FI66620B - Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI66620B FI66620B FI812978A FI812978A FI66620B FI 66620 B FI66620 B FI 66620B FI 812978 A FI812978 A FI 812978A FI 812978 A FI812978 A FI 812978A FI 66620 B FI66620 B FI 66620B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- salt
- carboxy
- conh
- formula
- Prior art date
Links
- -1 2- (THIAZOL-4-YL) -ACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 146
- JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N syringic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1O JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 4
- YDWPYFHIKFGXLH-HCCKASOXSA-N S1C=NC(=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O Chemical compound S1C=NC(=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O YDWPYFHIKFGXLH-HCCKASOXSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- WDHACKAEKMKHIE-LESKNEHBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N WDHACKAEKMKHIE-LESKNEHBSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- BSSIDCOFVNAYML-JOPIAHFSSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N BSSIDCOFVNAYML-JOPIAHFSSA-N 0.000 description 3
- HFFZEIUDTNSNMM-LRHAYUFXSA-N (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OC)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O HFFZEIUDTNSNMM-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVRDWKJCYQMCKJ-HOINCLMKSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)iminoacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N PVRDWKJCYQMCKJ-HOINCLMKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YKYOGSRPYCUXSO-ZBAKNJOASA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)imino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O YKYOGSRPYCUXSO-ZBAKNJOASA-N 0.000 description 2
- QUSLYJRJAKKYQP-XTBNCEIVSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QUSLYJRJAKKYQP-XTBNCEIVSA-N 0.000 description 2
- VZSGDDACBLOBER-PVQCJRHBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OC)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N VZSGDDACBLOBER-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 2
- GRXVEQSDIPSOQB-VJSCVCEBSA-N (6r)-4-acetamido-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(NC(C)=O)C(OC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 GRXVEQSDIPSOQB-VJSCVCEBSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GFTXKOZBGPDCKX-RNJMRQNMSA-M C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)[O-])C1=O)C=1N=C(SC=1)N.[Na+] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)[O-])C1=O)C=1N=C(SC=1)N.[Na+] GFTXKOZBGPDCKX-RNJMRQNMSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZPOCLFVWJCXJF-SBXXRYSUSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(OC)=C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AZPOCLFVWJCXJF-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- RRMIJZGJGPASJC-PVQCJRHBSA-N (6R)-3-chloro-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O RRMIJZGJGPASJC-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 1
- DEEKRROIWJNPQB-ZCFIWIBFSA-N (6R)-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O DEEKRROIWJNPQB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BIFHGBZXDZKOBK-WCRCJTMVSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OC)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N BIFHGBZXDZKOBK-WCRCJTMVSA-N 0.000 description 1
- QMESKGLBXJNIQW-ZTDHTWSHSA-N (6R)-7-[[2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)imino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O QMESKGLBXJNIQW-ZTDHTWSHSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- VGOYZRAMGMTTOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 VGOYZRAMGMTTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXWPRFQBUHLGD-PVQCJRHBSA-N 2-[[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(6R)-3-chloro-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N KCXWPRFQBUHLGD-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPZXMIWOZZLHH-HIGDUGLOSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCC1S[C@H]2N(C=C1Cl)C(C2NC(C(C=2N=C(SC2)N)=NOCC(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=O)=O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCC1S[C@H]2N(C=C1Cl)C(C2NC(C(C=2N=C(SC2)N)=NOCC(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=O)=O RPPZXMIWOZZLHH-HIGDUGLOSA-N 0.000 description 1
- PDSOQJLQMRJTDC-VGMBQNGWSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CONC(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC1)NC=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CONC(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC1)NC=O PDSOQJLQMRJTDC-VGMBQNGWSA-N 0.000 description 1
- FXUMUUISFLRMAJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OOC(=O)CON=C(C(=O)O)C=1N=C(SC1)NC=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OOC(=O)CON=C(C(=O)O)C=1N=C(SC1)NC=O FXUMUUISFLRMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBGKYNPAPLLPK-UTMOJQEPSA-N Cl.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1Cl)C(=O)O)C(C2)=O)=NOC Chemical compound Cl.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1Cl)C(=O)O)C(C2)=O)=NOC QTBGKYNPAPLLPK-UTMOJQEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQYJUBVYBFJXRD-SHVIVCPWSA-N NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)O)OC)C1=O)=NOC Chemical compound NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)O)OC)C1=O)=NOC LQYJUBVYBFJXRD-SHVIVCPWSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLPCEVBWTUVCJ-ABXNHVMPSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C=C2Cl)C(C3NC(C(C=3N=C(SC3)NC=O)OCC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C=C2Cl)C(C3NC(C(C=3N=C(SC3)NC=O)OCC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O)C=C1 BMLPCEVBWTUVCJ-ABXNHVMPSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- POOAXOGRBVEUFA-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)formamide Chemical compound O=CNC1=NC=CS1 POOAXOGRBVEUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 238000010267 two-fold dilution method Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
\ f> 6 6 ? Π
Menetelmä valmistaa antimikrobista 7-|2-(tiatsol-4-yyli)-asetami doj-3-kefeemi-4-karboksyyli hapon syn-isomeeria -Pörfarande för framställning av antimikrobisk synisomer av 7-|2-(tiazol-4-yl>acetamidoJ-3-cefem-4-karboxylsyra
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antimikrobista 7-|2-(tiatsol-4-yyli)-asetamido|-3-kefeemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeria, jonka kaava on
N—r- C-CONH--S' ^ 'N
R1 -^ \ N-OR2 I I
\ s/ /-(I) 0 ΐ jossa R^· on amino tai suojattu amino, R2 on karboksi(alempi)alkyyli tai suojattu karboksi(alempi)-alkyyli, R^ on halogeeni tai alempi alkoksi, ja R^ on karboksi tai suojattu karboksi, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Kaavan I mukaiset kefeemiyhdisteet ovat uusia ja ne voidaan valmistaa menetelmillä, joita on havainnollistettu seuraavassa kaaviossa.
Menetelmä 1 2 66620 s
H N --S ^ N -^r- C-COOH
7^ /- ·· y R4 UI) (III) tai sen reaktiivinen johdos tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmästä tai sen suola karboksiryhmästä tai sen suola -*
N—Tr- C-CONH --S
r1_\ ίί-OR2 3 \/ l· (I) tai sen suola Menetelmä 2 2 R -karboksiryhmän suoja- ryhmän eliminointireaktio S ~-► N__ C-CONH__S ^ -< yJ-J- -· R4 . . . (Ia) tai sen suola
S
N—r- C-CONH --f ] R1—/ y N-°Rb J_il .jj— R3 R4 tai sen suola (Ib)
Menetelmä 3 3 66620 R^:n aminoryhmän suojaryhmän N—,_ C-CONH—,-^ S ^poisto „1 _J \ N-OR2 · I 1 * * Λε/ oS-'Y*-*3 l4
tai sen suola R
S
N __- C-CONH -1-S
•»-O ;*o,i ^v-·· R4 tai sen suola Menetelmä 4 R4:n karboksiryhmän suojaryhmän poisto N-^- C-CONH--S' \ -<.y~ äx .· i4 tai sen suola a
N - C-CONH--S S N
ri_<\ "_or2 y~ h J-r3 's' o
COOH
tai sen suola
Menetelmä 5 4 66620 N —- C-CONH--S S ^ RX-<f V ”-or2 J—l^ J-R3 ' s/ o
COOH
(If) tai sen suola μ-'
Karboksxryhmän suojaryhman liittäminen N ___ C-CONH__S' S \ tv- (Ie) < tai sen suola jossa R^·, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on suojattu amino,
O
R^ on suojattu karboksi(alempi)alkyyli,
Rb on karboksi(alempi)alkyyli, ja r4 on suojattu karboksi.
Yhdisteet (I), (la), (Ib), (Ie) , (id), (Ie), (If) ja lähtöyhdiste (III) ovat syn-isomeereja.
Kohdeyhdisteiden (I) sopivat, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Näihin kuuluvat 5 66620 metallisuola, kuten alkalimetallisuola (esimerkiksi natrium-suola, kaliumsuola jne.) ja maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola , trietyyli-amiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola , disykloheksyyli-amiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne.), orgaanisen hapon suola (esimerkiksi asetaatit, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaafeti, bentseenisulfonaatti, formaatti, tolueenisulfonaatti jne.), epäorgaanisen hapon suola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, jne.) tai suola aminohapon (esimerkiksi arginiini, aspartii-nihappo, glutamiinihappo jne.) kanssa tai vastaava.
Seuraajassa on esitetty yksityiskohtaisesti sopivia esimerkkejä ja kuvauksia oheiseen keksintöön sisältyvistä eri määritelmistä, joita on selityksessä edellä annettu tai joita myöhemmin tullaan antamaan.
Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia ellei toisin ole mainittu.
Sopiva "suojattu amino" voi olla asyyliamino- tai aminoryhmä, joka on substituoitu tavanomaisella suojaryhmällä, kuten ar(alempi)alkyyli, jossa voi olla vähintään yksi sopiva substituentti (esimerkiksi bentsyyli, trityyli jne.) tai vastaava.
Sopiva asyyliosa nimityksissä "asyyliamino" voi olla alifaat-tinen asyyliryhmä ja aromaattisen tai heterosyklisen renkaan sisältävä asyyliryhmä. Tästä asyylistä voivat sopivia esimerkkejä olla alempi alkanoyyli, esimerkiksi formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, oksalyyli, sukkinyyli, pivaloyyli jne.); alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietok-sikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli , tert-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli , heksyyli- 6 66620 oksikarbonyyli jne.); alempi alkaanisulfonyyli (esimerkiksi mesyyli, etaanisulfo-nyyli» propaanisulfonyyli, isopropaanisulfonyyli, butaanisul-fonyyli jne. ); areenisulfonyyli (esimerkiksi bentseenisulfonyyli, tosyyli jne,); aroyyli (esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, ksyloyyli, naftoyyli, ftaloyyli, indaanikarbonyyli jne.); ar(alempiJalkanoyyli (esimerkiksi fenyyliasetyyli, fenyyli-propionyyli jne.); ar(alempi )alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikar-bonyyli, fenetyylioksikarbonyyli jne.), ja vastaava.
Edellä mainitussa asyyliosassa voi olla ainakin yksi sopiva substituentti, kuten haloqeeni (kloori, bromi, fluori ja jodi) tai vastaava.
Suositeltuja esimerkkejä asyyliaminosta voivat olla alemmat alkanoyyliaminot. Kaikkein parhaimpana pidetään formamidoa.
Nimityksessä "suojattu karboksi(alempi)alkyyli" sopiva "suojattu karboksi" ja "suojattu karboksiosa" voi olla esteröity karboksi tai vastaava. Sopivia esimerkkejä tämän esteröidyn karboksin esteriosasta voivat olla seuraavat:
Alempi alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyli-esteri, pentyyliesteri, heksyyliesteri, 1-syklopropyylietyy-liesteri jne.), joissa voi olla ainakin yksi sopiva substituentti, esimerkiksi alempi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi asetoksimetyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryylioksimetyyliesteri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, 1- tai 2-asetoksimetyyliesteri, 1- tai 2-propionyylioksietyyliesteri, heksanoyylioksimetyyliesteri jne.), alempi alkaanisulfonyy1i(alempi)alkyy1iesteri (esimerkiksi 2-mesyylietyyliesteri jne.) tai mono- tai di- tai tri )-halogeeni(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi 2- jodietyyliesteri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.); 7 66620 alempi alkenyy liesteri (esimerkiksi v/inyyliesteri, allyylies-teri jne.); alempi alkynyyliesteri (esimerkiksi etynyyliesteri, propynyyli-esteri jne.); ar(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla ainakin yksi sopiva substituentti (esimerkiksi bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyy-liesteri, 4-nitrobentsyyliesteri, fenetyyliesteri, trityyli-esteri, bentshydryyliesteri, bis(metoksifenyyli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyyliesteri, 4-hydroksi-3,5-di-tert-butyyli-bentsyyliesteri jne.); aryyliesteri, jossa voi olla ainakin yksi sopiva substituentti (esimerkiksi fenyylieseri, 4-kloorifenyyliesteri, tolyylies-teri, tert-butyylifenyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityyli-esteri, kumenyyliesteri jne.) ja vastaavat.
Edellä mainituista esteröidyistä karbokseista pidetään parhaina esimerkkeinä seuraavia: Alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksi-karbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, isobutoksi-karbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, tert-pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli jne.), mono- tai di- tai tri-fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyyli-oksikarbonyyli, bentshydryylioksikarbonyyli jne.), jossa voi olla nitroryhmä (esimerkiksi 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli jne.), ja alempi alkanoyylioksi(alempi)alkoksikarbonyy1i (esimerkiksi asetoksimetoksikarbonyyli, 1- tai 2-propionyyli-oksietoksikarbonyyli, 1- tai 2-asetoksietoksikarbonyyli, 1- tai 2- tai 3-asetoksipropoksikarbonyyli, pivaloyylioksi-metoksikarbonyyli, heksanoyylioksimetoksikarbonyyli jne.). Kaikkein parhaimpana pidetään 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliä ja pivaloyylioksimetoksikarbonyyliä.
Sopiva "alempi alkyyliosa" nimityksissä "karboksi(alempi)-alkyyli" ja "suojattu karboksi(alempi)alkyyli" voi olla metyyli, etyyli, propyyli, isopropvyli, butyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaava.
8 66620
Suositeltu esimerkki karboksi(alempi)alkyylistä voi olla karboksimetyyli, 1-karboksietyyli, 2-karboksietyyli, 1-karboksipropyyli, 2-karboksipropyyli, 3-karboksipropyyli, 4- karboksibutyvli, 5-karboksipentyyli, 6-karboksiheksyyli, 1- karboksi-isopropyyli, 1-etyyli-l-karboksietyyli, 2-metyyli- 2- karboksipropyyli tai vastaava. Kaikkein parhaimpana pidetään karboksimetyyliä.
Suositeltuja esimerkkejä suojattu karboksi(alempi)alkyylistä voivat olla esteröity karboksi(alempi)alkyyli ja mieluummin alempi alkoksikarbonyyli(alempi )alkyyli (esimerkiksi metoksi-karbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimetyyli, propoksikarbonyy-limetyyli, tert-butoksikarbonyylimetyyli, 2-etoksikarbonyyli-etyyli, 2-etoksikarbönyylipropvyli, 4-etoksikarbonyylibutyyli, 1- tert-butoksikarbonyyli-isopropyyli, 1-tert-butoksikarbonyy-li-l-metyylipropyyli, 4-tert-butoksikarbonyylibutyyli, 5- tert-butoksikarbonyylipentyyli, 6-butoksikarbonyyliheksyyli jne.), mono- tai di- tai tri-fenyyli(alempi)alkoksikarbonyy-li(alempi )alkyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyylimetyyli, bentshydryylioksikarbonyylimetyyli, trityylioksikarbonyyli-metyyli, 1- tai 2-bentsyylioksikarbonyylietyyli, 1- tai 2- tai 3-bentshydryylioksikarbonyylipropyyli, 4-bentshydryyli-oksikarbonyylibutyyli, 5-bentshydryylioksikarbonyylipentyyli, 6- bentshydryylioksikarbonyyliheksyy1i jne.) ja vastaavat. Kaikkein parhaimpana pidetään tert-butoksikarbonyylimetyyliä ja bentshydryylioksikarbonyylimetyyliä.
Sopiva "halogeeni" voi olla kloori, bromi tai jodi. Parhaiten se on kloori tai bromi, kaikkein parhaiten kloori.
Sopiva "alempi alkoksi" voi olla metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi tai vastaava tai parhaiten metoksi.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti oheisen keksinnön mukaisten kohdeyhdisteiden (I) valmistusmenetelmät.
Il :
Menetelmä 1: 66620
Kohdeyhdisteet (I) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen karboksiryh-mässä sijaitsevan reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (II) sopiva reaktiivinen johdos aminoryhmässä voi olla SchifPin emästyyppinen imino tai sen tautomeerinen enamiini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin tai vastaavan kanssa; johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin tai vastaavan kanssa.
Yhdisteiden (II) ja (III) sopiva suola voi olla happoadditio-suola, kuten orgaanisen hapon suola (esimerkiksi asetaatti, maleaatti, tartraatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfo-naatti jne.) tai epäorgaanisen hapon suola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.); metallisuola, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola, kalsiumsuola, magnesium-suola jne.); ammoniumsuola; orgaanisen amiinin suola (esimerkiksi trietyyliamiinisuola, disykloheksyyliamiinisuola jne.) ja vastaava.
Yhdisteen (III) sopiva reaktiivinen johdos karboksiryhmäsää voi olla happohalogenidi, happoatsidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri tai vastaava. Sopivia esimerkkejä voivat olla happokloridi, happobromidi; seka-happo-anhydridi seuraavien happojen kanssa: substituoitu fosforihappo (esimerkiksi dialkyylifosforihappo, fenyyli-fosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.), dialkyylifosforihapoke, 10 66620 rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihappo, alkyylihiilihappo (esimerkiksi metyylikarbonaatti, etyylikarbonaatti jne.), alifaattinen karboksyylihappo (esimerkiksi pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo tai tri-kloorietikkahappo jne.) tai aromaattinen karboksyylihappo (esimerkiksi bentsoehappo jne.); symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa; tai aktivoitu esteri (esimerkiksi syanometyyliesteri, metoksi-metyyliesteri, dimetyyli-iminometyyli /(CH?)2Ä=CH-/ esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloo-rifenyyliesteri, mesyyli-fenyyliesteri, fenyyliatsofenyyli-esteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyyli-tioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyy-liesteri, piperidyyliesteri, B-kinolyylitioesteri jne.) tai esteri N-hydroksiyhdisteen (esimerkiksi N ,N-dimetyylihyd-roksyyliemiini , l-hydroksi-2(1H)-pyridoni, N-hydroksisukkin-imidi, N-hydroksiftalimidi, l-hydroksi-6-kloori-lH-bentso-triatsoli jne.) kanssa tai vastaava. Nämä reaktiiviset johdokset voidaan valinnan mukaan valita tästä joukosta riippuen käytettävästä yhdisteestä (III).
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissä, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, pyridiinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa. Kun yhdiste (III) käytetään vapaana happona tai sen suolamuotona reaktiossa, reaktio suoritetaan parhaiten, kun mukana on tavanomaista kondensointiainetta. Näitä ovat esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyy-li-N'-morfolinoetyyli-karbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosykloheksyyli)karbodi-imidi; N,N'-dietyyli- U 66620 karbodi-imidi, N,N'-di-isopropyylikarbodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi; N,N-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasety-leeni; 1-alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitti; etyylipolyfosfaatti; isopropyylipolyfosfaati ; fosforioksi-kloridi (fosforyylikloridi); fosforitrikloridi; tionyyliklo-ridi; oksalyylikloridi; trifenyylifosfiini; 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsoliumsuola ; 2-etyyli-5-(ra-sulfofenyyli)-isoksatsoliumhydroksidi - molekyylin sisäinen suola; l-(p-klooribentseenisulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli; nk. Vilsmeier1 in reagenssi, joka on valmistettu saattamalla dimetyyliformamidi reagoimaan tionyylikloridin, fosgeenin, fosforioksikloridin jne. kanssa; tai vastaava.
Reaktio voidaan suorittaa myös epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi alkalimetalli-bikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbi-karbonaatti jne.), maa-alkalimetallikarbonaatti - (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.); maa-alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi kalsiumkarbonaatti jne.), tri-(alempi)alkyyliamiini (esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyli-amiini jne.), pyridiini, N-alempi)alkyylimorforiini, N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiini tai vastaava. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Oheisessa reaktiossa voidaan kohdeyhdisteiden (I) syn-isomeeri saada parhaiten suorittamalla yhdisteen (II) reaktio lähtöyh-disteen (III) vastaavan syn-isomeerin kanssa, esimerkiksi, kun mukan on edellä mainittua Vilsmeier'in reagenssia ja suurin piirtein neutraaleissa olosuhteissa.
Menetelmä 2:
Kohdeyhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ia) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä 66620 2 ryhmässä Rg.
Yhdisteen (Ia) sopivan suolan suhteen viitataan yhdisteiden (I) yhteydessä annettuihin esimerkkeihin.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin jäljempänä mainittu menetelmä 4.
Oheinen keksintö käsittää tapaukset, joissa muu suojattu karboksi- ja/tai suojattu aminoryhmä (ryhmät) muunnetaan vastaavaksi vapaaksi karboksi- ja/tai aminoryhmäksi (ryhmiksi) tämän menetelmän mukaisen reaktion tai jälkikäsittelyvaiheen aikana.
Menetelmä 3:
Kohdeyhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ie) tai sen suolasta aminoryhän suojaryhmä ryhmässä R^.
Yhdisteen (Ie) sopivan suolan suhteen viitataan yhdisteen (II) yhteydessä esimerkein annettuun metallisuolaan, ammonium-suolaan ja orgaanisen amiinin suolaan.
Eliminointireaktio suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä, menetelmällä, jossa yhdiste (Ie), jossa R^· on asyyliamino, käsitellään iminohalo- 3 genointiaineella, iminoeetteröintiaineella ja sen jälkeen tarvittaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste tai vastaavasti, Hydrolyysi voi olla menetelmä, jossa käytetään happoa tai emästä tai hydratsiinia tai vastaavaa. Nämä menetelmät valitaan poistettavien suojaryhmien laadusta riippuen.
Näistä menetelmistä on happoa käyttävä hydrolyysi eräs kaikkein yleisimmistä ja suositelluimmista menetelmistä, jolla poistetaan suojaryhmät, kuten substituoitu tai substi-tuoimaton alkoksikarbonyyli, esimerkiksi alempi alkoksi- 13 66620 karbonyyli (esimerkiksi tert-butoksikarbonyyli, tert-pentyy-lioksikarbonyyli), alempi alkanoyyli (esimerkiksi formyyli, asetyyli jne.), sykloalkoksikarbonyyli, substituoitu tai substituoimaton aralkoksikarbonyyli, esimerkiksi mono-tai di- tai trifenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli, bentshydryylioksikarbonyyli jne.), aralkyyli (esimerkiksi bentsyyli, trityyli), substituoitu fenyylitio, substituoitu aralkylideeni, substituoitu alkyli-deeni, substituoitu sykloalkylideeni tai vastaava.
Sopivia happoja ovat orgaaninen tai epäorgaaninen happo, kuten muurahaishappo, trifluorietikkahappo, bentseenisulfo-nihappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo ja vastaavat. Kaikkein sopivin happo on happo, joka voidaan helposti poistaa reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, kuten tislaamalla alipaineesssa, esimerkiksi muurahaishappo, trifluori-etikkahappo, suolahappo jne. Nämä hapot voidaan valita poistettavan suojaryhmän perusteella. Kun eliminointireaktio suoritetaan hapolla, se voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia liuottimia ovat vesi, tavanomainen orgaaninen liuotin, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten metanoli, etanoli, propanoli, tetrahydrofu-raani jne. tai niiden seos.
Trifluorietikkahappoa käyttävä eliminointireaktio voidaan suorittaa anisolin läsnäollessa. Hydrolyysiä, jossa käytetään hydratsiinia, sovelletaan yleisesti ftaloyyli-, sukkinyyli-tyyppisen aminoryhmän suojaryhmän poistamiseen.
Eliminointireaktio, jossa käytetään emästä, käytetään asyyli-ryhmän, kuten trifluoriasetyyliryhmän poistamiseen. Sopiva emäs voi olla edellä mainitunlainen epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs.
Pelkistävää eliminointia sovelletaan yleensä seuraavien suojaryhmien poistamiseen: Esimerkiksi halogeenialkoksi-karbonyyli (esimerkiksi trikloorietoksikarbonyyli jne.), 14 6 6620 substituoitu tai substituoimaton aralkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli jne.), 2-pyridyylimetoksikar-bonyyli jne. Tässä pelkistyksessä sopiva menetelmä voi olla esimerkiksi pelkistäminen alkalimetalliboorihydridillä (esimerkiksi natriumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi jne.), pelkistäminen metallin (esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.) tai mainitun metallin sekä metallisuolan (esimerkiksi kromi (11)kloridi, kromi (11)asetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi muurahaishappo, etikka-happo, propionihappo, suolahappo jne.) yhdistelmällä; ja katalyyttinen pelkistys. Sopiva katalyytti katalyyttisessä pelkistyksessä on tavanomainen katalyytti, esimerkiksi Raney-nikkeli, platinaoksidi, palladiumhiili ja vastaava.
Suojaryhmistä voidaan asyyliryhmä poistaa yleensä hydrolysoimalla. Erityisesti halogeenisubstituoitu-alkoksikarbonyyli-ja 8-kinolyylioksikarbonyyliryhmät poistetaan tavallisesti käsittelemällä raskaalla metallilla, kuten kuparilla, sinkillä tai vastaavalla.
Suojaryhmistä voidaan myös asyyliryhmä poistaa käsittelemällä iminohalogenointiaineella (esimerkiksi fosforioksikloridi jne.) ja iminoeetteröintiaineella, kuten alkanolilla (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), tarvittaessa sen jälkeen hydrolysoimalla.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja se voidaan tarkoituksenmukaisesti valita aminoryhmän suojaryhmän ja edellä mainitun eliminointimenetelmän perusteella. Reaktio suoritetaan parhaiten lievissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen tai hieman korotetussa lämpötilassa.
Oheinen keksintö käsittää tapaukset, joissa toinen suojattu amino- ja/tai suojattu karboksiryhmä (ryhmät) muunnetaan vastaavaksi vapaaksi amino- ja/tai vapaaksi karboksiryhmäksi (ryhmiksi) tämän menetelmän reaktion tai jälkikäsittelyvaiheen aikana.
15 66620
Menetelmä 4:
Kohdeyhdiste (If) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ie) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä 4 ryhmässä R .
a
Yhdisteen (Ie) sopivan suolan suhteen voidaan viitata happo-additiosuolaan, josta esimerkkejä on annettu yhdisteen (II) yhteydessä.
Tässä eliminointireaktiossa voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia menetelmiä, joita käytetään karboksiryhmän suojaryhmän eliminointireaktiossa, esimerkiksi hydrolyysiä, pelkistystä, eliminointia käyttämällä Lewis-happoa jne. Kun karboksiryhmän suojaryhmä on esteri, se voidaan poistaa hydrolysoimalla tai poistamalla Leu/is-hapon avulla. Hydrolyysi suoritetaan parhaiten emäksen tai hapon läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla edellä mainitunlainen epäorgaaninen emäs tai orgaaninen emäs.
Sopiva happo voi olla orgaaninen happo (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo jne.) ja epäorgaaninen happo (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.).
Tämä hydrolyysi suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuotti-messa, josta esimerkkejä on annettu menetelmän 3 hydrolyysi-kohdassa, vedessä tai niiden sekaliuottimessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja se voidaan valita tarkoituksenmukaisesti karboksiryhmän suojaryhmän ja eliminoin-timenetelmän perusteella.
Substituoidun tai substituoimattoman ar(alempi )alkyyliesterin poistamiseen käytetään parhaiten Leuris-happoa. Menetelmä suoritetaan saattamalla yhdiste (Ie) tai sen suola reagoimaan Leu/is-hapon kanssa. Näitä ovat esimerkiksi booritrihalogenidi 16 66620 (esimerkiksi booritrikloridi, booritrifluoridi jne.), titaani-tetrahalogenidi (esimerkiksi titaanitetrakloridi, titaanitetra-bromidi jne.), tinatetrahalogenidi (esimerkiksi tinatetraklori-di, tinatetrabromidi jne.), alumiinihalogenidi (esimerkiksi alumiinikloridi, alumiinibromidi jne.), trihalogeenietikkahappo (esimerkiksi trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo jne.) tai vastaava. Tämä eliminointireaktio suoritetaan parhaiten kationeja sieppaavien aineiden (esimerkiksi anisoli, fenoli jne.) läsnäollessa ja parhaiten liuottimessa, kuten nitroalkaanissa (esimerkiksi nitrometaani, nitroetaani jne.), alkyleenihalogenidissa (esimerkiksi metyleenikloridi, etyleenikloridi jne.), dietyylieetterissä, rikkihiilessä tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä liuottimia voidaan käyttää seoksena. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Tavallisesti reaktio suoritetaan jäähdyttäen, ympäröivässä lämpötilassa tai lämmittäen.
Pelkistävää eliminointia voidaan soveltaa parhaiten esimerkiksi seuraavien suojaryhmien poistamiseen: Halogeeni(alempi)alkyyli (esimerkiksi 2-jodietyyli, 2,2,2-trikloorietyyli jne.) esteri, ar(alempi)alkyyli, jossa voi olla nitro (esimerkiksi bentsyyli, p-nitrobentsyyli jne.)-esteri tai vastaava.
Eliminointiin käytetty pelkistysmenetelmä voi olla esimerkiksi pelkistäminen käyttämällä metallin (esimerkiksi sinkki, sinkkiamalgaama jne.) tai kromiyhdisteen suolan (esimerkiksi kromi (11)kloridi, kromi (11)asetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi etikkahappo, propioni-happo, suolahappo jne.) yhdistelmänä; ja tavanomainen katalyyttinen pelkistys tavanomaisen metallikatalyytin (palladium/ hiili, Raney-nikkeli jne.) läsnäollessa.
Pelkistävä eliminointi suoritetaan tavallisesti liuottimen, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, läsnäollessa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, dietyylieetterissä jne.) tai niiden seoksessa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen.
17 66620
Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Tämä karboksiryhmän suojaryhmän eliminointireaktio käsittää tapaukset, joissa yhdisteen (Ie) suojattu aminoryhmä muunnetaan vapaaksi aminoryhmäksi reaktio-olosuhteiden ja suojaryhmien laadusta riippuen reaktion kuluessa ja/tai reaktion jälkikäsittelyn aikana.
Menetelmä 5:
Kohdeyhiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä yhdisteeseen (If) tai sen suolaan karboksiryhmän suojaryhmä.
Tässä reaktiossa käytettävä karboksiryhmän suojaryhmän liittämisaine voi olla tavanomainen esteröintiaine, joka voi liittää edellä mainitunlaisen "esteriosan" yhdisteen (If) karboksiryhmään, kuten vastaava alkoholi tai sen reaktiivinen vastine (esimerkiksi halogenidi, kuten klooriyhdiste, bromidi ja jodidi, sulfonaatti, sulfaatti, diatsoyhdiste jne.) tai vastaava.
Reaktio voidaan suorittaa myös emäksen läsnäollessa. Sopivat esimerkit tästä ovat samoja kuin on annettu menetelmän 1 selityksessä. Reaktio voidaan suorittaa parhaiten metalli-jodidin läsnäollessa (esimerkiksi natriumjodidi jne.).
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa , dioksaanissa, metanolissa, etanolissa jne. tai niiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - jonkin verran korotetussa lämpötilassa .
Siinä tapauksessa, että karboksiryhmän suojaryhmän liittävänä aineena käytetään alkoholia, reaktio voidaan suorittaa 18 66620 menetelmässä 1 esitetynlaisen kondensointiaineen läsnäollessa.
Siinä tapauksessa, että kohdeyhdisteet (I) saadaan vapaana happona 4-asemassa ja/tai oksiimiosassa ja/tai tapauksessa, että yhdisteissä (I) on vapaa aminoryhmä, ne voidaan muuntaa tavanomaisella menetelmällä edellä mainituksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tämän keksinnön mukaiset kohdeyhdisteet (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat uusia yhdisteitä, joilla on voimakas antimikrobinen aktiivisuus. Ne inhiboivat hyvin erilaisten patogeenistaen mikro-organismien, mukaanlukien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvua ja ne ovat hyödyllisiä antiinikrobisinä aineina, erityisesti oraalisessa antamistavassa. Terapeuttista tarkoitusta varten voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää aktiivisena ainesosana mainittuja yhdisteitä, seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden, kuten orgaanisten tai epäorgaanisten kiinteiden tai nestemäisten, oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamiseen sopivien apuaineiden kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kapseleita, tabletteja, lääkerakeita, voiteita tai lääkepuikkoja, liuoksia, suspensioita, emulsioita ja vastaavia. Haluttaessa näihin valmisteisiin voidaan lisätä apuaineita, stabilointiaineita, kostutus-aineita tai emulgointiaineita, puskureita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita.
vaikkakin yhdisteiden (I) annostus vaihtelee ja riippuu potilaan iästä ja tilasta, oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden keskimääräinen yksittäinen annos noin 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ja 1000 mg, osoittautui te- 19 66620 hokkaaksi hoidettaessa patogeenisiä mikro-organismien infektiotauteja. Päivää kohti voidaan yleensä antaa noin 1 mg/henkilö ja noin 6000 mg/henkilö tai jopa enemmän.
Kohdeyhdisteiden (I) hyödyllisyyden osoittamiseksi seuraavassa on annettu eräiden oheisen keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden erittyminen virtsaan tai sappeen.
(1) Antimikrobiset aktiivisuudet:
Testimenetelmä
Antibakteerinen aktiivisuus on vitro määritettiin kaksinkertaisella laimennusmenetelmällä agar-maljalle jäljempänä kuvatulla tavalla.
Silmukallinen kunkin testikannan yön vanhaa viljemää Trypticase-soijaliemessä (108 elävää solua/ml) siveltiin sydäninfuusio-agarille (HI-agar), joka sisälsi eri konsentraatiot tyypillistä testiyhdistettä. Pienin ehkäisykonsentraatio (MIC) ilmoitettiin ug/ml sen jälkeen, kun oli inkuboitu 20 tuntia 37°C:ssa.
Testattu yhdiste 7-£2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamidoJ- 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
Koetulokset _ MIC (ug/ml)_
Yhdiste
Testi-mikro-organismit_(lj_
Proteus vulgaris IAM-1025 0,1
Escherichia coli NIHJ JC-2 0,39
Klebsiella pneumoniae 7 0,05
Proteus mirabilis 1 0,025
Escherichia cloacase 60_ 25,0_ 20 66620
Edellä kuvatulla koemenetelmällä verrattiin vielä keskenään kahta keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä, eli 7-12-karboksimetoksi-imino-2- (2-aminotiatsoli-4-yyli)-asetamidoJ- 3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste A) sekä yllä kuvattua yhdistettä (yhdiste B) sekä suomalaisesta patenttihakemuksesta 780801 (esimerkki 3-(2)) tunnettua 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeriä.
Koetulokset
Mikro-organismi Escherichia Escherichia yhdiste_coli 31_coli 32_ A 0,39 0,78 B 0,20 0,78 Y_1,56_1^56_ (2) Erittyminen virtsaan ja sappeen:
Testimenetelmä 1 Erittyminen virtsaan:
Testiyhdistettä (100 mg/kg) annettiin oraalisesti 3 rotan ryhmille ja virtsanäytteet otettiin 0-24 tunnin aikana.
2 Erittyminen sappeen: 3 rotan ryhmät anestetisoitiin intraperitoneaalisesti pento-barbitaalilla ja kiinnitettiin selällään makaavaan asentoon.
2i 66620
Sappitiehyeeseen työnnettiin polyetyleenikanyyli. Sappinäyt-teet otettiin 0-24 tunnin aikana sen jälkeen, kun oli oraalisesti annettu 100 mg/kg testattavaa yhdistettä. Sappinäytteiden antibioottimäärät määritettiin standariliuoksilla, jotka oli valmistettu käyttämällä M/15 fosfaattipuskuria, pH 7,0, ja laskettiin sapesta talteensaadut määrät.
Testatut yhdisteet (A) 7-f2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamidoJ-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (tästä lähtien kutsuttu yhdisteeksi A) (B) 7-f2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsoli-4-yyli)-asetamidoJ-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (tästä lähtien kutsuttu yhdisteeksi b).
(X) 2-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamidoJ- 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihapon hydrokloridi (syn-isomeeri) (FI 780801; esim. 3)
Testitulokset
Yhdisteet Eritys virtsaan Eritys sappeen Yhteensä _(*)_ilL_(%) A 41,62 17,98 59,6 B 35,80 15,52 51,32 x_6iJ75_3^80_10,55 22 6 6 6 2 0
Seuraavat esimerkit on annettu keksinnön havainnollistamiseksi yksityiskohtaisemmin.
Esimerkki 1
Kuivaa tetrahydrofuraania (20 ml) ja 2-(tert-butoksikarbo-nyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri, 2,1 g) lisättiin Vilsmeier-reagenssiin, joka oli valmistettu tavalliseen tapaan kuivast N,N-dimetyyli-formamidista (0,6 g), kuivasta etyyliasetaatista (2,4 ml) ja fosforioksikloridista (1,4 g). Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia -2 - +3°C:ssa, jolloin saatiin aktivoitua happoa sisältävä liuos.
Kuivaa etyyliasetaattia (50 ml) ja N-(trimetyylisilyyli)-asetamidia (5,4 g) lisättiin 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridiin (2,5 g) ja sekoitettiin 20 minuuttia 40°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin -10°C:ssa aktivoitua happoa sisältävä liuos ja sekoitettiin 30 minuuttia -10 - -5°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (40 ml) ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin kaksi kertaa natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöi-tiin kuiviin ja hierrettiin di-isopropyylieetterin kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-£2-(tert-butoksikarbonyylimetok- 23 66620 si-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori- 3- kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 3,9 g).
IR (Nujoi): 1780, 1730, 1680, 1640 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,45 (9H, s), 3,93 (2H, q, J=16,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,26 (1H, d, J=5,0Hz), 5,48 (2H, s), 5,96 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 7,45 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9,0Hz), 8,28 (2H, d, J=9,0Hz), 8,55 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 2 4- nitrobentsyyli 7-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karboksylaat-ti-hydrokloridi (4,02 g) ja 2-(tert-butoksikarbonyylimetok-si-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappo (syn-isomeeri, 3,62 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-/2-(tert-butoksikarbonyy limetoksi-imino)-2-(2-formamidot iätsol-4-yyli)asetamido/- 3-metoksi-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 6,8 g).
IR (Nujol): 3400-3150, 1770, 1720, 1680, 1600, 1530 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,46 (9H, s), 3,70 (2H, leveä s), 3,86 (3H, s),4,66 (2H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H, m), 5,70 (1H, d,d, J=5,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J=8Hz), 8,20 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 3
Metanolia (40 ml), tetrahydrofuraania (20 ml) ja etikkahappoa (0,3 ml) lisättiin 4-nitrobentsyyli 7-/2-(tert-butoksikarbonyy-limetoksi-imino)-2-(2-f ormamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattiin (syn-isomeeri, 3,8 g). Liuokseen lisättiin 10-prosenttista palladium/hiiltä (1,9 g), joka sisälsi vettä (3 ml), minkä jälkeen pelkistettiin katalyyttisesti 4 tuntia. Palladium/hiili poistettiin suodat- 24 66620 tamalla, minkä jälkeen suodos väkevöitiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja liuos säädetiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella.
Vesikerroksen erottamisen jälkeen siihen lisättiin etyyliasetaattia ja säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla. Etyyliasetaattikerros erotettiin. Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magensiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös hierrettiin di-isopropyylieetterin kanssa ja sen jälkeen sakkia otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeeri, 2,31 g).
IR (Nujoi): 3160, 1780, 1720, 1670 cm"1
Esimerkki 4 4-nitobentsyyli 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri, 6,8 g), metanoli (60 ml), tetrahydrofuraani (60 ml), eti^kahappo (6 ml), vesi (10 ml) ja 10-prosenttinen palladium/hiili (3,5 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 3, jolloin saatin 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 3,8 g).
IR (Nujoi): 3250, 1770, 1680, 1590, 1540 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,47 (9H, s), 3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 5Hz), 5,62 (1H, d,d, J = 5,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 5
Metanolia (15 ml) ja väkevää suolahappoa (0,8 g) lisättiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyy1imetoksi-imino )-2-(2-formamido- 25 6 6 6 2 0 tiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoon (syn-isomeeri, 2,2 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (50 ml) ja sen jälkeen liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella. Vesikerroksen erottamisen jälkeen vesikerros kyllästettiin natriumkloridilla ja säädettiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 3,0. Veden lisäämisen jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös hierrettiin di-isopropyylieetterin kanssa ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,72 g).
IR (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm”1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (lH,d,J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, leveä s), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 6 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri, 3,7 g), metanoli (40 ml) ja väkevä suolahappo (2,1 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 5, jolloin saatiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeeri, 2,8 g).
IR (Nujol): 3350-3150, 1760, 1720 (olka), 1670, 1620, 1530 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d,d, J=:5,8Hz), 6,9 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz) 26 66620
Esimerkki 7
Metyleenikloridia (3,0 ml), anisolia (1,6 ml) ja trifluori-etikkahappoa (6,4 ml) lisättiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyyli-metoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori- 3-kefem-4-karboksyylihappoon (syn-isomeeri, 1,6 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä ja hierrettiin. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieet-terillä. Jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja sen jälkeen liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vesiliuos erotettiin. Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja säädettiin pH-arvoon 2,2 laimealla suolahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,71 g).
IR (Nujoi): 3250, 1770, 1660 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 3,86 (2H, q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 8 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metcksi-3-kef em-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 2,7 g), metyleenikloridia (10 ml), anisolia (2,2 g) ja trifluorietikkahappoa (12 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 7, jolloin saatiin 7-/2-karboksimetok-si-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,1 g).
IR (Nujol): 1760, 1660 cm"1 27 6 6 6 2 0 NMR (DMSO-dg, 6): 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, J = 5, 8Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, Jr8Hz)
Esimerkki 9 N,N-dimetyyliformamidista (1,5 g) ja fosforioksikloridista (3,2 g) etyyliasetaatissa (6 ml) valmistettiin tavalliseen tapaan Vilsmeier* in reagenssi. Tähän reagenssiin etyyliasetaatissa (80 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen 2-(bentshydryy1ioksikärbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri, 7,9 g) ja sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi.
Erikseen lisättiin N-(trimetyylisilyyli)asetamidia (14,9 g) 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridin (6,6 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydro-furaanissa (70 ml) ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia 38 - 43°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin edellä saatu aktivoidun hapon liuos -10°C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-/2-(bentshydryy-lioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatia (syn-isomeeri, 11,5 g).
IR (Nujol): 1780, 1725, 1680 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 3,87 (2H, q, J=18,0Hz), 4,92 (2H, s), 5,33 (1H, d, Js4,0Hz), 5,46 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,88 (1H, s), 7,16-7,57 (UH, m), 7,67 (2H, d, J=8,0Hz), 8,20 (2H, d, J=8,0Hz), 8,50 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8,0Hz), 12,52 (1H, leveä s) 28 66620
Seuraavat yhdisteet saatiin saattamalla 7-aminokefem-yhdisteet reagoimaan vastaavien happojen kanssa esimerkin 9 mukaisella tavalla.
Esimerkki 10 7-/2-(tert-butoksikärbonyylimetokai-imino)-2-(2-formamido-tiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri) IR (Nujoi): 3160, 1780, 1720, 1670 cm"1 Esimerkki 11 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-form-amidotiatsol-4-yyli)asetamido/ ->3- metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3250, 1770, 1680, 1590, 1540 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,47 (9H, s), 3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, 3=5,BHz), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 12 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, leveä s), 9,57 (1H, d, J = 8,0Hz)
Esimerkki 13 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
29 66 620 IR (Nujol): 3350-3150, 1760, 1720 (olka), 1670, 1620, 1530 cm"1 NMR (DMS0-d6, <5): 1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d,d, J=5,8Hz), 6,9 (1H, s) 9,43 (1H, d, J = 8Hz)
Esimerkki 14 7-/2- (bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-iroino )-2 - (2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3170, 1770, 1730, 1670 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,67 (2H, q, J=18,0Hz), 4,91 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5,0Hz), 5,88 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,87 (1H, s), 7,14-7,60 (11H, m), 8,48 (1H, s), 9,74 (1H, d, J=8,0Hz), 12,59 (1H, leveä s)
Esimerkki 15
Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyyli-metoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3280, 3190, 1740, (leveä), 1680, 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, Js8,0Hz)
Esimerkki 16 4-nitrobentsyyli 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 11,4 g) liuotettiin sekaliuottimeen, joka sisälsi metanolia (40 ml), tetra-hydrofuraania (40 ml) ja etikkahappoa (0,4 ml). Seokseen 30 66620 lisättiin 10-prosenttista palladium/hiiltä (5,7 g), minkä jälkeen seos pelkistettiin katalyyttisesti vetyvirrassa ympäröivässä lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Katalyytti erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Erotettu vesikerros säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyyli-metoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 7,76 g).
IR (Nujoi): 3170, 1770, 1730, 1670 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,67 (2H, g, J=18,0Hz), 4,91 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5,0Hz), 5,88 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,87 (1H, s), 7,14-7,60 (UH, m), 8,48 (1H, s), 9,74 (1H, d, J=8,0Hz), 12,59 (1H, leveä s)
Seuraavat yhdisteet saatiin pelkistämällä esimerkin 16 mukaisella tavalla vastaavat kefemyhdisteiden 4-nitrobentsyy-liesterit 10-prosenttisella palladium/hiilellä.
Esimerkki 17 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem- 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, leveä s), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz) 31 66620
Esimerkki 18 7-/2-(tert-butokaikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiasol-4-yyli)asetamido/-3-metok8i-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-iaomeeri).
IR (Nujol): 3350-3150, 1760, 1720 (olka), 1670, 1620, 1530 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,45 (9H, a), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), *4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57(1H, d,d, Jz5,BHz), 6,9 (1H, a), 9,43 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 19 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karbokayyli-hapo (syn-iaomeeri).
IR (Nujol): 3250, 1770, 1660 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,86 (2H, q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, a), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, Jz8,0Hz)
Esimerkki 20 7-/2-karbkaimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4- yyli )-asetamido/-3-metokai-3-kefem-4-karbokeyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujol): 1760, 1660 cm'1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, a), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, J = 5, 8Hz), 7,05 (1H, a), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 21
Natrium 7-/2-(bentshydryylioksikärbonyylimetokai-imino)-2-(2-aminotiat8ol-4-yyli)aaetamido/-3-kloori-3-kef em- 32 66620 4-karboksylaatti (syn-ieomeeri).
IR (Nujol): 1750, 1660, 1600 (leveä) cm"1 NMR (DHSO-dg, δ): 3,57 (2H, q, J=18,0Hz), 4,86 (2H, s), 5,13 (1H, d, 3=5,0Hz), 5,66 (1H, dd, 3=5,0Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, s), 6,88 (1H, a), 7,13-7,58 (10H, id)., 9,55 (1H, d, J = 8,0Hz)
Esimerkki 22 7-/2-(bentehydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri, 7,6 g) liuokseen metanolissa (50 ml) ja tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin väkevää suolahappoa (2,4 g) ja seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä (30 ml) ja saatu seos säädettiin pH-arvoon 7,0 kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen liuotin poistettiin, minkä jälkeen saatua vesiliuosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen. Saostuva kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä ja etyyliasetaatilla, minkä jälkeen kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjiössä, jolloin saatiin natrium 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyylimetok-si-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri, 6,11 g).
IR (Nujol)s 1750, 1660, 1600 (leveä) cm"1 NMR.(OMSO-dg, δ): 3,57 (2H, q, J=18,0Hz), 4,86 (2H, s),5,13 (1H, d, 3=5,0Hz), 5,66 (1H: dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,13-7,58 (10H, m), 9,55 (1H, d, J=8,0Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin saattamalla kefemyhdisteet, joissa oli formamidoryhmä, reagoimaan esimerkin 22 mukaisella tavalla väkevän suolahapon kanssa.
.•.-e'/ 33 66620
Esimerkki 23 7_/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo (eyn-isomeeri). IR (Nujoi): 3250, 1770, 1660 cm"1 NMR (DMSO-dg, <S): 3,86 (2H, q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, 3=8,0Hz)
Esimerkki 24 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiäteol-4-yyleseet amido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri). IR (Nujol): 1760, 1660 cm"1 NMR (DMS0-dg, )s 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, 0=5, 8Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 25
Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyyli-metoksi-imino)-2-(2-aminotiat8ol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol)j 3280, 3190, 1740 (leveS), 1680, ,< :.i ' 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, Js8,0Hz)
Esimerkki 26
Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3300, 1780, 1755, 1670 cm"1 ·.·*·' ..y* * 34 66620 NMR (DMSO-dg, 6): 1,16 (9H, s), 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, e), 5,28 (1H, d, J=5,0Hz), 5,73-6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 27
Natrium 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri, 4,0 g) liuokseen N,N-dimetyyli-formamidissa (40 ml) lisättiin 0°C:ssa jodimetyylipivalaatin (1,5 g) liuos Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (4,5 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (150 ml) ja vettä (100 ml) ja erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin pivaloyyliok-simetyyli 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri), 3,91 g).
IR (Nujol): 3280, 3190, 1740 (leveä), 1680, 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, Js4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 28
Trifluorietikkahappoa (5,8 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(bentshydryy-lioksikarbonyy1imetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 3,8 g), metyleenikloridia (15,2 ml) ja anisolia (1,1 g), ja seosta sekoitettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin sekoittaen di-isopropyylieetteriä ja saostuva kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja sen jälkeen pestiin di-isopropyylieetterillä. Tämä kiinteä 66620 35 aine lisättiin etyyliasetaatin ja veden seokseen, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella.
Erotettu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 2,5 10-prosenttisella suolahapolla ja sen jälkeen saostuva aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, minkä jälkeen kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjiössä, jolloin saatiin pivaloyyj^ oksimetyyli 7-/2-karboksimetokei-imino-2-(2-aminotiatsol»^^ yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 2,36 g).
IR (Nujol): 3300, 1780, 1755, 1670 cm”1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,16 (9H, s), 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,28 (1H, d, Os5,OHz), 5,73-6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8,0Hz)
Claims (2)
- 36 66620 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antimikrobista 7- C2- (tiatsol-4-yyli)-asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeriä, jonka kaava On N—jr C-CONH --f 'S r1_$ \ N-OR2 3 \/ /— «I) 7« jossa R·*· on amino tai suojattu amino, R2 on karboksi(alempi)alkyyli tai suojattu karboksi(alempi)-alkyyli, R2 on halogeeni tai alempi alkoksi, ja R4 on karboksi tai suojattu karboksi, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että (1) 7-amino-3-kefeemi-yhdiste, jonka kaava on L4 jossa R^ ja R4 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan karboksyylihapon, joka kaava on N - C-COOH R1-^ N-OR2 (III) 37 66620 jossa R* ja R^ tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä tai sen karboksiryhmässä sijaitsevan reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, tai (2) yhdisteestä, jonka kaava on N___ C-CONH f S V. *-(V s-; Ns/ or y (la) R4 jossa r| on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, ja R^·, R^ ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan ryhmän r| karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on s N-rr- C-CONH - S' ΉΧ^ ,· ™ R4 jossa r£ on karboksi(alempi)alkyyli, ja R^·, R^ ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (3) yhdisteestä, jonka kaava on N__- C-CONH S' SVs» y-.· L4 38 ^6620 jossa R^ on suojattu amino, ja R2, r3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan ryhmän R^ aminoryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on N ___ C-CONH --S S "S R4 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (4) yhdisteestä, jonka kaava on S N C-CONH -S ^ <Ie) R4 a jossa R4 on suojattu karboksi, ja R1, R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan ryhmän r| karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on N - C-CONH--S S "S Rl_^ y ϋ-CR2 J! 1R3 «I*, s' O | COOH 66620 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (5) yhdisteeseen, jonka kaava on N C-CONH [ f S> p.1-^ ^ S-or2 ' yJ- *3 (if, COOH jossa R^·, R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolaan liitetään karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on N C-CONH . S S V. kj tv-·· .« k jossa R^-, R2, R3 ja R* tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola. 40 66620 Förfarande för framställning av antiinikrobisk synisomer av 7-|2-(tiazol-4-yl)acetamido|-3-cefem-4-karboxylsyra med formeln (I) N—Λ-- C-CONH -\ ^ r1—( / ”-°r2 J— n^LR3 (I) N S O där r4 R^· är amino eller skyddad amino, är karboxi(lägre)alkyl eller skyddad karboxi(lägre)alkyl, R^ är halogen eller lägre alkoxi, och R4 är karboxi eller skyddad karboxi, och dess farmaceutiskt godtagbara sait, känneteck-n a t därav, att (1) en 7-amino-3-cefem-förening med formeln h2n—i—e9 ^ 1 (II) y—N
- 0 I där R R·* och R4 bäda avser det samma som ovan, eller dess reaktiva derivat i aminogruppen eller dess sait omsättes med en karboxylsyra med formeln N—r-C-COOH B1_// \ " 2 R 7 N-OR ^ S' (III) 4i 66620 där R·*· och R^ bäda avser det samma som ovan eller dess reaktiva derivat i karboxigruppen eller dess sait, eller (2) frän en förening med formeln N—t- C-CONH--S' S\ R1-\ N-OR2 I I _ (la) R4 där r| är skyddad karboxi(lägre)alkyl, och R*, R^ och R4 var och en avser det samma som ovan, eller frän dess sait avlägsnas karboxigruppens skyddsgrupp i gruppen R^ varvid en förening med formeln (Ib) erhälls N —-- C-CONH--S' S \ Rl~\^F ^ 7-^yJ- r3 <lb’ R4 där R^ är karboxi(lägre)alkyl, och ί O Λ R » RJ och R* var och en avser det samma som ovan, eller dess sait, eller (3) frAn en förening med formeln (ie) - S N —jr-C-CONH--S L4 66620 där r| är skyddad amino, och R , R och R* var och en avser det sanuna som ovan, eller dess sait avlägsnas aminogruppens skyddsgrupp i gruppen R3, varvid en förening med formeln (id) erhälls S ΗζΝ n'or2 *3 ,mi R4 där R^r r3 och R^ var och en avser det samma som ovan, eller dess sait, eller (4) frän en förening med formeln (le) S N --- C-CONH--S N r1 -<J"or207-^p-r3 ,ie> R4 a där r| är skyddad karboxi, och r1, r3 och R3 var och en avser det sanuna som ovan, eller dess sait avlägsnas karboxigruppens skyddsgrupp i gruppen Ra» varvid en förening med formeln (If) N -TT C-CONH -S S \ R1—<f y N-OR2 Γ I \ / /—df) s O J COOH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/190,970 US4409217A (en) | 1977-03-14 | 1980-09-26 | Cephem compounds |
| US19097080 | 1980-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812978L FI812978L (fi) | 1982-03-27 |
| FI66620B true FI66620B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66620C FI66620C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=22703550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812978A FI66620C (fi) | 1980-09-26 | 1981-09-24 | Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0048915B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5785394A (fi) |
| AR (1) | AR231450A1 (fi) |
| AT (1) | ATE20069T1 (fi) |
| CA (1) | CA1176240A (fi) |
| DE (1) | DE3174719D1 (fi) |
| DK (1) | DK416681A (fi) |
| ES (1) | ES505714A0 (fi) |
| FI (1) | FI66620C (fi) |
| HU (1) | HU185657B (fi) |
| NO (1) | NO813200L (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| CN102911186B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-11-05 | 天津青松华药医药有限公司 | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53103493A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1981
- 1981-09-18 DK DK416681A patent/DK416681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-19 EP EP81107460A patent/EP0048915B1/en not_active Expired
- 1981-09-19 DE DE8181107460T patent/DE3174719D1/de not_active Expired
- 1981-09-19 AT AT81107460T patent/ATE20069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 NO NO813200A patent/NO813200L/no unknown
- 1981-09-23 ES ES505714A patent/ES505714A0/es active Granted
- 1981-09-23 CA CA000386454A patent/CA1176240A/en not_active Expired
- 1981-09-24 FI FI812978A patent/FI66620C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 HU HU812764A patent/HU185657B/hu unknown
- 1981-09-25 AR AR286894A patent/AR231450A1/es active
- 1981-09-25 JP JP56152523A patent/JPS5785394A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU185657B (en) | 1985-03-28 |
| FI66620C (fi) | 1984-11-12 |
| AR231450A1 (es) | 1984-11-30 |
| DE3174719D1 (en) | 1986-07-03 |
| FI812978L (fi) | 1982-03-27 |
| DK416681A (da) | 1982-03-27 |
| EP0048915A3 (en) | 1983-01-05 |
| CA1176240A (en) | 1984-10-16 |
| EP0048915B1 (en) | 1986-05-28 |
| JPS5785394A (en) | 1982-05-28 |
| ES8302719A1 (es) | 1982-12-01 |
| ES505714A0 (es) | 1982-12-01 |
| NO813200L (no) | 1982-03-29 |
| ATE20069T1 (de) | 1986-06-15 |
| JPH0337557B2 (fi) | 1991-06-05 |
| EP0048915A2 (en) | 1982-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4452851A (en) | Cephem compounds | |
| US4839350A (en) | Cephalosporin compounds and the production thereof | |
| US4952578A (en) | Cephem compound and a process for preparation thereof | |
| EP0261615B1 (en) | Cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5401734A (en) | Cephem compounds | |
| EP0184227B1 (en) | 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof | |
| EP0045937B1 (en) | New cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| EP0345671B1 (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| US4736039A (en) | New cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| US5187160A (en) | Cephem compound | |
| US4367228A (en) | Cephem compound and composition | |
| WO1992021683A1 (en) | New cephem compounds | |
| US20050004094A1 (en) | Cephem compounds | |
| US4332800A (en) | Cephem compounds | |
| US4487768A (en) | Cephem compounds | |
| US4409217A (en) | Cephem compounds | |
| US4338313A (en) | Cephem compounds | |
| FI66620B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| US5162520A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
| IE921693A1 (en) | New cephem compounds | |
| US4507293A (en) | Antimicrobial cephem compounds | |
| EP0168327B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4408042A (en) | Cephem compounds | |
| CA1237437A (en) | Intermediates for cephem compounds and process for preparation thereof | |
| JPH04270290A (ja) | 新規セフェム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD |