FI66620C - Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents

Description

\ f> 6 6 ? Π

Menetelmä valmistaa antimikrobista 7-|2-(tiatsol-4-yyli)-asetami doj-3-kefeemi-4-karboksyyli hapon syn-isomeeria -Pörfarande för framställning av antimikrobisk synisomer av 7-|2-(tiazol-4-yl>acetamidoJ-3-cefem-4-karboxylsyra

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antimikrobista 7-|2-(tiatsol-4-yyli)-asetamido|-3-kefeemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeria, jonka kaava on

N—r- C-CONH--S' ^ 'N

R1 -^ \ N-OR2 I I

\ s/ /-(I) 0 ΐ jossa R^· on amino tai suojattu amino, R2 on karboksi(alempi)alkyyli tai suojattu karboksi(alempi)-alkyyli, R^ on halogeeni tai alempi alkoksi, ja R^ on karboksi tai suojattu karboksi, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Kaavan I mukaiset kefeemiyhdisteet ovat uusia ja ne voidaan valmistaa menetelmillä, joita on havainnollistettu seuraavassa kaaviossa.

Menetelmä 1 2 66620 s

H N --S ^ N -^r- C-COOH

7^ /- ·· y R4 UI) (III) tai sen reaktiivinen johdos tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmästä tai sen suola karboksiryhmästä tai sen suola -*

N—Tr- C-CONH --S

r1_\ ίί-OR2 3 \/ l· (I) tai sen suola Menetelmä 2 2 R -karboksiryhmän suoja- ryhmän eliminointireaktio S ~-► N__ C-CONH__S ^ -< yJ-J- -· R4 . . . (Ia) tai sen suola

S

N—r- C-CONH --f ] R1—/ y N-°Rb J_il .jj— R3 R4 tai sen suola (Ib)

Menetelmä 3 3 66620 R^:n aminoryhmän suojaryhmän N—,_ C-CONH—,-^ S ^poisto „1 _J \ N-OR2 · I 1 * * Λε/ oS-'Y*-*3 l4

tai sen suola R

S

N __- C-CONH -1-S

•»-O ;*o,i ^v-·· R4 tai sen suola Menetelmä 4 R4:n karboksiryhmän suojaryhmän poisto N-^- C-CONH--S' \ -<.y~ äx .· i4 tai sen suola a

N - C-CONH--S S N

ri_<\ "_or2 y~ h J-r3 's' o

COOH

tai sen suola

Menetelmä 5 4 66620 N —- C-CONH--S S ^ RX-<f V ”-or2 J—l^ J-R3 ' s/ o

COOH

(If) tai sen suola μ-'

Karboksxryhmän suojaryhman liittäminen N ___ C-CONH__S' S \ tv- (Ie) < tai sen suola jossa R^·, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on suojattu amino,

O

R^ on suojattu karboksi(alempi)alkyyli,

Rb on karboksi(alempi)alkyyli, ja r4 on suojattu karboksi.

Yhdisteet (I), (la), (Ib), (Ie) , (id), (Ie), (If) ja lähtöyhdiste (III) ovat syn-isomeereja.

Kohdeyhdisteiden (I) sopivat, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Näihin kuuluvat 5 66620 metallisuola, kuten alkalimetallisuola (esimerkiksi natrium-suola, kaliumsuola jne.) ja maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola , trietyyli-amiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola , disykloheksyyli-amiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne.), orgaanisen hapon suola (esimerkiksi asetaatit, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaafeti, bentseenisulfonaatti, formaatti, tolueenisulfonaatti jne.), epäorgaanisen hapon suola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, jne.) tai suola aminohapon (esimerkiksi arginiini, aspartii-nihappo, glutamiinihappo jne.) kanssa tai vastaava.

Seuraajassa on esitetty yksityiskohtaisesti sopivia esimerkkejä ja kuvauksia oheiseen keksintöön sisältyvistä eri määritelmistä, joita on selityksessä edellä annettu tai joita myöhemmin tullaan antamaan.

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia ellei toisin ole mainittu.

Sopiva "suojattu amino" voi olla asyyliamino- tai aminoryhmä, joka on substituoitu tavanomaisella suojaryhmällä, kuten ar(alempi)alkyyli, jossa voi olla vähintään yksi sopiva substituentti (esimerkiksi bentsyyli, trityyli jne.) tai vastaava.

Sopiva asyyliosa nimityksissä "asyyliamino" voi olla alifaat-tinen asyyliryhmä ja aromaattisen tai heterosyklisen renkaan sisältävä asyyliryhmä. Tästä asyylistä voivat sopivia esimerkkejä olla alempi alkanoyyli, esimerkiksi formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, oksalyyli, sukkinyyli, pivaloyyli jne.); alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietok-sikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli , tert-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli , heksyyli- 6 66620 oksikarbonyyli jne.); alempi alkaanisulfonyyli (esimerkiksi mesyyli, etaanisulfo-nyyli» propaanisulfonyyli, isopropaanisulfonyyli, butaanisul-fonyyli jne. ); areenisulfonyyli (esimerkiksi bentseenisulfonyyli, tosyyli jne,); aroyyli (esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, ksyloyyli, naftoyyli, ftaloyyli, indaanikarbonyyli jne.); ar(alempiJalkanoyyli (esimerkiksi fenyyliasetyyli, fenyyli-propionyyli jne.); ar(alempi )alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikar-bonyyli, fenetyylioksikarbonyyli jne.), ja vastaava.

Edellä mainitussa asyyliosassa voi olla ainakin yksi sopiva substituentti, kuten haloqeeni (kloori, bromi, fluori ja jodi) tai vastaava.

Suositeltuja esimerkkejä asyyliaminosta voivat olla alemmat alkanoyyliaminot. Kaikkein parhaimpana pidetään formamidoa.

Nimityksessä "suojattu karboksi(alempi)alkyyli" sopiva "suojattu karboksi" ja "suojattu karboksiosa" voi olla esteröity karboksi tai vastaava. Sopivia esimerkkejä tämän esteröidyn karboksin esteriosasta voivat olla seuraavat:

Alempi alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyli-esteri, pentyyliesteri, heksyyliesteri, 1-syklopropyylietyy-liesteri jne.), joissa voi olla ainakin yksi sopiva substituentti, esimerkiksi alempi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi asetoksimetyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryylioksimetyyliesteri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, 1- tai 2-asetoksimetyyliesteri, 1- tai 2-propionyylioksietyyliesteri, heksanoyylioksimetyyliesteri jne.), alempi alkaanisulfonyy1i(alempi)alkyy1iesteri (esimerkiksi 2-mesyylietyyliesteri jne.) tai mono- tai di- tai tri )-halogeeni(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi 2- jodietyyliesteri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.); 66620 7 alempi alkenyy liesteri (esimerkiksi v/inyyliesteri, allyylies-teri jne.); alempi alkynyyliesteri (esimerkiksi etynyyliesteri, propynyyli-esteri jne.); ar(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla ainakin yksi sopiva substituentti (esimerkiksi bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyy-liesteri, 4-nitrobentsyyliesteri, fenetyyliesteri, trityyli-esteri, bentshydryyliesteri, bis(metoksifenyyli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyyliesteri, 4-hydroksi-3,5-di-tert-butyyli-bentsyyliesteri jne.); aryyliesteri, jossa voi olla ainakin yksi sopiva substituentti (esimerkiksi fenyylieseri, 4-kloorifenyyliesteri, tolyylies-teri, tert-butyylifenyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityyli-esteri, kumenyyliesteri jne.) ja vastaavat.

Edellä mainituista esteröidyistä karbokseista pidetään parhaina esimerkkeinä seuraavia: Alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksi-karbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, isobutoksi-karbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, tert-pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli jne.), mono- tai di- tai tri-fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyyli-oksikarbonyyli, bentshydryylioksikarbonyyli jne.), jossa voi olla nitroryhmä (esimerkiksi 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli jne.), ja alempi alkanoyylioksi(alempi)alkoksikarbonyy1i (esimerkiksi asetoksimetoksikarbonyyli, 1- tai 2-propionyyli-oksietoksikarbonyyli, 1- tai 2-asetoksietoksikarbonyyli, 1- tai 2- tai 3-asetoksipropoksikarbonyyli, pivaloyylioksi-metoksikarbonyyli, heksanoyylioksimetoksikarbonyyli jne.). Kaikkein parhaimpana pidetään 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliä ja pivaloyylioksimetoksikarbonyyliä.

Sopiva "alempi alkyyliosa" nimityksissä "karboksi(alempi)-alkyyli" ja "suojattu karboksi(alempi)alkyyli" voi olla metyyli, etyyli, propyyli, isopropvyli, butyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaava.

8 66620

Suositeltu esimerkki karboksi(alempi)alkyylistä voi olla karboksimetyyli, 1-karboksietyyli, 2-karboksietyyli, 1-karboksipropyyli, 2-karboksipropyyli, 3-karboksipropyyli, 4- karboksibutyvli, 5-karboksipentyyli, 6-karboksiheksyyli, 1- karboksi-isopropyyli, 1-etyyli-l-karboksietyyli, 2-metyyli- 2- karboksipropyyli tai vastaava. Kaikkein parhaimpana pidetään karboksimetyyliä.

Suositeltuja esimerkkejä suojattu karboksi(alempi)alkyylistä voivat olla esteröity karboksi(alempi)alkyyli ja mieluummin alempi alkoksikarbonyyli(alempi )alkyyli (esimerkiksi metoksi-karbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimetyyli, propoksikarbonyy-limetyyli, tert-butoksikarbonyylimetyyli, 2-etoksikarbonyyli-etyyli, 2-etoksikarbönyylipropvyli, 4-etoksikarbonyylibutyyli, 1- tert-butoksikarbonyyli-isopropyyli, 1-tert-butoksikarbonyy-li-l-metyylipropyyli, 4-tert-butoksikarbonyylibutyyli, 5- tert-butoksikarbonyylipentyyli, 6-butoksikarbonyyliheksyyli jne.), mono- tai di- tai tri-fenyyli(alempi)alkoksikarbonyy-li(alempi )alkyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyylimetyyli, bentshydryylioksikarbonyylimetyyli, trityylioksikarbonyyli-metyyli, 1- tai 2-bentsyylioksikarbonyylietyyli, 1- tai 2- tai 3-bentshydryylioksikarbonyylipropyyli, 4-bentshydryyli-oksikarbonyylibutyyli, 5-bentshydryylioksikarbonyylipentyyli, 6- bentshydryylioksikarbonyyliheksyy1i jne.) ja vastaavat. Kaikkein parhaimpana pidetään tert-butoksikarbonyylimetyyliä ja bentshydryylioksikarbonyylimetyyliä.

Sopiva "halogeeni" voi olla kloori, bromi tai jodi. Parhaiten se on kloori tai bromi, kaikkein parhaiten kloori.

Sopiva "alempi alkoksi" voi olla metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi tai vastaava tai parhaiten metoksi.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti oheisen keksinnön mukaisten kohdeyhdisteiden (I) valmistusmenetelmät.

Il :

Menetelmä 1: 66620

Kohdeyhdisteet (I) tai sen suolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen karboksiryh-mässä sijaitsevan reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.

Yhdisteen (II) sopiva reaktiivinen johdos aminoryhmässä voi olla SchifPin emästyyppinen imino tai sen tautomeerinen enamiini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin tai vastaavan kanssa; johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin tai vastaavan kanssa.

Yhdisteiden (II) ja (III) sopiva suola voi olla happoadditio-suola, kuten orgaanisen hapon suola (esimerkiksi asetaatti, maleaatti, tartraatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfo-naatti jne.) tai epäorgaanisen hapon suola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.); metallisuola, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola, kalsiumsuola, magnesium-suola jne.); ammoniumsuola; orgaanisen amiinin suola (esimerkiksi trietyyliamiinisuola, disykloheksyyliamiinisuola jne.) ja vastaava.

Yhdisteen (III) sopiva reaktiivinen johdos karboksiryhmäsää voi olla happohalogenidi, happoatsidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri tai vastaava. Sopivia esimerkkejä voivat olla happokloridi, happobromidi; seka-happo-anhydridi seuraavien happojen kanssa: substituoitu fosforihappo (esimerkiksi dialkyylifosforihappo, fenyyli-fosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.), dialkyylifosforihapoke, 10 66620 rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihappo, alkyylihiilihappo (esimerkiksi metyylikarbonaatti, etyylikarbonaatti jne.), alifaattinen karboksyylihappo (esimerkiksi pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo tai tri-kloorietikkahappo jne.) tai aromaattinen karboksyylihappo (esimerkiksi bentsoehappo jne.); symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa; tai aktivoitu esteri (esimerkiksi syanometyyliesteri, metoksi-metyyliesteri, dimetyyli-iminometyyli /(CH?)2Ä=CH-/ esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloo-rifenyyliesteri, mesyyli-fenyyliesteri, fenyyliatsofenyyli-esteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyyli-tioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyy-liesteri, piperidyyliesteri, B-kinolyylitioesteri jne.) tai esteri N-hydroksiyhdisteen (esimerkiksi N ,N-dimetyylihyd-roksyyliemiini , l-hydroksi-2(1H)-pyridoni, N-hydroksisukkin-imidi, N-hydroksiftalimidi, l-hydroksi-6-kloori-lH-bentso-triatsoli jne.) kanssa tai vastaava. Nämä reaktiiviset johdokset voidaan valinnan mukaan valita tästä joukosta riippuen käytettävästä yhdisteestä (III).

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissä, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, pyridiinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa. Kun yhdiste (III) käytetään vapaana happona tai sen suolamuotona reaktiossa, reaktio suoritetaan parhaiten, kun mukana on tavanomaista kondensointiainetta. Näitä ovat esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyy-li-N'-morfolinoetyyli-karbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosykloheksyyli)karbodi-imidi; N,N'-dietyyli- U 66620 karbodi-imidi, N,N'-di-isopropyylikarbodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi; N,N-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasety-leeni; 1-alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitti; etyylipolyfosfaatti; isopropyylipolyfosfaati ; fosforioksi-kloridi (fosforyylikloridi); fosforitrikloridi; tionyyliklo-ridi; oksalyylikloridi; trifenyylifosfiini; 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsoliumsuola ; 2-etyyli-5-(ra-sulfofenyyli)-isoksatsoliumhydroksidi - molekyylin sisäinen suola; l-(p-klooribentseenisulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli; nk. Vilsmeier1 in reagenssi, joka on valmistettu saattamalla dimetyyliformamidi reagoimaan tionyylikloridin, fosgeenin, fosforioksikloridin jne. kanssa; tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa myös epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi alkalimetalli-bikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbi-karbonaatti jne.), maa-alkalimetallikarbonaatti - (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.); maa-alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi kalsiumkarbonaatti jne.), tri-(alempi)alkyyliamiini (esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyli-amiini jne.), pyridiini, N-alempi)alkyylimorforiini, N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiini tai vastaava. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Oheisessa reaktiossa voidaan kohdeyhdisteiden (I) syn-isomeeri saada parhaiten suorittamalla yhdisteen (II) reaktio lähtöyh-disteen (III) vastaavan syn-isomeerin kanssa, esimerkiksi, kun mukan on edellä mainittua Vilsmeier'in reagenssia ja suurin piirtein neutraaleissa olosuhteissa.

Menetelmä 2:

Kohdeyhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ia) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä 2 66620 ryhmässä Rg.

Yhdisteen (Ia) sopivan suolan suhteen viitataan yhdisteiden (I) yhteydessä annettuihin esimerkkeihin.

Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin jäljempänä mainittu menetelmä 4.

Oheinen keksintö käsittää tapaukset, joissa muu suojattu karboksi- ja/tai suojattu aminoryhmä (ryhmät) muunnetaan vastaavaksi vapaaksi karboksi- ja/tai aminoryhmäksi (ryhmiksi) tämän menetelmän mukaisen reaktion tai jälkikäsittelyvaiheen aikana.

Menetelmä 3:

Kohdeyhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ie) tai sen suolasta aminoryhän suojaryhmä ryhmässä R^.

Yhdisteen (Ie) sopivan suolan suhteen viitataan yhdisteen (II) yhteydessä esimerkein annettuun metallisuolaan, ammonium-suolaan ja orgaanisen amiinin suolaan.

Eliminointireaktio suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä, menetelmällä, jossa yhdiste (Ie), jossa R^· on asyyliamino, käsitellään iminohalo- 3 genointiaineella, iminoeetteröintiaineella ja sen jälkeen tarvittaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste tai vastaavasti, Hydrolyysi voi olla menetelmä, jossa käytetään happoa tai emästä tai hydratsiinia tai vastaavaa. Nämä menetelmät valitaan poistettavien suojaryhmien laadusta riippuen.

Näistä menetelmistä on happoa käyttävä hydrolyysi eräs kaikkein yleisimmistä ja suositelluimmista menetelmistä, jolla poistetaan suojaryhmät, kuten substituoitu tai substi-tuoimaton alkoksikarbonyyli, esimerkiksi alempi alkoksi- 13 66620 karbonyyli (esimerkiksi tert-butoksikarbonyyli, tert-pentyy-lioksikarbonyyli), alempi alkanoyyli (esimerkiksi formyyli, asetyyli jne.), sykloalkoksikarbonyyli, substituoitu tai substituoimaton aralkoksikarbonyyli, esimerkiksi mono-tai di- tai trifenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli, bentshydryylioksikarbonyyli jne.), aralkyyli (esimerkiksi bentsyyli, trityyli), substituoitu fenyylitio, substituoitu aralkylideeni, substituoitu alkyli-deeni, substituoitu sykloalkylideeni tai vastaava.

Sopivia happoja ovat orgaaninen tai epäorgaaninen happo, kuten muurahaishappo, trifluorietikkahappo, bentseenisulfo-nihappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo ja vastaavat. Kaikkein sopivin happo on happo, joka voidaan helposti poistaa reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, kuten tislaamalla alipaineesssa, esimerkiksi muurahaishappo, trifluori-etikkahappo, suolahappo jne. Nämä hapot voidaan valita poistettavan suojaryhmän perusteella. Kun eliminointireaktio suoritetaan hapolla, se voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia liuottimia ovat vesi, tavanomainen orgaaninen liuotin, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten metanoli, etanoli, propanoli, tetrahydrofu-raani jne. tai niiden seos.

Trifluorietikkahappoa käyttävä eliminointireaktio voidaan suorittaa anisolin läsnäollessa. Hydrolyysiä, jossa käytetään hydratsiinia, sovelletaan yleisesti ftaloyyli-, sukkinyyli-tyyppisen aminoryhmän suojaryhmän poistamiseen.

Eliminointireaktio, jossa käytetään emästä, käytetään asyyli-ryhmän, kuten trifluoriasetyyliryhmän poistamiseen. Sopiva emäs voi olla edellä mainitunlainen epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs.

Pelkistävää eliminointia sovelletaan yleensä seuraavien suojaryhmien poistamiseen: Esimerkiksi halogeenialkoksi-karbonyyli (esimerkiksi trikloorietoksikarbonyyli jne.), 14 6 6620 substituoitu tai substituoimaton aralkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli jne.), 2-pyridyylimetoksikar-bonyyli jne. Tässä pelkistyksessä sopiva menetelmä voi olla esimerkiksi pelkistäminen alkalimetalliboorihydridillä (esimerkiksi natriumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi jne.), pelkistäminen metallin (esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.) tai mainitun metallin sekä metallisuolan (esimerkiksi kromi (11)kloridi, kromi (11)asetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi muurahaishappo, etikka-happo, propionihappo, suolahappo jne.) yhdistelmällä; ja katalyyttinen pelkistys. Sopiva katalyytti katalyyttisessä pelkistyksessä on tavanomainen katalyytti, esimerkiksi Raney-nikkeli, platinaoksidi, palladiumhiili ja vastaava.

Suojaryhmistä voidaan asyyliryhmä poistaa yleensä hydrolysoimalla. Erityisesti halogeenisubstituoitu-alkoksikarbonyyli-ja 8-kinolyylioksikarbonyyliryhmät poistetaan tavallisesti käsittelemällä raskaalla metallilla, kuten kuparilla, sinkillä tai vastaavalla.

Suojaryhmistä voidaan myös asyyliryhmä poistaa käsittelemällä iminohalogenointiaineella (esimerkiksi fosforioksikloridi jne.) ja iminoeetteröintiaineella, kuten alkanolilla (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), tarvittaessa sen jälkeen hydrolysoimalla.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja se voidaan tarkoituksenmukaisesti valita aminoryhmän suojaryhmän ja edellä mainitun eliminointimenetelmän perusteella. Reaktio suoritetaan parhaiten lievissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen tai hieman korotetussa lämpötilassa.

Oheinen keksintö käsittää tapaukset, joissa toinen suojattu amino- ja/tai suojattu karboksiryhmä (ryhmät) muunnetaan vastaavaksi vapaaksi amino- ja/tai vapaaksi karboksiryhmäksi (ryhmiksi) tämän menetelmän reaktion tai jälkikäsittelyvaiheen aikana.

15 66620

Menetelmä 4:

Kohdeyhdiste (If) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ie) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä 4 ryhmässä R .

a

Yhdisteen (Ie) sopivan suolan suhteen voidaan viitata happo-additiosuolaan, josta esimerkkejä on annettu yhdisteen (II) yhteydessä.

Tässä eliminointireaktiossa voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia menetelmiä, joita käytetään karboksiryhmän suojaryhmän eliminointireaktiossa, esimerkiksi hydrolyysiä, pelkistystä, eliminointia käyttämällä Lewis-happoa jne. Kun karboksiryhmän suojaryhmä on esteri, se voidaan poistaa hydrolysoimalla tai poistamalla Leu/is-hapon avulla. Hydrolyysi suoritetaan parhaiten emäksen tai hapon läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla edellä mainitunlainen epäorgaaninen emäs tai orgaaninen emäs.

Sopiva happo voi olla orgaaninen happo (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo jne.) ja epäorgaaninen happo (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.).

Tämä hydrolyysi suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuotti-messa, josta esimerkkejä on annettu menetelmän 3 hydrolyysi-kohdassa, vedessä tai niiden sekaliuottimessa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja se voidaan valita tarkoituksenmukaisesti karboksiryhmän suojaryhmän ja eliminoin-timenetelmän perusteella.

Substituoidun tai substituoimattoman ar(alempi )alkyyliesterin poistamiseen käytetään parhaiten Leuris-happoa. Menetelmä suoritetaan saattamalla yhdiste (Ie) tai sen suola reagoimaan Leu/is-hapon kanssa. Näitä ovat esimerkiksi booritrihalogenidi 16 66620 (esimerkiksi booritrikloridi, booritrifluoridi jne.), titaani-tetrahalogenidi (esimerkiksi titaanitetrakloridi, titaanitetra-bromidi jne.), tinatetrahalogenidi (esimerkiksi tinatetraklori-di, tinatetrabromidi jne.), alumiinihalogenidi (esimerkiksi alumiinikloridi, alumiinibromidi jne.), trihalogeenietikkahappo (esimerkiksi trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo jne.) tai vastaava. Tämä eliminointireaktio suoritetaan parhaiten kationeja sieppaavien aineiden (esimerkiksi anisoli, fenoli jne.) läsnäollessa ja parhaiten liuottimessa, kuten nitroalkaanissa (esimerkiksi nitrometaani, nitroetaani jne.), alkyleenihalogenidissa (esimerkiksi metyleenikloridi, etyleenikloridi jne.), dietyylieetterissä, rikkihiilessä tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä liuottimia voidaan käyttää seoksena. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Tavallisesti reaktio suoritetaan jäähdyttäen, ympäröivässä lämpötilassa tai lämmittäen.

Pelkistävää eliminointia voidaan soveltaa parhaiten esimerkiksi seuraavien suojaryhmien poistamiseen: Halogeeni(alempi)alkyyli (esimerkiksi 2-jodietyyli, 2,2,2-trikloorietyyli jne.) esteri, ar(alempi)alkyyli, jossa voi olla nitro (esimerkiksi bentsyyli, p-nitrobentsyyli jne.)-esteri tai vastaava.

Eliminointiin käytetty pelkistysmenetelmä voi olla esimerkiksi pelkistäminen käyttämällä metallin (esimerkiksi sinkki, sinkkiamalgaama jne.) tai kromiyhdisteen suolan (esimerkiksi kromi (11)kloridi, kromi (11)asetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi etikkahappo, propioni-happo, suolahappo jne.) yhdistelmänä; ja tavanomainen katalyyttinen pelkistys tavanomaisen metallikatalyytin (palladium/ hiili, Raney-nikkeli jne.) läsnäollessa.

Pelkistävä eliminointi suoritetaan tavallisesti liuottimen, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, läsnäollessa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, dietyylieetterissä jne.) tai niiden seoksessa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen.

17 66620

Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Tämä karboksiryhmän suojaryhmän eliminointireaktio käsittää tapaukset, joissa yhdisteen (Ie) suojattu aminoryhmä muunnetaan vapaaksi aminoryhmäksi reaktio-olosuhteiden ja suojaryhmien laadusta riippuen reaktion kuluessa ja/tai reaktion jälkikäsittelyn aikana.

Menetelmä 5:

Kohdeyhiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä yhdisteeseen (If) tai sen suolaan karboksiryhmän suojaryhmä.

Tässä reaktiossa käytettävä karboksiryhmän suojaryhmän liittämisaine voi olla tavanomainen esteröintiaine, joka voi liittää edellä mainitunlaisen "esteriosan" yhdisteen (If) karboksiryhmään, kuten vastaava alkoholi tai sen reaktiivinen vastine (esimerkiksi halogenidi, kuten klooriyhdiste, bromidi ja jodidi, sulfonaatti, sulfaatti, diatsoyhdiste jne.) tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa myös emäksen läsnäollessa. Sopivat esimerkit tästä ovat samoja kuin on annettu menetelmän 1 selityksessä. Reaktio voidaan suorittaa parhaiten metalli-jodidin läsnäollessa (esimerkiksi natriumjodidi jne.).

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa , dioksaanissa, metanolissa, etanolissa jne. tai niiden seoksessa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - jonkin verran korotetussa lämpötilassa .

Siinä tapauksessa, että karboksiryhmän suojaryhmän liittävänä aineena käytetään alkoholia, reaktio voidaan suorittaa 18 66620 menetelmässä 1 esitetynlaisen kondensointiaineen läsnäollessa.

Siinä tapauksessa, että kohdeyhdisteet (I) saadaan vapaana happona 4-asemassa ja/tai oksiimiosassa ja/tai tapauksessa, että yhdisteissä (I) on vapaa aminoryhmä, ne voidaan muuntaa tavanomaisella menetelmällä edellä mainituksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Tämän keksinnön mukaiset kohdeyhdisteet (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat uusia yhdisteitä, joilla on voimakas antimikrobinen aktiivisuus. Ne inhiboivat hyvin erilaisten patogeenistaen mikro-organismien, mukaanlukien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvua ja ne ovat hyödyllisiä antiinikrobisinä aineina, erityisesti oraalisessa antamistavassa. Terapeuttista tarkoitusta varten voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää aktiivisena ainesosana mainittuja yhdisteitä, seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden, kuten orgaanisten tai epäorgaanisten kiinteiden tai nestemäisten, oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamiseen sopivien apuaineiden kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kapseleita, tabletteja, lääkerakeita, voiteita tai lääkepuikkoja, liuoksia, suspensioita, emulsioita ja vastaavia. Haluttaessa näihin valmisteisiin voidaan lisätä apuaineita, stabilointiaineita, kostutus-aineita tai emulgointiaineita, puskureita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita.

vaikkakin yhdisteiden (I) annostus vaihtelee ja riippuu potilaan iästä ja tilasta, oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden keskimääräinen yksittäinen annos noin 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ja 1000 mg, osoittautui te- 19 66620 hokkaaksi hoidettaessa patogeenisiä mikro-organismien infektiotauteja. Päivää kohti voidaan yleensä antaa noin 1 mg/henkilö ja noin 6000 mg/henkilö tai jopa enemmän.

Kohdeyhdisteiden (I) hyödyllisyyden osoittamiseksi seuraavassa on annettu eräiden oheisen keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden erittyminen virtsaan tai sappeen.

(1) Antimikrobiset aktiivisuudet:

Testimenetelmä

Antibakteerinen aktiivisuus on vitro määritettiin kaksinkertaisella laimennusmenetelmällä agar-maljalle jäljempänä kuvatulla tavalla.

Silmukallinen kunkin testikannan yön vanhaa viljemää Trypticase-soijaliemessä (108 elävää solua/ml) siveltiin sydäninfuusio-agarille (HI-agar), joka sisälsi eri konsentraatiot tyypillistä testiyhdistettä. Pienin ehkäisykonsentraatio (MIC) ilmoitettiin ug/ml sen jälkeen, kun oli inkuboitu 20 tuntia 37°C:ssa.

Testattu yhdiste 7-£2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamidoJ- 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

Koetulokset _ MIC (ug/ml)_

Yhdiste

Testi-mikro-organismit_(lj_

Proteus vulgaris IAM-1025 0,1

Escherichia coli NIHJ JC-2 0,39

Klebsiella pneumoniae 7 0,05

Proteus mirabilis 1 0,025

Escherichia cloacase 60_ 25,0_ 20 66620

Edellä kuvatulla koemenetelmällä verrattiin vielä keskenään kahta keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä, eli 7-12-karboksimetoksi-imino-2- (2-aminotiatsoli-4-yyli)-asetamidoJ- 3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste A) sekä yllä kuvattua yhdistettä (yhdiste B) sekä suomalaisesta patenttihakemuksesta 780801 (esimerkki 3-(2)) tunnettua 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeriä.

Koetulokset

Mikro-organismi Escherichia Escherichia yhdiste_coli 31_coli 32_ A 0,39 0,78 B 0,20 0,78 Y_1,56_1^56_ (2) Erittyminen virtsaan ja sappeen:

Testimenetelmä 1 Erittyminen virtsaan:

Testiyhdistettä (100 mg/kg) annettiin oraalisesti 3 rotan ryhmille ja virtsanäytteet otettiin 0-24 tunnin aikana.

2 Erittyminen sappeen: 3 rotan ryhmät anestetisoitiin intraperitoneaalisesti pento-barbitaalilla ja kiinnitettiin selällään makaavaan asentoon.

2i 66620

Sappitiehyeeseen työnnettiin polyetyleenikanyyli. Sappinäyt-teet otettiin 0-24 tunnin aikana sen jälkeen, kun oli oraalisesti annettu 100 mg/kg testattavaa yhdistettä. Sappinäytteiden antibioottimäärät määritettiin standariliuoksilla, jotka oli valmistettu käyttämällä M/15 fosfaattipuskuria, pH 7,0, ja laskettiin sapesta talteensaadut määrät.

Testatut yhdisteet (A) 7-f2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamidoJ-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (tästä lähtien kutsuttu yhdisteeksi A) (B) 7-f2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsoli-4-yyli)-asetamidoJ-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (tästä lähtien kutsuttu yhdisteeksi b).

(X) 2-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamidoJ- 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihapon hydrokloridi (syn-isomeeri) (FI 780801; esim. 3)

Testitulokset

Yhdisteet Eritys virtsaan Eritys sappeen Yhteensä _(*)_ilL_(%) A 41,62 17,98 59,6 B 35,80 15,52 51,32 x_6iJ75_3^80_10,55 22 6 6 6 2 0

Seuraavat esimerkit on annettu keksinnön havainnollistamiseksi yksityiskohtaisemmin.

Esimerkki 1

Kuivaa tetrahydrofuraania (20 ml) ja 2-(tert-butoksikarbo-nyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri, 2,1 g) lisättiin Vilsmeier-reagenssiin, joka oli valmistettu tavalliseen tapaan kuivast N,N-dimetyyli-formamidista (0,6 g), kuivasta etyyliasetaatista (2,4 ml) ja fosforioksikloridista (1,4 g). Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia -2 - +3°C:ssa, jolloin saatiin aktivoitua happoa sisältävä liuos.

Kuivaa etyyliasetaattia (50 ml) ja N-(trimetyylisilyyli)-asetamidia (5,4 g) lisättiin 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridiin (2,5 g) ja sekoitettiin 20 minuuttia 40°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin -10°C:ssa aktivoitua happoa sisältävä liuos ja sekoitettiin 30 minuuttia -10 - -5°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (40 ml) ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin kaksi kertaa natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöi-tiin kuiviin ja hierrettiin di-isopropyylieetterin kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-£2-(tert-butoksikarbonyylimetok- 23 66620 si-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori- 3- kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 3,9 g).

IR (Nujoi): 1780, 1730, 1680, 1640 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,45 (9H, s), 3,93 (2H, q, J=16,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,26 (1H, d, J=5,0Hz), 5,48 (2H, s), 5,96 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 7,45 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9,0Hz), 8,28 (2H, d, J=9,0Hz), 8,55 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8,0Hz)

Esimerkki 2 4- nitrobentsyyli 7-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karboksylaat-ti-hydrokloridi (4,02 g) ja 2-(tert-butoksikarbonyylimetok-si-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappo (syn-isomeeri, 3,62 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-/2-(tert-butoksikarbonyy limetoksi-imino)-2-(2-formamidot iätsol-4-yyli)asetamido/- 3-metoksi-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 6,8 g).

IR (Nujol): 3400-3150, 1770, 1720, 1680, 1600, 1530 cm-1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,46 (9H, s), 3,70 (2H, leveä s), 3,86 (3H, s),4,66 (2H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H, m), 5,70 (1H, d,d, J=5,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J=8Hz), 8,20 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 3

Metanolia (40 ml), tetrahydrofuraania (20 ml) ja etikkahappoa (0,3 ml) lisättiin 4-nitrobentsyyli 7-/2-(tert-butoksikarbonyy-limetoksi-imino)-2-(2-f ormamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattiin (syn-isomeeri, 3,8 g). Liuokseen lisättiin 10-prosenttista palladium/hiiltä (1,9 g), joka sisälsi vettä (3 ml), minkä jälkeen pelkistettiin katalyyttisesti 4 tuntia. Palladium/hiili poistettiin suodat- 24 66620 tamalla, minkä jälkeen suodos väkevöitiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja liuos säädetiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella.

Vesikerroksen erottamisen jälkeen siihen lisättiin etyyliasetaattia ja säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla. Etyyliasetaattikerros erotettiin. Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magensiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös hierrettiin di-isopropyylieetterin kanssa ja sen jälkeen sakkia otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeeri, 2,31 g).

IR (Nujoi): 3160, 1780, 1720, 1670 cm"1

Esimerkki 4 4-nitobentsyyli 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri, 6,8 g), metanoli (60 ml), tetrahydrofuraani (60 ml), eti^kahappo (6 ml), vesi (10 ml) ja 10-prosenttinen palladium/hiili (3,5 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 3, jolloin saatin 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 3,8 g).

IR (Nujoi): 3250, 1770, 1680, 1590, 1540 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,47 (9H, s), 3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 5Hz), 5,62 (1H, d,d, J = 5,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 5

Metanolia (15 ml) ja väkevää suolahappoa (0,8 g) lisättiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyy1imetoksi-imino )-2-(2-formamido- 25 6 6 6 2 0 tiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoon (syn-isomeeri, 2,2 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (50 ml) ja sen jälkeen liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella. Vesikerroksen erottamisen jälkeen vesikerros kyllästettiin natriumkloridilla ja säädettiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 3,0. Veden lisäämisen jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös hierrettiin di-isopropyylieetterin kanssa ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,72 g).

IR (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm”1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (lH,d,J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, leveä s), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz)

Esimerkki 6 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri, 3,7 g), metanoli (40 ml) ja väkevä suolahappo (2,1 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 5, jolloin saatiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeeri, 2,8 g).

IR (Nujol): 3350-3150, 1760, 1720 (olka), 1670, 1620, 1530 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d,d, J=:5,8Hz), 6,9 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz) 26 66620

Esimerkki 7

Metyleenikloridia (3,0 ml), anisolia (1,6 ml) ja trifluori-etikkahappoa (6,4 ml) lisättiin 7-/2-(tert-butoksikarbonyyli-metoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori- 3-kefem-4-karboksyylihappoon (syn-isomeeri, 1,6 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä ja hierrettiin. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieet-terillä. Jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja sen jälkeen liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vesiliuos erotettiin. Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja säädettiin pH-arvoon 2,2 laimealla suolahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,71 g).

IR (Nujoi): 3250, 1770, 1660 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 3,86 (2H, q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz)

Esimerkki 8 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metcksi-3-kef em-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 2,7 g), metyleenikloridia (10 ml), anisolia (2,2 g) ja trifluorietikkahappoa (12 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 7, jolloin saatiin 7-/2-karboksimetok-si-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,1 g).

IR (Nujol): 1760, 1660 cm"1 27 6 6 6 2 0 NMR (DMSO-dg, 6): 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, J = 5, 8Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, Jr8Hz)

Esimerkki 9 N,N-dimetyyliformamidista (1,5 g) ja fosforioksikloridista (3,2 g) etyyliasetaatissa (6 ml) valmistettiin tavalliseen tapaan Vilsmeier* in reagenssi. Tähän reagenssiin etyyliasetaatissa (80 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen 2-(bentshydryy1ioksikärbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri, 7,9 g) ja sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi.

Erikseen lisättiin N-(trimetyylisilyyli)asetamidia (14,9 g) 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridin (6,6 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydro-furaanissa (70 ml) ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia 38 - 43°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin edellä saatu aktivoidun hapon liuos -10°C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-/2-(bentshydryy-lioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatia (syn-isomeeri, 11,5 g).

IR (Nujol): 1780, 1725, 1680 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 3,87 (2H, q, J=18,0Hz), 4,92 (2H, s), 5,33 (1H, d, Js4,0Hz), 5,46 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,88 (1H, s), 7,16-7,57 (UH, m), 7,67 (2H, d, J=8,0Hz), 8,20 (2H, d, J=8,0Hz), 8,50 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8,0Hz), 12,52 (1H, leveä s) 28 66620

Seuraavat yhdisteet saatiin saattamalla 7-aminokefem-yhdisteet reagoimaan vastaavien happojen kanssa esimerkin 9 mukaisella tavalla.

Esimerkki 10 7-/2-(tert-butoksikärbonyylimetokai-imino)-2-(2-formamido-tiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri) IR (Nujoi): 3160, 1780, 1720, 1670 cm"1 Esimerkki 11 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-form-amidotiatsol-4-yyli)asetamido/ ->3- metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3250, 1770, 1680, 1590, 1540 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,47 (9H, s), 3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, 3=5,BHz), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 12 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, leveä s), 9,57 (1H, d, J = 8,0Hz)

Esimerkki 13 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

29 66 620 IR (Nujol): 3350-3150, 1760, 1720 (olka), 1670, 1620, 1530 cm"1 NMR (DMS0-d6, <5): 1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d,d, J=5,8Hz), 6,9 (1H, s) 9,43 (1H, d, J = 8Hz)

Esimerkki 14 7-/2- (bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-iroino )-2 - (2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3170, 1770, 1730, 1670 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,67 (2H, q, J=18,0Hz), 4,91 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5,0Hz), 5,88 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,87 (1H, s), 7,14-7,60 (11H, m), 8,48 (1H, s), 9,74 (1H, d, J=8,0Hz), 12,59 (1H, leveä s)

Esimerkki 15

Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyyli-metoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3280, 3190, 1740, (leveä), 1680, 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, δ): 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, Js8,0Hz)

Esimerkki 16 4-nitrobentsyyli 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 11,4 g) liuotettiin sekaliuottimeen, joka sisälsi metanolia (40 ml), tetra-hydrofuraania (40 ml) ja etikkahappoa (0,4 ml). Seokseen 30 66620 lisättiin 10-prosenttista palladium/hiiltä (5,7 g), minkä jälkeen seos pelkistettiin katalyyttisesti vetyvirrassa ympäröivässä lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Katalyytti erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Erotettu vesikerros säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyyli-metoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 7,76 g).

IR (Nujoi): 3170, 1770, 1730, 1670 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,67 (2H, g, J=18,0Hz), 4,91 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5,0Hz), 5,88 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,87 (1H, s), 7,14-7,60 (UH, m), 8,48 (1H, s), 9,74 (1H, d, J=8,0Hz), 12,59 (1H, leveä s)

Seuraavat yhdisteet saatiin pelkistämällä esimerkin 16 mukaisella tavalla vastaavat kefemyhdisteiden 4-nitrobentsyy-liesterit 10-prosenttisella palladium/hiilellä.

Esimerkki 17 7-/2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem- 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, leveä s), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz) 31 66620

Esimerkki 18 7-/2-(tert-butokaikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiasol-4-yyli)asetamido/-3-metok8i-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-iaomeeri).

IR (Nujol): 3350-3150, 1760, 1720 (olka), 1670, 1620, 1530 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,45 (9H, a), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), *4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57(1H, d,d, Jz5,BHz), 6,9 (1H, a), 9,43 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 19 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karbokayyli-hapo (syn-iaomeeri).

IR (Nujol): 3250, 1770, 1660 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,86 (2H, q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, a), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, Jz8,0Hz)

Esimerkki 20 7-/2-karbkaimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4- yyli )-asetamido/-3-metokai-3-kefem-4-karbokeyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujol): 1760, 1660 cm'1 NMR (DMS0-dg, 6): 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, a), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, J = 5, 8Hz), 7,05 (1H, a), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 21

Natrium 7-/2-(bentshydryylioksikärbonyylimetokai-imino)-2-(2-aminotiat8ol-4-yyli)aaetamido/-3-kloori-3-kef em- 32 66620 4-karboksylaatti (syn-ieomeeri).

IR (Nujol): 1750, 1660, 1600 (leveä) cm"1 NMR (DHSO-dg, δ): 3,57 (2H, q, J=18,0Hz), 4,86 (2H, s), 5,13 (1H, d, 3=5,0Hz), 5,66 (1H, dd, 3=5,0Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, s), 6,88 (1H, a), 7,13-7,58 (10H, id)., 9,55 (1H, d, J = 8,0Hz)

Esimerkki 22 7-/2-(bentehydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri, 7,6 g) liuokseen metanolissa (50 ml) ja tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin väkevää suolahappoa (2,4 g) ja seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä (30 ml) ja saatu seos säädettiin pH-arvoon 7,0 kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen liuotin poistettiin, minkä jälkeen saatua vesiliuosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen. Saostuva kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä ja etyyliasetaatilla, minkä jälkeen kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjiössä, jolloin saatiin natrium 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyylimetok-si-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri, 6,11 g).

IR (Nujol)s 1750, 1660, 1600 (leveä) cm"1 NMR.(OMSO-dg, δ): 3,57 (2H, q, J=18,0Hz), 4,86 (2H, s),5,13 (1H, d, 3=5,0Hz), 5,66 (1H: dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,13-7,58 (10H, m), 9,55 (1H, d, J=8,0Hz)

Seuraavat yhdisteet saatiin saattamalla kefemyhdisteet, joissa oli formamidoryhmä, reagoimaan esimerkin 22 mukaisella tavalla väkevän suolahapon kanssa.

.•.-e'/ 33 66620

Esimerkki 23 7_/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo (eyn-isomeeri). IR (Nujoi): 3250, 1770, 1660 cm"1 NMR (DMSO-dg, <S): 3,86 (2H, q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, 3=8,0Hz)

Esimerkki 24 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiäteol-4-yyleseet amido/-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri). IR (Nujol): 1760, 1660 cm"1 NMR (DMS0-dg, )s 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, 0=5, 8Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 25

Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyyli-metoksi-imino)-2-(2-aminotiat8ol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol)j 3280, 3190, 1740 (leveS), 1680, ,< :.i ' 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, Js8,0Hz)

Esimerkki 26

Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3300, 1780, 1755, 1670 cm"1 ·.·*·' ..y* * 34 66620 NMR (DMSO-dg, 6): 1,16 (9H, s), 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, e), 5,28 (1H, d, J=5,0Hz), 5,73-6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8,0Hz)

Esimerkki 27

Natrium 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri, 4,0 g) liuokseen N,N-dimetyyli-formamidissa (40 ml) lisättiin 0°C:ssa jodimetyylipivalaatin (1,5 g) liuos Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (4,5 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (150 ml) ja vettä (100 ml) ja erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin pivaloyyliok-simetyyli 7-/2-(bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri), 3,91 g).

IR (Nujol): 3280, 3190, 1740 (leveä), 1680, 1610 cm"1 NMR (DMS0-dg, 6): 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, Js4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, J=8,0Hz)

Esimerkki 28

Trifluorietikkahappoa (5,8 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(bentshydryy-lioksikarbonyy1imetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 3,8 g), metyleenikloridia (15,2 ml) ja anisolia (1,1 g), ja seosta sekoitettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin sekoittaen di-isopropyylieetteriä ja saostuva kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja sen jälkeen pestiin di-isopropyylieetterillä. Tämä kiinteä 66620 35 aine lisättiin etyyliasetaatin ja veden seokseen, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella.

Erotettu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 2,5 10-prosenttisella suolahapolla ja sen jälkeen saostuva aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, minkä jälkeen kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjiössä, jolloin saatiin pivaloyyj^ oksimetyyli 7-/2-karboksimetokei-imino-2-(2-aminotiatsol»^^ yyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 2,36 g).

IR (Nujol): 3300, 1780, 1755, 1670 cm”1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,16 (9H, s), 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,28 (1H, d, Os5,OHz), 5,73-6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8,0Hz)

Claims (2)

1. 36 66620 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antimikrobista 7- C2- (tiatsol-4-yyli)-asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeriä, jonka kaava On N—jr C-CONH --f 'S r1_$ \ N-OR2 3 \/ /— «I) 7« jossa R·*· on amino tai suojattu amino, R2 on karboksi(alempi)alkyyli tai suojattu karboksi(alempi)-alkyyli, R2 on halogeeni tai alempi alkoksi, ja R4 on karboksi tai suojattu karboksi, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että (1) 7-amino-3-kefeemi-yhdiste, jonka kaava on L4 jossa R^ ja R4 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan karboksyylihapon, joka kaava on N - C-COOH R1-^ N-OR2 (III) 37 66620 jossa R* ja R^ tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä tai sen karboksiryhmässä sijaitsevan reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, tai (2) yhdisteestä, jonka kaava on N___ C-CONH f S V. *-(V s-; Ns/ or y (la) R4 jossa r| on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, ja R^·, R^ ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan ryhmän r| karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on s N-rr- C-CONH - S' ΉΧ^ ,· ™ R4 jossa r£ on karboksi(alempi)alkyyli, ja R^·, R^ ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (3) yhdisteestä, jonka kaava on N__- C-CONH S' SVs» y-.· L4 38 ^6620 jossa R^ on suojattu amino, ja R2, r3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan ryhmän R^ aminoryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on N ___ C-CONH --S S "S R4 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (4) yhdisteestä, jonka kaava on S N C-CONH -S ^ <Ie) R4 a jossa R4 on suojattu karboksi, ja R1, R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan ryhmän r| karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on N - C-CONH--S S "S Rl_^ y ϋ-CR2 J! 1R3 «I*, s' O | COOH 66620 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (5) yhdisteeseen, jonka kaava on N C-CONH [ f S> p.1-^ ^ S-or2 ' yJ- *3 (if, COOH jossa R^·, R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolaan liitetään karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on N C-CONH . S S V. kj tv-·· .« k jossa R^-, R2, R3 ja R* tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola. 40 66620 Förfarande för framställning av antiinikrobisk synisomer av 7-|2-(tiazol-4-yl)acetamido|-3-cefem-4-karboxylsyra med formeln (I) N—Λ-- C-CONH -\ ^ r1—( / ”-°r2 J— n^LR3 (I) N S O där r4 R^· är amino eller skyddad amino, är karboxi(lägre)alkyl eller skyddad karboxi(lägre)alkyl, R^ är halogen eller lägre alkoxi, och R4 är karboxi eller skyddad karboxi, och dess farmaceutiskt godtagbara sait, känneteck-n a t därav, att (1) en 7-amino-3-cefem-förening med formeln h2n—i—e9 ^ 1 (II) y—N
2. 0 I där R R·* och R4 bäda avser det samma som ovan, eller dess reaktiva derivat i aminogruppen eller dess sait omsättes med en karboxylsyra med formeln N—r-C-COOH B1_// \ " 2 R 7 N-OR ^ S' (III) 4i 66620 där R·*· och R^ bäda avser det samma som ovan eller dess reaktiva derivat i karboxigruppen eller dess sait, eller (2) frän en förening med formeln N—t- C-CONH--S' S\ R1-\ N-OR2 I I _ (la) R4 där r| är skyddad karboxi(lägre)alkyl, och R*, R^ och R4 var och en avser det samma som ovan, eller frän dess sait avlägsnas karboxigruppens skyddsgrupp i gruppen R^ varvid en förening med formeln (Ib) erhälls N —-- C-CONH--S' S \ Rl~\^F ^ 7-^yJ- r3 <lb’ R4 där R^ är karboxi(lägre)alkyl, och ί O Λ R » RJ och R* var och en avser det samma som ovan, eller dess sait, eller (3) frAn en förening med formeln (ie) - S N —jr-C-CONH--S L4 66620 där r| är skyddad amino, och R , R och R* var och en avser det sanuna som ovan, eller dess sait avlägsnas aminogruppens skyddsgrupp i gruppen R3, varvid en förening med formeln (id) erhälls S ΗζΝ n'or2 *3 ,mi R4 där R^r r3 och R^ var och en avser det samma som ovan, eller dess sait, eller (4) frän en förening med formeln (le) S N --- C-CONH--S N r1 -<J"or207-^p-r3 ,ie> R4 a där r| är skyddad karboxi, och r1, r3 och R3 var och en avser det sanuna som ovan, eller dess sait avlägsnas karboxigruppens skyddsgrupp i gruppen Ra» varvid en förening med formeln (If) N -TT C-CONH -S S \ R1—<f y N-OR2 Γ I \ / /—df) s O J COOH