JPH0359076B2 - - Google Patents

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JPH0359076B2
JPH0359076B2 JP57105703A JP10570382A JPH0359076B2 JP H0359076 B2 JPH0359076 B2 JP H0359076B2 JP 57105703 A JP57105703 A JP 57105703A JP 10570382 A JP10570382 A JP 10570382A JP H0359076 B2 JPH0359076 B2 JP H0359076B2
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JP
Japan
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amino
salts
acid
nujiyor
carboxylate
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JP57105703A
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JPS5810589A (ja
Inventor
Tsutomu Terachi
Kazuo Sakane
Jiro Goto
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS5810589A publication Critical patent/JPS5810589A/ja
Publication of JPH0359076B2 publication Critical patent/JPH0359076B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は、抗菌性物質として有用な一般式 ［式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、
R2は水素；カルボキシ、保護されたカルボキシ
もしくは低級アルキルチオで置換されていてもよ
い低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニ
ル；シクロ（低級）アルキルまたはシクロ（低
級）アルケニル；R3はカルボキシ、ヒドロキシ、
アミノもしくは保護されたアミノで置換されてい
てもよい低級アルキル； R3aは水素、低級アルキルまたはアミノ；および
R3bは水素または低級アルキルをそれぞれ意味す
る。］で示される新規セフエム化合物、その塩類、
それらの製造法、並びにそれを有効成分とする細
菌感染症予防・治療剤に関するものである。 本発明によれば、新規セフエム化合物（）は
以下に説明する方法により製造することができ
る。 〔式中、R1、R2、R3、R3aおよびR3bはそれぞれ
前と同じ意味であり；R4はアシルオキシ； R5は式；
【式】または式：
【式】 （式中、R3、R3aおよびR3bはそれぞれ前と同じ
意味）で示されるピリドチオン； R5aは式：
【式】または式：
【式】 （式中、R3、R3aおよびR3bはそれぞれ前と同じ
意味）で示される基；R3cは保護されたアミノ
（低級）アルキル；R3dはアミノ（低級）アルキ
ル；R2aは保護されたカルボキシ（低級）アルキ
ル；R2bはカルボキシ（低級）アルキル；R2cはヒ
ドロキシ保護基をそれぞれ意味する〕。 目的化合物〔〕、〔ａ〕、〔ｂ〕、〔ｃ〕、
〔ｄ〕、〔ｅ〕、および〔ｆ〕、ならびに原料
化合物〔〕および〔〕については、該目的化
合物および原料化合物にはシン異性体、アンチ異
性体およびそれらの混合物が含まれるものとす
る。例えば、目的化合物〔〕についていえば、
シン異性体は式： 〔式中、R1はおよびR2は前と同じ意味〕で示さ
れる部分構造を有する幾何異性体を意味し、アン
チ異性体は式： 〔式中、R1およびR2は前と同じ意味〕で示され
る部分構造を有する幾何異性体を意味する。 前記のその他の化合物に関しても、それらのシ
ンおよびアンチ異性体は、化合物〔〕について
説明したシン異性体およびアインチ異性体と同様
の幾何異性体をいう。 目的化合物〔〕の好ましい塩類は慣用の無毒
性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩等のような金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩、例
えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、または例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等
のアミン酸との塩等が含まれる。 この明細書の前述の記載および以下の記載にお
いて、この発明の範囲内に包含される種々の定義
の好ましい例と説明とを以下詳細に述べる。 「低級」とは特別の指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味する。 好ましい「保護されたアミノ」および「保護さ
れたアミノ（低級）アルキル」の「保護されたア
ミノ」部分は、アシルアミノもしくは、例えばベ
ンジル、トリチル等の置換基を少なくとも１個有
していてもよいアル（低級）アルキル等のような
慣用の保護基によつて置換されたアミノ基を含
む。 「アシルアミノ」および「アシルオキシ」にお
ける好ましいアシル部分は、カルバモイル、脂肪
族アシル基および芳香族環もしくは複素環を含む
アシル基を含んでいてもよい。前記アシルの好ま
しい例としては、例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニン、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、サケシニル、ピ
バロイル等の低級アルカノイル；例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の炭素
原子２〜７個を有する低級アルコキシカルボニ
ル；例えばメシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンス
ルホニル等の低級アルカンスルホニル；例えばベ
ンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニ
ル；例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニ
ル等のアロイル；例えばフエニルアセチル、フエ
ニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイ
ル；例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシ
カルボニル等が挙げられる。前記アシル部分はハ
ロゲン（塩素、臭素、フツ素およびヨー素）、低
級アルカノイル等のような少なくとも１個の適当
な置換基で置換されていてもよい。 置換基を有する好ましいアシルとしては低級ア
ルカノイル（低級）アルカノイル（例えばアセト
アセチル、アセトプロピオニル等）が挙げられ
る。 適当な「低級アルキル」および「カルボキシ、
保護されたカルボキシもしくは低級アルキルチオ
で置換されていてもよい低級アルキル」もしくは
「カルボキシ、ヒドロキシ、アミノもしくは保護
されたアミノで置換されていてもよい低級アルキ
ル」の「低級アルキル」部分は１〜６個の炭素原
子を有するアルキルであり、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル等
がその例として挙げられるが、好ましくは炭素原
子１〜４個を有するアルキルである。 適当な「低級アルケニル」は炭素原子２〜６個
を有するものであり、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ペ
ンテニル等が含まれるが、好ましくは炭素原子２
〜４個を有するものである。 適当な「低級アルキニル」は炭素原子２〜６個
を有するものであり、エチル、２−プロピニル、
２−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル
等がその例として挙げられるが、好ましくは炭素
原子２〜４個を有するものである。 「カルボキシ、保護されたカルボキシもしくは
低級アルキルチオで置換されていてもよい低級ア
ルキル」における「保護されたカルボキシ」とし
ては後記のものが挙げられ、「低級アルキルチオ」
としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ等が挙げられる。 適当な「シクロ（低級）アルキル」は３〜６個
の炭素原子を有するものであり、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等が含まれるが、好ましくは５〜６個の炭素
原子を有するものである。 適当な「シクロ（低級）アルケニル」は炭素原
子３〜６個を有するものであり、シクプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロ
ヘキセニル等が含まれるが、好ましくは炭素原子
５〜６個を有するものである。 「保護されたアミノ（低級）アルキル」、「アミ
ノ」（低級）アルキル」、「保護されたカルボキシ
（低級）アルキル」および「カルボキシ（低級）
アルキル」の好ましい「低級アルキル部分」とし
ては前記と同じ低級アルキルを挙げることができ
る。 R4のアシルオキシのアシル部分としては前記
と同じものが挙げられる。 適当な「保護されたカルボキシ」および「保護
されたカルボキシ（低級）アルキル」の「保護さ
れたカルボキシ」部分としては、エステル化され
たカルボキシ基が含まれ、該エステルの例として
は、例えばメチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエス
テル、ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オク
チルエステル、ノニルエステル、デシルエステ
ル、ウンデシルエステル、ドデシルエステル、ヘ
キサデシルエステル等のアルキルエステル、好ま
しくは低級アルキルエステル；例えばビニルエス
テル、アリルエステル等の低級アルケニルエステ
ル；例えばエチニルエステル、プロピニルエステ
ル等の低級アルキニルエステル；例えば２−ヨー
ドエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチ
ルエステル等のモノー（またはジーまたはトリ
ー）ハロ（低級）アルキルエステル；例えばアセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチ
ルエステル、１−アセトキシプロピルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、１−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−イソブチ
リルオキシエチルエステル等の低級アルカノイル
オキシ（低級）アルキルエステル；例えばメシル
メチルエステル、２−メシルエチルエステル等の
低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステ
ル；アル（低級）アルキルエステル、例えば、ベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フエネチルエ
ステル、トリチルエステル、ジフエニルメチルエ
ステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエ
ステル等の１個以上の適当な置換基によつて置換
されていてもよいフエニル（低級）アルキルエス
テル；例えばメトキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル等
の、アジドによつて置換されていてもよい低級ア
ルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエス
テル；複素環式エステル、好ましくはオキソ基で
置換されていてもよいベンゾテトラヒドロフリル
エステル、さらに好ましくはフタリジルエステ
ル；例えばベンゾイルオキシメチルエステル、ベ
ンゾイルオキシエチルエステル、トルオイルオキ
シエチルエステル等のアロイルオキシ（低級）ア
ルキルエステル；例えばフエニルエステル、トリ
ルエステル、ｔ−ブチルフエニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等の１個以上の適当な置換基を有していても
よいアリールエステル等が挙げられる。 好ましいヒドロキシ保護基としては、前記アシ
ル、例えばベンジル、トリチル等のアル（低級）
アルキル等が挙げられる。 目的化合物〔〕の好ましい具体例は、R1が
アミノ；R2が水素、低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニル（低級）アルキル、カルボキシ
（低級）アルキル、低級アルキルチオ（低級）ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シク
ロ（低級）アルキルまたはシクロ（低級）アルケ
ニル；R3が低級アルキル（最も好ましくはメチ
ル）、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ
（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキルまた
はアシルアミノ（低級）アルキル〔さらに好まし
くは低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）ア
ルキル〕；R3aが水素、低級アルキルまたはアミ
ノ；R3bが水素または低級アルキルである化合物
である。 この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説
明する。 製造法１ 目的化合物〔〕またはその塩類は、化合物
〔〕またはその塩類に化合物〔〕またはその
塩類を作用させることにより製造することができ
る。 化合物〔〕の好ましい塩類としては、化合物
〔〕について例示したものと同じものを使用す
ることができる。 化合物〔〕の好ましい塩類としては、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げら
れる。 この反応は通常、水、リン酸緩衝液、アセト
ン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベン
ゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシドのような溶媒中で行なわれ、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のどのよ
うな溶媒中でも行なうことができるが、強い極性
溶媒中で行なうことが望ましい。これらの溶媒
中、親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。
この反応は中性溶媒中で行なうことが望ましい。
化合物〔〕を遊離の形で使用する場合、この反
応は例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機
塩基、トリアルキルアミンのような有機塩基等の
塩基の存在下に行なうことが望ましい。反応温度
は特に限定されず、反応は通常、常温、加温下な
いしは加熱下に行なわれる。この反応は好ましく
は例えば、ヨー化ナトリウム、ヨウ化カリウム等
のアルカリ金属ハロゲン化物、チオシアン酸ナト
リウム、チオシアン酸カリウム等のチオシアン酸
アルカリ金属塩等の存在下に行なわれる。 製造法２ 目的化物〔ｂ〕またはその塩類は、化合物
〔ａ〕またはその塩類をアミノ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。 化合物〔ａ〕および〔ｂ〕の好ましい塩類
としては、化合物〔〕について例示したものと
同じものを使用することができる。 この脱離反応は加水分解；還元；保護基がアシ
ル基である化合物〔ａ〕をイミノハロゲン化剤
と反応させ、次いでイミノエーテル化剤と反応さ
せ、必要に応じて生成物を加水分解処理に付す方
法等のような慣用の方法により行なわれる。加水
分解には酸、塩基もしくはヒドラジン等を用いる
方法を使用することができる。これらの方法は脱
離すべき保護基の種類によつて選択すればよい。 これらの方法中、酸を用いる加水分解は、例え
ばｔ−ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル等の置換もしくは非置換アルコキシカ
ルボニル、例えばホルミル等のアルカノイル、シ
クロアルコキシカルボニル、例えばベンジルオキ
シカルボニル、置換されたベンジルオキシカルボ
ニル等の置換もしくは非置換アラルコキシカルボ
ニル、例えばベンジル、トリチル等のアル（低
級）アルキル等のような保護基の脱離に共通した
好適な方法の一つである。 適当な酸としては有機酸または無機酸、例えば
ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等が挙げられる
が、好ましい酸は例えばギ酸、トリフルオロ酢
酸、塩酸等である。反応に適した酸は脱離すべき
保護基の種類によつて選択することができる。酸
による脱離反応を行なう場合には、反応を溶媒の
存在下に行なつても、溶媒を用いずに行なつても
よい。好適な溶媒は慣用の有機溶媒、水またはそ
れらの混合物である。トリフルオロ酢酸を用いる
場合には、脱離反応をアニソールの存在下に行な
うことが望ましい。 ヒドラジンを用いる加水分解は、通常例えばサ
クシニルもしくはフタロイルのような保護基の脱
離に適用される。 塩基による加水分解はアシル基、例えばジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル等のハロアル
カノイル等の脱離に適用することが望ましい。好
適な塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土
類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭
酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリム等のアルカリ金
属炭酸水素塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等
のアルカリ金属酢酸塩、リン酸マグネシム、リン
酸カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、リ
ン酸水素二ナニトリウム、リン酸水素二カリウム
等のアルカリ金属リン酸水素塩等のような無機塩
基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジ
アザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセン−５等のような有機塩基が挙げられる。塩
基を用いる加水分解はしばしば水、慣用の有機溶
媒もしくはこれらの混合物中で行なわれる。 保護基中、アシル基は通常前記の加水分解法ま
たはその他の慣用の加水分解法によつて脱離する
ことができる。アシル基がハロゲン置換アルコキ
シカルボニルまたは８−キノリルオキシカルボニ
ルである場合には、これらは銅、亜鉛その他の重
金属処理によて脱離される。 還元による脱離は通常、例えば、トリクロロエ
トキシカルボニル等のハロアルコキシカボニル、
例えばベンジルオキシカルボニル、置換されたベ
ンジルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換
アラルコキシカルボニル、２−ピリジルメトキシ
カルボニル等の保護基の脱離に適用される。好適
な還元法としては、例えば、水素化ホウ素ナトリ
ウム等の水素化ホウ素アルカリ金属による還元等
が挙げられる。 反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種
類と前記脱離法の種類とによつて選択すればよ
く、またこの反応は冷却下、常温ないしは若干加
熱する程度の温和な条件下に行なうことが望まし
い。 この反応においては、R1の保護されたアミノ
基が、前記脱離反応の過程もしくは反応生成物の
後処理過程で遊離アミノ基に変化する場合もその
範囲内に包含される。 製造法３ 目的化合物〔〕はまたはその塩類は、化合物
〔〕もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはそれらの塩類に、化合物（）もし
くはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類を作用させることにより製造すること
ができる。 化合物〔〕のアミノ基における好ましい反応
性誘導体としては、アミド化反応に用いられる慣
用の反応性誘導体、例えば化合物〔〕とカルボ
ニル化合物との反応によつて生成したシツフ塩基
型のイミノもしくはそのエナミン型互変異性体；
化合物〔〕とビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、トリメチルシリルアセトアミド等のよう
なシリル化合物との反応によつて生成したシリル
誘導体；化合物〔〕と三塩化リンまたはホスゲ
ンとの反応によつて生成した誘導体等が挙げられ
る。 化合物〔〕の好ましい塩類としては、例えば
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、
または例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩；例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等の金属塩；アンモニウム塩；例えばト
リエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等
の有機アミン塩等が挙げられる。 化合物〔〕のカルボキシ基における好適な反
応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性アミド、活性エステル等が例示される。好ま
しい例として酸塩化物；酸アジド；例えばジアル
キルリン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン
酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置
換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、酢
酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、
例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プ
ロパンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、例え
ば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との
混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、ジ
メチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾ
ール等との活性アミド；例えばシアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノ
メチル〔（CH3）2N+＝CH−〕エステル、ビニル
エステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
エニルエステル、２，４−ジニトロフエニルエス
テル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロ
ロフエニルエステル、メシルフエニルエステル、
フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエ
ステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−
クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエ
ステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
等の活性エステルまたはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドもしくは１−ヒドロキシ−
６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールとのエス
テル等が挙げられる。これらの反応性誘導体はそ
れらの中から使用すべき化合物〔〕の種類に応
じて任意に選択することができる。 化合物〔〕の塩類としては、例えばナトリウ
ム塩もしくはカリウム塩等のアルカリ金属塩また
はカルシウム塩もしくはマグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩のような無機塩基との塩類、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンのよ
うな有機塩基との塩、例えば塩酸、臭化水素酸の
ような酸との塩等が挙げられる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のどのような有
機溶媒中でも行なうことができる。これらの溶媒
中親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。 化合物〔〕を遊離酸の形またはその塩の形で
反応に使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在
下に行なうことが望ましく、縮合剤としては例え
ば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド；Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，
N′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチ
ル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド；Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；ポ
リリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；ジエ
チルホスホロクロリダイト；オキシ塩化リン；三
塩化リン；五塩化リン；塩化チオニル；塩化オキ
サリル；トリフエニルホスフイン；Ｎ−エチル−
７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウムフルオロ
ボレート；Ｎ−エチル−５−フエニルイソキサゾ
リウム−3′−スルホネート；１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベ
ンゾトリアゾール；いわゆるビルスマイヤー試
薬、例えばジメチルホルムアミドと塩化チオニル
もしくはホスゲンとの反応によつて生成した（ク
ロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド、
ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンとの反応
によつて生成た化合物等がその例として挙げられ
る。 この反応はまた後に例示するように、水酸化ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、酢酸アルカリ金属、トリ（低級）アルキ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモル
ホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンのよ
うな無機もしくは有機塩基等の存在下に行なつて
もよい。塩基もしくは縮合剤が液状である場合に
は、溶媒として使用してもよい。反応温度は特に
限定されず、反応は通常冷却下ないし常温で行な
われる。 この反応においては、目的化合物〔〕のシン
異性体は、好ましく化合物〔〕を原料化合物
〔〕のシン異性体と反応させることによつて得
ることができる。 製造法４ 目的化合物〔ｄ〕またはその塩類は、化合物
〔ｃ〕またはその塩類をカルボキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。 化合物〔ｃ〕および〔ｄ〕の好ましい塩類
としては、化合物〔〕について例示したものを
挙げることができる。 この反応は加水分解、還元等のような慣用の方
法によつて行なわれる。 保護基がエステルである場合には、保護基は加
水分解によつて脱離することができる。加水分解
は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行な
うことが望ましい。好適な塩基としては、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えば
マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金
属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシク
ロ〔４，３，０〕ノン−５−エン、１，４−ジア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７等の
ような無機塩基および有機塩基が挙げられる。好
適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等のトリハロ酢酸のようなルイス酸を
用いる脱離反応は、例えばアニソール、フエノー
ル等のカチオン捕捉剤の存在下に行なうことが好
ましい。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコールのような溶媒、それらの混合物
中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればどんな溶媒でも使用することができ
る。液状の塩基または酸も溶媒として使用するこ
とができる。反応温度はとくに限定されず、反応
は通常、冷却下ないし、加温下の範囲で行なわれ
る。 還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル等のような保
護基の脱離に適用することが望ましい。この脱離
反応に適用できる還元法としては、例えば亜鉛、
亜鉛アマルガム等の金属もしくは塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等のクロム化合物と、例えば
酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸もしくは無
機酸との組合わせを用いる還元；および例えばパ
ラジウム一炭素等の慣用の金属触媒の存在下にお
ける通常の接触還元等が挙げらる。 製造法５ 目的化合物〔ｆ〕またはその塩類は、化合物
〔ｅ〕またはその塩類をヒドロキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。 化合物〔ｅ〕の好まきい塩類としては、化合
物〔〕について例示したものを使用することが
できる。 この離脱反応は製造法４における酸加水分解と
実質的に同じ方法により行なうことができる。 このように前記製造法１〜５に従つて得られた
化合物は、慣用の方法によつて医薬として許容さ
れる塩類にすることができる。 この発明の目的化合物（）は高い抗菌活性を
示し、グラム陽性およびグラム陰性病原菌を含む
多数の微生物の増殖を抑制する。 目的化合物（）を医薬として用いる場合は、
医薬上許容される塩の形で用いてもよい。 この発明のセフエム化合物（）またはその塩
類は、治療を目的として付与されるに際し、この
化合物に医薬として許容しうる媒体、例えば経
口、非経口もしくは外用投与に適した有機もしく
は無機、固体または液体の賦形剤を混和した製剤
の形で使用される。このような製剤としては、カ
プセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等の固体状製
剤、または溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤等の液剤
がある。さらに所望により前記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、その他
の慣用添加剤等を含有させることもできる。 有効化合物の投与量は患者の年令および症状に
応じても変動するが、この発明の化合物の平均的
な１回の投与量としては、約50mg、100mg、250mg
および500mgの量が多くの病原菌により誘起され
る感染症の治療に有効である。一般に日用量とし
ては１mgないし約1000mg或はそれ以上の量が投与
されうる。 次に目的化合物（）の有用性を示すためにこ
の発明に係る代表的化合物の抗菌活性に関する試
験データを示す。 試験方法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によ
つて求めた。 トリプチクース・ソーイ・ブロス（菌数108
個／ml）中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
をハート・インフユージヨン・アガー（HI−寒
天）に接種した。この倍地には抗菌剤が各濃度で
含まれており、37℃で20時間培養した後最低発育
阻止濃度（MIC）を測定した。（単位：μｇ／
ml） 試験化合物 (1) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニ
オチオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）。 (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
４−ピリジニチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）。 (3) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−２−ピリジニ
オチオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）。 試験結果
【表】 以下製造例および実施例に従つてこの発明を説
明する。 製造例 １ エチレンジアミン（4.8ｇ）のエタノール（50
ml）溶液に２，６−ジメチルピラン−４−チオン
（2.8ｇ）を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌し
た。生成した沈殿を取し、ジエチルエーテルで
洗浄後、乾燥して、１−（２−アミノエチル）−
２，６−ジメチルピリド−４−チオン（2.5ｇ）
を得た。融点162〜164℃。 IR（ヌジヨール）：3350、3150、1610、1535、
1280、1090cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：2.00（6H、ｓ）、2.80
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.94（2H、ｔ、Ｊ＝６
Hz）、7.00（2H、ｓ） 製造例 ２ 製造例１の方法に準じて下記の化合物を得た。 (1) １−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメ
チルピリド−４−チオン、融点168〜170℃。 IR（ヌジヨール）：3250、1610、1530、1380、
1275、1090cm-1 NMR（D2O、δ）：2.50（6H、ｓ）、3.90（2H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.35（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
7.30（2H、ｓ） (2) １−カルボキシメチル−２，６−ジメチルピ
リド−４−チオンのナトリウム塩、融点208〜
210℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3100、1620、1600、
1540、1380、1270、1090cm-1。 NMR（D2O、δ）：2.35（6H、ｓ）、4.67（2H、
ｓ）、7.30（2H、ｓ） 製造例 ３ １−（２−アミノエチル）−２，６−ジメチルピ
リド−４−チオン（1.82ｇ）の33％水性ジオキサ
ン（15ml）溶液に、２−ｔ−ブトキシルカルボニ
ルオキシイミノ−２−フエニルアセトニトリル
（2.5ｇ）のジオキサン（15ml）溶液を加え、混合
物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発
乾固し、残渣をイソプロピルアルコール中で粉砕
して、１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
エチル）−２，６−ジメチルピリド−４−チオン
（2.2ｇ）を得た。融点175〜178℃。 IR（ヌジヨール）：3250、1695、1600、1270、
1250、1170、1090cm-1 NMR（CD3COCD3＋D2O、δ）：1.40（9H、ｓ）、
2.50（6H、ｓ）、3.46（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
4.24（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、7.10（2H、ｓ） 製造例 ４ ２−クロロ−３−アミノピリジン（12.8ｇ）と
ヨー化メチル（56.8ｇ）との混合物を室温で暗所
に一夜放置した。この混合物にエタノール（20
ml）を加え、沈殿を取し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄した後、乾燥して、１−メチル−２−
クロロ−３−アミノピリジニウム・ヨージド
（15.5ｇ）を得た。融点165〜167℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350、3250、3150、1620、
1580、1490cm-1 NMR（D2O、δ）：4.27（3H、ｓ）、7.43−7.90
（2H、ｍ）、8.13（1H、dd、Ｊ＝２および５Hz） 製造例 ５ ２−クロロピリジン（16ｇ）とブロモ酢酸メチ
ル（72ｇ）との混合物を室温で１時間放置し、次
いで60℃に７時間加熱した。生成した沈殿を取
し、ジエチルエーテルで洗浄して、１−メトキシ
カルボニルメチル−２−クロロピリジニウム・ブ
ロミド（17.43ｇ）を得た。融点163〜165℃。 IR（ヌジヨール）：1745、1610、1565、1495cm-1 NMR（D2O、δ）：3.90（3H、ｓ）、5.80（2H、
ｓ）、8.0−9.2（4H、ｍ） 製造例 ６ １−メチル−２−クロロ−３−アミノピリジニ
ウム・ヨージド（5.4ｇ）と水硫化ナトリウム
（5.6ｇ）とのメタノール（100ml）中混合物を室
温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を冷水中
で粉砕し、取後乾燥して、１−メチル−３−ア
ミノピリド−２−チオン（2.5ｇ）を得た。 融点98〜100℃。 IR（ヌジヨール）：3400、3300、1610、1580、
1530cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.90（3H、ｓ）、5.87
（2H、ブロードｓ）、6.43−6.83（2H、ｍ）、
7.52（1H、dd、Ｊ＝２および６Hz） 製造例 ７ 製造例６の方法に準じて下記の化合物を得た。 １−メトキシカルボニルメチルピリド−２−チ
オン、融点90〜92℃。 IR（ヌジヨール）：1750、1625、1535cm-1 NMR（CDCl3、δ）：3.80（3H、ｓ）、5.20（2H、
ｓ）、6.50−6.83（1H、ｍ）、7.03−7.40（1H、
ｍ）、7.5−7.8（2H、ｍ） 製造例 ８ １−メトキシカルボニルメチルピリド−２−チ
オン（4.2ｇ）、1N水酸化ナトリウム水溶液（30
ml）およびメタノール（30ml）の混合物を室温で
20分撹拌した後、メタノールを留去した。水溶液
を水出100mlに希釈し、イオン交換樹脂「ダウエ
ツクス50W−８、Ｈ−型」（商標：ダウケミカル
社製）（56ml）を通した。溶出液から生成した沈
殿を取して、１−カルボキシメチルピリド−２
−チオン（2.24ｇ）を得た。液を蒸発させてさ
らに同じ化合物（1.41ｇ）を得た。融点178〜180
℃。 IR（ヌジヨール）：2700、2530、1718、1624、
1535cm-1 NMR（CD3COCD3、δ）：5.33（2H、ｓ）、6.43−
6.97（2H、ｍ）、7.13−7.70（2H、ｍ）、7.90−
8.17（1H、ｍ） 製造例 ９ １−メトキシカルボニルメチルピリド−２−チ
オン（3.9ｇ）のメタノール（40ml）溶液に水素
化ホウ素ナトリウム（4.03ｇ）を室温で２時間か
けて少量ずつ加えた。混合物から溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチル（200ml）と塩化ナトリウム飽
和水溶液（100ml）との混合物に溶解した。有機
層を分離して取り、水層を酢酸エチル（100ml）
で抽出した。有機溶液を合わせて塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルを溶離剤
としてシリカゲル（50ｇ）カラムクロマトグラフ
イーにより精製して、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピリド−２−チオン（1.87ｇ）を得た。融点
95〜97℃。 IR（ヌジヨール）：3250、1610、1535cm-1 製造例 10 ピラン−４−チオン（3.8ｇ）のアセトン（27
ml）溶液にエタノールアミン（2.07ｇ）のアセト
ン（3.8ml）溶液を加え、混合物を室温で30分間
撹拌した後、氷浴中で冷却した。生成した沈殿を
取し、アセトンで洗浄した後、乾燥して、１−
（２−ヒドロキシエチル）ピリド−４−チオン
（2.56ｇ）を得た。融点150〜155℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3130、2700、1630、1520cm-1 NMR（D2O、δ）：3.83−4.10（2H、ｍ）、4.17−
4.43（2H、ｍ）、7.52（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
7.78（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 実施例 １ １−メチルピリド−２−チオン（0.6ｇ）とヨ
ー化ナトリウム（6.0ｇ）との水（２ml）中混合
物に、７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−アセトアセトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（シン
異性体）（2.14ｇ）を55〜60℃で撹拌下に加え、
同じ温度でさらに1.5時間撹拌を続けた。反応混
合物を常温に冷却し、次いで酢酸エチル（60ml）
と水（60ml）との混合物を加えた。混合物を1N
塩酸でPH2.3に調整し、水層を分離し、酢酸エチ
ルで洗浄した。水層を蒸留に付して酢酸エチルを
回収した後、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオン
HP−20（商標：三菱化成工業(株)製）（60ml）を用
いてカラムクロマトグラフイーに付した。カラム
を水洗した後、30％水性メタノールで溶出した。
目的化合物を含む溶出液を集め、減圧下にメタノ
ールを留去し、凍結乾燥して、７−〔２−エトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１
−メチル−２−ピリジニオチオメチル）−３−セ
フエル−４−カルボキシレート（シン異性体）
（910mg）を得た。融点125〜130℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3280、3150、1760、1665、
1610、1560、1530、1490cm-1 NMR（CD3OD＋D2O、δ）：1.33（3H、t.J＝７
Hz）、3.52および3.73（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、
4.25（3H、ｓ）、4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.0
−4.67（2H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.43−8.83（4H、
ｍ） 実施例 ２ ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体）（2.24ｇ）と１−メチ
ルピリド−４−チオン（550mg）とを、ヨウ化ナ
トリウム（6.0ｇ）、炭酸水素ナトリウム（920mg）
および水（２ml）の存在下に、実施例１の方法に
準じて反応させ、７−〔２−カルボキシメトキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）（770
mg）を得た。融点155〜160℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3290、3180、1765、1670、
1630、1600、1550、1520、1495cm-1 NMR（DMSO−d6＋D2O、δ）：3.50（2H、ブロ
ードｓ）、4.17（3H、ｓ）、4.23−4.83（4H、
ｍ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.70（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、8.02（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.53
（2H、d.J＝７Hz） 実施例 ３ 前記実施例の方法に準じて下記の化合物を得
た。 (1) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジゾール−３−イル）アセ
トアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニオ
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）、融点160〜165℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1670、1630、
1600、1525、1495cm-1 NMR（D2O、δ）：1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.45および3.70（2H、ABq、Ｊ＝17Hz）、4.17
（3H、ｓ）、4.32（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.0−
4.55（2H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.70（2H、ｄ、Ｊ
＝７Hz）、8.30（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
２−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点145
〜150℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3290、3180、1765、1675、
1615、1560、1530、1490cm-1 NMR（CD3OD＋D2O＋DCl、δ）：3.80（2H、
ブロードｓ）、4.33（3H、ｓ）、4.32および
4.60（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、492（2H、ｓ）、
5.27（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.87（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、7.50−8.90（4H、ｍ） (3) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアゾール−３−イル）アセト
アミド〕−３−（１−カルボキシメチル−２−ピ
リジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）、融点150〜155
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3180、1770、1665、
1610、1560、1525、1485cm-1 NMR（CD3OD＋D2O、δ）：1.32（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、3.67（2H、ブロードｓ）、4.30（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.43（2H、ブロードｓ）、
5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.27（2H、ｓ）、
5.82（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.40−8.83（4H、
ｍ） (4) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピリジニオチオメチル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融
点130〜135℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、3160、1765、1670、
1610、1560、1530、1490cm-1 NMR（D2O＋CD3OD、δ）：1.33（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、3.52および3.73（2H、ABq、Ｊ＝
18Hz）、3.97−4.17（2H、ｍ）、4.33（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、4.33−5.00（4H、ｍ）、5.15（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
7.40−8.83（4H、ｍ） (5) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−３−アミノ−
２−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点150
〜155℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660、1620cm
-1 NMR（D2O＋DCl＋CD3OD、δ）：1.30（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.82（2H、ブロードｓ）、
4.30（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.33（3H、ｓ）、
4.0−4.5（2H、ｍ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.5−7.8
（2H、ｍ）、8.0−8.3（1H、ｍ） (6) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，６−ジメチル−４−ピリジニオチオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）、融点187〜191℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、3150、1760、1670、
1620、1550、1520cm-1 NMR（D2O＋CD3OD、δ）：1.32（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、2.78（6H、ｓ）、3.37および3.77
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、3.98（2H、ｔ、Ｊ
＝５Hz）、4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.33−
4.88（4H、ｍ）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.80（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.62（2H、ｓ） (7) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−〔１−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）−２，６−ジメチル−
４−ピリジニオチオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点160
〜165℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350−3200、1760、1680、
1620、1520cm-1 NMR（D2O＋CD3OD、δ）：1.30（9H、ｓ）、
1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.80（6H、ｓ）、
3.4−3.9（4H、ｍ）、4.37（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.37−4.80（4H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.98
（2H、ｓ） (8) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−カルボキシメチル−
２，６−ジメチル−４−ピリジニオチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点180〜185℃分解。 IR（ヌジヨール）：3300、3150、1770、1670、
1620、1550、1520cm-1 NMR（D2O＋CD3OD、δ）：1.32（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、2.60（6H、ｓ）、3.48よおび3.74
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.32（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.38−4.80（2H、ｍ）、4.96（2H、
ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.58（2H、ｓ） (9) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−（２−アミノエチル）−
２，６−ジメチル−４−ピリジニオチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点200〜205℃分解。 IR（ヌジヨール）：3300、3200、3150、1760、
1660、1610、1590、1550cm-1 (10) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融
点165〜170℃分解。 IR（ヌジヨール）：3280、3170、3130、1765、
1670、1630、1595、1545、1525、1490cm-1 NMR（D2O、δ）：1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.48よおび3.72（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.33
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.9−4.9（6H、ｍ）、
5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、7.58（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.43
（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 実施例 ４ ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕−３−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）−２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（1.91ｇ）のギ酸（20
ml）溶液を室温で４時間撹拌した後、減圧下に蒸
発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕
し、過した。粉末を水（20ml）に溶解し、非イ
オン性吸着樹脂ダイヤオンHP−20（60ml）を用
いてカラムクロマトグラフイーに付した。カラム
を水洗した後、20％水性メタノールで溶出した。
溶出液からメタノールを減圧下に留去し、凍結乾
燥して、７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド〕−３−〔１−（２−アミノエチル）−
２，６−ジメチル−４−ピリジニオチオメチル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）（0.60ｇ）を得た。融点200〜205℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3200、3150、1760、
1660、1610、1590、1550cm-1 NMR（D2O＋CD3OD、δ）：1.33（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、2.77（6H、ｓ）、3.33−3.70（4H、ｍ）、
4.30（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.30−4.87（4H、
ｍ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.77（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、7.60（2H、ｓ） 実施例 ５ 粗製７−アミノ−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（463mg）の50％水性アセトン（10ml）
溶液を氷浴中で冷却しながら、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH6.0に調整し、これに２−カルボキ
シメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メタンスル
ホン酸無水物（シン異性体）（324mg）を加えた。
混合物を氷浴中で冷却しながら撹拌下に炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH6.0に調整し、さらに20分
間撹拌を続けた。反応混合物を1N塩酸でPH3.0に
調整し、生成した沈殿を取して、７−〔２−カ
ルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）（200mg）を得た。液を濃縮してアセ
トンを回収し、1N塩酸でPH２に調整した。生成
した沈殿を取、水洗後乾燥して、さらに目的化
合物（200mg）を得た。 NMR（D2O＋NaHCO2、δ）：3.56および3.80
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.30（3H、ｓ）、4.30
および5.44（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.96（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
7.90（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.42（2H、ｄ、Ｊ＝
７Hz） 実施例 ６ 粗製７−アミノ−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（5.0ｇ）50％水性アセトン（100ml）
溶液を氷浴中で冷却しながらトリエチルアミンで
PH6.5に調整した。この溶液に２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセチルクロリド
塩酸塩（シン異性体）（4.37ｇ）を少量ずつ、ト
リエチルアミンでPH6.0〜7.5に維持しながら氷浴
中で冷却下に撹拌しながら加えた。加え終つて
後、混合物を５〜６℃で30分間撹拌し、次いでア
セトンを減圧下に留去した。水浴液を水で300ml
に希釈し、1N塩酸でPH3.0に調整した。不溶物を
別した後、液を非イオン性吸着樹脂ダイヤイ
オンHP−20（125ml）を用いてカラムクロマトグ
ラフイーに付した。カラムを水洗した後、50％水
性メタノールで溶出した。目的化合物を含む溶出
液を集め、減圧下に40mlに濃縮した。生成した沈
殿を取、水洗し、50％水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドから再結晶して７−〔２−シクロペン
チルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）（2.04ｇ）を得た。融点165〜168℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3100、1780、1650、
1630、1590、1530、1515、1495cm-1 NMRいDMSO−d6＋D2O、δ）：1.70（8H、ブロ
ードｓ）、3.40（2H、ｍ）、4.10（3H、ｓ）、4.40
（2H、ｍ）、4.70（1H、ｍ）、4.97（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.57（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、8.00（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.50（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 実施例 ７ 実施例５および６の方法に準じて下記の化合物
を得た。 (1) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−２−ピリジニ
オチオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）、融点125〜130℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3280、3150、1760、1665、
1610、1560、1530、1490cm-1 (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点155
〜160℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3290、3180、1765、1670、
1630、1600、1550、1520、1495cm-1 (3) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニ
オチオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）、融点160〜165℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1670、1630、
1600、1525、1495cm-1 (4) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
２−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点145
〜150℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3290、3180、1765、1675、
1615、1560、1530、1490cm-1 (5) ７−〔２−エトキシイミノ７−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド〕−３−（１−カルボキシメチル−
２−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点150
〜155℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3180、1770、1665、
1610、1560、1525、1485cm-1 (6) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピリジニオチオメチル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融
点130〜135℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、3160、1765、1670、
1610、1560、1530、1490cm-1 (7) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−３−アミノ−
２−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点150
〜155℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660、1620cm
-1 (8) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，６−ジメチル−４−ピリジニオチオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）、融点187〜191℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、3150、1760、1670、
1620、1550、1520cm-1 (9) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−〔１−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）−２，６−ジメチル−
４−ピリジニオチオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点160
〜165℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350−3200、1760、1680、
1620、1520cm-1 (10) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−カルボキシメチル−
２，６−ジメチル−４−ピリジニオチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点180〜185℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3150、1770、1670、
1620、1550、1520cm-1 (11) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド〕−３−〔１−（２−アミノエチル）
−２，６−ジメチル−４−ピリジニオチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点200〜205℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3200、3150、1760、
1660、1610、1590、1550cm-1 (12) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−ピリジニオチオメチル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
融点165〜170℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3280、3170、3130、1765、
1670、1630、1595、1545、1525、1490cm-1 (13) ７−〔２−（２−プロピニルオキシイミノ）
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
融点135〜143℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、2080、1760、1670、
1630、1600、1550、1530、1490cm-1 NMR（d6アセトン＋D2O、δ）：3.07（1H、ｔ、
Ｊ＝２Hz）、3.48および3.77（2H、ABq、Ｊ
＝18Hz）、4.27（3H、ｓ）、4.27および4.53
（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、4.95（2H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.86
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.90（2H、ｄ、Ｊ＝
７Hz）、8.50（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） (14) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピ
リジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）、融点149〜156
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、1760、1670、1630、
1600、1520cm-1 (15) ７−〔２−（２−シクロペンテン−１−イル
オキシイミノ）−２−（５−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１
−メチル−４−ピリジニオチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）、融点170〜175℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、1780、1640、1630、
1600、1520、1490cm-1 (18) ７−〔２−メチルチオメトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点
165〜168℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3100−2650、1760、1670、
1630、1600、1550、1520、1490.cm-1 (17) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジ
ニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、融点150〜155℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3280、3160、3110、3020、
1765、1670、1630、1600、1550、1525、1495
cm-1 (18) ７−〔２−（１−ｔ−ブトシキカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニ
オチオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）、融点150〜155℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3270、3150、3100、1765、
1720、1670、1630、1600、1520、1495、
1200、1140、1105cm-1 NMR（DMSO−d6＋D2O、δ）：1.41（9H、
ｓ）、1.47（6H、ｓ）、3.50（3H、ブロード
ｓ）、4.18（3H、ｓ）、4.52（2H、ブロード
ｓ）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.68（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、8.22（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
8.67（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） (19) ７−〔２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点180〜185℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3170、3100、1770、
1670、1630、1525、1280、1170、1100cm-1 (20) ７−〔２−トリチルオキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−
ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、融点180〜
185℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：1755、1680、1630、1620、
1530cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.32および3.56（2H、
ABq、Ｊ＝17Hz）、4.12（3H、ｓ）、4.3−4.8
（2H、ｍ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80
（1H、dd、Ｊ＝５および８Hz）、7.22（15H、
ｓ）、7.8−8.3（4H、ｍ）、8.4−8.8（2H、ｍ）、
9.68（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (21) ７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピ
リジニオチオメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）、融点184〜188℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：1770、1670、1635、1530、
1500cm-1 実施例 ８ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕セフアロスポラン酸ナトリウム塩（シン
異性体）（2.9ｇ）、１−メチルピリド−４−チオ
ン（910mg）、ヨウ化ナトリウム（９ｇ）および水
（３ml）の混合物を60〜65℃で2.5時間撹拌した。
混合物を水（100ml）と酢酸エチル（100ml）とで
希釈し、6N塩酸でPH2.8に調整した。水層を分離
して取り、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下に酢
酸エチルを留去した。水溶液を非イオン性吸着樹
脂ダイヤイオンHP−20（100ml）によるカラムク
ロマトグラフイーに付した。カラムを洗浄した
後、30％水性メタノールで溶出した。目的化合物
を含む溶出液を集め、メタノールを減圧下に留去
した後、凍結乾燥して、７−〔２−メトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）（1.5ｇ）
を得た。融点150〜155℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3280、3160、3110、3020、
1765、1670、1630、1600、1550、1525、1495cm
-1 NMR（CD3OD＋D2O、δ：3.43および3.73（2H、
ABq、Ｊ＝18Hz）、4.07（3H、ｓ）、4.20（3H、
ｓ）、4.23および4.47（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、
5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、7.85（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.43（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz） 実施例 ９ 実施例１、２および８の方法に準じて下記の化
合物を得た。 (1) ７−〔２−（２−プロピニルオキシイミノ）−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融
点135〜143℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、2080、1760、1670、
1630、1600、1550、1530、1490cm-1 (2) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピ
リジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）、融点149〜156
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、1760、1670、1630、
1600、1520cm-1 NMR（d6−アセトン＋D2O、δ）：3.50および
3.80（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.30（3H、ｓ）、
4.36および4.57（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、4.87
（2H、ｍ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.2−
5.7（2H、ｍ）、5.94（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.75−6.35（1H、ｍ）、8.05（2H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、8.65（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） (3) ７−〔２−（２−シクロペンテン−１−イルオ
キシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン
異性体）、融点170〜175℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、1780、1640、1630、
1600、1520、1490cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.9−2.5（4H、ｍ）、
3.47（2H、ブロードｓ）、4.17（3H、ｓ）、
4.50.（2H、ブロードｓ）、5.00（1H、ｄ、Ｊ
＝４Hz）、5.23−5.50（1H、ｍ）、5.62（1H、
2d、Ｊ＝４および８Hz）、5.83−6.23（2H、
ｍ）、8.23（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.27（2H、
ｓ）、8.67（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、9.40（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (4) ７−〔２−メチルチオメトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点165
〜168℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3100−2650、1760、1670、
1630、1600、1550、1520、1490cm-1 NMR（DMSO−d6＋D2O、δ）：2.20（3H、
ｓ）、3.47（2H、ブロードｓ）、4.15（3H、
ｓ）、4.45（2H、ブロードｓ）、5.00（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz）、5.27（2HS）、5.65（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、8.07（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.55（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz） (5) ７−〔２−シクロペンチルオキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点
165〜168℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3100、1780、1650、
1630、1590、1530、1515、1495cm-1 (6) ７−〔２−（1t−ブトシキカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトア
ミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）、融点150〜155℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3270、3150、3100、1765、
1720、1670、1630、1600、1520、1495、
1200、1140、1105cm-1 (7) ７−〔２−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−
（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）、融点180〜185℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3170、3100、1770、
1670、1630、1525、1280、1170、1110cm-1 (8) ７−〔２−トリチルキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピ
リジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）、融点180〜185
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：1755、1680、1630、1620、
1530cm-1 (9) ７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジ
ニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、融点184〜188℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：1770、1670、1635、1530、
1500cm-1 実施例 10 ７−〔２−ｔ−ブトシキカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）（2.29ｇ）およびアニソール（2.65ml）の
トリフルオロ酢酸（16ml）中混合物を室温で１時
間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留に付し、残渣
をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、取して
同じ溶媒で洗浄した。この沈殿を水（100ml）に
35〜40℃で溶解し、不溶物を別した。液を非
イオン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−20（100ml）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付した。カ
ラムを水洗した後、30％水性メタノール（500ml）
で溶出した。溶出液中のメタノールを減圧下に留
去した後、凍結乾燥して、７−〔２−カルボキシ
−１−メチルエトキシイミノ）−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニオチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（970ml）を得た。融点180〜185
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3170、3100、1770、
1670、1630、1525、1280、1170、1110cm-1 NMR（DCl＋D2O、δ）：1.65（6H、ｓ）、3.77
（2H、ブロードｓ）、4.25（3H、ｓ）、4.47（2H、
ブロードｓ）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.87
（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.83（2H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、8.48（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 実施例 11 実施例10の方法に準じて下記の化合物を得た。 (1) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（５−アミノ１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４
−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）、融点155〜
160℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3290、3180、1765、1670、
1630、1600、1550、1520、1495cm-1 (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（５−アミノ＋１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
２−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点145
〜150℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3290、3180、1765、1675、
1615、1560、1530、1490cm-1 製造例 11 ２−ヒドロキシイミノプロパンジニトリルのナ
トリウム塩（45ｇ）、クロロ酢酸メチル（41.8ｇ）
およびヨウ化ナトリウム（5.8ｇ）のアセトニト
リル（225ml）中混合物を50℃で３時間撹拌し、
室温で一夜放置した。反応混合物を蒸留に付して
残渣をジイソプロピルエーテルと水との混合物に
溶解した。有機層を分離して取り、水洗した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、粗
製油分の２−メトキシカルボニルメトキシイミノ
プロパンジニトリル（45.0ｇ）を得た。沸点90〜
99℃／5.5mmHg（蒸留により精製）。 IR（液膜）：3050、3000、2250、1765cm-1 製造例 12 酢酸アンモニウル（4.62ｇ）のメタノール（10
ml）溶液に２−メトキシカルボニルメトキシイミ
ノプロパンジニトリル（3.34ｇ）を撹拌下に加
え、室温でさらに２時間撹拌した後、一夜放置し
た。反応混合物にイソプロピルアルコール（15
ml）を加えて15分間撹拌した。生成した沈殿を
取し、イソプロピルアルコールで洗浄した後、乾
燥して、２−シアノ−２−メトキシカルボニルメ
トキシイミノアセトイミジン酢酸塩（3.4ｇ）を
得た。融点157〜158℃（分解）（メタノールより
再結晶）。 IR（ヌジヨール）：2280−2200、1750、1680、
1550cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.90（3H、ｓ）、3.73
（3H、ｓ）、51.0（2H、ｓ）、7.0−7.5（4H、ブロ
ードｓ） 製造例 13 ２−シアノ−２−メトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミジン酢酸塩（495ｇ）のメタノ
ール（4.95）溶液にトリエチルアミン（512.6
ｇ）を−10℃に冷却しながら撹拌下に滴下し、こ
の混合物にさらに臭素（357.3ｇ）を同じ温度で
加えた。反応混合物を15分間撹拌した後、これら
にチオシアン酸カリウム（216ｇ）のメタノール
（2.16）溶液を−10〜−５℃で撹拌下に滴下し、
０〜５℃でさらに30分間撹拌した。生成した沈殿
を取、水（５）洗し、乾燥して、２−メトキ
シカルボニルメトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トニトリル（シン異性体）（430ｇ）を得た。融点
225〜227℃（分解）（水性メタノールより再結
晶）。 IR（ヌジヨール）：3400、3250、3100、1740、
1630、1550cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.77（3H、ｓ）、5.17
（2H、ｓ）、8.33（2H、ｓ） 製造例 14 水酸化ナトリウム（334.5ｇ）の水（8.36）
溶液に２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトニトリル（シン異性体）（550
ｇ）を室温で加え、混合物を60〜65℃で５時間撹
拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、50％硫酸
水溶液でPH3.0に調整した後、酢酸エチルで洗浄
した。この水溶液を50％硫酸でPH1.0に調整して
塩析した後、アセトニトリル（2.5で６回）で
抽出した（抽出液Ａ）。 抽出液Ａを合わせて硫酸マグネシウム（10Kg）
で乾燥した。過した後、液に酢酸ナトリウム
（109ｇ）のメタノール（1.2）溶液を撹拌下に
加え、さらに15分撹拌した。生成した沈殿を取
し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した後、乾燥して、２−カルボキシメト
キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）酢酸ナトリウム塩（シ
ン異性体）（342.8ｇ）を得た。融点155〜160℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3320、3180、1720、1630、
1550cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：4.48（2H、ｓ）、8.08
（2H、ブロードｓ） 前記抽出液Ａを蒸発乾固した。残渣をメタノー
ルから再結晶して、２−カルボキシメシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）酢酸（シン異性体）を得た。融点
193〜194℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400、3250、3100、2800−
2200、1730、1630、1540cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：4.65（2H、ｓ）、8.15
（2H、ｓ） 元素分析C6H6N4O5S： 計算値：Ｃ 29.27、Ｈ 2.46、Ｎ 22.76 実験値：Ｃ 29.18、Ｈ 2.58、Ｎ 22.09 製造例 15 ２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジゾール−３−イル）酢
酸（シン異性体）（45.0ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（432ml）溶液にメタンスルホニル
クロリド（29.8ｇ）氷浴中で冷却しながら撹拌下
に加えた。この混合物を４〜６℃で25分間撹拌し
た後、これに微粉砕した炭酸水素カリウム（48.4
ｇ）を加えた。反応混合物を４〜６℃で2.5時間
撹拌し、次いで酢酸エチル（1.2）、1N塩酸
（484ml）および水（500ml）の冷混合物に10℃未
満の温度で撹拌下に注いだ。有機層を分離して取
り、水相を酢酸エチル（300ml）で抽出した。抽
出液を合わせて、冷水（800ml）および塩化ナト
リウム飽和水溶液（800ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を塩化
メチレン（200ml）中で粉砕して、２−カルボキ
シメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メタンスル
ホン酸無水物（シン異性体）（28.0ｇ）を得た。
融点143〜146℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3410、3280、3100、2750−
2560、1790、1630、1550、1430cm-1 元素分析C7H8N4O7S2： 計算値：Ｃ 25.93 Ｈ 2.49 Ｎ 17.28 実験値：Ｃ 26.19 Ｈ 2.58 Ｎ 17.57 製造例 16 ７−アミノセフアロスポラン酸（37.7ｇ）と三
フツ化ホウ素エーテル錯体（78.8ｇ）とのアセト
ニトリル（194ml）溶液に１−メチルピリド−４
−チオンを室温で撹拌下に加え、同じ温度でさら
に43時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残
渣を水（50ml）に溶解した。不溶物を別し、
液をイソプロピルアルコール（１）中に撹拌下
に注いだ。生成した沈殿を取し、イソプロピル
アルコールで洗浄した後、乾燥して、目的化合物
（52.0ｇ）を粗生成物として得た。粗生成物（2.0
ｇ）を水（20ml）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH5.7に調整した。この水溶液を非イオ
ン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−20（50ml）を用
いてカラムクロマトグラフイーに付した。カラム
を洗浄した後、15％水性メタノールで溶出した。
溶出液を濃縮して50mlとなるまでメタノールを回
収し、凍結乾燥して、７−アミノ−３−（１−メ
チル４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（400mg）を得た。融点
145〜150℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、1750、1630、1600、
1550、1490cm-1 NMR（D2O、δ）：3.47および3.67（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、4.20（3H、ｓ）、4.20および4.43
（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）4.77（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.77（2H、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、8.43（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 製造例 17 粗製７−アミノ−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（500mg）の水（25ml）溶液にヨー化
ナトリウム（500mg）を加え、混合物を室温で30
分間撹拌した。生成した沈殿を取して冷水で洗
浄し、乾燥して、７−アミノ−３−（１−メチル
−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩（320mg）
を得た。融点175〜180℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400、1800、1630、1550、
1490、1110cm-1 NMR（D2O＋DCl、δ）：3.87（2H、ｓ）、4.30
（3H、ｓ）、4.67（2H、ｓ）、5.27（1H、ｄ、Ｊ
＝４Hz）、5.47（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.93（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.57（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 製造例 18 ７−アミノセフアロスポラン酸（2.4ｇ）およ
び三フツ化ホウ素エーテル錯体（5.1ｇ）のトリ
フルオロ酢酸（12ml）溶液に粗製１−メチルピリ
ド−４−チオン（1.8ｇ、含有量69.2％）を室温
で撹拌下に加え、同じ温度でさらに５時間撹拌し
た。混合物を蒸留に付して残渣を水（６ml）に溶
解した。不溶物を別し、液をイソプロピルア
ルコール（80mlに撹拌ししながら注いだ。生成し
た沈殿を取しイソプロピルアルコールで洗浄
し、乾燥して粗製７−アミノ−３−（１−メチル
−４−ピリジニオチルオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（4.4ｇ）を得た。この
粗生成物を高速液体クロマトグラフイーで確認し
た結果、純物質3.4ｇを含有していた。 実施例 12 ７−〔２−トリチルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニ
オチオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）（1.5ｇ）を水（15ml）に懸
濁した。懸濁液に98％ギ酸（15ml）を加え、この
混合物を常温で50分間撹拌して、不溶物を沈殿さ
せた。沈殿を過し、酢酸エチル（20ml）で洗浄
した。液と洗液とを合はせてアセトン（400ml）
に加え、10分間撹拌した。沈殿を取し、乾燥ア
セトン（30ml）で２回洗浄した後、乾燥して、７
−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニオチル
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（630mg）を得た。融点184〜188
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：1770、1670、1635、1530、
1500cm-1 NMR（DMSO−d6＋D2O、δ）：3.2−3.7（2H、
ｍ）、4.16（3H、ブロード、ｓ）、4.4（2H、ｍ）、
5.00（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.65（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、7.8−8.2（2H、ｍ）、7.4−7.8（2H、ｍ） 実施例 13 ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）の粉末（2.28ｇ）をホ
ルムアミド（6.4ml）に溶解した溶液に、撹拌下
に水（17.2ml）を滴下した。この溶液を一夜冷蔵
庫に放置した後、析出した沈殿物を取し、ホル
ムアミド−水（１：４）の混合溶液（４ml）で２
回洗浄した。この沈殿物をビーカーに入れ、デシ
ケーター中５酸化リン上で減圧乾燥すると油状物
を得た。この油状物を空気中一夜室温で放置する
と結晶（3.3ｇ）を得た。（結晶Ａ） (1) この結晶Ａ（0.8ｇ）をアセトン（６ml）に懸
濁させ30分間室温で撹拌後取し、アセトンで
洗浄、次いで減圧乾燥すると、７−〔２−カル
ボキシメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトア
ミド〕−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）のホルムアミド１分子含有結
晶（410mg）を得た。mp145−150℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：1775、1746、1677、1630cm
-1 (2) 同じ結晶Ａ（0.8ｇ）を水（６ml）に懸濁し、
60分間室温で撹拌後取し、洗浄、次いで減圧
乾燥して、７−〔２−カルボキシメトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（シン異性体）
の水和物結晶（320mg）を得た。mp195−200℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：1775（肩）、1754、1685、
1633cm-1 上記(1)および(2)で得られた結晶は、Ｘ線回析に
より共に結晶構造を有することか確認された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ
    基；R2は水素；カルボキシ、保護されたカルボ
    キシもしくは低級アルキルチオで置換されていて
    もよい低級アルキル；低級アルケニル；低級アル
    キニル；シクロ（低級）アルキルまたはシクロ
    （低級）アルケニル； R3はカルボキシ、ヒドロキシ、アミノもしく
    は保護されたアミノで置換されていてもよい低級
    アルキル； R3aは水素、低級アルキルまたはアミノ；およ
    びR3bは水素または低級アルキルをそれぞれ意味
    する。］ で示される新規セフエム化合物およびその塩類。 ２ 一般式： ［式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、
    R2は水素；カルボキシ、保護されたカルボキシ
    もしくは低級アルキルチオで置換されていてもよ
    い低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニ
    ル；シクロ（低級）アルキルまたはシクロ（低
    級）アルケニル； R4はアシルオキシをそれぞれ意味する。］ で示される化合物またはその塩類に、化合物： R5 ［R5は式： 【式】または式：【式】 （式中、R3はカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ
    もしくは保護されたアミノで置換されていてもよ
    い低級アルキル； R3aは水素、低級アルキルまたはアミノ；およ
    びR3bは水素または低級アルキルをそれぞれ意味
    する。）で示されるピリドチオンを意味する。］ またはその塩類を作用させて、 一般式： ［式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味で
    あり、R5aは式： 【式】または式： 【式】 （式中、R3、R3aおよびR3bはそれぞれ前と同じ
    意味）で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩類を得ることを特
    徴とする新規セフエム化合物の製造法。 ３ 一般式： ［式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ
    基；およびR2は水素；カルボキシ、保護された
    カルボキシもしくは低級アルキルチオで置換され
    ていてもよい低級アルキル；低級アルケニル；低
    級アルキニル；シクロ（低級）アルキルまたはシ
    クロ（低級）アルケニルをそれぞれ意味する。］ で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
    ける反応性誘導体またはそれらの塩類に、一般
    式： ［式中、R3はカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ
    もしくは保護されたアミノで置換されていてもよ
    い低級アルキル； R3aは水素、低級アルキルまたはアミノ；およ
    びR3bは水素または低級アルキルをそれぞれ意味
    する。］ で示される化合物もしくはそのアミノ基における
    反応性誘導体またはそれらの塩類を作用させて、 一般式： （式中、R1、R2、R3、R3aおよびR3bはそれぞれ
    前と同じ意味。） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
    徴とする新規セフエム化合物の製造法。
JP10570382A 1981-06-22 1982-06-18 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 Granted JPS5810589A (ja)

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GB8119173 1981-06-22
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