JPS6139952B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質として有用な一般式 （式中R¹はアルキル基、R²はカルボキシ基または
保護されたカルボキシ基、R³はアミノ基または
保護されたアミノ基、Ａはアルキレン基をそれぞ
れ意味する） で示される新規な２−アルキル−７−置換−３−
セフエム−４−カルボン酸化合物およびその塩類
およびそれらの製造法に関するものである。 この発明の目的化合物（）は新規化合物であ
り、例えば下記に示す方法１〜２により製造する
ことができる。 方法 １

【表】 方法 ２ （式中R¹、R²、R³およびＡはそれぞれ前と同じ意
味、R⁴は式−COOR⁴がエステル化されたカルボ
キシ基であるそのエステル部分を意味する） この発明の原料化合物（）は公知であり、例
えば特開昭49−116089号明細書記載の方法により
製造することができる。 この発明の目的化合物（）および原料化合物
（）はその互変異性体を包含する。即ち、これ
らの目的化合物および原料化合物が、式

【式】（式中R³は前と同じ意味）で示 される基を有している場合には、この基はその互
変異性体である式

【式】（式中R³′は イミノ基または保護されたイミノ基）で示される
基で表わすこともできる。即ち、これらの基は平
衡関係にあり、下記の平衡式で示すことができ
る。 （式中R³およびR³′は前と同じ意味） 上記したようなアミノ化合物と、対応するイミ
ノ化合物との互変異性は周知であり、両者が容易
に変換でき、同じ化合物に属することも当業者に
周知である。この明細書の説明および特許請求の
範囲では、これらの目的化合物および原料化合物
を、便宜的に互変異性体の一方の表現方法である
式 （式中R³は前と同じ意味）で示したが、これに限
定されるものではなく、両者の互変異性体がこの
発明の範囲に包含されるものである。 この発明の目的化合物（）の塩類としては、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基等の塩、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ・N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有
機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 アルキル基としては直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙
げられ、好ましくは低級アルキル基が挙げられ
る。 保護されたカルボキシ基としては、エステルが
挙げられ、エステルとしては、例えばメチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等のアルキルエステル、アセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル等のアルカ
ノイルオキシアルキルエステル、メシルメチルエ
ステル、エタンスルホニルエチルエステル等のア
ルカンスルホニルアルキルエステル、２−ヨード
エチルエステル、２・２・２−トリクロロエチル
エステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハ
ロアルキルエステル等の１個以上の適当な置換分
を有するアルキルエステル、ビニルエステル、ア
リルエステル等のアルケニルエステル、エチルエ
ステル、プロピニルエステル等のアルキニルエス
テル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネ
チルエステル、トリチルエステル、ジフエニルメ
チルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチル
エステル、３・４−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−３・４−ジ第３級ブチルベ
ンジルエステル等の１個以上の適当な置換基を有
していてもよいアラルキルエステル、フエニルエ
ステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等の１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステルが挙げら
れる。 保護されたアミノ基としては、アミノ基が後記
したようなアシル基、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、３・４−ジメトキシベンジル、フエネチ
ル、トリチル等のアラルキル基の様な慣用される
保護基で置換されたものが挙げられる。 アシル基としては、例えばカルバモイル基、脂
肪族アシル基、芳香環または複素環を含むアシル
基が挙げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシニ
ル、ピバロイル等のアルカノイル基、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のア
ルコキシカルボニル基、メシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等のアルカンスルホニル
基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等
のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニ
ル等のアロイル基、フエニルアセチル、フエニル
プロピオニル等のアラルカノイル基、ベンジルオ
キシカルボニル、フエネチルオキシカルボニル等
のアラルコキシカルボニル基が挙げられ、これら
の基は、例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含むハ
ロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル等のアルキル基、ビニル、ア
リル等のアルケニル基等の適当な置換分を１個以
上有していてもよい。 アルキレン基としては、直鎖状または分枝鎖状
のアルキレン基、例えばメチレン、エチレン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレン等が挙
げられ、好ましくは低級アルキレン基、さらに好
ましくは炭素数１〜４の低級アルキレン基が挙げ
られる。 エステル化されたカルボキシ基におけるエステ
ル部分としては、保護されたカルボキシ基として
例示したエステルが挙げられる。 次にこの発明の目的化合物の製造法について説
明する。 方法１について この発明の目的化合物（）もしくはその塩類
は、化合物（）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、化合物
（）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体を反応させることにより製造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、例えば化合物（）とカルボニル化合
物との反応により生成するシツフの塩基（イミノ
型）もしくはそのエナミン型の異性体、化合物
（）とビス（トリメチル）アセトアミドの様な
シリル化合物との反応により生成するシリル誘導
体または化合物（）と塩化燐、ホスゲン等との
反応により生成する誘導体等とのアミド化反応に
おいて慣用されるものはすべて包含される。また
化合物（）の塩類としては、そのアミノ基また
はカルボキシ基における塩類が挙げられ、ここで
アミノ基における塩類としては酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無幾酸との塩等の
酸塩が挙げられ、またカルボキシ基における塩類
とは、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。 また、化合物（）のカルボキシ基における反
応性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる
が、特に繁用されるものとしては酸クロリド、酸
アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、フエニル燐
酸混合無水物、ジフエニル燐酸混合無水物、ジベ
ンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無水
物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無
水物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、ア
ルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（たと
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロル酸）混合無水
物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合
無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾ
ール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール等の酸アミド、
シアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチル〔（CH₃）₂ ^＋ _Ｎ＝CH−〕
エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２・４−ジニ
トロフエニルエステル、トリクロロフエニルエス
テル、ペンタクロロフエニルエステル、メシルフ
エニルエステル、フエニルアゾフエニルエステ
ル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニル
チオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル、またはＮ・Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベ
ンゾトリアゾール等の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール類とのエステル等のエステル類等が挙げ
られ、これらは使用する化合物（）の種類に応
じて適宜選択される。 この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはその他の
反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒
中で行なわれ、これらのうち、親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ・
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ・N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ・N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、アルコキシアセチレン、１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン、１−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロベンゾト
リアゾールのようなスルホン酸エステル型縮合
剤、亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エチ
ルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オ
キシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル、オキサリ
ルクロリド、トリフエニルホスフイン、Ｎ−エチ
ルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−
フエニルイソキサゾリウム−3′−スルホナート、
その他（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム
クロリドのような雑誌「化学の領域」第19巻第12
号第12〜26頁（1965年）に記載されているような
ビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なう
のが有利である。 また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水
素アルカル金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ・Ｎ
−ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−ア
ルキルモルホリン等の有機もしくは無機の塩基の
存在下に行なつてもよく、塩基もしくは前述の縮
合剤のうち、液体のものは溶媒を兼ねて使用でき
る。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないしは室温で行なわれることが多い。 方法２について この発明の目的化合物（ａ）もしくはその塩
類は、化合物（ｂ）もしくはその塩類をエステ
ル化反応に付すことにより製造される。 化合物（ｂ）の塩類としては、化合物（）
の塩類として例示したものが挙げられる。 この反応において使用されるエステル化剤とし
ては、例えば一般式：Ｘ−R⁴（式中R⁴は前と同
じ意味、Ｘはヒドロキシ基もしくはその反応性誘
導体を意味する）で示される化合物が挙げられ、
ヒドロキシ基における反応性誘導体としては、例
えば前記したようなハロゲンが挙げられる。 この反応はジメチルホルムアミド、ピリジン、
ヘキサメチル燐酸トリアミドその他のこの反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれることが多
い。 この反応で、化合物（ｂ）を遊離酸の状態で
使用する場合には、この反応は例えば、水酸化ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカ
リ金属等の無機塩基、トルアルキルアミン、Ｎ・
Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルベ
ンジルアミン、ピリジン等の有機塩基等の塩基の
存在下に有利に進行する場合が多い。 この反応の温度は特に限定されないが、冷却下
〜加温下で行なわれることが多い。 前記したこの発明における互変異性体は、各工
程の反応中および（または）それらの反応の後処
理中に相互に別の異性体に変ることがあるが、も
ちろんこれらの場合もこの発明の範囲に包含され
る。 この発明において、目的化合物（）が、４位
に遊離のカルボキシを有するか、または（およ
び）７位の置換基中に遊離のアミノ基を有する等
の場合の様に遊離の状態で得られる場合には、必
要に応じて常法により前記した様な塩類に導いて
もよい。 この発明の目的化合物（）およびその塩類
は、すべて新規化合物であり、抗菌性物質として
有用である。 次にこの発明の目的化合物（）の数種の菌に
対する試験管内抗菌作用のデータを示す。試験は
寒天平板希釈法で行ない各試験菌の増殖が起こら
なくなる最小発育阻止濃度（MIC）を観察し、記
録した。 試験化合物および結果： (1) ２−メチル−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸 エシエリヒア・コリ324：0.78（μｇ/ml） エシエリヒア・コリ341：0.39（μｇ/ml） クレブシエラ・エアロゲネス417：0.39（μｇ/
ml） クレブシエラ・エアロゲネス418：0.78（μｇ/
ml） クレブシエラ・エアロゲネス427：1.56（μｇ/
ml） クレブシエラ・エアロゲネス428：0.78（μｇ/
ml） プロテウス・ミラビリス501：0.78（μｇ/ml） プロテウス・ミラビリス520：0.78（μｇ/ml） プロテウス・ミラビリス525：1.56（μｇ/ml） この発明の目的化合物（）を医薬として用い
る場合は、医薬上許容される塩の形で使用しても
よい。 この発明の目的化合物（）およびその医薬上
許容される塩は、その有効かつ非毒性量を含有す
る組成物の形で投与される。この組成物は医薬の
製剤において慣用されている無機もしくは有機の
あるいは固体または液体の製剤用担体とともに、
経口または非経口投与に適した剤形で使用され
る。この場合の経口剤としては、錠剤、カプセル
剤、トローチ剤、散剤等の固体製剤あるいはシロ
ツプ剤等の液剤が挙げられ、非経口剤としては注
射剤、坐剤等が挙げられる。これら各種の製剤は
当業界周知の方法で製造することができる。 次にこの発明を実施例により説明する。 実施例 １ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
（1.64ｇ）を乾燥塩化メチレン（50ml）にけんだ
くした液に、乾燥塩化水素ガスを氷冷撹拌下に10
分間導入した後、これに５塩化燐（5.44ｇ）を氷
冷撹拌下に徐々に加える。ついで混合物を氷冷下
に１時間撹拌した後、室温以下の温度で濃縮す
る。残留物を乾燥アセトン（12ml）に溶かした溶
液を、２−メチル−７−アミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸（1.712ｇ）、アセトン（40ml）、
水（40ml）および炭酸水素ナトリウム（1.344
ｇ）の溶液に、氷冷撹拌下に15分間を要して加え
た後、さらに氷冷下に20％炭酸ナトリウム水溶液
でPH６〜７に保ちながら1.5時間撹拌する。反応
終了後、アセトンを減圧下に留去する。残留する
水溶液を濃塩酸でPH2.8に調節した後室温で28時
間撹拌する。析出結晶を取し、水洗した後乾燥
すると、mp250〜255℃（分解）の２−メチル−
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（1.456ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 1760cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（Ｎ_aDCO₃、δ） 1.44（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz） 3.57（2H、ｓ） 3.5−3.9（1H、ｍ） 5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.75（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 6.35（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 6.50（1H、ｓ） 実施例 ２ ２−メチル−７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸のナトリウム塩（１ｇ）をＮ・Ｎ−
ジメチルホルムアミド（10ml）に溶かした液に、
ピバリン酸のヨウ化メチルエステル（0.76ｇ）を
氷冷下に加えた後、同温度で20分間撹拌する。反
応終了後、反応液に酢酸エチル（60ml）を加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し
た後、減圧下に濃縮する。残留物に10％塩酸
（2.5ml）およびジエチルエーテル（20ml）を氷冷
下に加えた後、同温度で５分間撹拌する。析出物
を取し、ジエチルエーテルで洗浄した後減圧下
に乾燥すると、mp185−190℃（分解）の２−メ
チル−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩
（0.873ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 1557、1740、1698cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（（CD₃）₂SO、δ） 1.16（9H、ｓ） 1.43（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz） 3.64（2H、ｓ） 3.85−4.10（1H、ｍ） 5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.70−6.05（3H、ｍ） 6.67（1H、ｓ） 6.72（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアルキル基、R²はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基、R³はアミノ基また
   は保護されたアミノ基、Ａはアルキレン基をそれ
   ぞれ意味する） で示される２−アルキル−７−置換−３−セフエ
   ム−４−カルボン酸化合物およびその塩類。 ２ 一般式 （式中、R¹はアルキル基、R²はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   反応性誘導体またはそれらの塩類に一般式 （式中R³はアミノ基または保護されたアミノ基、
   Ａはアルキレン基をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
   ける反応性誘導体を反応させて一般式 （式中R¹、R²、R³およびＡはそれぞれ前と同じ意
   味） で示される化合物もしくはその塩類を得ることを
   特徴とする、２−アルキル−７−置換−３−セフ
   エム−４−カルボン酸化合物もしくはその塩類の
   製造法。 ３ 一般式 （式中、R¹はアルキル基、R³はアミノ基または保
   護されたアミノ基、Ａはアルキレン基をそれぞれ
   意味する） で示される化合物もしくはその塩類をエステル化
   反応に付して、一般式 （式中R¹、R³およびＡはそれぞれ前と同じ意味、
   R⁴は式−COOR⁴がエステル化されたカルボキシ
   基であるそのエステル部分を意味する） で示される化合物もしくはその塩類を得ることを
   特徴とする、２−アルキル−７−置換−３−セフ
   エム−４−カルボン酸化合物もしくはその塩類の
   製造法。