JPS62238291A - セフエム化合物および医薬として許容されるその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「ｊ卒業」二の利用分野］ この発明は、細菌感染症の予防および治療用として優れ
た薬理効果を有する新規なセフェム化合物および医薬ど
して許容されるその塩に関するものである。

［従来の技術］ 抗菌性を有するセフェム化合物としては、例えば本願出
願人の提案に係る特開昭５７−７７６８９号をはじめと
して多くのものが知られており、今なお盛んに研究が進
められている。

［発明の目的］ この発明は、抗菌作用を有し細菌感染症の予防および治
療用として有用な新しいセフェム化合物および医薬とし
て許容されるその塩を提供しようとするものである。

［発明の構成］ この発明は、一般式 ［式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ基、Ｒ２
はイオウ原子１個を含有する４〜８員環の飽和複素単環
基、Ｒ３はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基、
Ｒ４は（低級）アルキルで置換されたチアジアゾリルチ
オハロゲンまたは置換されたテトラヒドロトリアジニル
チオ基る］ で示されるセフェム化合物および医薬として許容される
その塩を提供する。

この発明に係るセフェム化合物（Ｉ）は、次に示す各種
の方法により製造することができる。

製造法１ （Ｉ） またはその塩類 製造法２ （１ａ） またはその塩類 アミノ保護基の 脱離 （Ｉｂ） またはその塩類 製造法３　　　　　　　　　　　　　　Ｒ”−Ｈ（ＩＶ
　） （Ｉ　ｃ） またはその塩類 （Ｉｄ） またはその塩類 製造法４ （Ｉ　ｅ） またはその塩類 カルホキ （Ｉ　ｆ） またはその塩類 上記式中Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒｌ　ｍは保護されたアミノ基、Ｒ
３ａは保護されたカルボキシ基、Ｒ”は置換されたテト
ラヒドロトリアジニルチオ基または（低級）アルキルで
置換されたチアジアゾリルチオ基、Ｙは式、　−Ｒ４−
（基中、Ｒ４″は前と同じ意味）で示される基により置
換されつる基を夫々意味する。

この発明の目的化合物（１）、（Ｉａ）。

（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉ　
ｆ）ならびに原料化合物（ＩＩＩ　）については、これ
らは互変異性体を包含する。即ちこれらの目的化合物お
よび原料化合物が式 （式中、Ｒ１は前と同じ意 味）で示される基を有している場合には、この基はその
互変異性体である式 （式中、Ｒｌｏはイミノまたは保護されたイミノ基を意
味する）で示される基で表わすことができる。即ち、こ
れらの基は互いに平衡関係にあり下記の平衡式で示すこ
とができる。

（式中、Ｒ１およびＲ”はそれぞれ前と同し意味） 上記したよりなアミノ化合物と対応するイミノ化合物と
の互変異性は周知であり、両者は相互に容易に転換可能
であって、その化合物自体として同じカテゴリーに含ま
れることは当業者には明らかである。したがって、目的
化合物（Ｉ）、（Ｉ　ａ）、（Ｉ　ｂ）、（Ｉ　ｅ）、
（Ｉ　ｄ）、（Ｉ　ｅ）および（Ｉ　ｆ）ならびに原料
化合物（ＩＩＩ　’）の上記両方の互変異性形態がこの
発明の範囲内に当然に包含される。ただし、この明細書
においては、このような互変異性体の基を含有する目的
化合物および原料化合物は、その一方の表また、目的化
合物（１）、（Ｉ　ｂ）、（Ｉ　ｃ）（Ｉｄ）、（Ｉ　
ｅ）および（Ｉ　ｆ）ならびに原料化合物（ＩＩＩ　）
については、これらの化合物が（Ｚ）異性体、（Ｅ）異
性体および両者の混合物を包含することは理解されよう
。たとえば、目的化合物（１）を例にとると、（Ｚ）異
性体とは、一般式 （式中　Ｒ１とＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造を有する一方の幾何異性体を意味し、（Ｅ）
異性体とは一般式 （式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造を有する他方の幾何異性体を意味する。これ
以外の上記目的物および原料化合物についても、化合物
（１）について示したのと同様の幾何異性体を（Ｚ）ま
たは（Ｅ）異性体ということができる。

この発明の目的化合物（１）の医薬として許容される好
適な塩類は慣用の無毒な塩類であり、その例としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
およびカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、トリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、とリジン塩、ピコリン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン塩等の有機塩基との塩、ギ酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸と
の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無
機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

次に上記一般式の定義について説明する。

この明細書では、別に定めない限り「低級」なる語句は
、炭素数１〜６を意味するものとする。

Ｒ１およびＲｌａにおける保護されたアミノ基としては
、アシルアミノ基のほかアミノ基がベンジル、トリチル
等の少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよい
アリール低級アルキル基のようなアシル基以外の慣用さ
れる保護基で置換されたものが挙げられる。

Ｒ２におけるイオウ原子１個を含有する４〜８員環の飽
和複素単環基の好適な例としては、チェタニル、チオラ
ニル、チアニル、チェバニル、チオラニルなどが挙げら
れる。

Ｒ３およびＲ１における保護されたカルボキシ基として
はエステル化カルボキシ基などが挙げられ、このエステ
ル化カルボキシ基のエステル部分の好適な例としては、
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シ
クログロビルエチルエステル等の低級アルキルエステル
ならびにアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキ
シメチルニスデル、ブチリルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、２−７セトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキ
シ低級アルキルエステル、２−メシルエチルエステル等
の低級アルカンスルホニル低級アルキルエステル、２−
ヨードエチルエステル、２，２．２−１〜リクロロエチ
ルエステル等のモノ（もし・くはジムし・くは１ヘリ）
ハロ低級アルキルエステル等のように、１個以上の適当
な置換基を有する低級アルキルエステル；ビニルエステ
ル、アリルニスデル等の低級アルケニルエステル：エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ペンシルエステル、４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエス
テル、トリチルエステル、ジフェニルメチルエステル、
ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジ
メトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等のように、１個以上
の適当な置換基を有していてもよいアリール低級アルキ
ルニスデル、フェニルエステル、４−クロロフェニルニ
スデル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等のように、１個以北の適当な置換基を！ｆしてい
てもよいアリールエステル等が挙げられる。

上記のエステル化されたカルボキシ基の好ましい例とし
ては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基ならびにベンジルオキシカルボニル、ジフェ
ニルメトキシカルボニル等のフェニル低級アルコキシカ
ルボニル基が挙げられる。

Ｒ４におけるハロゲンは塩素、臭素、ふっ素、沃素であ
る。

Ｒ４およびＲ４ｍにおける好適な「低級アルキルＪとし
ては、直鎖状または分枝鎮状のアルキル基を含み、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げ
られる。

Ｒ４およびＲ４ａにおける［（低級）アルギルでｆａ換
されたチアジアゾリルチオ基」において、チアジアゾリ
ルは１，２．３−チアジアゾリル、１．２．４−デアジ
アゾリル、１，３．４−チアジアゾリル、１，２．５−
チアジアゾリル等が挙げられる。

Ｒ４およびＲ”における「Ｊ換されたテトラヒドロトリ
アジニルチオ基」におけるテトラヒドロトリアジニルは
１，４，５．６−チトラヒドロー１．２．４−）−リア
ジニル、３，４，５．６−テトラヒドロ−１，２，４−
トリアジニル、３゜４．５．６−テトラヒドロ−１，３
，５−トリアジニル、３，４，５．６−チトラヒドロー
１゜２．４−トリアジニル等が挙げられる。

前記「テトラヒドロトリアジニルチオ基」は、低級アル
キル、オキソ等のような適当な置換基で置換されていて
もよい。

Ｙの好適な例としては、アジド、塩素、臭素、ふっ素、
沃素等のハロゲン、アセトキシのよう！（＜アシルオキ
シなどの酸残基が挙げられる。

この発明の目的化合物（１）の好ましい例は次の通りで
ある。

Ｒ＋の好ましい例はアミノ、低級アルカノイルアミノま
たはハロゲン置換低級アルカノイルアミノであり、Ｒ２
はチェタニル、Ｒ３はカルボキシである。

この発明の目的化合物の製造方法について次に詳述する
。

製造法１ この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物
（Ｉりもしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類に、化合物（ＩＩＩ　）もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩類を作用
させることにより製造することができる。

化合物（ＩＩ）のアミノ基におりる反応性誘導体として
は、例えば化合物（１１）とアルデヒド、ケトン等のカ
ルボニル化合物との反応により生成するシッフの塩基（
イミノ型もしくはそのエナミン型の互変異袖体）、化合
物（ＩＩ）とビス（トリメデルシリル）アセトアミド等
のシリル化合物との反応により生成するシリル誘導体ま
たは化合物（ＩＩ）ど３塩化燐、ホスゲン等との反応に
より生成する誘導体等が包含される。

化合物（ＩＩ）および口ＩＮ　）の塩類どしては、酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩等の酸付加塩；ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
等の金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩などが挙げら
れる。

化合物（ＩＩＩ　）のカルボキシ基における反応性誘導
体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド
、活性エステル等が挙げられる。好適な例としては、酸
クロリド、酸アジド、ジアルキル・燐酸混合酸無水物、
フェニル燐酸混合酸無水物、ジフェニル燐酸混合酸無水
物、ジベンジル燐酸混合酸無水物、ハロゲン化燐酸混合
酸無水物等の置換燐酸混合酸無水物、ジアルキル亜燐酸
混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無
水物、硫酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、
脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、
イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロル酢酸）混
合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混
合酸無水物等の混合酸無水物：対称形酸無水物；イミダ
ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、
トリアゾール、テトラゾール、などとの活性アミド；シ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチル［（ＣＨ３）２　Ｎ’　＝ＣＨ−コニス
テル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニ
トロフェニルエステル５２．４−ジニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾ
フェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロ
フェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリ
ジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオ
エステル等の活性工、ステル、または、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエ
ステル等が挙げられ、これらの反応性誘導体は使用する
化合物（ＩＩＩ　）の種類に応じて適宜選択される。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンまたはその他の反応に悪化テを及
ぼさない一般有機溶媒等の溶媒中で行なわれ、これらの
慣用溶媒は水と混合して使用することもできる。

この反応において化合物（ＩＩＩ　）を遊離酸もしくは
その塩の状態で使用する際は、縮合剤の存在下に反応を
行うのが有利である。縮合剤としては、たとえば、Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへ
キンル＝Ｎ°−千ルホリノエチル力ルポジイミド、Ｎ−
シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルビス（２−メヂルイ
ミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロ
ロエチレン、亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エ
チルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オキシ
塩化燐、３塩化・燐、塩化チオニル、オキサシリルクロ
リド、トリフェニルホスフィン、２−エヂルー７−ヒド
ロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−ＩＨ−ヘンシトリアゾール、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン又はオキシ塩
化燐等から製造されるいわゆるビルスマイヤー（ｖｉｌ
ｓ＋ｎｅｉｅｒ）試薬等が挙げられる。

この反応はまたアルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ
、Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機または
有機塩基の存在下に行なってもよい。反応温度は特に限
定されないが、通常冷却下ないしは室温で行なわれるこ
とが多い。

この反応において、化合物（１１）を原料化合物（ＩＩ
＋　）の相当するＺ異性体と、たとえば上述したような
ビルスマイヤー試薬の存在下に中性付近の条件下で反応
させることにより、目的化合物ＣＩ）の２異性体を得る
ことができる。

１直法ユ 目的化合物（Ｉ　ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　
ａ）またはその塩類をアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造される。

化合物（Ｉ　ａ）の塩類としては、前記した様１．（も
のが挙げられる。

このアミノ保護基の脱離反応は、加水分解、還元および
ＲＩＪがアシルアミノである化合物（Ｉ　ａ）に対して
は、イミノハロゲン化剤、ついでイミノエーテル化剤を
作用させた後、必要に応じて生成物を加水分解する方法
等の慣用の方法により実施できる。加水分解は酸、塩基
、ヒドラジン等を使用する方法を含む。これらの方法は
、脱離される保護基の種類により適宜選択される。

先に挙げた方法の中で、酸を用いる加水分解は最も一般
的１２方法の１つであり、例えばｔ−ペンヂルオキシ力
ルホニルの様な置換もしくは非置換アルコキシカルボニ
ル基、ホルミル、アセチル等の様な低級アルカノイル基
、シクロアルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換
アラルコキシカルボニル基、トリチルの様なアラルキル
基、置換フェニルチオ基、置換アラルキリデン、１１Ｍ
アルキリデン、置）＾シクロアルキリデン等の保護基の
脱離に好ましい方法である。

使用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ヘン
センスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の有
機および無機の酸が挙げられ、これらの中、ギ酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等の様に減圧蒸留の様な慣用される
方法により反応混合物から容易に除去できるものが特に
好ましい。

これらの酸は脱離されるアミノ保護基の種類に応じて適
宜選択される。この脱踵反応で酸を用いて加水分解する
場合には、無溶媒下もしくは溶媒の存在下のいずれでも
実施できる。水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合
溶媒等が好適な溶媒として挙げられる。

トリフルオロ酢酸を用いた脱離反応はアニソールの存在
下に行なってもよい。ヒドラジンを使用する加水分解は
、例えばサクシニル、フタロイル型のアミノ保護基の脱
離に一般に適用される。

塩基を用いる加水分解は、アシル基の脱離に好ましく適
用される。使用される塩基としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ
土類金属、炭酸すｌ−リウム、炭酸カルラム等の炭酸ア
ルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭
酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、燐酸カルシウム、燐
酸マグネジ゛クム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素
２ナトリウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカ
リ金属等の無機塩基、ならびにトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−
メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジ
アザビシクロ［４，３，Ｏコノン−５−エン、１，４−
ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１゜５−ジア
ザビシクロ［５，４，Ｏ］タウンセン−５等の有機塩基
が挙げられる。塩基を用いた加水分解は、通常、水、親
水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

還元的脱離方法は、例えば、トリクロロエトキシカルボ
ニルの様なハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニルの様な置換もしくは非’ａ　ｔＴｈアラル
コキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル
等の保護基の脱離に一般に適用される。好適な通光法と
しては、例えは、水素化はう素ナトリウム等の様な水素
化はう素アルカリ金属による還元、スズ、亜鉛、鉄など
の金属またはこの金属と金属塩化合物（例、塩化第一ク
ロム、酢酸第一クロムなど）との混合物と酢酸、プロピ
オン酸、塩酸などの有機または無機酸との組合せによる
還元、ならびに接触還元が挙げられる。好適な触媒は慣
用のもの、たとえばラネーニッケル、酸化白金、パラジ
ウム／炭素などである。

保護基のうち、アシル基は一般に加水分解により脱離で
きる。特に、ハロゲン買換アルコキシカルボニルおよび
８−キノリルオキシカルボニル基は、銅、亜鉛などの重
金属処理により通常脱離する。

アシル基の脱離は、イミノハロゲン化剤（例、オキシ塩
化燐など）およびイミノエーテル化剤（例、メタノール
、エタノールなどの低級アルカノール）で処理した後、
必要に応じて加水分解することによって実施できる。

反応温度は特に限定されず、例えば上述したアミノ保護
基の種類、脱離方法の種類等に応じて適宜選択されるが
、冷却下、室温ないしやや加温程度の緩和な条件で反応
を行なうのが好ましい。

製造法３ 目的化合物（Ｉ　ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　
ｃ）またはその塩類に化合物（【Ｖ）またはその反応性
誘導体を作用させることにより製造できる。

化合物（Ｉ　ｃ）の適当な塩としては、化合物（１）に
関して例示したものが挙げられる。

化合物（ＩＶ）の適当な反応性誘導体としては、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩などの金属塩が挙げられ
る。

この反応は沃化ナトリウム、チオシアン酸ナトリウムな
どの存在下で行なってもよい。

反応は通常、水、アセトン、クロロホルム、二ｌ・ロベ
ンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒ
ドロフランまたはその他の反応に悪影晋を及ぼさない溶
媒中で行なわわる。強い極性を有する溶媒が好ましく、
このような溶媒は水との混合物として使用してもよい。

反応温度は特に限定されないが、通常室温乃至加温下で
行なうのが好ましい。

製造法４ 目的化合物（Ｉ　ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）
またはその塩を、Ｒ３ｉにおけるカルボキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造できる。

好適な化合物（Ｉ　ｅ）の塩としては、化合物（Ｉ）に
対して例示した酸付加塩が挙げられる。

この脱離反応には、加水分解、還元、ルイス酸を用いた
脱離などのカルボキシ保護基の脱離反応に使用されるす
べての慣用法が利用できる。カルボキシ保護基がエステ
ルである場合には、これは加水分解またはルイス酸を用
いた脱離により脱廁１させることができる。加水分解は
塩基または酸の存在下に行Ｉ♂うのが好ましい。好適な
塩基としては、上述したように無機塩基および有機塩基
がある。

好適な酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有
機酸ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸が挙
げられる。

この加水分解は通常は有機溶媒、水またはこれらの混合
溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されず、そのカル遺キシ保護基の種
類と脱離法に応じて適宜選択しつる。

ルイス酸を用いた脱離は４換もしくは非置換アリール低
級アルキルエステルの脱離に利用するのか好ましく、こ
れは化合物（Ｉｅ）またはその塩をルイス酸のと反応さ
せることにより行なわねる。ルイス酸の例としては、三
塩化ホウ素、三フッ化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素、
四塩化チタン、四臭化チタンなとの四ハロゲン化チタン
、四塩化スズ、四臭化スズなどの四ハロゲン化スズ、塩
化アルミニウム、臭化アルミニウムなどのハロゲン化ア
ルミニウム、ｉ・リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸！１
どのトリハル酢酸などが挙げられる。この脱離反応はカ
ヂオン捕捉剤（例、フェノール、フェノールなど）の存
在下に行なうのか好ましく、また通常はニトロメタン、
二１−ｏエタンなどのニトロアルカン、塩化メチレン、
塩化エチレンなどのハロゲン化アルキレン、ジエチルエ
ーテル、二硫化炭素またはその他の反応に悪影晋を及ぼ
さない溶媒中で実施される。これらの溶媒は混合状態で
使用することもできる。反応温度に特に制限はないが、
反応は通常は冷却下、室温または加温下に行なわれる。

還元的脱離は、２−ヨードエチル、２，２．２−トリク
ロロエチルなどのハロ低級アルキルエステル、ベンジル
などのアリール低級アルキルエステルなどの保護基の脱
離に利用するのが好ましい。

脱四反応に適用できるこの還元法には、たとえは金属（
例、亜鉛、亜鉛アマルガムなど）もしくはクロム化合物
（例、塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と有機も
しくは無機酸（例、酢酸、プロピオン酸、塩酸など）と
の組み合せを利用した還元：ならびに慣用の金属触媒（
例、パラジウム−炭素、ラネーニッケルなど）の存在下
での慣用の接触還元が含まれる。

このカルボキシ保護基の脱離反応は、反応および／また
は反応の後処理中に他の保護されたアミノ基が反応条件
および保護基の種類に応じて、遊離アミノ基に転換され
る場合をもその範囲内に包含する。

この発明の目的化合物（りおよびその塩類は新規化合物
であり、強い抗菌活性を示し、ダラム陽性菌およびダラ
ム陰性菌を含む広汎な病原菌の発育を阻止１ツ、細菌感
染症予防治療剤として有用である。

この発明の化合物を治療のために使用するにあたり、前
記化合物を有効成分として含有し、経口、非経口または
外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状
賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して慣
用の医薬製剤の形で使用することかできる。医薬製剤は
カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または座薬のような固体
状であってもよいし、溶を夜、懸イ蜀イ夜またはエマル
シコンのような液状であってもよい、所望によっては上
記製剤中に助剤、安定剤、潤滑剤または乳化剤、緩衝液
およびその他乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、ス
テアリン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、シュークロース、コーンス
ターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油
、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のよう
な常用の添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および症状によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与量約１０ｎ）Ｈ
，５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２５０ｎ＋ｇ、５００　ｍ
ｇ、　ｌｏｏｏｍｇで病原菌感染症治療に有効である。

また、一般的には１日当り１　ｍｇ／固体〜約６０００
ｍｇ／固体またはそれ以上投与してもよい。

次に本発明の実施例を示すが、本発明はもとより下記の
実施例によって拘束されるものではない。

［実施例］ 実施例１ 常法に従い酢酸エチル中てＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３，０６ｇ）とオキシ塩化燐（６，４２ｇ）からビ
ルスマイヤー試薬を調製した。このビルスマイヤー試薬
のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）分散液を水冷下に攪
拌しておき、これに２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−（３−ヂエタニルオギシイミノ）酢
酸（Ｚ異性体）（１０ｇ）を加え、同温度で１時間攪拌
した。

一方、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−・カルボン酸ベンズヒドリルエステル・塩酸塩（１
４，３ｇ）の酢酸エチル（１４０＋ｎｌ）分散液を攪拌
しておいてこねにＮ−（１−リメチルシリル）アセトア
ミド（２９，２ｇ　）を加え、３０℃で５分間攪拌して
おき、これに−１５℃で上記活性な酸性？８液を加え、
同温度で２０分間攪拌した。

得らｈた溶液に水（ｌｏｏｍｌ、）と酢酸エチル（１０
０ｍｌ）を加え、有機層を分力佳して水、炭酸１（素す
トリウム５％水ｍ　Ｑｆｉ−及び塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、ジイソプロピルエ、−チル中で粉末化して粉
末を濾取すると、７−［２−（２−ポルムアミドチアゾ
ール−４−イル）〜２−（３−チェタニルオキシイミノ
）アセトアミド］−３−クロロメヂル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（Ｚ異は体）（
１８，３ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール）　＋　３２５０．１７８０゜１７２
０．１６６０゜１５４０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ）　：３．１２，３．６
３　（２＋１゜Ａ　Ｉｌ　ｑ　２．−１−１８Ｈｚ）　
、３．７０（４１−１，ｌ１１）　、４．４７　（２Ｈ
，ブロード、Ｓ）。

５．３３（ＩＨ，ｄｊ−５Ｈｚ）、５．４０（Ｉｌｌ、
ｔ、Ｊ−８１１ｚ）。

６．００　（１１１，ｄｄ、Ｊ＝５１１ｚ、８１１ｚ）
　、７．０３　（ＩＨ，ｓ）　、７．５０　（ｌｔｌ、
　ｓ）　、７　、１７〜７．７０　（１０ｔｌ、ｍ）　
、８．５７　（ｉｌｌ　、ブロード、ｓ）　、９．８０
（ＩＩＩＪ、Ｊ−８１１ｚ）実施例２ ７−［２−（２−ホルムアミ）バチアゾール−・１−イ
ル）−２−（３−チェタニルオギシイミ、））アセトア
ミド〕−３−クロ［Ｉメーｆル−３−十！）エム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（Ｚ異性体）　　（
２，６ｇ）のジメチルホルムアミ［・（２０ｍｌ）溶液
に、沃化ナトリウム（１，７ｇ）を加え、室温で１５時
間攪拌した。この反応混合液に１．４．５．６−テトラ
ヒドロ−３−メルカプト−４−メチル−５，６−シオキ
ソー１．２゜４−トリアジン（１，８ｇ）を加え、室温
で３０分間攪拌した復水（２００ｍｌ）に注入し、生成
した沈殿を濾取し水洗した。沈殿を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）とテトラヒドロフラン（１００＋１１１）に溶解し
、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中
で粉末化して粉末を濾取すると、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−（３−チェタニ
ルオギシイミノ）アセトアミド］−３−（（１，４゜５
．６−デｉ・ラヒドロー４−メヂルー５．６−シオキソ
ー１．２．４−１−リアジン−３−イル）チオヌチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ヘンズヒド゛ノルエス
テル（Ｚ異性体）　　（２，４２３）う）１番ら（１だ
。

Ｉｎ（ヌジコール）　　：　３２００，１７８０．１７
００　（ブロード）　、１５９０．１５４０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　、δ）　：３．３３　（３ｔ
ｌ、ｓ）　、３．１０，３．５３　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．１０〜３．８３　（４１
１，ｍ）、３．８７．４．１３（２Ｎ、ＡＢｑ、Ｊ−１
４ｔｌｚ）　、５．２５　（１）１．ｄｄ、、、ｌ−５
Ｈｚ）　、５３０（１８，ｔ、Ｊ−８１１ｚ）　、５．
９７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５１１ｚ、１ｌＨｚ）　。

６．９３　（１，１１，Ｓ）　、７．４７　（ＩＨ，Ｓ
）　、７．０．〜７．６７　（１０＋１゜ｍ）　、８．
５０　（Ｉｌｌ、Ｓ）　、９．７２　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ
−８１１Ｚ）実施例３ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］
−３−（（１，４゜５，６−テ１ヘラヒドロ−４−メチ
ル−５，６−シオギソー１゜２．４−１−リアジン−３
−イル）チオヌチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（Ｚ異性体）　　（２，３ｇ）
とアニソール（２ｊ　ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（７
ｍｌ）の混合液に、２塩化メタン（７ｍｌ）を水浴中で
加え、３〜５℃で３０分間攪拌した後、ジイソプロピル
ニーデル（１５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。生成した沈殿
を濾取して集めると７−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル’）−２−（３−チェタニルオキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（（１゜４．５．６−テト
ラヒドロ−４−メチル−５，６−シオキソー１．２．４
−トリアジン−３−イル）チオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸（Ｚ異性体）　　（１，８ｇ）が得ら
れた。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　３２００，１７７０，１７
００，１６７０゜１５９０、１５４０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ）　：３．２７　（３１
（、Ｓ）　、３．２０，３．５７　（２Ｈ。

＾Ｂｑ、Ｊ−１８１１ｚ）　、３．２７〜３．９２（４
Ｈ，ｍ）　、４．１６，４．５０（２）１．ＡＢｑ、Ｊ
−１４ｔｌｚ）　、５．１３　（１１（、ｔ、Ｊ−８１
１ｚ）　、５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５１１ｚ）　、５
．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５１１ｚ、８Ｈｚ）　。

７．４０（ＩＨ，ｓ）　、８．４５　＜ＩＨ，ｓ）　、
９．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例４ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］
　−３−（（１，４，５，５−テトラヒドロ−４−メチ
ル−５，６−シオキソー１゜２．４−トリアジン−３−
イル）チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキン酸
（Ｚ異性体）（１，７ｇ）とメチルアルコ− 液に濃塩酸（０．８３ｇ　）を加え、室温で２時間攪拌
した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐｌ＋７、
０に調整した。この水溶液を酢酸エチル（Ｘ５０ｍｌ）
で洗浄した後、６Ｎの塩酸でｐｌ＋　２．２に調整し、
生成した沈殿を゛濾取すると、７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（３−チェタニルオキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（（１，４，５．６−テ
トラヒドロ−４−メチル−５，６−シオキソー１．２．
４−トリアジン−３−イル）チオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（Ｚ異性体）　　（０．９　ｇ）が
得られた。

Ｉｎ（ヌジョール）　　＋　３２００．１７６０，１７
００．１８７０。

１５８０、１５２０ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ）　：３．３０（３１
１，ｓ）　、３．２７．３．７７　（２８。

ＡＢｑ．Ｊ−１８Ｈｚ）　３．１０，〜３．８０（４Ｈ
．＋＋＋）　、４．ＯＯ　（２１ｆ。

ＡＢｑ，Ｊ−１４Ｈｚ）　、５．１７　（ＩＨ，ｄ．Ｊ
−５Ｈｚ）　、５．２５　（ｌｆｔ。

ｔ，Ｊ−８１１ｚ）、５．８０（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ＝５Ｈ
ｚ，８Ｈｚ）、６．７７（１１ｔ，ｓ）　、７．２３（
２１＋．ブロード、ｓ）　、９．５１１（１１１．ｄ，
Ｊ”８Ｈｚ）　、１２．４０（ＩＨ，ブロード、ｓ）実
施例５ 常法に従い酢酸エチル中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（０．３１ｇ　）とオキシ塩化燐（０．６４ｇ　＞か
らビルスマイヤー試薬を調製した。該ビルスマイヤー試
薬のテトラヒドロフラン（　ｓ　Ｏ　ｍｌ）分散液を水
冷下に攪拌しでおき、これに２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−（３−チェタニルオキシイ
ミノ）酢酸（Ｚ異性体）（１ｇ）を加え、同温度で１時
間攪拌した。

一方、７−アミノ−３−（２−メチル−１。

３、４−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸（１．２ｇ）のテトラヒドロ
フラン（　２　０　ｍｌ）懸澗液を攪拌しておき、これ
にＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（２．７ｇ）
を加えて４５℃で１時間攪拌し、この液に一１５℃で上
記活性な酸性溶液を加え、同温度で３０分間攪拌した。

この反応液に水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（　５　０　
ＩＩｌｌ）を加え、有ｍ層を分離して水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後ジイソプロ
ピルエーテル中で粉末化し粉末を濾取すると、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（
３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（
２−メチル−１．３．４−チアジアゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｚ異性体
）　　（２．１　ｇ）が得られた。

Ｉｎ（ヌジョール”）　　＋　１７８０，１６［ｉｏ，
　（ブロード。

ｓ）　、　１５４０ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ　、δ）：２．７３（３１１
，ｓ）、３．＋３，〜３．７３（４１１、ｍ）　、３．
８０（２Ｈ，ブロード、ｓ）　、４．３０，４．６７　
（２Ｂ，ＡＢｑ，Ｊ−１４１１ｚ）　、５．２８　（１
１−１，ｄｄ，Ｊ−５ｆｌｚ）　、５．４０　（１１１
、ｔ，Ｊ＝８１−１ｚ）　、５．９２（１８，ｄｄ，Ｊ
−５１１ｚ，８Ｈｚ）　、７．５３（ｉｌｌ，ｓ）　、
８．５７　（ＩＨ，ｓ）　、９．７７　（ＩＨ．ｄ，Ｊ
−８Ｈｚ）実施例６ ７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］
−３−（２−メチル−１．３．４−チアジアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（
Ｚ異性体）　　（１，９ｇ）とメチルアルコール（２０
［１１１）の混合液に濃塩酸（０，８１ｇ　）を加え、
室温で２時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてｐＨ７，０に調整した。この水溶液をテトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した後、６Ｎの塩酸でｐ！
＋２．２に調整し、生成した沈殿を濾取すると、７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−
チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｚ異性体）　
　（１，２０ｇ）が得られた。

Ｉｎ（ヌジョール）　　＋　３２７０．１７６０，１６
５５．１５３０ｃｍ−’ Ｎ１ＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ）　：２．６７　（３
１１，ｓ）　、３．１４，３．８１　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ−１４１１ｚ）、３．１０〜３．７７　（４
Ｈ，ｍ）、４．１８，４．５３（２１１，Ａ１１ｑ、Ｊ
−１４Ｈｚ）　、５．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５１１ｚ
）　、５．２４　（Ｉｌｌ、　ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）　、５
．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５１１Ｚ、８Ｈ２ｌ　、［
ｉ、７６（ＩＨ，ｓ）　、７．２３　（２１１，ブロー
ド、ｓ）　、９．５８　（ｌｔｌ、ｄ。

Ｊ−８Ｈ２） ［発明の効果］ この発明は以上の様に構成されており、目的化合物（１
）及びその塩類は新規化合物であって強い抗菌作用を示
し、ダラム陽性菌やダラム陰性菌を含む広汎な病原菌の
発育を阻止する機能を有しているので、細菌感染症の予
防および治療剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノまたは保護されたアミノ基；Ｒ
   ＾２はイオウ原子１個を含有する４〜８員環の飽和複素
   単環基；Ｒ＾３はカルボキシまたは保護されたカルボキ
   シ基；Ｒ＾４は（低級）アルキルで置換されたチアジア
   ゾリルチオハロゲンまたは置換されたテトラヒドロトリ
   アジニルチオを意味する］ で示されるものであることを特徴とするセフェム化合物
   および医薬として許容されるその塩。