JPH051271B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な７−置換ブチルアミド−３
−ビニルセフアロスポラン酸誘導体およびその塩
類に関するものである。

さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する
７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン
酸誘導体のシン異性体およびその医薬として許容
される塩類の合成中間体として有用な、７−置換
ブチルアミド−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体およびその塩類に関する。

この発明の７−置換ブチルアミド−３−ビニル
セフオロスポラン酸誘導体およびその塩類は新規
化合物であり、下記一般式により表わすことがで
きる。

［式中、R¹はメトキシカルボニルメチル基、R²
はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、
Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する］ 下記に示す方法によつて得られる化合物（）
およびその原料化合物（）において、これら化
合物中の不斉炭素原子に基づき１個または２個以
上の立体異性体の対が存在し得るが、これらの異
性体は何れもこの発明に包含されるものとする。

化合物（）の適当な塩類としては、医薬とし
て許容される塩類、特に慣用の無毒性塩が含ま
れ、そのような塩類としては無機塩基との塩類、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩
類、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩類
等が含まれる。

この発明の化合物（）およびその塩類は下記
反応式の方法により製造される。

（式中、R¹、R²およびＸはそれぞれ前と同じ意
味） 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。

低級なる語は、特にことわらない限り、１ない
し７個の炭素原子を有する基を含むものとして用
いる。

適当な「保護されたカルボキシ基」としては、
ペニシリンまたはセフアロスポリン化合物の３位
または４位での慣用されるエステル化されたカル
ボキシが含まれる。

エステルされたカルボキシにおける適当なエス
テル部分としては、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル、アセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ビバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、１−アセトキシプロピルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、メ
シルメチルエステル、２−メシルエチルエステル
等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエ
ステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒド
リルエチル、ビス（メトキシフエニル）メチルエ
ステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジ
ルエステル等の１個または２個以上の適当な置換
基を有していてもよいモノ（もしくはジもしくは
トリ）フエニル（低級）アルキルエステルのよう
な１個または２個以上の置換基を有していてもよ
いアル（低級）アルキルエステル、フエニルエス
テル、トリルエステル、第３級ブチルフエニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル、サリチルエステル等の１個ま
たは２個以上の適当な置換基を有していてもよい
アリールエステル、フタリジルエステル等の複素
環式のエステル、カルボキシメチルエステル、１
もしくは２−カルボキシエステル、１もしくは２
もしくは３−カルボキシブチルエステル等のカル
ボキシ（低級）アルキルエステル、メトキシカル
ボニルメチルエステル、エトキシカルボニルメチ
ルエステル、第３級ブトキシカルボニルメチルエ
ステル、１もしくは２−ブトキシカルボニルエチ
ルエステル、１もしくは２もしくは３−第３級ブ
トキシカルボニルプロピルエステル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキルエステルのよ
うな保護されたカルボキシ（低級）アルキルエス
テル等が含まれる。

適当な「ハロゲン」としては、クロロ、ブロ
モ、ヨード等が含まれる。

さらに、上記の定義におけるより好ましい例を
あげると次のとおりである。

R²における「保護されたカルボキシ基」とし
ては、例えばエステル化されたカルボキシがあげ
られ、さらに好ましくはベンズヒドリルオキシカ
ルボニル等のモノもしくはジもしくはトリフエニ
ル（低級）アルコキシカルボニルがあげられる。

本発明は化合物の製法について詳しく説明する
と、次の通りである。

化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はその塩類に、化合物（）またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはその塩類を反応
させることにより製造される。

化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示した塩基との塩類が含まれ、
化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示た塩基との塩類の他に、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸基、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機カルボキシ酸またはスルホン酸付
加塩、アスパラギン塩、グルタミン酸等の酸性ア
ミノ酸との塩類等が含まれる。

化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、慣用されるものが含まれ、例え
ばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化合物との
反応で得られるシリル誘導体、イソシアネート、
イソチオシアネート、アミノ基とアセトアルデヒ
ド、イソペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、
サリチルアルデヒド、フエニルアセトアルデヒ
ド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベ
ンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チ
オフエンカルボアルデヒド等のアルデヒド化合
物、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エ
チル等のケトン化合物等のカルボニル化合物との
反応で得られるシツフ塩基またはその互変異性体
が含まれる。

化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち好
ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイ
ド、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル
燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜隣酸混合無
水物、亜流酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、
硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭
酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタル酸、２−エチルブタン酸、トリ
クロル酢酸等）混合無水物、芳香族カルボ酸（例
えば安息香酸等）混合無水物等の混合酸無水物、
対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活
性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４
−ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニ
ルエステル、ペンクロロフエニルエステル、メシ
ルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエス
テル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニ
ルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロベンゾトリアゾール等）とのエステル等の活
性エステル等が含まれる。適当な反応性誘導体
は、実際に用いる化合物（）、（）の種類に応
じて適宜選択される。

この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等の
アルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウム第３級ブトキサイド等のアル
カリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のア
ルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機
または無機塩基の存在下に行なわれる。

この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプリピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、
エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエ
ーテル等のオレフインもしくはアセチレンエーテ
ル化合物、１−（４−クロロベンゼンスホニルオ
キシ）６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等
のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール化合物スル
ホン酸エステル、トリアルキルホスフアイトもし
くはトリフエニルホスフインと４塩化炭素、ジス
ルフイドもしくはジアゼンジカルボキシレート
（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル）
との組合せ、ポリ隣酸エチル、ポリ隣酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化隣等の隣化合物、
塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベン
ズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホン酸、ジメチ
ルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド等のアミ
ド化合物の塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、ジク
ロロメタン、エチレンクロライド、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等
のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒または
これらの混合物中で行なわれる。これらの溶媒
中、親水性溶媒は水と混合して用いることができ
る。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。

上記の方法で得られる化合物（）は、例えば
抽出、沈澱、分別結晶、再結晶、クロマトグラフ
イー等の慣用方法により単離精製される。

上記化合物（）の製法並びにその反応混合物
の後処理において、原料化合物または目的化合物
に光学異性体が存在する場合、この異性体が他の
光学異性体に変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。

本発明の７−置換ブチルアミド−３−ビニルセ
フアロスポラン酸誘導体およびその塩類は、下記
化学式で示される抗菌剤として有用な７−アシル
アミノ−３−ビニルセフアロスポラス酸誘導体の
シン異性体およびその医薬として許容される塩類
の合成中間体として有用である。

［式中、R¹ _aはカルボキシメチル基を意味する］ 化合物（）またはその塩類はグラム陽性およ
び陰性菌を含む広範囲と病原性微生物の発育を阻
止する高い抗菌活性を示し、抗生物質として、特
に経口投与用のものとして有用である。

化合物（）またはその医薬として許容される
塩類を治療の目的で投与するにあたつては、上記
化合物を有効成分として含み、これに医薬として
許容される担体、例えば経口、非経口、または外
用に適した有機もしくは無機、固体もしくは液体
の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与できる。こ
のような製剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル等の固体、および液剤、けんだく剤、シロツ
プ、乳剤、レモネード等の液体が含まれる。

さらに必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安
定剤、浸潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タル
ク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、
ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレング
リコール等の繁用される添加物を含有させること
ができる。

化合物（）の投与量は、患者の年令、状態、
疾病の種類、および投与化合物（）の種類によ
り異なるが、一般に１日当り１mgないし約4000mg
またはそれ以上の量を患者に投与できる。１回の
平均投与量としては、化合物（）約50mg、100
mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを、病原性微
生物による疾病の治療に用いることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。

製造例 １ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸第３
級ブチルエステル（シン異性体）（187ｇ）を酢
酸エチル（280ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（187ml）の混液に溶かした溶液に室温
で炭酸カリウム（166ｇ）を加える。得られた
懸濁液に２−クロロ酢酸メチル（109ｇ）を滴
下し、室温で7.5時間撹拌する。反応液に酢酸
エチル（280ml）を加えた後無機物を濾去する。
濾液を塩化ナトリウム飽和水溶液で４回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下で濃縮すると２−メトキカルボニルメトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸第３級ブチルエステル
（シン異性体）（246ｇ）を得る。

IR（液巻）：1760、1740、1690、1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.40（9H、ｓ）、1.23
（3H、ｓ）3.62（3H、ｓ）、4.86（2H、ｓ） (2) ２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−３
−オキソ酪酸第３級ブチルエステル（シン異性
体）（51.9ｇ）の氷酢酸（52ml）溶液に、撹拌
下40℃で塩化スルフリル（72.2ml）を徐々に加
え、同温度で１時間撹拌する。反応液を減圧下
で濃縮し、得られる油状物を酢酸エチル（300
ml）に溶かす。この溶液を10％塩酸で１回、塩
化ナトリウム飽和水溶液で４回洗浄した後硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去
し、残渣をｎ−ヘキサン（100ml）で希釈した
後濃縮乾固する。得られる白色固体をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄し乾燥すると、mp127〜
128.5℃の４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（シン異性
体）の結晶（13.4ｇ）得る。

IR（ヌジヨール）：1745、1720、1701、1604cm
^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.66（3H、ｓ）、4.79
（2H、ｓ）、4.92（2H、ｓ） 実施例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.76ml）、オ
キシ塩化りん（4.46ml）から調整したビルスマイ
ヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に懸
濁する。この懸濁液に４−クロロ−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（シ
ン異性体）（10.5ｇ）を加え、氷冷下撹拌して上
記の活性酸溶液を製造する。この溶液を−30℃で
７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（10ｇ）とトリメチルシリルアセトアミ
ド（35ｇ）の酢酸エチル（110ml）に一度に加え、
−15℃で１時間撹拌する。反応混合液を水（100
ml）に注加した後酢酸エチル（200ml）で抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留
去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化す
ると、７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（16.75ｇ）を得る。

IR（ヌジヨール）：3200、1760、1702、1650cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.66（3H、ｓ）、3.50、
3.88（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.73（2H、ｓ）、
4.88（2H、ｓ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）5.26
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.55（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、5.90（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.90
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、9.42（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.4ｇ）とオ
キシ塩化リン（7.1ｇ）から調整したビルスマイ
ヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン（30ml）に懸
濁する。この懸濁液た４−クロロ−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（シ
ン異性体）（10ｇ）をあ氷冷下で加え、同温度で
１時間撹拌して上記の活性酸溶液を製造する。こ
の溶液を−30℃冷却下、７−アミノ−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの塩酸塩（16.3ｇ）とトリメチルシリル
アセトアミド（40ｇ）の酢酸エチル（163ml）に
一度に加え、−15℃で１時間撹拌する。反応温度
を水（100ml）に注加した後酢酸エチル（200ml）
で抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去す
ると７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（21.8ｇ）を得
る。

IR（ヌジヨール）：3260、1770、1750、1708、
1660cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.55、3.94（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、3.65（3H、ｓ）、4.75（2H、ｓ）、
4.87（2H、ｓ）5.2d（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.23
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.57（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）、5.85（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.71
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、6.90（1H、ｓ）、
7.28（10H.m）、9.46（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 参考例 １ ７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（2.0ｇ）を水（20ml）に懸濁した溶液に、
チオ尿素（0.683ｇ）と酢酸ナトリウム（1.84ｇ）
を40℃で加え、同温度で1.5時間撹拌する。反応
液を10％塩酸でPH2.8に調整した後氷冷下で20分
間撹拌する。沈殿物を濾取し水洗した後五酸化燐
で乾燥すると、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.9ｇ）を得
る。

IR（ヌジヨール）：3240、1760（ブロード）、1724、
1650（ブロード）cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.50、3.88（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、3.65（3H、ｓ）、4.67（2H、ｓ）、
5.17（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝
11Hz）、5.51（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.75（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.73（1H、ｓ）、6.88
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、9.50（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） 参考例 ２ ７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（2.0ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）および水（10ml）混合溶液
にチオ尿素（0.5ｇ）と酢酸ナトリウム（1.34ｇ）
を加え、40℃で４時間撹拌する。反応液を酢酸エ
チル（100ml）で抽出し、抽出液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で２回洗浄する。この溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後溶媒で減圧下で留去する
と、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（2.0ｇ）を得る。

IR（ヌジヨール）：3440、3260、1778、1740、
1720、1662、1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.3−3.9（2H、ｍ）、
3.63（3H、ｓ）、4.67（2H、ｓ）、5.23（yH、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.26（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.60
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.86（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、6.50−7.03（1H、ｍ）6.76（1H、
ｓ）、6.88（1H、ｓ）7.28（10H、ｍ）9.56（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 参考例 ３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（2.0ｇ）のジクロロメタン（６ml）溶液に、撹拌
下室温でアニソール（２ml）と２、２、２−トリ
フルオル酢酸（６ml）を加え、１時間撹拌する。
反応液をジイソプロピルエーテル（50ml）に注加
した沈殿物を濾取する。この沈殿物を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（20ml）に溶かした後10％塩
酸でPH3.0に調整する。析出する沈殿を濾取し、
水洗した後乾燥すると、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（1.35ｇ）を得る。

IR（ヌジヨール）：3240、1760（ブロード）、1724、
1650（ブロード）cm^-1 参考例 ４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（2.0ｇ）と炭酸水素ナトリ
ウム（1.8ｇ）を水（40ml）に加えた反応混合物
を40〜45℃で７時間撹拌する。反応液を酢酸でPH
5.0で調整した後非イオン性吸着樹脂「ダイヤイ
オンHP−20」（商標、三菱化成社製）（20ml）の
カラムクラマトグラフイーに付し、水で溶出す
る。溶出液を氷冷下10％塩酸でPH2.2に調整し、
沈殿する固体を濾取した後乾燥すると、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル］−２−カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（0.9ｇ）を得る。

IR（ヌジヨール）：3350、1770、1680、1640、cm
^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.70（2H、ｑ、Ｊ＝18
Hz）、4.62（2H、ｓ）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ、５Hz）、５−６（2H、
ｍ）、6.82（1H、ｓ）、7.22（2H、ブロードｓ）、
6.5−7.5（1H、ｍ）9.50（10H、ｄ、Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はメトキシカルボニルメチル基、R²
   はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、
   Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する］ で示される７−置換ブチルアミド−３−ビニルセ
   フアロスポラン酸誘導体またはその塩類。 ２ ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキ
   シカルボニルメトキシイミノブチルアミド）−３
   −ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
   ヒドリルエステルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。