NO813200L - Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-forbindelser.Info
- Publication number
- NO813200L NO813200L NO813200A NO813200A NO813200L NO 813200 L NO813200 L NO 813200L NO 813200 A NO813200 A NO 813200A NO 813200 A NO813200 A NO 813200A NO 813200 L NO813200 L NO 813200L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxy
- denotes
- salt
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title description 5
- -1 7-amino-3-cephem compound Chemical class 0.000 claims description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- WDHACKAEKMKHIE-LESKNEHBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N WDHACKAEKMKHIE-LESKNEHBSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- BIFHGBZXDZKOBK-WCRCJTMVSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OC)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N BIFHGBZXDZKOBK-WCRCJTMVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 28
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- BSSIDCOFVNAYML-JOPIAHFSSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N BSSIDCOFVNAYML-JOPIAHFSSA-N 0.000 description 4
- PVRDWKJCYQMCKJ-HOINCLMKSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)iminoacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N PVRDWKJCYQMCKJ-HOINCLMKSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- VZSGDDACBLOBER-PVQCJRHBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OC)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N VZSGDDACBLOBER-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 3
- QMESKGLBXJNIQW-ZTDHTWSHSA-N (6R)-7-[[2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)imino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O QMESKGLBXJNIQW-ZTDHTWSHSA-N 0.000 description 3
- HFFZEIUDTNSNMM-LRHAYUFXSA-N (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OC)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O HFFZEIUDTNSNMM-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFTXKOZBGPDCKX-RNJMRQNMSA-M C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)[O-])C1=O)C=1N=C(SC=1)N.[Na+] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)[O-])C1=O)C=1N=C(SC=1)N.[Na+] GFTXKOZBGPDCKX-RNJMRQNMSA-M 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- JPBWPDBRLHIJFP-LEQGEALCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-3-chloro-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O JPBWPDBRLHIJFP-LEQGEALCSA-N 0.000 description 2
- QUSLYJRJAKKYQP-XTBNCEIVSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QUSLYJRJAKKYQP-XTBNCEIVSA-N 0.000 description 2
- RRMIJZGJGPASJC-PVQCJRHBSA-N (6R)-3-chloro-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O RRMIJZGJGPASJC-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGOYZRAMGMTTOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 VGOYZRAMGMTTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXWPRFQBUHLGD-PVQCJRHBSA-N 2-[[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(6R)-3-chloro-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N KCXWPRFQBUHLGD-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWGRVOXUDVITMU-PIFIWZBESA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OC)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)C=1N=C(SC=1)NC=O XWGRVOXUDVITMU-PIFIWZBESA-N 0.000 description 1
- UIVDEOFIOHEVLM-RVFDVJBWSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(OC)=C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UIVDEOFIOHEVLM-RVFDVJBWSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSJVVCYRCRSDV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)imino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound C=1SC(NC=O)=NC=1C(C(=O)O)=NOCC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKSJVVCYRCRSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHYQCXMFZHLAE-UHFFFAOYSA-N 25405-85-0 Chemical compound CC1(C)C2(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)C1C1C=C(CO)CC(C(C(C)=C3)=O)(O)C3C1(O)C(C)C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 FQHYQCXMFZHLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960000359 chromic chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011636 chromium(III) chloride Substances 0.000 description 1
- 235000007831 chromium(III) chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente cefem-forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav. Oppfinnelsen angår særlig en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente cefem-forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav som har antimikrobiell virkning, og som derfor kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som kan anvendes for terapeutisk behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.
De beskrevne cefem-forbindelsene og farmasøytisk godtagbare salter derav er virksomme mot forskjellige patogene mikroorganismer og kan anvendes som antimikrobielle midler, særlig for oral administrering.
De nye cefem-forbindelsene kan illustreres ved den generelle formel I
hvor
R"<*>" betegner eventuelt beskyttet amino,
R 2betegner eventuelt beskyttet karboksy-lavere alkyl,
R 3 betegner halogen eller lavere alkoksy, og
R 4betegner eventuelt beskyttet karboksy.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de hittil ukjente cefem-forbindelser med den generelle formel I kan illustreres med følgende reaksjonsskjema:
Fremgangsmåtevariant 1 eller et salt derav Fremgangsmåtevariant 2 eller et salt derav
eller et salt derav
Fremgangsmåtevariant 3
eller et salt derav eller et salt derav Fremgangsmåtevariant 4 eller et salt derav
eller et salt derav
Fremgangsmåtevariant 5 eller et salt derav
eller et salt derav.
12 3 4
I de ovenstående formler har R , R , R og R de ovenfor angitte betydninger,
R^betegner beskyttet amino,
r| betegner beskyttet karboksy-lavere alkyl,
Rj<2>betegner karboksy-lavere alkyl, og
r| betegner beskyttet karboksy.
Det vil være klart at forbindelsene med formlene I, Ia, Ib, Ic, Id, le og If og utgangsforbindelsen med formel III omfatter syn-isomerer, anti-isomerer og blandinger derav. I forbindelsene med formel I betyr en syn-isomer den ene geometriske isomer som har delstrukturen illustrert ved følgende formel
(hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning), og en anti-isomer den andre geometriske isomer som har delstrukturen illustrert ved følgende formel
(hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger).
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene
med formel I er vanlige ikke-toksiske salter, og kan f.eks.
være et metallsalt så som et alkalimetallsalt (f.eks. et natrium- eller kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (f.eks. et kalsium- eller magnesiumsalt), et ammoniumsalt, et organisk basesalt (f.eks. et trimetylamin-, trietylamin-, pyridin-, pikolin-, dicykloheksylamin- eller N,N<1->dibenzyletylendiamin-salt), et organisk syresalt (f.eks. et acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat eller toluensulfonat),
et uorganisk syresalt (f.eks. et hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller fosfat) eller et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre eller glutaminsyre).
Egnede eksempler og eksempler på forskjellige definisjoner
i det ovenstående og den følgende beskrivelse som ligger innenfor oppfinnelsens omfang, angis mer detaljert i det følgende.
Betegnelsen "lavere" angir en gruppe med 1-6 karbonatomer hvis ikke annet er angitt.
En "beskyttet aminogruppe" kan hensiktsmessig være en acylaminogruppe eller en aminogruppe substituert med en vanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. ar-lavere alkyl, som kan bære minst én egnet substituent (f.eks. benzyl eller ' trityl) .
En egnet acyldel i "acylamino" kan være en alifatisk acylgruppe eller en acylgruppe som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring. Egnede eksempler på slike acyl-grupper er lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oksalyl, succinyl og pivaloyl); lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbony1, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbony1, pentyloksykarbonyl og heksyloksykarbonyl); lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl og butansulfonyl); arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl og tosyl); aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl,. ftaloyl og indankarbonyl); ar-lavere alkanoyl (f.eks. fenylacetyl og fenylpropionyl); og ar-lavere alkoksykarbony1 (f.eks. benzyloksykarbonyl og fenyletyloksykarbonyl). Acyldelene angitt ovenfor kan ha minst én egnet substituent, f.eks. halogen
(f.eks. klor, brom, fluor og jod). Foretrukne eksempler på acylamino omfatter lavere alkanoylamino, og en særlig foretrukket acylaminogruppe er formamido.
Egnede "beskyttede karboksygrupper" og "beskyttede karboksydeler" i uttrykket "beskyttet karboksy-lavere alkyl"
er f.eks. forestret karboksy, og egnede eksempler på ester-
delen i slike forestrede karboksydeler kan være lavere alkylestere (f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, heksyl- eller 1-cyklopropyletylester) som kan ha minst én egnet substituent, f.eks. lavere alkanoyloksy-lavere alkylestere (f.eks. en acetoksymetyl-, propionyloksy-metyl-, butyryloksymetyl-, valeryloksymetyl-, pivaloyloksy-metyl-, 1- eller 2-acetoksymety1-, 1- eller 2-propionyloksy-etyl- eller heksanoyloksymetylester), lavere alkansulfonyl-lavere alkylestere (f.eks. 2-mesyletylester) eller mono-
(eller di- eller tri-) halogen-lavere alkylestere (f.eks. en 2-jodetyl- eller 2,2,2-trikloretylester); lavere alkenylestere (f.eks. en vinylester eller allylester); lavere alkynylestere (f.eks. en etynyl- eller propynylester); ar-lavere alkylestere som kan ha minst én egnet substituent (f.eks. en benzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, fenyletyl-, trityl-, benzhydryl-, bis(metoksyfenyl)metyl-, 3,4-dimetoksybenzyl-
eller 4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylester); arylestere som kan ha minst én egnet substituent (f.eks. en fenyl-, 4-klorfenyl-, tolyl-, tert-butylfenyl-, xylyl-, mesityl- eller kumenyl-ester).
Foretrukne eksempler på de forestrede karboksydeler
angitt ovenfor er lavere alkoksykarbony1 (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbony1, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl og 1-cyklopropyletoksykarbonyl), mono- eller di- eller tri-fenyl-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og benzhydryloksykarbonyl) som kan ha en nitrogruppe (f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbony1), og lavere alkanoyloksy-lavere
alkoksykarbonyl (f.eks. acetoksymetoksykarbonyl, 1- eller 2-propionyloksyetoksykarbonyl, 1- eller 2-acetoksyetoksy-karbonyl, 1-, 2- eller 3-acetoksypropoksykarbonyl, pivaloyloksy-raetoksykarbonyl og heksanoyloksymetoksykarbonyl), og særlig foretrukne grupper er 4-nitrobenzyloksykarbonyl og pivaloyloksy-metoksykarbonyl.
Egnede "lavere alkyldeler" i betegnelsene "karboksy-
lavere alkyl" og "beskyttet karboksy-lavere alkyl" er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl.
Foretrukne eksempler på karboksy-lavere alkyl er karboksymety1, 1-karboksyetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksypropyl, 2-karboksypropyl, 3-karboksypropyl, 4-karboksybutyl, 5-karboksypentyl, 6-karboksyheksyl, 1-karboksyisopropy1, 1- etyl-l-karboksyetyl og 2-metyl-2-karboksypropyl, og en særlig foretrukket gruppe er karboksymetyl.
Foretrukne eksempler på beskyttet karboksy-lavere alkyl
er forestret karboksy-lavere alkyl, spesielt lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl (f.eks. metoksykarbonylmetyl, etoksy-karbonylmetyl, propoksykarbonylmetyl, tert-butoksykarbonylmetyl, 2- etoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonylpropyl, 4-etoksykarbonyl-butyl, 1-tert-butoksykarbonylisopropyl, 1-tert-butoksykarbonyl-1-metylpropy1, 4-tert-butoksykarbonyl-buty1, 5-tert-butoksy-karbonylpenty1 og 6-butoksykarbonylheksy1), mono-, di- eller tri-feny1-lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl (f.eks. benzyloksy-karbonylmetyl, benzhydryloksykarbonylmetyl, trityloksykarbonyl-metyl, 1- eller 2-benzyloksykarbonyletyl, 1-, 2- eller 3-benz-hydryloksykarbonylpropyl, 4-benzhydryloksykarbonylbutyl, 5-benzhydryloksykarbonylpentyl og 6-benzhydryloksykarbonylheksyl), og særlig foretrukne grupper er tert-butoksykarbonylmetyl og benzhydryloksykarbonylmety1.
"Halogen" er hensiktsmessig klor, brom eller jod,
særlig klor eller brom, spesielt klor.
"Lavere alkoksy" omfatter hensiktsmessig metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy og heksyloksy, fortrinnsvis metoksy.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med
formel I forklares detaljert i det følgende.
Fremgangsmåtevariant 1
Forbindelsene med formel I eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse med formel III eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelsen med formel II omfatter Schiffske baser av iminotypen eller den tautomere isomer av enamintypen som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel II med en karbonylforbindelse så som aldehyd eller keton; et silylderivat som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel II med en silylforbindelse så som bis(trimetylsilyl)acetamid; og et derivat som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel II med fosfortriklorid eller fosgen.
Egnede salter av forbindelsene med formel II og III omfatter syreaddisjonssalter, f.eks. organiske syresalter (f.eks. acetat, maleat, tartrat, benzensulfonat og toluensulfonat) og uorganiske syresalter (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat og fosfat); metallsalter så som alkali-metallsalter eller jordalkalimetallsalter (f.eks. natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalt); ammoniumsalt og organiske aminsalter (f.eks. trietylamin- og dicykloheksylaminsalt).
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen med formel III er f.eks. et syrehalogenid, et syre-acid, et syreanhydrid, et aktivert amid eller en aktivert ester. Egnede eksempler på disse kan være et syreklorid eller . syrebromid; et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre og halogenerte fosfor-syrer) , dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonsyre (f.eks. metylkarbonat og etyl-karbonat), alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentan-syre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre eller trikloreddiksyre), eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre); et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester (f.eks. cyanometyl-, metoksymetyl-, dimetyl-
+
iminometyl- [(CH^)2N=CH~]/vinyl-, -propargyl-, p-nitrofenyl-,
2,4-dinitrofenyl-, triklorfenyl-, pentaklorfeny1-, mesyl-fenyl-, fenylazofenyl-, fenyltio-, p-nitrofenyltio-, p-kresyltio-, karboksymetyltio-, pyranyl-, pyridyl-, piperidyl- og 8-kinolyl-tioester) eller en ester med en N-hydroksyforbindelse (f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2- (1H)-pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftalimid, l-hydroksy-6-klor-lH-benzo-triazol). Disse reaktive derivater kan fritt velges avhengig av den type av forbindelsen med formel III som skal anvendes.
Omsetningen utføres normalt i et vanlig oppløsningsmiddel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. Disse vanlige oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.
Når forbindelsen med formel III anvendes i fri syreform eller i saltform ved omsetningen, utføres denne fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel, f.eks. N,N<1->dicyklo-heksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N<1->morfolinoetyl-karbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N,N<1->dietylkarbodiimid; N,N<1->diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'- (3-dimetylaminopropy1)karbodiimid; N,N-karbonyl-bis(2-metyl-imidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; tionyl-klorid; oksalylklorid; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksy-benzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazolium-hydroksyd-intramolekylært salt-; 1-(p-klorbenzensulf onyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; eller et såkalt Vilsmeier-reagens som er fremstilt ved omsetning av dimetylformamid med tionyl-klorid, fosgen eller fosforoksyklorid.
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), et jordalkalimetallkarbonat (f.eks. kalsiumkarbonat), tri (lavere alkyl).amin (f.eks. trimetylamin eller trietylamin) , pyridin, N-(lavere alkyl)morforin eller N,N-di(lavere alkyl)- benzylamin. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur fra avkjøling til oppvarmning.
Ved denne omsetning oppnås en syn-isomer av den ønskede forbindelse med formel I fortrinnsvis ved å utføre omsetningen av forbindelsen med formel II med den tilsvarende syn-isomer av utgangsforbindelsen med formel III, f.eks. i nærvær av et Vilsmeier-reagens som angitt ovenfor, og under omtrentlig nøytrale betingelser.
Fremgangsmåtevariant 2
Forbindelsen med formel Ib eller et salt derav kan fremstilles ved at en forbindelse med formel Ia eller et salt derav underkastes en reaksjon for å fjerne karboksy-
2
beskyttelsesgruppen pa R a.
Egnede salter av forbindelsen med formel Ia er som eksemplifisert for forbindelsene med formel I.
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på lignende
måte som beskrevet nedenfor for fremgangsmåtevariant 4.
Det ligger innenfor oppfinnelsens ramme at andre beskyttede karboksy- og/eller beskyttede aminogrupper omdannes til tilsvarende frie karboksy- og/eller aminogrupper under reaksjonen eller ved et efterbehandlingstrinn.
Fremgangsmåtevariant 3
Forbindelsen med formel Id eller et salt derav kan fremstilles ved at en forbindelse med formel Ic eller et salt derav underkastes en reaksjon for å fjerne aminobeskyttelsesgruppen pa R .
a
Egnede salter av forbindelsen med formel Ic er f.eks. et metallsalt, et ammoniumsalt eller et organisk aminsalt som eksemplifisert for forbindelser med formel II.
Elimineringsreaksjonen utføres på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse; reduksjon; en metode hvor forbindelsen med formel Ic, hvor R^ er acylamino, behandles med et iminohalogeneringsmiddel eller et iminoforetringsmiddel, hvorefter den resulterende forbindelse om nødvendig hydrolyseres. Hydrolysen kan være en metode hvor det anvendes en syre eller en base eller et hydrazin. Disse metoder kan velges avhengig av arten av den beskyttelsesgruppe som skal fjernes.
Blant disse metoder er hydrolyse under anvendelse av
en syre en av de mest almindelige og foretrukne metoder for å eliminere beskyttelsesgrupper så som substituert eller usubstituert alkoksykarbony1, f.eks. lavere alkoksykarbonyl (f.eks. tert-butoksykarbonyl eller tert-pentyloksykarbonyl), lavere alkanoyl (f.eks. formyl eller acetyl), cykloalkoksy-karbonyl, substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl, f.eks. mono-, di- eller tri-fenyl-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl eller benzhydryloksykarbonyl), aralkyl (f.eks. benzyl eller trityl), substituert fenyltio, substituert aralkyliden, substituert alkyliden eller substituert cykloalkyliden.
Egnede syrer omfatter organiske og uorganiske syrer så
som maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre og saltsyre, og en særlig foretrukket syre er en som lett kan fjernes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, f.eks. ved destillasjon under redusert trykk, f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre eller saltsyre. Syrene kan velges avhengig av arten av den beskyttelsesgruppe som skal fjernes.
Når elimineringsreaksjonen utføres med en syre, kan den ut-føres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter vann og vanlige organiske opp-løsningsmidler som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran eller blandinger derav.
Elimineringsreaksjonen under anvendelse av trifluoreddiksyre kan utføres i nærvær av anisol. Hydrolyse under anvendelse av hydrazin anvendes vanligvis for å fjerne en amino-beskyttelsesgruppe av ftaloyl- eller succinyl-typen.
Elimineringsreaksjonen under anvendelse av en base anvendes for å fjerne en acylgruppe så som trifluoracetyl. Egnede baser er f.eks. uorganiske baser og organiske baser
som nevnt ovenfor.
Reduktiv eliminering anvendes generelt for å eliminere beskyttelsesgrupper så som halogenalkoksykarbonyl (f.eks. trikloretoksykarbonyl), substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl) og 2-pyridyl-metoksykarbonyl. Egnede metoder for denne reduksjon er f.eks. reduksjon med et alkalimetallborhydrid (f.eks. natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid), reduksjon med en kombinasjon av et metall (f.eks. tinn, sink eller jern) eller dette metall sammen med en metallsaltforbindelse (f.eks. kromklorid eller kromacetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre eller saltsyre) og katalytisk reduksjon. Egnede katalysatorer for katalytisk reduksjon omfatter vanlige katalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, platina-oksyd og palladium/kull.
Blant beskyttelsesgruppene kan acylgruppen generelt fjernes ved hydrolyse. Spesielt fjernes halogensubstituerte alkoksykarbonyl- og 8-kinolyloksykarbonyl-grupper vanligvis ved behandling med et tungmetall så som kobber eller sink.
Blant beskyttelsesgruppene kan acylgruppen også fjernes ved behandling med et iminohalogeneringsmiddel (f.eks. fosforoksyklorid) og et iminoforetrende middel, f.eks. en lavere alkanol (f.eks. metanol eller etanol), om nødvendig fulgt av hydrolyse.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og velges hensiktsmessig avhengig av arten av aminobeskyttelsesgruppen og elimineringsmetoden som nevnt ovenfor, og reaksjonen utføres fortrinnsvis under milde betingelser, f.eks. under avkjøling eller ved lett forhøyet temperatur.
Det ligger innenfor foreliggende oppfinnelses ramme at andre beskyttede amino- og/eller beskyttede karboksygrupper omdannes til tilsvarende frie amino- og/eller frie karboksygrupper under reaksjonen eller ved et efterbehandlingstrinn.
Fremgangsmåtevariant 4
Forbindelsen med formel If eller et salt derav kan fremstilles ved at en forbindelse med formel le eller et salt derav underkastes en reaksjon for å fjerne karboksy-beskyttelsesgruppen på R 4.
a
Egnede salter av forbindelsen med formel le er f.eks. de syreaddisjonssalter som er gitt som eksempler for forbindelsene med formel II.
Ved denne elimineringsreaksjon kan alle vanlige metoder for å fjerne karboksybeskyttelsesgrupper anvendes, f.eks. hydrolyse, reduksjon og anvendelse av en Lewis syre. Når karboksybeskyttelsesgruppen er en ester, kan den elimineres ved hydrolyse eller ved anvendelse av en Lewis syre. Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre. Egnede baser er f.eks. uorganiske baser og organiske baser som angitt ovenfor.
Egnede syrer er f.eks. organiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre og propionsyre) og uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre og svovelsyre).
Denne hydrolyse utføres vanligvis i et organisk opp-løsningsmiddel, f.eks. et av de som er angitt i forbindelse med hydrolysen i fremgangsmåtevariant 3, vann eller et blandet oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og velges hensiktsmessig avhengig av arten av karboksybeskyttelsesgruppen og elimineringsmetoden.
Eliminering under anvendelse av Lewis syre foretrekkes
for å eliminere substituerte eller usubstituerte ar-lavere alkylestere, og utføres ved at en forbindelse med formel le eller et salt derav omsettes med en Lewis syre, f.eks. bor-trihalogenid (f.eks. bortriklorid eller bortrifluorid), titantetrahalogenid (f.eks. titantetraklorid eller titan-tetrabromid), tinntetrahalogenid (f.eks. tinntetraklorid eller tinntetrabromid), aluminiumhalogenid (f.eks. aluminiumklorid eller aluminiumbromid) eller trihalogeneddiksyre (f.eks. trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre). Denne eliminerings-reaks jon utføres fortrinnsvis i nærvær av et kationopptagende middel (f.eks. anisol eller fenol),og utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som nitroalkan (f.eks. nitrometan eller nitroetan), alkylenhalogenid (f.eks. metylenklorid eller etylenklorid) , dietyleter eller karbondisulf id eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. Disse oppløsningsmidler kan anvendes i form av blandinger derav. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk,
og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarmning..
Den reduktive eliminering kan fortrinnsvis anvendes for
å eliminere beskyttelsesgrupper såsom halogen-lavere alkylestere (f.eks. 2-jodetyl- eller 2,2,2-trikloretylester) eller ar-lavere alkylestere, som kan bære en nitrogruppe (f.eks. benzyl- eller p-nitrobenzylester).•
Den reduksjonsmetode som anvendes for eliminerings-reaks jonen, kan f.eks. være reduksjon under anvendelse av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink eller sinkamalgam) eller et salt av en kromforbindelse, f.eks. kromklorid eller kromacetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre eller saltsyre) og vanlig katalytisk reduksjon i nærvær av en vanlig metallisk katalysator (f.eks. palladium/kull eller Raney-nikkel).
Den reduktive eliminering utføres vanligvis i nærvær av
et oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. metanol, etanol, propanol eller dietyleter eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis fra avkjøling til oppvarmning.
Denne reaksjon for eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen kan også omfatte at den beskyttede aminogruppe i forbindelsen med formel le omdannes til en fri aminogruppe, avhengig av reaksjonsbetingelsene og arten av beskyttelsesgruppe, under reaksjonen og/eller ved behandling efter reaksjonen.
Fremgangsmåtevariant 5
Forbindelsen med formel le eller et salt derav kan fremstilles ved at forbindelsen med formel If eller et salt derav underkastes en reaksjon for å innføre karboksybeskyttelsesgruppen.
Det ved denne reaksjon anvendte middel som innfører
en karboksy-beskyttelsesgruppe, kan f.eks. være et vanlig forestringsmiddel som kan innføre en "esterdel" som nevnt ovenfor i karboksygruppen i forbindelsen med formel If, f.eks. den tilsvarende alkohol eller en reaktiv ekvivalent (f.eks. et halogenid så som klorid, bromid eller jodid, et sulfonat,
et sulfat eller en diazoforbindelse).
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en base, og egnede eksempler på en slik er de som er angitt under forklaringen til fremgangsmåtevariant 1, og reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av metalljodid (f.eks. natriumjodid).
Denne reaksjon utføres normalt i et vanlig oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under fra avkjøling til en noe forhøyet temperatur.
Når en alkohol anvendes som det middel som innfører
en karboksy-beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel som angitt under fremgangsmåtevariant 1.
Oppfinnelsen omfatter også omdannelse av den ene type tautomere isomer til den annen type isomer under omsetningen og/eller ved et efterbehandlingstrinn ved hver fremgangsmåtevariant .
Hvis forbindelsene med formel I fremstilles i form av
den frie syre i 4-stillingen og/eller i oksimdelen, og/eller hvis forbindelsene med formel I har en fri aminogruppe, kan disse omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt derav som angitt ovenfor på vanlig måte.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk godtagbare salter derav er hittil ukjente forbindelser som oppviser kraftig antimikrobiell virkning og hemmer veksten av et bredt spekter av patogene mikroorganismer, deriblant grampositive og gramnegative mikroorganismer, og de er nyttige som antimikrobielle midler, særlig for oral administrering. For terapeutiske formål kan forbindelsene anvendes i form av et farmasøytisk preparat som inneholder disse forbindelsene som aktiv bestanddel sammen med farmasøytisk godtagbare bærestoffer, f.eks. organiske eller uorganiske faste eller flytende eksipienser som er egnet for oral, parenteral eller utvortes administrering. De farmasøytiske preparatene kan være kapsler, tabletter, dragéer, salver eller suppositorier, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Om ønsket kan det i de ovennevnte preparater innføres hjelpestoffer, stabilisatorer, fuktemidler eller emulgatorer, buffere og andre vanlig anvendte additiver.
Selv om doseringen av forbindelsene med formel I vil variere efter og avhenge av pasientens alder og tilstand, har en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg av de nye forbindelsene vist seg å være effektiv for behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer. Generelt kan det administreres mengder på mellom 1 mg/kg kroppsvekt og ca. 6000 mg/kg kroppsvekt eller mer pr. dag.
De nye forbindelsenes anvendelighet, antimikrobielle virkninger og urinære og biliære utskillelse er illustrert nedenfor for noen representative forbindelser.
1) Antimikrobielle virkninger
Forsøksmetode
Den antibakterielle virkning in vitro ble bestemt ved
den dobbelte agarplatefortynningsmetode, som beskrives nedenfor.
Et øyefull av en kultur av hver teststamme i tryptikase-soya-dyrkningsvæske (10 g levedyktige celler/ml) som hadde vokst natten over, ble utstrøket på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av den aktuelle prøveforbindelse, og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt i ug/ml efter inkubering ved 37°C i 20 timer.
Prøveforbindelse
7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
Forsøksresultater
2) Urinær og biliær utskillelse
Forsøksmetode
1) Urinær utskillelse
Prøveforbindelsen (100 mg/kg) ble administrert oralt til grupper på hver 3 rotter, og det ble oppsamlet urinprøver ved 0-24 timer.
2) Biliær utskillelse
Grupper på 3 rotter som var bedøvet ved intraperitoneal administrering av pentobarbital, bie fiksert i ryggleie, og en polyetylenkanyle ble innført i gallegangen. Galleprøver ble oppsamlet ved 0-24 timer efter oral administrering av 100 mg/kg av prøveforbindelsen. Det antibiotiske nivå i galleprøvene ble analysert med standardoppløsninger som var fremstilt fra 1/15M fosfatbuffer med pH-verdi 7, og den biliære gjenvinning ble beregnet.
Prøveforbindelser
A) 7- [2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acet-amido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
(herefter betegnet forbindelse A).
B) 7- [2-karboksymetoksyimino-3-(2-aminotiazol-4-yl) acet-amido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
(herefter betegnet forbindelse B).
Forsøksresultater
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
20 ml tørt tetrahydrofuran og 2,1 g 2-(tert-butoksy-karbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-eddiksyre (syn-isomer) settes til et Vilsmeier-reagéns som er fremstilt fra 0,6 g tørt N,N-dimetylformamid, 2,4 ml tørt etylacetat og 1,4 g fosforoksyklorid på vanlig måte, og den resulterende blanding omrøres ved en temperatur på mellom -3 og +3°C i 30 minutter, hvorved man får en oppløsning som inneholder den aktiverte syre. 50 ml tørt etylacetat og 5,4 g N-(trimetylsilyl)acetamid settes til 2,5 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid, og det omrøres ved 40°C i 20 minutter. Til oppløsningen settes oppløsningen inneholdende den aktiverte syre ved -10°C, og det omrøres ved en temperatur på mellom
-10 og -5°C i 30 minutter. 40 ml vann settes til den resulterende oppløsning, som får stå ved romtemperatur. Den
organiske fase fraskilles, vaskes to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med mettet natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes til tørrhet og utgnies med diisopropyleter. Bunnfallet isoleres ved filtrering og tørres, hvorved man får 3,9 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksy-imino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks= 1780, 1730, 1680 og 1640 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,45 (9H, s),
3,93 (2H, q, J=16,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,26 (1H, d, J=5,0Hz),
5,48 (2H, s) , 5,96 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,45 (1H, s) , 7,72 (2H, d, J=9,0Hz), 8,28 (2H, d, J=9,0Hz), 8,55 (1H, s) , ~9~,72 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 2
4,02 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid og 3,62 g 2-(tert-butoksykarbonyl-metoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-eddiksyre (syn-isomer) behandles på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man får 6,8 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(tert-butoksykarbonyl-metoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): v , = 3400-3150, 1770, 1720, 1680, 1600
og 1530 cmi
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,46 (9H, s),
3,70 (2H, bred s), 3,86 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,26 (1H, d,
J=5Hz), 5,36 (2H, m), 5,70 (1H, d,d, J=5,8Hz), 7,53 (1H, s),
7,65 (2H, d, J=8Hz), 8,20 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, s), 9,56
(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 3
40 ml metanol, 20 ml tetrahydrofuran og 0,3 ml eddiksyre settes til 3,8 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(tert-butoksykarbonyl-metoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). 1,9 g 10% palladium/kull inneholdende 3 ml vann settes til oppløsningen som under-
kastes katalytisk reduksjon i 4 timer. Efter fjernelse av palladium/kull ved filtrering inndampes filtratet i vakuum.
Til residuet settes etylacetat og vann, og oppløsningen innstilles på pH 7,5 med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Efter fraskillelse av den vandige fase settes etylacetat til denne, og pH reguleres til 2,0 med 10%ig saltsyre. Etylacetat-fasen fraskilles. Den organiske oppløsning vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet utgnies med diisopropyleter, hvorefter det utfelte stoff isoleres ved filtrering og tørres, og man får 2,31 g 7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksy1-syre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>v IT13.K S = 3160, 1780, 1720 og 1670 cm"<1>.
Eksempel 4
6,8 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksy-imino)-2- (2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 60 ml metanol, 60 ml tetrahydrofuran, 6 ml eddiksyre, 10 ml vann og 3,5 g 10% palladium/kull behandles på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, hvorved man får 3,8 g 7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>v kg = 3250, 1770, 1680, 1590 og 1540 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d^): 6 (ppm) = 1,47 (9H, s),
3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, J=5,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,56
(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 5
15 ml metanol og 0,8 g konsentrert saltsyre settes til
2,2 g 7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), og det omrøres ved romtemperatur i 2 1/2 time. Til den resulterende oppløsning settes 50 ml etylacetat og 50 ml vann, hvorefter oppløsningens pH-verdi reguleres til 7,5 med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den vandige fase fraskilles, mettes med natriumklorid og reguleres til pH 3,0
med 10%ig saltsyre. Efter tilsetning av vann ekstraheres oppløsningen med etylacetat. Ekstrakten vaskes med mettet
natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet utgnies med diisopropyleter, og det utfelte stoff isoleres ved filtrering og tørres, hvorved man får 1,72 g 7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): v rn.ci.K. S = 1770, 1720, 1660 og 1610 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d^): 6 (ppm) = 1,44 (9H, s), 3.84 (2H, q, . J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5.85 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, bred s), 9,57 (1H, d, J = 8-,0Hz) .
Eksempel 6
3,7 g 7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 40 ml metanol og 2,1 ml konsentrert saltsyre behandles på lignende måte som beskrevet .i eksempel 5, hvorved man får 2,8 g 7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): v , = 3350-3150, 1760, 1720 (skulder), 1670, 1620 og 1530 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d^): 6 (ppm) = 1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d,d, J=5,8Hz), 6,9 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 7
3,0 ml metylenklorid, 1,6 ml anisol og 6,4 ml trifluoreddiksyre settes til 1,6 g 7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksy-imino) -2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), og det omrøres ved romtemperatur ill/2 time. Til den resulterende oppløsning settes diisopropyleter, og det utgnies. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering og vaskes med diisopropyleter. Til residuet settes vann og etylacetat, hvorefter oppløsningens pH-verdi reguleres til 7,5 med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og den vandige oppløsning fraskilles. Den vandige oppløsning vaskes med etylacetat og innstilles på pH 2,2 med fortynnet saltsyre. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering, vaskes med vann
og tørres over fosforpentoksyd, hvorved man får 0,71 g 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3- klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nuj<ol>)<:>^maks = 3250, 1770 og 1660 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,86 (2H, q, J=18/0Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 8
2,7 g 7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 10 ml metylenklorid, 2,2 g anisol og 12 g trifluoreddiksyre behandles på lignende måte som beskrevet i eksempel 7, hvorved man får 1,1 g 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol) : v max , s= 1760og 166'0 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,67 (2H, s),
3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, J=5Hz, J=8Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 9
. Det fremstilles et Vilsmeier-reagens fra 1,5 g N,N-dimetylformamid og 3,2 g fosforoksyklorid i 6 ml etylacetat på vanlig måte. Til dette reagens i 80 ml etylacetat settes 7,9 g 2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4- yl)eddiksyre (syn-isomer) under omrøring og isavkjøling,
og omrøringen fortsettes ved samme temperatur i 30 minutter for fremstilling av den aktiverte syreoppløsning. 14,9 g N-(trimetylsilyl)-acetamid settes til en omrørt suspensjon av
6,6 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid i 70 ml tetrahydrofuran, og omrøringen fortsettes ved 38-43°C i 30 minutter. Til denne oppløsning settes den aktiverte syreoppløsning fremstilt ovenfor ved -10°C, hvorefter det omrøres ved samme temperatur i 30 minutter.
Til reaksjonsblandingen settes vann og etylacetat, og den fraskilte organiske fase vaskes med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann og tørres over magnesiumsulfat.
Efter fjernelse av oppløsningsmidlet får man 11,5 g 4-nitrobenzyl- 7-[2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks= 1780, 1725 og 1680 cm<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,87 (2H, q, J=18,0Hz), 4,92 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=4,0Hz), 5,46 (2H, s) 5,97 (1H, dd, J=4,0Hz, J=8,0Hz), 6,88 (1H, s) , 7,16-7',57
(11H, m), 7,67 (2H, d, J=8,0Hz), 8,20 (2H, d, J=8,0Hz), 8,50 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8,0Hz), 12,52 (1H, bred s).
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles ved å omsette 7-amino-cefem-forbindelser med de tilsvarende syrer på lignende måte som beskrevet i eksempel 9.
Eksempel 10
7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:>^ ma](. s = 3160, 1780, 1720og 1670 cm"<1>.
Eksempel 11
7- [2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1770, 1680, 1590 og 1540 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,47 (9H, s),
3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, J=5,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,56
(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 12
7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 1770, 1720, 1660 og 1610 cm<-1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,44 (9H, s),
3.84 (2H, q, J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5.85 (1H, dd, J=5,0Hz, J=8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, bred s), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 13
7-[2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3350-3150, 1760, 1720 (skulder), 1670, 1620 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d,d, J=5,8Hz), 6,9 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 14
7-[2- (benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks<=><3>170,1770, 1730 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,67 (2H, q, J=18,0Hz), 4,91 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5,0Hz), 5,88 (1H, dd, J=5,0Hz, J=8,0Hz), 6,87 (1H, s), 7,14-7,60 (11H, m), 8,48 (1H, s), 9,74 (1H, d, J=8,0Hz), 12,59 (1H, bred s).
Eksempel 15
Pivaloyloksymetyl-7-[2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2- (2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3280, 3190, 1740. (bred), 1680 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 1,14 (9H, s),
3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48
(10H, m), 9,63 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 16
11,4 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(benzhydryloksykarbonyl-metoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer) oppløses i en blandet oppløsning av 40 ml metanol, 40 ml tetrahydrofuran og 0,4 ml eddiksyre. Efter tilsetning av 5,7 g 10% palladium/kull underkastes blandingen katalytisk reduksjon i en hydrogenstrøm ved romtemperatur og under atmosfæretrykk. Efter frafiltrering av katalysatoren inndampes filtratet under redusert trykk.
Vann og etylacetat settes til residuet som derefter innstilles på pH 7,5 med mettet vandig kaliumkarbonat. Den fraskilte organiske fase innstilles på pH 2,0 med 10% saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet får man 7,76 g 7-[2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:>^ maks = 3170, 1770, 1730 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,67 (2H, q, J=18/0Hz), 4,91 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5,0Hz), 5,88 (1H, dd, J=5,0Hz, J=8,0Hz), 6,87 (1H, s), 7,14-7,60 (11H, m), 8,48
(1H, s), 9,74 (1H, d, J=8,0Hz), 12,59 (1H, bred s).
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles ved å redusere den tilsvarende 4-nitrobenzylester av cefem-forbindelsene med 10% palladium/kull på lignende måte som beskrevet i eksempel 16.
Eksempel 17
7- [2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:>^ ma] <iS = 1770, 1720, 1660 og 1610 cm<-1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,44 (9H, s), 3.84 (2H, q, J=18,0Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5.85 (1H, dd,J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, bred s), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 18
7- [2-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3350-3150, 1760, 1720 (skulder), 1670, 1620 og 1530 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,45 (9H, s),
3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d,d, J=5,8Hz), 6,9 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 19
7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol):^maks = 3250,1770 og 1660 cm NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,86 (2H, q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz, J=8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 20
7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido] - 3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 1760og 1660 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H,
d,d, J=5,8Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 21
Natrium-7-[2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 1750, 1660 og 1600 (bred) cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,57 (2H, q, J=18,0Hz), 4,86 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5,0Hz), 5,66 (1H, dd, J=5,0Hz, J=8,0Hz), 6,77 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,13-7,58
(10H, m),-9,55 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 22
Til en oppløsning av 7,6 g 7-[2-(benzhydryloksykarbonyl-metoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 50 ml metanol og 25 ml tetrahydrofuran settes 2,4 g konsentrert saltsyre, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen settes 30 ml vann, og den resulterende blanding innstilles på pH 7,0 med mettet vandig natriumkarbonat. Det organiske oppløsningsmiddel fjernes, og den resulterende vandige opp-løsning omrøres under isavkjøling. Det utfelte faste stoff isoleres ved filtrering, vaskes med kaldt vann og med etylacetat og tørres over fosforpentoksyd i vakuum, hvorved man får 6,11 g natrium-7-[2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)- 2- (2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 1750, 1660 og 1600 (bred) cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,57 (2H, q, J=18,0Hz), 4,86 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5,0Hz), 5,66 (1H, dd, J=5,0Hz og 8,0Hz)/6,77 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,13-7,58 (10H, m), 9,55 (1H, d, J=8,0Hz).
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles ved å
omsette cefem-forbindelser som bærer en formamidogruppe, med konsentrert saltsyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 22.
Eksempel 23
7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3- klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol) : vmaj<s - 3250, 1770 og 1660 cm NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,86 (2H, q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=4,5Hz), 5,86 (1H, dd, J=4,5Hz og 8,0Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 24
7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>ma]cs = 1760 og 1660 cm<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,67 (2H, s),
3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,62 (1H, d,d, J=5 og 8 Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 25
Pivaloyloksymetyl-7-[2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3280, 3190, 1740 (bred), 1680 og 1610 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,14 (9H, s),
3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 26
Pivaloyloksymetyl-7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): vmakg - 3300, 1780, 1755 og 1670 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,16 (9H, s),. 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=5,0Hz), 5,73-6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 27
Til en oppløsning av 4,0 g natrium-7-[2-(benzhydryloksy-karbony lmetoksyimino) -2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 40 ml N,N-dimetylformamid settes en oppløsning av 1,5 g jodmetylpivalat i 4,5 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen settes 150 ml etylacetat og 100 ml vann, og den fraskilte organiske fase vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet får man 3,91 g pivaloyloksymetyl-7-[2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): v , = 3280,3190, 1740 (bred), 1680 og 1610 cm" .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J=18,0Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=4,0Hz), 5,73-6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14-7,48
(10H, m), 9,63 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 28
5,8 g trifluoreddiksyre settes til en oppløsning av 3,8 g pivaloyloksymetyl-7-[2-(benzhydryloksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 15,2 ml metylenklorid og 1,1 g anisol under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen settes diisopropyleter under omrøring, og det utfelte faste stoff isoleres ved filtrering og vaskes med diisopropyleter. Dette faste stoff settes til en blanding av etylacetat og vann, hvorefter pH-verdien innstilles på 7,5
med mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning. Den fraskilte vandige oppløsning innstilles derefter på pH 2,5 med 10% saltsyre, og det utfelte stoff isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørres over fosforpentoksyd i vakuum, hvorved man får 2,36 g pivaloyloksymetyl-7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1780, 1755 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 1,16 (9H, s),
3,89 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=5,0Hz), 5,73-6,00
(3H, m), 6,75 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8,0Hz).
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
hvor
R betegner eventuelt beskyttet amino,
R 2betegner eventuelt beskyttet karboksy-lavere alkyl, R 3 betegner halogen eller lavere alkoksy, og R 4 betegner eventuelt beskyttet karboksy,
eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at 1) en 7-amino-3-cefem-forbindelse med den generelle
formel II
hvor R 3 og R 4har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel III
hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derav ved karboksygruppen eller et salt derav, eller2) en forbindelse med den generelle formel Ia
2 13 hv4 or R a betegner beskyttet karboksy-lavere alkyl, og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne karboksy-beskyttelses-
gruppen i R 2 for å danne en forbindelse med den generelle
a
formel Ib
2 13 4 hvor Rfa betegner karboksy-lavere alkyl, og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
3) en forbindelse med den generelle formel Ic
1 2 3 4 hvor R betegner beskyttet amino, og R , R og R har den
cl
ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne amino-beskyttelsesgruppen i R <a>1 for å danne en forbindelse med den generelle formel Id
2 3 4
hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller4) en forbindelse med den generelle formel le
4 12 3 hvor R abetegner beskyttet karboksy, og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne karboksy-beskyttelsesgruppen i R a4for
å danne en forbindelse med den generelle formel If
12 3
hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller5) en forbindelse med den generelle formel If
12 3
hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et
salt derav, underkastes en reaksjon for å innføre en karboksy-beskyttelsesgruppe for å danne en forbindelse med den generelle formel le
12 3 4
hvor R , R , R og R ahar den ovenfor angitte betydning,
eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen fremstilles i syn-isomer-form.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R betegner amino eller acylamino, R 2 betegner karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl, R <3> betegner halogen eller lavere alkoksy, og R <4> betegner karboksy eller forestret karboksy.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R <1> betegner amino eller lavere alkanoylamino, R 2 betegner karboksy-lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl eller mono-, di- eller trifenyl-lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl, R 3 betegner klor eller metoksy, og R 4betegner karboksy, nitrofenyl-lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkanoyloksy-lavere alkoksykarbonyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles pivaloyloksymetyl-7-[2-karboksy-metoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/190,970 US4409217A (en) | 1977-03-14 | 1980-09-26 | Cephem compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO813200L true NO813200L (no) | 1982-03-29 |
Family
ID=22703550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813200A NO813200L (no) | 1980-09-26 | 1981-09-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-forbindelser. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0048915B1 (no) |
| JP (1) | JPS5785394A (no) |
| AR (1) | AR231450A1 (no) |
| AT (1) | ATE20069T1 (no) |
| CA (1) | CA1176240A (no) |
| DE (1) | DE3174719D1 (no) |
| DK (1) | DK416681A (no) |
| ES (1) | ES8302719A1 (no) |
| FI (1) | FI66620C (no) |
| HU (1) | HU185657B (no) |
| NO (1) | NO813200L (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| CN102911186B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-11-05 | 天津青松华药医药有限公司 | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53103493A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1981
- 1981-09-18 DK DK416681A patent/DK416681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-19 AT AT81107460T patent/ATE20069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-19 DE DE8181107460T patent/DE3174719D1/de not_active Expired
- 1981-09-19 EP EP81107460A patent/EP0048915B1/en not_active Expired
- 1981-09-21 NO NO813200A patent/NO813200L/no unknown
- 1981-09-23 CA CA000386454A patent/CA1176240A/en not_active Expired
- 1981-09-23 ES ES505714A patent/ES8302719A1/es not_active Expired
- 1981-09-24 FI FI812978A patent/FI66620C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 AR AR286894A patent/AR231450A1/es active
- 1981-09-25 JP JP56152523A patent/JPS5785394A/ja active Granted
- 1981-09-25 HU HU812764A patent/HU185657B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK416681A (da) | 1982-03-27 |
| EP0048915B1 (en) | 1986-05-28 |
| DE3174719D1 (en) | 1986-07-03 |
| FI66620B (fi) | 1984-07-31 |
| JPH0337557B2 (no) | 1991-06-05 |
| AR231450A1 (es) | 1984-11-30 |
| CA1176240A (en) | 1984-10-16 |
| ES505714A0 (es) | 1982-12-01 |
| EP0048915A2 (en) | 1982-04-07 |
| JPS5785394A (en) | 1982-05-28 |
| HU185657B (en) | 1985-03-28 |
| EP0048915A3 (en) | 1983-01-05 |
| ATE20069T1 (de) | 1986-06-15 |
| FI66620C (fi) | 1984-11-12 |
| FI812978L (fi) | 1982-03-27 |
| ES8302719A1 (es) | 1982-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0639464B2 (ja) | チアゾリル酢酸化合物 | |
| US5401734A (en) | Cephem compounds | |
| JPS6337114B2 (no) | ||
| SE453086B (sv) | 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat | |
| EP0001125B1 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO820292L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater | |
| JPH0368028B2 (no) | ||
| CA1152062A (en) | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof | |
| EP0184227B1 (en) | 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof | |
| EP0008442B1 (en) | 2-lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4772682A (en) | Cephem compounds | |
| SE450384B (sv) | Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning | |
| EP0045937B1 (en) | New cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| NO822053L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav | |
| FR2563832A1 (fr) | Nouveaux derives cephem, procede pour la preparation de ces nouveaux composes, compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces composes et intermediaires de synthese pour leur preparation | |
| JPH0635465B2 (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造方法 | |
| NO172893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser | |
| WO1992021683A1 (en) | New cephem compounds | |
| US4736039A (en) | New cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| JPH0323554B2 (no) | ||
| US4409217A (en) | Cephem compounds | |
| JPS59122497A (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造法 | |
| NO813200L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-forbindelser. | |
| GB2103205A (en) | New cephem compounds | |
| US4507293A (en) | Antimicrobial cephem compounds |