JPS6141918B2

JPS6141918B2 -

Info

Publication number: JPS6141918B2
Application number: JP59124050A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Zenzaburo Totsuka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-06-15
Filing date: 1984-06-15
Publication date: 1986-09-18
Also published as: JPS6034979A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質として有用な一般式（式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R²はアルカノイルオキシ基または置換基
としてアルキル基を有していてもよい窒素または
窒素および硫黄含有複素環チオ基をそれぞれ意味
する）で示される３，７―ジ置換―３―セフエム―４―
カルボン酸化合物もしくはその塩類の製造方法に
関するものである。この発明の目的化合物である３，７―ジ置換―
３―セフエム―４―カルボン酸化合物は前記一般
式（）で示され、シン異性体であるが、この化
合物には、その分子中の

【式】の部分構造に由来する、対応する幾何異性体であるアンチ異性体
が存在しうる。ここにおいてシン異性体とは式（式中、R¹は前と同じ意味）で示される部分構造をその分子中に有する幾何異
性体を意味し、一方対応するアンチ異性体とは式（式中、R¹は前と同じ意味）で示される部分構造をその分子中に有するもう一
方の幾何異性体を意味する。従つてこの明細書で
は目的化合物および原料化合物のシン異性体は、
その分子中に式

【式】で示される部分構造を有する化合物として表わされる。この発明の目的化合物（）は、例えば下記に
示す方法により製造することができる。方法（式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意
味、R³は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意
味する）

【表】 ↓

【表】この発明の目的化合物（）および原料化合物
（ａ）は、その互変異性体を包含する。即ち、
これらの目的化合物が、式

【式】（式中 R¹は前と同じ意味）で示される基を有している
場合には、この基はその互変異性体である式

【式】（式中Ｒ¹′はイミノ基または保護されたイミノ基）で示される基で表わすことも出
来る。即ち、これらの基はお互いに平衝関係にあ
り、下記の平衝式で示すことが出来る。（式中、R¹およびＲ¹′はそれぞれ前と同じ意
味）上記したようなアミノ化合物と対応するイミノ
化合物との互変異性は周知であり、両者は相互に
変換できるが、通常、両者は実質的に同じ化合物
として当業者に取扱われている。この明細書の説明および特許請求の範囲では、
これらの目的化合物を便宜的に互変異性体の一方
の表現方法である式

【式】（式中、R¹は前と同じ意味）で示したが、これに限定されるも
のではなく、両者の互変異性体がこの発明の範囲
に包含されるものである。この発明の目的化合物（）の塩類としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ―ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸との塩、アルギニン塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸と
の塩等が挙げらる。次に上記の一般式の定義について説明する。この明細書中、「低級」なる語句は別に定義し
ないかぎり、一般に炭素数１〜６を意味するもの
として使用される。保護されたアミノ基としては、アミノ基が後記
したようなアシル基、ベンジル、４―メトキシベ
ンジル、３，４―ジメトキシンジル、フエネチ
ル、トリチル等のアラルキル基、好ましくはアリ
ール低級アルキル基の様な慣用される保護基で置
換されたものが挙げられる。アシル基としては、例えばカルバモイル基、脂
肪族アシル基、芳香環または複素環を含むアシル
基が挙げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシニ
ル、ピバロイル等のアルカノイル基、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、１―シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシカ
ルボニル基、メシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタン
スルホニル等のアルカンスルホニル基、ベンゼン
スルホニル、トルエンスルホニル等のアレーンス
ルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイ
ル基、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル
等のアラルカノイル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、フエネチルオキシカルボニル等のアラルコキ
シカルボニル基が挙げられ、これらの基は、例え
ば塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、ニト
ロ基、アミノ基、シアノ基、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、
ビニル、アリル等のアルケニル基等の適当な置換
分を１個以上有していてもよく、好ましくは低級
アルカノイル基、トリハロ低級アルカノイル基等
が挙げられる。置換基としてアルキル基を有していてもよい窒
素または窒素および硫黄含有複素環チオ基におけ
る複素環部分としては、飽和もしくは不飽和の単
環もしくは多環の、窒素原子または窒素原子およ
び硫黄原子をそれぞれ１個以上含む複素環式基を
意味し、さらに詳細には、ピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルもしく
はそのＮ―オキサイド、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、4H―１，２，４―トリアゾ
リル、1H―１，２，３―トリアゾリル、2H―
１，２，３―トリアゾリル等のトリアゾリル、
1H―テトラゾリル、２―テトラゾリル等のテト
ラゾリル等の窒素含有不飽和単環複素環式基、ピ
ロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジノ、ピペ
ラジニル等の窒素含有飽和単環複素環式基、イン
ドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベン
ズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イン
ダゾリル、ベンゾトリアゾリル等の窒素含有不飽
和縮合複素環式基、チアゾリル、１，２，３―チ
アジアゾリル、１，２，４―チアジアゾリル、
１，３，４―チアジアゾリル、１，２，５―チア
ジアゾリル等のチアジアゾリル等の硫黄および窒
素含有不飽和単環複素環式基、チアゾリジニルの
様な硫黄および窒素含有飽和単環複素環式基、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等の硫黄
および窒素含有不飽和縮合複素環式基等が挙げら
れ、これらの複素環式基は、置換基として例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘ
キシル、シクロヘキシル等のアルキル基を１個以
上有していてもよい。上記の置換基としてアルキル基を有する窒素ま
たは窒素および硫黄含有複素環チオ基の複素環部
分の好ましい例としては、例えばメチルテトラゾ
リル、エチルテトラゾリル等の低級アルキル基で
置換されたテトラゾリル基が挙げられる。保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基が挙げられ、エステル化され
たカルボキシ基におけるエステル部分としては、
例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１―
シクロプロピルエチルエステル等のアルキルエス
テル、アセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、２―ア
セトキシエチルエステル、２―プロピオニルオキ
シエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等のア
ルカノイルオキシアルキルエステル、メシルメチ
ルエステル、エタンスルホニルエチルエステル等
のアルカンスルホニルアルキルエステル、２―ヨ
ードエチルエステル、２，２，２―トリクロロエ
チルエステル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロアルキルエステル等の１個以上の適当な
置換分を有するアルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等のアルケニルエステル、エ
チニルエステル、プロピニルエステル等のアルキ
ニルエステル、ベンジルエステル、４―メトキシ
ベンジルエステル、４―ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジ
フエニルメチルエステル、ジフエニルエチルエス
テル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４―ジメトキシベンジルエステル、４―
ヒドロキシ―３，４―ジ第３級ブチルベンジルエ
ステル等の１個以上の適当な置換基を有していて
もよいアラルキルエステル、フエニルエステル、
トリルエステル、第３級ブチルフエニルエステ
ル、４―クロロフエニルエステル、キシリルエス
テル、メシチルエステル、クメニルエステル等の
１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
ールエステルが挙げられ、好ましくは低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキルエステル、トリハロ低
級アルキルエステル、ジフエニル低級アルキルエ
ステルが挙げられる。アルカノイルオキシ基としては、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ヘキサノ
イルオキシ等が挙げられ、好ましくは低級アルカ
ノイルオキシ基が挙げられる。酸残基としては、例えば塩素、臭素、沃素、弗
素を含むハロゲンが挙げられる。保護されたイミノ基としては、イミノ基が前記
したようなアシル基、アラルキル基の様な慣用さ
れる保護基で置換されたものが挙げられる。目的化合物（）について上に説明した一般式
の定義のうち特に好ましい例を次に挙げる。 R¹の好ましい例としては、アミノ基、R²の好
ましい例としては、低級アルカノイルオキシ基
（さらに好ましくはアセトキシ基）、低級アルキル
基で置換されたテトラゾリルチオ基（さらに好ま
しくは1H―テトラゾリルチオ基）またはチアジ
アゾリルチオ基がそれぞれ挙げられる。次のこの発明の目的化合物の製造法について説
明する。方法目的化合物（）もしくはその塩類は、化合物
（ａ）もしくはその塩類をカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造される。化合物（ａ）の塩類としては、前記化合物
（）の塩類として例示した酸塩が挙げられる。この脱離反応は、例えば加水分解、還元等のカ
ルボキシ保護基の脱離方法として慣用されるすべ
ての方法が適用できる。カルボキシ保護基がエステルの場合、加水分解
による脱離を行なうことができる。加水分解反応
は、塩基もしくは酸の存在下で行なうのが好まし
い。塩基としては例えば、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等
のアルカリ土類金属またはそれらの水酸化物、炭
酸塩もしくは炭酸水素塩のような無機塩基、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキ
ルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンのような
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。酸としてはぎ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、ｐ―トルエンスル
ホン酸等の有機酸および塩酸、臭化水素酸、硫酸
等の無機酸が挙げられる。酸による加水分解はア
ニソールの存在下に行つてもよく、また無溶媒
下、水、有機溶媒もしくはこれらの混合溶媒等の
溶媒の存在下のいずれにおいても行うことができ
る。還元方法は例えば２―ヨードエチルエステル、
２，２，２―トリクロロエチルエステル等の保護
基を脱離するのに適用できる。この発明の脱離反
応に適用される還元方法としては例えば亜鉛、亜
鉛アマルガム等の金属もしくは塩化クロム、酢酸
クロム等のクロム塩化合物と酢酸、プロピオン
酸、塩酸等の有機もしくは無機酸とを併用する還
元方法が挙げられる。この反応の反応温度は特に
限定されず、カルボキシ保護基の種類および脱離
方法の種類により適宜選択される。次にこの発明の原料化合物の製造法について説
明する。化合物（）は、化合物（）もしくはそのア
ミノ基における反応性誘導体またはその塩類に、
化合物（）もしくはそのカルボキシ基における
反応性誘導体を作用させることにより製造され
る。化合物（）のアミノ基における反応性誘導
体としては、例えば化合物（）とアセト酢酸エ
ステルの様なカルボニル化合物とのの反応により
生成するシツフの塩基（イミノ型）もしくはその
エナミン型の異性体、化合物（）とビス（トリ
メチルシリル）アセトアミドの様なシリル化合物
との反応により生成するシリル誘導体または化合
物（）と３塩化燐、ホスゲン等との反応により
生成する誘導体等のアミド化反応において慣用さ
れるものはすべて包含される。化合物（）の塩
類としては、前記化合物（）の塩類として例示
した酸塩が挙げられる。また、化合物（）のカルボキシ基における反
応性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる
が、特に繁用されるものとしては、酸ブロミド、
酸クロリド等の酸ハライドが挙げられる。この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは
その他の反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒
等の溶媒中で行なわれ、これらの溶媒は混合して
使用することもできる。この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミドの様な慣
用される縮合剤の存在下に行なうのが有利であ
る。またこの反応は、塩基の存在下に行なつてもよ
い。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないしは室温で行なわれることが多い。化合物（）は、化合物（）にニトロソ化剤
を作用させることにより製造される。ニトロソ化
剤としては、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウムの
ような亜硝酸アルカリ金属、亜硝酸アミルエステ
ルのような亜硝酸アルキルエステル等が挙げられ
る。この反応は、水、酢酸、ベンゼン、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノ
ールもしくはこれらの混合溶媒またはその他のこ
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる
ことが多い。反応温度は、特に限定されないが、
冷却下ないし室温で行なわれることが多い。原料化合物（ａ）もしくはその塩類は、化合
物（）に化合物（）を作用させることにより
製造することができる。この反応は水、メタノール、エタノール等のア
ルコール、ベンゼン、塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒もしく
はその他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中また
はこれらの混合溶媒中で行なわれることが多い。
反応温度は特に限定されないが、冷却下、室温な
いし加温下で行なわれることが多い。この反応で原料化合物（ａ）、すなわちシン
異性体、を選択的にかつ高収率で得るためには、
この反応を中性付近の反応条件で行うのが好まし
い。前記したこの発明における互変異性体は、各工
程の反応中および（または）それらの反応の後処
理中に相互に別の異性体に変ることがあるが、も
ちろんこれらの場合もこの発明の範囲に包含され
る。この発明において、目的化合物（）は、必要
に応じて常法により前記した様な塩類に導いても
よい。この発明の目的化合物（）およびその塩類、
すなわちシン異性体は、高い抗菌作用を有し、医
薬として有用であり、またその対応するアンチ異
性体に比べて高い抗菌作用を有している。この発
明の目的化合物（）の有用性を示すために、こ
の発明の目的化合物（）の中、下記の化合物の
数種の菌に対する試験管内抗菌作用のデータを示
す。試験は寒天平板希釈法で行ない、各試験菌の
増殖が起らなくなる最小発育阻止濃度（MIC）を
観察し記録した。試験化合物７―〔２―ヒドロキシイミノ―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル―チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体）

【表】この発明の目的化合物（）を医薬として用い
る場合は、医薬上許容される塩の形で使用しても
よい。この発明の目的化合物（）およびその医薬上
許容される塩は、その有効かつ非毒性量を含有す
る組成物の形で投与される。この組成物は医薬の
製剤において慣用されている無機もしくは有機の
あるいは固体または液体の製剤用担体とともに、
経口または非経口投与に適した剤形で使用され
る。この場合の経口剤としては、錠剤、カプセル
剤、トローチ剤、散剤等の固体製剤あるいはシロ
ツプ剤等の液剤が挙げられ、非経口剤としては注
射剤、坐剤等が挙げられる。これら各種の製剤は
当業界周知の方法で製造することができる。次にこの発明を製造例および実施例により説明
する。製造例１ (a) ７―アミノ―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸のジフエニルメチルエステ
ル12.4ｇを乾燥テトラヒドロフラン200mlに懸
濁した液にビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド7.6ｇを加え、−30℃に冷却する。一方、ジ
ケテン2.5ｇを乾燥塩化メチレン５mlに溶解
し、これに臭素4.8ｇを乾燥塩化メチレンン３
mlに溶かした溶液を−30℃で加え、次いで同温
度で30分間撹拌して、３―オキソ―４―ブロモ
ブチリルブロマイドを含有する溶液を得る。こ
の溶液を、先に得られたテトラヒドロフラン溶
液に−30〜−20℃で滴下した後、−20〜−10℃
で２時間撹拌する。こうして得られた７―（３
―オキソ―４―ブロモブチルアミド）―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸の
ジフエニルメチルエステルを含有する溶液に水
５mlを加えた後、これに亜硝酸ナトリウム1.9
ｇを水４mlに溶解した溶液を０〜７℃で滴下す
る。得られた混液を同温度で１時間撹拌する
と、７―（２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ
―４―ブロモブチルアミド）―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸のジフエニ
ルメチルエステル（シン異性体）を含有する溶
液を得る。 (b) 製造例１(a)で得られた７―（２―ヒドロキシ
イミノ―３―オキソ―４―ブロモブチルアミ
ド）―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸のジフエニルメチルエステル（シン
異性体）を含有する溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で、PHを約６に調整した後、これに
チオ尿素1.9ｇを加え、室温で1.5時間撹拌す
る。得られた反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル200mlで洗浄する。次いで酢酸エチル層を傾
しや法で除去し、残渣に酢酸エチル400ml及び
水200mlを加えた後、混液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH７に調整し、酢酸エチルで抽出す
る。水層をさらに酢酸エチル（100ml×２）で
抽出する。酢酸エチル抽出液を合し、水及び飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶液を濃縮し、容積を70〜
80mlにした後冷却すると結晶が析出する。結晶
を取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥すると、７
―〔２―ヒドロキシイミノ―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸の
ジフエニルメチルエステル（シン異性体）3.7
ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3350，3260，3180，1780，1705，1650，1610，
1520cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） 11.37（1H，ｓ），9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
7.73〜7.17（10H，ｍ），6.90（1H，ｓ），6.68
（1H，ｓ），5.92（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），
5.20（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.25（2H，ABq，
Ｊ＝13Hz），3.83（3H，ｓ），3.75（2H，broad
ｓ）製造例２ (a) ７―アミノ―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸のジフエニルメチルエステル
14.3ｇ及びビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド8.5ｇを乾燥テトラヒドロフラン225mlに懸
濁した液を−25℃に冷却する。一方、ジケテン
2.82ｇを乾燥塩化メチレン６mlに加え、これに
臭素5.44ｇを乾燥塩化メチレン2.5mlに溶解し
た溶液を−25℃で滴下した後、同温度で30分間
撹拌して、３―オキソ―４―ブロモブチリルブ
ロマイドを含有する溶液を得る。この溶液を、
先に得られたテトラヒドロフラン溶液に、−25
℃で５分間を要して滴下した後、同温度で30分
間撹拌する。こうして得られた７―（３―オキ
ソ―４―ブロモブチルアミド）―３―（１，
３，４―チアジアゾール―２―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸のジフエニ
ルメチルエステルを含有する混液に水６mlを加
えた後、亜硝酸ナトリウム2.31ｇを水６mlに溶
解した溶液を氷冷下に15分を要して加える。混
液を同温度で50分間撹拌して７―（２―ヒドロ
キシイミノ―３―オキソ―４―ブロモブチルア
ミド）―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸のジフエニルメチルエステル（シン異
性体）を含有する溶液を得る。 (b) 製造例２(a)で得られた７―（２―ヒドロキシ
イミノ―３―オキソ―４―ブロモブチルアミ
ド）―３―（１，３，４―チアジアゾール―２
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸のジフエニルメチルエステル（シン異性
体）を含有する溶液を炭酸水素ナトリウム水溶
液でPHを約５に調整し、これをチオ尿素2.12ｇ
を加える。得られた混液を10〜15℃で１時間撹
拌した後濃縮し、残渣を酢酸エチル100mlで洗
浄する。残渣に酢酸エチル250ml及び水250mlを
加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH７に
調整し酢酸エチルで抽出する。水層をさらに酢
酸エチル200mlで抽出する。抽出液を合し、水
150ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸
エチル溶液を活性炭処理した後濃縮して容積を
約70mlにする。析出物を取後、酢酸エチル50
mlで洗浄すると、７―〔２―ヒドロキシイミノ
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸のジフエニルメチルエステル
（シン異性体）2.45ｇを得る。液を濃縮し、
析出物を取し、同一目的化合物0.2ｇを得
る。さらに同様にして液から同一目的化合物
0.2ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3400〜3100，1755，1715，1645，1605cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） 9.50（2H，broad ｓ），7.68〜6.95（10H，
ｍ），6.92（1H，ｓ），6.72（1H，ｓ），5.92
（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），5.24（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），4.38（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），3.66
（2H，broad ｓ）製造例３ (a) ７―アミノセフアロスポラン酸のジフエニル
メチルエステル11.0ｇ、ジケテン2.5ｇ、臭素
4.8ｇのおよび亜硝酸ナトリウム1.9ｇを製造例
１(a)および２(a)と同様に処理すると、７―（２
―ヒドロキシイミノ―３―オキソ―４―ブロモ
ブチルアミド）セフアロスポラン酸のジフエニ
ルメチルエステル（シン異性体）を含有する溶
液を得る。 (b) 上記製造例３(a)で得られた７―（２―ヒドロ
キシイミノ―３―オキソ―４―ブロモブチルア
ミド）セフアロスポラン酸のジフエニルメチル
エステル（シン異性体）を含有する溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で約PH６とし、次い
でこれにチオ尿素1.9ｇを加えて室温で1.5時間
撹拌する。反応液を製造例１(b)と同様に後処理
すると、７―〔２―ヒドロキシイミノ―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトア
ミド〕セフアロスポラン酸のジフエニルメチル
エステル（シン異性体）4.25ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3350，3270，3180，1780，1715，1655，1610，
1520cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） 11.34（1H，ｓ），9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
7.1〜7.64（10H，ｍ），6.94（1H，ｓ），6.70
（1H，ｓ），5.82（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），
5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.78（2H，ABq，
Ｊ＝13Hz），3.60（2H，ABq，Ｊ＝17Hz），1.98
（3H，ｓ）実施例１７―〔２―ヒドロキシイミノ―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸のジフ
エニルメチルエステル（シン異性体）3.6ｇを塩
化メチレン30mlに懸濁し液にアニソール4.7ｇを
加え、これにトリフルオロ酢酸12.3ｇを７℃で撹
拌下に加えて、澄明の溶液を得る。この溶液を室
温で１時間撹拌した後、溶媒を留去する。残渣に
水100ml及び酢酸エチル100mlを加える。混液に炭
酸水素ナトリウム水溶液を氷冷撹拌下に加え、PH
７に調整する。水層を分取しこれに酢酸エチル50
mlを加えた後、塩酸でPH５に調整し、次いで酢酸
エチルで洗浄する。水層をさらに塩化メチレン
100mlで洗浄した後、水層中の有機溶媒を窒素ガ
スを通気することにより除去する。不溶物を去
後、氷冷撹拌下に水層を塩酸で徐々にPH2.5に調
整する。析出物を取し、冷水で洗浄後乾燥する
と、７―〔２―ヒドロキシイミノ―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３
―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体）1.5ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3400〜3100，1780，1670，1630，1530cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） 9.53（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），6.70（1H，ｓ），
5.77（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），5.12（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），４，30（2H，ABq，Ｊ＝13
Hz），3.90（3H，ｓ），3.67（2H，ABq，Ｊ＝
17Hz）実施例２７―〔２―ヒドロキシイミノ―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１，３，４―チアジアゾール―２―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸のジフエ
ニルメチルエステル（シン異性体）2.70ｇを塩化
メチレン25mlに懸濁した液にアニソール3.46ｇを
加え、これにトリフルオロ酢酸9.12ｇを７℃で撹
拌下に加えた後室温で１時間撹拌する。反応液を
濃縮し残渣に水70ml及び酢酸エチル70mlを加え
る。得られた混液を撹拌下に炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH7.3に調整した後、水層を分取し、塩
酸でPH6.0に調整する。不溶物を去後、液を
酢酸エチル50mlで洗浄する。水層を塩酸でPH5.0
に調整した後、析出物を去する。液を酢酸エ
チル50ml及び塩化メチレン60mlで洗浄し、次いで
水層中の有機溶媒を窒素ガスを通気することによ
り除去する。水層を氷冷下に塩酸でPH2.5に調整
する。褐色の析出物を取し冷水50mlで洗浄後、
減圧下に乾燥すると、７―〔２―ヒドロキシイミ
ノ―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾー
ル―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸（シン異性体）0.32ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3400〜3100，1775，1655cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） 9.52（1H，ｓ），9.42（1H，broad ｓ），7.32
（2H，broad ｓ），6.67（1H，ｓ），5.68（1H，
dd，Ｊ＝５，８Hz），5.07（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），4.43（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），3.75
（2H，broad ｓ）実施例３７―〔２―ヒドロキシイミノ―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕セフア
ロスポラン酸のジフエニルメチルエステル（シン
異性体）2.3ｇを塩化メチレン20mlに懸濁した液
にアニソール3.3ｇを加え、次いで氷冷撹拌下に
５℃でトリフルオロ酢酸8.6ｇを加えたのち室温
で１時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に水
100mlおよび酢酸エチル100mlを加え、冷却撹拌
下、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH７とする。水
層を分取し、水層に酢酸エチル50mlを加えて次い
で塩酸でPH５とし酢酸エチルで洗浄する。この水
層を過し、液を氷冷撹拌下に塩酸でPH3.6と
する。この液をダイヤイオンHP―20樹脂（商
標：三菱化成工業株式会社製）70mlに吸着させ、
冷水370mlで洗浄したのち40％アセトン水溶液で
溶出する。溶出液200mlを濃縮後、凍結乾燥する
と、７―〔２―ヒドロキシイミノ―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕セフ
アロスポラン酸（シン異性体）0.95ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3400〜3100，1770，1720，1640cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆―DMSO，δ） 9.46（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.12（2H，broad
ｓ），6.68（1H，ｓ），5.76（1H，dd，Ｊ＝
５，８Hz），5.14（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.88
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），3.62（2H，ABq，Ｊ
＝17Hz），2.04（3H，ｓ）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R²はアルカノイルオキシ基または置換基
としてアルキル基を有していてもよい窒素または
窒素および硫黄含有複素環チオ基、R³は保護さ
れたカルボキシ基をそれぞれ意味する）で示される化合物もしくはその塩類をカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことを特徴とする一般式（式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意
味）で示される３，７―ジ置換―３―セフエム―４―
カルボン酸化合物もしくはその塩類の製造方法。