JPS60215690A - セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲な抗菌スペクトルを有する新規セファロ
スポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤に関す
るものである。

〔従来技術及び問題点〕

セファロスポリン系抗生物質は従来きわめて多く製造さ
れている。そしてセファロスポリン環の７位にアミノチ
アゾール基と置換オキシイミノ基を有するアセトアミド
基を７位に持ち、３１にピリジン４級塩をイオウを会し
て結合させた化合物は特開昭５５−８９２８９．５８−
９０５９０号公報に開示され試験管内試験では広範囲な
抗菌力を有することが知られている。しかし、これらの
セファロスポリン化合物は、一般の化学療法剤に用いら
れるセファロスポリン化合物に比べ高い毒性を有し、ま
た動物体内への吸収が悪くヒトを含む動物の化学療法剤
としては未だ十分ではなかった。

〔発明の目的〕

本発明はセフェム核の３位の置換体として１−（１−カ
ルボキシ）アルキルピリジニウムイルチオメチル基を有
し、７位にアミノチアゾール基と置換オキシイミノ基を
持つアセトアミド基、アミノチアゾール基と置換アミノ
基を持つアセトアミド基を有する新規セファロスポリン
化合物が広範囲な抗菌スペクトルを有し、ヒトを含む動
物に対しきわめて優れた感染治療効果を有し、しかも体
内吸収が良好で毒性の低い特有の性質を有することを見
い出し、この新規セファロスポリン化合物並びに同化合
物を有効成分とする抗菌剤を提供することを目的とする
ものである。

〔発明の構成〕

本発明は式 エチル基、アリル基、カルボキシメチル基、又はカルボ
キシイソプロピル基を示す）、ルー２．３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル基を示す。）環の結合位は２位又は
３位である）を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４
個を有するアルキル基又はフェニル基を表わし、Ｒ３は
水素原子又はメトキシ基を表わす。なおピリジン環に結
合するイオウ側鎖の位置は２位又は４位である〕を有す
るセファロスポリン化合物及びその無毒性塩、無毒性エ
ステル及びこれを有効成分とする抗菌剤である。

上記式（１）を有する本発明の化合物中Ｒ３が場合は、
※部の立体化学は光学活性な（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれ
かか、或いは光学不活性な混合物があるが、本発明の化
合物はその何れも包含する。

式（１１の化合物としては下記化合物が例示される。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４
−イルチオメチル）−七フー３−エム−４−カルボキシ
レート（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド：ｌ　−３−（１−カルボキシメチルピリジ
ニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エムー４−
カルボキシレート（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキ
シメトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１−カル
ボキシメチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレー（６Ｒ，７Ｒ）−７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（アリルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−（
１＝カルボキシメチルピリジニウム〜４−イルチオメチ
ル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート（６Ｒ，
７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド）　
−３−（Ｌ（α−カルボキシ）エチルピリジニウム−４
−イルチオメチルクーセフ−３−エム−４−カルボキシ
レー（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセ
トアミド）　−３−（１−（α−カルボキシ）ベンジル
ピリジニウム−４−イルチオメチルクーセフ−３−エム
−４−カルボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−メドキシー７−　（２−（チオフ
ェン−３−イル）−２−（カルボキシアセトアミド）　
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−セフ−３−エムー４−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）＝２−（ホルミルアミノ）〕〕アセトアミド
ー３−１−カルボキシメチルビリジニウム−４−イルチ
オメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレートＣｏ
２ｃｏ。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチ了ゾール−
４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イルカルボキサアミド）アセトアミド）　
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル−セフ）−３−エム−４−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトア
ミド）　−３−（Ｌカルボキシメチルピリジニウム−４
−イルチオメチル）−セフ−３−エムカルボキシレート
本発明は上記式（１）を有する化合物の溶媒和物、特に
水和物も含まれる。さらに該化合物の無毒性塩及び無毒
性エステル特に代謝上不安定なエステルも含まれる。無
毒性とは医薬的に許容し得る意味である。

式（１１の化合物の無毒性塩としては該化合物に存在す
るカルボキシル基との反応によって生成される慣用的な
非毒性の塩１．−特に無機塩基との塩類、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩があ
り、また、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジ
ンのような塩基性アミノ酸との付加塩があり、さらに有
機アミン塩、その他のセファロスポリンと通常塩を形成
するような塩基性塩との付加塩がある。

さらに、無毒性塩としては、該化合物のアミノ基又は他
の塩基性基における塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸との付加塩、またトリフルオル酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸
、Ｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸又は
有機スルホン酸との付加塩並びにアスパラギン酸、グル
タミン酸のような酸性アミノ酸との付加塩類があり、さ
らに分子間又は分子内塩などがあげられる。

無毒性エステルとしては、そのカルボキシル基における
薬学的に許容できるエステル形成基とのエステルがある
が、その中でも代謝上不安定なエステルが好ましい。後
者は生体内で加水分解して除去し得るエステル形成基を
有する化合物である。

このエステル形成基の例としてはアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基、α−エトキシカルボニルオ
キシエチル基、フタリジル基、フェニル基などの芳香族
基をあげることができる。

本発明の式ｆｌｌを有する化合物は下に述べるようにし
て製造することができる。

本発明の化合物のセファロスポリン３１位に置換されて
いるピリドチオン類は、一般のＮ−アルキルピリドチオ
ンの製法例えばジャーナルオブケミカルソサイティー（
ロンドン）＋　３６１０．　（１９５８）　に記載され
ている方法に準じ、下記反応式に示されるように、１−
（１−カルボキシ）アルキル−４−ピリドチオン（ＩＩ
）及び１−（１−カルボキシ）アルキル−２−ピリドチ
オン（ＩＩＩ）を製造する。

一 （ＴＶ）　（Ｖｌ） （ＩＩ） この反応は４−ピリドン（ＩＶ）を不活性溶媒中、塩基
の存在下ｌ−ハロゲノ脂肪酸エステル（Ｖ）と反応せし
め、Ｎ−置換−４−ピリドン（Ｖｌ）を得る。

次いで（Ｖｌ）をピリジン中天硫化リンと加熱し、■−
（１−カルボキシ）アルキル−４−ピリドチオン（ＩＩ
）を得る。式（ｎＬ　（ｖＬ　（Ｖｌ）のＡはカルボン
酸の保護基であり、Ｐ−二トロベンジン■基、ジフェニ
ルメチル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、アリ
ル基などの一般的保護基でよい。しかし本発明の化合物
（１）を得る最終工程でセファロスポリン４位のカルボ
ン酸の保護基、７位の側鎖の保護基と同時に脱保護する
為にはジフェニルメチル基、ｔ−ブチル基が好適である
。式（Ｖ）中のＸはハロゲンで、クロル、ブロム、ヨー
ドが適している。Ｎ−置換−４−ピリドン（ＴＶ）を得
る反応の反応溶媒は通常の不活性溶媒でよく、ジオキサ
ン、テトロヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン等が好適である。その反応
温度はＯ℃〜１００’Ｃであり、好ましくは２０〜３０
℃である。この反応に用いる塩基はＮａＯＨ，Ｋ　ＯＦ
Ｉ、　Ｎａ２ＣＯ：＋＋　Ｋ　２ＣＯ３１Ｂａ０−Ｋ”
等の通常の塩基でよい。

（■）から（１１）への反応はピリジン中硫化リンで処
理してカルボニル基をナオ力ルボニル基に変換する反応
であり、硫化リン化合物としては三硫化！Ｉ　ン（Ｐ２
Ｓ５）、あルイはローソン試薬（ＬＡＷＥＳＳＯＮが好
適であり、その反応温度は３０℃〜１５０℃、好ましく
は８０〜１２０℃である。この硫化リンとの反応はピリ
ジン中、あるいはピリジンを含む不活性溶媒との混合溶
媒中で行なわれ、１時間以内にはト 終了する。

なお、１−（１−カルボキシ）アルキル−２−ピリドを
出発物質として上述と同様の方法により行う。

本発明の化合物（１）は式 （０） ボリン化合物と前記の如くして製造した１−（１−カル
ボキシ）アルキル−４−ピリドチオン（ＩＩ）又は１−
（ｌ−カルボキシ）アルキル−２−ピリドチオン（ＩＩ
Ｉ）をセファロスポリン側鎖として導入する。

この反応式を下記に示す。

（■） 式中、Ｒ＋、　Ｒｚ、　Ａ　は既述の通りで、Ｒ６はセ
ファロスポリン３′、位置換反応に一般に用いられる説
離基で、好ましくはアセトキシ基（ＯＣＯＣＨｉ）　、
あるいはハロゲン類（ＣＩ、　Ｂｒ、　ｌ）である。尚
式中のｎはＯ又は１であり、破線は二重結合位置が３位
あるいは２位である事を表わす。この（■）から（■）
への置換反応は業界ては広く知られている反応であり、
底置あるいは特許公開公報に記載されている。例えば「
セファロスポリン・アンド・ペニシリン」ニドウィン・
Ｈ・フリン、アカデミツク・プレス、Ｐ１５１〜１７Ｌ
　１９７２年あるいは特開昭５８−９０５９０．特開昭
５９−１０５９３公報等である。二重結合位置が２位で
ｎ＝Ｑの場合は、酸化する事により二重結合位置が３位
であり、ｎ＝ｏの目的物を得る。この反応もそれ自体公
知であり、前述の底置、特許公開公報に記載されている
。

本発明の一般的（１）を得る最終工程は（Ｗ）（但し、
式中ｎ＝ｏであり、二重結合位置は３位）を脱保護し、
Ａを水素原子に変換する反応である。

この反応もそれ自体公知であり、酸処理あるいは接触還
元等で行なわれる。酸としては塩酸等の鉱酸トリフルオ
ロ酢酸等の有機酸、あるいは塩化アルミ等のルイス酸が
用いられる。

以下本発明を参考例および実施例により詳細に説明する
。

実施例１ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−
ブロモメチル　セフ−３−エム−４−カルボキシレート
塩酸塩１２０１１１ｇ（０，２４ｍ　ｍｏｌ）と（Ｚ）
−２−（２−）リチルアミノ）チアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸１２０■（０，２７ｍ　ｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２．４ｎ＋ｊ！に溶解する。水冷化
でピリジン９８μｍ２　（１，２ｍ　ｍｏｌ）、オキシ
塩化リン２４μＩＩ　（０，２７ｍ　ｍｏｌ）を加え１
０分反応させる。

反応後クロロホルム１２＋＋ｌ加え５ｍｊ！の水で２回
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去する。

ベンゼン−酢酸エチル（２０：１）でシリカゲルのクロ
マトグラフで精製後目的物１９０■を得た。　（収率９
０％） ｎ　ｍ　ｒ　δ　（ＣＤＣｌ２） ３．５５（２１１ｂｓ）　４．０５（３ＨＳ）　４．３
５（２ＨｂＳ）５．０５（ＩＨｄ　Ｊ−，４）　５．９
０（ｉｌｌ　ｄ　ｄ　、Ｌ−４Ｊ・８）６．７５（ｌｔ
ｌ　Ｓ）　６．９５（１８Ｓ）　７．１　〜７．８（２
ｂ　ｌ（ｍ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−ブ
ロモメチル−７−（（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート８９ｇ
（０，１ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦｏ、８９ｍｊ！に溶解し
１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−ピリド
チオン３７ｍｇ（０，１１ｍ　ｍｏｌ）を加え室温で１
時間反応する。反応後酢酸エチル５ｍ１ｌ！を加え０．
ｌＮ−ＨＣｌ　３　ｍ　１４で洗い水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を除去を目的物１２０■を得た。

次の反応には精製せずに用いた。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イルチ
オメチル）−セフ−３−エムー４−カルボキシレートブ
ロマイド１２０■をアニソール３６０ｍ　１４に溶解し
トリフルオロ酢酸１゜２ｍ７！を氷冷下にて加え４０分
反応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする
。乾燥後６１■の粉末を得た。これに水１．８ｍｌ１を
加えＮａ１（ＣＯ３でＰＨを７．８とじＨＰ−２０レジ
ン（メタノール：１ＩｚＯ＝１：４）で精製後３０■の
目的物を得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ（０２０） ３．４０．　３．７５（２Ｈ八Ｂｑ　Ｊ＝１６）　３．
９５（３８Ｓ）４．１５．４．４５（２）Ｉ　ＡＢｑ　
Ｊ＝１２）　５．００（２１１５）５．１５（ＩＨｄ　
Ｊ＝４）　５．７０（ＩＨｄ　Ｊ＝４）　６．９５（Ｉ
ＨＳ）７．２５＜２Ｈｄ　Ｊ＝８）　８．３０（２Ｈｄ
　Ｊ＝８＞実施例２ 実施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体４６
０　ｍｇ（０，５１ｍ　ｍｏｌ）を口ＭＦ４．６ｍ（！
に溶解し、１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−
４−ピリドチオン２５８　ｎｗ（０，７７ｍ　ｍｏｌ）
を加え室温で１時間反応する。反応後酢酸エチル２５ｍ
ｊ！を加え０．ｌＮ−ＨＣｌ１５ｍ＃で洗い、水洗復硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒除去後目的物７１０■を
得た。次の反応には精製せずに用いたう ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−［（Ｚ）−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェニルメトキ
シカルボニルメチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートブロマイド
７１０■をアニソール２．１３ｍｊ＋に溶解し、トリフ
ルオロ酢酸７．１ｍｆｆを水冷下にて加え、４０分反応
させる。

反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後４４
０隊の粉末を得た。これに水１３「βを加えＮａ）ＩＣ
Ｏ，でＰＨを７．８としＩＩＰ−２０レジン（メタノー
ル：Ｈ２Ｏ＝ｔ　；４）で精製後２４０　ｍｇの目的物
を得た。

ｎｍｒ　δ　（ＤｚＯ） １．２５（３ｎ　ｔ　、ｒ＝６）　３．３５．３．７０
（２＾Ｂｑ　Ｊ＝２０）４．２０（２Ｈｑ　Ｊ＝６）　
４．７０．、４．４０（２８ＡＢｑ　Ｊ＝１２）４．９
５（２ＨＳ）　５．１５（ＩＨｄ　Ｊ＝４）５．７５（
ＩＨｄ　、Ｌ、４）６．９０（ＩＨＳ）　７．７５（２
Ｈｄ　、ｂＳ）　８．３０（２１１ｄ　Ｊ−８）実施例
３ ニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレートブロマイド 実施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体１６
０　ｎ＋ｇ（０，１５ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦｌ、６　ｍ
ｌ、に溶解し、１−ジフエニルメトキシ力ルポニルメチ
ルカルボニルメチル−４−ピリドチオン５５＋ｎｉｒ　
（０，１６５ｍ　ｍｏｌ）を加え室温で１時間反応する
。反応後酢酸エチル８ｍ４を加え、０．ｌＮ−ＨＣｌ　
５ｍｌで洗い水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒除
去後目的物２２０■を得た。

次の反応には精製せずに用いた。

文五隻 ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−）リチルアミノチアゾール）−２−ジフェニルメ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）　−３
−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメチルビニジニ
ウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エムー４−カ
ルボキシレートブロマイド７０■をアニソール０．２１
　ｍｊ！に溶解し、トリフルオロ酢酸０．７ｎｌを水冷
下にて加え、４０分反応する。反応後イソプロピルエー
テルで沈澱とする。乾燥後４０■の粉末を得た。これに
水１．２ｍｆｆを加えＮａ）１ｃ０３でｐＨ７，８とし
ＩＰ−２０レジン（水）で精製後２０■の目的物を得た
。

ｎ　ｍ　ｒ　δ（０２０） ３．５５．３．８５（２８ＡＢｑ　Ｊ＝１２）　４．１
５．４．４０（：２８　ＡＢｑＪ＝８）　４．５０（２
＋１５）　４．８５（２＋１３）　４．９５（ＩＩＩ　
ｄ　Ｊ＝４）　５．４５（ＩＩ（ｄ　Ｊ＝４）　６．４
５（ＩＩＩ　Ｓ）　７．１０（２）１　ｄＪ＝８）　７
．５０（２８ｄ　Ｊ＝８）実施例４ 実施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体１１
０　ｍｇ　（０，１２ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦｌ、１　ｍ
ｌ−に溶解し、１−ジフェニルメトキシカルボニルメチ
ル−４−ピリドチオン４７ｎｖｒ（０，１４ｍ　ｍｏｌ
）を加え室温で１時間反応する。反発後酢酸エチル６ｍ
ｌ！加え０．ｌＮ−ＨＣｌ釦βで洗い水洗後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒除去後目的物１５０　ｍｇを得た
。次の反応には精製せずに用いた。

隼４ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ア
リルオキシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イルチ
オメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートブ
ロマイド１５０　Ｎを０．４５ｍｊ！のアニソールニ溶
解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍ！を氷冷下にて加え４
０分反応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈澱と
する。

乾燥後８０■の粉末を得た。これに水２．４ｍβを加え
、）ｉａＨｃＯｓでＰＲを７．８　としＩＩＰ−レジン
（メタノール；）１２０　＝１　：　４）で精製後、４
０■の目的物を得た。

ｎｍｒ　δ（ＤｚＯ） ３．３０．　３．６５（２ＨＡＢｑ　Ｊ＝１８）　４．
０５．　４．３５（２ＨＡＢｑＪ＝１４）　４．５０〜
６．２０（５）　５．１０（ＩＩ（ｄ　Ｊ・４）５．７
０（ＩＨｄ　Ｊ＝４）　６．８５（ＩＨＳ）　７．７０
（２Ｈｄ　Ｊ＝８）８．２５（２ＦＩ　ｄ　Ｊ＝８） 実施例５ ジカルボニル−１−エチルピリジニウム）−４−イルチ
オメチル〕−七フー３−エムー４−カルボキシレートブ
ロマイド 実施例２で用いた３−ブロモメチル体９５■（０，１０
５ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦｏ、９５ｍ　ｌに溶解し１−（
ｌ−ジフェニルメトキシカルボニル−１−エチル）−４
−ピリドチオン４２■（０，１２ｍ　ｍｏｌ）を加え室
温で１時間反応する。反応後節酸エチル５ｍｌを加え０
．ｌＮ−ＨＣｌ　３ｍ　Ｒで洗い、水洗後硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒除去後目的物１３５■を得た。次の
反応には精製せずに用いた。

クツ１基 ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−２−エトキシイミノ
アセトアミド）　−３−（１−（１−ジフェニルメトキ
シカルボニル−１−エチルピリジニウム）４−イルチオ
メチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレートブロ
マイド１３５■をアニソール０．４０ｍ！！に溶解し、
トリフルオロ酢酸１．３５ｍＪを水冷下にて加え４０分
反応させる。反応後イソプビルエーテルで沈澱とする。

乾燥後８０■の粉末を得た。これに水２．４ｍｆｆを加
えＮａＨＣＯ３でｐＨ７，８とじＨＰ−２０レジン（メ
タノール：Ｈ２０＝１：４）で精製後５５曙の目的物を
得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ　（０２０） １．２０（３Ｈｔ　Ｊ＝６）　１．７５（２Ｈｄ　、ｂ
８）　３．３０．３．６５（２ＡＢｑ　Ｊ＝１８）　４
．１５（２８ｑ　Ｊ＝６）　４．００．４．３０（２８
ＡＢｑ　Ｊ＝１２）　５．０５（ＩＨｑ　Ｊ・８）　５
．１０（ＩＨａＪ＝４）　５．６５（ＩＩ（ｄ　Ｊ−４
）　６．８５（１）１ｓ）　７．６５（２Ｈｄ　Ｊ＝８
）　８．３０（２）１　ｄ　Ｊ＝８）実施例６ エ 実施例２で用いた３−ブロモメチル体９０■（０，１ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦｏ、９　ｍｌに溶解し１−ジフェニル
メトキシカルボニルベンジル−４−ビニトチオン６２■
（０，１５ｍｍｏ＋）を加え室温で１時間硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒除去後目的物１５０■を得た。次の
反応には精製ぜすに用いた。

ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　２−
（２−）リチルアミノチアゾール−４−イル）２−エト
キシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェニルメト
キシカルボニルベンジルピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートブロマ
イド１５０■をアニソール０．４５ｍ７！に溶解し、ト
リフルオロ酢酸１．５ｍｊ！を水冷下にて加え４０分反
応させる。

反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後８０
■の粉末を得た。これに水２．４ｍｚを加えＮａＨＣＯ
３でＰ）１７．８とし、）ＩＰ−２０レジン（メタノー
ル：ｏ、ｏ　＝　１　：　４）で精製後３０■の目的物
を得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ（０２０） １．２５（３Ｈｔ　Ｊ＝６）　３．３５．３．７０（２
１１ＡＢｑ　Ｊ’＝１８）４．１０（２Ｈｑ　Ｊ＝６）
　４．０５．４．３０（２８ＡＢｑ　Ｊ＝１０）５．０
５（ＩＨｄ　Ｊ＝４）　５．６５（ＩＨｄ　Ｊ＝４）　
６．８５（ＩＨＳ）７．４０（５１１３）　７．６０（
２１１ｄ　Ｊ＝８）　８．２５（２１＋　ｄ　Ｊ＝８）
実施例７ 盃ヱ 実施例１と同様な方法で合成した３−ブロモメチル体１
５０　ｍｇ（０，１９ｍ　ｍｏｌ）を１ｍＡのＤＭＦに
溶解し、１−ジフェニルメトキシカルボニル−４−ピリ
ドチオン９５ｍｇ　（０，２８５ｍ　ｍｏｌ）とＮａ１
３４　ｇ（０，２３ｍ　ｍｏｌ）　を加え室温で３０分
反応する。反応後酢酸エチル１０ｍ１加え、０．　ｌＮ
−ＨＣｌ　６ｍ　ｌで洗い、水洗後硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒除去後クロロホルムーメタノ−ル（２０：１
）でシリカゲルクロマト精製し目的物２２０　ｆｆ！？
（８８％）を得た。

上記で得られた化合物２００■を０．２ｍＡのアニソー
ルに溶解しトリフルオロ酢酸２ｍｌを冷下にて加え３０
分反応した。反応後ｎ−ヘキサンイソプロピルエーテル
（１：　１）で沈澱とする。乾燥後７０■の粉末を得た
。これに２．１ｍｊ！の水を加えＮａＨＣＯｉでＰＨ７
，８とし、ＰＨ−２０レジン（水）で精製後４０■の目
的物を得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ（０２０） ３．４０．３．８０（２８ｍ）　３．４０．３．５（１
（３Ｈ５）　４．１０〜４．６０（２８ｍ）　４．６０
．４．６５（ＩＨＳ）　？、００，７．７０（３Ｈｍ）
　７．７５（２Ｈｄ　Ｊ＝８）　８．３０（２Ｈｄ　Ｊ
＝８）実施例８ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（
）リチルアミノチアゾール）−２−ホルミルアミノアセ
トアミド）−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニル
メチ実施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体
８７■（０，１ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦｏ、８７ｍ　１２
に溶解し、１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−
４−ピリドチオン３７■（０，１１ｍ　ｍｏｌ）を加え
室温で１時間反応する。

反応後クロロホルム５ｍｌを加え、Ｑ、　ｌＮ−ＩＣ１
３ｍ　７＋で洗い水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒除去後目的物１２０■を得る。次の反応には精製せず
に用いた。

ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［ＤＬ−２−（
）リチルアミノチアゾール）−２−ホルミルアミノアセ
トアミド）−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニル
メチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフ
−３−エム−４−カルボキシレートブロマイド１２０■
をアニソール０，３６ＩＩＩＩＶ、ニ溶解し、トリフル
オロ酸ｒＩ＆１゜２ＩＩｌβを水冷下にて加え、４０分
反応する。反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。

乾燥ｆｆ１７５■の粉末を得た。これに水２．２５ｍｊ
！を加えＮａＨＣＯ，でＰＨ７，８とじＨＰ−２０レジ
ン（メタノール：ＨｚＯ＝１：３）で精製後３０■の目
的物を得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ（ＤｚＯ） ３．３０〜３．９０（２８ｍ）　４．１〜４．６（２Ｈ
ｍ）　５．００（２ＨＳ）　５．３〜５．７０（３１１
ｍ）　６．２０．６．２５（１８Ｓ）７．８０（２ｄ　
、Ｌ、８）　８．２０（Ｉｆ（Ｓ）　８．３５（２）Ｉ
　Ｄ　Ｊ＝８）実施例９ 実施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体１０
２　ｍｇ（０，１ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＰ　１ｍＩＶ、に
溶解し、■−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４
−ピリドチオｙ３７■（０，１１ｍ　ｍｏｌ）　と、Ｎ
ａｌ　３０■（０，２ｍ　ｍｏｌ）を加え室温２０分反
応する。反応後クロロホルム１０ｍｊ＋を加え、０．ｌ
Ｎ−ＨＣｌ　６ｎ＋４！で洗い、水洗後硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒除去後１５０■の目的物を得た。次の
反応には精製せずに用いた。

上記で得られた化合物１５０■をアニソール０．４５ｔ
ｔｐｔに溶解しトリフルオロ酢酸１．５ｍβを水冷下に
て加え４０分反応する。反応後イソプロピルエーテルで
沈澱とする。乾燥後９０■の粉末を得た。これに水２．
７ｍｊ２加え、ＮａＨＣＯ，でＰＨ７，８とし、）ＩＰ
−２０レジン（メタノール：ｏｚｏ　＝１　：　４）で
精製後目的物４８■を得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ　（ＤｚＯ） １．１５（３ｕ　ｔ　Ｊ＝６）　３．１０〜４．４０（
８）１）　４．９０Ｃ２ＨＳ）４．９５（ｉｌｌ　ａ　
Ｊ＝４）　５．３５（Ｉｎ　ｓ）　５．５．５．６（Ｉ
ＨｄＪ＝４）　６．６５（Ｉｌｌ　Ｓ）　７．７５（２
Ｈｄ　Ｊ＝６）　８．３（２）１　ｄＪ−６） 実施例１Ｏ 実施例２で用いた３−ブロモメチル体１１０　ｒＮＺ（
０，１３ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦ　１．１ｎ７！に溶解し
、１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２−ピリ
ドチオン４７■（０，１４ｍ　ｍｏｌ）　とＮａｌ　４
２　ｍ１ｒ（０，２８ｍ　ｍｏｌ）を加え室温で１時間
反応する。反応後６ｍβの酢酸エチルを加え０．　ｌＮ
−ＨＣｌ　３ｍ　ｌ！で洗い、水洗復硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒除去後１５５■の目的物を得る。次の反応
には精製せずに用いた。

）−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩上記
で得られたアイオダイド異性体１５５■をアニソール０
．４７ｍｎに溶解し、トリフルオロ酢酸１゜５５ｍ＃を
氷冷下にて加え、４０分反応させる。反応後イソプロピ
ルエーテルで沈澱とする。乾燥後９０■の粉末を得た。

こにれ水２．７ｍ　ｊ！を加えＮａＨＣＯ３でＰ）１７
．８としＩＰ−２０レジン（（メタノール：Ｈ２０＝１
：４）で精製後５０■の目的物を得た。

ｎｍｒ　δ　（ＤｚＯ） １．２５（３）１　ｔ　Ｊ＝６）　３．４０．３．７５
（２）Ｉ　ＡＢｑ　Ｊ＝２０）４．２０（２Ｈｑ　Ｊ＝
６）　４．１５．　４．４５（２１１八Ｂｑ　Ｊ＝１２
）５．２０（２ＨＳ）　５．１５（１８ｄ　Ｊ＝４）　
５．７０（ＩＨｄ　Ｊ＝４）６．９０（１８Ｓ）　７．
６０〜８．７０（４Ｈｍ）参考例１ １−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−ビニ上
Ｚ ４−ヒドロキシピリジン１．３７　ｇを１６ｍｎのＴＩ
ＩＰにとかしボタソシウム３級ブトキサイド１．６３ｇ
を加え１夜反応する。そして次にジフェニルメチルブロ
モアセテート３．１２ｇを加え６時間反応する。反応後
溶媒を除去しりＵロホルムに溶解し水洗する。

硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去しクロロホルム
−メタノール（２０：１）、シリカゲルのクロマトグラ
フで精製後目的物２．２５ｇを得た。　（５５％） ｉｒ（ヌジ−ｓ　−ル）　ｐ　ｃｍ−’　：　１７４０
．　１６４０ｎ　ｍ　ｒ　δ　（ＣＤＣｌ２） ４．４０（２ＨＳ）　６．３（２Ｈｄ　Ｊ＝６）　６．
９０（ＩＢ　Ｓ）７．００〜７．５０（１２Ｈｍ） １−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−ピリド
チオン １−ジフェニルメトキシカルボニル−４−ピリドン２１
０呵をピリジン２．１＋ｎｊｌ！に溶解しＰ２Ｓ５２２
２＋ｎｇを加え１００℃で１時間反応する。反応後溶媒
を除去しクロロホルムを加えＮａＨＣＯ，、でＰＨ７，
８とし水洗復硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去
しクロロホルム−メタノール（２０：１）でシリカゲル
のクロマトグラフで精製後目的物１３０■を得た。　（
５８％） ｎ　ｍ　ｒ　δ　（ＣＤＣＩｓ） ５．１０（２ＨＳ）　６．８５（１）Ｉ　Ｓ）　７．１
５（２Ｈｄ　Ｊ＝６）７．３０（Ｌｏｌｌ　Ｓ）　７．
５５（２Ｈｄ　Ｊ＝６）参考例２ １−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２−ピ丈上
Ｚ ２−ヒドロキシピリジン４．ＯＯｇ、ジフェニルメチル
ブロモアセテート１９．２　ｇをＤＭＰ８０ｍ　ｌに溶
解し、Ｋｚｃｏ３８．７０ｇを加え６０℃で４時間反応
させた。

反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル）で精製すると、結晶として目的物９．６６ｇ　
（収率７２％）を得た。

ｉ　ｒ　（ＣＨＣＩ３）　ｖ　ｃｍ　−蔦　：　１７５
０．　１６６３ｎｍｒ　δ　（ＣＤＣＩｉ） ４．７３（２ｎ　ｓメチレン）　６．９１（ＩＨＳ　−
ＣＨＰｈ２）６、ＯＯ〜７．５０（１４Ｈｍ　ピリドン
　フェニル×２）■−ジフェニルメトキシカルボニルメ
チル−２−ピリドチオン １−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２−ピリド
ン６４０■、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）
−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジフォ
スフェタン４９２■をトルエン６ｍ７！に溶解し、窒素
気流下３０分間加熱還流後濃縮した。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：　ＰｂＭｅ−ＥｔＯＡｃ　（＝　４　：　１　）
　）で精製すると目的物４８０　ｍｇ　（収率７２％）
を得た。

ｉ　ｒ　（ＣＨＣＩ、）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７５０
．　１１４０ｎｍｒ　δ　（ＣＨＣＩ３） ５．２３（２１１Ｓメチレン）　６．９０（ｌｕ　ｓ　
−ＣＨＰｈ２）６．４０−７．８０（１４１１ｍ　ピリ
ドチオンフェニル×２） 参考例３ 参考例１と同様にして合成した４−ピリドン２．３１ｇ
をピリジン２３ｎ／！に溶解しＰ２Ｓ５１．５５　ｇを
加え９０℃で１時間反応する。

反応後溶媒を除去しクロロホルムを加えＮａＨＣＯ＋で
ＰＨ７，８とし、水洗復硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を除去しクロロホルム−メタノール（２０：１）で
シリカゲルのクロマトグラフで精製後目的物１．３８ｇ
を得た。（５７％） ｉｒ（ヌジュ−／ｌ／）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７５４
ｎ　ｍ　ｒ　δ　（ＤＭＳＯ−ｄＪ ｌ、７０（３Ｈａ　、ｒ。（ｉ）　４．６５（ＩＨｑ　
Ｊ＝６）　６．８５（ＩＨＳ）７．１０（２＋（ｄ　、
ｒ−６ン　７．３０（１０８Ｓ）　７．５５（２Ｈｄ　
Ｊ＝６）参考例４ 参考例１と同様にして合成した４−ピリドン１．４８ｇ
をピリジン１５ＩＩｌｌに溶解しＰ２Ｓ５　Ｂ３２■を
加え７０℃で１時間反応する。

反応後溶媒を除去しクロロホルムを加えＮａｔｌＣ（Ｌ
＋でＰＨ７，８とし、水洗復硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を除去しクロホルム酢酸エチル（１０：１）で
シリカゲルのクロマトグラフで精製後目的物１゜１ｇを
得た。（７０％） ｉｒ（ヌジュ−／Ｌ／）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７４０
ｎ　ｍ　ｒ　δ（ＣＤＣｌ２） ５．８０（ＩＨＳ）　６．９５（ＩＨＳ）　７．００−
７．４０（１９Ｈｍ）〔発明の効果〕 本発明の化合物は広範囲な抗菌スペクトルを有す。

イ）本発明化合物の試験管におけるダラム陽性及びグラ
ム陰性菌に対する抗菌スペクトルとして各種細菌に対す
る最低成育阻止濃度（ＭＩＣ）を第１表に示す。

以上の表から明らかなるように、本発明の化合物は耐性
菌を含む各種細菌に実用上十分な抗菌力を有している。

更に該化合物は広範囲なグラム陰性菌に有効で、シトロ
バクタ−・フロインデーＧＮ＝３４６株を６．２５〜１
２．５　ｇ　／ｍ　Ｒ、シュードモナス、エルギノーサ
Ｍ８３８３３株を１２．５〜２５　ｒ　／ｍ　Ｉ！で阻
止する。

口）本発明による該化合物を動物体内に投与したときの
特長は、以下の血清中濃度感染治療実験、および毒性試
験で明らかである。

実施例１）、２）で示す本発明の該化合物は表−２に示
す血清中濃度を呈する。実験は一群三匹のマウス（平均
体重２０ｇ）を用い、試料２５ｗｇ／ｋｇを皮下投与し
た後、適時採血し血清を分離し、その中の試料濃度をエ
シェリヒア・コリを検定菌とする抗菌力検定で測定した
。

表−２：血清中濃度（μｇ　／ｍ　ｌ　）１／１２　１
／４　１／２　１（時間）実施例１）化合物　２０　２
Ｂ　１２．５　２．２〃２）　〃２６　３１　２８．５
　４ 実施例２）の化合物の感染治療実験の結果は表＝３に示
す通りである。実験はセファロスポリナーゼ産生のエシ
ェリヒア・コリＧＮ２０６　（菌量１．２５ＸＩＯ６Ｃ
ＦＬＩ／マウス）を一群８匹のマウスに腹腔内に接種し
、感染一時間後に試料化合物を皮下投与し、その生存数
を一週後に観察した。

表−３：感染治療実験（一群８匹マウスの生存数）（ニ
ジエリエア・コリＧＮ２０６） ｍｇ／ｍｏｕｓｅ　実施例−２の化合物８ ０．２５　５ ０．０６２５　４ ０．０１５６　２ ０．００３１　１ ＥＤｓ。（ｗ／ｍｏｕｓｅ）　０．０６５■／ｍｏｕｓ
ｅ本実験に用いた実施例−２の化合物は試験菌ニジエリ
チア・コリＧＮ２０６に対し最低発育阻止濃度（ＭＩＣ
）は０．３９μｇ７ｍ７！であるが、そのＨＤ、。値は
０゜０６５■／ｍｏｕｓｅであり、本化合物の感染治療
効果の高さを物語っている。

また、実施例−２の化合物を一群三品のマウスにＩｇ／
ｋｇの割合で静脈内投与し一週間観察した。

この結果全数のマウスが生存し、従って、そのＬＤｓ。

値はＩｇ／ｋｇ以上である事を示した。

以上の如く、本発明の化合物は抗菌力、血中濃度のすぐ
れた抗菌性化合物で、動物に対する感染治療効果もきわ
めて高く、かつ毒性の低いセファロスポリン化合物であ
る。従って、この化合物を有効成分とした抗菌剤として
ヒト及び動物の病気の治療に用いることがてきる。

抗菌剤としての使用に際し、本発明の化合物はヒトの細
菌性感染症に対しては、成人に対し１回投与量として５
０〜１５００■、好ましくは１００〜１０００■を１日
４〜６回非経ロ的に投与される。本発明の抗菌剤は通常
、本発明の化合物と固体又は液体の賦型剤とから構成さ
れる。剤型としては、錠剤、カプセル、散剤、予製散剤
のような固形製剤、又は注射液、懸濁液、シロップのよ
うな液体製剤に製造される。ここに使用される固体又は
液体の賦型剤としては、当該分野で公知のものが使用さ
れる。

特許出願人　明治製菓株式会社 代理人　新井　力（ばか１名） 丁−９，売　ｒ市　正　凹− ロＵＩ’１１．５９年　９月　５［」 １１鳳′山皿官　志　ヱ′Ｔ′Ｊ″　殿　１．ζ・、ア
１、゛用′１の、、ｌ、′、示 昭１ｌ１５（ｉべｌ゛ｌ１１′、：°１”　願　第　７
１４１４℃３、　７＋ｉｉ正庖すＴ・（ｊ 市外との閏（糸　’ｌ！ｊシ′１出願人住所 氏　名　（Ｇ　０９）　’！’ｌζ１製２Ｔ’ｔ、’１
．」、ｔ、、会社１、代理人 明１゛■１店全文 明　細　占 １、発明の名称　セファロスポリン化合物及びそれを有
効成分とする抗菌剤 ２、特許請求の範囲 １、式 ＪニナルＷ８アリル基、カルボキシメチルはカルボキシ
イソプロピル基を示す）、ルー２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル基を示す。）環の結合位は２位又は３位
である。）を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４個
を有するアルキル暴又はフ、；−ル占（を表わし、Ｒ３
は水素片ｆ−又はメトキシＷをｋわず、なおピリジン環
に結合するイオウ側↑）“【の位置は２イ＼″ｉ又は４
位てあイ′）。〕を有するセファロスポリン化合物及び
その無Ｊｊ性塩、無毒性エステル。

２、　代 ｌ昌　５ ＣＯ（翔 エチル基、）′リル基、カルボキシメチル基、又はカル
ボニ１．ンイソブロピル基を示す）、ＮｌＩＣ０Ｒｚ ルー２．３−ジオキソピペラジン−１−イル基を示す。

）環の結合位は２位又は３位である。）を表わし、しは
水素片ｒ　炭素数１へ４個をイ１するアルキル基又はフ
ェニル基を表わし、Ｒｘ　ｉ；Ｉ水素原子又はメトキシ
基を表わず、なおピリジン環に結合するイオウ側鎖の位
置は２位又は４位である。〕を有するセファロスポリン
化合物及びその無毒性塩、無ｌｊｉ性エステルを有効成
分とする抗菌剤。

：つ１発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲な抗菌スペクトルを存する新規セファロ
スポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤に関す
るものである。

〔従来技術及び問題点〕

セファロスポリン系抗生物質は従来きわめて多く製造さ
れている。そしてセファロスポリン環の７位にアミノチ
アゾール基と置換オキシイミノ暴を有するアセトアミド
基を７位に持ち、３′にピリジン４級塩をイオウを介し
て結合させた化合物は特開昭５５−８９２８９．５８−
９０５９０号公報に開示され試験管内試験では広範囲な
抗菌力を有することが知られている。しかし、これらの
セファロスポリン化合物は、　般の化学療法剤に用いら
れるセファロスポリン化合物に比べ高い１η性を有し、
また動物体内への吸収か悪くヒトを含む動物の化学療法
剤としては未だ十分ではなかった。

〔発明の目的〕

本発明はセフエノ、核の３位の置換体として１−（ｌ−
カルボキシ）アルキルピリジニウムイルチオメチルノＮ
を有し、７位にアミノチアゾール基と置換オー１−ジイ
ミノ基を持つアセトアミド基、アミノチアゾールＷと置
換アミノ基を持つアセトアミド基ならびにチオフェン暴
とカルボキシル基をＪ４ｉつアセトアミド基を有する新
規セファロスポリン化合物が広範囲な抗菌スペクトルを
有し、ヒトを含む動物に対しきわめて優れた感染治療効
果を有し、しかも体内吸収が良好で毒性の低い特有の性
質を有することを見い出し、この新規セファロスポリン
化合物並ひに同化合物を有効成分とする抗菌剤を提供す
ることを目的とするものである。

〔発明の構成〕

本発明は式 エチル基、アリル裁、カルボキシメチル基、又はカルホ
キジイソプロピルＷを示す）、ルー２．３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル基を示す。）環の結合位は２位又は
３位である）を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４
個を有するアルキル基又はフェニル基を表わし、Ｒ３は
水素原子又はメトキシ基を表わす。なおピリジン環に結
合するイオウ側鎖の位置はシ）位又は４位である〕を有
するセフ７１．’ｌスポリン化合物及びその無毒性塩、
無毒性エステル及びこれを有効成分とする抗菌剤である
。

上記式（１）を有する本発明の化合物中Ｒ１が一 場合は、Ｘ部の立体化学は光学話１η’−ｆ、ｃ（Ｒ）
又は（Ｓ）のい３れかか、或いは光学不活性な７Ｒ合物
があるが、本発明の化合物はその何れも包含する。

式（１）の化合物としては下記化合物が例示される。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミ）”）　−３−’（ｌ−カルボキンメチルピリンニウ
ム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート（６Ｒ，７Ｒ）−７−ｒ（Ｚ）−２−（２
〜アミノチアゾール−４−イル）−２−（工目−シイミ
ノ）アセ１−アミド）　、、３−（１−カルボキシメチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチル）−セフ３−エム
−４−カルボキシレート（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２−（カ
ーレボキシメトキシイミノ）アセトアミ１”）　−３−
（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート （６Ｒ，７＋１）　７−　［（Ｚ）〜２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（アリルオー１−ジイミ
ノ）アセ１−アミド〕　３＝（１−カルボキシメチルピ
リジニラＪ、−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム
、４−カルボキシレ−ト・（６１？、７Ｒ）−７（（７
，）−２−（２−アミノチアソール−４−イル）−２−
（エト−）−ジイミノ）アセトアミｌ’）　−３−（１
−（α−カルボキン）エチルピリジニウム−４−イルチ
オメチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトア
ミド）　−３−（１−（α−カルボキシ）ヘンジルピリ
ソニウ７１−４−イルチオメチル〕−セフ−３−工ｌ、
＝４−カルボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−メドキシー７−　Ｃ２−Ｃチオフ
ェン−３−イル）−２−カルボキシアセトアミド）　−
３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イルチ
オメチル）−七フー３−エム−４−カルボキシレート （６Ｒ，７１υ−７（２（２アミノチアヅール−４−イ
ル）−２−ポルミルアミノ シメチルビリノニーウムー４ーイルナメメチル）七フ−
３　工Ｊ、−４−カルボキシレート −〜−−＝０ し、土。

Ｈ２ＣＩｈ （６１１，７Ｒ）−７−　Ｃ２（２−アミノチアソール
−４−イル）−２−（４−エチル２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イルカルボキサ了ミド）アセトアミド）　
−３−（１−カルレボキつメチルピリジ斗ウムー４−イ
ルチオメチル）セフ−３ーエムー４ーカルボキシレート （６Ｒ，７１υ−７−　（（Ｚ）−２−（２−　７’ミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（工トキ゛ジイミノ）
アセトアミド）　−３−（Ｌカルボキシメチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−セフ−３ーエムー４ーカ
ルボキシレート本発明は上記式（１）を有する化合物の
溶媒和物、特に永和吻も含まれる。さらに該化合物の無
毒性塩及び無毒性エステル特に代謝上不安定なエステル
も含まれる。無毒性とは医薬的に許容し得る意味である
。

弐ｆｌ）の化合物の無毒性塩としては該化合物に存在す
るカルボキシル基との反応によって生成される慣用的な
非毒性の塩、特に無機塩基との塩類、例えばナトリウム
塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩があり、
また、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンの
ような塩基性アミノ酸，どの（＝Ｊ加塩かあり、さＩ）
ｌこ有機アミン塩、その他のセファし＋スポリンと進’
＋’ｌ’＋　塩を形７成するような塩７１１１寸１塩と
の付加塩かある。

さらに、ｊ（１（毒性塩としては，該化合物のアミノ基
又は他の塩基性基にお＆）る塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸なとの無機酸との（＝Ｊ加塩、またトリフルオル ボン酸、−７レイン酸、冶イｊ酸、１１トルＪ〜ンスル
ポン酸のような有機カルボン酸又は有機スルボン酸との
付加塩並びにアスパラギン酸、グルタミン酸のような酸
性アミノ酸との（」加塩類があり、さらに分子間又は分
子内塩などがあげられる。

ｊｊｊ％　ｆＪ性エステルとしては、そのカルボキシル
基におりる薬学的に許容できるエステル形成基とのエス
テルがあるが、その中でも代謝上不安定なエステルか好
ましい。後者は生体内で加水分解して除去しくｙＢるニ
スう一ル形成裁を有する化合物である。

このエステル形成栽の例としてはアセ１−キンメチル暴
、ピバロイルオキシメチル基、αーエトキシカルボニル
オキシエチルＷ１フタリジル基、フェニル尽などの芳呑
族法をあげるごとができる。

本発明の弐Ｆ＋１を佇する化合物は上に述べるようにし
て製造することができる。

本発明の化合物のセファロスポリン３“位に置換されて
いるピリドチオン類は、一般のＮ−アルキルビリドナオ
ンの製法例えばンヤーナルオブケミカルソサイティ−（
ｏ７ド７）、　３６１０，　（１９５Ｂ）　ニ記載され
ている方法に準じ、下記反応式に示されるように、１−
（１−カルボキシ）アルキル−４−ピリドチオン（ｎ）
及びＩ−（１−カルボキシ）アルキル−２−ピリドチオ
ン（Ｉ［ｌ）を製造する。

２ （ＴＶ）　（ＶＪ） （ＩＩ） この反応は４−ピリドン（ＩＶ）を不活性溶媒中、塩基
の存在下１−ハロゲノ脂肪酸エステル（Ｖ）と反応せし
め、Ｎ−：１￥挨１１−ピリドン（Ｖｌ）を得る。

次い−ｊｒ（Ｖｌ）をビリンン中−１１硫化リンと加メ
、１シシ、１−（１−カルボキン）アル−１−ルー４−
ピリド−ｆ−オン（Ｉｌ　）を得る。式（ＩＩＬ　（Ｖ
）、　（Ｖｌ）　Ｃ）八番、１カルホン酸の（呆＋：ｊ
（ノー；　’（あり、Ｐ−二１−ロヘンノル占（、ラフ
ｌニルメチル基、Ｌ−ブチル粘、トリメチルンリル基、
アリル７、（なとの一般的保護Ｕ−で、Ｌい。しかし７
本発明の化合物（１）を得る最終上（′Ｊ！でセファ１
」スポリン４位のカルボン酸の保護拮、７位の側１）“
（の保＋１ｆｆｌ　”Ｉｌ、と同１１１Ｉに脱保護する
為にはジフェニルメチル基、Ｌ−ジチル基か好適である
。式（Ｖ）中Ｏ）Ｘはハｌ：Ｉゲンで、りｒｔル、ブｌ
Ｊム、ヨードが適している。Ｎ　−：Ｖｌ換−４−ピリ
ドン（ＴＶ）を得る反応の反応硲媒は通常の不活性溶媒
でよく、ンオキ４Ｊン、テ１〜ロヒトＩ−Ｊフラン、シ
メトキンエタン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン
等か好心である。その反応温度は０°（”〜１００°Ｃ
であり、好ましくは２０〜３０℃である。この反応に用
いる塩基はＮａ０ｔｌ、Ｋ　０１１．　ＮａｚＣＯ３，
Ｋ　ｚＣＯｉ、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ”等の通常の塩山５−（
よい。

（Ｖ［”）から（旧への反応はピリジン中硫化リンで処
理し、てカルボニル基をチオカルボニルＷに変換する反
応であり、硫化リン化合物としては五硫化り７（ＰｚＳ
ｓ）、あるいはローソン試薬（ＬＡＷＥＳＳＯＮがり１
通であり、その反応温瓜は３０℃〜１５０　℃、好まし
くば８０〜１２０°Ｃである。この硫化リンとの反応は
ピリジン中、あるいはピリジンを含む不活性溶媒との混
合溶媒中で行なわれ、１時間以内には終了する。

なお、Ｉ−（１−カルポ二トン）アルキル−（ｌ を出発物質として−上述と同様の方法により行う。

本発明の化合物（１）は武 （２）・ １′・　゛ （’．Ｏｚ八 ボリン化合物と前記の如くして製造したＩ−　（１−カ
ルボニ１−７）アル−１−ｒレ−４　ピリドチオン／（
口）又は■−（１　カルボ：）−ノ）アルキル２−ピリ
ドチオン（ｎｌ）をセファ１１１スポリン側鎖として導
入する。

この反応式を１・記に小ず。

（Ｖｌｌ） （■） 式中、Ｄｒ．　Ｒｚ．　Ａは既述の通りで、Ｒ６はセフ
ァロスポリン３°位置換反応に一般に用いられる脱Ｍｌ
ｆ基で、好ましくは一ｊ’　セｌーキン基（ＯＣＯＣＨ
ｉ）　、するいはハ１Ｊゲン類（ＣＩ，　ｌｌｒ，　Ｉ
）である。尚ｉ（中のｎはＯ又は１であり、破線は二重
結合位置が３位あるいは２位である事を表わす。この（
■）から（■）への置換反応は業界では広く知られてい
る反応であり、放置あるいは特許公開公報に記載されて
いる。例えば［セファロスポリン・アント・ペニシリン
」ニドウィン・Ｉｌ・フリン，アカデミツク・プレス、
ＰＬ５１〜１７１．　１９７２年あるいは特開昭５８−
９０５９０．特開昭５９−１０５９３公報各テある。二
重結合位置が２位でｎ＝ｏの場合は、酸化する事により
二重結合位置が３位であり、ｎ−Ｑの目的物を得る。こ
の反応もそれ自体公知であり、前述の放置、特許公開公
報に記載されている。

本発明の一般的（１）を得る最終工程は（■）（但し、
式中ｎ＝Ｑであり、二重結合位置は３位）を脱保護し、
Ａを水素原子に変換する反応である。

この反応もそれ自体公知であり、酸処理あるいは接触還
元等で行なわれる。酸としては塩酸等の鉱酸トリフルオ
ロ酢酸等の有８ｇ酸、あるいは塩化アルミ等のルイス酸
か用いられる。

以ト本発明を参凡例および実施例により詳細に説明する
。

実施例１ ジフェニルメチル（６Ｒ，７１υ−３−）Ｉド〔メチル
−７−［（Ｚ）−２−（２−１１，１チルアミノチアゾ
ール−４〜イり二’４二＝□□２ミ１−」二・ｌ：ンイ
−う一ノラー詔−１−η−夫−トー１−１−尤−ム３ユ
ーコニムー４−カルボ；１−ソレート ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−ブ
ロモメチル　セフ−３−エム−４−カルボキシレー１−
塩酸塩１２０　ｍｇ（０，２４ｍ　ｍｏｌ）と（Ｚ）−
２−（２−）リチルアミノチア・ゾール−４−イル）−
２−メトニ１−ジイミノ酢酸１２０　ｍｇ（０，２７ｍ
　ｍｏｌ）を塩化メチレン２．４ｍ　Ａに熔解する。氷
冷１・でピリジノ９８μｇ　（１，２ｍ　ｍｏｌ）　、
オキシ塩化リン２４１１　ｎ　（０，２７ｍ　ｍｏｌ）
を加え１０分反応させる。

反応１にクロロボルム１２川ｐ加え６ｍ６の水で２回水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去する。ヘ
ンゼンー酢酸エチル（２０：１）でシリカゲルのクロマ
１−グラフで精製後目的物１９０■を得た。（収率９０
％） ｎｍｌ−δ　（Ｃｌ）Ｃｈ） ３．５５（２１１ｂＳ）　４．０５（３１（Ｓ）　４．
３５（２１１ｂＳ）５．０５（ｉｌｌｄ、１＝４）５．
９０（ＩＩ−１ｄｄ、■・４Ｊ・８）６．７５（１８Ｓ
）　６．９５（１Ｎ　Ｓ）　７．１　−７．８（２６１
１ｍ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−ブロモメ
チル−７−（（Ｚ）−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４＝イル）−２−メトキシイミノアセトアミドク
ーセフ−３−エム−４−カルボキシレート８９ｍｇ（０
，１ｍ　ｍｏｌ）をＤ　Ｍ　Ｉｔ　０．８９ｍｊｌ！に
ン容解し１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル− 室温で１時間反応する。反応後酢酸エチル５ｍｆｆを加
え０．　ＩＮ−ｔｌｃｌ　３　ｍ　ｊ！で洗い水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し目的物１２０
　ｍｇを得た。次の反応には精製せずに用いた。

（ｐｌｊ．−７１ｊ）−７−　（　（：Ｑ　−７，−　
＜２−　ｊ”ｚ−）−　、−Ｊｚ−？　’／■二１Ｖー
４−一（少−）−２−メ　トー１ーンーイミノｌｉ’−
−１：．　十−アミ−Ｆ：ｊ．．．，３，（１−二次／
Ｌ／　；ｊ（−４−ｐ　ノチール−ｅ　＋Ｊ　イａ’：
Ｊ　Ｊ，＝４−７（　Ｊ．Ｌｉ丈，ｔ　）　、（−　／
Ｌｚ．）忠フーーー±ーーエム−　４−−≠μり歩二イ
Ｍじに１−１之−ウ−みＵｍ−ジファ．ニールメチルＩ
ｌｉＲ，刊）−７−　Ｃ２−、＜２−　１−リチルアミ
ノチアヅールー４ーイル）−２メトキソイミノアセトア
ミト）−３−（１−ジフェニルメト４−ジカルボニルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３ー
エム４ーカルボキンレートブロマイド１２０　ｍｇをア
ニソール３６０　ＩＩ　７！に／８解しトリフルオロ酢
酸１、２ｍｆｆを水冷下にて加え４０分反応させる。反
応後イソブｌ−１ビルエーテルで沈澱とする。乾燥後６
１ｍｇの粉末を得た。これに水１．８ｍ　７！を加えＮ
ａｌｌＣＯ３て１］１１を７．８としＩＩｌｌ−２（ｌ
　レシン（メタノール：　１１．０　＝＝　１：４）で
精製後３０ｍｇのＩ」約物を得た。

ｎｍｒ　δ　（＋１２０） ３、４０，　３．７５（２１１＾１１ｑＪ・１６）　３
．９５（３１１　５）４、１５．　４．４５（２＋１へ
Ｂｑ　Ｊ・１２）　５．００（２１１　Ｓ）５、１５（
ｉｌｌ　ｄ　Ｊ＝４）　５’．７０（ＩＨ　ｄ　Ｊ・４
）　６．９５（ｉｌｌ　Ｓ）７、２５（２１１　ｄ　、
１．８）　’８．３０（２１１　ｄ　Ｊ−８）実施例２ 実施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体４６
０　ｍｇ（０．５１ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦ４．６　ｍｊ
！に溶解し、１−シフェニルメ１ーキシカルボニルメチ
ル４−ピリドチオン２５８　ｗ（０．７７ｍ　ｍｏｌ）
を加え室温で１時間反応する。反応後酢酸エチル２５　
ｍρを加え０．ＩＮ−１１Ｃ１１５ｍ／′ｃ洗い、水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒除去後目的物７１０
　ｍｇを１１′）だ。次の反応には精製せずに用いた。

ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−　（（Ｚ）−２−（
２−　１−ジチルアミノチアゾール−４ーイル）−２−
エトキシイミノアセ１アミ１〕　３（ｌジフェニルメト
キンカルボニルメチ列ビリノユウム−４−・ｒルチオメ
−ｙ〜ル）−セフ−３エム−４−力ルポー１−ル−トフ
１：Ｉマ・イト７１０■をアニソール２１３ｍρに溶解
し、１リフルオロ酢酸７．１ｍｐ、を氷冷下にて加え、
４０分反応させる。

反応後イソプトｌビルエーラ−ルで沈澱とする。乾燥後
４４０　ｍｇの粉末を得た。これに水１３ｍｐ？ｉ：加
えＮａ１ｌｃ０１てｐＨを７．）（とし肝−２ＯＬ・シ
ン（メタノール＋１２０　＝　１　：　４）で精製後２
４０　ｍｇのｌ」約物を得た。

ｎ　ｒｎ　ｒ　δ　（１１２０） １．２５（３１１Ｌ　、ｌ−６）　３．３５．　３．７
０（２１１八Ｂｑ　、１・２０）４．２０（２１１ｑ　
、１・６）　４．１帆　４．４０（２＋１　八ｌｌｑ　
、１＝１２）４、！１５（２１１Ｓ）　５．１５（Ｉｌ
ｌ　ｄ　Ｊ＝４）５．７５（Ｉｌｌ　ｄ　Ｊ４）６．９
０（ＩＩＩ　Ｓ）　７．７５（２１１ｄ　Ｊ＝８）　８
．３０（２Ｈ６，１−８）実施例３ 実施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体１６
０　ｍｇ（０，１５ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦｌ、６　ｍｌ
に溶解し、１−ジフェニルメトキシカルボニルメチルカ
ルボニルメチル−４−ピリドチオン５５■（０，１６５
ｍ　ｍｏｌ）を加え室温で１時間反応する。反応後酢酸
エチル８ｍｌを加え、Ｏ，ｌＮ−ＨＣｌ　５ｍ　１２で
洗い水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒除去後目的
物２２０■を得た。

次の反応には精製せずに用いた。

文ム隻 ジフェニルメチル（６Ｒ，７１１）−７−（（Ｚ）−２
−（２−）リチルアミノチアゾール）−２−ジフェニル
メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）　−
３−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメチルビニジ
ニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレートブロマイド７０ｍｇをアニソール０．
２１　ｍｌ！に溶解し、ｌ・リフルオロ酢酸０．７ｍｊ
＋を水冷下にて加え、４０分反応する。反応後イソプロ
ピルエーテルで沈澱とする。乾燥後４０■の粉末を得た
。これに水１．２ｍ＃を加えＮａＨＣＯ，、でＰＨ７，
８とじＨＰ−２０レジン（水）で精製後２０■の目的物
を得た。

ｎｍｒ　δ（０，０） ３．５５．　３．８５（２ＨＡＢｑ　Ｊ＝１２）　４．
１５．　４．４０（２ＨＡＢｑＪ＝８）　４．５０（２
ＨＳ）　４．８５（２ＨＳ）　４．９５（１８ｄ　Ｊ−
４）　５．４５（１）１　ｄ　Ｊ・４）　６．４５（Ｉ
ＩＩ　Ｓ）　７．１０（２１１ｄＪ＝８）　７．５０（
２８ｄ　、ｈ８）実施例４ ミノアセトアミド）−３−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメチルピリジニウム−４−イルチオメチル）実
施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体１１０
　ｍｇ　（０，１２ｍ　ｎ＋ｏｌ）をＤＭＦｌ、１　ｍ
Ａに溶解し、１〜ジフエニルメトキシカルボニルメチル
−４−ピリドチオン４７■（０，１４ｍ　ｍｏｌ）を加
え室温で１時間反応する。反応後酢酸エチル６ｍｌ加え
０．ＩＮ−ＨＣ１３ｍ　ｌで洗い水洗後硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒除去後目的物１５０■を得た。次の反
応には精製せずに用いた。

隻 ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−１−’Ｊチルアミノチアゾールー４−イル）−２
−アリルオキシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフ
ェニルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トブロマイド１５０　ｍｇを０．４５ｍｆｆのアニソー
ルにン容解し、［リフルオロ酸１１．５ｍｐを水冷下に
て加え４０分反応させる。反応後イソプロピルエーテル
で沈澱とする。

乾燥後８０■の粉末を得た。これに水２．４ｍ７！を加
え、Ｎａ１ｌＣＯｉでｐＨを７，８としＩＩＰ−２０レ
ジン（メタノール：ｈ２ｏ　＝　１　：　４）で精製後
、４０■の目的物を得た。

ｎｍｒ　δ　（＋１２０） ３．３０．３．６５（２１１ＡＢｑ　Ｊ＝１８）　４．
０５．４．３５（２１１ＡＢｑＪ＝１４）　４．９０−
６．２０（５１１ｍ）　５．１０（ＩＨｄ　Ｊ＝４）５
．７０（ＩＩＩ　ｄ　Ｊ−４）　６．８５（Ｉｌｌ　Ｓ
）　７．７０（２Ｈｄ　Ｊ＝８）８．２５（２１１ｄ　
、ｂ８） 実施例５ ブロマイド 実施例２で用いた３−ブロモメチル体９５■（０，１０
５ｍｍｏｌ）をＤＭＦｏ、９５ｎ＋　ｊ２に溶解し１−
（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−エチル）−
４−ピリドチオン４２■（０，１２ｍ　ｍｏ＋）を加え
室温で１時間反応する。反応後酢酸エチル５ｍｆを加え
０．　ｌＮ−１１ｃ１　３ｍ　Ａで洗い、水洗後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒除去後目的物１３５■を得た
。次の反応には精製せずに用いた。

ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−２−エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（１−（１−ジフェニルメトキシ
カルボニル−１−エチルピリジニウム）４−イルチオメ
チルゴーセフ−３−エム−４−カルボキシレートブロマ
イド１３５■をアニソール０．４０　ｍβに溶解し、ト
リフルオロ酸９１．３５ｍ１を水冷下にて加え４０分反
応させる。反応後イソプピルエーテルで沈澱とする。乾
燥後８０■の粉末を得た。これに水２．４ｎｌを加えＮ
ａＨＣＯ３でＰ１１７．８としＩＩＰ−２０レジン（メ
タノール：ｌＩ２０＝１：４）で精製後５５■の目的物
を得た。

ｎｍｒ　δ（０２０） １．２０（３１１ｔ　Ｊ−６）　１．７５（２＋１　ｄ
　Ｊ＝８）　３．３０．３．６５（２１（＾Ｂｑ　Ｊ・
１８）　４．１５（２１１ｑ　Ｊ＝６）　４．００．４
．３０（２ＨＡＢｑ　Ｊ・１２）　５．．０５（ＩＨｑ
　Ｊ＝８）　５．１０（ＩＩＩ　ｄＪ＝４）　５．６５
（ＩＨｄ　Ｊ＝４）　６．Ｅｊ５（ＩＨＳ）　７．６５
（２ＨｄＪ工８）　８．３０（２Ｈｄ　Ｊ＝８）実施例
６ 上 実施例２で用いた３−ブロモメチル体９０ｍｇ（０，１
ｍｍｏｌ）をＤＭＦｏ、９　ｍ７！に溶解し１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルヘンシル−４−ビニトチオン６
２■（０，１５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間反応する
。反応後酢酸エチル５ｍβを加えＯ，ｌＮ−１１ｃ　ｌ
！　３ｍ　Ｉｔで洗い水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒除去後目的物１５０■を得た。次の反応には精製
せずに用いた。

」 ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　２−
（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）２−エト
キシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェニルメト
キシカルボニルベンジルビリジニウム−４−イルチオメ
チル）−セフ−３−エムー４−カルボキシレートブロマ
イド１５０■をアニソール０．４５ｍ７！に？容解し、
トリフルオロ酢酸１．５ｍｆｆを水冷下にて加え４０分
反応させる。

反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後８０
ｍｇの粉末を得た。これに水２．４ｍｊ＋を加えＮａＨ
ＣＯ３でＰＨ７，８とし、ＨＰ−２０レジン（メタノー
ル：ＨｚＯ＝　１　：　４）で精製後３０■の目的物を
得た。

ｎｍｒ　δ（Ｄ２０） １．２５（３Ｈｔ　Ｊ＝６）　３．３５．　３．７０（
２ｎ　八Ｂｑ　Ｊ＝１８）４．１０（２１１ｑ　、Ｊ＝
６）　４．０５．　４．３０（２１１ＡＢｑ　Ｊ＝１０
）５．０５（ＩＨａ　Ｊ＝４）　５．６５（Ｈ＋　ｄＪ
・４）　６．８５（ＩＩＩ　Ｓ）７．４０（５１１５）
　７．６０（２＋１　ｄ　Ｊ＝８）　８．２５（２Ｈｄ
　Ｊ−８）実施例７ グ随上 実施例１と同様な方法で合成した３−ブロモメチル体１
５０■（０，１９ｍ　ｍｏｌ）を１ｍ１２のＤＭＦに溶
解し、１−ジフェニルメトキシカルボニル−４−ピリド
チオン９５＋ｎ＋ｒ　（０，２８５ｍ　ｍｏｌ）とＮａ
１３４　ｇ（０，２３ｍ　ｍｏｌ）　を加え室温で３０
分反応する。反応後酢酸エチル１０ｍｊ！加え、０．ｌ
Ｎ−ＨＣｌ　６ｍ　７！で洗い、水洗後硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒除去後クロロホルム−メタノール（２０
：１）でシリカゲルクロマト精製し目的物２２０■（８
８％）を得た。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−メドキシー７−（２−（チオフェ
ン−３−イル）−２−カルボキシアセトアミド）　−３
−（１−カルボ上記で得られた化合物２００■を０．２
ｍｎのアニソールに溶解しトリフルオロ酢酸２ｍｐを冷
下にて加え３０分反応した。反応後ｎ−ヘキサンイソプ
ロピルエーテル（１：　１）で沈澱とする。乾燥後７０
曙の粉末を得た。これに２．１ｍｌの水を加えＮａＨＣ
Ｏ：＋で円１７．８とし、ＩＩＰ−２０レジン（水）で
精製後４０■の目的物を得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ（０２０） ３．４０．３．８０（２Ｈｍ）　３．４０．３．５０（
３ＨＳ）　４．１０〜４．６０（２Ｈｍ）　４．６０．
４．６５（ＩＨＳ）　５．１０（ＩＨＳ）７、’ＯＯ，
７，７０（３１１ｍ）　７．７５（２１１ｄ　Ｊ＝８）
　８．３０（２ＨｄＪ−８） 実施例８ ボニルメチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−セ
フ−３−エムー４−カルボキシレートブロマイド実施例
１と同様にして合成した３−ブロモメチル体８７ｍｇ（
０，１ｍ　ｍｏｌ）をＩ）ＭＦｏ、８７ｍ　１４に溶解
し、１−ジフェニルメトキンカルボニルメチル−４−ピ
リドチオン３７■（０，１１ｍ　ｍｏｌ）を加え室温で
１時間反応する。

反応後クロロホルム５ｍ７！を加え、０．ＩＮ−１１Ｃ
ｊ！３ｍ７！で洗い水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒除去後目的物１２０■を得る。次の反応には精製せ
ずに用いた。

ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（
２−１−リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−ホ
ルミルアミノ７セトアミド）−３−（１−ジフェニルメ
トキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートブロマ
イド１２０　ｍｇをアニソール０．３６ｍ／に溶解し、
トリフルオロ酢酸１．２ｍ７！を氷冷下にて加え、４０
分反応する。

反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後７５
曙の粉末を得た。これに水２．２５ｎ＋ｊ！を加えＮａ
１１ＧＯ３でＰＩ＋７．８としＨＰ−２０レジ７（／　
９／　−／ｌ／　：　ＩＩ。

０＝１：３）で精製後３０■の目的物を得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ（０２０） ３．３０〜３．９０（２１１ｍ）　４．１〜４．６（２
１１ｍ）　５．００（２ＨＳ）　５．３〜５．７０（３
Ｈｍ）　６．２０．６．２５（ＩＨＳ）７．８０（２Ｈ
、ｄ　Ｊ＝８）　８．２０（ＩＨＳ）　８．３５（２Ｈ
ｄ　Ｊ＝８）実施例９ 実施例１と同様にして合成した３−ブロモメチル体１０
２　ｇ（０，１ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｊ！に溶解し
、１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−ピリ
ドチオン３７＋ｎｇ（０，１１ｍ　ｍｏｌ）と、Ｎａｒ
　３０ｍｇ（０，２ｍ　ｍｏｌ）を加え室温２０分反応
する。反応後クロロボルム１０ｍβを加え、Ｏ，ｌＮ−
１１ｃ１　６ｍ　ＩＩで洗い、水洗後硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒除去後１５０■の目的物を得た。次の反
応には精製せずに用いた。

上記で得られた化合物１５０■をアニソール０．４５ｍ
ｅに溶解しトリフルオロ酢酸１．５ｍｌ１を水冷下にて
加え４０分反応する。反応後イソプロピルエーテルで沈
澱とする。乾燥後９０■の粉末を得た。これに水２．１
ｍ１１加え、Ｎａ１１ＣＯ３で円１７．８とし、ＩＰ−
２０レジン（メタノール：Ｈ２Ｏ＝　１　：　４）で精
製後目的物４８ｍｇを得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ（Ｈ２Ｏ） １．１５（３Ｈｔ　Ｊ＝６）　３．１０〜４．４０（８
Ｈ）　４．９０（２ＨＳ）４．９５（１８ｄ　Ｊ＝４）
　５．３５（ＩＨＳ）　５．５．５．６（ＩＨｄＪ＝４
）　６．６５（ＩＨＳ）　７．７５（２Ｈｄ　Ｊ＝６）
　８．３（２ＨｄＪ−６） 実施例１０ 実施例２で用いた３−ブロモメチル体１１０■（０，１
３ｍ　ｍｏｌ）をＤＭＦ　１．１ｍ７！に溶解し、１−
ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２−ピリドチオ
ン４７■（０，１４ｍ　ｍｏｌ）　とＮａｌ　４２　ｍ
ｇ（０，２８ｍ　ｍｏｌ）を加え室温で１時間反応する
。反応後６ｍ７！の酢酸エチルを加え０．ｌＮ−ＨＣｌ
　３ｎｌで洗い、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
除去後１５５■の目的物を得る。次の反応には精製せず
に用いた。

上記で得られたアイオダイド異性体１５５■をアニソー
ル０．４７　ｍｊ！に溶解し、トリフルオロ酢酸１゜５
５ｍｎを水冷下にて加え、４０分反応させる。反応後イ
ソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後９０■の粉末
を得た。こにれ水２．７１＋１４を加え１１ａｌｌｃＯ
３で１１１１７．８とし旧）−２０レジン（メタノール
：１１□０−１＝４）で精製後５０■の目的物を得た。

ｎ　ｍ　ｒ　δ　（０２０） １．２５（３Ｈｔ　Ｊ＝６）　３．４０．３．７５（２
ＨＡＢｑ　Ｊ＝２０）４．２０（２１１ｑ　Ｊ・６）４
．１５．４．４５（２＋１＾Ｂｑ　Ｊ＝１２）５．２０
（２＋１５）　５．１５（１８ｄ　Ｊ＝４）　５．７０
（１１Ｌｄ　Ｊ、、４）６．９０（ＩＩＩ　Ｓ）　７．
６０−８．７０（４ｔｌ　ｍ）参考例１ １−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−ビ丈上
１ ４−ヒドロキシピリジン１．３７ｇを１６ｍｆｆのＴＩ
ＩＦにとかしポタノンウム３級ブトキ→ノ′イド１．６
３ｇを加え１夜反応する。そして次にジフェニルメチル
ブロモアセテ−）　３．１２　ｇを加え６時間反応する
。反応後溶媒を除去しクロロホルムに溶解し水洗する。

硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去しクロロホルム
−メタノール（２０：１）、シリカゲルのクロマトグラ
フで精製後目的物２．２５ｇを得た。（５５％） ｉｒ（ヌジョール）シｃｍ−’　：　１７４０．１６４
０ｎ　ｍ　ｒ　δ（ＣＤＣｌ２） ４．４０（２１１５）　６．３（２Ｈｄ　Ｊ−６）　６
．９０（１８Ｓ）７．００〜７．５０（１２）１　ｍ） １−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−ピリド
チオン １−ジフェニルメトキシカルボニル−４−ピリドン２１
０■をピリジン２．１ｍ　１２に溶解しＰ２Ｓ５２２２
ｍｇを加え１００℃で１時間反応する。反応後溶媒を除
去しクロロホルムを加えＮａＨＣＯ３で円１７．８とし
水洗後硫酸マグネシウネで乾燥した。溶媒を除去しクロ
ロホルム−メタノール（２０：１）でシリカゲルのクロ
マトグラフで精製後目的物１３０■を得た。　（５８％
） ｎ　ｍ　ｒ　δ（ＣＤＣ１ｉ） ５．１０（２ＨＳ）　６．８５（ＩＨＳ）　７．１５（
２Ｈｄ　Ｊ−６）７．３０（１０１Ｓ）　７．５５（２
８ｄ　Ｊ−６）参考例２ １−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２−ピ丈上
／ ２−ヒドロキシピリジン４．ＯＯｇ、ジフェニルメチル
フ゛ロモアセテート１９．２ｇをＤＭＦ８０ｍ　ｊ＋に
？容解し、Ｋ２ＣＯ３８，７０ｇを加え６０℃で４時間
反応させたう反応混合物を濾過し、濾液を減圧上濃縮し
、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル）で精製すると、結晶として目的物
９．６６ｇ　（収率７２％）を得た。

ｉ　ｒ　（ＣＩＩＣＩ３）　シｃｍ−’　：　１７５０
．１６６３ｎｍｒ　δ　（ＣＤＣＩ３） ４．７３（２１１５メチレン”）　６．９１（１）Ｉ　
Ｓ　−Ｃ■Ｐｈ、）６．００〜７．５０（１４１１ｍ　
ピリドン　フェニル×２）１−ジフェニルメトキシカル
ボニルメチル−２〜ピリドチオン １−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２−ピリド
ン６４０■、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）
−２，４−ジチオキラー１．３，２．４〜ジチアジフオ
スフエタン４９２■をトルエン６ｍ７！に溶解し、窒素
気流下３０分間加熱還流後濃縮した。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：　ＰｈＭｅ−ＥｔＯＡｃ　（＝　４　：　１　）
　）で精製すると目的物４８０■（収率７２％）を得た
。

ｉ　ｒ　（ＣＨＣＩ：ｌ）　ｖ　ｃｍ−’　：　１７５
０．１１４０ｎ　ｍ　ｒ　δ（ＣＤＣＩ３） ５．２３（２）Ｉ　Ｓメチレン＞　６．９０（ＩＩＩ　
Ｓ　−ＣＨＰｈｚ）６．４０〜７．８０（１４Ｈｍ　ピ
リドチオン　フェニル×２） 参考例３ 参考例１と同様にして合成した４−ピリドン２．３１ｇ
をピリジン２３ｍ＃に溶解しＰ２Ｓ５１．５５　ｇを加
え９０℃で１時間反応する。

反応後溶媒を除去しクロロホルムを加えＮａ１ｌＣＯ＝
でＰＨ７，８とし、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を除去しクロロホルム−メタノール（２０：ｌ）
でシリカゲルのクロマトグラフで精製後目的物１．３８
ｇを得た。（５７％） ｉｒ（ヌジュール）シｃｍ−’　：　１７５４ｎｍｒ　
δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．７０（３１１ｄ　Ｊ＝６）　４．６５（ＩＨｑ　Ｊ
＝６）　６．８５（ＩＨＳ）７．１０（２１１ｄ　Ｊ・
６）　７．３０（１０１１５）　７．５５（２Ｈｄ　、
ｂ６）参考例４ 参考例１と同様にして合成した４−ピリドン１．４８ｇ
をピリジン１５＋＋＋ｊＨに溶解しＰａ５ｓ　８３２１
Ｗを加え７０°Ｃで１時間反応する。

反応後溶媒を除去しクロロホルムを加えＮａ１ｌＣＯ。

で円１７．８とし、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を除去しクロホルム酢酸エチル（１０：１）でシ
リカゲルのクロマトグラフで精製後目的物１゜１　ｇを
得た。（７０％） ｉｒ（ヌジュール）シＣｍ−’　：　１７４０ｎ　ｍ　
ｒ　δ（ＣＤＣＩ　ｓ） ５．８０（１）Ｉ　Ｓ）　６．９５（ＩＩＩ　Ｓ）　７
．００〜７．４０（１９Ｈｍ）〔発明の効果〕 本発明の化合物は広範囲な抗菌スペクトルを有す。

イ）本発明化合物の試験管におけるダラム陽性及びグラ
ム陰性菌に対する抗菌スペクトルとして各種細菌に対す
る最低成育阻止濃度（旧Ｃ）を第１表に示す。′ 以上の表から明らかなるように、本発明の化合物は耐性
菌を含む各種細菌に実用上十分な抗菌力を有している。

更に該化合物は広範囲なグラム陰性菌に有効で、シトロ
バクタ−・フロインデーＧＮ−３４６株を６．２５〜１
２．５　ｇ／、ｍ　１２、シュードモナス、エルギノー
サＭ８３８３３株を１２．５〜２５γ／ｍ７！で阻止す
る。

口）本発明による該化合物を動物体内に投与したときの
特長は、以下の血清中濃度感染治療実験、および毒性試
験で明らかである。

実施例１）、２）で示す本発明の該化合物は表−２に示
す血清中濃度を呈する。実験は一群三匹のマウス（平均
体重２０ｇ）を用い、試料２５■／　ｋｇを皮下投与し
た後、適時採血し血清を分離し、その中の試料濃度をエ
シェリヒア・コリを検定筒とする抗菌力検定で測定した
。

表−２；血清中濃度（μＢ７ｍり １／１２　１／４　１／２　１（時間）実施例１）化合
物　２０　２Ｂ　１２．５　２．２〃２）　〃２６　３
１　２Ｂ、５　４ 実施例２）の化合物の感染治療実験の結果は表−３に示
す通りである。実験はセファロスポリナーゼ産生のエシ
ェリヒア・コリＧＮ２０６　（菌量１．２５ＸＩＯｂＣ
ＦＵ／マウス）を一群８匹のマウスに腹腔内に接種し、
感染一時間後に試料化合物を皮下投与し、その生存数を
一週間後に観察した。

表−３：感染治療実験（一群８匹マウスの生存数）（ニ
ジエリエア・コリＧＮ２０６） ｎｇ／ｍｏｕｓｅ　実施例−２の化合物８ ０．２５　５ ０．０６２５　４ ０．０１５６　２ ０．００３１　１ ＥＤｓｏ　（ｍｇ／ｍｏｕｓｅ）　０．０６５ｍｇ／ｍ
ｏｕｓｅ本実験に用いた実施例−２の化合物は試験菌ニ
ジエリチア・コリＧＮ２０６に対し最低発育阻止濃度（
ＭＩＣ）は０．３９μｇ／ｍβであるが、そのＥＤ、。

値は０゜０６５■／ｍｏｕｓｅであり、本化合物の感染
治療効果の高さを物語っている。

また、実施例−２の化合物を一１￥３匹のマウスにＩｇ
／ｋｇの割合で静脈内投与し一週間観察した。

この結果全数のマウスが生存し、従って、そのＬＤ、。

値はＩｇ／ｋｇ以上である事を示した。

以上の如く、本発明の化合物は抗菌力、血中濃度のすぐ
れた抗菌性化合物で、動物に対する感染治療効果もきわ
めて高く、かつ毒性の低いセファロスポリン化合物であ
る。従って、この化合物を有効成分とした抗菌剤として
ヒト及び動物の病気の治療に用いることができる。

抗菌剤としての使用に際し、本発明の化合物はヒトの細
菌性感染症に対しては、成人に対し１回投与■とじて５
０〜１５００■、好ましくは１００〜１０００■を１日
Ａ〜６回経口または非経口的に投与される。本発明の抗
菌剤は通常、本発明の化合物と固体又は液体の賦型剤と
から構成される。剤型としては、錠剤、カプセル、散剤
、予調散剤のような固形製剤、又は注射液、懸濁液、シ
ロップのような液体製剤に製造される。ここに使用され
る固体又は液体の賦型剤としては、当該分野で公知のも
のが使用される。

特許出願人　明治製菓株式会社 代理人　新井　力（ばか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 エチル基、アリル基、カルボキシメチル基、又はカルボ
   キシイソプロピル基を示す）、ルー２，３−ジオキソピ
   ペラジン−１−イル基を示す。）環の結合位は２位又は
   ３位である。）を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜
   ４個を有するアルキル基又はフェニル基を表わし、Ｒ１
   は水素原子又はメトキシ基を表わす、なおピリジン環に
   結合するイオウ側鎖の位置は２位又は４位である。〕を
   有するセファロスポリン化合物及びその無毒性塩、無毒
   性エステル。 ２、式 エチル基、アリル基、カルボキシメチル基、又はカルボ
   キシイソプロピル基を示す）、ルー２，３−ジオキソピ
   ペラジン−１−イル基を示す。）環の結合位は２位又は
   ３位である。）を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜
   ４個を有するアルキル基又はフェニル基を表わし、Ｒ３
   は水素原子又はメトキシ基を表わす、なおピリジン環に
   結合するイオウ側鎖の位置は２位又は４位である。〕を
   有するセファロスポリン化合物及びその無毒性塩、無毒
   性エステルを有効成分とする抗菌剤。