JPS5857386A - セフアロスポリン・イソキノリニウム・ベタイン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

する。より詳しくは、セファ口スポリンの２ツの核，即
ち３−セフエム核の３′位がインキノリニウムまたは置
換インキノリニウムにより、また７位が２−複素環−２
−オキシイミノアセトアミド基により置換されているセ
ファロスポリン化合物類に関する。 ３′位が四級アンモニウム基で置換されＸたセファロス
ポリン化合物類は以前から知られていた。 例えば、セファロスポリンＣＡ（ピリジン）はセファロ
スポリン０の発見〔ヘイ／Ｌ／（Ｉｌａｌｅ）　、　　
ニュー　１−　７　（Ｎｅｗｔｏｎ）及びアブ５ハム（
Ａｂｒａｈａｍ）　。 Ｂｉｏｃｈｅｍ，ｌ，　、η（１　、４０３（１９６１
）］に続いてアブラハム等によって合成されたセファロ
スポリンＣの最初の誘導体の一っであった。 セファロリジンは臨床上使用されている抗生物質で、３
′位にピリジニウムの置換したセファロスポリンであり
、その化学名は７−（α−チェニルアセトアミド）−３
−（ピリジニウム−１−イルメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレートである。最近、ヘイメス（ｌｉｅ
　ｙｍｅ　ｓ　）らは米国時１杵第４，１　５　２，４
　３　２号に、７位側鎖が７−Ｃ２−（２−アミブチア
ゾール−４ーイル）−２−アルコキシイミ／アセトアミ
ド〕基である半合成セファロスポリン抗生物質を開示し
ている。より最近になって、飲用は英国特許明細言下１
，５　８　１．８　５　４号にｓｙｎ−７　−（　２　
−　（　２−アミノチ°ｒゾールー４ーイル）−２−メ
トキシイミノツー３−ピリジニウムメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ヲ記載している。また、オーカラガ
ーン（０’ｃａｌｌ−ａ　ｇｈａｎ　）らは米国′侍許
第４，２５８，０４１号に７−Ｃ，２−（２−アミノチ
ア／−ルー４−イル）−２−オキシイミノアセトアミド
］−３−（ピリジニウム−１−イルメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート抗生物質類及び３′位ピリ
ジニウム基がカルバモイル基で置換されている対応する
化合物を記載している。 臨床上、さらに進んだ抗生物質療法が要請されている現
状に鑑み、より強力な活性を有し、かつ質 毒性の少ない広範囲スペクトルの抗生物（探索する研究
が続いている。半合成セファロスポリン抗生物質はこれ
まで広範囲スペクトル抗生物質として認められており、
その幾つかは臨床上重要な地位を占めている。最近続け
られている抗生物質の研究では、ある特定のグラム陰性
菌、例えばシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）
とか、β−ラクタム抗生物質を破壊するβ−ラクタマー
ゼ産生菌などに強い活性を有する抗生物質の開発が集中
的に行われている。 本発明は下記構造で表わされる広範囲スペクトルセファ
ロスポリン抗生物質類を提供する。 但し、式中には水素または２−（５もしくは６員の窒素
含有複素環）−２−オキシイミノアセチル基を、Ｒ＋は
イソキノリニウムまたは置換インキノリニウムを表わす
。式１において、艮は例えば７−Ｃ２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２〜メトキシイミノアセチルま
たは７−（１−（２−アミノビリジルー６−イル）−２
−メトキシイミノアセチル基である。 式１の化合物は、対応する３−ヨードメチルセフ７０ス
ポリン類と所望のインキノリニウム基ヲ反応せしめるこ
とにより調製する。 本発明の好ましい化合物は、Ｒ＋がイソキノリニウムま
たはアミン置換インキノリニウムである上記式で表わさ
れる。 本発明の化合物及び該化合物を含有する製剤は、グラム
陽性及びグラム陰性菌が惹き起す感染症の治療に有用で
ある。 本発明セファロスポリン抗生物質類は下記の式１によっ
て表わされる。 Ｏ０ １ 但し、式中には水素または式：　Ｒ′−ｃ−ｃ−Ｉ ＼１・・ 〔但し、式中に′は、式： で表わされるアミノ置換複素環基を表わし、Ｒ′Ｔは水
素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または式：％式％ （但し、式中ａおよびｂはそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ
３アルキルを表わすが、ａおよびわが結合している炭素
原子と共にｃ３〜ｃ７炭素環を形成する；ｎはＯ〜３を
表わす二Ｒ′〃はヒドロキシ、アミノまたはＣ＋　−Ｃ
４アルコキシを表わす）で表わされるカルボキシ置換ア
ルキルもしくはシクロアルキルを表わすが、あるいは式
：％式％ （但シ、式中に〃〃はＣ１〜ｃ４アルキル、フェニル。 またはフェニル置換（：＋−（：３アルキルを表わす）
で表わされるカルバモイル基を表わす〕で表ゎされるア
シル基；Ｒ１はイソキノリニウムを表わし、インキノリ
ニウムはアミノ、　Ｃ＋〜ｃ４アルキルアミノ、ジー（
Ｃ１〜ｃ４アルキル）アミン、ヒドロキシ、　Ｃ＋〜Ｃ
４アルコキシ、ハロゲン、　Ｃ１〜ｃ４アルキル、シア
ノ、トリフルオロメチル、スルホ（−５（ｈ）（）　、
アミノスルホニル（−８Ｏ２ＮＩ（２）　、カルボキシ
、　Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ置換
Ｃ＋〜Ｃ３アルキル、ホルミル、　Ｃ２〜Ｃ４アルカノ
イル、チオカルバモイル、もしくはカルバモイルにより
置換されていてもよい。 また、本発明セファロスポリン抗生物質類は式１で表わ
される化合物の製薬学的に許容される非毒性塩をも包含
する。 式１の化合物の中、好ましい化合物は、Ｒ＋がイソキノ
リニウムの化合物であって、そのインキノリニウムがア
ミノ、　Ｃ＋〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４ア
ル＋ル〕アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリ
フルオロメチル、スルホ（−５Ｏ３Ｈ）、アミンスルホ
ニル（−５０２Ｎ１−ｆ２）　、カルボキシ、　Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ３
アルキル、ホルミル、　Ｃ２〜６４アルカノイル、また
はチオカルバモイルにより置換されている化合物である
。 さらに好ましい化合物としては、ｋ′が２−アミノチア
ゾール−４−イル、及び／またはに〃がメチルの化合物
である。 式１て表わされる化合物の定義に使用する用語の意味は
次のとおりである。「Ｃ＋〜Ｃ４アルキル」は直鎖状あ
るいは分枝状のアルキル炭化水素鎖であって、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル。 イソプロピル、ｎ−ブチル、

【−ブチルなどを、を味ス
る。「ｃ＋−Ｃ４フルコキシ」は、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、【
−ブトキシなどを意味する。「ハロゲン」は、フルオロ
、クロロ、またはブロモを意味する。「Ｃ１〜Ｃげルキ
ルアミノ」は、メチルアミン、エチルアミノ、ｎ−プロ
ピルアミン、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、
インブチルアミノなどを意味する。［ジ（Ｃ＋−Ｃ４ア
ルキル）アミノ」とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ン。 ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノな
どを意味する。「Ｃ＋〜Ｃ４アルコキシカルボニル」は
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、インプロ
ポキシカルボニル、【−ブチルオキシカルボニルなどを
意味する。「ヒドロキシ置換ＣＩ％　Ｃａアルキル」は
、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシエ’ｆ−ｔ’　＋　３−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシプロピルなどを意味する。「Ｃ２〜Ｃ４ア
ルカノイル」はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ンブチリルなどを意味する。 上記のように、本発明化合物はその３′位にＲ＋で表わ
されるインキノリニウム基を有している。また、本発明
化合物はＣ４−カルボキシレートアニオンと３′位四級
イソキノリニウム基とによって特徴づけられるセファロ
スポリン・ベタインと言うこともできる。これら３′−
イソキノリニウム基とは、アミノ置換インキノリニウム
基１例えは、４−アミノイソキノリニウム、５−丁ミツ
インキノリニウム、７−アミノイソキノリニウムなど；
Ｃ！〜Ｃ４アルキルアミノ置換インキノリニウム基、例
えば、４−メチルアミノイソキノリニウム、５−エチル
アミノイソキノリニウム、６−メチルアミノイソキノリ
ニウム、４−（ｎ−ブチル）アミツインキノリニウム、
５−イソプロピルアミツインキノリニウム、７−メチル
アミノインキノリニウムなどニジ（Ｃ１〜Ｃげルキル）
アミノ置換インキノリニウム基、例えは、４−ジメチル
アミノイソキノリニウム、４−ジエチルアミ／インキノ
リニウム。 ５−ジメチルアミツインキノリニウム、６−ジエチルア
ミ／インキノリニウム、４−ジ・−（ｎ−ブチル）アミ
ノイソキノリニウム、７−ジー（ｎ−プロピル）アミツ
インキノリニウムなど：ヒドロキシ置換インキノリニウ
ム基、例えは、４−ヒドロキシインキノリニウム、５−
ヒドロキシインキノリニウム、７−ヒドロキシインキノ
リニウム。 ８−ヒドロキシインキノリニウムなト；スルホン酸基（
スルホ）置換イソキノリニウム、例えば、イソキノリニ
ウム−５−スルポン酸、インキノリニウム−６−スルホ
ン酸、イソキ／リニウム−４−スルホン酸など；アミノ
スルボニル置換インキノリニウム基、例えば、イソキノ
リニウム−５−スルホンγミド、インキノリニウム−４
−スルポンアミドなど：カルバモイルまたはチオヵルバ
モイル置換イソキノリニウム基、例−えば、５−カルバ
モイルインキノリニウム、４−カルバモイルイソキノリ
ニウム、４−チオカルバモイルインキノリニウム、６−
カルバモイルイソキノリニウムなど；低級アルキル置換
インキノリニウム基、例えば、８−メチルインキノリニ
ウム、３−メチルインキノリニウム、４−エチルイソキ
ノリニウム。 ５−メチルインキノリニウム、１，５−ジメチルインキ
ノリニウムなど；ハロゲン置換インキノリニウム、例え
ば、５−クロロインキノリニウム、５−ブロモイソキノ
リニウム、５−フルオロインキノリニウム、６−クロロ
インキノリニウム、７−フルオロインキノリニウムなど
；カルボキシ置換インキノリニウム基、例えば、４−カ
ルボキシインキノリニウム、５−カルボキシインキノリ
ニウム、７−カルボキシインキノリニウムなど；ｃ１〜
Ｃ４アルコキシカルボニル置換イソキノリニウム。 例えば、４−メトキシカルボニルインキノリニウム、５
−エトキシカルボニルインキノリニウム。 ７−【−ブチルオキシカルボニルインキノリニウムなど
；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ置換インキ／リニウム。 例えば、４−メトキシイソキノリニウム、４−インプロ
ポキシイソキノリニウム、５−エトキシイソキノリニウ
ム、６−ｔ−ブチルオキシインキノリニウム、７−メト
キシイソキノリニウムなど；シアノインキ／リニウム基
、例えは、４−シアノイソキノリニウム、５−シアツイ
ンキノリニウム。 ７−シアツインキノリニウムなど；ヒドロキシアルキル
置換インキノリニウム基１例えば、５−ヒドロキシメチ
ルインキノリニウム、５−ヒドロキンエチルインキノリ
ニウム、４−（３−ヒドロキソプロピル）インキノリニ
ウム、６−（２−ヒドロキシプロピル）インキノリニウ
ムなど；Ｑ〜Ｃ４アルカノイル置換インキノリニウム基
、例えば、５−アセチルイソキノリニウム、４−プロピ
オニルイソキノリニウム、７−ブチリルイソキノリニウ
ム、６−アセチルイソキノリニウムなト：トリフルオロ
メチル置換インキノリニウム、例えば、４−トリフルオ
ロメチルインキノリニウム、６−トリフルオロメチルイ
ソキノリニウム、５−トリフルオロメチルイソキノリニ
ウムなど；である。 上記式１においてＲｒＪがヒドロキシである場合は、カ
ルボキシ置換アルキルあるいはカルボキシ置換シクロア
ルキル基のカルボキシ基は、化合物１の合成途上、カル
ボキシ保護基で保護しておいてもよい。適用し得るカル
ボキシ保護基としては、セファロスポリン抗生物質のＣ
４−カルボキシ基を一時的に保護するのに用いる既知の
カルボキシ保護基、例えば、ベンジル及び置換ベンジル
（例えは、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−ニトロベンジ／
’）１ジフエニルメチル（ベンズヒドリル）、４−メト
キシジフェニルメチル、　４．４’−ジフェニルメチル
。 【−ブチル、ハロゲン置換アルキル保護基（例えば、２
−ヨードエチル、　２，２．２−）リクロロエチル、　
２，２．２−トリブロモエチル）などが例示される。 本発明化合物は７位側鎖のアミノ置換複素環の塩基性に
依拠して酸付加塩を形成することができる。塩を形成し
得る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など
が挙げられる。同様に、スルホン酸のような有機の強酸
、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸などが酸付加塩形成に適している。 Ｒ″で表わされるカルボキシ置換アルキル及びカルボキ
シ置換シクロアルキル基の具体例としては、カルボキシ
メチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、２−
カルボキシプロピル、２−カルボキシブチル、３−カル
ボキンペンチル、１−力ルポキシシクロブタンー１−イ
ル、１−カルボキシシクロペンタン−１−イル、１−カ
ルボキシンクロヘキサン−１−イルなどが、また同様に
それらのカルボキシ保護エステル誘導体を挙げることが
できる；　Ｒ１１／　がＣ＋〜Ｃ４アルコキシであると
きのエステル化カルボキシ基Ｒ１＋を例示すると、メト
キシカルボニルメチル、エトキンカルボニルメチル。 ■−エトキシカルボニルシクロブタン−１−イル。 インプロポキシカルボニルエチルなどが挙げられる。 Ｒ″で表わされる置換カルバモイル基とシテハ、Ｎ−、
、ｌチルカルバモイル、Ｎ−エチル力ルバモイル、Ｎ−
イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイ
ル、Ｎ−フェニルカルバモイル。 Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−（２−フェニルエチル
）カルバモイル、Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバ
モイル、Ｎ−（２−フェニルプロピル）カルバモイルな
どが例示される。 本発明の７−アシルアミノ−３′−イソキノリニウム化
合物類は前記の構造式で表わされる〔但し、式中Ｒ２は
上記置換イソキノリニウムの置換基を表わす〕。 置換基Ｒ２はインキノリニウム環の双環上、いずれの環
に結合してもよい。上式において、ｋ′は先に定義した
５員または６員の複素環基を表わし、例えば、２−アミ
ノチアゾール−４−イル、２−アミノ−１，３，５−チ
アジアゾール−４−イル、２−アミノピリミジン−５−
イル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−アミノピ
リジン−６−イル、３−アミノピラゾール−５−イル、
ピラゾール−５−イルなどが例示される。） 本発明の化合物は、対応する７−アシルアミノ−３−ア
セトキシメチルセファロスポリンの３−アセトキシメチ
ル基を３−ハロメチル基に変換シ、次いて該３−ハロメ
チル基をインキノリンまたは置換イソキノリンと反応せ
しめることにより調製する。イソキノリンを使用した場
合の調製法を反応工程式で表わすと以下のとおりである
。 （以下余日） 上式において、Ｒ′およびに〃は上記定義と同義であり
、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードを、Ｒ３はカルボ
キシ保護基を表わす。アミノ置換複素環に′のアミノ基
も、反応に際しては保護する。アミノ基は、トリチルま
たはアルコキシカルボニル保護基（例えば、【−ブチル
オキシカルボニル、【−アミルオキシカルボニル）、ア
リルアルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシ
カルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）な
どで適宜保護するとよい；さらに好ましい保護基として
は、トリアルキルシリル基などのシリル保護基、例えば
、トリメチルシリルなどである。 カルボキシ保護基Ｒ３は、好ましくは容易に脱離シリル
エステル官能基であって、セファロスポリン類のＣ４−
カルボキシ基を一時的に保護するために常用する基を使
用する。そのようなエステル基ノ例示は、ｋ″について
上に例示したものと同様である。トリメチルシリルエス
テルのようなシリルエステル類が好ましく用いられる。 本発明化合物を合成する好ましい方法では、７−アシル
アミ／−３−ヨードメチル誘導体（但し、カルボキシ基
とアミノ基は、低級トリアルキルシリル基、好ましくは
トリメチルシリルで保護する）を使用する。上記方法に
よって本発明化合物を合成するには、７−アシルアミノ
−３−アセトキシメチル−３−セフェム４−カルボン酸
を、その分子中に存在する反応性カルボキシルとアミン
官能基を保護するために、まずシリル化する。シリル化
反応は、通常使用されるシリル化剤、例えは、モ／−も
Ｌ＜はビス−トリメチルシリルアセトアミド、あるいは
より好ましくはモノ−もしくは一ビスートリメチルシリ
ルトリフルオロアセトアミドを用いて行う。このシリル
化反応は／％ロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム、クロロエタン）あるいは他の不
活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、１プロピオノ
ニトリル）中で行う。生成したシリル誘導体は次いてヨ
ウ化トリメチルシリルと反応せしめて、対応する３−ヨ
ードメチルシリル誘導体とする。シリル化３−ヨードメ
チル誘導体を含む反応混合物から溶媒を留去し、濃縮物
をアセトニトリルに溶解し、少過剰のテトラヒドロフラ
ンを加えて過剰の残余ＴＭＳＩを分解する。この溶液に
次いでイソキノリンあるいはその置換誘導体を加えて、
式１の化合物をシリル化誘導体として形成する。これに
水を加えて、シリル誘導体を水解し、本発明化合物とす
る。 下記の反応工程図は、イソキノリンまたは置換インキノ
リンを使用して本発明化合物を製造する工程を例示する
。 Ｃ以下余白） ０ＯＨ Ｃｏｏ−８ｉ　（ＣＩ（、）Ｊ ３−ヨードメチルセファロスポリン中間体の調製は、ボ
ンシュクリアン（Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ　：　米国特
許第４，２６６，０４９号、１９８１年５月８日発行）
の方法に従って行う。３−ヨードメチルセフ了ロスボリ
ンを調製するには、ボンシュクリアンが記載しているよ
うに他のヨウ化トリアルキルシリルを使用してもよい。 ヨウ化トリメチルシリルは好適な試薬であり、本発明化
合物の調製法を説明するのにこ５に援用しである。 弐冬で表わされる化合物は、ヨウ化トリアルキルシリル
に反応する基を有するので、あらかじめヨウ化シリルで
シリル化して保護しておく。例えば式？において、Ｒ〃
が水素、カルボキシ置換アルキルまたはカルボキシ置換
シクロアルキルであり、Ｒ”７５ｉ　０１１である場合
、遊離のオキシムヒドロキシ基及び遊離のカルボン酸官
能基は、出発原料の最初の段階で、ビス−トリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）または他
の適当なシリル化剤でシリル化して、ヨウ化シリルとの
反応を防止する。同様に、７位側鎖のアミノ置換複素環
上アミノ基は、もし式Ｚの化合物を調製する際に事前に
保護してなけれは、シリル化することにより保護する。 本発明化合物の調製法を例示すると、５ｙｎ−７−（２
−１２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸をクロロホルムのような不活性
有機溶媒に懸濁し、Ｎ−メチルーＮ−トリメチルシリル
トリフルオロアセトアミドを用いてシリル化する。シリ
ル化が進行すると混合物は完全な溶液となる。この溶液
にヨウ化トリアルキルシリルを少くとも１当量、好まし
くは２〜３倍当量加える。反応混合物を３−ヨードメチ
ル誘導体の形成が完結するまで撹拌する。３−ヨードメ
チル誘導体は単離する必要がなく、好ましくはシリル化
誘導体として次の反応工程に用いる。従って、シリル化
３−ヨードメチル誘導体を含む反応混合物を濃縮して揮
発性物質、例えば溶媒を除き、次いでアセトニトリルに
溶解する。この溶媒にテトラヒドロフランを加え、暫時
撹拌する。シリル化３−ヨードメチル誘導体の溶液をテ
トラヒドロフランで処理すると残余のヨウ化トリアルキ
ルシリルが分解する。この分解操作は最終産物の回収率
と純度を」二昇せしめる。 シリル化３−ヨードメチル誘導体の溶液は、次いでアセ
ト互トリルのような適当な溶媒に溶解したインキノリン
または置換イソキノリンの溶液と混合する。インキノリ
ンまたは置換イソキノリンの反応は、非常に都合よく室
温下撹拌するだけで簡単に起る。反応終了後、混合物に
水を加え、シリル保護基（例えば、Ｃ４−カルボン酸官
能基との間に形成したシリルエステル）を氷解除去する
。 反応混合物に水を加えた後、生成物は普通沈殿してくる
ので、これを濾過、遠心分離、その他の適当な手段によ
り分離する。生成物はこの沈殿操作の段階では一般に粗
製物なので、逆相Ｃ＋ｇシリカクロマトグラフィーによ
る高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル
／酢酸／水（約２チの酢酸と約ｌＯ〜２０％のアセトニ
トリルを含む）の溶媒系で溶出して精製することができ
る。 本発明化合物はまた、式１の化合物において艮が水素で
ある化合物、即ち７−ア、ミノ−３フイソ−＋７＋）ニ
ウム−１−イルメチル（−または置換イソキノリニウム
−１−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートをアシル化することによっても製造することができ
る。３′−四級アンモニウム置換化合物は７−アミツセ
フアロスボラン酸またはそのシリル化誘導体をインキノ
リンまたは置換インキノリンと反応させることにより製
造する。該置換体は次いで、式： ％式％（： で表わされる所望の複素環置換酢酸のオキシイミノ置換
体でアシル化する。アシル化反応にはオキシイミノ酢酸
の活性誘導体を使用する。徊えば、酸基をヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＢＴ）及びジシクロへキシルカル
ボジイミドのごときカルボジイミドと反応せしめ、生成
したＨＢＴエステルを用いて母核の７−アミノ基をアシ
ル化する。 他の活性誘導体としては、酸アジ化物、クロルギ酸メチ
ルもしくはクロルギ酸インブチルとで形成する無水物な
どがアシル化反応に使用できる。 式との化合物で艮か水素のものは更に、７−アシルアミ
ノ−３−（インキノリニウムまたは置換インキノリニウ
ム−１−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート〔但し、７−アシル基はＲ’（式よ）以外のもの
である〕のＮ−説アシル化反応によっても製造てきる。 ７−アシル基とは例工は、フェノキシアセチル、フェニ
ルアセチル、または２−チェニルアセチルである。Ｎ−
説アシル化反応は、セファロスポリンを脱アシル化して
、７−アミツセフアロスボラン酸とする処方あるいはデ
スアセトキシセファロスボリンを脱アシル化シて７−ア
ミノデスアセトキシセフアロスポラン酸とする既知処方
に従って行う。この方法によると、７−アシルアミ／セ
ファロスポリンをイミノハライド形成試薬（例えば、五
塩化リン。 三塩化リン）と酸結合剤の存在下に反応せしめ、７−ア
ミン結合をイミノクロリドとする。このイミノクロリド
をアルコールまたはグリコールと反応せしめてイミノエ
ーテル体に変換し、次０で７−丁ミノ母核化合物に分解
する。 本発明化合物、７−アミノ−３−（仁ツキノリニウムま
たは置換イソキノリニウム−２−イルメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート調製の一例を示すと、７
−（２−チェニルアセトアミド）セファロスポラン酸を
イソキノリンと反応せしめ、７−（２−チェニルアセト
アミド）−３＝（インキノリ己つムー１−イルメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレートとする。この化
合物をノ・ロダン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチ
レン、トリクロロエタン）中、４〜５モル過剰のジメチ
ルアセトアミドの存在下トリメチルクロロシランと反応
せしめてトリメチルシリルエステルに変換する。このシ
リルエステルの溶液を約−３０°ＣないしＱ’Ｃの温度
に冷却し、五塩化リンのごときイミノハライド形成試薬
を加える。反応混合物を１〜３時間冷却Ｔ撹拌する。 次いで、冷却した反応混合物をアルコール、例エバ、Ｃ
Ｉ〜Ｃ４フルカノール、ベンジルアルコール。 あるいは好ましくはグリコール、例えは、プロピレンク
リコール、１．３嫡ブタンジオールなどで処理する。反
応混合物の温度を次いで約−５°Ｃないし５°Ｃまで上
昇せしめる。生成した沈殿物を２戸数し、塩化メチレン
で洗浄し乾燥する。 Ｎ−説アシル化反応に際しては、置換インキノリニウム
基の反応性置換基（ｋ２）を保護してイミノハライド形
成試薬との反応を防止する。例えば。 アミノ基あるいはカルボキシ置換基を保護する。 ７−アミノ母核化合物は、ｋがアシル基である本発明化
合物を上記のアシル化条件で製造する際１こ使用するの
で、導入した保護置換基は好ましくはそのま＼残存させ
て、次工程Ｎ−アシル化反応の置換基保護基としても利
用する。 式１においてｋがホルミルの化合物は、本発明に係る抗
生物質類を製造するための有用な中間体である。これら
の化合物は７−アミノ母核化合物（式ｙ；艮−■）を製
造する方法に利用できるし、この方法は上記側鎖のＮ−
脱アシル化法に代り得る有用な方法である。 この代替法によると、Ｎ−ホルミル−７−アミツセフア
ロスボラン酸〔７−ホルムアミドセファロスポラン酸〕
を上述のボンシュクリアン法によってシリル化３−ヨー
ドメチル誘導体、即ち７−ホルムアミド−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸・シリルエステル
に変換する。 該３−ヨードメチル誘導体をイソキノリンまたは置換イ
ソキノリンと反応せしめると、弐１において艮かホルミ
ルである化合物が得られる。このＮ−ホルミル生成物を
メタノール−塩酸中水解すると、７−アミノ母核化合物
（式１．Ｒ−Ｈ）が？４られる。 ｋがアシル基である本発明化合物は別途製法。 即ち、所望７−アシルアミノ−３−アセトキシメチルセ
フ了ロスポリンのアセトキシ基を、イソキノリンまたは
置換インキノリンで置換することによっても製造するこ
とができる。反応工程は次回のとおりである。 （以下余白） ＯＯＨ 反応は水と水可溶性有機溶媒（例えば、アセト７　、　
ｌ）ＭＦ　、　ｌ）ＭＡＣ）トノ水性溶媒系中、約２ｏ
ｏｃないし５５°Ｃの温度で行う。反応速度と収率を」
二昇せしめるために、少量のアルカリ金属ヨウ化物（例
えば、ヨウ化す）　ＩＪウム）を反応混合物に加える。 本発明化合物の製造に用いる上記式ジの化合物、即ち、
７−（２−（複素環置換）−２−オキシイミノ−および
２〜置換オキシイミノアセトアミド〕−〕３−アセトキ
シメチルー３−セフェム４−カルボン酸類は既知化合物
であるかまたは以下の文献に記載されている。式ｇにお
いてＲ″が２−アミノチアゾール−４−イ、ｔｖ　、　
Ｒ″が低級アルキルである化合物はヘイメス（Ｈｅ　ｙ
ｍｅ　ｓ　）らが米国特許第４．１５２，４３２号に記
載している。式旦においてＲ″か２−アミノピリジン−
６−イル、２−アミノピリミジン−５−イルまたは４−
、アミノピリミジン−２−イルである化合物は英国特許
出願第２，０１０．８４０Ａ号および米国特許第４，２
６７，１７６号に記載されている。式２においてＲＩが
５−アミ／　−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
である化合物はヨーロッパ特許出願第０．００７，４７
０号に記載されている。式旦においてＲ″が３−アミノ
ピラゾール−５−イルである化合物は英国特許出願第２
．０４６．７３４Ａ号に記載の方法で製造できる。 弐灸の化合物は下記反応図式に示すごとく、７−アミノ
セファロスポラン酸をアシル化することにより製造する
。 ＯＯＨ アシル化反応は好ましくは、オキシイミノ置換酸の活性
誘導体、例Ｍよ、酸／％ロゲン化物、酸アジ化物、また
はエステルなどで行う。クロルギ酸エチルもしくはクロ
ルギ酸イソブチルとで形成する活性エステル、またはヒ
ドロキシベンゾトリアソー　＃　（ＨＢ　Ｔ　）とて形
成するエステルは本アシル化反応に適している。本アシ
ル化反応は水性系あるいは非水性系中で行う。非水系で
のアシル化反応では７−　、Ａ　ＣＡのシリル化誘導体
、例えば、実質的に有機溶媒可溶なトリメチルシリルエ
ステル誘導体を使用する。活性カルボン酸誘導体として
酸ハロゲン化物を使用するときは、ハロゲン化水素の受
容体を使用する。酸受容体としては三級アミン、例えば
トリエチルアミン、ピリジンなどが本アシル化反応での
使用目的に適合する。アシル化反応に続いてシリルエス
テルを水解すれば、式１の化合物が遊離酸の型で得られ
る。 水性条件下でのアシル化反応を行うには、ＩＩＢＴと活
性エステルを使用するか、あるいは酸結合剤（例えば、
第三級アミン、または炭酸ナトリウムのごときアルカリ
金属炭酸塩もしくは重炭酸塩）の存在下に酸ハロゲン化
物を使用する。 酸ハロゲン化物での水性アシル化反応は、アセトンのよ
うな水可溶性溶媒から成る水性溶媒系中で行うことがで
きる。非水系アシル化反応に適する溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレンなどが
挙げられる。 アシル化反応を目的とする場合にはまた、７位側鎖の複
素環上のアミノ基は保護しておく。繁用なアミン保護基
としては例えば、トリチル、アルコキシカルボニルもし
くはアリールアルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、【−アミルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、　２．２．２−　トＩＪ　９０ロエトキシ
力ルボニル）またはアシル基（例えば、クロロアセチル
、ジクロロアセチル）などが使用できる。アミノ基は好
ましくは、例えばトリメチルシリルのようなトリアルキ
ルシリル基てシリル化して保護するとよい。 式ｌにおいてに′かピラゾール−５−イルまたは３−ア
ミノピラゾール−５−イル基である化合物は既知方法に
従って製造することができる。２−（ピラゾール−５−
イル）−２−オキシイミノ酢酸または２−（３−アミノ
ピラゾール−５−イル）−２−オキシイミノ酢酸を調製
し、これをカルボン酸の活性誘導体、例えば活性エステ
ルに変換スル。この活性エステルはＮ−アシル化反応を
経て７−アミノセファロスポラン酸と結合せしめ、生成
した７−［２−（ピラゾール−５−イル）−２−オキシ
イミノアセトアミドヨー３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸及ヒフ−〔２−（３−アミノピ
ラゾール−５−イル）−２−オキシイミノアセトアミド
ヨー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸は、上記の対応する３−ヨードメチル・シリル化誘
導体に変換する。このヨードメチル誘導体をイソキノリ
ンまたは置換インキノリンと反応せしめ本発明化合物を
形成せしめる。 ピラゾール及びアミノピラゾール・オキシイミノ置換酢
酸は既知の合成法に従って製造することができる。例え
ば、２−（ピラゾール−５−イル）−２−アルコキシイ
ミノ酢酸は次のようにして製造する。即ち、式Δで表わ
されるアセチルオキシイミノ化合物を不活性炭化水素系
溶媒中ジメチルホルムアミド・ジメチルホルム 〔但し、式中皮′は上記定義の水素以外の基を意味する
〕 一ルと共に加熱して、式： ％式％ で表わされるジメチルアミノメチレン・オキシイミノ・
エステルを形成せしめ、これをヒドラジン・水和物と反
応せしめると２−（ピラゾール−５−イル）−２−アル
コキシイミノ酢酸のエチルエステルが生成する。このエ
ステルを水解して遊離酸とし、次いでアシル化反応用活
性エステルに変換する。 ２−（３−アミノピラゾール−５−イル）−２＝アルコ
キシイミノ酢酸は次のようにして製造する。即ち、式Ａ
の化合物を二硫化炭素及び２当量のヨウ化メチルと反応
せしめ式ハで表わされる中間体を調製する。中間体旦を
Ｎ−ｔ−ＢＯＣヒドラ凸 に ジンと反応せしめ化合物５を調製し、次いでヒドラテン
・水和物と反応せしめると２−（３−Ｌ−ＢＯＣ−ヒド
ラジノピラゾール−５−イル）−２−オキシイミノ酢酸
・エチルエステル９が生成する。 化合物ｌ）をトリフルオロ酢酸と冷却下処理して【−Ｂ
ＯＣ基を除去し、生成する３−ヒドラジノピラゾールを
冷却下亜硝酸（ＨＮＯりでニトロソ化すると２−（３−
アジドピラゾール−５−イル）−２−オキシイミノ酢酸
・エチルエステルが得られる。 アジド基を化学的還元法によりアミノ基に還元すれば、
２−（３−アミノピラゾール−５−イル）オキシイミ／
酢酸・エチルエステルが得られる。 このエステルをアルカリ性条件下に水解して遊離の酸と
する。 本発明化合物は７位側鎖のアミノ置換５−または６−員
複素環により上述の酸付加塩を形成する。 また、本発明化合物の内、ｋ″かカルボキシ置換アルキ
ルまたはカルボキシ置換シクロアルキルある化合物は、
カルボン酸基の塩を形成する。塩としては例えば、ナト
リウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩が本発明の
製薬学的に許容し得る塩として有用であり、使用に当っ
ての製剤化に利用することかできる。 本発明化合物の内特に好ましい化合物は、式１の化合物
の内、オキシイミノ基が一Ｓｙｎ−配位を有する化合物
である。更に好ましい化合物は、式１においてＲ＋が非
置換のイソキノリニウム基で、かつ７位側鎖のオキソイ
ミノ基がｆｆｉ配位をとる化合物である。インキノリニ
ウム置換化合物はダラム陰性菌、特にシュードモナス及
びプロテウス種に対し高い活性を有するので好ましい。 これらの化合物はまた、スタフィロコッカス及びストレ
プトコッカスなどのダラム陽性菌に対しても高い活性を
示す。更にこれらの化合物が好ましい理由゛は、これら
の化合物が抗生物質として代謝されたときに生成するイ
ンキノリンが、毒性を有しない特に無害な芳香族塩基で
あるとい、うことである；例えば他の芳香族塩基である
キノリンなどは本質的に変異原性を示すことが知られて
いる。これら優位な化合物の性質に基ついて、本発明化
合物は感染症を治療する上での有用な抗生物質となる。 これら優位な化合物を例示すれば以下のとおりである。 υ四−７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（インキノ
リニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート。 Ｌ−一７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（インキ
ノリニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート。 υ＝ｎ−７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（インキ／リニウム−２−イ
ルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート。 ニー７−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕＝３−（インキノリ
ニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キンレート。 Ｄ悪−７−Ｃ２−Ｃ２−アミノピリジン−６−イル）−
２−（２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミノ
アセトアミドｌ−：３−（インキノリニウム−２−イル
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート。 一す四−７−４２−（５〜アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（インキノリニウム−２−イルメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート。 ４匹−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−４−イル）−２−インプロポキシイミノアセト
アミドｌ−１−（インキノリニウム−２−イルメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート。 １圧−７−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（インキノリ
ニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート。 ツー７−４２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（インキノリ
ニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート、及ヒエー７−Ｃ２−Ｃ５−アミノ−１，２
，４−チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−イル）オキシイミノアセトアミド〕−３−
（インキノリニウム−２−イルメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート。 更に優位な化合物群を示すと、式１においてλ１がアミ
ノ置換インキノリニウム基である化合物である。この群
の化合物を下記第１表に示す。 （以下余白） 第　　１　　表 アミノインキ７リニウム置撲ベタイン・セファロスポリ
ン ２−アミノチアゾール−４−イル　　ＣＨ３５−アミノ
４−アミノ ４−アミノ ６−アミノ ２−アミノピリジン−６−イル　　　　　　　　　　５
−アミノＣ２１１５４−アミ７ ＣＨ３ｔｔ 第１表（続き） Ｒ’　　　　　　　　　良′　　アミノ基位置４−アミ
ノピリミジン−２−イル　　ＣＨ３５−アミノＣｚ　ｌ
−１ｓ　　　　４−アミノ ３−アミノイソチアゾール−４−イルＣＨ３４−アミ／
３−アミノピラゾール−４−イル ５−アミノ 更に優位な化合物群として、式中に″がＣ＋−Ｃげルキ
ルである化合物を挙げることができる。とりわけ好まし
い化合物は、−５ｙｎ−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−３−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（イソキノリニウム−２−イルｌ￥ル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレートである。 その他の優位な化合物群としては、式１においてＲ＋が
ヒドロキシ置換インキ／リニウム基である化合物である
。この群の優位な化合物を例示すると、ｎ匹−７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（５〜ヒドロキシインキノ
リニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート及びジ四〜７−［２−（２−アミンチアゾ
−１ｖ　−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（４−ヒドロキシインキノリニウム−２−イ
ルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートであ
るっ 上記優位化合物群の中でも、アミン置換複素環Ｒ′カ２
−アミノチアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル、２−アミノピリミジン
−４−イル、及び２−アミノ−ピリジン−６−イルの化
合物が特に勝れている。 式１で表わされる化合物の中、ｋが水素またはホルミル
である化合物は、式１においてＲか上記定義のアシル基
である化合物製造のための中間体として有用である。 式１において艮がアシル基である化合物及びその製薬学
的に許容し得る塩は、広範囲スペクトル抗生物質として
有用であり、ヒト及び動物に対して感染性のダラム陰性
菌の生長を阻止するのに特に効果がある。例えば、これ
らの化合物は種々のシュードモナス菌、ヘモフィラス菌
、プロテウス菌、エンテロバクター菌、シゲラ菌、サル
モネラ菌、その他のダラム陰性菌類に対し効果的である
。 式１で表わされる７−アシルアミノセファロスポリン抗
生物質は、ストレプトコッカス菌及びスタフィロコッカ
ス菌、％にペニシリン耐性スタフィロコッカス菌に対し
ても効果がある。 式１の抗生物質及びその塩は一般に非毒性である。例え
ば、生体外試験において腎毒性を全く示さないか、ある
いは発現しても僅かである。 式１において艮がアシル基で　Ｒ１１＋かカルボキシ保
護基以外の基である化合物及び製薬学的に許容し得るそ
の非毒性塩は、感染症治療に際して投与に適した抗生物
質剤型に製剤化することができる。 本発明の一側面は、抗生物質製剤、即ち式１の化合物（
但しｋはアシル基）または製薬学的に許容し得るその非
毒性塩と製剤用担体とから成る製剤を提供する点にある
。該抗生物質、好ましくはその製薬学的に許容し得る塩
は、非経口投与、即ち静脈内（ｉ、ｖ、）　、筋注（ｉ
９ｍ、）もしくは皮下（ｓ、ｃ、）投与に適する剤型に
製剤化することができる。静脈内投与の場合には一般に
使用される静脈投与用液に製剤して注入投与する。投与
用液とは例えば、生理食塩水、リンゲル溶液、５チデキ
ストローズ液などである。 筋肉内投与用の場合には、約ｌｏｏｍｙないし約２７の
該化合物を固型のま＞＠菌バイアルまたはアンプルに詰
め、投薬量単位の製剤とする。この製剤を用時庄射用水
、５％デキストローズ液、５チブドウ糖液、その他の溶
剤に溶解し、注射筒で患者に投与する。 また、投薬ｈ１単位の製剤は、該化合物、より好ましく
はその塩を適当な溶剤に溶かした溶液として、殺菌密封
したアンプルに入れる。単位投与量の化合物濃度は、抗
生物質それぞれについての溶解度及び医者が必要と認め
る投与量に応じて、約２チから２０係の範囲とする。 本発明化合物は皮ふ感染症の治療予防用とじて局所使用
防腐用液剤に製剤化してもよい。該化合物または許容し
得るその非毒性塩を抗菌用液剤とする場合は、その濃度
を約１〜２５チとし、水溶液または非水溶液とすればよ
い。溶剤としては、水、エタノール、その混合物、プロ
ピレングリコールなどが使用し得る。その他溶解剤、界
面活性剤、安定剤９着色剤などを既知方法に従って該溶
液に加えてもよい。 本発明は更に哺乳動物の感染症の治療法をも提供する。 その治療法によれば式１の化合物（但し、ｋはアシル基
、Ｒ“′はカルボキシ保護基以外の基である）または製
薬学的に許容し得るその非毒性塩を約１００■〜２００
０■の投与量で投与することから成る。 上記方法を実施するには、該化合物を一日単回ないし数
回に分けて投与する。治療上必要なことは、長期間に亘
って、例えば数日ないし２〜３週間投与を続けることで
ある。単回の投与量または合計の投与量は、感染の種類
及び程度、患者の年令と一般的健康状態、患者の抗生物
質に対する耐治療法を実行する」−での簡便な方法は、
該化合物を静脈内に注入投与することである。この方法
によれば、該化合物を５％デキストローズ液のような生
理液の溶液とし、この溶液をゆっくりと静脈注入する。 あるいは静脈内注入のピギーバック法（ｐｉｇｇｙ　ｂ
ａｃｋ　ｍｅｔｈｏｄ）によってもよい。 本発明のより好ましい方法は、式１の化合物の中、オキ
シム官能基が四則で、ｋ′が２−アミノチアゾール−４
−イル基、Ｒ″かＣｌ−ＭＣ４アルキル。 Ｒ１がインキノリニウム、アミノ置換インキノリニウム
基またはヒドロキシ置換インキノリニウム基である化合
物を投与することから成る。特に好ましい方法は一５ｙ
ｎ−７−（２（２−アミノチアゾール−４−イ）Ｉ／）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（インキノ
リニウム−２−イルメチル）　−３−セフェム−４−カ
ルホキシレートラ投与することから成る。 以下の実施例により本発明を更に詳細に説明する。り下
の実施例において用いる略号は次の意味を有する。 ＴＭＳＩ＝ヨウ化トリメチルシリル ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィーＮＭＲ−核磁気
共鳴 １）ＭＳＯｄ６−重水素化ジメチルスルホキシド。 ＮＭＲスペクトルのシグナルを特徴づけるのに用いる文
字は次のとおりである。Ｓ−シングレット；ｄ−タブレ
ット；ｍ−マルチプレット；９＝クアルテット；ｂＳＳ
輻幅いシングレット。 実施例１ υ四−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（インキノ
リニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート： １調−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸４．０９１９ミ
リモル）をクロロホルム１８ｍ／に懸濁し、これにＮ−
メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ド５．６４を加え、１．５時間撹拌すると完全な溶液が
得られた。この溶液にヨウ化トリメチルシリル３．４５
　Ｉ７＋／を加え、１５分間撹拌した後、蒸発乾固した
。粗製のシリル化３−ヨードメチル誘導体をアセトニト
リル１８４に溶かし、テトラヒドロフラン７３５μｌを
加えた。この溶液を５分間撹拌し、ＴＭＳＩ　と３−ヨ
ードメチル誘導体とのコンプレックスを分解した。 ３−ヨードメチル誘導体のｍ　／＆１／６を、インキノ
リン２３２　’ＱとアセトニトリルＩＷｌｌの溶液に加
え、室温で３時間撹拌した。水１４５μｌを反応混合物
に加え、生成物をＰ取、乾燥し、標題化合物７３０１ｎ
９を得た。 ＮＭＲ（１）ＭＳＯｄ、）：シグナル：　９．５２　（
ｄ　、　ＩＩＩ）、９．４６（ｄ　、　ＩＨ）、８．６
８〜８．０８（ｍ。 ６Ｈ）　、　７．１４（ｂｓ　、２Ｈ）　、　　６．７
１　（Ｓ　、Ｉｆ（）。 ５．８６　（ｄ　、　ＩＨ）　、　５．６５　（ｑ　、
、１ｌ−Ｉ）　、　５．２０（ｄ、１ＩＩ）、５．０７
（ｄ、ＩＩＩ）、３．７６Ｃ８゜３）１）、３．３４（
（１，２０）。 実施例２ ｖ尺−７４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−スルホ
−イソキノリニウム−２−イルメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートグ恭−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イ／Ｉ；）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸１．８２　Ｆをクロロホルム８ｒｎ！、に
懸濁し、これにＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリ
フルオロアセトアミド２．５０　ｍ／を加え、１時間撹
拌した。得られた溶液にヨウ化トリメチルシリル１．５
４−を加え、室温で１５分間撹拌し、蒸発乾固した。得
られたシリル化３−ヨードメチル誘導体の残渣をアセト
ニトリル８ｍ／に溶かし、テトラヒドロフラン３２６μ
ｌを加えて、５分間撹拌した。この溶液凶を、インキノ
リン−５−スルホン酸５０２η、ビス−トリメチルシリ
ルトリフルオロアセトアミド４２７μｌ及びアセトニト
リル２ｒｎ！から成る懸濁液に加え、室温で３時間撹拌
した。反応混合物を水２１０μｌで処理し、標記化合物
をＰ取乾燥した。得られた粗生成物１．３’ｌをＩ　Ｉ
　Ｐ　ＬＣて精製し、９４５〜の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（１）ＭＳＯｄａ／１）２０）：　　シグナル：
９．７５（ｓ。 １１（）　、　９．０４　（ｄ　、　ＩＩ（）　、　８
．７５　（ｄ　、　ＩＩＩ）。 ８．５８（ｍ、２ｌ−１）、７．９７（ｍ、１ｌ−１）
、６．７０（８，１ｌ−１）　、５．７３（ｄ　、　Ｉ
ＩＩ）　、　５．５５（ｄ。 ２””）、５．１２（ｄ、１１（）、３．７３（ｓ、３
１１）。 ３．４１　（Ｑ　、　２１（）。 実施例３ 思−７−［２−（２−アミンチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−アミノ
イソキノリニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレートニー五巴−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸１１．８Ｐをクロロボルム５ｏ−に懸濁し、
これにＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロ
アセトアミド１６２５−を加えて１時間撹拌した。得ら
れた溶液にＴＭＳＩＩＯ−を加え、１５分間撹拌した後
、揮発成分を留去した。残渣のシリル化３−ヨードメチ
ル誘導体をアセトニトリル５０ｒｎｌに溶解し、この溶
液にテトラヒドロフラン２．１２ｒｎ！、を加えた。 この溶液の１／１３　を、５−アミノイソキノリン３４
６■、ビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ド８５３μ吸びアセトニトリル２ｒｒＬＩから成る溶液
に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水２３５
μｌをピペットで加え、標記化合物をＰ取、乾燥した。 得られた粗生成物１．２７Ｓ’をＨＰＬＣで精製し、純
品１００　ｍＶを得た。 ＮＭ　Ｒ（Ｉ）Ｍ　Ｓ　ＯｄＪＤ２０　）　：　シグナ
ル：　９．９０　（ｂｓ　、１（）、８．９６（ｄ、Ｉ
Ｈ）、８．５ｓ（ｄ。 １ｌ−１）　、　８．００〜７．０４　（ｍ　、　４Ｂ
）　、　６．７１　（Ｓ　、１Ｂ）、５．６９〜５．６
５　（ｄ　、　ｄ　、　２Ｈ）　。 ５．１７〜５．０５（ｄ、ｄ、２Ｈ）、３．７６（Ｓ。 ３Ｈ）、３．３０（（１，２Ｈ）。 火施り」 υ’ｎ−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−ア
ミノイソキノリニウム−２−イルメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート：実施例３に記載のように調
製したシリル化ヨードメチル誘導体の溶液１／】３を、
４−アミノイソキノリン３４６〜．ビス−トリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミド８５３μｆ及びアセトニ
トリル２ｍ／から成る溶液に加え、室温で３時間撹拌し
た。この混合物に水２３５μｌをピペットで加え、生成
した標記化合物をＩＰ　Ｒ１，、蔽燥した。このように
して得た生成物１４１７をＨＰＬＣで精製した。 ＮＭＲ（１）ＭＳＯｄ、）：シグナル：　９．５２　（
ｄ、ＩＨ）。 ９．２５　（ｓ、ＩＨ）、８．６０〜７．８０　（ｍ　
、　５０　）。 ７．３４（ｂｓ　、２Ｈ）、７．１７（ｂｓ　、２Ｈ）
。 ６．７１（Ｓ、ＩＨ）、５．７７（ｄ、ＩＨ）、５．６
３　（（１、ＩＩＩ）　、　５．１２　（ｄ　、　ＬＨ
）　、　５．０５（ｄ　、ＩＬＩ）、３７６（ｓ　、３
１１）、３．２６（ｑ。 ２１１）。 実施例５ ｎ四−７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４イル）−
２−メトキシイミ／アセトアミド〕−３−（３−メチル
インキノリニウム−２−イルメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート：５ｙｎ−７−Ｃ２（２−アミノ
チアゾール−４−イル〕−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸４．３９１９ミリモル）ヲクロロホルム１８、
　Ｏｆｆ＋／に懸濁し、これにＮ−メチル−Ｎ−トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミド６．４５Ｐ（（５
，７６ｒｎｌ；　３２．４ミリモル）を加え、混合物が
完全な溶液となるまで（１５時間）撹拌した。このシリ
ル化誘導体の溶液にヨウ化トリメチルシリル４．８６グ
（３，４６，／　：　２４．３ミリモル）を加え、３０
分間撹拌した。反応混合物を蒸発屹固し、残渣のシリル
化３−ヨードメチル誘導体を無水アセトニトリル１２−
及びテトラヒドロフラン０９７２グ（１，０９，／）に
溶かし、３０分間撹拌後、次工程反応に使用した。 このシリル化３−ヨードメチル誘導体の溶液４−量を、
３−メチルイソキノリンの無水アセトニトリｙ　１　ｍ
ｌ溶液と混合し、室温で３時間撹拌した。 更にアセニトリル１４を追加して冷却し、これに水１８
０μｌを加え、沈殿した粗生成物を１取した、得られた
沈殿物８４２〜をＩ（ＰＩ、Ｃで精製して、標記化合物
６３１ｒｔｇを純品として得た。 ＮＭ艮（１）ＭＳＯｄ６）　：　　シグナル：　９．５
８　（ｄ、１１（）　、　８．５７〜７．９０　（ｍ、
５１４）　、　７．２０　（ｂＳ、２１’Ｉ）　、　６
．７４　（ｓ、１ｌ−１）　、　５．８４〜５．１７　
（ｍ、３Ｈ）　、　５．０７　（Ｓ、ＩＩ（）　、　３
．７８　（Ｓ、３１１）　、３．３０（（１，２Ｈ）。 実施例６ −１すク７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（８−ヒ
ドロキシイソキノリニウム−２−イルメチル）−３−セ
フェルー４−カルボキシレート： υ１−７−［２−（２−アミ／チアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕＝３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸９１０〜（２ミ
リモル）を塩化メチレン５ｄに懸濁し、これにＮ−メチ
ル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド１
．２４．／（７ミリモル）を加え、４０°Ｃに加温した
。得られた完全溶液を室温に冷却し、ヨウ化トリメチル
シリル０．７７　ｍ／　（５’、４　ミリモル）を加え
て、窒素気流下室温にて１５時間撹拌した。反応混合物
を蒸発濃縮し、得られた油状のシリル化３−ヨードメチ
ル誘導体をアセトニトリル１０−に溶かし、テトラヒド
ロフラン０１１６ｒｎ！、を加えて、溶液中のＴＭＳＩ
コンプレックスまたは過剰のＴＭＳＩを分解した。 このシリル化３−ヨードメチル誘導体の溶液に８−ヒド
ロキシイソキノリンのトリメチルシリル誘導体アセトニ
トリル溶液〔８−ヒドロキシインキ／’）ン３４８■（
２４ミリモル）をアセトニトリル１０ｍ／に懸濁し、こ
れをモノートリメチルシリルトリフルオ旧アセトアミド
と処理することにより調製〕を窒素気流下加えた。この
混合物を室温で２．５時間撹拌し、少量のエーテル、次
いて水で稀釈すると、泥状の黄褐色沈殿を生成した。混
合物を１０分間撹拌した後、生成物を戸数、エーテル洗
浄して、減圧下４０°Ｃで１．５時間乾燥して粗生成物
１．２７！ｉ’を得た。 生成物のＮＭＲスペクトルは所期の構造に一致した。 この生成物をＣ１ｓシリカによる逆相高速液体クロマト
グラフィーに付し、５係アセトニトリル。 ２チ酢酸、９３係水により溶出精製した。カラムからの
溶出画分をＮＭ艮でチェックして、目的物を含む両分を
集めて凍結乾燥した。精製品は黄色粉末として４７０ｍ
ｇ（３９％収率）得た。 ＮＭＲ（夏）ＭＳＯｄ、）：シグナル：１０．０９（Ｓ
、１１１）　＋　９．５　（ｄ、Ｉ　Ｈ）　、　ｇ、１
　（ｄ、ｌｔｌ　）　、　８．５　（ｄ、ＩＨ）　、　
７．８　（ｄ、２［１）　、　７．５５　（ｔ、ＩＨ）
　。 ７．１５　（ｓ、２１１）　、　６．７　（ｓ、１１１
）　、　５．６５　（Ｑ。 ＩＨ）　　　、　　　５．５　　（’Ｉ　　　、　　　
２Ｈ）　　　、　　　５．１　　　（ｄ、１ｆ−１）、
３．７５（Ｓ、３）（）　、　３．３　（ｑ、２Ｈ）δ
。 ”■＝’ｍａｘ　２５４ｎｍ（ε＝　２５，０００　）
　：　ＰＫａ３．７　、７．１　、８．５゜ 実施例７ 月ｌ−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−ヒド
ロキシインキノリニウム−２−イルメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート： 実施例６記載の反応手段・条件に従い、等社の原料・試
薬を用い、実施例６で使用した８−ヒドロキシイソキノ
リンを５−ヒドロキシイソキノリンに置き換えて反応を
行ったところ、１．３１ｙの粗生成物を得た。これをＣ
＋ｓシリカ逆相（７）　ＨＰ　ｌ−Ｃ１０チアセトニト
リル、２％酢酸、８８チ水溶出により精製して、６３６
■の純品を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）：シグ＋ル：１０，０９　（Ｓ
　ＩＩＨ）　、　９．５５　（ｄ、ＬＨ）　、　９．１
５　（ｄ、ＩＩＩ）　。 ８．５５　（ｄ、Ｉｆ（）　、　７．８５　（ｄ、２０
）、７．６　（Ｌ　。 ＩＨ）、７．２（Ｓ　、２Ｈ）、６．７（Ｓ　、ＬＨ）
。 ５．６５（ｑ、ＩＨ）、５．５（（１，２Ｈ）、５．１
（ｄ、１Ｂ）、３．７５（Ｓ、３Ｈ）、３．３５（Ｑ。 ２［Ｉ）δ。 Ｕｖ：λｍａｘ　２５４ｎｍ　　（ε＝２３，８９３）
：ｐＫａ３．７　、７．０　、８．５゜ 上記実施例に開示した操作・反応条件に従って、以下に
例示する弐１の化合物を製造することができる。 （以下余白） （６５）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記一般式で表わされる化合物及び製薬学的に許容
   されるその非毒性塩。 で表わされるアミノ置換複素環基を表わし、Ｒｒｒは水
   素、Ｃｌ　−ｙ　Ｃ４アルキル、または式：％式％ （但し、式中ａおよびｂはそれぞれ水素またはＣｌ　−
   ｙ　Ｃ３アルキルを表わすか、ａおよびｂか結合してい
   る炭素原子と共に６３〜Ｃ７炭素環を形成する；ｎは０
   〜３を表わす；Ｒｒはヒドロキシ、アミノまたはＣｌ−
   Ｃ４アルコキシを表わす）で表わされるカルボキシ置換
   アルキルもしくはシクロアルキルを表わすか、あるいは
   式：％式％（ （但シ、式中に″″はＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、
   またはフェニル置換ＣｌＮＣ５アルキルを表わす）で表
   わされるカルバモイル基を表わす〕で表わされるアシル
   基；Ｒ１はインキノリニウムを表わし、インキノリニウ
   ムはアミノ、　Ｃ＋〜Ｃ４アルキルアミノ、ジー（（Ｔ
   ＋　＋＋Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキン、　Ｃ＋〜
   Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、　Ｃ＋　−ｙ　Ｃ４アルキ
   ル、シアノ、トリフルオロメチル、スルホ（−５０１Ｈ
   ）　、アミノスルホニ）Ｉ／（−５ＯｚＮ）１２　）　
   、カルボキシ、　Ｃｔ〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒ
   ドロキシ置換Ｃｔ　−Ｃ３アルキル、ホルミル、　Ｃ２
   〜Ｃ４アルカノイル、チオカルバモイル、もしくはカル
   バモイルにより置換されていてもよい。 ２、　　Ｒｔがインキノリニウムを表わし、インキノリ
   ニウムがアミン、に＋ｗＣ４アルキルアミノ。 ジー（ＣＩＡ／Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ。 ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、スルホ（−５
   Ｏ３Ｈ）−、アミノスルホニル（−５０２ＮＨ２）　、
   カルボキシ、　Ｃ＋〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒド
   ロキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ホルミル、　Ｃ２〜Ｃ
   ４アルカノイル、もしくはチオカルバモイルで置換され
   ていてもよい特許請求の範囲第１項記載の化合物及び製
   薬学的に許容されるその塩。 １項または第２項記載の化合物及び製薬学的に許容され
   るその塩。 ４、　　Ｒ″かメチルである特許請求の範囲第１〜３項
   のいずれかに記載の化合物。 ５、　　ｓｙｎ　−７−［２（２’−−アミノチアゾー
   ル−４イル）−２−メトキノイミノアセトアミド’］−
   ３−（８−ヒドロキノインキノリニウム−２−イルメチ
   ル）−３−セフェム−４−カルホキンｌ／−トである特
   許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ５、　５ｙｎ−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−２−メトキンイミノアセトアミドｌ−３−（
   ５−ヒドロキンインキノリニウム−２イルメチル）−３
   −セフェム−４−カルボキシ１／−トである特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ７　５Ｙｎ−７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−メトキンイミノアセトアミド〕−３−（５
   −スルホイ′ツキノリニウムー２イノ〆メチル）−３−
   セフェム−４−カルボキシレートである特許請求の範囲
   第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ８　活性成分として特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かに記載の艮がアシルである化合物または製薬学的に許
   容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを組合
   せたことを特徴とする製剤。 ９、製剤か坐剤である特許請求の範囲第８項記載の製剤
   。