NO822053L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav

Info

Publication number
NO822053L
NO822053L NO822053A NO822053A NO822053L NO 822053 L NO822053 L NO 822053L NO 822053 A NO822053 A NO 822053A NO 822053 A NO822053 A NO 822053A NO 822053 L NO822053 L NO 822053L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
compound
general formula
salt
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO822053A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Teraji
Kazuo Sakane
Jiro Goto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO822053L publication Critical patent/NO822053L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-
stilling av hittil ukjente cefem-forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav. Oppfinnelsen angår særlig en frem-
gangsmåte for fremstilling av hittil ukjente cefemforbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav som har antimikrobiell virkning, og som derfor kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som kan anvendes terapeutisk for behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.
De nye cefemforbindelser og farmasøytisk godtagbare
salter derav er virksomme mot flere patogene mikroorganismer og kan anvendes som antimikrobielle midler.
De hittil ukjente cefem-forbindelsene kan illustreres
med den generelle formel I
hvor
R betyr eventuelt beskyttet amino,
R 2betyr hydrogen, lavere alifatisk hydrokarbon som kan være
substituert med én eller flere egnede substituenter, lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl,
R 3betyr lavere alkyl som kan være substituert med én eller
flere egnede substituenter,
3a
R betyr hydrogen, lavere alkyl eller amino og
R betyr hydrogen eller lavere alkyl.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de hittil ukjente cefemforbindelser med den generelle formel I
kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjema:
Fremgangsmåtevariant a)
Fremgangsmåtevariant b)
Fremgangsmåtevariant' d)
Fremgangsmåtevariant e)
1 2 3 3 3 I de ovenstående formler har R, R, R, Ra og R den ovenfor angitte betydning, R 4 betyr en gruppe som kan utskiftes med en gruppe med den generelle formel
hvor' R , R og R har den ovenfor angitte betydning,
R 5 betyr pyridtion med en gruppe med formelen R 3på nitrogenatomet og med grupper med formlene R"^a og R*^*3 på karbonatomene, idet R 3 , R 3 a og R 3 b har den ovenfor angitte betydning,
3c
R betyr beskyttet amino-lavere alkyl,
3d
R betyr amino-lavere alkyl,
2a
R betyr beskyttet karboksy-lavere alkyl,
2b
R betyr karboksy-lavere alkyl, og
2c
R betyr en hydroksy-beskyttelsesgruppe.
Det er klart at de nye forbindelser med formlene I, Ia, Ib, Ic, Id, le og If og utgangsforbindelsene med formlene
II og IV omfatter syn-isomerer, anti-isomerer og blandinger derav. Med hensyn til de nye forbindelser med formel I betyr en syn-isomer den ene geometriske isomer som har den delstruktur som kan illustreres med nedenstående formel
1 2 (i hvilken formel R og R har den ovenfor angitte betydning), og en anti-isomer betyr den annen geometriske isomer som har den delstruktur som kan illustreres med nedenstående formel
(i hvilken formel R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning).
Med hensyn til de øvrige ovenfor angitte forbindelser er syn-isdmeren og anti-isomeren de samme geometriske isomerer som illustrert for forbindelse I.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av de nye forbindelser med formel I er vanlige ikke-toksiske salter, og kan f.eks. være et metallsalt så som et alkalimetallsalt (f.eks. et natrium-eller kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (f.eks. et kalsium-eller magnesiumsalt), et ammoniumsalt, et organisk basesalt (f.eks. et trimetylamin-, trietylamin-, pyridin-, pikolin-, dicykloheksylamin- eller N,N<1->dibenzyletylendiaminsalt), et organisk syresalt (f.eks. et acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat eller toluensulfonat), et uorganisk syresalt (f.eks. et hydroklorid, hydrobromid', hydrojodid, sulfat eller fosfat) eller et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre eller glutaminsyre).
I ovenstående og nedenstående beskrivelser forklares egnede eksempler og eksempler på de forskjellige definisjoner som ligger innenfor oppfinnelsens omfang, mer detaljert.
Uttrykket "lavere" betegner en gruppe med 1-6 karbonatomer hvis intet annet er angitt.
En "beskyttet aminogruppe" og en "beskyttet aminodel" i uttrykket "beskyttet amino-lavere alkyl" kan hensiktsmessig være en acylaminogruppe eller en aminogruppe som er substituert med en vanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. ar-lavere alkyl, som kan bære minst én egnet substituent (f.eks. benzyl eller trityl).
En egnet acyldel i uttrykket "acylamino" og "acyloksy"
kan være karbamoyl, en alifatisk acylgruppe eller en acylgruppe som inneholder en aromatisk eller, heterocyklisk ring. Egnede eksempler på slike acylgrupper er lavere alkanoyl
(f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oksalyl, succinyl og pivaloyl); lavere alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl og heksyloksykarbonyl); lavere alkan-sulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropan-sulfonyl og butansulfonyl); arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl og tosyl); aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl og indankarbonyl); ar-lavere alkanoyl (f.eks. fenylacetyl
og fenylpropionyl); og ar-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og fenyletyloksykarbonyl).
AcyIdelene angitt ovenfor kan ha minst én egnet substituent, f.eks. halogen (f.eks. klor, brom, fluor og jod) eller lavere alkanoyl.
Egnede acyldeler med substituent(er) kan være lavere alkanoyl-lavere alkanoyl (f.eks. acetoacetyl eller aceto-propionyl).
Egnede lavere alifatiske hydrokarbongrupper kan f.eks.
være lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl.
En egnet "lavere alkylgruppe" og "lavere alkyldel" i uttrykket "lavere alkyl som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" er en gruppe med 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, tert.pentyl og heksyl, fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer.
Egnede "lavere alkenylgrupper" er grupper med 2-6 karbonatomer, f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butenyl eller 3-pentenyl, fortrinnsvis grupper med 2-4 karbonatomer.
Egnede "lavere alkynylgrupper" er grupper med 2-6 karbonatomer, f.eks. etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-pentynyl eller 3-heksynyl, fortrinnsvis grupper med 2-4 karbonatomer.
Den lavere alifatiske hydrokarbongruppe angitt ovenfor kan være substituert med 1-3 egnede substituenter, f.eks. karboksy, beskyttet karboksy som definert nedenfor, halogen (f.eks. klor, brom eller jod), lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio eller propyltio) eller aryl (f.eks. fenyl eller tolyl).
Egnede "lavere cykloalkylgrupper" er grupper med 3-6 karbonatomer, f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl,- cyklopentyl eller cyklo-heksyl, fortrinnsvis grupper med 5-6 karbonatomer.
Egnede "lavere cykloalkenylgrupper" er grupper med
3-6 karbonatomer, f.eks. cyklopropeny1, cyklobutenyl, cyklo-pentenyl eller cykloheksenyl, fortrinnsvis grupper med 5-6 karbonatomer.
Egnede substituenter på lavere alkyl som betydning for R<3>er f.eks. karboksy,' beskyttet karboksy som definert nedenfor, hydroksy, amino, beskyttet amino eller karbamoyl.
Egnede "lavere alkyldeler" i uttrykkene "beskyttet amino-lavere alkyl" , "amino-lavere alkyl", "beskyttet karboksy- lavere alkyl" og "karboksy-lavere alkyl" er som angitt ovenfor.
R 4kan hensiktsmessig omfatte en syrerest, f.eks. acyloksy, azido eller halogen, hvor acyldelen i uttrykket "acyloksy'.' og halogen er som angitt ovenfor.
Egnede "beskyttede karboksygrupper" og "beskyttede karboksy-deler" i uttrykket "beskyttet karboksy-lavere.alkyl" er f.eks. forestret karboksy, hvor esterdelen kan være f.eks. en alkylester (f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl-, tert.pentyl-, heksyl-, heptyl-, oktyl-, nonyl-, decyl-, undecyl-, dodecyl- eller heksadecyl-ester), fortrinnsvis en lavere alkylester;
en lavere alkenylester (f.eks. en vinyl- eller allylester);
en lavere alkynylester (f.eks. en etynyl- eller propynylester); en mono- (eller di- eller tri-) halogen-lavere alkylester
(f.eks. en 2-jodetyl- eller 2,2,2-trikloretylester);
en lavere alkanoyloksy-lavere alkylester (f.eks. en acetoksy-metyl-, propionyloksymety1-, 1-acetoksypropyl-, valeryloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, heksanoyloksymetyl-, 1-acetoksyety1-, 2-propionyloksyetyl- eller 1-isobutyryloksyetylester);
en lavere alkensulfonyl-lavere alkylester (f.eks. en mesylmetyl-eller 2-mesyletylester);
en ar-lavere alkylester, f.eks. en fenyl-lavere alkylester, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter (f.eks. en benzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, fenyletyl-, trityl-, difenylmetyl-, bis(metoksyfenyl)metyl-, 3,4-dimetoksy-benzyl- eller 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzylester);
en lavere alkoksykarbonyloksy-lavere alkylester (f.eks. en metoksykarbonyloksymetyl-, etoksykarbonyloksymetyl- eller etoksykarbonyloksyetylester), som kan være substituert méd azido;
enheterocyklisk ester, fortrinnsvis en benzotetrahydrofuryl-ester som kan være substituert med en pksogruppe, særlig en ftalidylester;
en aroyloksy-lavere alkylester (f.eks. en benzoyloksymetyl-, benzoyloksyetyl- eller toluoyloksyetylester);
en arylester som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter (f.eks. en fenyl-, tolyl-, tert.butylfenyl-, xylyl-, mesityl- eller kumenylester).
Egnede beskyttelsesgrupper på hydroksy omfatter de ovennevnte acylgrupper og ar-lavere alkylgrupper (f.eks. benzyl og trityl).
Foretrukne eksempler på de nye forbindelser med formel I
er slike hvor substituentene er som angitt nedenfor:
R"<*>" er fortrinnsvis amino;
R 2 er fortrinnsvis hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere alkyl, ar-lavere alkyl (særlig trifenyl-lavere alkyl), lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl;
R<3>er fortrinnsvis lavere alkyl (særlig metyl), hydroksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karbamoyl-lavere alkyl eller acylamino-lavere alkyl (særlig lavere alkoksykarbonylamino-lavere alkyl);
R a er fortrinnsvis hydrogen, lavere alkyl eller amino; og
R^<k>er fortrinnsvis hydrogen eller lavere alkyl.
Fremgangsmåten for fremstilling av de nye forbindelser forklares detaljert i det følgende.
Fremgangsmåtevariant a)
De nye forbindelser med formel I eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II eller et salt derav med en forbindelse med formel III eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen med formel II er som eksemplifisert for salter av forbindelsen med formel I.
Egnede salter av forbindelsen med formel III omfatter alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter).
Denne omsetning kan utføres i et oppløsningsmlddel så som vann, fosfatbuffer, aceton, kloroform, acetonitril, nitrobenzen, metylenklorid, etylenklorid, formamid, dimetylformamid, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, fortrinnsvis i oppløsningsmidler med sterk polaritet. Blant oppløsningsmidlene kan hydrofile opp-løsningsmidler anvendes i blanding med vann. Omsetningen utføres fortrinnsvis i omtrent nøytralt miljø. Når forbindelsen med formel II anvendes i fri form, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base så som et alkalimetallhydroksyd, et alkalimetallkarbonat eller et alkalimetall-hydrogenkarbonat eller i en organisk base så som trialkylamin. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetall-halogenid (f.eks. natriumjodid eller kaliumjodid) eller et alkalimetalltiocyanat (f.eks. natriumtiocyanat eller kaliumtiocyanat).
Fremgangsmåtevariant b)
Forbindelsen med formel Ib eller et salt. derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel Ia eller et salt derav en reaksjon for å fjerne amino-beskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsene Ia og Ib er som
eksemplifisert for forbindelse I.
Elimineringsreaksjonen utføres på vanlig måte, f.eks.
ved hydrolyse; reduksjon; eller en metode hvor forbindelsen med formel Ia hvor beskyttelsesgruppen er acyl, omsettes med
et iminohalogeneringsmiddel og derefter med et iminoforetrings-middel, hvorefter den resulterende forbindelse om nødvendig hydrolyseres. Hydrolysen kan være en metode hvor det anvendes en syre eller en base. eller et hydrazin. Disse metoder velges avhengig av arten av beskyttelsesgruppen som skal fjernes.
Blant disse metoder er hydrolyse under anvendelse av en syre en av de mest almindelige og foretrukne metoder for å fjerne slike beskyttelsesgrupper som substituert eller usubstituert alkoksykarbony1 (f.eks. tert.pentoksykarbonyl eller tert.butoksykarbonyl), alkanoyl (f.eks. formyl), cykloalkoksykarbonyl, substituert eller usubstituert aralkoksy-karbonyl (f.eks. eventuelt substituert benzyloksykarbonyl) eller ar-lavere alkyl (f.eks. benzyl eller trityl).
Egnede syrer omfatter organiske og uorganiske syrer så
som maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre og saltsyre, og en særlig foretrukket syre er f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre eller saltsyre. Syrene kan velges avhengig av arten av beskyttelsesgruppen som skal fjernes. Når elimineringsreaksjonen utføres med en syre, kan den utføres i nærvær eller fravær av oppløsningsmiddel. Egnede oppløsnings-midler omfatter vann og vanlige organiske oppløsningsmidler og
blandinger derav. Elimineringsreaksjon under anvendelse av trifluoreddiksyre kan fortrinnsvis utføres i nærvær av anisol.
Hydrolyse under anvendelse av hydrazin anvendes vanligvis for å fjerne en beskyttelsesgruppe av ftaloyl- eller succinyl-typen.
Hydrolyse med en base anvendes fortrinnsvis for å fjerne acylgrupper, f.eks. halogenalkanoyl (f.eks. dikloracetyl eller trifluoracetyl). Egnede baser er f.eks. uorganiske baser så som alkalimetallhydroksyd (f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd), jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesium-eller kalsiumhydroksyd), alkalimetallkarbonater (f.eks. natrium-eller kaliumkarbonat), jordalkalimetallkarbonater (f.eks. magnesium- eller kalsiumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat), alkalimetall-acetater (f.eks. natrium- eller kaliumacetat), jordalkalimetall-fosfater (f.eks. magnesium- eller kalsiumfosfat) eller alkalimetallhydrogenfosfater (f.eks. dinatrium- eller dikalium-hydrogenfosfat), og organiske baser så som trialkylamin
(f.eks. trimetyl- eller trietylamin), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diaza-bicyklo[2.2.2]oktan eller 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5. Hydrolyse under anvendelse av base utføres ofte i vann eller vanlige organiske oppløsningsmidler eller blandinger derav.
Blant beskyttelsesgruppene kan acylgruppen generelt
fjernes ved ovennevnte hydrolyse eller ved andre konvensjonelle hydrolysemetoder. Hvis acylgruppen er halogensubstituert alkoksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl, fjernes den ved behandling med et tungmetall så som kobber eller sink.
Reduktiv eliminering anvendes generelt for å fjerne
slike beskyttelsesgrupper som halogenalkoksykarbonyl (f.eks. trikloretoksykarbonyl), substituert eller usubstituert aralkoksy-karbonyl (f.eks. eventuelt substituert benzyloksykarbonyl) og 2-pyridylmetoksykarbonyl. En egnet metode for denne reduksjon er f.eks. reduksjon med et alkalimetallborhydrid (f.eks. natrium-borhydrid).
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og velges hensiktsmessig avhengig av arten av aminobeskyttelsesgruppe og elimineringsmetode som nevnt ovenfor, og omsetningen utføres fortrinnsvis under milde betingelser, f.eks. under avkjøling eller ved lett forhøyet temperatur.
Det ligger innenfor rammen til foreliggende oppfinnelse
at den beskyttede aminogruppe R omdannes til den tilsvarende frie aminogruppe under omsetningen eller ved et efterbehandlings-trinn.
Fremgangsmåtevariant c)
Den nye forbindelse med formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel IV eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, med en forbindelse med formel V eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelser med formel V omfatter vanlige reaktive derivater som anvendes ved amidering, f.eks. Schiffske baser av iminotypen eller den tautomere isomer av enamintypen som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel V med en karbonylforbindelse; et silylderivat som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel V med en silylforbindelse så som bis(trimetylsilyl)-acetamid eller trimetylsilylacetamid; og et derivat som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel V med fosfor-triklorid eller fosgen.
Egnede salter av forbindelsen med formel V omfatter syre-addisjonssalter, f.eks. organiske syresalter (f.eks. acetat, maleat, tartrat, benzensulfonat og toluensulfonat) og uorganiske syre-salter (f.eks. hydroklorid, hydrobromid,
sulfat og fosfat); metallsalter (f.eks. natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalt); ammoniumsalt; og organiske amin-salter (f.eks. trietylamin- og dicykloheksylaminsalt).
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen med formel IV er f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid eller en aktivert ester. Egnede eksempler på slike kan være et syreklorid; et azid; et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfos forsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre og halogenert fosforsyre), dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etyl-smørsyre, eddiksyre eller trikloreddiksyre), alkansulfonsyre
(f.eks. metansuifonsyre, etansulfonsyre eller propansulfonsyre)
eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre); et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester (f.eks. cyanometyl-, metoksymety1-, dimetyliminometyl-[(CH^)2N+=CH-]-, vinyl-, propargyl-, p-nitrofenyl-, 2,4-dinitro-fenyl-, triklorfenyl-/pentaklorfenyl-, mesylfenyl-, fenylazo-fenyl-, fenyltio-, p-nitrofenyltio-, p-kresyltio-, karboksy-metyltio-, pyranyl-, pyridyl-, piperidyl- og 8-kinolyltioester) eller en ester med N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid eller l-hydroksy-6-klor-lH-benzotriazol. Disse reaktive derivater kan velges fritt avhengig av den type av forbindelsen med formel IV som skal anvendes.
Saltene av forbindelsen med formel IV er f.eks. salter
med uorganiske baser så som alkalimetallsalter (f.eks. natrium-eller kaliumsalter) eller jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium- eller magnesiumsalter), salter med organiske baser så som trimetylamin, trietylamin eller pyridin eller salter med en syre (f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre).
Reaksjonen utføres normalt i et vanlig oppløsningsmiddel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. Av disse oppløsningsmidler kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding med vann.
Når forbindelsen med formel IV anvendes i fri syreform eller i saltform, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel, f.eks. N,N-dicykloheksyl-karbodiimid; N-cykloheksy1-N<1->morfolinoetyl-karbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N,N-dietylkarbodiimid; N,N-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N<1->
(3-dimetylaminopropy1)karbodiimid; N,N-karbonyIbis-(2-mety1-imidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; etylpolyfosfat; isopropyl-polyfosfat; diétylfosforkloriditt; fosforoksyklorid; fosfor-triklorid; fosforpentaklorid; tionylklorid; oksalylklorid; trifenylfosfin; N-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumfluorborat; N-ety1-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat; 1-(p-klorbenzen-
sulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; et såkalt Vilsmeier-reagens, f.eks i (klormetylen)dimetylammoniumklorid, som er fremstilt ved omsetning av dimetylformamid med tioriylklorid eller fosgen; eller en forbindelse som er dannet ved omsetning av dimetylformamid med fosforoksyklorid.
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, et alkalimetall-hydrogenkarbonat, et alkalimetallkarbonat, et alkalimetallacetat, tri(lavere alkyl)amin, pyridin, N-(lavere alkyl)morfolin, N,N-di(lavere alkyl) benzylamin eller N,N-di(lavere alkyl) anilin som eksemplifisert nedenfor. Når basen eller kondensasjons-midlet er en væske, kan denne også tjene som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur.
Ved denne omsetning kan en syn-isomer av den ønskede forbindelse med formel I fortrinnsvis oppnås ved å utføre omsetningen av forbindelsen med formel V med en syn-isomer av utgangsforbindelsen med formel IV.
Fremgangsmåtevariant d)
Forbindelsen med formel Id eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel Ic eller et salt derav en omsetning for å fjerne karboksybeskyttelses-gruppen.
Egnede salter av forbindelsene med formlene Ic og Id er
som eksemplifisert for forbindelser med formel I.
Denne reaksjon utføres på vanlig måte, f.eks. ved
hydrolyse eller reduksjon.
Hvis beskyttelsesgruppen er en ester, kan denne beskyttelsesgruppe fjernes ved hydrolyse. Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, inklusive en Lewis-syre. Egnede baser er f.eks. uorganiske baser og organiske baser, f.eks. alkalimetaller (f.eks. natrium eller kalium), jordalkalimetaller (f.eks. magnesium eller kalsium),
hydroksyder, karbonater eller hydrogenkarbonater derav, trialkylaminer (f.eks. trimetylamin eller trietylamin), pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen-7. Egnede syrer er f.eks. organiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre,
trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre) og uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre). Eliminering under anvendelse av en Lewis-syre så som trihalogen-eddiksyre (f.eks. trikloreddiksyre eller tri fluoreddiksyre) ut-føres fortrinnsvis i nærvær av et kationoppfangende middel (f.eks. anisol eller fenol).
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så
som vann, en alkohol (f.eks. metanol eller etanol) eller en blanding derav, eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på omsetningen.
En flytende base eller syre kan også anvendes som opp-løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling til oppvarmning.
Reduksjon kan fortrinnsvis anvendes for å fjerne slike beskyttelsesgrupper som 4-nitrobenzyl, 2-jodetyl eller 2,2,2-trikloretyl. Den reduksjonsmetode som er anvendelig for elimineringsreaksjonen er f.eks. reduksjon ved anvendelse av en kombi-nasjon av et metall (f. eks. sink eller sinkamalgam) eller et salt av en kromforbindelse (f.eks. krom(II)klorid eller krom(II)acetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre eller saltsyre); bg vanlig katalytisk reduksjon i nærvær av en vanlig metallisk katalysator
(f.eks. palladium/kull).
Fremgangsmåtevariant e)
Den nye forbindelse med formel If eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel Ié eller et salt derav en reaksjon for å fjerne hydroksy-beskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsen med formel le er som eksemplifisert for forbindelser med formel II.
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på i det vesentlige samme måte som den sure hydrolyse ifølge fremgangsmåtevariant d).
De ved fremgangsmåtevariantene a)-e) erholdte forbindelser kan omdannes til farmasøytisk godtagbare salter på vanlig måte.
De nye forbindelsene med formel I oppviser kraftig antimikrobiell virkning og hemmer veksten av en rekke mikroorganismer, herunder patogene grampositive og gramnegative bakterier. For terapeutiske formål anvendes de nye cefalo-sporinforbindelsene i form av et farmasøytisk preparat som inneholder disse forbindelser sammen med farmasøytisk godtagbare bærere, f.eks. organiske eller uorganiske faste eller flytende tilsetningsstoffer som er egnet for oral, parenteral eller utvendig administrering. De farmasøytiske preparatene kan være i fast form som f.eks. kapsler, tabletter, dragéer,
salver eller suppositorier, eller i flytende form som f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Om ønsket kan det i de ovennevnte preparater innføres hjelpestoffer, stabilisatorer, fuktemidler eller emulgatorer, buffere og andre vanlig anvendte additiver.'
Selv om dosen av forbindelsene med formel I kan variere
efter og avhenge av pasientens alder og tilstand, har en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg og 500 mg av de nye forbindelsene vist seg å være effektiv til behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av en rekke patogene bakterier. Generelt kan det administreres en daglig dose på mellom 1 mg/kg legemsvekt og ca. 1000 mg/kg legemsvekt eller enda mer.
Forbindelsenes anvendelighet og antimikrobrielle
virkninger er illustrert nedenfor for noen representative forbindelser.
Prøvemetode
Et øyefull av en kultur av hver prøvestamme i tryptikase-soya-dyrkningsvæske (10 levedyktige celler/ml) som hadde vokst natten over, ble utstrøket på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av antibiotika, og den
minimale hemmende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt i ug/ml
efter inkubering ved 37°C i 20 timer.
PrøveforbindeIser
1) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). <i/%2) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) . 3) 7- [2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l-metyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). Undersøkelsesresultater
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere i
de nedenstående eksempler, og fremstillingen av noen utgangs-materialer belyses i de nedenstående "Fremstillinger":
Fremstilling 1
Til en oppløsning av 4,8 g etylendiamin i 50 ml etanol ble satt 2,8 g 2,6-dimetylpyran-4-tion, og blandingen ble omrørt i 1 1/2 time ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørret, hvorved man fikk 2,5 g 1-(2-aminoety1)-2,6-dimetylpyrid-4-tion, smeltepunkt 162-164°C.
IR-spektrum (nujol): v = 3350, 3150, 1610, 1535, 1280 og 1090 cm . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d^): 6 (ppm) = 2,00 (6H, s), 2,80 (2H, t, J=6Hz), 3,94 (2H, t, J=6Hz), 7,00 (2H, s).
Fremstilling 2
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 1:
1) 1-(2-hydroksyetyl)-2,6-dimetylpyrid-4-tion,
smeltepunkt 168-170°C.
IR-spektrum (nujo-i l): v niciJcs = 3250, 1610, 1530, 1380, 1275 og 1090 cm" .
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 2,50 (6H, s), 3,90 (2H, t, J=6Hz), 4,35 (2H, t, J=6Hz), 7,30 (2H, s). 2) Natrium-1-karboksylatornety1-2,6-dimetylpyrid-4-tion, smeltepunkt 2O8-210°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>v IRcL, rC S 3300, 3100, 1620, 1600, 1540, 1380, 1270 og 1090 cm.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 2,35 (6H, s), 4,67 (2H, s), 7,30 (2H, s) .
Fremstilling 3
Til en oppløsning av 1,82 g 1-(2-aminoetyl)-2,6-dimetyl-pyrid-4-tion i 15 ml 33%ig vandig dioksan ble satt en oppløsning av 2,5 g 2-tert.butoksykarbonyloksyimino-2-fenylacetonitril i 15 ml dioksan, og blandingen ble omrørt i 1 1/2 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet,
og residuet ble utgnidd i isopropylalkohol, hvorved man fikk 2,2 g 1-(2-tert.butoksykarbonylaminoetyl)-2,6-dimetylpyrid-4-tion, smeltepunkt 175-178°C.
IR-spektrum (nujol): v , = 3250, 1695, 1600, 1270, 1250,
i ItlclK S
1170 og 1090 cm" .
NMR-spektrum (CD3C0CD3 + D20): 6 (ppm) = 1,40 (9H, s), 2,50 (6H, s), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 4,24 (2H, t, J=6Hz), 7,10 (2H, s).
Fremstilling 4
En blanding av 12,8 g 2-klor-3-aminopyridin og 5 6,8 g metyljodid fikk stå mørkt natten over ved romtemperatur.
Til blandingen ble satt 20 ml etanol, og bunnfallet ble isolert ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørret, hvorved man fikk 15,5 g l-metyl-2-klor-3-aminopyridiniumjodid, smeltepunkt 165-167°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol):v, = 3350, 3250, 3150, 1620, 1580 og
i IT13.K.S
14 90 cm" NMR-spektrum (D20); 6 (ppm) = 4,27 (3H, s), 7,43-7,90 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J=2 og 5Hz).
Fremstilling 5
En blanding av 16 g 2-klorpyridin og 72 g metylbromacetat ble hensatt 1 uke ved romtemperatur og ble derefter oppvarmet til 60°C i 7 timer. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og vasket med dietyleter, hvorved man fikk 17,43 g 1-metoksykarbonylmety1-2-klorpyridiniumbromid, smeltepunkt 163-165°C.
IR-spektrum (nujol): v IHclK, . S = 1745, 1610, 1565 og 1495 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20):6(ppm) = 3,90 (3H, s), 5,80 (2H, s), 8,0-9,2 (4H, m).
Fremstilling 6
En blanding av 5,4. g 1-metyl-2-klor-3-aminopyridinium-jodid og 5,6 g natriumhydrogensulfid i 100 ml metanol ble om-rørt i 1 time ved romtemperatur og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd i kaldt vann, filtrert og tørret, hvorved man fikk 2,5 g l-metyl-3-aminopyrid-2-tion, smeltepunkt 98-100°C. IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3400,3300, 1610, 1580 og 1530 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,90 (3H, s), 5,87 (2H, bred s), 6,43-6,83 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 2 og 6Hz) .
Fremstilling 7
Den nedenfor angitte forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 6: l-metoksykarbonylmetylpyrid-2-tion, smeltepunkt 90-92°C. IR-spektrum (nujo<l>)<:>v , = 1750, 1625 og 1535 cm 1. NMR-spektrum (CDClg): 6 (ppm) = 3,80 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,50-6,83 (1H, m), 7,03-7,40 (1H, m), 7,5-7,8 (2H, m).
Fremstilling 8
En blanding av 4,2 g l-metoksykarbonylmetylpyrid-2-tion,
30 ml IN vandig natriumhydroksyd og 30 ml metanol ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur og inndampet for å fjerne metanolen.
Den vandige oppløsning ble fortynnet til 100 ml med vann og hellet gjennom 56 ml ionebytterharpiks "Dowex" 50W-8, H-form (fremstilt av Dow Chemical Co., Ltd). Fra eluatet ble utfelt
et bunnfall som ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk 2,24 g l-karboksymetylpyrid-2-tion. Ved inndampning av filtratet fikk man ytterligere 1,41 g utbytte av samme forbindelse, smeltepunkt 178-180°C.
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 2700, 2530, 1718, 1624 og 1535 cm"<1.>NMR-spektrum (CD3COCD3): 6 (ppm) = 5,33 (2H, s), 6,43-6,97
(2H, m), 7,13-7,70 (2H, m), 7,90-8,17 (1H, m).
Fremstilling 9
En blanding av 2,0 g 1-metoksykarbonylmetylpyrid-2-tion og 12 ml konsentrert ammoniumhydroksyd i 20 ml metanol ble omrørt
i 2 1/2 time ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvorved man fikk 1,42 g l-karbamoylmetylpyrid-2-tion, smeltepunkt 240-245°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v = 3360, 3200, 1663, 1613, 1580 og 1530 cm" .
Fremstilling 10
Til en oppløsning av 3,9 g l-metoksykarbonylmetylpyrid-2-tion i 40 ml metanol ble porsjonsvis satt 4,03 g natriumbor-hydrid i løpet av 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, og residuet ble oppløst i en blanding av 200 ml etylacetat og 100 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Den samlede organiske oppløsning ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble
■ renset ved kolonnekromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 1,87 g 1-(2-hydroksyetyl)pyrid-2-tion, smeltepunkt 95-97°C. IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1610 og 1535 cm ^.
Fremstilling 11
Til en oppløsning av 3,8 g pyran-4-tion i 27 ml aceton ble satt en oppløsning av 2,07 g etanolamin i 3,8 ml aceton,
og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og avkjølt i isbad. Et resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med aceton og tørret, hvorved man fikk 2,56 g 1-(2-hydroksy-etyl)pyrid-4-tion, smeltepunkt 150-155°C (spaltning) . IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3130, 2700, 1630 og 1520 cm"<1.>NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 3,83-4,10 (2H, m), 4,17-4,43
(2H, m), 7,52 (2H, d, J=7Hz), 7,78 (2H, d, J=7Hz).
Til en blanding av 0,6 g 1-metylpyrid-2-tion og 6,0 g natriumjodid i 2 ml vann ble satt 2,14 g natrium-7-[2-etoksy-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-aceto-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ved 55-60°C under omrøring som ble fortsatt i 1 1/2 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, hvorefter det ble tilsatt en blanding av 60 ml etylacetat og 60 ml vann. Blandingens pH-verdi ble innstilt på 2,3 med IN saltsyre, og den vandige fase ble fraskilt og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble inndampet for å fjerne etyl-acetatet og underkastet kolonnekromatografi på 60 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries). Efter vasking av kolonnen med vann ble eluering utført med 30%ig vandig metanol. De eluater som inneholdt den ønskede forbindelse, ble isolert, inndampet for å fjerne metanol under redusert trykk og lyofilisert, hvorved man fikk 910 mg 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 125-130°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v = 3280, 3150, 1760, 1665, 1610, 1560,
^ meiles
1530 og 1490 cm .
NMR-spektrum (CD3OD + D20):6(ppm) = 1,33 (3H, t, J=7Hz),
3,52 og 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,25 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 4,0-4,67 (2H, m) , 5,15 (1H, d, J=5Hz) , 5,78.(1H, d, J=5Hz), 7,43-8,83 (4H, m).
Eksempel 2
2,24 g 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-yl)-acetamido]cefalosporansyre-trifluoracetat (syn-isomer) og 550 mg 1-metylpyrid-4-tion ble omsatt i nærvær av 6,0 g natriumjodid, 920 mg natriumhydrogenkarbonat og 2 ml vann på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 770 mg 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmaks3290, 3180, 1765, 1670, 1630,
1600, 1550, 1520 og 1495 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d + Do0) : 6 (ppm) =3,50
(2H, bred s), 4,17 (3H, s), 4,23-4,83 (4H, m), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 8,02 (2H, d, J=7Hz), 8,53 (2H,
d, J=7Hz).
Eksempel 3
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-2: 1) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido] -3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 160-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^ ma] liS<=>3300, 1765, 1670, 1630, 1600, 1525 og 1495 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20):6(ppm) = 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,45
og 3,70 (2H, ABq, J=17Hz), 4,17 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 4,0-4,55 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H,
d, J=5Hz), 7,70 (2H, d, J=7Hz), 8,30 (2H, d, J=7Hz).
2) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)- acetamido]-3-(l-metyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 145-150°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v = 3290, 3180, 1765, 1675, 1615, 1560, 1530 og 1490 cm .
NMR-spektrum (CD30D<+>D20<+>DC1): 6 (ppm) = 3,80 (2H,
bred s), 4,33 (3H, s), 4,32 og 4,60 (2H, ABq, J=14 Hz), 4,92 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 7,50-8,90 (4H, m). 3) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido] ^3-(1-karboksymety1-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v ITlci, K S = 3300, 3180, 1770, 1665, 1610, 1560, 1525 og 1485 cm . NMR-spektrum (CD-jOD + D20) :6(ppm) = 1,32 (3H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, bred s), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,43 (2H, breds), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (2H, s), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 7,40-8,83 (4H, m) . 4) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-karbamoylmety1-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 130-135°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmakg = 3400, 3300, 3170, 1770, 1690, 1670, 16l0, 1560, 1525 og 1485 cm"<1>.
NMR-spektrum (CD3COCD3 + D20): 6 (ppm) = 1,32 (3H, t, J=7Hz), 3,54 og 3,72 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,0-4,6 (4H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,58 (2H, s), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 7,76-7,96 (1H, m), 8,04-8,24 (1H, m), 8,32-8,56 (1H, m), 8,68-8,88 (1H, m). 5) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[1-(2-hydroksyetyl)-2-pyridiniotiomety1]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 130-135°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v aks = 3250, 3160, 1765, 1670, 1610, 1560, 1530 og 1490 cm~^.
NMR-spektrum (D20 + CD30D): 6 (ppm) = 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,52 og 3,73 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,97-4,17 (2H, m), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 4,33-5,00 (4H, m), 5,15 (2H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 7,40-8,83 (4H, m). 6) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-3-amino-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):^maks<=><3>300, 1760, 1660 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20 + DCl + CD3OD).: 6 (ppm) = 1,30 (3H, t,
J = 7 Hz), 3,82 (2H, bred s), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,33
(3H, s), 4,0-4,5 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=4Hz), 5,80
(1H, d, J=4Hz), 7,5-7,8 (2H, m), 8,0-8,3 (1H, m).
7) 7- [2-etoksyimino-2- (5-amino-l,2 , 4-tiadiazol-3-yl) -^acetamido] - 3-[l-(2-hydroksyetyl)-2,6-dimetyl-4-pyridiniotiometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 187-191°C
(spaltning)
IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3250,3150, 1760, 1670, 1620, 1550 og 1520 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20 + CD30D): 6 (ppm) = 1,32 (3H, t, J=7Hz), 2,78 (6H, s), 3,37 og 3,77 (2H, ABq, J=18Hz), 3,98 (2H,
t, J=5Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 4,33-4,88 (4H, m), 5,13
(1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 7,62 (2H, s).
8) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [1-(2-tert.butoksykarbonylaminoetyl)-2,6-dimetyl-4-pyridiniotiometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
smeltepunkt 160-165°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks= 3350-3200, 1760, 1680, 1620
og 1520 cm 1.
NMR-spektrum (P20 + CD30D): 6 (ppm) = 1,30 (9H, s), 1,33
(3H, t, J=7Hz), 2,80 (6H, s), 3,4-3,9 (4H, m), 4,37 (2H,
q, J=7Hz), 4,37-4,80 (4H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,80
(1H, d, J=5Hz), 7,98 (2H, s).
9) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3- (1-karboksymety1-2,6-dimety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 180-185°C (spaltning). IR-spektrum (nujol) : ^ >maks = 3300,3150, 1770, 1670, 1620, 1550 og 1520 cm<-1>. NMR-spektrum (D20 + CD30D): 6 (ppm) = 1,32 (3H, t, J=7Hz), 2,60 (6H, s), 3,48 og 3,74 (2H, ABq, J=18Hz), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 4,38-4,80 (2H, m), 4,96 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (lH, d, J=5Hz), 7,58 (2H, s). 10) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[l-(2-aminoetyl)-2,6-dimety1-4-pyridiniotiometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 200-205°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): v . = 3300, 3200, 3150, 1760, 1660, cJ _maks ' ' 1610, 1590 og 1550 cm . 11) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [1-(2-hydroksyetyl)-4-pyridiniotiometyl]-3-cefem-4-karboksylåt (syn-isomer), smeltepunkt 165-170°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v = 3280, 3170, 3130, 1765, 1670, 1630, 1595, 1545, 1525 og 1490 cm .
NMR-spektrum (D20):6(ppm) = 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,48 og 3,72 (2H, ABq, J=18Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 3,9-4,9 (6H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 7,80 (2H, d, J=7Hz), 8,43 (2H, d, J=7Hz).
Eksempel 4
En oppløsning av 1,91 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[1-(2-tert.butoksykarbonylamino-etyl)-2,6-dimety1-4-pyridiniotiometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 20 ml maursyre ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd i dietyleter og filtrert. Pulveret ble oppløst i 20 ml vann og underkastet kolonnekromatografi på 60 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann ble elueringen foretatt
med 20%ig vandig metanol. Eluatet ble inndampet for å fjerne metanol under redusert trykk og lyofilisert, hvorved man fikk 0,60 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-acetamido]-3-[1-(2-aminoetyl)-2,6-dimetyl-4-pyridiniotiometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 200-205°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v = 3300, 3200, 3150, 1760, 1660, 1610, 1590 og 1550 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20 + CDgOD) : 6 (ppm) = 1,33 (3H, t, J = 7Hz),
2,77 (6H, s), 3,33-3,70 (4H, m), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,30-4,87 (4H, m), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 7,60 (2H, s).
Eksempel 5
En oppløsning av 463 mg rått 7-amino-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat i 10 ml 50%ig vandig aceton ble innstilt på pH 6,0 med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat under avkjøling i isbad, og 32 4 mg 2-karboksy-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyremetansulfon-syre-anhydrid (syr:-isomer) ble tilsatt.
Blandingens pH-verdi ble innstilt på 6,0 med vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning under avkjøling i isbad og under omrøring, som ble fortsatt i 20 minutter. Reaksjonsblandingens pH-verdi ble innstilt på 3,0 med IN saltsyre, og det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk 200 mg 7-[2-karboksymetoksyimino-2-( 5-amino-l, 2-, 4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). Filtratet ble inndampet for å fjerne acetonet og innstilt på pH 2 med IN saltsyre. Det resulterende bunnfall ble isolert, vasket med vann og tørret, hvorved man fikk ytterligere 200 mg av den ønskede forbindelse.
NMR-spektrum (D20 + NaHC03): 6 (ppm) = 3,56 og 3,80 (2H, ABq, J=18Hz), 4,30 (3H, s), 4,30 og 5,44 (2H, ABq, J=14Hz), 5,32
(1H, d, J=4Hz),-5,96 (1H, d, J=4Hz), 7,90 (2H, d, J=7Hz), 8,42 (2H, d, J=7Hz).
Eksempel 6
En oppløsning av 5,0 g rått 7-amino-3-(l-metyl-4-pyridinio-tiomety])-3-cefem-4-karboksylat i 100 ml 50%ig vandig aceton ble innstilt på pH 6,5 med trietylamin under avkjøling i isbad. Til oppløsningen ble porsjonsvis satt 4,37 g 2-cyklopentyloksy-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetylklorid-hydroklorid (syn-isomer), mens pH-verdien ble holdt på 6,0-7,5 med trietylamin under avkjøling i isbad og med omrøring under tilsetningen. Efter tilsetningen ble blandingen omrørt i 30 minutter ved 5-6°C og inndampet for å fjerne aceton under redusert trykk. Den vandige oppløsning ble fortynnet til 300 ml med vann og innstilt på pH 3,0 med IN saltsyre. Efter frafiltrering av uoppløselig materiale ble filtratet underkastet kolonnekromatografi på 125 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann ble eluering foretatt med 50%ig vandig metanol. De eluater som inneholdt den ønskede forbindelse,
ble isolert og inndampet til 40 ml under redusert trykk.
Det erholdte bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og krystallisert fra 50%ig vandig N,N-dimetylformamid, hvorved man fikk 2,04 g 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-168°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3300, 3100, 1780, 1650, 1630,
1590, 1530, 1515 og 1495 cm<1*>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 1,70
(8H, bred s), 3,40 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,40 (2H, m), 4,70 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d, J=5Hz), 8,00 (2H,
d, J=7Hz), 8,50 (2H, d, J=7Hz).
Eksempel 7
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5 og 6: 1) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido] -3- (1-mety1-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 125-130°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:>v = 3280, 3150, 1760, 1665, 1610,
IU3.KS
1560, 1530 og 1490 cm-<1>.
2) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) - acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^ ma](. s = 3290,3180, 1765, 1670, 1630, 1600, 1550, 1520 og 1495 cm"<1>. 3) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 160-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): v IU3.K, S = 3300, 1765, 1670, 1630, 1600, 1525 og 1495 cm" . 4) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 145-150°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks 3290, 3180, 1765, 1675, 1615, 1560, 1530 og 1490 cm"<1>. 5) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-karboksymetyl-2-pyridiniotiomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v rnsJc s= 3300, 3180, 1770, 1665,.1610, 1560, 1525 og 1485 cm"1. 6) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-karbamoylmety1-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 130-135°C (spaltning). IR-spektrum (nujol) : ^ ma] t. s = 3400, 3300, 3170, 1770, 1690, 1670, 1610, 1560, 1525 og 1485 cm"<1>. 7) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[1-(2-hydroksyetyl)-2-pyridiniotiomety1]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 130-135°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmaks 3250, 3160, 1765, 1670,
1610, 1560, 1530 og 1490 cm"<1>. 8) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l-metyl-3-amino-2-pyridiniotiomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):^maks = 3300,1760, 1660 og 1620 cm"<1>. 9 ) 7- [2-etoksyimino-2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-'3-yl) acetamido] - 3-[1-(2-hydroksyetyl)-2,6-dimetyl-4-pyridiniotiometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 187-191°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v = 3250,3150, 1760, 1670, 1620,
irricuc s
1550 og 1520 cm" . 10) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [ 1-(2-tert.butoksykarbonylaminoety1)-2,6-dimety1-4-pyridiniotiometyl]-3-cef em-4-karboksy lat (syn-isomer), smeltepunkt 160-165°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol):<v>maks<=>3350-3200, 1760, 1680, 1620 og 1520 cm 1. 11) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-karboksymety1-2,6-dimety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 180-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol) : vmaks= 330.0,3150, 1770, 1670, 1620, 1550 og 1520 cm"<1>. 12) 7- [2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [1-(2-aminoetyl)-2,6-dimetyl-4-pyridiniotiometyl]-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 200-205°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol) :<v>maks = 3300, 3200, 31.50, 1760, 1660, 1610, 1590 og 1550 cm"<1>. 13) 7- [2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[1-(2-hydroksyetyl)-4-pyridiniotiomety1]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-170°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^maks= 3280, 3170, 3130, 1765, 1670, 1630, 1595, 1545, 1525 og 1490 cm"1. 14) 7-[2-(2-propynyloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 135-143°C (spaltning). IR-spektrum (nujol) : ^ maks = 3250, 2080, 1760, 1670, 1630, 1600, 1550, 1530 og 1490 cm"<1>.
NMR-spektrum (Dg-aceton + D20):6(ppm) 3,07 (1H, t,
J = 2Hz), 3,48 og 3,77 (2H, ABq, J=18Hz), 4,27 (3H, s),
4,27 og 4,53 (2H, ABq, J=14Hz), 4,95 (2H, d, J=2Hz), 5,22
(1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 7,90 (2H, d, J=7Hz),
8,50 (2H, d, J=7Hz).
15) 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido] -3- (l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 149-156°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3250,1760, 1670, 1630, 1600
og 1520 cm"<1>. 16) 7- [2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiomety1)-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 170-175°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1780, 1640, 1630, 1600, 1520 og 1490 cm"<1.>17) 7-[2-metyltiometoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-168°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): ^ maks<3>100-2650, 1760, 1670, 1630, 1600, 1550, 1520 og 1490 cm"<1>. 18) 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): ^ may. s = 3280, 3160, 3110, 3020, 1765, 1670, 1630, 1600, 1550, 1525 og 1495 cm"<1>. 19) 7-[2-(l-tert.butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl) -3-cef em-4-karboksy lat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:>^ maks = 3270, 3150, 3100, 1765, 1720, 1670, 1630, 1600, 1520, 1495, 1200, 1140 og 1105 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d, + D_0): 6 (ppm) = 1,41 (9H, s), 1,47 (6H, s), 3,50 (2H, bred s), 4,18 (3H, s), 4,52 (2H, bred s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, d, J=5Hz), 8,22 (2H, d, J=7Hz), 8,67 (2H, d, J=7Hz). 20) 7-[2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 180-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v = 3300, 3170, 3100, 1770, 1670, 1630, 1525, 1280, 1170 og 1110 cm" . 21) 7-[2-trityloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 180-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): ^ maks = 1755,1680, 1630, 1620 og
1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,32 og
3,56 (2H, ABq, J=17Hz), 4,12 (3H, s), 4,3-4,8 (2H, m), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 7,22 (15H, s), 7,8-8,3 (4H, m), 8,4-8,8 (2H, m), 9,68 (1H, d, J=8Hz). 22) 7-[2-hydroksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido] -3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 184-188°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vm ,<=>1770, 1670, 1635, 1530 og
_ -i IR3.KS
1500 cm .
Eksempel 8
En blanding av 2,9 g natrium-7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]cefalosporanat (syn-isomer),
910 mg 1-metylpyrid-4-tion, 9 g natriumjodid og 3 ml vann ble omrørt i 2 1/2 time ved 60-65°C. Blandingen ble fortynnet med 100 ml vann og 100 ml etylacetat og derefter innstilt på pH 2,8 med 6N saltsyre. Den vandige fasen ble fraskilt, vasket med etylacetat og inndampet for å fjerne etylacetat under redusert trykk. Den vandige oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på 100 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann ble eluering foretatt med 30%ig vandig metanol. De eluater som inneholdt den ønskede forbindelse, ble isolert, inndampet for fjernelse av metanol under redusert trykk og lyofilisert, hvorved man fikk 1,5 g 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<1>)<=><v>maks = 3280, 3160, 3110, 3020, 1765, 1670, 1630, 1600, 1550, 1525 og 1495 cm"<1>. NMR-spektrum (CT^OD + D20) : 6 (ppm) = 3,43 og 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,20 (3H, s), 4,23 og 4,47 (2H, ABq, J=14Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 7,85 (2H,
d, J=7Hz), 8,43 (2H, d, J=7Hz).
Eksempel 9
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på
lignende måte som beskrevet i eksempel 1, 2 og 8:
1) 7- [2-(2-propynyloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 135-143°C (spaltning). IR-spektrum (nuj<ol>)<:>v ma. ks = 3250, 2080, 1760, 1670, 1630, 1600, 1550, 1530 og 1490 cm . 2) 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 149-156°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmakg= 3250, 1760, 1670, 1630, 1600 og 1520 cm 1.
NMR-spektrum (Dg-aceton + D20): 6 .(ppm) = 3,50 og 3,80
(2H, ABq, J=18Hz), 4,30 (3H, s), 4,36 og 4,57 (2H, ABq, J=14Hz), 4,87 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,7
(2H, m), 5,94 (1H, d, J=5Hz), 5,75-6,35 (1H, m), 8,05
(2H, d,.J=7Hz), 8,65 (2H, d, J=7Hz).
3) 7- [2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 170-175°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmaks= 3300, 1780, 1640, 1630, 1600, 1520 og 1490 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : 6 (ppm) = 1,9-2,5
(4H, m), 3,47 (2H, bred s), 4,17 (3H, s), 4,50 (2H, bred s), 5,00 (1H, d, J=4Hz), 5,23-5,50 (1H, m), 5,62 (1H, 2d,
J=4 og 8Hz), 5,83-6,23 (2H, m), 8,23 (2H, d, J=7Hz), 8,27 (2H, s), 8,67 (2H, d, J=7Hz), 9,40 (1H, d, J=8Hz). 4) 7-[2-metyltiometoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-168°C (spaltning).
IR-spektrum (nuj<ol>)<:><v>makg = 3100-2650, 1760, 1670, 1630, 1600, 1550, 1520 og 1490 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) =
2,20 (3H, s), 3,47 (2H, bred s), 4,15 (3H, s), 4,45 (2H, bred s), 5,00 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=5Hz), 8,07 (2H, d, J=7Hz), 8,55 (2H, d, J=7Hz).
5) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-168°C
(spaltning.
IR-spektrum (nujol): v = 3300, 3100, 1780, 1650, 1630,
rriciKs i
1590, 1530, 1515 og 1495 cm . 6) 7-[2-(1-tert.butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl) -3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>v = 3270, 3150, 3100, 1765, 1720, 1670, 1630, 1600, 1520, 1495, 1200, 1140 og 1105 cm . 7) 7-[2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-iscmer), smeltepunkt 180-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v = 3300, 3170, 3100, 1770, 1670, 1630, 1525, 1280, 1170 og 1110 cm" . 8) 7-[2-trityloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 180-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmakg = 1755, 1680, 1630, 1620 og
1530 cm ^. ■ 9) 7-[2-hydroksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 184-188°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 1770, 1670, 1635, 1530 og
1500 cm<-1>.
Eksempel 10
En blanding av 2,29 g 7-[2-(1-tert.butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 2,65 ml anisol i 16 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble utgnidd i diisopropyleter, filtrert og vasket med samme oppløsningsmiddel. Bunnfallet ble oppløst i 100 ml vann ved 35-40°C, og et uoppløselig stoff ble frafiltrert. Filtratet ble underkastet kolonnekromatografi på 100 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann ble eluering foretatt med
500 ml 30%ig vandig metanol. Eluatet ble inndampet for fjernelse av metanol under redusert trykk og lyofilisert, hvorved man
fikk 970 mg 7-[2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 180-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol) : ^ma]tiS =3300, 3170, 3100, 1770, 1670, 1630, 1630, 1525, 1280, 1170 og 1110 cm"1.
NMR-spektrum (DC1 + D20):6(ppm) = 1,65 (6H, s), 3,77 (2H, bred s), 4,25 (3H, s), 4,47 (2H, bred s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 7,83 (2H, d, J=7Hz), 8,48 (2H, d, J=7Hz).
Eksempel 11
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte. som beskrevet i eksempel 10: 1) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3290, 3180, 1765, 1670, 1630, 1600, 1550, 1520 og 1495 cm"<1>. 2) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1) - acetamido]-3-(1-mety1-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 145-150°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v akg = 3290, 3180, 1765, 1675, 1615, 1560, 1530 og 1490 crn"^".
Fremstilling 12
En blanding av 45 g av natriumsaltet av 2-hydroksyimino-propandinitri1, 41,8 g metylkloracetat og 5,8 g natriumjodid i 225 ml acetonitril ble omrørt i 3 timer ved 50°C og ble derefter hensatt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble oppløst i en blanding av diisopropyleter og vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 45,0 g 2-metoksykarbonylmetoksyimino-propandinitril i form av en rå olje som ble renset ved destillasjon,
kokepunkt 90-9 9°C/5,5 mm Hg.
IR-spektrum (fil<m>)<:><v>makg= 3050, 3000, 2250 og 1765 cm"<1.>
Fremstilling 13
Til en oppløsning av 4,62 g ammoniumacetat i 10 ml metanol ble satt 3,34 g 2-metoksykarbonylmetoksyiminopropandinitril under omrøring som ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur, hvorefter blandingen fikk stå natten over. Til reaksjonsblandingen ble satt 15 ml isopropylalkohol, og det ble omrørt i 15 minutter. Det erholdte bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med isopropylalkohol og tørret, hvorved man fikk 3,4 g 2-cyano-2-metoksykarbonylmetoksyiminoacetamidin-acetat som ble omkrystallisert fra metanol, smeltepunkt 157-158°C (spaltning) .
IR-spektrum (nujo<l>)<:>v rtici, K s2800-2200, 1750, 1680 og 1550 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,90 (3H, s),
3,73 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,0-7,5 (4H, bred s).
Fremstilling 14
Til en suspensjon av 495 g 2-cyano-2-metoksykarbonylmetoksy-iminoacetamidin-acetat i 4,95 liter metanol ble dryppet 512,6 g trietylamin ved -10°C under omrøring og avkjøling, hvorefter det til den ovennevnte blanding ved samme temperatur ble satt 357,3 g brom. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i 15 minutter ble en oppløsning av 216 g kaliumtiocyanat i 2.16 liter metanol tilsatt dråpevis ved en temperatur på mellom -10 og -5°C under omrøring som ble fortsatt i 30 minutter ved 0-5°C. Det dannede bunnfall ble isolert ved filtrering,
vasket med 5 liter vann og tørret, hvorved man fikk 4 30 g 2-metoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetonitril (syn-isomer), som ble omkrystallisert fra vandig metanol, smeltepunkt 225-227°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>v ITlcl-, K S = 3400, 3250, 1740, 1630 og 1550 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 3,77 (3H, s),
5.17 (2H, s), 8,33 (2H, s).
Fremstilling 15
Til en oppløsning av 334,5 g natriumhydroksyd i 8,36 liter vann ble satt 550 g 2-metoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetonitril (syn-isomer) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 60-65°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i isbad, innstilt på pH 3,0 med 50%ig vandig svovelsyre og vasket med etylacetat. Den vandige opp-løsning ble avsaltet, innstilt på pH 1,0 med 50%ig vandig svovelsyre og ekstrahert seks ganger med 2,5 liter acetonitril hver gang (ekstrakt A) .
Den samlede ekstrakt A ble tørret over 10 kg magnesiumsulfat og filtrert. Til filtratet ble satt en oppløsning av 109 g natriumacetat i 1,2 liter metanol under omrøring som
ble fortsatt i 15 minutter. Det dannede bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med acetonitril og diisopropyleter og tørret, hvorved man fikk 342,8 g natrium-2-karboksymetoksy-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)acetat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v maK, s<=>3320, 3180, 1720, 1630 og 1530 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 4,48 (2H, s),
8,08 (2H, bred s).
Den ovenfor beskrevne ekstrakt A ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 193-194°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmaks = 3400, 3250, 3100, 2800-2200, 1730, 1630 og 1540 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - dr): 6 (ppm) = 4,65 (2H, s),
8,15 (2H, s).
Analyse:
Beregnet for CgHgN^S: C 29, 27 , H 2,46, N 22,76
Funnet: C 29,18, H 2,58, N 22,09.
Fremstilling 16
Til en oppløsning av 45,0 g 2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) i 432 ml N,N-dimetylacetamid ble satt 2 9,8 g metansulfonylklorid under omrøring og avkjøling i isbad. Blandingen ble omrørt i 25 minutter ved 4-6°C, og 48,4 g fint pulverisert kaliumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 1/2 time ved 4-6°C og ble derefter hellet i en kald blanding av 1,2 liter etylacetat, 484 ml IN saltsyre og 500 ml vann ved en temperatur på under 10°C under omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 300 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med 800 ml kaldt vann og 800 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd i 200 ml metylenklorid, hvorved man fikk 28,0 g 2-karboksy-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)eddiksyre-metansulfonsyre-anhydrid (syn-isomer), smeltepunkt 143-146°C (spaltning). .IR-spektrum (nuj<ol>)<:>v = 3410, 3280, 3100, 2750-2560, 1790, 1730, 1630, 1550 og 1430 cm.
Analyse:
Beregnet for C^HgN^S^ C 25,93, H 2,49, N 17,28
Funnet: C 26,19, H 2,58, N 17,57.
Fremstilling 17
Til en oppløsning av 37,7 g 7-aminocefalosporansyre og
78,8 g bortrifluorid-eterat i 194 ml acetonitril ble satt 1-metylpyrid-4-tion ved romtemperatur under omrøring som ble fortsatt i 43 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i 50 ml vann. Uoppløselig stoff ble frafiltrert, og filtratet ble hellet i 1 liter isopropylalkohol under omrøring. Det dannede bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med isopropylalkohol og tørret, hvorved man fikk 52,0 g av den ønskede forbindelse i rå form. 2,0 g av den rå forbindelse ble suspendert i 20 ml vann og innstilt på pH 5,7 med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den vandige oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på 50 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann ble eluering foretatt med 15%ig vandig metanol. Eluatet ble inndampet til 50 ml for fjernelse av metanol, og lyofilisert, hvorved man fikk 400 mg 7-amino-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat, smeltepunkt 145-150°C (spaltning). IR-spektrum (nujol) : vmak£, = 3300, 1750, 1630, 1600, 1550 og 14 90 cm<-1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 3,47 og 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,20 (3H, s), 4,20 og 4,43 (2H, ABq, J=14Hz), 4,77 (1H, d, J=4Hz), 5,00 (1H, d, J=4Hz), 7,77 (2H, d, J=7Hz), 8,43 (2H, d, J=7Hz).
Fremstilling 18
Til en oppløsning av 500 mg rått 7-amino-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat i 25 ml vann ble satt 500 mg natriumjodid, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Det dannede bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørret, hvorved man fikk 320 mg 7-amino-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat-hydrojodid, smeltepunkt 175-180°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400,1800, 1630, 1550, 1490 og 1110 cm"<1.>
NMR-spektrum (D20 + DC1):6(ppm) = 3,87 (2H, s), 4,30 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=4Hz), 5,47 (1H, d, J=4Hz), 7,93 (2H, d, J=7Hz), 8,57 (2H, d, J=7Hz).
Fremstilling 19
Til en blanding av 2,4 g 7-aminocefalosporansyre og 5,1 g bortrifluorid-eterat i 12 ml trifluoreddiksyre ble satt 1,8 g (innhold 69,2%) rått 1-metylpyrid-4-tion ved romtemperatur under omrøring som ble fortsatt i 5 timer ved samme temperatur. Blandingen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 6 ml vann. Uoppløselig stoff ble frafiltrert, og filtratet ble hellet i
80 ml isopropylalkohol under omrøring. Det dannede bunnfall
ble isolert ved filtrering, vasket med isopropylalkohol og tørret, hvorved man fikk 4,4 g rått 7-amino-3-(l-metyl-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat som inneholdt 3,4 g ren forbindelse ifølge HPLC-analyse.
Eksempel 12
1,5 g 7-[2-trityloksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble suspendert i 15 ml vann. Til suspensjonen ble satt 15 ml 98%ig maursyre, og blandingen ble omrørt i 50 minutter ved romtemperatur for utfelling av uoppløselig stoff. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med 20 ml etylacetat. Filtratet og vaskevæskene ble samlet og satt til 400 ml aceton som ble omrørt i 10 minutter. Bunnfallet ble isolert ved filtrering, vasket to ganger med 30 ml tørr aceton og tørret, hvorved man fikk 6 30 mg 7-[2-hydroksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-mety1-4-pyridiniotiometyl)-3-
cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 184-188°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): ^ >maks = 1770,1670, 1635, 1530 og 1500 cm<-1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D2°): 6 (ppm) = 3,2-3,7
(2H, m), 4,16 (3H, bred s), 4,4 (2H, m), 5,00 (1H, d, J=5Hz), 5,65 (1H, d, J=5Hz), 7,8-8,2 (2H, m), 7,4-7,8 (2H, m).

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av cefem-forbindelser med den generelle formel I
    hvor R1 betyr eventuelt beskyttet amino, R 2 betyr hydrogen, lavere alifatisk hydrokarbon som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl, R betyr lavere alkyl som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, R"^a betyr hydrogen, lavere alkyl eller amino, og R 3 b betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller farmasøytisk godtagbare salter derav,karakterisert vedat a) en forbindelse med den generelle formel II 12 4 hvor R og R hår den ovenfor angitte betydning, og R betyr en gruppe som kan utskiftes med en gruppe med den generelle formel
    hvor R"^, R^<a>og .R*^*5 har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generélle formel III
    hvor R, betyr pyridtion som bærer en gruppe med den generelle formel R 3 på nitrogenatomet, og som bærer grupper med formlene R 3 a og R 3 på karbonatomene, hvor R<3>, R 3 a og R 3 \)har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav for å danne en forbindelse med formel I, eller b) en forbindelse med den generelle formel Ia
    hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og R 3c betyr beskyttet amino-lavere alkyl, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne aminobeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med den generelle formel Ib hvor R<1>, R^, R^<a>og R^*3 har den ovenfor angitte betydning, og 3 d. R betyr amino-lavere alkyl, eller et salt derav, eller c) en forbindelse med den generelle formel IV 12 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V
    hvor R^, R"^<a>og R"^ har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen, eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generelle formel I, eller d) en forbindelse med den generelle formel Ic
    hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, 2a og R betyr beskyttet karboksy-lavere alkyl, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne karboksy-beskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med den generelle formel Id ^ j
    hvor R1, R3,R3<a>og R3*3 har den ovenfor angitte betydning, og R 2 bbetyr karboksy-lavere alkyl, eller et salt derav, eller e) en forbindelse med den generelle formel le
    hvorR<1>,R<3>,R3a ogR<3b>har den ovenfor angitte betydning, og R c betyr en hydroksy-beskyttelsesgruppe, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne hydroksybeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med den generelle formel If
    hvor R<1>,R<3>,R<3a>ogR<3b>har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav.
NO822053A 1981-06-22 1982-06-21 Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav NO822053L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8119173 1981-06-22
GB8129325 1981-09-29
GB8212051 1982-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO822053L true NO822053L (no) 1982-12-23

Family

ID=27261211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822053A NO822053L (no) 1981-06-22 1982-06-21 Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4495182A (no)
EP (1) EP0069872B1 (no)
KR (1) KR840000563A (no)
AU (1) AU8420482A (no)
DE (1) DE3277534D1 (no)
DK (1) DK276582A (no)
ES (1) ES8307824A1 (no)
FI (1) FI822043L (no)
GR (1) GR75487B (no)
NO (1) NO822053L (no)
PT (1) PT75066B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546101A (en) * 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
KR920004820B1 (ko) * 1984-02-23 1992-06-18 메이지제과 주식회사 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4880797A (en) * 1986-03-20 1989-11-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
KR100449775B1 (ko) * 1995-11-28 2005-08-17 동아제약주식회사 신규세팔로스포린유도체및그중간체
RU2420525C2 (ru) * 2005-07-11 2011-06-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Производные оксимов и их получение
EP2862569A1 (en) 2011-09-09 2015-04-22 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9320740B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
KR102226197B1 (ko) 2013-03-15 2021-03-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
EP3012247B1 (en) 2013-06-21 2018-01-10 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Manufacturing method for 2-amino-2-hydroxyimino-n-alkoxy acetoimidoyl cyanide, and manufacturing intermediate thereof
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
KR102285444B1 (ko) * 2019-11-19 2021-08-03 삼우시스템 (주) 메탈필터를 적용한 지하공간 자동재생형 공기정화장치
KR102366962B1 (ko) * 2020-08-10 2022-02-23 주식회사 포스코 송풍기 에어필터의 이물 제거장치

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
JPS53144594A (en) * 1976-12-27 1978-12-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-di-substitued-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
AR231986A1 (es) * 1978-05-26 1985-04-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
US4332798A (en) * 1978-12-29 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thia-diazole oxyimino derivatives of cephem and cephem compounds
FI800889A (fi) * 1979-03-22 1980-09-23 Glaxo Group Ltd Kefalosporinantibiotika
MA18891A1 (fr) * 1979-07-05 1981-04-01 Ciba Geigy Ag Composes d'amino-thiadiazolyle,procede pour leur preparation
US4381299A (en) * 1980-03-07 1983-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0069872B1 (en) 1987-10-28
ES513296A0 (es) 1983-08-01
PT75066B (en) 1983-12-28
ES8307824A1 (es) 1983-08-01
EP0069872A3 (en) 1983-12-07
US4495182A (en) 1985-01-22
EP0069872A2 (en) 1983-01-19
AU8420482A (en) 1983-01-06
FI822043A0 (fi) 1982-06-09
PT75066A (en) 1982-07-01
FI822043L (fi) 1982-12-23
DK276582A (da) 1982-12-23
GR75487B (no) 1984-07-23
DE3277534D1 (en) 1987-12-03
KR840000563A (ko) 1984-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO822053L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav
DK162391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
US4521413A (en) Cephem compounds
CH661733A5 (de) Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
NO834463L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye cefem-forbindelser
EP0099553B1 (en) Cephem compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0184227B1 (en) 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof
JPH0354111B2 (no)
FI93732B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä
EP0027599B1 (en) Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO812050L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefemforbindelser.
JPH0242829B2 (no)
EP0010313B1 (en) 3,7-disubstituted-2- or -3-cephem-4-carboxylic acid compounds, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation thereof
JPS58164594A (ja) ７―アシルアミノ―３―セフェム―４―カルボン酸誘導体
US4332800A (en) Cephem compounds
US4405617A (en) 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems
US4443443A (en) Cephem compounds
CH659074A5 (de) Cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben.
GB2033377A (en) New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof
JPH0359076B2 (no)
JP2518546B2 (ja) 新規セフェム化合物
NO813200L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-forbindelser.
BE897719A (fr) Procede de preparation de composes de cephem et nouveaux produits ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4408042A (en) Cephem compounds
JPS62238291A (ja) セフエム化合物および医薬として許容されるその塩