JPS6097984A - セフエム誘導体、その製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン銹導体およびその製造
方法に関する。更に詳細には、本発明はセフェム環の３
位が四級アンモニオ基で置換された極性セフェム誘導体
に関する。該誘導体はダラム陽性およびグラム陰性菌に
対して極めてすぐれた抗菌作用を有する。従って、細菌
感染症の治療薬として好適である。

本発明は一般式（１１で示されるセフェム誘導体および
その生理学的に受容できる酸付加塩を提供する。

２ 〔式中、Ｒ１は次式 （ここで、Ｒ７は水素または〕・ロゲンを示す；Ｒ８は
水素または随意に置換されたＣ　１．Ｃ４−アルキル基
を示す；Ｒ９は水素またはアミノを示す；ＸはＮまたは
ＣＨを示す；Ｚはｏ、ｓまたはＮＲ８を示す。） により示される５員または６員の複素環式基を示す； Ｒ２は水素またはメトキシを示す； Ｒ３は水素、置換または非置換Ｃ１−０６−アルキル、
置換または非置換Ｃ２−０６−アルケニル、Ｃ２−０６
−’ｆｋ＃ニル、Ｃ３−Ｃ７−’／り０フルキル、Ｃ３
□７−シクロアルキル−Ｃ１Ｓ−Ｃ６アルキル、Ｃ４−
０７″／クロアルケニルまたは基４ −（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ）ｍ−Ｒ６（ここで、ｍおよびｎ
は各々０または１を示す；ＲおよびＲ５は同一であるか
、または異なり、水素、アリールまたはＣ１−Ｃ４−ア
ルキル基を示すか、または　Ｒ４およびＲ５が結合して
いる炭素原子と共にメチレンまたはＣ３−Ｃ７−シクロ
アルキリデン基を形成し、そして、該Ｃ１−０４−アル
キル基およびＣ３〜ｃ７−シクロアルキリデン基は別の
置換基により更にモノ置換あるいはポリ置換されていて
もよい；Ｒ６Ｉｄ　−ＣＯＯＨ，ＣＮ　ｉ　ｆｃ−ｔｒ
ｉ　’−ＣＯＮＨ２基’に示ｔ。）ヲ示す； Ａは３級脂肪族または環式アミンから誘導された、随意
に置換されたアンモニオ基、または、式−反■゛：　で
示される不飽和の随意に置換された５員〜６員複素環式
カチオン（ここで、該複素環は環中にチッ素、酸素また
は備黄原子を更に含有していてもよく、まだ、成環には
少なくとも１個の追加の環が縮合していてもよい。）を
示す；そして、 Ｒ３０基はシン位置に配置している。〕前記の基Ａは例
えば、トリアゾリオ、イミダゾリオ、ピリミジニオ、ピ
ラゾリオ、ビリダシニオ、ピラジニオ、チアゾリオ、イ
ンチアゾリオ、ビロリオ、またはオキサジノオなどであ
る。追加の環に縮合している場合、Ａ基は例えば、アジ
ニオ、キナシリニオ、キナシリニオまたはシノリニオ；
キノリニウム基 もしくはイソキノリニウム基 （これらはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−
アルキル基、Ｃ１５−Ｃ６−アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオルメチル基および水酸基よりなる群から
選はれる同一のまたは異なる置換基によってモノ置換ま
たはポリ置換されていてもよい）またはフエナントリジ
ニウム基もしくはピリてもよいＣ、−Ｃ６−アルキル基
（オルト位にある２個のアルキル基が連結して、置換さ
れていてもよいジーないしデカ−メチレン環を形成して
いてもよく、ここで１個の環炭素原子が異種原子によっ
て置換されていてもよく、また環はさらに１個または２
個の二重結合を含んでいてもよい）、置換されていても
よいＣ２−０６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニ
ル基、Ｃ「℃７−シクロアルキル基およびＣ３−Ｃ７−
シクロアルキルメチル基、Ｃ４−０７−シクロアルケニ
ル基、置換されていてもよいＣＮＣ−アルコキシ基、Ｃ
２〜Ｃ６−アルケニ６ ルオキシ基およびＣ３−Ｃ７−アルキニルオキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオルメチル基および水酸基、置換
されていてもよいフェニル基、ベンジル基およびヘテロ
アリール基、ホルミル基およびケタール化されたホルミ
ル基、置換されていてもよいＣ１℃６−アルキルカルボ
ニル基（これもケタール化された形であってもよい）、
アリールカルボニル基ならびにカルバモイル基よりなる
群から選ばれる同一のまたは異なる置換基によってモノ
置換またはポリ置換されていてもよい。）などである。

本発明は特に下記の化合物に関する。すなわちＲ１，Ｒ
２，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，ＸおよびＺ　が前記の意味を有
し、 Ｒは水素原子、Ｃ１（６−アルキル基（ハロゲン原子、
ｃ　、−ｃ　６　−アルキルチオ基、Ｃ１（６−アルコ
キシ基、アリール基またはへテロアリール基によってモ
ノ置換またはポリ置換されていてもよい）を意味するか
、またはＣ２〜Ｃ６−アルケニル基（ハロゲン原子によ
ってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）を意味
するが、またはＣ２〜Ｃ３−アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６
−シクロアルキル基、Ｃ「℃６−シクロアルキル−０１
〜ｃ６−アルキル基、Ｃ４−０７−シクロアルケニル基
または、基 Ｒ５ （式中、ｍ、　ｎ、　Ｒ’、Ｒ５オよびＲ’　は前記ｏ
ｇ味を有する。）を意味する；そして Ａは３級脂肪族または環式アミン（これらはＣ１５−Ｃ
４−アルキル、ヒト９０キシ、Ｃ１く４−アルコキシ、
オキソ、ハロゲン、ジーＣ□〜Ｃ４−アルキルアミノ、
トリフルオロメチル、スセホ、カルボキシル、カヤホキ
シル誘導体類またはシアノで置換されていてもよい）か
ら誘導されるアンモニオ基を示すか、またはＡは、例え
ば、１，２．３−　）　’Ｊアゾリオまたは１，２．４
−）リアゾリオ（これらはＣ１−Ｃ４−アシキルで置換
されていてもよい）；イミダゾリオ、またはビラゾリオ
（これらは場合によ、ｂｃｌ−Ｃ４アルキルで置換され
ている）；ピリミジニオ（これは場合によジアミノまた
はハロゲンによ多置換されている）；ピリダシニオまた
はビラジニオ（これらは場合にょジハロゲンまたは０１
〜Ｃ４アルキルで置換されうる。また、オルト位に位置
する２個のアシキル基は互いに結合して、随意に置換さ
れたジメチレン−ヘプタメチレン環を形成することもで
きる）：チアゾリオ、またはオキサジノオ（これらはヒ
ト９０キシ−０１〜Ｃ４−アルキ々および／またはＣ１
〜Ｃ４−アシキルで置換することもできる）のような式
φＮ、””；　テ示される複素環式カチオンである；か
または、Ａはキノリニウム基もしくはイソキノリニウム
基（これらはそれぞれＣ１−Ｃ６−アルキル基（水酸基
によ多置換されていてもよい）、０１〜Ｃ６−アルコキ
シ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基および水酸
基よりなる群から選ばれる同一のまたは異なる置換基に
よってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）を意
味するか；該ピリジニウム基はＣＩ−Ｃ６−アルキル基
（これらは水酸基、ホルミル基およびＣ−、、Ｃ−アル
キ６ ルカルボニシ基（これらが有するカルボニル基はケター
ル化された形であってもよい）、スＶホ基、力にノ々モ
イヤ基、ＣＩ−Ｃ６−アルコキシ基およびヒドロキシ−
０１〜Ｃ６−アにコキシ基によってモノ置換またはポリ
置換されていてもよく、２個のアルキＶ基が連結して置
換されていてもよいジーないしデカ−メチレン環を形成
してもよく、ここで１個の環炭素原子が異種原子によっ
て置換されていてもよく、また環はさらに１個または２
個の二重結合を含んでいてもよい）、Ｃ２−Ｃ６−アル
ケニル基（水酸基によ多置換されていてもよい）、Ｃ２
〜Ｃ６−アルキニル基、Ｃ「℃７−シクロアルキル基お
よびＣ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル基、０４〜Ｃ７
−シクロアルケニル基、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ基（水
酸基によって置換されていてもよい）、Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルケニルオキシ基およびＣ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ
基、ハロゲン原子、トリフルオシメチル基および水酸基
、フェニシ基またはベンジル基（これらもハロゲン原子
によって置換されていてもよい）、ホルミル基およびケ
タール化されたホヤミル基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカル
ボニル基（これも水酸基によ多置換されていてもよく、
またケタール化された形であってもよい）、アリー／ｌ
／カセボニル基ならびに力Ｖパモイル基よりなる群から
選ばれる同一のまたは異なる置換基によってモノ置換ま
たはポリ置換されていてもよい。）：また一般式ｌに含
まれるこれらの好ましい化合物においてＲ３０基が５ｙ
ｎ−位にある化合物。

Ｃ１〜Ｃ６−フル＃ｎｚ１Ｃ１＜４−フルーｒキシ、ヒ
ドロキシメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたは
エキソメチレンは（これらは単独または複数の置換基（
好ましくは単独）として存在しうる）、基Ａについて述
べたジメチレン−デカメチレン環の場合（即ち、環炭素
原子かへテロ原子によって置換され得て、また、１個ま
たは２個の二重結合が更に存在し得る場合）における置
換基として特に好適な置換基である。

ピリジニウム基に縮合した環は２〜１０個の環員子を含
有することができる（ジーないしデカ−メチレン）が、
３〜５個の環員子が好ましく、従ってたとえばシクロ深
ンテノ環、シクロヘキセノ環およびシクロヘゾテ玄ノ環
である。この種の縮合環が二重結合を含む場合、その例
として挙げられるものはデヒドロシクロペンタジェノ環
、デヒドロシクロへキサジェノ環、およびデヒドロシク
ロへブタジェノ環である。この種の環において炭素原子
が異種原子により置換されている場合、可能な異種原子
は、特に酸素原子およびイオウ原子でおる。酸素原子お
よび１個もしくは２個の二重結合を含む縮合環について
挙げられる例はフロ、ピラノ、ジヒドロフロおよびジヒ
ト９０ピラノであり、イオウ原子および１個もしくは２
個の二重結合を含む可能な縮合環はチオノ、チオピラノ
、ジヒト９０チェノ、およびジヒドロチオピラノである
。

異種原子を含む縮合環のうち、二重結合１個のみを含む
環が特に上記置換基による置換に関して好適である。

特に好ましい置換基の例は次のとうシである。

（式中、Ｚ／−０または５） Ｒ２：水素またはメトキシ； Ｒ３：水素原子；Ｃ１＜６−アルキル基、たとえばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、インゾロピル基およびブ
チル基、好ましくはメチＶ基およびエチル基；　Ｃ１−
、Ｃ２−ハロゲノアＶキル基、たとえば塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子またはフッ素原子によ多置換されたア
ルキル基、好ましくはトリフルオＶエチシ基、ジフヤオ
ルメチル基および２，２゜３．３−テトラフルオルプロ
ピｖ基；　Ｑ□〜Ｃ−アルコキシ−Ｃ□〜Ｃ２−アルキ
ル、例えば、エトキシエチν；Ｃ１〜Ｃ２−アルキルメ
ルカプト−０１−＄２−アルキル、例えば、メチνメヤ
カプトメチにニアリールによ多置換されたアルキル、例
えばフェニに基、トリル基およびクロにフェニル基によ
り置換されたアヤキＶ基、特にベンジル基；ヘテロアリ
−ｖ基によ多置換されたアルキル基、たとえば１．３−
チアゾール−４−イル置換アルキル基、特に１．３−チ
アゾ−Ａ／　−４−イル−メチに基： ０２〜Ｃ６−アルケニル基、たとえばビニル基、アリＶ
基、インプロペニル基およびメタリル基、特にアリル基
およびメタリル基；ハロゲン原子、たとえば塩素原子ま
たは臭素原子により置換された０２〜Ｃ６−アルケニル
基、特に３−クロルプロペン−２−イルＭ、２−’ｌロ
ムプロペンー２−イル基、および２−クロルゾロベン−
２−イル基；Ｃ２（３−アルキニル基、特にプロパルギ
ル基： Ｃ５５−Ｃ７−シクロアルキル基、特にシクロプロピル
基、シクロブチル基およびシクロはンチル基； ０３〜Ｃ７−シクロアルキル−ＣＩ−Ｃ６−アルキル基
、特にシクロゾロビルメチル基およびシクロブチル基チ
に基： Ｃ４−Ｃ７−シクロアルクニル基、特にシクロペンテン
−１−イル基、または ４ （ここで、Ｒは基−ＣＯＯＨ，−ＯＮ　または−ＣＯＮ
Ｈ２を示す；Ｒ４およびＲ５は同一であるか、若しくは
異なり、そして、水素原子、アリーＶ基、好ましくはフ
ェニル基；またはＣＩ−Ｃ４−アルキル基、たとえばメ
チル基、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、メチ
ル基もしくは５ｅＣ−ブチＶ基、好ましくはメチル基も
しくはエチル基、特にメチル基を意味し、あるいは Ｒ４とＲ５がそれらの結合している炭素原子と一緒にメ
チレン基またはＣ３−０７−シクロアルキリデン基、た
とえばシクロゾロビル基、シクロブチル基、シクロベン
チャ基、シクロヘキシル基もしくはシクロへ４チ々基、
好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
インチル基もしくはシクロヘキシル基を形成してもよく
、シクロアルキリデン基はたとえば０１〜Ｃ４アルキル
基（好ましくはメチル基）にょシ、またはハロゲン原子
（好ましくはフッ素原子および塩素原子）により置換さ
れていてもよく、ｍ−０または１であシ、そして ｎ−０または１であり、ｍとｎの合計は１または２であ
る。）を示す。

４ ■ 基　−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ）ｍ−の好ましい例は下５ 記のものである。

ｎ＝ｏおよびｍ−１である場合； ｍ−０およびｎ−１である場合：　−ＣＨ２−；また、 ｎおよびｍ−１である場合、−〇Ｈ２−にＣ＝ＣＨ２）
−である。

Ａは（１）３級有機脂肪族または環式アミンから誘導さ
れるアンモニオ基、例えば、トリメチルアンモニオ、ト
リエチルアンモニオ、トリプロピルアンモニオ、ジメチ
ャエチＶアンモニオ、ジメチＶベンジルアンモニオまた
はジメチルプロノｔｚギＶアンモニオのようなＣ１−０
４−アルキルアンモニオ；例えば、１−メチルビペリジ
ニオ、１−メチルホＶホリニオまたはｘ、４−：）メチ
ルピペラジニオのようなＣ４−Ｃ７−シクロアシキルア
ンモニオなどであシ、該アンモニオ基はモノ置換または
ポリ置換、好ましくはモノ置換〜トリ置換することもで
きる、例えば特にメチＶまたはエチルのようなＣ１−Ｃ
４アルキルにより；ヒドロキシャによシ（例エバ、１−
　（β−ヒビロキシエチル）モヤポリニオ、４−ヒト９
０キン−１−メチルビペリジニオまたは１−エチル−３
−ヒドロキシピロリジニオなどのように）；特に、メト
キンまたはエトキシのような０１く４−アルコキンによ
シ；オキソによシ（例えば、１−メチル−４−オギソピ
ペリジニオなどのように）；特に塩素のようなハロゲン
によって（例えば、４−クロロ−１−メチルビペリジニ
オなどのように）；特にジメチルアミノのようなジーＣ
Ｉ−□４−アルキルアミノにより；トリフＶオロメチル
、スルホまたはスルホ低級アルキル（例えば、スＶホメ
チル）によシ；特にメトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニルのよ５な力ＶボキンＶまたは０１り、−アル
コキシカルボニジによって；またはカルノ之モイルまた
はシアノによってモノ置換〜ポリ置換（好ましくはモノ
置換〜トリ置換）することができる；または、えば３−
メチル−１−（１，２，３−）リアゾリオ）、２−メチ
＆−１−（１，２，３−トリアゾリオ）、４−メチル−
１−（１，２，４−）リアゾリオ）、３−メチル−１−
（１，３，４−）リアゾリオ）、３−メチル−１−イミ
ダゾリオ、２−アミノ−１−ピリミジニオ、３−メチル
−１−ピリミジニオ、２−ヒドロキシエテＲ／−１−ビ
ラゾリオ、２−メチル−１−ピラゾリオ、ピリダシニオ
、３−メチシー１−ビリダシニオ、イソチアゾリオ、２
，５−ジメチ７１／−１−ピラジニオ、ビラジニオ、チ
アゾリオ、４−メチンチアゾリオ、フタラジニオ、５，
６，７．８−テトラヒドロキノリニオ、３．４−）リメ
テレンビリダジニオ、４．５−）リメテレンビリダジニ
オ、キノリニオ、５，６，７．８−テトラヒドロキノリ
ニオ、キナシリニオ、５，６，７．８−テトラヒト９０
キナシリニオ、キナシリニオ、または５，６，７．８−
テトラヒビロキノキサリニオのような基である；かまた
は、 （これらはＣＩ−Ｃ６−アルキル基（たとえばメチジ基
、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基、好まし
くはメチＶ基）、メトキシ基、水酸基、ハロゲン原子お
よびトリフルオルメチル基よ）なる群から選ばれる同一
のまたは異なる置換基によってモノ置換またはポリ置換
されていてもよい。）である：かまたは、 （５） Ａは（１ｖ）ピリジニウム基 （これは下記の基によシモノ置換またはポリ置換、好ま
しくはモノ−、ジーまたはトリ置換、特にモノ−または
ジ置換されていてもよい。

たとえばＣＩ−Ｃ４−アルキル基、特にメチル基、エチ
Ｖ基、プロビヤ基、イソプロピル基、ｎ−メチル基、濃
、−ブチル基、ｔｅｒｔ、−ノチＶ基、ジメチル基、ト
リメチジ基、メチル基とエチル基、メチル基とプロピル
基、メチル基とイソプロピＶ基、またはエチに基とエテ
Ｖ基：ヒドロキシ−Ｃ□〜Ｃ４−アルキル基、特にヒド
ロキシメチジ基、ヒト９０キンエチル基、ヒビロキシプ
ロビル基、ヒビロキ／インプロビシ基、ヒｒロキ７プチ
ｖ基、ヒドロキシ−５帽−メチル基またはヒト９０キシ
−ｔｅｒｔ、　−メチル基（アルキル基が２個または３
個の水酸基を有していてもよい）：ホｌレミ＆　−Ｃ，
−０４−アルキに基、特にホシミ〃メチＶ基：Ｃｌ５−
ｃ４−アルキシカルボ＝ルーＣ、Ｃ−アルキ１ル基、特
にメチル４ カルボニルメチｖ基、エチルカシボニルメチル基、メテ
ヤカＶボニルエテシ基およびエチＭカルボニ（２ｇＪ ルエｆｋＭ；スルホー０１〜Ｃ４−アルキＶ例えば、４
−スＶホエチＩｖ：Ｃ３〜Ｃ４−アシケニル基、特にア
リＶ基、２−メタリル基およびノナン−３−イシ基、こ
れらは水酸基により置換されていてもよく、特にヒト９
０キシアリヤ基およびヒト９０キシプテニＶ基；Ｃ３−
アｌキ二Ｖ基、特にプロパンギル基；　Ｃ３−、Ｃ，−
ンクロアルキＶ基および０３〜Ｃ６−シクロアＶキＶメ
チル基（炭素数はンクロアＶキル部分に関するものであ
る）、特にシクロプロピル基、シクロメチル基、シクロ
インチシ基、およびシクロＲンテシメテヤ基；　Ｃ，、
Ｃ７−７クロアＶケニシ基、特にシクロ投ンテンー１−
イル基およびシクロヘキセン−１−イシ基；　Ｃ，−０
６−アシコキシ基、特にメトキシ基およびエトキン基；
ノ・ロゲン原子、特に３−フにオシ、３−クロル−１３
−ノロムまたは３−ヨード９；水酸基、特に３−ヒドロ
キシ基；トリフルオＩレメテｌし基、特に３−トリフＶ
オヤメチル基；フェニル基およびベンジャ基、これらも
たとえばノ・ロゲン原子（特に塩素原子）により置換さ
れていてもよい（たとえば４−クロｌｖハンジル基）；
７−チェニル基および３′−チェニル基；Ｃ１〜−−ア
〃キＶ力シボニャ基、特にアセチル基およびプロピオニ
Ｍ基、好ましくはアセチＶ基；ならびにホルミシ基、ベ
ンゾイル基および力シバモイシ基。

Ａが連結してジーないしデカ−メチレン環を形成する２
個のアシキシ基によジ置換されたピリジニウム基であシ
、これらの環がモノ置換またはポリ置換されていてもよ
く（好ましくはモノ置換されておシ）、また１個または
２個の二重結合を含有していてもよい場合、下記の縮合
環系がこの場合特に好ましい。

ンクロプテノ；シクロペンテノ、ヒト９０キシンクロ４
ンテノ、オキソンクロ尽ンテノ、ヒト９０キンメチヤン
クロペンテノ、エキソメチレンシクロペンテノ、カヤボ
キシンクロベンテノ、および力ＶバモイＶンクロはンテ
ノ： シクロヘキセン、ヒト９０キンシクロヘキセノ、オキソ
シクロヘキセン、ヒト９０キンメチＩレンクロヘキセノ
、エキソメテレンンクロヘキセノ、カルボキシシクロヘ
キセノ、およびカルバモイルシクロヘキセノ； シクロヘプテノ、ヒドロキシンクロヘプテノ、オキソシ
クロヘゾテノ、ヒドロキシメチシンクロヘプテノ、エキ
ソメテレンンクロヘプテノ、カルボキシシクロヘプテノ
、およびカルバモイルシクロヘキセノ；および デヒト８０シクロヘプテノ、デヒト９０シクロヘキセノ
、およびデヒト９０ンクロヘプテノ。

適なものは次のとうシである：フロ（２，３−ｂ）ピリ
ジン、フロ（３，２−ｂ）ピリジン、フロ（２゜３−ｃ
）ピリジン、フロ（３，２−ｃ）ピリジン、チェノ（２
，３−ｂ）ピリジン、チェノ（３，２−ｂ）ピリジン、
チェノ（２，３−ｃ）ピリジン、チェノ（３，２−ｃ）
ピリジン、チェノ（３，４−ｂ）ピリジン、チェノ（３
，４−Ｃ）ピリジンおよび３−メチルイソオキサゾール
（４，５−ピリジン）。

本発明による一般式（１１の化合物の製造方法は、（ａ
ｔ　一般式（ＩＩＩの化合物またはその塩２ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式ｌで定義したとうり
のものである；Ｒ１０は式ｌの基Ａに対応する塩基によ
り置換することのできる基を示す）の化合物またはその
塩を該塩基と反応させ、そして、（イ）保護基が存在す
れば、保護基を除去し；そして、 （ロ）　所望により、得られた生成物を生理学的に受容
できる酸付加塩に転化する： または、 （ｂｌ　一般式■の化合物 Ｔ？２ ０ＯＨ （式中、ＲおよびＲは一般式■で定義したとうりのもの
である；Ｒ１１は水素またはアミノ保護基を示す。）を
式ｌで定義された基Ａに対応する基を形成する塩基と反
応させ一般式■で示される化合物 ２ Ｃｏθ （式中、Ｒ２，Ｒ１１およびＡは前記のとう夛の意味を
有する。）を生成し、そして、 （１）アミノ保護基が存在すれば該保論基を除去し、そ
して、 （Ｉｌ）式■の化合物（式中、Ｒ１１は水素を示す。）
をそのままの形で、または、反応性誘導体の形で、一般
式ｖの２−シン−オキシイミノ酢酸Ｒ’　−Ｃ−ＣＯＯ
Ｈ Ｎ　（Ｖ） ゝ０Ｒ３ （式中、ＲおよびＲは前記の意味を有する）またはアル
ボニル基が活性化されたこの化合物の誘導体と反応させ
、そして、 （イ）保護基が存在すれば保護基を除去し、そして、（
ロ）所望により、得られた一般式ｌの生成物を生理学的
に受容できる酸付加塩に転化することからなる。

一般式■の化合物中のＲＩＯと一般式ｌで定義された基
Ａに対応する塩基との核置換によシ一般式ｌの化合物を
製造する場合、ＲＩＯ基としては例えば、低級脂肪族力
Ｖボン酸（好ましくはＣ□〜Ｃ４）のアシ〃オキシ基、
例えば、アセトキシまたはプロピオニルオキシ、特にア
セトキシなどがあげられる。これらの基は置換されてい
てもよい。

例えば、クロロアセトキシまたはアセチルアセトキシな
どである。ＲＩＯとして好適なその他の基は例えば、ハ
ロゲン（特に、塩素、臭素またはヨウ素）またはカルバ
モイルオキシなどである。

本発明によれば、一般式■の出発化合物（式中、ＲＩＯ
はアセトキシである）、またはその塩（例えば、ナトリ
ウムまたはカリウム塩）が核置換反応で使用される。こ
の反応は溶剤中で、好ましくは水中で、または水と水鳥
混和性有機溶剤（例えば、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ジメチ〃ホルムアミビ、ジメチルスルホキ
シドまたはエタノ−Ｉｖ）の混合物中で行なわれる。反
応温度は一般的に約１０’Ｃ〜約１００℃、好ましくは
２０〜８０℃の範囲内である。塩基成分は約等モル量〜
約１５倍過剰量の範囲内の量で添加される。

基ＲＩＯの置換は反応混合物中に中性塩のイオンを存在
させることによって促進される。特に、約１０〜約８０
当量のヨウ化カリウム、チオシアン酸カリウムまたはチ
オシアン酸ナトリウムを添加する。この反応は中性点の
区域、好ましくは、約５〜８の範囲内のｐＨで都合よく
行なわれる。一般式■の出発化合物中に保護されたアミ
ン基が存在する場合、好適なアミン保護基は例えば、随
意に置換されたアルキル（例えば、ｔ−ブチル、ｔ−ア
ミｖ１−！／ジＶ％ｐ−メトキシはンジ髪、トリチルお
よびインズヒドリｖ１好ましくはトリチル）：トリアル
キャシリル（例えば、トリメチジシリｖ）；随意に置換
された脂肪族アシル（例えば、ホルミν、クロロアセチ
ャ、ブロモアセチャ、トリクロロアセチＶおよびトリフ
ルオロアセチ＆、好ましくはホＩレミル）；随意に置換
されたアルコキシカＶポニｎ／（例えば、トリクロロエ
トキシカヤボニ１１ベンジＶオキシカシボニルまたは１
−プトキシカセボニル、好ましくは、ｔ−プトキンカｖ
ポニャおよびベンジＶオキシカ紗ボニＡ／）；またはジ
メチＶアミノメチレンなどである。保護基は文献上公知
であり、また、一般的に、ＯＨおよびＣ０ＯＨ基の保護
にも使用できる。置換反応終了後、保護基は公知の方法
によυ脱離させることができる。例えば、トリチャ基は
酢酸、トリフルオロ酢酸または蟻酸のようなカルボン酸
により、また、ば／ジャオキシカ少ボニル基は水添分解
によシ脱離させることができる。

一般式ｌの反応生成物は例えば、水相の凍結乾燥によ如
、クロマトグラフィーによシ、または、ヨウ化水素酸塩
あるいはヒドロチオシア／酸塩のような難溶性塩として
沈殿させることによって、常法により反応混合物から単
離できる。

一般式■の化合物の核置換反応は次のような方法によっ
ても実施できる。即ち、置換反応を基Ａに対応する塩基
の存在下で、ならびに、トリメチルヨードシランまたは
トリメチジヨード７ランのようなトリーＣ１−Ｃ４−ア
シキシヨーｒシランの存在下でおこさせる。この方法は
、式■の化合物を最初に下記に述べるような反応条件下
でトリメチジヨード７ランと反応させ、そして、生成し
た式■の化合物（式中、ＲＩＯはｌである）を単離し、
次いで、塩基と反応させるか、または塩基を添加するこ
とによってその場で３−　ＣＨ２工化金化合物応させる
ような態様で実施できる。好ましい実施態様は西独特許
出願筒３，３１６，７９６．６、同第３，３１６，７９
７．４および同第３，３１６，７９８．２号明細書に開
示されている。この実施態様は基Ａに対応する塩基を式
■の化合物の適当な溶剤中の溶液または懸濁液に添加し
、続いて、トリメチショート９シランを添加することか
らなる。トリメチルヨードシランの代わりにたとえばヨ
ウ素およびヘキサメチルジシランの混合物を用いること
もでき、これをまず約６０〜１２０℃の温度で文献によ
り既知の方法で反応させると、トリメチルヨード９シラ
／が生成する。トリメチにヨードシランの代わりに、文
献により既知の方法で製造されたトリメチジヨード７ラ
ンを用いることによっても同様に良好な結果が得られる
。

上記の反応は約−５〜＋１００℃、好ましくは＋１０〜
＋８０℃の温度で行われる。

適切な不活性中性溶剤の例は塩素化炭化水素、たとえば
塩化メチジ／、クロロホルム、ジクロＶエタン、トリク
ロＶエタ／および四塩化炭素；低級アＶキν−ニトリν
、たとえばアセトニトリνまたはプロビナニトリｖ１あ
るいはフレオン類であり、特に塩化メチレンが優れた溶
剤である。

基Ａに対応する塩基は少なくとも化学量論的量から２０
倍過剰までの量添加され、放出された量のヨウ化水素と
結合し、少なくとも１モル、好ましくは２〜５モＭの塩
基が置換に用いられる量用いることが好ましい。

出発化合物■中の置換されるべき基ＲＩＯのほかに、出
発化合物■における他の官能基、たとえばカルボキシル
基もトリメチャヨードシランと反応するので、トリメチ
ルヨードシランを少なくとも２倍ないし１５倍過剰に、
好ましくは３〜１０倍過剰に添加する。

この種の官能基をンリｖ化剤、たとえばビストリメチャ
シリルアセトアミド、Ｎ−メチシーＮ−トリメチジシリ
シトリフＶオロアセトアミド、ビストリメチシシリャト
リフルオヤアセトアミト９、トリメチャクロロシラン、
ヘキサメテヤジルラザ７　（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉ
ｓｉｌａｚａｎｅ）またはビストリメチヤシリヤ尿素の
添加によシ、上記量の塩基（好ましくは基Ａの基礎とな
る希望する塩基）の不在下または存在下で予備シリャ化
することもできる。

次いでトリメチルヨード９ンラ／を少なくとも化学量論
的量、または過剰に、好ましくは２〜１０倍過剰に添加
する。

式ｌの反応生成物は常法により水相から単離できる。例
えば、水相を凍結乾燥することによって、または、クロ
マトグラフィーによって、あるいは、水または希ＨＣＩ
Ｉ、　ＨＢｒ、　ＨＩ　またはＨ２ＳＯ４のような鉱酸
水溶液を添加後、有機溶剤を添加することによって単離
できる。反応生成物は好ましくは、ヨウ化水素酸塩のよ
うな難溶性塩の形で水相から沈殿させることによって単
離する。

ＲＩＯがカルバモイＭオキシ基を示す場合、置換反応は
同様な方法で実施される。ＲＩＯが臭素を示す場合、置
換反応は文献に開示された公知の方法により実施される
。

前記の方法（ｂｌによれば、一般式■の化合物は一般式
■の化合物、例えば、７−アミツセフアロスポ２）酸ま
たは３−ヨード９メチｎ／−７−アミノセフェ−３−エ
ム−カルボン酸またはその保護された反応性誘導体から
、式■の化合物について前に述べた方法と同様な方法に
よシ製造される。

次いで一般式■の化合物を一般式Ｙの力Ｖポ／酸によっ
てアシＶ化し、アミノ基保護基Ｒ１１、たとえばｔａｒ
ｔ、−ブチ〃基、ベンジＶ基、トリテｌし基、ハ／ゾヒ
ト９すν基、ホルミに基、トリクロルアセテシ基、トリ
フシオシアセチル基、スにホ基またはジメテシアミノメ
チレＺ基（置換反応の促進のために存在していてもよい
）がまずそれ自体既知の方法で脱離される。

一般式ｌの力Ｖボ／酸自体をアンル化剤として用いる場
合、反応は有利には縮合剤たとえばカルボジイミド９た
とえばＮ、Ｎ／−シンクロヘキシｖカルボジイミＰの存
在下で行われる。

一般式Ｖのカシポン酸を特に有利な方法で、特定の力シ
ボ／酸アミド、たとえばホスゲ／、五塩化リン、塩化ト
ンＶ、塩化チオニルまたは塩化オキサリＶを用いて活性
化することができる（ドイツ特許第２，８０４，０４０
号明細書）。・一般式Ｖのカルボ／酸の特に適切な活性
化された誘導体はハロゲン化物、好ましくは塩化物でも
ある。これらはそれ自体既知の方法で、ハロゲノ化剤、
たと尤ば五塩化リン、ホスゲ／、または塩化チオニＶを
用いて、セファロスポリ／の化学に関する文献から知ら
れる緩和な条件下に処理することによって得られる。

一般式Ｘのカシボン酸の他の適切な活性化された誘導体
は、無水物および混合無水物、アジドならびに活性化さ
れたエステνおよびチオニステレ、好ｔしくはｐ−ニト
ロフェノ−Ｖ、２．４−ジニトロフェノール、メチレン
シアノヒ）−”ｌＪｙ、Ｎ−ヒビロキンスクシ／イミド
およびＮ−ヒビロキシフタヤイミド、特に１−ヒビロキ
シーインゾトリアゾール、６−クロＡ／−１−ヒト９０
キシインシトリアゾ−Ｖおよび２−メルカプトイ／ジチ
アジーＶとのものである。特に適切な混合無水物は低級
アルカ／酸、たとえば酢酸とのもの、特に好ましくは置
換された酢酸、たとえばトリクロシ酢酸、ピパリン酸ま
たはシアノ酢酸とのものである。たとえば式Ｖの力シボ
／酸（アミノ基が保護されたもの）をクロＶ蟻酸ベンジ
ル、−ｐ−ニトロ−？／：）Ｖ、−イソブチル、−エチ
ャまたは−アリャと反応させることによシ得られるカヤ
ボン酸半エステルとの混合無水物も特に適している。活
性化された誘導体は単離された物質として、またはその
場で製造された物質として反応させることができる。

一般に一般式■のセフェム誘導体を一般式Ｖのカヤボン
酸またはその活性化された誘導体と不活性溶剤の存在下
で反応させる。特に適切な溶剤は塩素化炭化水素、好ま
しくは塩化メチレンおよびクロロホシム；エーテシ、た
とえ＋ｆジェチャエーテシ、テトラヒドロフランおよび
ジオキサ／；クトン、好ましくはアセト／およびブタノ
／；アミド、好ましくはジメチルホルムアミドおよびジ
メチＶアセトアミドまたはビリジ／である。上記溶剤の
混合物の使用も有利であることはわかるであろう。これ
はしばしば、一般式■のセフェム化合物を、式Ｖの力υ
ボ／酸のその場で製造された、活性化された誘導体と反
応させる場合にあてはまる。

この反応では、一般式■の化合物を単離することは必ら
ずしも必要ない。この反応はまた、一般式■の化合物、
例えば、７−アミノ−セファロスポラン酸または３−ヨ
ードゞメチ／Ｌ／−７−アミツセフエー３−エム−４−
カヤボン酸あるいはその保護された反応性誘導体を好適
な溶剤中で一般式■における基Ａに対応する塩基と反応
させ、そして、生成された一般式ｌの化合物をアシャ化
することによっても行なえる。

式ＴＶのセフェム化合物と弐Ｙのカヤボン酸、またはそ
の活性化された誘導体との反応は、約−８０〜約＋８０
℃、好ましくは一３０〜＋５０’Ｃ１特に約−２０℃な
いし室温の範囲の温度で行われる。

反応時間は反応体、温度および溶剤もしくは溶剤混合物
により左右され、通常は約１〜約７２時間である。

酸ハロゲン化物との反応を、適宜酸結合剤の存在下で実
施して、放出されるハロゲン化水素を結合させることも
できる。特に適切な酸結合剤は３級アミ／、たとえばト
リエチャアミ／もしくはジメチャアニリ／、無機塩基、
たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、および
アシキレ／オキシビ、たとえばプロビレ／オキシド９で
おる。

触媒、たとえばジメチャアミノビリジンの存在も場合に
よシ有利である。

一般式■の化合物のアミノ基が反応性誘導体の形で存在
する場合、これはアミド９化反応に関して文献から知ら
れる誘導体であってもよい。たとえば可能な誘導体は一
般式■の化合物とシリル化合物、たとえばトリメチルク
ロロシランまたはビス−（トリメチルシリル）アセトア
ミドとの反応で生成するシリル誘導体である。この反応
がアミノ基において活性化された化合物を用いて行われ
る場合、不活性溶剤、たとえば塩化メチレン、テトラヒ
ドロフランまたはジメチルホルムアミドを用いることが
有利である。

一般式ｌの化合物の生理学的に受容できる酸付加塩は例
えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸または有
機酸（例えば、メタンスルホン酸。

ｐ−トルエンスルホン酸またはマレイン酸）などの塩で
ある。

本発明により得られた一般式ｌの化合物類およびその生
理学的に受容できる酸付加塩類はダラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌の双方に対して極めて高い抗菌作用を有する
。

一般式ｌの化合物類はまた、はニシリナーゼおよびセフ
ァロスポリナーゼを産生ずる菌に対しても予期しえない
すぐれた活性を有する。更に、これらの化合物類は極低
毒性ならびにすぐれた薬理特性を有するので、有用な化
学療法剤となる。

従って、本発明の他の目的は、本発明の化合物を１種類
以上含有する、細菌感染の治療用医薬製剤を提供するこ
とである。

本発明による化合物類はペニシリン類、セファロスポリ
ン類またはアミノグリコシド９類からなる群から選択さ
れるその他の活性成分と併用することもできる。

一般式ｌの化合物類およびその生理学的に受容できる酸
付加塩類は経口、筋注または静注などにより投与できる
。活性成分として一般式ｌの化合物を１種類以上含有す
る医薬製剤は、式１の化合物を増量剤、乳化剤、滑沢剤
、矯味矯臭剤、着色剤または緩衝剤のような薬物学的に
受容できる担体または希釈剤と混合し、そして、この混
合物を例えば、錠剤、糖雀錠、カプセル剤、または非経
口投与用の懸濁液あるいは溶液のような適当な剤形に製
剤することによって調製される。

前記の担体または希釈剤は例えば、トラガカント、乳糖
、タルク、寒天、ポリグリコール類、エタノールおよび
水である。緩衝物質は例えば％　ＮＩＮ’−Ｏｄンジル
エチレンジアミン、ジェタノールアミン、エチレンジア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジルフェネチル
アミン、：）エチルアミンおよびトリス（ヒトゞロキシ
メチル）アミノメタンのような有機化合物類またはリン
酸塩緩衝液、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムの
ような無機化合物類である。非経口投与用の好適な剤形
は緩衝物質を有する。または有りない水性懸濁液または
水溶液である。また、活性成分はそのまま、担体あるい
は希釈剤なしに、例えば、カプセル剤のような適当な剤
形で投与することもできる。

一般式ｌの化合物またはその生理学的に受容できる酸付
加塩の好適な投与量は体重約６０ｋｌ？の成人の場合、
約０．４〜２０ｇ／日、好ましくは、０．５〜４１１７
日である。

１回で、または、一般的には、多数回に分けて投与する
ことができる。１回投与の場合、約５００〜１０００■
、好ましくは、約１００〜５００■の量の活性成分を含
有できる。

本発明により製造できるシン化合物の下記の実施例は本
発明を更に例証するものである。本発明は下記の実施例
により限定されることはない。

実施例１ ３−（（２，３−シクロインテノピリジノ）−メチル）
−７−（２−（ＩＨ−ピラゾール−３−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド〕−セｌＮＮａＯＨ３
ｍ／を添加することによってｐＨ値がおよそ７に調整さ
れた、チオシアン酸カリウム２．９１含有水３０ｍ／と
アセトン１０−との混液に７−（２−（ＩＨ−ピラゾー
ル−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド９〕−セファロスポラン酸１．２７　＃を溶解させた
。これに２゜３−シクロ繋ンテンピリジンｔ、ｏｓ１１
を添加し、この混合物を６０℃のフラスコ中で室温で５
時間攪拌した。室温まで放冷した後、この混合物を少量
の酢酸エチルで２回抽出し、そして水木目を凍結乾燥さ
せた。残留物を水／アセトン（１：３）混液約１０ＩＩ
Ｉ／に溶解させ、そして、アセトン／水（３：１）溶離
剤を使用し、シリカゲルでクロマトグラフした。生成物
含有画分を凍結乾燥させた。

無色の非晶質固体の形状の標記化合物が０．１２ｇ得ら
れた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）：δ−２，３５−２−
９０（ｍ、　２Ｈ。

シクロペンテンーＨ）、３．２０−３．８０（ｍ、６Ｈ
，シクロペンテン−Ｈおよび　５ＣＨ２）、４．４１（
ｓ、　３　Ｈ，０ＣＨａ）　、５．４０および５．９５
（ＡＢ、　Ｊ−１８Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＲ２戸）、　５．
４３（ｄ、Ｊ−４Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，β−ラクタＡ−Ｈ）。

６．１３（ｄ、Ｊ　＝４Ｈｚ、ＩＨ，β−ラクタム−Ｈ
）。

７．２３および８．０７（２ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、２−ピラ
ゾーン−Ｈ）、７．６０−８．６０ｐｐｍ　（ｍ、３Ｈ
，ピリジン−Ｈ）。

式中のＲ２が水素である一般式（１１に対応する下記の
表１に示される化合物を、実施例１と同様な方法により
クロマトグラフィーした後、非晶質固体として得た。

７８問−６Ｏ−９７９８４（１４） ベ　ズ 特開昭ＧＯ−９７９８４（１５） 実施例７ ７−（２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミトゞ〕−３−（２，３
−シクロヘキセノピリジノメチル）−セフェ−３−エム
−４−カルボキシレート方法ａ−２ ２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−シンー
エトキシイミノアセトアミト９セファロス。

ボラン酸トリフルオロアセテート０．３．９を無水塩化
メチレン１０Ｍに懸濁させた。２．３−シクロヘキセノ
ピリジン０．６６．９’（５ミリモル）および続いてト
リノチルヨードクラン０．５７ＭＩＣ４ミリモル）を添
加し、この混合物を不活性ガス雰囲気下で還流温度で２
時間加熱した。冷却後、水２０１を添加し、この混合物
を重炭酸ナトリウムで中和し、再び塩化メチレンで２回
抽出し、濃縮し、そして、アセトン／水（３：１）溶離
剤を使用しシリカゲル（”Ｌｏｂａｒ−Ｃ”　カラム、
メルク社製）でクロマトグラフした。生成物含有画分を
凍結乾燥し、無色の非晶質同体を０．０４５Ｊｉ’得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）：δ−１，４５（ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ，ＯＥｔ、）、１．８−２．４（ｍ、４Ｉ（、フク
ロヘキセン−Ｈ）　１２．９−４−０　（ｍ、６　Ｈ，
５ＣＨ２およびシクロヘキセンーＨ）、４．６３（ｑ、
、Ｔ　−７Ｈｚ、２Ｈ，０Ｅｔ）、５．１６−６．２６
（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２妙および　２−ラクタム−Ｈ）。

６．８９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ，ピリミｕｙ−Ｈ）。

７．５−８．７ｐｐｍ　（ｍ、４Ｈ，ピリジｙ−Ｈおよ
び１ピリミジン−Ｈ）。

実施例８ ７−（２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミト”）−３−（２，３
−シクロヘキセノピリジノメチル）−セフェ−３−エム
−４−カルホキフレート実施例７と同様な方法によシ、
２−（４−アミノぎりミジン−２−イル）−２−シン−
メトキシイミノアセトアミドセファロスポラン酸０．３
４＆（０，６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２１５１１Ｌｌ！
中で２，３−シクロヘキセンジン０．８６．９　（６，
５ミリモル）およ　゛びトリメチルヨービシラｙ０．７
４ｍ７（５，２ミリモル）と反応させた。クロマトグラ
フした後、凍結乾燥物を０．０３．９得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）：δ−Ｌ、Ｓ−２．３
３（ｍ、４Ｈ。

シクロヘキセン−Ｈ）、２．９−３．３（ｍ、４Ｈ。

シクロヘキセン−Ｈ）、３．１−４．０　（ＡＢ、〜２
Ｈ，５ＣＨ２，シクロヘキセン−Ｈにより重複された部
分において）、４．３３（ｓ、３Ｈ。

ＯＭｅ　）　、５．２−６．２５　（ｍ、４　Ｈ，ＣＨ
２妙オよび２ラクタム−Ｈ）、６．８８（（１，Ｊ＝７
Ｈｚ、ＬＨ，ピリミジｙ−Ｈ）、７．５８−８．６６　
ｐｐｍ　（ｍ、４　Ｈ，ピリジｙ−Ｈおよび１ピリミジ
ン−Ｈ）。

実施例９ ７−（２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−エチ
ルピリジニオ）−メチル〕−セフェ０．６ミリモルの量
で実施例７と同様な方法によシ製造した。クロマトグラ
フした後、標記の化合物が０．０５１得られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）　：δ−１，４３（ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ，Ｅｔ）、　２．７　（ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｈ
，Ｅｔ）。

３、２−４．０　（Ａ　Ｂ、　Ｊ　＝１８　Ｈｚ−２Ｈ
，５ＣＨ２）　−４，３３（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、５．
２−６．３　（ｍ、４Ｈ，ラクタム−ＨおよびＣＨ２−
Ｎ”）、　６．８９　（ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ、ＩＢ、ピリミジンニＨ）、７．８−８．９
５ｐｐｍ　（ｍ、５Ｈ，ピリジｙ−Ｈおよびピリミジン
・−Ｈ）。

実施例１０ ７−（２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミＦ’）−３−（１−キ
ノリノメチル）−セフェ−３−エム−４−カルボキシレ
ート ２ミリモルの量で実施例７と同様な方法によシ、凍結乾
燥物を０．２５　ＩＩ得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）　：δ−ａ、１−４．
０　（ＡＢ、　Ｊ−１８ＨｌＩ　２　Ｈ，５ＣＨ２）　
ｔ　４．３４　（ｓ、Ｉ　Ｈ。

ＯＭｅ）、５．３−６．４　（ｍ、４）１．　２９クタ
Ａ−ＨおよびＣＨ２Ｎ”）　ｓ　６．９　（ｄｔ　Ｊ−
７Ｈｚ　Ｔ　Ｉ　Ｈ＋ピリミｕｙ−Ｈ）、７．９５−８
．６５（ｍ、６Ｈ。

キノリン−Ｈおよび　１ピリミジン−Ｈ）１８．９５−
９．４　ｐｐｍ　（ｍ、２　Ｈ，キノリン−Ｈ）。

実施例１１ ７−（２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
シンーエトキシイミノアセトアミトＦ）−３−（（４−
シクロプロヒ０ルピリジニオ）−メチル〕セフェー３−
エムーカルボキシレート 方法ｔ）−１ ２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−７ンー
エトキシイミノ酢酸・塩酸塩０．４９１１をピリジン０
．１６ｍ／（２ミリモル）と共にＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド”（ＤＭＦ　）　１０ｍ１に溶解させた。１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．３４Ｆ（２，
２ミリモル）およびＮ：Ｎｌ−ジシクロへキンルカルボ
ジイミド０．４９　＃　（２，４ミリモル）を添加し、
そして、この混合物を室温で３時間攪拌し、そして、沈
殿した尿素を炉去した。ＤＭＦｌ（１／と水１　ｍｌの
混液に７−アミノ−３−（（４−シクロプロビルビリジ
ニオ）−メチルツーセフェ−３−エム−カルボン酸・二
塩酸塩Ｑ、８１１（２ミリモル）をとかして作った溶液
に０℃で前記ろ液を滴加した。この混合物を０℃で一晩
攪拌し、反応が完了した時点（ＴＬＣでチェックする）
で、エーテル約５００−に注ぎ入れた。液体をデカント
して除き、残留物をアセトンと共に更に２回攪拌し、そ
して、アセトン／水（３：１）中に少量の重炭酸塩を添
加することによって溶解させた。アセトン／水（３：１
）溶離剤によシシリカゲル（”Ｌｏｂａｒ　Ｂ”　カラ
ム、メルク社製）でクロマトグラフした。アセトンを真
空中で除去した後、生成物含有画分を凍結乾燥させた。

無色の非晶質固体が０１９ｇ得られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）：δ−１，０６−１，
９３（ｍ、　７Ｈ。

ＯＥｔおよび　シクロプルピルのＣＨ２）、２．０−２
．５３（ｍ、ＩＨ，Ｖクロプロピル＋７）ＣＨ）。

３、２−４．０　（Ａ　Ｂ　、Ｊ−１８Ｈｚ　、２　Ｈ
，５ＣＨ２）　。

４．６　（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ，０Ｅｔ）、５．０−
６．３（ｍ、４　Ｈ，ＣＨ２岬および　２ラクタム−Ｈ
）。

６．９　および　８．１（各ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、２ピリミ
ジン−Ｈ）、７．６　および８．６６　ｐｐｍ　（ＡＡ
′ＢＢ’、Ｊ−６，５Ｈｚ、４Ｈ，ピリ９ｙ−Ｈ）。

式中のＲ２が水素である一般式（１１に対応する下記の
表２に示される化合物を実施例１１と同様な方法により
、クロマトグラフおよび凍結乾燥した後、非晶質の固体
として得られた。

特開昭ＧＯ−９７９８４（１８） 特開昭ＧＯ−９７９８４（１９） 特開昭ＧＯ−９７９８４（２０） 特開昭ＧＯ−９７９８４（２２） 実施例２９ ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（ＩＨ−ピ
ラゾール−３−イル）−アセトアミド９〕−３−（４−
シクロプロピルピリジニオ）−メチル−セフェ−３−エ
ム−４−カルボン酸・トリフル２−（ｔ−ブトキシ−カ
ルボニルメトキシイミノ）−２−（ＩＨ−ピラゾール−
３−イル）−酢酸２ミリモルと７−アミノ−（１−（４
−シクロプロビルピリジニオ）メチル〕−セフェー３−
エムーカルボン酸・二塩酸塩０．１８ｇ（２ミリモル）
から生成された活性エステルを使用し、実施例１１と同
様な方法により行なった。クロマトグラフィーで精製し
た後、ｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で室温で
３０分間かけて分解した。

トリフルオロ酢酸塩が６０■得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＦ’３Ｃｏ２Ｄ）：δｚ１．１−１．
９５　（ｍ、　４Ｈ，；シクロプロピルのＣＨ２）　−
２−０−２，５（ｍ、Ｉ　Ｈｌシクロゾロビル（７）Ｃ
Ｈ，３，０５−４，０５（ＡＢ、Ｊ＝　１８　Ｈｚ−２
Ｈ，５ＣＨ２）　、５．０−６．４５　（ｍ。

６Ｈ，ＣＨ２岬、２ラクタム−Ｈおよび　５．２２にお
けるり２ＣＯＯＨ）、７．２５　および　８．２（各ｄ
、Ｊ−２，２Ｈｚ、２ピラゾール−Ｈ）。

７．６５　および　８．６６ｐｐｍ　（ＡＡ’ＢＢ’、
　４ピリジン−Ｈ）。

実施例３０ ７−（２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
シンーエトキシイミノアセトアミト’）−３−（１−（
３−メチルピリジニオ）−メチルク一方法ｂ−２ 溶液Ａ ７−アミノ−３−ヨード９メチル−セフェ−３−エム−
カルボン酸１．０２１（３ミリモル）を無水塩化メチレ
ン７５ｗＬｌに懸濁させ、そして、凡０−ビス−（トリ
メチルシリル）−アセトアミド″（ＢＳＡ）２．２２ｄ
（９ミリモル）によシ溶解させ、そして、３−ピコリン
０．８８＋ｄ（９ミリモル）を添加し、この混合物を室
温で６時間攪拌した。

溶液Ｂ シン−２−エトキシイミノ−２−（４−アミノピリミジ
ン−２−イル）−酢酸・塩酸塩０．６２ｇ（２，５ミリ
モル）をピリジン０．２　ｍ／　（２，５ミリモル）と
共に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ）；’（ＤＭＦ）１
２．５１ｊに溶解させ、１−ヒｒロキシベンゾトリアソ
ール水和物０．３８＃（２，５ミリモル）およびＮ、Ｎ
／−＃シクロヘキシル力ルボジイミｖｏ、５ｒｙ（２，
７５１モル）を添加し、そして、この混合物を３時間攪
拌し、尿素を炉去した。

溶液Ｂを０℃で前記の塩化メチレン溶液Ａに滴加し、こ
の混合物を室温で一晩攪拌し、メタノール１５肩ｌを添
加し、３０分後に塩化メチレンを留去し、そして、ＤＭ
Ｆ溶液をジエチルエーテル約２００ｄに注ぎ入れた。沈
殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、アセトン／水混
液に重炭酸ナトリウムを添加することによって溶解させ
、そして、この溶液を実施例１１と同様な方法によシン
リカゲルでクロマトグラフした。無色の非晶質固体が０
．１３．９得られた。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３−Ｃｏ２Ｄ）　：δ−１，４６（
ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ。

３Ｈ，０Ｅｔ）、２．６８（ｓ、３Ｈ，ピリジｙ　７　
Ｍ６　）　。

ａ、　１６−４．０　（Ａ　Ｂ　、　Ｊ　＝１８　Ｈｚ
　、２　Ｈ，５ＣＨ２）　。

４．６３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，０Ｅｔ）、５．１−
６．４　＜　ｍ、４Ｈ，ｃａ、＄および　２７クタムー
Ｈ）、６．９　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、１ピリジｙ−Ｈ）。

７、８−９．０　ｐｐｍ　（ｍ＋＋　５Ｈａピリジｙ−
Ｈおよび１−ピリジン−Ｈ）。

式中のＲ２が水素である一般式（１１に対応する下記の
表３に示される化合物を実施例３０の方法と同様な方法
によし、クロマトグラフおよび凍結乾燥した後、非晶質
の固体として得た。

特開昭ＧＯ−９７９８４（２４） １　日 特開昭ＧＯ−９７９８４（２５） 特開昭ＧＯ−９７９８４（２６） 特開昭ＧＯ−９７９８４（２７） 実施例４３ ７−（２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
シン−エトキシイミノアセトアミ−）−３１−（トリメ
チルアンモニオメチル）−セフェ−３−エム−カルボキ
ンレート ７−アミノ−３−ヨードゞメチルセフェー３−エム−４
−カルボン酸０．６８．９（２ミリモル）をＤＭＦ’４
９ｍ１に懸濁させ、トリメチルアミン（０，３５，９，
６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＡり溶液を添加し、そして
、この混合物を室温で４時間攪拌した。ＨＯＢＴ　によ
るアシル化は活性エステル（２ミリモル）のＤＭＦ’溶
液を使用し、実施例３０に述べたようにして行なった。

反応が終了した時点で、混合物をエーテル中に注ぎ入れ
、この残留物を前記のようにしてクロマトグラフし゛た
。非晶質の固体が９５■得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ１；’３Ｃｏ□Ｄ）：δ＝１．４７　
（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ。

３　Ｈ，０Ｅｔ）、　３．０５−４．０　（〜１１Ｈ１
δ＝３．４５においてＮＭｅ３の８と１複する５ＣＨ２
）。

４−３−４．９　（Ｉｆｌ、４　Ｈ，ＣＨ２妙と１複す
る０Ｅｉ）。

５．４６　および　５．９５（各ｄ、Ｊ＝４Ｈ２，２ン
クタム−Ｈ）、６．９　および　８．１ｐｐｍ（各ｄ、
Ｊ−７Ｈｚ、２ｅリミジン−Ｈ）。

式中のＲ２が水素である一般式（１１に対応する下記の
表４に示される化合物を実施例４３と同様な方法により
、クロマトグラフおよび凍結乾燥した後、非晶質の固体
として得た。

特開昭ＧＯ−９７９８４（２９） 特開昭ＧＯ−９７９８４（３０） 実施例４８ ７−〔２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−シン
−メトキシイミノアセトアミド）−３−（インキノリニ
オメチル）−セフェ−３−エム−４第１段階：（方法ｂ
−２） ３−（イソキノリニオメチル）−７−（２−“ンンーメ
トキシイミノ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノオキサゾール−４−イル）アセトアミＦ’）−セフェ
−３−エム−４−カルボキシレ溶液Ａ ７−アミノ−３−ヨーダメチルセフェ−３−エム−４−
カルボン酸６８０７９（２ミリモル）をＮ。

０−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド１．４８
ｒＩＬｌ（６ミリモル）と共に塩化メチレン５０ｄに溶
解させた。インキノリン０．７’Ｊ６１１（６ミリモル
）を添加後、この混合物を室温で４．５時間攪拌した。

溶液Ｂ ２−ンンーメトキシイミノ−２−（２−ｔ、−ブトキン
カルボニルアミノオキサゾール−４−イル〕酢酸５７０
Ｔｎ９（２ミリモル）をＤＭＦ８１１Ｌｔに溶解させ、
１−ヒドロキシはンゾトリアゾール水和物２８８１ｎ９
およびＮ、Ｎ／−ジシクロヘキシルカルボジイミ）”４
１２■を添加し、そして、この混合物を室温で３．５時
間攪拌し、そして、沈殿したＮ、Ｎ／−シンクロヘキシ
ル尿素を炉去した。

溶液Ｂを氷冷しながら溶液Ａに添加し、この混合物を０
℃で１．５時間攪拌し、そして、４℃で一晩装置した。

この反応溶液を真空中で濃縮し、残留物をアセトン／Ｈ
２０（３：１）　混液８１に溶解させ、この溶液のｐＨ
値を重炭酸ナトリウム溶液で６．０にあわせた。アセト
ン／Ｈ２０（３：１）　溶離剤を使用し、シリカゲルで
この溶液をクロマトグラフした。生成物含有画分をあわ
せ、そして、凍結乾燥した。淡黄色の粉末が２００９得
られた。

第２段階 第１段階の生成物１５０１ｎ９をトリフルオロ酢酸酸と
共に０℃で攪拌した。３時間後、ジエチルエーテル２０
ｄを添加し、この混合物を真空中で濃縮した。得られた
シロップをアセトン／水（２：１）混液５ｄに溶解させ
、この溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで６．０にあわ
せた。アセトン／Ｈ２０（２：　１　）溶離剤を使用し
シリカゲルでこの溶液をクロマトグラフした。生成物含
有画分をあわせ、凍結乾燥した後、非晶質の固体として
標記化合物が８０■得られた。

１）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−３，３（ｂｒ
、　ｓ、　２Ｈ。

５ｅＨ２，３，８（ｓ　、　３　Ｈ，ＯＭｅ　）　、４
．９−５．７（４Ｈ，５，０における６−Ｈ（、Ｔ−５
Ｈｚ）のｄ。

５．６における７−Ｈ（Ｊ−５および　９Ｈｚ）のｄｄ
、および　５．５におけるＣＨ２−岬〇ＡＢ）　＊　６
−８　（ｂｒ　、ｓ　、２　Ｈ，ＩＨ２）　。

７．３（８，ＩＨ，オキサゾール−Ｈ）、８．０−８．
７　および　１０．２（６Ｈ，イソキノリン−Ｈ）。

９：４ｐｐｍ　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）。

式中のＲ２が水素である一般式（１）に対応する下記の
表５に示される化合物を実施例４８と同様な方法によシ
製造し、非晶質の固体として得た。

特開昭ＧＯ−９７９８４（３２） 特開昭ＧＯ−９７９８４（３３） Ｑ２１− 実施例５３ ７−（２−（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２
−ンンーメトキシイξノアセトアミ）−’）−３−（２
，３−７クロベンテノピリジニオメチル）−Ｔ　ＨＦ　
５　ｍｌ中に溶解された２−シン−メトキシ−イミノ−
（２−Ｎ−）ジチルアミノオキサゾール−４−イル）−
酢酸２１５■（０，５ミリモル）に１−ヒーロキシはン
ゾトリアゾール・１水和物７２ｍ９（０，５ミリモル）
およびＩ’Ｊ、Ｎ／−シンクロへキンルカルポジイミト
”１０３ｍｇ（０，５ミリモル）を添加した。室温で２
時間攪拌した後、この混合物を濾過し、そして、このろ
液を、ＤＭＦ’２１ｄとＨ２Ｏ０，２−の混液に７−ア
ミノ−３−（２，３−シクロはンテノビリジノメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート２１１■（０，
５ミＩＪモル）をとかして作った溶液に添加した。この
混合物を４℃で３６時間靜装し、濾過し、そして、真空
中で濃縮した。

斯くして得られた油状残留物に０℃で９０％トリフルオ
ロ酢酸３１を添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌
し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテル１０ｍ１を添加
し、そして、この混合物を再び濃縮した。残留物をアセ
トン／Ｈ２０（３：１）混液２０ゴに溶解させ、この溶
液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で６．　ＯＫあわせ
た。この混合物を乾固するまで濃縮した。残留物を再び
アセトン／Ｈ２０（３：　１　）　混液５ＷＬｌに溶解
させ、そして、この溶液を濾過し、アセトン／Ｈ２０（
３：１）　溶離剤を使用しシリカゲルでクロマトグラフ
した。生成物含有画分をあわせ、そして、凍結乾燥させ
た。

標記の化合物が３０■得られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）：　Ｉｔ−２，１−２
，９（ｍ、　２Ｈ，シクロベンテンーＨ）、３．１−３
．９（ｍ、６Ｈ，シクロベンテン−Ｈおよび　５ＣＨ２
）、４．３　（８１３Ｈ，ＯＭｅ）、　５．２−６．６
　（ｍ、　４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ”および　２ラクタム−Ｈ
）、８．０３（ｓ。

１オキサゾール−Ｈ）、７．７−８．７　ｐｐｍ（ｍ、
３ピリジン−Ｈ）。

実施例５４ ７−［２−（２−アミノ−４−メチル−（１，３，５）
−トリアジン−６−イル）−２−ンンーエトキンイミノ
アセトアミ）”）−３−（２，３−シクロはンテノピリ
ジニオメチル）−セフェ−３−エム−４−カルボキンレ
ート （ａｌ２−（２−アミノ−４−メチル−（１，３，５）
−トリアジン−６−イル）−２−ンンーエトキンイミノ
酢酸エチル ２−アミジノ−２−シン−エトキンイミノ酢酸エチル・
塩酸塩（欧州特許第０．０４６，９６４号に開示された
製法参照）１０．８．９をメタノール５０ｍ１に溶解さ
せた。ナトリウムメチレート２．５４．９を０℃で添加
し、１０分後にＮ−ンアノアセトイミド酸エチル５．８
１を添加し、そして、この混合物を室温で５０時間攪拌
した。濃縮後、残留物を酢酸エチル／水混液に溶解させ
、そして、有機相を再び水で洗浄し、次いで乾燥させ、
そして、濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル／石油エ
ーテル（２：１）溶離剤によりシリカゲルでクロマトグ
ラフすることによって精製し、無色の結晶質生成物を得
た。ｍ、ｐ、１４１℃・ ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）：　δ−１，３１（ｔ、　
Ｊ−７Ｈｚ、　３Ｈ。

０Ｅｔ）、２．４３（ｓ、３Ｈ，）リアジｙ−Ｍｅ）。

３．８８（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ２Ｍｅ）、　４．３７（ｑ
、　Ｊ　−７Ｈｚ、　２Ｈ，０Ｅｔ）、　５．８５ｐｐ
ｍ　（ｂｓ、　２Ｈ。

ＮＨ２）。

（ｂ＋２−（２−アミノ−４−メチル−（１，３，５）
−トリアジン−６−イル）−２−シン−エトキンイミノ
酢酸・塩酸塩 実施例５４（ａｌの生成物０．４ｇをエタノール５ｄに
溶解させた。ＮａＯＨ（０，１３Ｊｉ’　）の水（５ｄ
）溶液を添加し、この混合物を室温で５時間攪拌した。

エタノールを真空中で除去した。ｐＨ１になるまで２Ｎ
Ｈ（Ｊを氷冷しながら添加した。水溶液を凍結乾燥させ
、そして、生成物をエタノールで抽出した。濃縮後、油
状生成物をエーテルと共に、晶出が完了するまで攪拌し
た。分解温度：　＞　１５０℃ ’Ｊ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１，２５（ｔ
、　Ｊ−７Ｈｚ。

３Ｈ，０Ｅｔ）、２．３　（ｓ、３Ｈ，トリアジン−Ｍ
ｅ）。

４．２７（ｑ、ａＴ−７Ｈｚ、２Ｈ，０Ｅｔ）、５．５
−６．６　ｐｐｍ　（ｂｓ、　４　Ｈ，ＮＨ３”および
　ｃｏ２Ｈ）。

（ｃｌ　アンル化（方法ｂ−１） 実施例５４（ｂ）の塩酸塩０．２３．９　（０，９ミリ
モル）をピリジン０．０７２ｍ（０，９ミリモル）％１
−ヒトゞロキ／ベンゾトリアゾール水和物０．１４　＃
　（０，９ミリモル）、およびＮ、Ｎ’−ジンクロヘキ
シルカルボジイミド０．２．！１ｒ（１ミリモル）と共
に無水ＤＭ１ｉ’５ゴに溶解させた。沈殿した尿素を３
時間後に炉去し、そして、Ｄ　Ｍ　Ｆ　５　ｍＡ！と水
２．５ｄの混液に７−アミノ−３−（１−（２，３−シ
クロＲンテノピリジノ）−メチル〕−セフェー３−エム
ー４−カルボン酸・二塩酸塩０．３８　ＩＩ（０，９ミ
リモル）をとかして作った溶液に０℃で前記ν液を滴加
した。

この混合物を室温で１晩攪拌し、そして、実施例１１に
述べたようにして精製した。凍結乾燥物が５０■得られ
た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ□Ｄ）：δ−１，４６（ｔ、
　Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ。

０Ｅｔ）、　２．２３−２．９　（５Ｈ，２，９ｐｐｍ
においてトリアジン−ＭｅのＢと重複するシクロペンテ
ン−Ｈのｍ）、　３．２３−３．９（ｍ、　６Ｈ，５Ｏ
Ｂ２および　シクロペンテン−Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ　
−７Ｈｚ、２Ｈ，０Ｅｔ）、５．０９−６．３　（ｍ、
４Ｈ。

ＣＦ２岬および　２ラクタム−Ｈ）、７゜５３−８．８
ｐｐｍ　（ｍ、３Ｈ，ピリ９ｙ−Ｈ）。

実施例５５ ７−Ｃ２−（−２−アミノ−４−メチル−（１，３，５
）−トリアジ／−６−イル）−２−Ｖンーメトキンイミ
ノアセトアミトゞ）−３−（（２，３−シクロペンテン
ピリジニオ）−メチルクーセフェ−３−エム−４−カル
ボキシレート （ａ）２−（２−アミノ−４−メチ々−（１，３，５）
−トリアジン−６−イル）−２−ンンーメトキンイミノ
酢酸メチル ２−アミジノ−２−シン−メトキンイミノ酢酸メチルお
よびＮ−７アノアセトイミド酢酸エチルから実施例５４
（ａｔと同様な方法により得られた。

無色の結晶であシ、Ｑｌ、ｐ、は１４８〜１４９℃であ
った。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：　δ＝２．４８　（Ｓ、
　３　Ｈ，ＣＨｓ）　＊３．９３　（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ
□Ｍｅ）、　４．１４　（ｓ、　３Ｈ。

０ＣＲ３）、　５．８５ｐｐｍ　（ｂｓ、　２Ｊ　ＩＨ
２）。

（ｂｌ２−（アミノ−４−メチル−（１，３，５）−ト
１）７）７−６−イル）−２−シン−メトキンイミノ酢
酸・塩酸塩 アルカリケン化によりメチルエステル（実施例５４　（
ａｔ　）から実施例５４（ｂｌと同様な方法により得ら
れた。無色の結晶であり、分解点は〉１６０℃であった
。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）：δ−２，２８（ｓ、
３Ｈ，）リアジン−Ｍｅ　）　＋　３．９０　（Ｓ　Ｔ
　３　ＨＩＯＭｅ　）　、３−９−５．０　（ｂｓ、　
Ｃ００Ｈ）、　７．５５ｐｐｍ　（ｂｓ、　２Ｈ。

ＩＨ２）。

（ｃｌ　アンル化 実施例５４（ｃｌと同様な方法により、実施例５５（ｂ
ｌの生成物１２４■（０，５ミリモル）からＨＯＢＴ活
性エステルのＤＭＦ溶液を調製した。７−アミノ−３−
（２，３−シクロＲンテノビリジニオ）−メチル−セフ
ェ−３−エム−４−カルボン酸、モノヨウ化水素酸塩２
３０■（０，５ミリモル）とＤＭＦ／水（２，８／１．
４耐）中で室温で２０時間反応させ、続いて、濃縮し、
そして、アセトン／水（３：１）溶離剤を使用しシリカ
ゲル（”ＬｏｂａｒＢ”　カラム）でクロマトグラフし
、非晶質の凍結乾燥物の形状の標記化合物を１０５■得
た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ□Ｄ）：δ：　２．１５−２
．８５　（ｍ、　５Ｈ。

２ンクロベンテンーＨ，２，７８において８．！：重桧
。

トリアジ／　−Ｍｅ　）　＊　３−０５−４．１５　（
ｍｔ　６　Ｈｐ４−ンクロ啄ンテンーＨおよび　５Ｃａ
２）、。

４．３３　（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、５．００−６．２５
（ｍｙ　４Ｈ，０Ｈ２Ｎ（Ｅ’および　２ラクタム−Ｈ
）。

７．６０−８．６５ｐｐｍ　（ｍｔ　３１（、ピリＶン
ーＨ）。

実施例５６ ７−（２−（５−アミノインチアゾール−３−イル）−
２−ＶンーメトキンイミノアセトアミＰ〕−３−（２，
３−７クロベンテノピリジニオメチル）−セフェ−３−
エム−４−カルボキシレート実施例１１と同様な方法に
より、２−（５−アミノイソチアゾール−３−イル）−
２−ンンーメトキンイミノ酢酸および７−アミノ−３−
（２，３−７クロはンテノピリジニオメチル）−セフェ
−３−エム−カルボン酸から非晶質の固体として収率５
５％で得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ□Ｄ）：δ−２，４２−２，
７１（ｍ、　２Ｈ。

シクロベンテンーＨ）；３．３２−４．２８（ｍ、６Ｈ
，４シクロはンテンーＨおよび　５ＣＨ２）：４．２４
　（ｓｔ　３　Ｈ０ＣＨａ）ｔ　５．１５−６．３２（
ｍ、　４Ｈ，ＣＨいｐおよび　２ラクタム−Ｈ）：６．
９５（ｓ、ＩＨ，イソチアゾール）；７．６５−８．６
８（ｍ、３Ｈ，ピリジン）。

実施例５７ ７−（２−（５−アミノイソオキサゾール−３−イル）
−２−ンンーメトキンイミノアセトアミＶ〕−３−（２
，３−７クロはンテノビリジニオメチル）−セフェ−３
−エム−４−カルホキ／レート実施例１１と同様な方法
によ！Ｄ、、２−（５−アミノイソオキサゾール−３−
イル）−２−シン−メトキンイミノ酢酸および７−アミ
ノ−３−（２゜３−７クロインテノピリジニオメチル）
−セフェ−３−エム−カルボン酸から非晶質の固体とじ
て収率６２％で得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＦ’３Ｃｏ□Ｄ）：δ−２，３５−２
，６５（ｒｎ、　２Ｈ。

シクＯｄ７テｙ−Ｈ）；３．３０−４．１８（ｍ、６Ｈ
，４シクロペンテン−Ｈおよび　５ＣＨ２）。

４．２２　（ｓ、３　Ｈ，０ＣＨａ）　；　５．０５−
６．４０（Ｌｎ、４Ｈ，ＣＨ２−および　２ラクタム−
Ｈ）；７．４５−８．７０（ｍ、４Ｈ，１イソオキサゾ
ール−Ｈオヨヒ３ＩｉｏｌＪジｙ−Ｈ）。

式中のＲ２が水素である一般式（１１に対応する下記の
表６に示される化合物を、実施例３０または４８（方法
ｂ−２）または実施例５３（方法す−１）と同様な子役
により非晶質の固体として得た。

特開昭ＧＯ−９７９８４（３Ｂ） ７８問−６Ｏ−９７９８４　（３９） Ｏワ７ 特開昭ＧＯ−９７９８４（４０） 特開Ｉ几０−９７９８４（４１） Ｑ２．Ｑ＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式（１１で示されるセフェム誘導体またはその
   生理学的に受容できる酸付加塩。 ２ 〔式中、Ｒ１は次式 （ここで、Ｒは水素またはハロゲンを示す；Ｒ８は水素
   または随意に置換された０１〜Ｃ４−アルキル基を示す
   ；Ｒ９は水素またはアミノを示す：ＸはＮまたはＣＨを
   示す；　２？′ｉ０％ＳまたはＮＲ８を示す。） によシ示される５員または６員の複素環式基を示す； Ｒ２は水素またはメトキシを示す； Ｒ３は水素、置換または非置換０１〜Ｃ６−アルキル、
   置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ〜Ｇ　−
   フルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロ６ アルキル、Ｃ，Ｃ−シクロアルキル−０１〜７ Ｃアルキル、０４〜Ｃ７ンクロアルケニルまたは４ は各々０または１を示す；Ｒ４およびＲ５は同一である
   か、または異なシ、水素、アリールまたはＣ１〜Ｃ４−
   アルキル基を示すか、または、Ｒ４およびＲ５が結合し
   ている炭素原子と共にメチレンまたはＣ３−０７−シク
   ロアルキリデン基を形成し、そして、該Ｃ１，Ｃ４−ア
   ルキル基およびＣ３−Ｊｃｍ　−シクロアルキリデン基
   は別の置換基によシ更にモノ置換あるいはポリ置換され
   ていてもよい；Ｒ６は−ＣＯＯＨ，ＯＮまたは−ＣＯＮ
   Ｈ２基を示す。）を示す； Ａは３級脂肪族または環式アミンから誘導さ、れた、−
   随意に置換されたアンモニオ基、または、された５員〜
   ６員複素環式カチオン（ここで、該複素環は環中にチッ
   素、酸素または硫黄原子を更に含有していてもよく、ま
   た、成環には少なくとも１個の追加の環が縮合していて
   もよい。）を示す；そして、 Ｒ３０基はシン位置に配置している。〕（２）一般式ｉ
   ｌ＋のセフェム化合物またはその生理学的に受容できる
   酸付加塩の製造方法であ夛、（ｉｔ　一般式（ｍ ■２Ｈ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は一般式ｆｉ＋で説明し
   たとう夛の基でおる；Ｒ１０は一般式（１１の基Ａに対
   応する塩基によシ置換することのできる基を示す）の化
   合物またはその塩を該塩基と反応させ、そして （イ）保護基が存在すれば、保護基を除去し；そして、 （ロ）所望により、得られた生成物を生理学的に受容で
   きる酸付加塩に転化する； または、 （ｂ）一般式・■の化合物 ２ ■１ （式中、ＲおよびＲは一般式■で定義したとうシのもの
   である；Ｒ１１は水素またはアミノ保護基を示す。）を
   式ｌで定義された基Ａに対応する基を形成する塩基と反
   応させ一般式■で示される化合物 ２ （式中、Ｒ，ＲおよびＡは前記のとうシの意味を有する
   。）を生成し、そして、（１）　アミノ保護基が存在す
   れば該保護基を除去し、そして、 ｔｌｌｌ　式■の化合物（式中、Ｒ１１は水素を示す・
   ）をそのままの形で、または、反応性誘導体の形で、一
   般式ｌの２−シン−オキシイミノ酢酸 Ｒ１−Ｃ−Ｃ０ＯＨ ゞ・。、、　（Ｖ） （式中、ＲおよびＲは前記の意味を有 する）またはカルボニル基が活性化されたこの化合物の
   誘導体と反応させ、そして、（イ）保鰍基が存在すれば
   保護基を除去し、そして、 （ロ）所望により、得られた一般式ｌの生成物を生理学
   的に受容できる酸付加塩に転化することからなる、前記
   製造方法。 （３）置換基ＲＩＯの核置換は中性塩のイオン、特にヨ
   ウ化物まだはチオシアネートイオンの存在下で行なわれ
   る特許請求の範囲第２項記載の方法。 （４）置換基ＲＩＯの核置換は基Ａに対応する塩基の存
   在下および）　ＩＪ　−０ｌ−Ｃ４−アルキルヨー゛ド
   シラ／の存在下で行なわれる特許請求の範囲第２項記載
   の方法。 （５）トリーＣ１−０４−アルキルヨード９シランはト
   リノチルヨードシランである特許請求の範囲第４項記載
   の方法。 （６）一般式（１１のセフェム誘導体を含有する、細菌
   感染症に対して有効な医薬製剤。