JPH0526792B2

JPH0526792B2 -

Info

Publication number: JPH0526792B2
Application number: JP58038103A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Zenzaburo Totsuka; Kiryo Tsuji; Toshuki Chiba
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-03-08
Filing date: 1983-03-07
Publication date: 1993-04-19
Also published as: JPS58164594A; US4464369A; DK63683A; ES520364A0; DK63683D0; EP0088385A3; CA1197234A; ES8404360A1; KR840004113A; EP0088385A2

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規な、７−アシルアミノ−３−セ
フエム−４−カルボン酸誘導体およびその医薬と
して許容される塩類に関する。さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する
新規な７−アシルアミノ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸誘導体およびその医薬として許容される
塩類に関する。すなわち、この発明の目的は、多くの病原菌に
対して高い活性を示し、特に経口投与用抗菌剤と
して有用な、新規な７−アシルアミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸誘導体およびその医薬とし
て許容される塩類を提供することにある。この発明の７−アシルアミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸誘導体は新規化合物であり、下記
一般式で示される。［式中、R¹は１，２，４−チアジアゾリル基、
R²はカルボキシ（低級アルキル基または保護さ
れたカルボキシ（低級）アルキル基、R³は水素、
ハロゲンまたは低級アルケニル基、R⁴はカルボ
キシ基または保護されたカルボキシ基をそれぞれ
意味する］目的化合物（）、ならびに後述の原料化合物
（）および（）において、それらの分子内の
不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性
体および／または幾何異性体のような１個以上の
立体異性体対が存在することがあるが、このよう
な異性体もこの発明の範囲内に包含される。ここで、目的化合物（）の医薬として許容さ
れる好適な塩類は慣用の無毒性塩類であり、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土金属塩、アンモニウム塩のような無機塩基との
塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩
等のような有機塩基との塩等の塩基との塩が挙げ
られる。この発明の目的化合物（）およびその医薬と
して許容される塩類は下記の反応式で示される方
法により製造することができる。 (1) 製造法１もしくはそのアミノ基における反応性誘導体ま
たはその塩 (2) 製造法２ (3) 製造法３［式中、R¹，R²，R³およびR⁴はそれぞれ前と
同じ意味、R² _aは保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基、R² _bはカルボキシ（低級）アルキル
基、R⁴ _aは保護されたカルボキシ基をそれぞれ意
味する］。ここで製造法１で使用される原料化合物は新規
化合物を含み、例えば下記の方法によつて製造す
ることができる。［式中、R⁵は保護されたカルボキシ基を意味
し、R²は前と同じ意味］。この明細書において、その範囲内に包含される
種々の定義の適切な例と説明を以下に詳細に述べ
る。この明細書において、「低級」なる語は特にこ
とわらない限り炭素数１〜６個を有する基を意味
する。「１，２，４−チアジアゾリル基」の例として
は、１，２，４−チアジアゾール−３−イル基お
よび１，２，４−チアジアゾール−５−イル基が
挙げられ、最も好ましい例としては１，２，４−
チアジアゾール−３−イル基である。「カルボキシ（低級）アルキル基」および「保
護されたカルボキシ（低級）アルキル基」におけ
る「低級アルキル」部分の例としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等のような直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基が挙げられ、それらのうち好ましい例
としてはC₁〜C₄アルキル基が、最も好ましい例
としてはメチル基が挙げられる。「保護されたカルボキシ基」および「保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基」における「保
護されたカルボキシ」部分の例としては、例え
ば、ペニシリン化合物またはセフアロスポリン化
合物の３位または４位に常用されるエステル化さ
れたカルボキシ基が挙げられる。「エステル化されたカルボキシ基」の「エステ
ル部分」としては、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエ
ステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、
第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三
級ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級
アルキルエステル、例えばビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルエステル、例えば
エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエス
テル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシ
メチルエステル、１−メトキシエチルエステル、
１−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
（低級）アルキルエステル、例えばメチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、例えばクロロメチ
ルエステル、ブロモメチルエステル、２−ヨード
エチルエステル、２，２，２−トリクロロエチル
エステル等のモノもしくはジもしくはトリハロ
（低級）アルキルエステル、例えばアセトキシメ
チルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、イソブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘ
キサノイルオキシメチルエステル、１−アセトキ
シエチルエステル、１−プロピオニルオキシエチ
ルエステル、１−アセトキシプロピルエステル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル、例えばメシルメチルエステル、２−メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、例えばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フエネチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、トリチルエステル、ビス（メ
トキシフエニル）メチルエステル、３，４−ジメ
トキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，
５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の１個以
上の適当な置換基を有していてもよいモノ（もし
くはジもしくはトリ）フエニル（低級）アルキル
エステルのような、１個以上の適当な置換基を有
していてもよいアル（低級）アルキルエステル、
例えばフエニルエステル、トリルエステル、第三
級ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエステル、サリチル
エステル等の、１個以上の置換基を有していても
よいアリールエステル、例えば５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル等の低
級アルキル置換２−オキソ−１，３−ジオキソリ
ル等が挙げられる。 R²およびR² _bの「カルボキシ（低級）アルキル
基」の好ましい例としては、カルボキシメチル、
１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、
１−カルボキシプロピル、３−カルボキシプロピ
ル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、４−カ
ルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−
カルボキシヘキシル等が挙げられ、さらに好まし
いものとしてはカルボキシ（C₁−C₄）アルキル
基が、最も好ましいものとしてはカルボキシメチ
ル基が挙げられる。 R²およびR² _aの「保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基」の好ましい例としては、例えばメト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、プロポキシカルボニルメチル、第三級ブトキ
シカルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニル
メチル、１−第三級ブトキシカルボニルエチル、
２−第三級ブトキシカルボニルエチル、１−第三
級ブトキシカルボニルプロピル、３−第三級ブト
キシカルボニルプロピル、１−第三級ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエチル、４−第三級ブトキ
シカルボニルブチル、５−第三級ブトキシカルボ
ニルペンチル、６−第三級ブトキシカルボニルヘ
キシル等の低級アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキル基、例えばベンジルオキシカルボニルメチ
ル、ｐ−ニトロベンジルカルボニルメチル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニルメチル、トリチルオ
キシカルボニルメチル、１−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルエチル、３−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルプロピル、４−ベンジルオキシカルボ
ニルブチル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルペンチル、ベンズヒドリルオキシカルボニルヘ
キシル等の、ニトロ基を有していてもよいモノも
しくはジもしくはトリフエニル（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルキル基のようなニトロ
基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカ
ルボニル（低級）アルキル基が挙げられ、この中
でさらに好ましいものとしてはC₁−C₅アルコキ
シカルボニル（C₁−C₃）アルキル基が、最も好
ましいものとしては第三級ブトキシカルボニルメ
チル基が挙げられる。 R⁴およびR⁴ _aの「保護されたカルボキシ基」の
好ましい例としては、例えばベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキ
シカルボニル、フエネチルオキシカルボニル、フ
エニルプロポキシカルボニル、フエニルブトキシ
カルボニル、フエニルヘキシルオキシカルボニル
等のニトロ基を有していてもよいモノもしくはジ
もしくはトリフエニル（低級）アルコキシカルボ
ニル基のようなニトロ基を有していてもよいアル
（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げられ、
さらに好ましいものとしてはニトロ基を有してい
てもよいモノもしくはジもしくはトリフエニル
（C₁−C₃）アルコキシカルボニル基が、最も好ま
しいものとしてはベンズヒドリルオキシカルボニ
ル基およびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基が挙げられる。「ハロケン」の適当な例としては、ふつ素、塩
素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましいものと
しては塩素が挙げられる。「低級アルケニル基」の適当な例としては、ビ
ニル、１−プロペニル、アリル、１−（もしくは
２−もしくは３−）ブテニル、１−（もしくは２
−もしくは３−もしくは４−）ペンテニル、１−
（もしくは２−もしくは３−もしくは４−もしく
は５−）ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニ
ル等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙
げられ、好ましいものとしてはC₂−C₅アルケニ
ル基が、最も好ましいものとしてはビニル基が挙
げられる。ここで、特にR¹の好ましいものとしては１，
２，４−チアジアゾール−３−イル基が、R²の
好ましいものとしてカルボキシ（低級）アルキル
基が、R³の好ましいものとしては水素、ハロゲ
ンおよび低級アルケニル基が、さらにR⁴の好ま
しいものとしてはカルボキシ基が挙げられる。以下に、この発明の目的化合物〔〕の製造法
を詳細に説明する。 (1) 製造法１化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
の塩に、化合物（）またはカルボキシ基におけ
る反応性誘導体またはその塩を反応させることに
よつて製造できる。化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
の適当な例としては、化合物（）とアルデヒ
ド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応
によつて生成したシツフの塩基型のイミノまたは
そのエナミン型互変異性体、化合物（）とビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチル
シリルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）
尿素等のシリル化剤との反応によつて生成したシ
リル誘導体等が挙げられる。化合物（）の好適な塩としては、目的化合物
（）について例示したものと同じ塩が挙げられ、
さらに例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ぎ
酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の
無機酸塩、または例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸等の酸性アミノ酸との塩等の酸付加塩が挙
げられる。化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性
化アミド、活性化エステル等が挙げられる。その
好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；例えば
ジアルキルりん酸、フエニルりん酸、ジフエニル
りん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸等
の置換りん酸、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チ
オ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または
例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化
アミド；例えばシアノメチルエステル、メトキシ
メトルエステル、ジメチルイミノメチル〔（CH₃）
₂＋Ｎ＝CH−〕エステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステ
ル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエ
ニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピベリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステ
ル、例えばＮ，Ｎ−ジチメルヒドロキシルアミ、
１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフター
ルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物と
のエステル等が挙げられ、これらの反応性誘導体
は使用される化合物〔〕の種類によつて適宜選
択できる。化合物（）の好適な塩としては、目的化合物
（）について例示したものと同じ塩が挙げられ
る。反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣
用溶媒もくしはこの反応に悪影響を及ぼさない他
の有機溶媒またはそれらの混合物中で行なわれ
る。化合物（）を遊離またはその塩の形で使用す
る場合、反応は、例えばＮ，N′−ジエチルカル
ボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカルボジ
イミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエ
チルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ−N′−カルボニルビス−（２−メチ
ルイミダゾール）、例えばペンタメチレンケテン
−Ｎ−トクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化
合物、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１
−クロロエチレン、例えば亜りん酸トリメチル等
の亜りん酸トリアルキル、ポリりん酸エチル、ポ
リりん酸イソプロピル、オキシ塩化りん；三塩化
りん；塩化チオニル、塩化オキザリル；トリフエ
ニルホスフイン、２−エチル−７−ヒドロキシベ
ンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ
−スルホフエニル）イソキサゾリウムヒドロキシ
分子内塩、（１−ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化りん等との反応によつ
て調製した、いわゆるビルスマイヤー試薬等のよ
うな慣用の縮合剤の存在下に行なうことが望まし
い。また、反応は例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属塩、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカ
リ金属塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム等の炭酸アルカリ土金属塩、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等のトリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、例えばＮ−メチルモル
ホリン等のＮ−低級アルキルモルホリン、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等のＮ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミン等の無機塩基ま
たは有機塩基の存在下に行なつてもよい。反応温度は特に限定されず、通常反応は冷却下
ないし加温下で行なわれる。 (2) 製造法２化合物（−ｂ）またはその塩は、化合物（
−ａ）またはその塩をR² _aにおけるカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造できる。化合物（−ａ）および（−ｂ）の好適な塩
としては、目的化合物（）について例示したも
のと同じ塩が挙げられる。この反応は加水分解、還元等のような慣用の方
法により行なわれる。 (i) 加水分解加水分解は好ましくは塩基または酸の存在下に
行なわれる。好適な塩基としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
金属、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシ
ウム等の水酸化アルカリ土金属、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸
アルカリ土金属、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙
げられる。好適な例としては、例えばぎ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸等の無機酸が挙
げられる。トリフルオロ酢酸を用いる酸分解反応
は、通常例えばフエノール、アニソール等のカチ
オン捕捉剤の添加によつて促進される。反応は通常、水、塩化メチレン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の溶媒もしくはこの反応に
悪影響を及ぼさない他の溶媒またはそれらの混合
物中で行なわれる。上記塩基または酸が液体であ
る場合、溶媒を兼ねて使用することもできる。反応温度は特に限定されず、通常反応は冷却下
ないし加温下で行なわれる。 (ii) 還元還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル等のようなカ
ルボキシ保護基の脱離に適用することが多い。脱
離反応に適用される還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等のクロム化合物と、例えば
酢酸、プロピエン酸、塩酸、硫酸等の有機酸また
は無機酸との組合わせを用いる還元、例えばパラ
ジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウム
硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム等のパラ
ジウム触媒、例えば還元ニツケル、酸化ニツケ
ル、ラネ−ニツケル等のニツケル触媒、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒のような慣用の金属触媒
等の存在下における慣用の接触還元が挙げられ
る。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、酢酸のような慣用の溶媒も
しくはこの反応に悪影響を存ぼさない他の有機溶
媒またはそれらの混合物中で行なわれる。反応温度は特に限定されず、通常反応は冷却下
ないし加温下に行なわれる。この製造法において、反応中にR⁴の保護され
たカルボキシ基が遊離カルボキシ基に転化する場
合もあるが、このような場合もこの製造法の範囲
に包含される。 (3) 製造法３化合物（−ｄ）またはその塩は、化合物（
−ｃ）またはその塩をR⁴ _aのカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造できる。化合物（−ｃ）および化合物（−ｄ）の好
適な塩としては、目的化合物（）について例示
した塩がそのまま挙げられる。この反応は、製造法２で説明したような加水分
解、還元等の慣用の方法によつて行なわれ、従つ
て加水分解および還元の方法ならびに、例えば反
応試薬、反応温度、溶媒等の反応条件については
製造法２の説明を援用できる。この製造法において、反応中にR²の保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基の保護されたカ
ルボキシ部分が遊離カルボキシに転化する場合も
あるが、このような場合もこの製造法の範囲に包
含される。新規な原料化合物（−ｂ）−（−ｄ）の製造
法については後述の製造例で詳細に説明する。上記で説明した製造法１〜３の反応中またはそ
の反応後処理中に、原料化合物または目的化合物
が光学異性体および／または幾何異性体を有する
場合、時としては別の光学異性体および／または
幾何異性体に転化することがあるが、このような
場合もこの発明の範囲に包含される。本願発明の目的化合物（）のR²およびR⁴が
遊離カルボキシ基である場合、このカルボキシ基
は慣用の方法により、その医薬として許容される
塩類に転化することができる。この発明の目的化合物（）およびその医薬と
して許容される塩類は新規であり、グラム陽性菌
よびグラム陰性菌を含む広範囲の病原菌の発育を
阻止する高い抗菌活性を示し、特に経口投与用抗
菌剤として有用である。次に、目的化合物（）の有用性を示すため
に、この発明の目的化合物（）の代表的化合物
の抗菌活性試験データを以下に示す。試験化合物７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。試験法：下記の寒天板倍数希釈法によつて試験管内抗菌
活性を測定した。各試験菌株をトリプトケース、ソイブロス中、
一夜培養してその１白金耳（生菌数10₈個／ml）
を各濃度段階の試験化合物を含むハートインフ
ユージヨン寒天（HI寒天）に接種し、37℃で20
時間培養した後、最小発育阻止濃度（MIC）を
μｇ／mlで表わした。

【表】この発明の目的化合物（）およびその医薬と
して許容される塩類を治療の目的で投与するにあ
たつては、上記化合物を有効成分として含み、こ
れに医薬として許容される担体、例えば経口、非
経口、または外用に適した有機もしくは無機、固
体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形で
投与できる。このような製剤としては、錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、け
んだく剤、シロツプ、乳剤、レモネード等の液体
が含まれる。さらに必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安
定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タル
ク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、
ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレング
リコール、こはく酸、酒石酸、修酸、フマル酸、
マレイン酸、クエン酸、マロン酸等の繁用される
添加物を含有させることができる。化合物（）の投与量は、患者の年令、状態、
疾病の種類、および投与化合物（）の種類によ
り異なるが、一般に１日当り１mgないし約4000mg
またはそれ以上の量を患者に投与できる。１回の
平均投与量としては、この発明の目的化合物
（）約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、
2000mgを、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。次に、この発明を実施例により説明する。原料化合物〔〕の製造製造例１２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸（シン異性体）（20ｇ）の酢
酸エチル（200ml）およびテトラヒドロフラン
（100ml）溶液に、ジフエニルジアゾメタンの酢酸
エチル溶液（0.9ミリモル／ml、80ml）を室温で
滴下し、１時間攪拌した。反応混液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶液の溶媒を留去して、融点164℃（分解）の２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（15.0ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，1740，
1630，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.48（9H，ｓ），4.72
（2H，ｓ），7.08（1H，ｓ），7.36（10H，
ｍ），8.26（2H，ブロードｓ）製造例２亜硝酸第三級ブチル（3.2ｇ）のテトラヒドロ
フラン（20ml）溶液を、２−第三級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（10ｇ）のテトラヒドロ
フラン（100ml）溶液に50〜53℃で攪拌下に滴下
し、同温度で25分間攪拌した。反応混液を酢酸エ
チルと水との混合物中に注いだ。分離した有機層
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。ベンゼンと
酢酸エチルの混合溶媒（19：１）で溶出し、目的
化合物を含む画分を集めた。この画分から溶媒を
留去して、融点139〜141℃の２−第三級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）酢酸ベンズヒドリル
（シン異性体）（7.1ｇ）を得た。 IR（ヌジヨー
ル）：1740，1600，1490cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.42（9H，ｓ），4.80
（2H，ｓ），7.12（1H，ｓ），7.38（10H，
ｍ），10.32（1H，ｓ）製造例３２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸ベンズヒドリル（シン異性体）（6.5ｇ）およ
びアニソール（6.5ml）の塩化メチレン（60ml）
溶液に、トリフルオロ酢酸（13ml）を室温で加
え、同温度で25分間攪拌した。反応混液に酢酸エ
チルを加え、水洗した。分離した有機層に水を加
え、20％炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5に調整し
た。分離した水層を10％塩酸でPH2.0に調整した。
この溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチ
ルが抽出した。酢酸エチル層を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して残渣をジイソプロピルエーテルおよ
びｎ−ヘキサン中で粉末化して、融点137℃（分
解）の２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）酢酸（シン異性体）（2.2ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1740，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.46（9H，ｓ），4.76
（2H，ｓ），10.32（1H，ｓ）目的化合物（）の製造実施例１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.31ｇ）およ
びオキシ塩化リン（0.64ｇ）からビルスマイヤー
試薬を常法によつて調製した。２−第三級ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）（1.0ｇ）を、上記で調製したビルスマイヤー
試薬の酢酸エチル（11ml）懸濁液に氷冷下、攪拌
しながら加え、同温度で30分間攪拌して活性酸溶
液を製造した。７−アミノ−３−セフエム−４−
カルボン酸（0.7ｇ）の酢酸エチル（20ml）懸濁
液に、攪拌しながらＮ−トリメチルシリルアセト
アミド（3.2ｇ）を加え、さらに40〜43℃で30分
間攪拌を続けた。この溶液に前記活性酸溶液を−
10℃で加え、さらに同温度で30分間攪拌した。反
応液に水（10ml）を加え、分離した有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
して、７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）（1.4ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3220，1780，1680，1640，
1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.40（9H，ｓ），3.57
（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.07（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.87（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８
Hz），6.43（1H，ｍ），9.58（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），10.25（1H，ｓ）実施例２オキシ塩化リン（1.7ｇ）およびＮ，Ｎ−ジチ
メルホルムアミド（0.8ｇ）から酢酸エチル（3.2
ml）中でビルスマイヤー試薬を常法により調製し
た。上記により調製したビルスマイヤー試薬の酢
酸エチル（30ml）懸濁液に攪拌しながら２−第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン
異性体）（2.7ｇ）を氷冷下に加え、同温度で40分
間攪拌を継続して、活性酸溶液を製造した。７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル塩酸塩（3.8ｇ）
のテトラヒドロフラン（40ml）懸濁液に、攪拌し
ながらビス（トリチルシリル）尿素（5.8ｇ）を
加え、35〜40℃で20分間攪拌した。この溶液に上
記活性酸溶液を−10℃で加え、次いで同温度で20
分間攪拌した。反応混液に水と酢酸エチルを加え
た後、分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−クロロ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（シ
ン異性体）（4.97ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1680，1630cm^-
^１ NMR（DMSO−d₆，δ）：1.43（9H，ｓ），3.83
（2H，ｍ），4.71（2H，ｓ），5.25（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.41（2H，ｓ），5.96（1H，
dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.64（2H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz），8.20（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），9.74
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），10.28（1H，ｓ）実施例３実施例１および２の方法に準じて、７−アミノ
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル塩酸塩（1.5ｇ）を、２−第三級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）（1.0ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（0.31ｇ）およびオキシ塩化リン（0.64ｇ）から
製造した活性酸溶液と反応させ、７−〔２−第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（シン異性体）（2.0ｇ）を得
た。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.43（9H，ｓ），3.73
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.70（2H，ｓ），
5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.33（1H，ｄ，
Ｊ＝11Hz），5.57（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），
5.95（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.72
（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18Hz），6.90（1H，
ｓ），7.33（10H，ｍ），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），10.23（1H，ｓ）実施例４実施例１および２の方法に準じて、７−アミノ
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸塩
酸塩に、２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）酢酸（シン異性体）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドおよびオキシ塩化リンから製造した
活性酸溶液を反応させ、７−〔２−第三級ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）を得た。 IR（ヌジヨール）：1770，1670（ブロード）cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.46（9H，ｓ），3.82
（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.73（2H，ｓ），
5.28（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.91（1H，dd，
Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），9.73（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz），10.30（1H，ｓ）実施例５トリフルオロ酢酸（3.6ml）を７−〔２−第三級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（1.2ｇ）のアニソール（1.2ml）懸濁液に加
え、室温で２時間攪拌した。この溶液をジイソプ
ロピルエーテル（100ml）に滴下し、生成した沈
殿物を取した。この沈殿物を水（50ml）と酢酸
エチル（50ml）の混液に加え、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液でPH6.5に調整した。分取した水層
を10％塩酸でPH2.5に調整し酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去して、７−〔２−カルボキシメ
トキシイミノ−２−（１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（0.5ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3250，1750，1720，1670，
1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.58（2H，ｍ），4.73
（2H，ｓ），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.90（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.45
（1H，ｍ），9.60（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
10.23（1H，ｓ）実施例６トリフルオロ酢酸（5.2ml）を、７−〔２−第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（1.3ｇ）の塩化メチレン（2.5
ml）およびアニソール（1.3ml）懸濁液に室温で
加え、同温度で1.5時間攪拌した。得られた溶液
にジイソプロピルエーテル（30ml）およびｎ−ヘ
キサン（15ml）を加え、攪拌した。沈殿を取
し、酢酸エチルと水の混液に加え、20％炭酸ナト
リウム水溶液でPH7.5に調整した。分取した水層
を10％塩酸でPH1.8に調整し、塩化ナトリウムを
飽和させた。この水溶液を酢酸エチルとテトラヒ
ドロフランの混合溶媒（２：１）で抽出した。抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、７
−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（0.8ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1775，1720，1680cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.28（2H，ｑ，Ｊ＝
19.0Hz），4.75（2H，ｓ），5.27（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），5.91（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，
8.0Hz），9.73（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），10.27
（1H，ｓ）実施例７７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（シン
異性体）（4.9ｇ）を、メタノール（30ml）、テト
ラヒドロフラン（30ml）および酢酸（１ml）の混
合溶媒に溶解した。これに10％パラジウム炭素
（2.5ｇ）を加えた後、常気圧下室温で接触還元に
付した。触媒を去し、液を減圧濃縮した。残
渣に水と酢酸エチルを加え、20％炭酸ナトリウム
水溶液でPH7.5に調整した。分取した水層を10％
塩酸でPH2.0に調整した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−クロロ−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.4ｇ）
を得た。 IR（ヌジヨール）：1770，1670（ブロード）cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.46（9H，ｓ），3.82
（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.73（2H，ｓ），
5.28（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.91（1H，dd，
Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），9.73（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz），10.30（1H，ｓ）実施例８実施例５の方法に準じて、７−〔２−第三級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（シン異性体）（1.8ｇ）にトリフル
オロ酢酸（5.4ml）をアニソール（1.8ml）の存在
下に反応させて、７−〔２−カルボキシメトキシ
イミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）を
得た。 IR（ヌジヨール）：3200，1770，1680，1610，
1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.72（2H，ABq，Ｊ
＝17Hz），4.75（2H，ｓ），5.22（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），
5.55（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.83（1H，dd，
Ｊ＝５Hz，８Hz），6.92（1H，dd，Ｊ＝11
Hz，18Hz），9.67（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
10.27（1H，ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：［式中、R¹は１，２，４−チアジアゾリル基、
R²はカルボキシ（低級アルキル基または保護さ
れたカルボキシ（低級）アルキル基、R³は水素、
ハロゲンまたは低級アルケニル基、R⁴はカルボ
キシ基または保護されたカルボキシ基をそれぞれ
意味する］で示される化合物およびその医薬として許容され
る塩類。