JP2008019241A - オキシム誘導体及びその製法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、医薬として有用な新規オキシム誘導体に関する。
グルコキナーゼ(GK)は、哺乳動物において見出される4つのヘキソキナーゼの中の1つである。ヘキソキナーゼは、グルコース代謝の第1段階であるグルコース−6−リン酸へのグルコースの変換を触媒する。GKは、主に肝実質細胞及び膵臓β細胞に局在しており、これらの細胞におけるグルコース代謝のための律速酵素として、体全体のグルコース恒常性に重要な役割を果たしている。該酵素の肝実質細胞及び膵臓β細胞における形態は、それぞれスプライシングの違いにより、N末15アミノ酸の配列が異なっているが、機能的には同一である。
GK以外の3つのへキソキナーゼは、1mM以下のグルコース濃度にて酵素活性が飽和するが、GKのKmは8mMであり、これは血糖値の生理的な範囲内のものである。従って、血糖濃度が正常血糖(5mM)から食後血糖(10〜15mM)に上昇するにつれて、GKを介した細胞内グルコース代謝が活性化される。
以前から、GKは膵臓β細胞及び肝細胞のグルコースセンサーとして機能するという仮説が提唱された(非特許文献1)。
その後、GK遺伝子操作動物における研究の結果によって、GKは全身のグルコース恒常性において実際に決定的に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。GK遺伝子破壊マウスは生後まもなく死亡する(非特許文献2)が、GKを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは共に、野生型動物よりも低い血糖値を示した(非特許文献3)。
遺伝的糖尿病の一つであるII型若年発症成人型糖尿病(MODY−2: maturity-onset diabetes of the young type II)において、GK遺伝子の機能喪失型突然変異が発見され、MODY−2におけるGK活性の低下が血糖上昇の原因となると考えられている(非特許文献4)。一方、酵素活性を上昇させるGK突然変異を有する家系が見つかってきており、このような人々は低血糖症を示す(非特許文献5)。従って、GKは、ヒトでもグルコースセンサーとして機能し、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていると考えられる。GKを活性化する化合物は、GKセンサー系を活性化させることから、β細胞におけるインスリン分泌促進作用、及び肝臓における糖取り込み亢進作用及び肝臓の放出抑制作用を有することが期待でき、従って、該化合物は例えばII型糖尿病の治療に有用であると考えられる。
近年、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳において、摂食中枢(Ventromedial hypothalamus, VMH)に局在して分布していることが示された。VMHにおける約20%の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重の制御に重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットにおけるグルコースの脳内投与により摂食量が減少するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミンの脳内投与によってラットは過食となり、グルコース代謝の抑制を生じる。電気生理学的実験からVMHにおけるグルコースレスポンシブニューロンは、グルコースが5から20mMまで増大する際に刺激され、グルコサミン等により活性が遮断される(非特許文献: Diabetes. 1999 Sep; 48(9): 1763-72)。VHMのグルコースセンサー機序は膵臓β細胞のものと同様であると考えられる。従って、GK活性化物質は、II型糖尿病における主な問題の一つである肥満の改善ならびに高血糖の是正の可能性を有する。
上記から、GK活性化作用を有する化合物は、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症、更には肥満の、治療剤及び/又は予防剤として有用である。
GK活性化作用を有する化合物としては、例えばピリジンカルボン酸誘導体(特許文献1)、2−ピリジンカルボキサミド誘導体(特許文献2)、ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体(特許文献3)、ヘテロアリール誘導体(特許文献4)、置換アリールシクロプロピルアセトアミド誘導体(特許文献5)、5−置換ピラジン若しくはピリジン誘導体(特許文献6)、置換(チアゾール−2−イル)アミド若しくはスルホンアミド誘導体(特許文献7)、置換フェニルアセトアミド誘導体(特許文献8)又はアミド誘導体(特許文献9)が挙げられる。
本発明のオキシム誘導体の中間体である5−置換−2−アミノチアゾールの製造方法は、特許文献10及び11に記載されており、ここに、5−フルオロ−2−アミノチアゾール塩酸塩は、5−ブロモ−2−アミノチアゾール塩酸塩に由来する5−ブロモ−2−トリフルオロアセチルアミノチアゾールをn−ブチルリチウムで処理した後、N−フルオロベンゼンスルホニルイミドで処理することにより製造される(特許文献10, Preparation 61; 特許文献11, Preparation 21)。又、特許文献12には、ブロモマロンアルデヒドとチオ尿素との反応による、5−ホルミル−2−アミノチアゾール臭化水素酸塩の製造が記載されている。しかし、特許文献10及び特許文献11記載の製法は、収率が低く、工業的に有利な方法ではない。さらに、特許文献12に記載の製法は、副生物として分離が困難な2−アミノチアゾールが得られるため、純度良く所望の化合物を得ることが困難である。さらに、該方法は、5−ホルミル−2−アミノチアゾール以外の広範な5−置換−2−フルオロアミノチアゾールの製造に適用し得る方法ではない。
オキシム構造を有する化合物は、特許文献13〜16及び非特許文献6〜8に記載されている。
WO05/044801
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Nature Genetics、第356巻、1992年、p721-722
New England Journal of Medicine、第338巻、1998年、p226-230
Bulletin des Societes Chimiques Belges (1994年)、103(5-6)、213-18
Bulletin of the Chemical Society of Japan (1993年)、66(8)、2335-8
Pharmazie (1988年)、43(8)、535-6
本発明は、糖尿病、糖尿病合併症又は肥満などのグルコキナーゼに関与する疾患の予防及び/又は治療のための新規グルコキナーゼ活性化薬を提供する。
本発明はまた、医薬の有効成分として有用である優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する新規化合物も提供する。
本発明により解決される課題についての鋭意研究により、次式で示されるオキシム誘導体が優れたグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、次の具体的態様を含む。
(1)一般式[I]:
[式中、
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
R1は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R2は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チオ、置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
R5は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
R6は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(1)一般式[I]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
R1は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R2は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チオ、置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
R5は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
R6は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(2)環Aがアリール又はヘテロアリールであるが、但し、環Aがチアゾリル又はチアジアゾリルではない、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(3)環Aがアリールである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(4)環Aがフェニル又はピリジルである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(3)環Aがアリールである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(4)環Aがフェニル又はピリジルである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(5)Qがシクロアルキル、ヘテロ環基又はアルキルである、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(6)Qがシクロアルキル又はヘテロ環基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(7)Qがヘテロ環基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(8)Qがテトラヒドロフリル基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(6)Qがシクロアルキル又はヘテロ環基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(7)Qがヘテロ環基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(8)Qがテトラヒドロフリル基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(9)環Tが式:
で示される、ヘテロアリール又はヘテロ環基である、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(10)環Tが式:
で示されるヘテロアリールである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(11)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(12)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(13)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル又はチアゾロピリミジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(14)環Tがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(10)環Tが式:
(11)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(12)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(13)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル又はチアゾロピリミジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(14)環Tがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(15)R1が水素原子又はハロゲン原子である、(1)〜(14)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(16)R1が水素原子である、(1)〜(14)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(16)R1が水素原子である、(1)〜(14)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(17)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ又は置換若しくは非置換へテロアリールである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(18)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(19)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル又は置換若しくは非置換アミノスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(20)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(21)R2がシクロアルキルスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(18)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(19)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル又は置換若しくは非置換アミノスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(20)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(21)R2がシクロアルキルスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(22)R2における「置換アミノスルホニル」の置換基が置換若しくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロ環又はアルコキシである、(1)〜(20)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(23)R2における「置換アルキルスルホニル」の置換基がアルコキシである、(1)〜(19)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(23)R2における「置換アルキルスルホニル」の置換基がアルコキシである、(1)〜(19)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(24)R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである、(1)〜(23)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(25)R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又はヒドロキシである、(1)〜(23)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(25)R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又はヒドロキシである、(1)〜(23)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(26)−Q(R3)(R4)で示される基がアルコキシ及びヒドロキシから選択される1又は2の基で置換されているシクロアルキル、ヘテロ環基、又はヒドロキシ及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される1〜2の基で置換されているアルキルである、(1)〜(4)及び(9)〜(23)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(27)Qがシクロアルキル、アルキル又はアルケニルであるとき、R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、シアノ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はハロゲン原子から選択される二つの基のいずれの組合せでもない、(1)〜(26)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(28)Qがヘテロ環基であり、R3及びR4が共に水素原子である、(1)〜(4)及び(9)〜(23)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(27)Qがシクロアルキル、アルキル又はアルケニルであるとき、R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、シアノ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はハロゲン原子から選択される二つの基のいずれの組合せでもない、(1)〜(26)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(28)Qがヘテロ環基であり、R3及びR4が共に水素原子である、(1)〜(4)及び(9)〜(23)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(29)R5が水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(30)R5が水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(31)R5がハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(32)R5が置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(30)R5が水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(31)R5がハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(32)R5が置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(33)R5における「置換アルキル」の置換基が置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環オキシ、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はアルカノイルオキシである、(1)〜(32)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(34)R6が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(33)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(34)R6が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(33)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(35)R6が水素原子である、(1)〜(33)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(36)有効成分として(1)〜(35)のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
(37)有効量の(1)〜(35)のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を投与することを特徴とする、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の予防又は治療方法。
(38)糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の治療又は予防のための薬剤の製造における(1)〜(35)のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の使用。
(37)有効量の(1)〜(35)のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を投与することを特徴とする、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の予防又は治療方法。
(38)糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の治療又は予防のための薬剤の製造における(1)〜(35)のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の使用。
化合物[I]の各記号で示される基における置換基は以下に定義の意味を有する。
化合物[I]のR1〜R6において、「置換アミノ」、「置換アミノスルホニル」、「置換アミノアルキル」、「置換アミノアルカノイル」、「置換カルバモイル」、「置換カルバモイルアルキル」、「置換アルキル」、「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルコキシ」、「置換アルカノイル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルキルカルボニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換アリール」、「置換アリールオキシ」、「置換アリールカルボニル」、「置換アリールカルボニルオキシ」、「置換アリールスルホニル」、「置換アリールアルキルカルボニル」、「置換へテロアリール」、「置換へテロアリールチオ」、「置換へテロアリールスルホニル」、「置換へテロアリールアルキル」、「置換ヘテロ環基」、「置換ヘテロ環オキシ」、「置換へテロ環カルボニル」、「置換ヘテロ環チオ」、「置換ヘテロ環スルフィニル」、「置換ヘテロ環スルホニル」、「置換ヒドロキシイミノ」、「置換フェニル」、「置換ピリジル」、「置換チアゾロピリジニル」、「置換ピラジニル」、「置換ピラゾリル」、「置換イミダゾリル」、「置換チアゾリル」、「置換ベンゾチアゾリル」、「置換キノリル」、「置換チアジアゾリル」、「置換ピラゾリル」、「置換チアゾロピラジニル」、「置換チアゾロピリミジニル」、「置換シクロヘキサノチアゾリル」、「置換ジヒドロチアゾロピリジニル」、「置換トリアゾリル」、「置換ピリミジニル」、「置換ピロリジニル」、「置換テトラヒドロフリル」、「置換チアシクロヘキシル」、「置換シクロペンチル」、「置換ピペラジニル」、「置換ピペラジニルスルホニル」、「置換ホモピペラジニル」、「置換ピペリジニル」、「置換モルホリニル」、「置換チオモルホリニル」、「置換ペルヒドロジアゼピニル」及び「置換テトラゾリル」における置換基としては、実施例に具体的に示したものが挙げられる。上記置換基としては、(1)適宜ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、カルバモイル、テトラヒドロフリル又はピリジルで置換されていてもよいアルキル、(2)シクロアルキル、(3)ヒドロキシ、(4)アルコキシ、(5)シアノ、(6)ハロゲン原子、(7)モノ又はジアルキルアミノ、(8)適宜アルカノイル、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、(9)ピリジル、(10)カルボキシル、(11)ホルミル、(12)適宜モノ若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよいアルカノイル、(13)シクロアルキルカルボニル、(14)アルコキシカルボニル、(15)オキソ、(16)アルキルスルホニル等が挙げられる。R1〜R6基は、上記の基から選択される同一又は異なる1〜3の置換基を有することができる。
さらに、化合物[I]の各記号(A、Q、T、R1〜R6)に応じて、各置換基を説明する。これらの記号の基は、以下に定義の基から選択される同一又は異なる1〜3の置換基を有することができる。
R1における置換テトラゾリルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R2における置換アルキルスルホニルの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルキル(好ましくはシクロプロピル)、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アミノ(置換基:アルキル、アルカノイルから選択される1又は2の基)、置換若しくは非置換ヘテロアリール(好ましくはイミダゾリル、トリアゾリル)(置換基:アルキル)、アルキルスルホニル、シアノ、置換若しくは非置換ヘテロ環基(好ましくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−3H−イソインドリル)(置換基:オキソ、ジオキソ)が挙げられる。このうち、アルコキシ、シクロアルキル(好ましくはシクロプロピル)、ヒドロキシがより好ましく、特にアルコキシが好ましい。
R2における置換アルキルチオの好ましい置換基としては、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環基(好ましくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−3H−イソインドリル)(置換基:オキソ、ジオキソ)、へテロアリール(好ましくはピリジル)が挙げられる。このうち、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、へテロアリール(好ましくはピリジル)がより好ましい。
R2における置換アミノの好ましい置換基としては、ヘテロアリールカルボニル(好ましくはピリジルカルボニル)、ヘテロアリールアルカノイル(チエニルアルカノイル)、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホニルが挙げられる。このうち、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキルスルホニルがより好ましい。
R2における置換アミノスルホニルの置換基である置換アルキルの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;ヒドロキシ;アルコキシ;適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;シクロアルキル;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルコキシ;適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基;ハロゲン原子;アルキルチオが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;ヒドロキシ;アルコキシ;シクロアルキル;アルコキシカルボニル;適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基;ハロゲン原子がより好ましく、特にヒドロキシ、アルコキシが好ましい。
R2における置換アミノスルホニルの置換基である置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R2における置換ヘテロ環チオの好ましい置換基としては、ヒドロキシ;アルキル;オキソ;アルカノイル;ヒドロキシアルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;ヘテロアリール;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;アルキルスルホニル;アルコキシ;アルコキシアルキルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ;アルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;オキソ;アルコキシ;アルコキシアルキルがより好ましく、特にアルキルが好ましい。
R2における置換ヘテロ環スルフィニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ;アルキル;オキソ;アルカノイル;ヒドロキシアルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;ヘテロアリール;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;アルキルスルホニル;アルコキシ;アルコキシアルキルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ;アルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;オキソ;アルコキシ;アルコキシアルキルがより好ましく、特にアルキルが好ましい。
R2における置換ヘテロ環スルホニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ;アルキル;オキソ;アルカノイル;ヒドロキシアルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;ヘテロアリール;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;アルキルスルホニル;アルコキシ;アルコキシアルキルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ;アルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;オキソ;アルコキシ;アルコキシアルキルがより好ましい。
R2における置換ヘテロアリールスルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R2における置換アルコキシの好ましい置換基としては、シクロアルキルが挙げられる。
R2における置換アルコキシの好ましい置換基としては、シクロアルキルが挙げられる。
R2における置換アルキルスルフィニルの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル(好ましくはシクロプロピル)、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アミノ(置換基:アルキル、アルカノイルから選択される1又は2の基)、置換若しくは非置換ヘテロアリール(好ましくはイミダゾリル、トリアゾリル)(置換基:アルキル)、アルキルスルホニル、シアノ、置換若しくは非置換ヘテロ環基(好ましくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−3H−イソインドリル)(置換基:オキソ、ジオキソ)が挙げられる。このうち、アルコキシ、シクロアルキル(好ましくはシクロプロピル)、ヒドロキシがより好ましく、特にヒドロキシが好ましい。
R2における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R3及びR4における置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキル、アルカノイルが挙げられる。
R3及びR4における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、アルキルがより好ましい。
R3及びR4における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、ベンゾイルオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルカノイルが挙げられる。このうち、オキソ、ヒドロキシがより好ましい。
R3及びR4における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、アルキルがより好ましい。
R3及びR4における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、ベンゾイルオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルカノイルが挙げられる。このうち、オキソ、ヒドロキシがより好ましい。
R3及びR4における置換アリールの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
R3及びR4における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R3及びR4における置換アリールオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
R3及びR4における置換アリールカルボニルオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
R3及びR4における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R3及びR4における置換アリールオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
R3及びR4における置換アリールカルボニルオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
R5における置換アルコキシの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換アミノ(置換基:アルキル、アルコキシカルボニルから選択される1又は2の基);アルコキシカルボニル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;カルボキシル;ヒドロキシ;置換若しくは非置換ヘテロ環基(置換基:オキソ);トリアルキルシリルオキシ;アルコキシが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;ヒドロキシがより好ましく、特に適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;ヒドロキシが好ましい。
R5における置換アミノスルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。したがって、該置換基は、モノアルキル又はジアルキルであり、好ましくはジアルキルである。
R5における置換アルキルチオの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;アルコキシカルボニルアミノ;ハロゲン原子;ヒドロキシ;カルボキシル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;アルコキシカルボニルが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;アルコキシカルボニルアミノ;ヒドロキシ;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルがより好ましく、特にジアルキルカルバモイルが好ましい。
R5における置換ヘテロ環スルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R5における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
R5における置換シクロアルキルオキシの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
R5における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
R5における置換シクロアルキルオキシの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
R5における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換アルキル(置換基:ヒドロキシ;シクロアルキル;ヘテロ環基;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;ヘテロアリールから選択される1又は2の基)、シクロアルキル、ヘテロアリールが挙げられる。このうち、置換若しくは非置換アルキル(置換基:ヒドロキシ、ヘテロ環基、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールから選択される1又は2の基)、シクロアルキルがより好ましい。
R5における置換ヘテロアリールチオの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R5における置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル(置換基:アルキル、アルカノイルから選択される1又は2の基)、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルが挙げられる。このうち、アルキル、したがってモノアルキル又はジアルキルがより好ましく、特にジアルキルが好ましい。
R5における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R5における置換アルキニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、ヒドロキシ、ジアルキルアミノがより好ましい。
R5における置換アルキニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、ヒドロキシ、ジアルキルアミノがより好ましい。
R5における置換ヘテロ環カルボニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキルがより好ましい。
R5における置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、オキソがより好ましい。
R5における置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、オキソがより好ましい。
R5における置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、オキソがより好ましい。
R5における置換ヘテロ環チオの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、アルカノイルがより好ましい。
R5における置換ヘテロ環チオの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、アルカノイルがより好ましい。
R5における置換アルキルの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子が挙げられ、より好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子であり、さらに好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシであり、特に好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アルコキシであり、さらに特に好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基である。
R5における置換アルキルの置換基である置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルキル;オキソ;アルコキシアルカノイル;アルカノイル;アルコキシ;アルカノイルアミノ;シクロアルキルカルボニルアミノ;トリ(ハロゲノ)アルカノイルアミノ;ホルミルアミノ;アルコキシカルボニルアミノ;ヒドロキシ;シクロアルキルカルボニル;トリ(ハロゲノ)アルキル;アルコキシカルボニル;ホルミル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル;アルキルスルホニル;ヘテロアリール;アルコキシカルボニルアルキル;アルカノイルオキシアルカノイル;アルコキシカルボニルカルボニル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル;置換若しくは非置換カルバモイル(置換基:アルキル、アルコキシから選択される1又は2の基);ヒドロキシアルカノイル;ジ(ハロゲノ)アルカノイル;置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル(置換基:オキソ);置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ(置換基:アルコキシカルボニル);カルボキシル;ヒドロキシアルコキシ;アルコキシアルコキシ;ハロゲン原子;アルカノイルオキシが挙げられる。このうち、アルキル;オキソ;アルコキシアルカノイル;アルカノイル;アルコキシ;アルカノイルアミノ;シクロアルキルカルボニルアミノ;トリ(ハロゲノ)アルカノイルアミノ;ホルミルアミノ;アルコキシカルボニルアミノ;シクロアルキルカルボニル;トリ(ハロゲノ)アルキル;アルコキシカルボニル;ホルミル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル;アルキルスルホニル;ヘテロアリール;アルコキシカルボニルアルキル;アルカノイルオキシアルカノイル;アルコキシカルボニルカルボニル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル;ヒドロキシアルカノイル;ジ(ハロゲノ)アルカノイル;置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル(置換基:オキソ);置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ(置換基:アルコキシカルボニル)がより好ましく、更にアルキル;オキソ;アルコキシアルカノイル;アルカノイル;ホルミル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ;アルキルスルホニル;アルカノイルオキシアルカノイル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル;ヒドロキシアルカノイルがより好ましく、更にアルキル、アルカノイル、ホルミル、ヒドロキシアルカノイルがより好ましく、特にアルキル、アルカノイルが好ましい。
R5における置換アルキルの置換基である置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル;置換若しくは非置換アミノアルキル(置換基:アルキル、アルカノイルから選択される1又は2の基);アルコキシアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルカノイル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキルが挙げられる。このうち、アルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルキル;アルコキシアルキル;ヘテロアリールがより好ましく、特にアルキルが好ましい。
R5における置換アルキルの置換基である置換アルコキシの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシが挙げられる。
R5における置換アルキルの置換基である置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシが挙げられる。
R5における置換アルキルの置換基である置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、アルカノイル、アルキル、ホルミル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルキルスルホニルが挙げられる。このうち、アルカノイル、アルキルがより好ましく、特にアルカノイルが好ましい。
R5における置換アルキルの置換基である置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニルが挙げられる。
R5における置換アルキルの置換基である置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシが挙げられる。
R5における置換アルキルの置換基である置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、アルカノイル、アルキル、ホルミル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルキルスルホニルが挙げられる。このうち、アルカノイル、アルキルがより好ましく、特にアルカノイルが好ましい。
R5における置換アルキルの置換基である置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニルが挙げられる。
本発明の化合物[I]のうち、好ましい化合物の例は、R5が置換又は非置換アルキルであるものである。
化合物[I]のうち、他の好ましい化合物は、以下に示すように式[I−A]で示されるものであり、本発明はまた、次の具体的態様も含む。
(1)一般式[I−A]:
[式中、
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R3及びR4は、独立して水素原子、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン原子、シアノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換アリールオキシである。
R5は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、オキソ、シクロアルキル、アルケニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシ、ホルミル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換アルキルである。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(1)一般式[I−A]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R3及びR4は、独立して水素原子、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン原子、シアノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換アリールオキシである。
R5は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、オキソ、シクロアルキル、アルケニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシ、ホルミル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換アルキルである。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(2)環Aがフェニル又はピリジルである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(3)環Aがフェニルである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(3)環Aがフェニルである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(4)Qがシクロアルキル、テトラヒドロフリル、アルキル又はアルケニルである、(1)〜(3)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(5)Qがテトラヒドロフリルである、(1)〜(3)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(6)Qが(3R)−3−テトラヒドロフリルである、(1)〜(3)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(5)Qがテトラヒドロフリルである、(1)〜(3)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(6)Qが(3R)−3−テトラヒドロフリルである、(1)〜(3)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(7)環Tがチアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、(1)〜(6)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(8)環Tがチアゾリルである、(1)〜(6)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(9)環Tが2−チアゾリルである、(1)〜(6)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(8)環Tがチアゾリルである、(1)〜(6)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(9)環Tが2−チアゾリルである、(1)〜(6)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(10)R1及びR2の一方が水素原子であり、他方がシクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである、(1)〜(9)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(11)R1及びR2の一方が水素原子であり、他方がシクロアルキルスルホニルである、(1)〜(9)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(11)R1及びR2の一方が水素原子であり、他方がシクロアルキルスルホニルである、(1)〜(9)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(12)環Aがフェニルであり、シクロアルキルスルホニルがそのフェニルの4位に置換している、(11)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(13)R3及びR4が、独立して水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換へテロ環基又は置換若しくは非置換シクロアルキルである、(1)〜(12)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(14)R3及びR4が、独立して水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換チアシクロヘキシル又は置換若しくは非置換シクロペンチルである、(1)〜(12)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(15)R3及びR4がいずれも水素原子である、(1)〜(12)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(14)R3及びR4が、独立して水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換チアシクロヘキシル又は置換若しくは非置換シクロペンチルである、(1)〜(12)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(15)R3及びR4がいずれも水素原子である、(1)〜(12)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(16)R5が水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキルチオ、ホルミル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(17)R5における置換アルキルの置換基が、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換カルバモイル、アルカノイルオキシ及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択される1〜3の置換基である、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(18)R5が水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキルチオ、ホルミル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ピペラジニルスルホニル又はアルキルであるか、又は置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換ホモピペラジニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換モルホリニル及び置換若しくは非置換チオモルホリニルから選択される1〜3の基で置換されているアルキルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(17)R5における置換アルキルの置換基が、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換カルバモイル、アルカノイルオキシ及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択される1〜3の置換基である、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(18)R5が水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキルチオ、ホルミル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ピペラジニルスルホニル又はアルキルであるか、又は置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換ホモピペラジニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換モルホリニル及び置換若しくは非置換チオモルホリニルから選択される1〜3の基で置換されているアルキルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(19)R5がフッ素原子であるか、又は置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換モルホリニル及び置換若しくは非置換チオモルホリニルから選択される1〜3の基で置換されているアルキルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(20)R5がフッ素原子であるか、又は適宜アルキル、オキソ、アルカノイル及びアルコキシアルカノイルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいピペラジニルで置換されているアルキルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(21)R5がフッ素原子であるか、又は炭素上にて適宜アルキル若しくはオキソで置換されていてもよく、又は窒素上にて適宜アルキル、アルカノイル若しくはアルコキシアルカノイルで置換されていてもよいピペラジニルメチルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(20)R5がフッ素原子であるか、又は適宜アルキル、オキソ、アルカノイル及びアルコキシアルカノイルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいピペラジニルで置換されているアルキルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(21)R5がフッ素原子であるか、又は炭素上にて適宜アルキル若しくはオキソで置換されていてもよく、又は窒素上にて適宜アルキル、アルカノイル若しくはアルコキシアルカノイルで置換されていてもよいピペラジニルメチルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(22)有効成分として(1)〜(21)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を含有する医薬。
(23)有効成分として(1)〜(21)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を含有するグルコキナーゼ活性化薬。
(23)有効成分として(1)〜(21)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を含有するグルコキナーゼ活性化薬。
化合物[I−A]の各記号で示される基における置換基は以下に定義の意味を有する。
R5における置換アルキルの置換基としては、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換カルバモイル、アルカノイルオキシ、置換又は非置換ヘテロ環基が挙げられ、好ましくは置換又は非置換アミノ、置換又は非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、置換又は非置換ピペラジニル、置換又は非置換ホモピペラジニル、置換又は非置換ピペリジニル、置換又は非置換モルホリニル、置換又は非置換チオモルホリニル等である。該アルキルは上記の基から選択される同一又は異なる1〜3の置換基で置換される。
化合物[I−A]において、「置換アリール」、「置換アリールオキシ」、「置換へテロアリール」、「置換ヘテロ環基」、「置換へテロ環カルボニル」、「置換ヘテロ環スルホニル」、「置換シクロアルキル」、「置換フェニル」、「置換ピラゾリル」、「置換イミダゾリル」、「置換チアゾリル」、「置換トリアゾリル」、「置換ピリジル」、「置換ピリミジニル」、「置換ピロリジニル」、「置換チアシクロヘキシル」、「置換シクロペンチル」、「置換ピペラジニル」、「置換ピペラジニルスルホニル」、「置換ホモピペラジニル」、「置換ピペリジニル」、「置換モルホリニル」、「置換チオモルホリニル」、「置換テトラゾリル」、「置換カルバモイル」、「置換アミノスルホニル」、「置換アミノ」又は「置換ヒドロキシイミノ」における置換基は、(1)適宜ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、カルバモイル、テトラヒドロフリル又はピリジルで置換されていてもよいアルキル、(2)シクロアルキル、(3)ヒドロキシ、(4)アルコキシ、(5)シアノ、(6)ハロゲン原子、(7)モノ又はジアルキルアミノ、(8)適宜アルカノイル、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、(9)ピリジル、(10)カルボキシル、(11)ホルミル、(12)適宜モノ若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよいアルカノイル、(13)シクロアルキルカルボニル、(14)アルコキシカルボニル、(15)オキソ、(16)アルキルスルホニル等を含む基から選択される同一又は異なる1〜3の置換基である。
化合物[I−A]において、R1及びR2上の置換テトラゾリルにおける好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられる。
R3及びR4における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられ、同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R3及びR4における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられ、同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R3及びR4上の置換アリール、置換アリールオキシ及び置換フェニルにおける好ましい置換基としては、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキル、モノ又はジアルキルアミノ等が挙げられ、特にシアノ又はハロゲン原子が好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜3の基であることができる。
R3及びR4上の置換ヘテロアリール、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換チアゾリル、置換トリアゾリル、置換ピリジル及び置換ピリミジニルにおける好ましい置換基としては、アルキル、モノ又はジアルキルアミノ等が挙げられ、特にアルキルが好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R3及びR4上の置換ヘテロ環基、置換ピロリジニル及び置換チアシクロヘキシルにおける好ましい置換基としては、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルカノイル等が挙げられ、特にオキソ又はアルキルが好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R3及びR4上の置換シクロアルキル及び置換シクロペンチルにおける好ましい置換基としては、オキソ、ヒドロキシ等が挙げられ、特にヒドロキシが好ましい。
R3及びR4上の置換シクロアルキル及び置換シクロペンチルにおける好ましい置換基としては、オキソ、ヒドロキシ等が挙げられ、特にヒドロキシが好ましい。
R5における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ピリジルアルキル、アルコキシ、ピリジル等が挙げられ、特にヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピリジルアルキル、ピリジル等が好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R5における置換アミノスルホニルの好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられ、該置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R5における置換アミノスルホニルの好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられ、該置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R5における置換ヘテロ環基、置換ヘテロ環カルボニル、置換ヘテロ環スルホニル、置換ピペラジニル、置換ピペラジニルスルホニル、置換ホモピペラジニル、置換ピペリジニル、置換モルホリニル及び置換チオモルホリニルの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアミノ、アルコキシアルカノイルアミノ、オキソ、アルキル、ホルミル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルカノイルオキシアルカノイル、モノ若しくはジアルキルアミノアルカノイル、アルキルスルホニル等が挙げられ、特にオキソ、アルキル、ホルミル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルカノイルオキシアルカノイル又はアルキルスルホニルが好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜3の基であることができる。
R5における置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシアルキル、ピリジル、ピリジルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル等が挙げられる。該置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R5における置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル等が挙げられる。
R5における置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル等が挙げられる。
化合物[I−A]において、環Aにおけるアリールとしては、好ましくはフェニルが挙げられる。
環Aにおけるヘテロアリールとしては、好ましくはチエニル又はピリジルが挙げられ、特にピリジルが好ましい。
環Aにおけるヘテロアリールとしては、好ましくはチエニル又はピリジルが挙げられ、特にピリジルが好ましい。
Qにおけるヘテロ環基としては、例えば5〜6員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、ピペリジニル等であり、特にテトラヒドロフリルが好ましい。
環Tにおけるヘテロアリールとしては、例えば5〜9員の単環式又は二環式の芳香環基が挙げられ、具体的にはチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル等が挙げられる。環Tにおけるヘテロ環基としては、例えば9員の二環式芳香環基が挙げられ、具体的にはシクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。
R3及びR4におけるアリールとしては、好ましくはフェニルが挙げられる。
R3及びR4におけるヘテロアリールとしては、例えば5〜6員の単環式芳香環基が挙げられ、具体的にはピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル等が挙げられる。
R3及びR4におけるヘテロ環基としては、例えば5〜6員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、チアシクロヘキシル等が挙げられる。
R3及びR4におけるシクロアルキルとしては、好ましくは3〜6員のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル又はシクロペンチルが挙げられる。
R3及びR4におけるヘテロアリールとしては、例えば5〜6員の単環式芳香環基が挙げられ、具体的にはピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル等が挙げられる。
R3及びR4におけるヘテロ環基としては、例えば5〜6員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、チアシクロヘキシル等が挙げられる。
R3及びR4におけるシクロアルキルとしては、好ましくは3〜6員のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル又はシクロペンチルが挙げられる。
R5におけるヘテロ環基としては、例えば4〜6員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。
化合物[I−A]のうち、好ましい化合物としては、環Aがフェニルであり、Qが3−テトラヒドロフリルであり、環Tが2−チアゾリルであり、R1及びR2の一方が水素原子であり、他方がシクロプロピルスルホニルであり、R3及びR4がともに水素原子であり、R5が適宜アルキル、オキソ、アルカノイル及びアルコキシアルカノイルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいピペラジニル置換アルキルである、化合物が挙げられる。
本発明の化合物[I]のうちの他の好ましい化合物としては、すべての実施例のいずれかに記載の化合物が挙げられる。
本明細書において次の用語は以下に定義の意味を有する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
「アルキル」(「アルキルチオ」又は「ヒドロキシアルキル」のように他の基と結合している基の「アルキル」部分を含む。以下に定義の他の基について同じ。)としては、例えばC1-6、好ましくはC1-4の直鎖又は分枝鎖アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
「アルキル」(「アルキルチオ」又は「ヒドロキシアルキル」のように他の基と結合している基の「アルキル」部分を含む。以下に定義の他の基について同じ。)としては、例えばC1-6、好ましくはC1-4の直鎖又は分枝鎖アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「アルケニル」としては、例えばC2-6、好ましくはC2-4の直鎖又は分枝鎖アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えばC2-6、好ましくはC2-4の直鎖又は分枝鎖アルキニルが挙げられ、具体的にはアセチレニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えばC1-6、好ましくはC1-4の直鎖又は分枝鎖アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えばC2-6、好ましくはC2-4の直鎖又は分枝鎖アルキニルが挙げられ、具体的にはアセチレニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えばC1-6、好ましくはC1-4の直鎖又は分枝鎖アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えばC2-7、好ましくはC2-5の直鎖又は分枝鎖アルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばC3-8、好ましくはC3-6のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばC3-8、好ましくはC3-6のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。
「アリール」としては、6〜14員、好ましくは6〜10員の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられ、特にフェニルが好ましい。
「ヘテロアリール」としては、1〜3の炭素原子が酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子で置換される、4〜10員、好ましくは5〜9員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素が挙げられ、具体的にはチエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル等である。
「ヘテロアリール」としては、1〜3の炭素原子が酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子で置換される、4〜10員、好ましくは5〜9員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素が挙げられ、具体的にはチエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル等である。
「ヘテロ環基」としては、1〜3の炭素原子が独立して酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子で置換される、4〜10員、好ましくは4〜9員の単環式又は二環式の非芳香族炭化水素が挙げられ、具体的にはオキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。
あるいは、「ハロゲン原子」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アルカノイル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ環基」の具体例としては、実施例に具体的に示したものが挙げられる。
さらに、化合物[I]の各記号(A、Q、T、R1〜R6)に応じて、各用語を説明する。
環Aにおける好ましい「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
環Aにおける好ましい「ヘテロアリール」としては、チエニル、ピリジルが挙げられ、特にピリジルが好ましい。
環Aにおける好ましい「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
環Aにおける好ましい「ヘテロアリール」としては、チエニル、ピリジルが挙げられ、特にピリジルが好ましい。
Qにおける好ましい「シクロアルキル」としては、例えば5〜6員の単環式シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロペンチル、シクロヘキシル等であり、特にシクロペンチルが好ましい。
Qにおける好ましい「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい4〜6員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはオキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられ、特にテトラヒドロフリルが好ましい。
Qにおける好ましい「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい4〜6員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはオキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられ、特にテトラヒドロフリルが好ましい。
環Tにおける「ヘテロアリール」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロアリールが挙げられ、具体的にはチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、キノリルなどである。このうち、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニルが好ましく、より好ましくはチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニルであり、特にチアゾリル、チアゾロピリジニル、更に特にチアゾリルが好ましい。
環Tにおける「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは9員の二環式ヘテロ環基であり、具体的にはシクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル等である。
R2におけるシクロアルキルスルホニルの「シクロアルキル」としては、例えば3〜4員のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル等であり、特にシクロプロピルが好ましい。
R2における置換又は非置換アミノスルホニルの置換基である置換又は非置換アルキルの置換基である「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは5員の単環式ヘテロ環基である。特にテトラヒドロフリルが好ましい。
R2における置換又は非置換ヘテロ環スルホニルの「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは5〜7員の単環式ヘテロ環基であり、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼピジニル(oxazepidinyl)、ペルヒドロジアゼピニルである。
R2における置換又は非置換アミノスルホニルの置換基である置換又は非置換アルキルの置換基である「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは5員の単環式ヘテロ環基である。特にテトラヒドロフリルが好ましい。
R2における置換又は非置換ヘテロ環スルホニルの「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは5〜7員の単環式ヘテロ環基であり、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼピジニル(oxazepidinyl)、ペルヒドロジアゼピニルである。
R3及びR4における置換又は非置換ヘテロアリールの「ヘテロアリール」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロアリールが挙げられ、好ましくは適宜1〜3の窒素原子を有していてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリールであり、具体的にはピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル等であり、特にピリミジニルが好ましい。
R3及びR4における置換又は非置換シクロアルキルの「シクロアルキル」としては、好ましくは3〜6員の単環式シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロペンチルである。
R3及びR4における置換又は非置換シクロアルキルの「シクロアルキル」としては、好ましくは3〜6員の単環式シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロペンチルである。
R5における置換又は非置換アルキルの置換基である置換又は非置換ヘテロ環基の「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは適宜1〜3の窒素原子を有していてもよい4〜6員の単環式ヘテロ環基であり、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロジアゼピニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジニル等である。このうちより好ましくは、ピペラジニル、モルホリニルであり、特にピペラジニルが好ましい。
R5における置換アルキルの置換基である置換又は非置換ヘテロ環オキシの「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは適宜1〜3の窒素原子を有していてもよい4〜6員の単環式ヘテロ環基であり、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロジアゼピニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジニル等である。このうちより好ましくは、ピペリジニルである。
本発明の化合物[I]は、立体異性体の混合物、又は純粋若しくは実質的に純粋な形態の各立体異性体を包含する。例えば、本発明化合物がいずれかの炭素原子にて一つ以上の不斉中心を有する場合、化合物[I]は、エナンチオマー又はジアステレオマー又はその混合物にて存在しうる。本発明化合物は、その異性体又はその混合物を包含する。また、本発明化合物[I]が二重結合を含む場合には、幾何異性体(シス体、トランス体)が存在することができ、本発明化合物[I]がカルボニル等の不飽和結合を含む場合には、互変異性体が存在することができるが、本発明化合物は、これらすべての異性体又はその混合物を包含する。
化合物[I]の薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又は酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、カルボキシル等の置換基を有する場合には、該塩としては、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の塩基との塩が挙げられる。
本発明の化合物[I]の薬理的に許容し得る塩はまた、分子内塩を含み、化合物[I]およびその塩は、その水和物等の溶媒和物の形態であることができる。
本発明の化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩は、治療的有効量の本化合物及び薬理的に許容し得る担体を含む医薬組成物に製剤化することができる。薬理的に許容し得る担体としては、希釈剤、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント又はポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット又はグリシン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ)、崩壊剤(ジャガイモデンプン)及び湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
本発明の化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的又は非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤にて用いることができる。経口投与のための適当な医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤若しくは散剤等の固形製剤、又は液剤、懸濁剤若しくは乳剤の形態が挙げられる。非経口投与のための適当な医薬製剤としては、坐剤、又は注射用蒸留水、生理食塩水若しくはブドウ糖水溶液を用いた注射用液剤若しくは点滴製剤、又は吸入剤等が挙げられる。
本発明の化合物[I]若しくはその薬理的に許容し得る塩又はその医薬製剤は、抗糖尿病薬及び抗高血糖薬から選択される他の1つ以上の薬剤と併用することができる。この場合において用語「併用」の概念としては、これら他の薬剤と同時に又は任意の間隔をあけて別々に投与する場合、ならびにこれら他の薬剤と一緒に製剤化して一の医薬製剤として投与する場合が挙げられる。このような他の薬剤としては、スルホニルウレア(例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボーンウリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド等)、ビグアニド(例えばメトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン等)、グルカゴン・アンタゴニスト(例えばペプチド性又は非ペプチド性グルカゴン・アンタゴニスト)、グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ミグリトール等)、インスリン感受性増強薬(例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等)、抗肥満薬(例えばシブトラミン、オルリスタット等)などが挙げられる。
本発明の化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重又は病態によって異なるが、通常、1日当り約0.01〜約100mg/kgであり、好ましくは約0.1〜約10mg/kgである。
本発明の化合物[I]は、以下の方法により製造することができる。
(上記反応式中、Z1はハロゲン原子、ヒドロキシ又はアルコキシであり、Z2は水素原子又はアルキルであり、Z3はヒドロキシ、ハロゲン原子又はアリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシであり、Z4はハロゲン原子、ジアルコキシボリル、ジヒドロキシボリル又はトリアルキルスタンニル、リチオであり、Z5は水素原子、ハロゲン原子、ジアルコキシボリル、ジヒドロキシボリル又はトリアルキルスタンニル、リチオであり、他の記号は前記と同一の意味を有する。)
(1)化合物[VII](Z5は水素原子)と化合物[VIII](Z1はハロゲン原子、Z2はアルキル)から化合物[VI](Z2はアルキル)を製造する反応は、いわゆるフリーデルクラフツ反応条件下実施できる。例えば本反応は、適当な溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ニトロメタン等)中、適当な酸(塩化アルミニウム等)の存在下で実施することができる。
化合物[VI](Z2はアルキル)はまた、化合物[VII](Z5はジアルコキシボリル、ジヒドロキシボリル又はトリアルキルスタンニル)と化合物[VIII](Z1はハロゲン原子、Z2はアルキル)とを適当な溶媒(THF、塩化メチレン、ジオキサン、水、DMF、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等又はその混合物)中、金属触媒(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム等)を用いて反応させることにより製造することもでき、本工程は-78℃から200℃にて好適に進行する。
さらに、化合物[VI](Z2はアルキル)はまた、化合物[VII](Z5はリチオ)と化合物[VIII](Z1はアルコキシ、Z2はアルキル)とを適当な溶媒(THF、ジオキサン、DMF、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等又はその混合物)中、反応させることにより製造することができ、本工程は-78℃から200℃にて好適に実施することができる。又、化合物[VII](Z5はハロゲン原子)を用いた場合、化合物[VI](Z2はアルキル)は、適当な溶媒(THF、ジエチルエーテル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等又はその混合物)中、適当なアルキルリチウム(n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等)を用いて化合物[VII](Z5はハロゲン原子)を化合物[VII](Z5はリチオ)に変換した後、化合物[VIII](Z1はアルコキシ、Z2はアルキル)と上記と同様に反応させることにより製造することができる。
(2)化合物[VI](Z2はアルキル)と、ヒドロキシルアミン又はその適当な酸との塩(塩酸塩、硫酸塩等)との反応は、ケトンをヒドロキシイミノへ変換する任意の常法にて実施できる。例えば本反応は、適当な溶媒(メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、又はTHF、ジオキサン、水等、又はその混合溶媒)中、塩基の存在下又は非存在下にて実施することができる。本反応にて用いる塩基としては、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアニリン、トリエチルアミン等が挙げられる。シス体又はシス体とトランス体の混合物にて生成するオキシムは、酸(トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸等)で処理することにより、所望のトランス体に変換することができる。以下に記載の反応にて生成したオキシムもまた、上記と同様に処理することにより、所望のトランス体に変換することができる。
(3)化合物[IV](Z2はアルキル)と、Z3がヒドロキシである化合物[V]との反応は、適当な溶媒(THF、塩化メチレン等)中、トリフェニルホスフィン存在下、活性化剤(ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等)を用いるか、又はトリフェニルホスフィン非存在下、シアノメチルトリ−n−ブチルホスホラン等を用いること(いわゆる光延反応)により、実施することができる。また、Z3がハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシである化合物[V]との反応は、適当な溶媒(アセトン、エタノール、THF、ジメチルスルホキシド、DMF、ジオキサン、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等又はその混合溶媒)中、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、実施することができる。このようにして得られた生成物は、アルコキシカルボニルをカルボキシルに加水分解する任意の常法、例えば適当な溶媒(メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、又はTHF、ジオキサン、水等、又はその混合溶媒)中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等で処理してZ2基を加水分解することにより、化合物[II](Z2は水素原子)に変換することができる。
(4)化合物[II](Z2は水素原子)と化合物[III]との反応は、ペプチド合成等にて通常用いられるアミド形成のための任意の常法を用いることにより、適当な溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下にて実施することができる。縮合剤として、N−エチル−N'−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−メチル−2−ブロモピリジニウムヨージド、N,N'−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ−N,N,N',N'−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。溶媒として、水、メタノール、イソプロパノール、エタノール、塩化メチレン、THF、ジオキサン、DMF、ジメチルアセトアミド、クロロホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは-78℃〜100℃、より好ましくは-25℃〜25℃にて進行する。塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等の有機塩基を加え、添加剤として、N−ヒドロキシスクシンイミド、3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアゾール、N,N−ジメチルアミノピリジン又はN−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、本反応の進行を促進することができる。
化合物[II](Z2は水素原子)から化合物[I]への反応は、化合物[II](Z2は水素原子)を酸塩化物又は混合酸無水物等の反応性中間体に変換した後、化合物[III]と反応させることにより実施することができる。酸塩化物への変換は、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、又は四塩化炭素存在下のトリフェニルホスフィン等を用いることにより好適に行うことができ、混合酸無水物への変換は、ジフェニルホスホリルクロリド、ジエチルホスホロシアニデート、メタンスルホニルクロリド、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等をトリエチルアミン等の塩基の存在下にて用いることにより行うことができる。溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、THF、DMF等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは-78℃〜100℃、より好ましくは-25℃〜25℃にて進行する。このようにして得られる酸塩化物又は混合酸無水物と化合物[III]との反応は、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、好ましくは-78℃〜100℃、より好ましくは-25℃〜25℃にて進行し、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、THF、DMF等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。
(5)化合物[VI](Z2は水素原子又はアルキル)と化合物[III]との反応は、Z2が水素原子である場合には上記(4)の反応と同様にして、又はZ2がアルキルである場合には以下の化合物[VI']及び化合物[X']を経由して行うことができる。化合物[VI](Z2はアルキル)から化合物[VI’](Z2は水素原子)への変換は、ケトンをアルコールに還元する任意の常法、例えば適当な溶媒(水、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン等又はその混合溶媒)中、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理した後、アルコキシカルボニルをカルボキシルに加水分解する任意の常法、例えば適当な溶媒(メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、水等又はその混合溶媒)中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等で処理してZ2基を加水分解することにより実施することができる。
化合物[VI’](Z2は水素原子)と化合物[III]との反応は、上記(4)の反応と同様に実施することができる。
化合物[X’]から化合物[X]への変換は、アルコールをケトンに酸化する任意の常法、例えば適当な溶媒(ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン等)中、塩化オキザリル等の活性化剤を用いたジメチルスルホキシド酸化(Swern酸化)によるか、又は塩基(トリエチルアミン等)の存在下若しくは非存在下にて酸化剤(活性化二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、1−ヒドロキシ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン−1−オキシド、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等)を用いることにより、実施することができる。
(6)化合物[X]から化合物[IX]への反応は、上記(2)の反応と同様に実施することができる。
(7)化合物[IX]と化合物[V]から化合物[I]への反応は、上記(3)の反応と同様に実施することができる。
(7)化合物[IX]と化合物[V]から化合物[I]への反応は、上記(3)の反応と同様に実施することができる。
(8)化合物[VI]と化合物[XI]との反応は、上記(2)の反応におけるヒドロキシルアミンの代わりとしてO−置換ヒドロキシルアミン又はその塩(アルキルオキシアミン、シクロアルキルオキシアミン、ヘテロ環オキシアミン、ベンジルオキシアミン等)を用いることにより、上記(2)の反応と同様に実施することができる。
(9)化合物[X]と化合物[XI]との反応は、上記(8)の反応と同様に実施することができる。
(10)化合物[XI]と化合物[VIII](Z1はハロゲン原子又はヒドロキシ、Z2はアルキル)との反応は、ペプチド合成等に通常用いられるアミド形成の任意の常法、例えば上記(4)の反応と同様に実施することができる。
(9)化合物[X]と化合物[XI]との反応は、上記(8)の反応と同様に実施することができる。
(10)化合物[XI]と化合物[VIII](Z1はハロゲン原子又はヒドロキシ、Z2はアルキル)との反応は、ペプチド合成等に通常用いられるアミド形成の任意の常法、例えば上記(4)の反応と同様に実施することができる。
(11)化合物[XIII](Z2はアルキル)から化合物[XII](Z4は水素原子)への反応は、アミドをハロイミノに変換するための任意の常法、好ましくは文献:WO9520569記載の方法、例えば化合物[XIII](Z2はアルキル)を適当な溶媒(アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、THF等又はその混合溶媒)中、ハロゲン化剤(オキシ塩化リン、五塩化リン等)と用いることにより実施することができる。本反応はまた、トリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素、四臭化炭素、N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコハク酸イミド、ヨウ素等を用いることにより実施することができる。
(12)化合物[XII](Z2はアルキル)と化合物[VII]から化合物[II](Z2はアルキル)への反応は、例えばZ5がジヒドロキシボリルの場合、適当な溶媒(例えばジオキサン、トルエン、THF、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、DMF、N−メチルピロリドン等又はその混合溶媒)中、塩基(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、金属触媒(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム等)を用いることにより実施することができる。本反応は、アルゴンなどの不活性ガス気流下、室温から200℃又はマイクロウェーブ照射下にて好適に進行する。
化合物[I]は次の方法により更に変換することができる。
(A)本発明の目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にてスルフィニル(SO)又はスルホニル(SO2)を含む化合物は、対応するスルフィド化合物をスルフィニル又はスルホニル化合物に変換するための任意の常法を用いて酸化することにより製造することができる。例えば本酸化は、適当な溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、THF、メタノール、水等又はその混合溶媒)中、酸化剤で処理することにより実施することができる。酸化剤として、過酸化水素、m−クロロ安息香酸、過酢酸等の過酸類ならびにオキソン(登録商標)(「ペルオキシ硫酸水素カリウム・硫酸二カリウム・硫酸水素カリウムの混合物」デュポン社製)などの過酸を好適に用いることができ、本反応は、-78℃〜100℃にて好適に実施することができる。
(A)本発明の目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にてスルフィニル(SO)又はスルホニル(SO2)を含む化合物は、対応するスルフィド化合物をスルフィニル又はスルホニル化合物に変換するための任意の常法を用いて酸化することにより製造することができる。例えば本酸化は、適当な溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、THF、メタノール、水等又はその混合溶媒)中、酸化剤で処理することにより実施することができる。酸化剤として、過酸化水素、m−クロロ安息香酸、過酢酸等の過酸類ならびにオキソン(登録商標)(「ペルオキシ硫酸水素カリウム・硫酸二カリウム・硫酸水素カリウムの混合物」デュポン社製)などの過酸を好適に用いることができ、本反応は、-78℃〜100℃にて好適に実施することができる。
(B)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にて式:
−CH2N(R11)(R12)
[式中、R11及びR12は、本明細書に記載の置換アミノ基の置換基であるか、またはR11及びR12は該アミノ基のN原子と一体となって、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有するヘテロ環基(ここに、該ヘテロ環基は置換されていてもよい)を形成する]
で示される基を有する化合物はまた、対応する部位がホルミルである化合物と、式:
HN(R11)(R12)
[式中、記号は前記と同一意味を有する]
で示される置換又は非置換アミン(以下の説明において、この化合物は「置換又は非置換アミン」を意味し、この置換又は非置換アミンから水素原子を除去した後の基は「置換又は非置換アミノ」を意味する)とを還元条件下にて反応させる、いわゆる「還元的アミノ化」により製造することもできる。本反応は、還元的アミノ化の任意の常法により実施することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(メタノール、塩化メチレン、クロロホルム等)中-78℃〜100℃にて、還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等)を用いることにより、好適に実施することができる。
−CH2N(R11)(R12)
[式中、R11及びR12は、本明細書に記載の置換アミノ基の置換基であるか、またはR11及びR12は該アミノ基のN原子と一体となって、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有するヘテロ環基(ここに、該ヘテロ環基は置換されていてもよい)を形成する]
で示される基を有する化合物はまた、対応する部位がホルミルである化合物と、式:
HN(R11)(R12)
[式中、記号は前記と同一意味を有する]
で示される置換又は非置換アミン(以下の説明において、この化合物は「置換又は非置換アミン」を意味し、この置換又は非置換アミンから水素原子を除去した後の基は「置換又は非置換アミノ」を意味する)とを還元条件下にて反応させる、いわゆる「還元的アミノ化」により製造することもできる。本反応は、還元的アミノ化の任意の常法により実施することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(メタノール、塩化メチレン、クロロホルム等)中-78℃〜100℃にて、還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等)を用いることにより、好適に実施することができる。
(C)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上における窒素原子がアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルカノイルオキシアルカノイル等の置換又は非置換アルカノイル(以下、単に置換又は非置換アルカノイルと称する)で置換されている化合物はまた、対応するN原子が非置換である化合物(例えばR5がピペラジニルメチル、ピペラジニルカルボニル又はピペラジニルスルホニルである化合物等)のアルカノイル化により製造することもできる。該アルカノイル化は、ペプチド合成等に通常用いられるアミド形成の任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば該アルカノイル化は、適当な溶媒(塩化メチレン、THF、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、クロロホルム又はその混合溶媒)中、塩基(トリエチルアミン、ピリジン等)の存在下又は非存在下、-78℃から100℃にて酸塩化物、酸無水物又はエステルを用いることにより好適に実施することができる。本反応はまた、例えば適当な溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下にて実施することもできる。縮合剤として、N−エチル−N'−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−メチル−2−ブロモピリジニウムヨージド、N,N'−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ−N,N,N',N'−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。溶媒として、水、メタノール、イソプロパノール、エタノール、塩化メチレン、THF、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、クロロホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは-78℃〜100℃、より好ましくは-25℃〜25℃にて進行する。塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等を加え、添加剤として、N−ヒドロキシスクシンイミド又は3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアゾール、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、本反応の進行を促進することができる。
(D)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にて置換又は非置換アミノカルボニル、すなわち置換又は非置換カルバモイルを有する化合物は、対応する部位がカルボキシである化合物と置換又は非置換アミンとを反応させることにより製造することができる。本反応は上記(C)の反応と同様に実施することができる。
(E)目的化合物[I]のうち、R5又はR6が置換若しくは非置換アルコキシメチル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールメチルを有する化合物はまた、対応する部位がヒドロキシメチルである化合物を任意のエステル化の常法にてアルカノイルメチル、好ましくはアセチルオキシメチルに変換した後、置換又は非置換アルカノール、シクロアルカノール、アルキルチオ、又はヒドロキシル基を有するヘテロ環化合物、又は窒素原子上に水素原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリール化合物、例えばピラゾール等を縮合させることにより製造することもできる。本縮合反応は、無溶媒又は適当な溶媒(THF、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等)中、酸(p−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等)の存在下又は非存在下-78℃〜200℃にて、より好ましくは25℃〜100℃にて好適に実施することができる。
(F)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にヒドロキシメチルを有する化合物は、ホルミルをアルコールに還元する任意の常法にて、対応する部位がホルミルである化合物を還元することにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、THF等)中、還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等)を-78℃〜100℃にて用いることにより好適に実施することができる。
(G)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にカルボキシルを有する化合物は、ホルミルをカルボキシルに酸化する任意の常法にて、対応する部位がホルミルである化合物を酸化することにより製造することができる。該酸化は、例えば適当な溶媒(DMF、ジメチルスルホキシド、アセトン、t−ブタノール、水、塩化メチレン、クロロホルム等)中、酸化剤(亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、二クロム酸ピリジニウム等)を-78℃〜100℃にて用いることにより好適に実施することができる。
(H)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にアルコキシカルボニルを有する化合物はまた、カルボキシルをアルコキシカルボニルにエステル化する任意の常法にて、対応する部位がカルボキシルである化合物をエステル化することにより製造することもできる。該エステル化は、例えば適当な溶媒(メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール等)中、酸(硫酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸)を-78℃〜200℃にて、より好ましくは0℃〜100℃にて用いることにより好適に実施することができる。
さらに、エステル化はまた、適当な溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、THF、ジオキサン等)中、ハロゲン化剤(塩化オキザリル、塩化チオニル等)を用いて、カルボキシル化合物を酸ハライド体等の反応中間体に変換した後、アルカノール(メタノール、エタノール、イソプロパノール等)を-78℃〜200℃にて用いることにより実施することもできる。
(I)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にカルボキシルを有する化合物はまた、エステル加水分解の任意の常法にて、対応する部位がアルコキシカルボニルである化合物を加水分解することにより製造することもできる。該加水分解は、適当な溶媒(メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒又はジオキサン、THF、水等又はその混合溶媒)中、塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等)を-78℃〜200℃にて、より好ましくは0℃〜100℃にて用いることにより好適に実施することができる。
さらに、加水分解はまた、適当な溶媒(THF、ジオキサン、酢酸、水等又はその混合溶媒)中、酸(硫酸、塩酸等)を-78℃〜200℃にて用いることにより好適に実施することもできる。
(J)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にホルミルを有する化合物はまた、カルボキシルをアルデヒドに還元する任意の常法にて、対応する部位がカルボキシルである化合物から製造することもできる。本反応は、適当な溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、THF等又はその混合溶媒)中、ハロゲン化剤(塩化オキザリル、塩化チオニル等)を用いて酸ハライドを合成した後、該酸ハライドを水素雰囲気下-78℃〜200℃にて金属触媒(パラジウム炭素、二酸化白金等)で還元することにより好適に実施することができる。
(K)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にヒドロキシメチルを有する化合物は、エステル又はカルボン酸のアルコールへの還元反応の任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、THF等)中、-78℃〜200℃にて対応するカルボキシル又はアルコキシカルボニルを還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等)で処理することにより好適に実施することができる。
(L)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にカルボキシルを有する化合物は、第一級アルコールのカルボン酸への酸化の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(塩化メチレン、アセトン、クロロホルム、DMF等)中、例えば0℃〜100℃にて、対応する部位がヒドロキシメチルである化合物を酸化剤(三酸化クロム、二クロム酸ピリジニウム等)で処理することにより好適に実施することができる。
(M)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にアミノを有する化合物は、ニトロのアミンへの還元の任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(メタノール、エタノール、DMF、THF、ジオキサン等)中、水素雰囲気下-78℃〜200℃にて、対応する部位がニトロである化合物を金属触媒(パラジウム炭素、二酸化白金等)で処理することにより実施することができる。
さらに、本工程はまた、適当な溶媒(メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒又は塩化メチレン、クロロホルム、THF、ジオキサン、酢酸、水等又はその混合溶媒)中-78℃〜200℃にて、より好ましくは0℃〜100℃にて還元剤(塩化第一スズ、鉄、亜鉛等)を用いることにより好適に実施することもできる。
(N)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にハロゲノスルホニルを有する化合物は、対応する部位がアミノである化合物をいわゆるSandmayer反応条件下反応させて、ジアゾニウム塩を経由してハロゲノスルホニル化することにより製造することができる。ジアゾニウム塩の形成は、例えば適当な溶媒(水、塩化メチレン、クロロホルム、THF等又はその混合溶媒)中、適当な酸(塩酸、硫酸等)及び/又は添加剤(塩化第二銅等)の存在下又は非存在下-78℃〜200℃にて酸化剤(亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸−t−ブチル等)を用いることにより好適に実施することができる。続くハロゲノスルホニル化は、得られた反応溶液に-78℃〜200℃にてスルホニル化剤(二酸化硫黄、亜硫酸水素ナトリウム等)を加えることにより実施することができる。
(O)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上に置換又は非置換アミノスルホニルを有する化合物はまた、対応する部位がハロゲノスルホニルである化合物と置換又は非置換アミンとを反応させることにより製造することもできる。本反応は、適当な溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、THF、ジオキサン、水等)中、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等)の存在下、又は非存在下-78℃〜200℃にて好適に実施することができる。
(P)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環チオを有する化合物はまた、例えば文献(Young R. N., et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25(17), 1753.)に記載と同様の方法にて、対応する部位がメチルスルフィニルである化合物をチオールに変換した後、塩基(水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等)存在下又は非存在下、アルキル化剤(ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロ環化合物、アルキルメシレート、シクロアルキルメシレート、ヘテロ環メシレート、アルキルトシレート、シクロアルキルトシレート、ヘテロ環トシレート等)と反応させることにより製造することもできる。
(Q)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上に置換又は非置換アルカノイルアミノを有する化合物はまた、対応する部位がアミノである化合物をアルカノイル化することにより製造することもできる。該アルカノイル化は上記(C)の反応と同様に実施することができる。また、該アルカノイル化は、対応する部位が第2級アミンならびに第1級アミンである化合物にて実施することができる。
(R)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロ環スルホニルアミノ等の置換スルホニルアミノを有する化合物はまた、対応する部位がアミノである化合物をスルホニル化することにより製造することもできる。該スルホニル化は、適当な溶媒(水、THF、塩化メチレン、クロロホルム等)中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等)の存在下又は非存在下-78℃〜200℃にて実施することができる。また、該スルホニル化は、対応する部位が第2級アミンならびに第1級アミンである化合物にて実施することができる。
(S)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上に第2級アルコールを有する化合物は、ケトンを第2級アルコールに変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、対応するオキソを有する化合物を上記(K)の反応と同様に実施することができる。
(T)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にオキソを有する化合物は、第2級アルコールをケトンに変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン等)中、塩化オキザリル等の活性化剤を用いたジメチルスルホキシド酸化(Swern酸化)によるか、又は塩基(トリエチルアミン等)の存在下若しくは非存在下、酸化剤(活性化二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、1−ヒドロキシ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン−1−オキシド、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等)を用いることにより、実施することができる。
(U)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上に第2級アルコールを有する化合物は、ホルミルを有する化合物を第2級アルコールに変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(THF、トルエン、ジエチルエーテル等)中、-78℃〜100℃にて、対応するホルミル体及び金属試薬(アルキルマグネシウムハライド、アルキルリチウム、ジアルキル亜鉛等)を用いることにより好適に実施することができる。
(V)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にヒドロキシアミジノを有する化合物は、シアノ基をヒドロキシアミジノ基に変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、対応するシアノを有する化合物とヒドロキシルアミン(又はその適当な酸との塩)とを、適当な溶媒(水、メタノール、エタノール等又はその混合溶媒)中、0℃〜100℃にて塩基(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン等)の存在下又は非存在下、反応させることにより、好適に実施することができる。
(W)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上に非置換カルバモイルを有する化合物は、シアノ基を非置換カルバモイル基に変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、対応するシアノを有する化合物を、適当な溶媒(水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等、又はその混合溶媒)中、-20℃〜100℃にて塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド等)で処理することにより、好適に実施することができる。
(X)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上に第3級アルコールを有する化合物は、例えば上記(U)の条件下、対応するオキソを有する化合物を反応させることにより製造することができる。
(Y)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上に光学活性な第2級アルコールを有する化合物の製造は、第2級アルコール化合物を酵素的トランスエステル化法にて分割する任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒(t−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、THF、ジエチルエーテル、水等)中、-78℃〜100℃にて、対応するラセミの第2級アルコール体を酵素(リパーゼPS等)存在下、アシル供与体(ビニル酢酸等)で処理することにより、好適に実施することができる。
(Z)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にアルキルを有する化合物の製造は、いわゆる接触水素化法を用いることにより実施することができる。例えば本化合物は、適当な溶媒(メタノール、エタノール、DMF、THF、酢酸等又はその混合溶媒)中、0℃〜200℃にて水素雰囲気下、対応するアルケニルを有する化合物を金属触媒(パラジウム炭素、二酸化白金等)で処理することにより、好適に製造することができる。
(AA)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上に1,2−ジオールを有する化合物の製造は、例えば適当な溶媒(水、アセトン、THF、アセトニトリル、酢酸エチル等又はその混合溶媒)中、0℃〜100℃にて、対応するアルケニルを有する化合物を酸化剤(四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、過ヨウ素酸ナトリウム等)で処理することにより、好適に実施することができる。
(BB)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にハロゲン原子を有する化合物の製造は、アルコールをハロゲン化する任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒(塩化メチレン、クロロホルム等)中、0℃〜100℃にて、対応するアルコール体をトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素で処理することにより、好適に実施することができる。
(CC)目的化合物[I]のうち、R1、R2、R5又はR6上に非置換及び置換アルキルチオ、ヘテロアリールチオ又はアリールチオを有する化合物の製造は、チオール体をハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、アリールトリフラート又はヘテロアリールトリフラートとカップリングさせる任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒(ジオキサン、トルエン、THF、1,2−ジメトキシエタン等又はその混合溶媒)中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等)存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、金属触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等)存在下、対応するハロアリールを有する化合物をチオール(ヒドロキシアルキルチオール、ジアルキルアミノアルキルチオール等)で処理することにより、好適に実施することができる。
(DD)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にモノ置換又はジ置換アルキルアミノを有する化合物の製造は、例えば適当な溶媒(メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン、THF、1,2−ジメトキシエタン等)中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等)存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、対応するハロアルキルを有する化合物をモノ置換又はジ置換アルキルアミン(ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアミン等)で処理することにより好適に実施することができる。またジメチルアミノを有する化合物は、適当な溶媒(メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン、THF、1,2−ジメトキシエタン等)中0℃〜200℃にて、対応するハロアルキルを有する化合物をN−(トリメチルシリル)ジメチルアミンで処理することにより、好適に製造することができる。
(EE)目的化合物[I]のうち、R1、R2、R5又はR6上にアルキニルを有する化合物の製造は、ハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、アリールトリフラート又はヘテロアリールトリフラートとアルキンを有する化合物とのいわゆる薗頭カップリング反応の任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒(ジオキサン、トルエン、THF、1,2−ジメトキシエタン等)中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等)及び/又は銅塩(例えばヨウ化第一銅)存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、金属触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等)存在下、対応するハロゲン原子を有する化合物をアルキン(プロパルギルアルコール、N,N−ジメチルプロパルギルアミン等)で処理することにより、好適に実施することができる。
(FF)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にテトラゾリルを有する化合物の製造は、シアノ基をテトラゾリル基に変換する任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒(メタノール、エタノール、DMF、ジオキサン、トルエン、THF、1,2−ジメトキシエタン等)中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等)又は塩(トリエチルアミン塩酸塩等)存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、対応するシアノを有する化合物をアジ化金属(アジ化ナトリウム、アジ化トリブチルスズ、アジ化トリメチルシリル)で処理することにより好適に実施することができる。
(GG)目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にO−アルコキシカルボニルヒドロキシイミンを有する化合物の製造は、適当な溶媒(DMF、ジオキサン、トルエン、THF、1,2−ジメトキシエタン等)又は無溶媒中、塩基(ピリジン、トリエチルアミン等)存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、対応するヒドロキシイミンを有する化合物をクロロ炭酸アルキル(クロロ炭酸エチル等)で処理することにより好適に実施することができる。
(HH)目的化合物[I]のうち、R1、R2、R5又はR6上にアリール又はヘテロアリールを有する化合物の製造は、いわゆるスティルカップリング又は鈴木カップリング反応の任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒(ジオキサン、トルエン、THF、1,2−ジメトキシエタン等又はその混合溶媒)中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ナトリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等)存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、金属触媒(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム、酢酸パラジウム等)存在下、対応するハロアリールを有する化合物をアリールトリアルキルスズ、ヘテロアリールトリアルキルスズ、アリールジヒドロキシボラン、ヘテロアリールジヒドロキシボラン、アリールカテコールボラン、ヘテロアリールカテコールボラン等で処理することにより、好適に実施することができる。
(II)上記の各々の反応において、保護基を、適宜導入するか、又は除去して、最終的に所望の化合物[I]を得ることができる。かかる保護基の導入及び除去の方法は、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition(Theodora W. Green and Peter G. Wuts)の記載に準じて、実施することができる。
(JJ)あるいは、本化合物[I]はまた、(1)〜(13)の各工程における適当な段階にて、化合物[II]〜化合物[XIII]について上記(A)〜(II)の任意の反応を適宜実施することにより、合成することもできる。
実験例
グルコキナーゼ活性化作用
(方法)
グルコキナーゼ活性は、生成したグルコース−6−リン酸を直接測定するのではなく、共役酵素であるグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼによりグルコース−6−リン酸から6−ホスホグルコン酸が生成する際に生じるNADPH量を測定することにより調べた。グルコキナーゼ酵素は、E.Coliで発現させたヒト肝臓型GST-GKを使用した。GK活性測定は以下の手順で行った。
グルコキナーゼ活性化作用
(方法)
グルコキナーゼ活性は、生成したグルコース−6−リン酸を直接測定するのではなく、共役酵素であるグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼによりグルコース−6−リン酸から6−ホスホグルコン酸が生成する際に生じるNADPH量を測定することにより調べた。グルコキナーゼ酵素は、E.Coliで発現させたヒト肝臓型GST-GKを使用した。GK活性測定は以下の手順で行った。
反応溶液として、25 mM MgCl2、25 mM KCl、1 mM DTT、5 mM NADP (Roche)、16.64 μg/mL G6PDH (酵母由来Roche 737-232 grade II)および2.8 μg/mL GST-GKを含む25 mM HEPES緩衝液(pH7.4)を作製した。DMSOに溶解した評価化合物を、最終濃度が0.001〜100 μM(5% DMSO)になるように反応溶液に加えた。これに、基質としてグルコース(最終濃度 5 mM)を加え、ATP(最終濃度 5 mM)を添加して反応を開始させた。反応温度は30℃とし、340 nmの吸光度の変化でNADPHの生成をモニターした。反応開始から15分間の吸光度の増加を測定し、ブランク補正した値をGK活性(mOD/min)とした。評価化合物の各濃度におけるGK活性値よりEC50値を算出した。
本発明の別の目的は、5−置換−2−アミノチアゾール及びその塩の工業的に有利な製法を提供することであり、意外にも、出発物質として5位が置換されていない2−アミノチアゾールを用いることにより、所望の5−置換−2−アミノチアゾール化合物を高収率で製造することができることを見出した。本発明製造方法は、原料である2−アミノチアゾールが5−ブロモ−2−アミノチアゾールに比べて安価で、製造コスト低減に繋がり、さらに2−アミノチアゾールの5位に種々の置換基を導入することができるので、工業的に非常に有利である。
従って本発明は、次の所望の化合物の製造方法の具体的態様を包含する:
[1] アミノ基が保護されていてもよい2−アミノチアゾール又はその塩を塩基で処理した後、一般式:
G−X [XXII]
[式中、Xは脱離基であり、Gはハロゲン原子、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルスルホリル、アルキルボリル又はトリアルキルシリルである]
で示される求電子試薬で処理し、アミノ基が保護されている場合には当該保護基を除去することによる、一般式:
[式中、記号は前記と同一意味を有する]
で示される5−置換−2−アミノチアゾール又はその塩の製造方法。
[1] アミノ基が保護されていてもよい2−アミノチアゾール又はその塩を塩基で処理した後、一般式:
G−X [XXII]
[式中、Xは脱離基であり、Gはハロゲン原子、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルスルホリル、アルキルボリル又はトリアルキルシリルである]
で示される求電子試薬で処理し、アミノ基が保護されている場合には当該保護基を除去することによる、一般式:
で示される5−置換−2−アミノチアゾール又はその塩の製造方法。
[2] アミノ基が保護されていてもよい2−アミノ−1,3−チアゾールが、アミノ基が保護された2−アミノ−1,3−チアゾールである、[1]記載の製造方法。
[3] Gがハロゲン原子又はホルミルである、[1]又は[2]記載の製造方法。
[4] 塩基がアルキルリチウムである、[1]、[2]又は[3]記載の製造方法。
[5] 2−アミノ−1,3−チアゾール又はその塩の1当量に対して塩基を2当量以上使用する、[1]、[2]、[3]又は[4]記載の製造方法。
[3] Gがハロゲン原子又はホルミルである、[1]又は[2]記載の製造方法。
[4] 塩基がアルキルリチウムである、[1]、[2]又は[3]記載の製造方法。
[5] 2−アミノ−1,3−チアゾール又はその塩の1当量に対して塩基を2当量以上使用する、[1]、[2]、[3]又は[4]記載の製造方法。
本発明の方法により製造される5−置換−2−アミノチアゾール又はその塩は、好ましくはその置換基Gがハロゲン原子又はホルミルである化合物である。Gがフッ素原子又はホルミルである化合物がより好ましく、とりわけ、フッ素原子であるものが好ましい。
出発物質である2−アミノチアゾールのアミノ基の保護基として、慣用の保護基を用いることができる。該保護基としては、例えば置換若しくは非置換アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、置換若しくは非置換アラルキルオキシカルボニル(例えばベンジルオキシカルボニル)又は置換若しくは非置換アリールオキシカルボニル(例えばフェノキシカルボニル)等のオキシカルボニル型保護基;ホルミル;置換若しくは非置換アルカノイル(例えばトリフルオロアセチル、tert−ブタノイル)又は置換若しくは非置換アリールカルボニル(例えばベンゾイル)等のカルボニル型保護基;又は置換若しくは非置換アルキル(例えばtert−ブチル)又は置換若しくは非置換アラルキル(例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル)等のアルキル型保護基が挙げられる。
このうち、好ましい保護基は、オキシカルボニル型保護基、カルボニル型保護基、アルキル型保護基であり、より好ましくは、オキシカルボニル型保護基、カルボニル型保護基であり、とりわけ、オキシカルボニル型保護基が好ましい。
好ましいオキシカルボニル型保護基は、置換又は非置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アラルキルオキシカルボニルであり、とりわけ、置換又は非置換アルコキシカルボニルが好ましい。好ましいカルボニル型保護基は、置換又は非置換アルカノイルである。好ましいアルキル型保護基は、置換又は非置換アラルキルである。
好ましい置換又は非置換アルコキシカルボニルは、tert−ブトキシカルボニルである。好ましい置換又は非置換アラルキルオキシカルボニルは、ベンジルオキシカルボニルである。好ましい置換又は非置換アルカノイルは、トリフルオロアセチルである。好ましい置換又は非置換アラルキルは、ベンズヒドリルである。
アミノ基が保護されていてもよい2−アミノチアゾールの塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸などの無機酸との塩;又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
塩基処理の塩基として、強塩基を好適に用いることができる。そのような強塩基としては、アルキルリチウム、シクロアルキルリチルム、アリールリチウム、リチウムアミド又はリチウム環状アミドなどのリチウム化合物が挙げられる。このうち、アルキルリチウム又はシクロアルキルリチウムを用いることが好ましく、特にアルキルリチウムが最も好ましい。
アルキルリチウムとしては、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等が挙げられる。シクロアルキルリチウムとしては、シクロヘキシルリチウム等が挙げられる。アリールリチウムとしては、フェニルリチウム等が挙げられる。リチウムアミドとしては、リチウムジアルキルアミド(リチウムジイソプロピルアミド)、リチウムビス(トリアルキルシリル)アミド(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)等が挙げられる。リチウム環状アミドとしては、リチウム−2,2,6,6−テトラアルキルピペリジド(リチウム−2,2,6,6−テトラメチルピペリジド)等が挙げられる。
塩基処理は、適当な溶媒中、冷却下で実施することができる。該溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、リン酸アミド系溶媒、尿素系溶媒、アミン系溶媒又はその混合溶媒をいずれも好適に用いることができる。このうち、エーテル系溶媒が好ましい。
脂肪族炭化水素系溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンが挙げられ、好ましくはヘキサン又はシクロヘキサンである。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレンが挙げられ、好ましくはトルエンである。エーテル系溶媒としては、アニソール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、THF、1,2−ジメトキシエタンが挙げられ、好ましくはジエチルエーテル、THF、1,2−ジメトキシエタンであり、特にTHFが好ましい。リン酸アミド系溶媒としては、ヘキサアルキルホスホリックトリアミドが挙げられ、特にヘキサメチルホスホリックトリアミドが好ましい。尿素系溶媒としては、N,N'−ジメチルプロピレンウレア、N,N'−ジメチルエチレンウレアが挙げられ、特にN,N'−ジメチルプロピレンウレアが好ましい。アミン系溶媒としては、N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
他の溶媒に対する共溶媒として少量のリン酸アミド系溶媒、尿素系溶媒又はアミン系溶媒を添加することにより、反応の進行を促進することができる。例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、アニソール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、THF若しくは1,2−ジメトキシエタン等の溶媒又はこれらの1種以上からなる混合溶媒に、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N,N'−ジメチルプロピレンウレア、N,N'−ジメチルエチレンウレア若しくはN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン等の共溶媒又はこれらの2種以上からなる混合溶媒を加えることができる。このように使用する場合の共溶媒の添加量としては、元の溶媒に対し、0.1%〜70%の範囲、好ましくは3%〜30%の範囲が挙げられる。この場合において、好ましい元の溶媒としては、上記のうち、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、THF若しくは1,2−ジメトキシエタン又はこれらの1種以上からなる混合溶媒が好ましく、とりわけ、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、THF若しくは1,2−ジメトキシエタン又はこれらの1種以上からなる混合溶媒が好ましい。最も好ましくは、THFである。
塩基処理における冷却条件としては、-100℃〜25℃の範囲であることが挙げられ、好ましくは-78℃〜25℃の範囲である。とりわけ、-78℃〜0℃の範囲であることが好ましい。
塩基処理において、2−アミノチアゾール又はその塩1当量に対し、塩基を2当量以上用いることにより、反応の進行を促進することができる。
求電子試薬処理に用いる求電子試薬としては、一般式:
G−X [XXII]
[式中、記号は前記と同一意義を有する]
で示される求電子試薬を挙げることができる。
G−X [XXII]
[式中、記号は前記と同一意義を有する]
で示される求電子試薬を挙げることができる。
求電子試薬G−XのXとして、慣用の脱離基をいずれも好適に用いることができる。それゆえ、G−Xは、例えばXとしてハロゲン原子を用いたハライド型求電子試薬、Xとしてアルコキシ等を用いたエステル型求電子試薬、又はXとして置換若しくは非置換アミノ基を用いたアミン型求電子試薬であることができる。又、Gがハロゲン原子又はアルキルチオである場合には、G−XはGの二量体型求電子試薬(この場合、X=Gである)であることができる。このうち、アミン型求電子試薬が好ましい。
ハライド型求電子試薬としては、ハロ炭酸アルキル(クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸メチル等)、アルキルホスホリルハライド(エチルホスホリルクロリド等)、トリアルキルシリルハライド(トリアルキルシリルクロリド、トリアルキルシリルブロミド等)、アルキルチオハライド(メチルチオクロリド等)、アルキルスルフィニルハライド(メチルスルフィニルクロリド等)又はアルキルスルホニルクロリド(メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド等)が挙げられる。このうち、アルキルホスホリルハライド又はトリアルキルシリルハライドが好ましく、特にエチルホスホリルクロリド又はトリメチルシリルクロリドが最も好ましい。エステル型求電子試薬としては、炭酸ジアルキル(炭酸ジエチル、炭酸ジメチル等)又はトリアルキルホウ酸(トリメチルホウ酸、トリイソプロピルホウ酸等)が挙げられる。このうち、トリアルキルホウ酸が好ましく、特にトリメチルホウ酸が最も好ましい。アミン型求電子試薬としては、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、N−フルオロピリジニウム、1−フルオロピリジン−2−オン、N−フルオロキヌクリジウム、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボレート、N−フルオロパーフルオロピペリジン、N−フルオロベンゼンスルホニルイミド、N−フルオロトリフルオロメタンスルホニルイミド、N−フルオロ−N−メチル−p−トルエンスルホニルアミド又は2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2−フルオロ−1,2−ベンゾチアゾール−1,1−ジオンが挙げられる。このうち、N−フルオロベンゼンスルホニルイミド又はN−フルオロ−N−メチル−p−トルエンスルホニルアミドが好ましく、特にN−フルオロベンゼンスルホニルイミドが最も好ましい。二量体型求電子試薬としては、ジアルキルジスルフィド(ジメチルジスルフィド、ビス(トリフルオロメチル)ジスルフィド等)又はハロゲン分子(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)が挙げられる。このうち、ジアルキルジスルフィドが好ましく、特にジメチルジスルフィドが最も好ましい。
求電子試薬処理は、適当な溶媒中、冷却下で実施することができる。該溶媒としては、塩基処理における上記溶媒を好適に挙げることができる。
塩基処理及び求電子試薬処理は、適当な溶媒を選択することにより、同一の溶媒中にて実施することができる。この場合において、塩基処理に用いた溶媒中にて、引続き求電子試薬処理を行うことができる。そのような溶媒としては、THFとヘキサンの混合溶媒、ジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒等が挙げられる。
求電子試薬処理の冷却条件としては、-100℃〜25℃の範囲が挙げられ、好ましくは-78℃〜25℃の範囲である。
5−置換−2−アミノチアゾール化合物又はその塩のアミノ基を保護する保護基は、常法により除去することができる。そのような保護基の除去方法としては、例えば酸分解、酸加水分解、アルカリ加水分解、接触還元等が挙げられる。
酸分解は、適当な溶媒(例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、THF、水等)中、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、四塩化チタン又は塩化第二スズ等の酸を用いることにより実施することができる。酸加水分解は、適当な溶媒(例えば水、又はメタノール、エタノール、THF等と水との混合溶媒)中、塩酸又は硫酸等の酸を用いることにより実施することができる。又、アルカリ加水分解は、水、メタノール、エタノール又はTHF等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いることにより実施することができる。
得られた5−置換−2−アミノチアゾール化合物又はその塩は、常法により所望の塩とすることができる。5−置換−2−アミノチアゾール化合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩;又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。更に、5位における置換基が酸性基を有する場合には、リチウム、ナトリウム若しくはカリウム等のアルカリ金属、カルシウム若しくはマグネシウム等のアルカリ土類金属、又は亜鉛若しくはアルミニウム等の他の金属等の無機塩基との塩;又はアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、tert−ブチルアミン、tert−オクチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N−メチルグルコサミン、トリエタノールアミン若しくはデヒドロアビエチルアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
上記本発明製造方法において、アリール及びアラルキルにおけるアリールとしては、6〜14の炭素原子、好ましくは6〜10の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスラニル等である。アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリール又はアラルキルは、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ又はアリールから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
他の基については、上記オキシム誘導体[I]で説明したものと同一である。
なお、チアゾールとしては、1,2−チアゾール(イソチアゾール)および1,3−チアゾールが挙げられるが、本発明の上記製造方法においては、1,3−チアゾールの意味で、単に「チアゾール」と記載する。
本明細書において、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを、THFはテトラヒドロフランを表す。
本発明の化合物[I]又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有するため、グルコキナーゼが関与する疾患、例えば糖尿病、特にII型糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化等の慢性の糖尿病合併症、更には肥満の予防又は治療に有用である。
一方、本発明の製造方法により、5−置換−2−アミノチアゾール化合物又はその塩を、収率よく製造することができる。又、本発明の製造方法は、用いる求電子試薬の種類に応じて、2−アミノチアゾールの5位に種々の置換基を導入することができる工業的に有利な方法である。更に、本発明の方法の原料である2−アミノチアゾールは、5−ブロモ−2−アミノチアゾールに比べて安価であることから、製造コストの低減に繋がるため、工業的に非常に有利な方法である。
次の実施例及び参考例にて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例中、APCIは大気圧化学イオン化マススペクトル(atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum)であり、ESIはエレクトロスプレーイオン化マススペクトル(electrospray ionization mass spectrum)である。
実施例中、APCIは大気圧化学イオン化マススペクトル(atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum)であり、ESIはエレクトロスプレーイオン化マススペクトル(electrospray ionization mass spectrum)である。
実施例1
(1)塩化アルミニウム67.0 g(503 mmol)の塩化メチレン溶液380 mlにクロログリオキシル酸メチル48.9 g(399 mmol)を氷冷下加え、そのまま30分撹拌後、シクロプロピルフェニルスルフィド(化合物1−A)50 g(333 mmol)の塩化メチレン溶液60 mlを加えた後、氷冷浴を外し室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ後、塩化メチレン層を分液し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解後、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化させることにより、化合物(1−B)69.5 g(収率88%)を淡黄色結晶として得た。
(2)上記化合物57.0 g(241 mmol)のメタノール:THF(1:1)溶液1480 mlに、氷冷下オキソン(登録商標)177.9 g(289 mmol)の水溶液513 mlを1時間にわたって滴加後、氷浴を外し室温で12時間撹拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで再結晶することにより、化合物(1−C)44.3 g(収率69%)を淡黄色結晶として得た。
(3)上記化合物65.0 g(242 mmol)のメタノール溶液450 mlに、室温下、ヒドロキシルアミン塩酸塩23.6 g(339 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸200 mlに溶解させ、室温で12時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、化合物(1−D)53.1 g(収率78%)を無色結晶として得た。
(3)上記化合物65.0 g(242 mmol)のメタノール溶液450 mlに、室温下、ヒドロキシルアミン塩酸塩23.6 g(339 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸200 mlに溶解させ、室温で12時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、化合物(1−D)53.1 g(収率78%)を無色結晶として得た。
(4)
(4−1)上記化合物37.2 g(130 mmol)、トリフェニルホスフィン47.7 g(182 mmol)及び(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン26.0 g(294 mmol)のTHF溶液400 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート36.8 g(182 mmol)を滴加し、同温で3時間、更に室温で16時間撹拌した。反応混合物を再度氷冷し、水55 ml及び5.4N水酸化ナトリウム溶液36 mlを加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで2度洗浄後、水層を10%塩酸でpH2〜3とし、クロロホルムで抽出した。有機層を分液後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、化合物(1−E)31.6 g(収率72%)を無色結晶として得た。
(4−2)上記化合物(1−E)はまた、次の別法を用いても合成した。
(4−2−1)化合物(1−D)68.1 g(241 mmol)及び炭酸カリウム66.5 g(482 mmol)のDMF1200 ml溶液に、氷冷下(S)−3−テトラヒドロフラノール−p−トルエンスルホン酸エステル((S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン及びp−トルエンスルホニルクロリドから合成)69.9 g(289 mmol)を加え、氷浴を外した。室温で終夜撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(1−D−1)94.7 g(定量的)を得た。
(4−2−2)上記化合物94.7 gの水−メタノール(1:3.3)溶液365 mlに、氷冷下水酸化ナトリウム12.5 g(312 mmol)の水溶液55 mlを加え、同温で30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水層を分取後10%塩酸で酸性化した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を分取後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(1−E)58.5 g(収率71%)を得た。
(4−1)上記化合物37.2 g(130 mmol)、トリフェニルホスフィン47.7 g(182 mmol)及び(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン26.0 g(294 mmol)のTHF溶液400 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート36.8 g(182 mmol)を滴加し、同温で3時間、更に室温で16時間撹拌した。反応混合物を再度氷冷し、水55 ml及び5.4N水酸化ナトリウム溶液36 mlを加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで2度洗浄後、水層を10%塩酸でpH2〜3とし、クロロホルムで抽出した。有機層を分液後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、化合物(1−E)31.6 g(収率72%)を無色結晶として得た。
(4−2)上記化合物(1−E)はまた、次の別法を用いても合成した。
(4−2−1)化合物(1−D)68.1 g(241 mmol)及び炭酸カリウム66.5 g(482 mmol)のDMF1200 ml溶液に、氷冷下(S)−3−テトラヒドロフラノール−p−トルエンスルホン酸エステル((S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン及びp−トルエンスルホニルクロリドから合成)69.9 g(289 mmol)を加え、氷浴を外した。室温で終夜撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(1−D−1)94.7 g(定量的)を得た。
(4−2−2)上記化合物94.7 gの水−メタノール(1:3.3)溶液365 mlに、氷冷下水酸化ナトリウム12.5 g(312 mmol)の水溶液55 mlを加え、同温で30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水層を分取後10%塩酸で酸性化した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を分取後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(1−E)58.5 g(収率71%)を得た。
(5)化合物(1−E)41.9 g(123 mmol)、塩酸2−アミノ−5−ホルミルチアゾール30.4 g(184 mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン22.5 g(184 mmol)の塩化メチレン溶液1270 mlに、室温下N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド28.6 g(184 mmol)を滴加し、同温で12時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物(1−F)33.6 g(収率61%)を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+
実施例2
化合物(1−F)200 mg(0.44 mmol)及び(R)−2−メチルピペラジン223 mg(2.65 mmol)の塩化メチレン溶液4 mlに、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム112 mg(0.55 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル;1〜6%メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物(2−A)116.7 mg(収率49%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
実施例11
実施例4の化合物30 mg(0.055 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン21 mg(0.165 mmol)のクロロホルム溶液1.5 mlに、氷冷下メトキシアセチルクロリド9.0 mg(0.083 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液後、減圧下濃縮した。残渣をLC/MS精製装置を用いて精製し(Xterra Prep MS C18 5μm, 30×50 mm; MeOH−10 mM (NH4)2CO3aq, 40:60〜70:30)、上記化合物13 mg(収率43%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) ESI: 620 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 620 [M+H]+
実施例12
(1)実施例1−(4)にて用いられる(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラノール又はそのトシレート体の代わりとして対応する対掌体(R体)を用いて、実施例1−(4)と同様に反応させることにより、化合物(1−E)のエナンチオマー(S体)を合成した。
(2)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、標記化合物を得た。
(2)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、標記化合物を得た。
実施例14
実施例13-(4)の化合物2.69 g(4.46 mmol)を蟻酸50 mlに溶解させ、そのまま20時間室温で撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸処理した後、酢酸エチル−ヘキサンで固化させることにより、上記化合物2.46 g(定量的)を得た。
MS (m/z) ESI: 545 [M-H]-
MS (m/z) ESI: 545 [M-H]-
実施例15
実施例13-(8)の化合物151 mg(0.234 mmol)の酢酸エチル懸濁液3 mlに、4M塩化水素−ジオキサン溶液6 ml(24 mmol)を室温下加え、そのまま16時間撹拌後、ジエチルエーテルで希釈した。析出した結晶を濾取し、乾燥することにより、上記化合物127 mg(収率93%)を得た。
MS (m/z) APCI: 546 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 546 [M+H]+
実施例17
実施例1のカルボン酸(1-E)100 mg(0.295 mmol)及び参考例8のアミン体68.5 mg(0.324 mmol)のTHF−N−メチルピロリドン(1:1)6 ml溶液に、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(以下、DMT−MMと称する)90 mg(0.325 mmol)を室温で加え、そのまま20時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンで希釈した。得られた析出物を集め、LC/MS精製装置を用いて精製し(Xterra Prep MS C18 5 μm, 30×50 mm; MeOH-10 mM (NH4)2CO3aq, 70:30)、上記化合物8 mg(収率6%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 533 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 533 [M+H]+
実施例20
実施例(18-12)の化合物640 mg(1.01 mmol)を蟻酸10 mlに溶解し、そのまま24時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物385 mg(収率72%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
実施例21
実施例19-(7)の化合物2.7 g(4.26 mmol)をメタノール30 mlに溶解し、炭酸カリウム600 mg(4.26 mmol)を室温下加え、そのまま室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.5-10%メタノール−酢酸エチル)で精製し、上記化合物1.7 g(収率68%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 592 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 592 [M+H]+
実施例22
実施例3の化合物80 mg(0.15 mmol)、ジフルオロ酢酸0.028 ml(0.45 mmol)及びN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩116 mg(0.60 mmol)のクロロホルム溶液3 mlを室温で7時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)で精製することにより、上記化合物85.6 mg(収率93%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 612 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 612 [M+H]+
実施例23
実施例3の化合物80 mg(0.13 mmol)を蟻酸エチル3 mlに溶解し、そのまま32時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜8%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物72.4 mg(収率98%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 562 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 562 [M+H]+
実施例25
(1)N−ヒドロキシフタルイミド142 g(868 mmol)、トリフェニルホスフィン252.9 g(964 mmol)及び(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン70.7 g(804 mmol)のTHF溶液2800 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート195.0 g(964 mmol)を1.5時間かけて滴加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をエタノール800 mlに溶解し、ヒドラジン一水和物43.4 g(867 mmol)を室温下加え4時間加熱還流し、さらに室温で40時間撹拌した。反応混合物にエタノール500 ml及び4N塩化水素−ジオキサン溶液300 ml(1200 mmol)を加えた。析出した結晶を濾過後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶させることにより、化合物(25-A、一塩酸塩)92.6 g(収率83%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 104 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 104 [M+H]+
(2)化合物(1-C)3.7 g(13.8 mmol)のメタノール溶液70 mlに、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム7.33 g(34.6 mmol)を加え、同温で20分、氷浴を外し室温でさらに3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗エステル体4.2 gをメタノール40 mlおよび水10 mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液10.4 mlを加え、そのまま室温で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮後10%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、化合物(25-B)3.30 g(収率93%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) ESI: 255 [M-H]-
MS (m/z) ESI: 255 [M-H]-
(3)上記化合物1.58 g(6.15 mmol)、2−アミノチアゾール1.23 g(12.3 mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン1.13 g(9.25 mmol)のクロロホルム溶液30 mlを氷冷し、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.77 g(9.23 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)で精製することにより得られる粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(25-C)1.15 g(収率55%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 339 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 339 [M+H]+
(4)上記化合物957 mg(2.83 mmol)のジメチルスルホキシド溶液30 mlに、室温下、トリエチルアミン3.94 ml(28.3 mmol)及び三酸化硫黄−ピリジン錯体2.25 g(14.2 mmol)を順次加え、1.5時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで固化させることにより、化合物(25-D)690 mg(収率73%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 337 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 337 [M+H]+
(5)上記化合物107 mg(0.31 mmol)及び化合物(25-A、一塩酸塩)89 mg(0.64 mmol)のメタノール−THF(1:1)溶液4 mlに、ピリジン0.068 ml(0.80 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した後、2時間加熱還流した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を10%クエン酸溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物(25-E)76 mg(E体、収率32%)及び対応するZ体76 mg(収率56%)をそれぞれ無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 422 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 422 [M+H]+
実施例26
実施例1の化合物958 mg(2.13 mmol)のメタノール40 ml溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム160 mg(4.26 mmol)を加え、そのまま2時間撹拌した。反応混合物にアセトン1 mlを加えたのち、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3〜10%メタノール-クロロホルム)により精製し、上記化合物976 mg(収率100%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 452 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 452 [M+H]+
実施例27
実施例24-(12)の化合物150 mg(0.32 mmol)の塩化メチレン3 ml溶液に、氷冷下m−クロロ過安息香酸110 mg(0.48 mmol)を加え、そのまま2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1〜8%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物61 mg(収率38%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+
実施例29
実施例1の化合物1.28 g(2.85 mmol)のTHF30 ml溶液に、-78℃で臭化メチルマグネシウムの3Mジエチルエーテル溶液2 ml(5.98 mmol)を加えた後、0℃まで昇温し、そのまま1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜10%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物1.03 g(収率78%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
実施例30
実施例24-(13)の化合物100 mg(0.224 mmol)のエタノール:水(1:1)溶液6 mlに、炭酸ナトリウム40.4 mg(0.38 mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩57.6 mg(0.83 mmol)を室温下加え、3時間加熱還流した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物30 mg(収率28%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 480 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 480 [M+H]+
実施例31
実施例29の化合物100 mg(0.21 mmol)の塩化メチレン溶液7 mlに、二酸化マンガン1 gを室温下加え、そのまま12時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜5%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物77.6 mg(収率78%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 464 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 464 [M+H]+
実施例32
実施例24-(13)の化合物100 mg(0.22 mmol)のアセトン:水(4:1)溶液5 mlに、炭酸カリウム31 mg(0.22 mmol)及び30%過酸化水素水溶液0.2 mlを氷冷下加えた後、室温で38時間撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、10%メタノール−クロロホルム混液で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物74 mg(収率71%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 465 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 465 [M+H]+
実施例34
実施例29の化合物100 mg(0.21 mmol)及び酢酸ビニル0.4 ml(4.30 mmol)の酢酸エチル溶液5 mlに、LipasePS(天野製薬製)1.0 gを室温下加え、そのまま3日間室温で撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)で精製し、上記化合物36.5 mg(収率37%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
実施例35
実施例24-(14)の化合物1.06 g(2.09 mmol)のエタノール溶液30 mlに、2N水酸化ナトリウム水溶液2.09 ml(4.18 mmol)を氷冷下加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで固化させ、上記化合物920 mg(収率92%)を無色固体として得た。
MS (m/z) ESI: 478 [M-H]-
MS (m/z) ESI: 478 [M-H]-
実施例36
実施例24-(14)の化合物100 mg(0.20 mmol)のTHF溶液4 mlに、水素化ホウ素リチウム17.2 mg(0.79 mmol)を氷冷下加えた後、室温で24時間撹拌した。反応混合物にメタノール4 mlおよびシュウ酸100 mgを加え、さらに室温で24時間撹拌し、これに酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1〜7%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物27.6 mg(収率30%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
実施例37
実施例35の化合物200 mg(0.42 mmol)、塩酸ジメチルアミン102 mg(1.25 mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール169 mg(1.25 mmol)の塩化メチレン溶液6 mlに、室温下、N−エチル−N’−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド0.226 ml(1.25 mmol)を滴加し、同温で24時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物212 mg(収率100%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]+
実施例38
実施例24-(36)の化合物66 mg(0.15 mmol)のエタノール−THF(1:1)溶液6 mlに、10%Pd/C 60 mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮することにより、上記化合物67 mg(収率100%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
実施例39
実施例24-(22)の化合物500 mg(1.0 mmol)のDMF溶液15 mlに、アルゴン気流下、トリブチル(2−メチル−1−プロペニル)スズ690 mg(2.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.87 ml(5.0 mmol)、リチウムクロリド296 mg(7.0 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム58 mg(0.05 mmol)を加え、120℃で4時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた後、セライト濾過した。濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜100%クロロホルム−ヘキサン)で精製し、上記化合物268 mg(収率56%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 476 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 476 [M+H]+
実施例40
実施例39の化合物95 mg(0.20 mmol)のアセトン−アセトニトリル−水(1:1:1)溶液6 mlに、N−メチルモルホリン−N−オキシド59 mg(0.50 mmol)及び10%マイクロカプセル化四酸化オスミウム(酸化オスミウム(VIII)、Microencapsulate(登録商標)、和光純薬工業株式会社)102 mg(0.04 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3〜10%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物96 mg(収率94%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 510 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 510 [M+H]+
実施例41
(1)対応原料化合物及び化合物(1-E)を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(41-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 519 [M+H]+
(2)上記化合物72 mg(0.14 mmol)を室温下、蟻酸3 mlに溶解させ、同温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜8%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(41-B)50.7 mg(収率87%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 419 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 519 [M+H]+
(2)上記化合物72 mg(0.14 mmol)を室温下、蟻酸3 mlに溶解させ、同温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜8%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(41-B)50.7 mg(収率87%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 419 [M+H]+
実施例42
実施例26の化合物300 mg(0.66 mmol)の塩化メチレン溶液10 mlに、室温下トリエチルアミン0.28 ml(1.99 mmol)及び無水酢酸0.095 ml(1.0 mmol)を順次加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣にエチレングリコール15 mlを加え、8時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)により精製し、上記化合物166 mg(収率50%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 496 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 496 [M+H]+
実施例44
(1)化合物(1-E)200 mg(0.59 mmol)及び2−(2−アミノチアゾール−5−イルスルファニル)エタノール104 mg(0.59 mmol)のTHF4 ml溶液に、室温下DMT−MM(4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド)240 mg(0.87 mmol)を加え、同温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜1%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(44-A)82 mg(収率17%)を淡黄色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 819 [M+H]+
(2)上記化合物78 mg(0.095 mmol)のTHF−メタノール−水(10:3:3)1.6 ml溶液に、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液0.12 ml(0.24 mmol)を加え、同温で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80〜100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(44-B)31 mg(収率66%)を得た。
MS (m/z) APCI: 498 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 819 [M+H]+
(2)上記化合物78 mg(0.095 mmol)のTHF−メタノール−水(10:3:3)1.6 ml溶液に、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液0.12 ml(0.24 mmol)を加え、同温で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80〜100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(44-B)31 mg(収率66%)を得た。
MS (m/z) APCI: 498 [M+H]+
実施例45
実施例44-(1)の化合物100 mg(0.20 mmol)及び四臭化炭素321 mg(0.97 mmol)のTHF溶液4 mlに、-10℃でトリフェニルホスフィン256 mg(0.97 mmol)を加え、混合物を室温で38時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜90%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、上記化合物176 mg(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 574/576 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 574/576 [M+H]+
実施例46
実施例43-(14)の化合物1800 mg(3.34 mmol)のエタノール−THF(1:3)溶液26 mlに、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液5.0 ml(10 mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、2N塩酸を用いて酸性とした。酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで固化させ、上記化合物1631 mg(収率96%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 510 [M-H]-
対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を合成した。
MS (m/z) APCI: 510 [M-H]-
対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を合成した。
実施例47
実施例43-(12)の化合物287 mg(0.54 mmol)を蟻酸3 mlに溶解させ、そのまま24時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)により精製し、上記化合物180 mg(収率77%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 432 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 432 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例49
実施例24-(10)の化合物248 mg(0.50 mmol)のDMF3 ml溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム57 mg(0.05 mmol)及び2−メルカプトエタノール98 mg(1.25 mmol)をアルゴン気流下加え、120℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜100%ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、上記化合物72.1 mg(収率29%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 493 [M+H]+
対応原料化合物を上記実施例と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 493 [M+H]+
対応原料化合物を上記実施例と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例51
実施例50の化合物810 mg(1.31 mmol)のTHF溶液10 mlに、氷冷下1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液3.9 ml(3.9 mmol)を滴加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜8%メタノール−クロロホルム)により精製し、上記化合物646 mg(収率98%)を得た。
MS (m/z) APCI: 503 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 503 [M+H]+
実施例52
実施例26の化合物296 mg(0.66 mmol)のクロロホルム溶液3 mlに、トリフルオロ酢酸2 ml及びナトリウムチオメトキシド183 mg(2.61 mmol)を加え、封管中マイクロウェーブ照射下60℃にて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、上記化合物281 mg(収率89%)を得た。
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+
実施例53
実施例52の化合物176 mg(0.365 mmol)のクロロホルム溶液5 mlに、70%m−クロロ過安息香酸225 mg(0.913 mmol)を氷冷下加え、同温で1時間、さらに室温で3時間撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム溶液を加え、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)により精製し、上記化合物148 mg(収率79%)を得た。
MS (m/z) APCI: 514 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 514 [M+H]+
実施例54
実施例45の化合物50 mg(0.087 mmol)のメタノール溶液1.5 mlに、N,N−ジメチルトリメチルシリルアミン459 mg(3.92 mmol)を氷冷下加え、同温で30分、さらに室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜6%メタノール−クロロホルム)により精製し、上記化合物41.2 mg(収率88%)を得た。
MS (m/z) APCI: 539 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 539 [M+H]+
実施例55
実施例26の化合物908 mg(2.01 mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン610 mg(6.03 mmol)のトルエン溶液60 mlに、p−トルエンスルホン酸一水和物3.65 g(19.2 mmol)を室温下加え、ディーンスターク装置を用いて生成した水を共沸により除去し、1時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アンモニア水:メタノール:クロロホルム、1:10:100)により精製し、上記化合物461 mg(収率43%)を得た。
MS (m/z) APCI: 535 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 535 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例56
実施例55の化合物107 mg(0.2 mmol)及びピリジン0.081 ml(1.0 mmol)のクロロホルム溶液5 mlに、無水酢酸0.0284 ml(0.3 mmol)を室温下加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)により精製し、上記化合物105 mg(収率91%)を得た。
MS (m/z) APCI: 577 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 577 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例57
実施例55の化合物111 mg(0.208 mmol)及び38%ホルマリン水溶液1 mlのクロロホルム3 ml中の混合物に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム132 mg(0.603 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、有機層を分液後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%メタノール−クロロホルム)により精製し、上記化合物106 mg(収率93%)を得た。
MS (m/z) APCI: 549 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 549 [M+H]+
実施例58
(1)実施例24-(36)の化合物を実施例40と同様に処理し、化合物(58-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 477 [M+H]+
(2)上記化合物477 mg(1.0 mmol)のアセトン溶液10 mlに、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム235 mg(1.10 mmol)水溶液10 mlを加え、そのまま同温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、1M亜硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)により精製し、化合物(58-B)401 mg(収率90%)を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 477 [M+H]+
(2)上記化合物477 mg(1.0 mmol)のアセトン溶液10 mlに、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム235 mg(1.10 mmol)水溶液10 mlを加え、そのまま同温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、1M亜硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)により精製し、化合物(58-B)401 mg(収率90%)を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
実施例62
化合物(1-D)、2−メトキシエタノール及び対応原料化合物を実施例1と同様に反応させることにより、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。
実施例63
(1)化合物(1-D)2.5 g(8.8 mmol)及び炭酸カリウム2.44 g(17.7 mmol)のDMF50 ml溶液に、室温下ブロモアセトニトリル0.737 ml(10.6 mmol)を加え、同温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(63-A)2.65 g(収率93%)を得た。
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]+
(2)上記化合物2.8 g(8.8 mmol)のメタノール:THF(3:1)溶液20 mlに、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液4.4 ml(8.8 mmol)を加え、氷浴を外した。同温で30分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより化合物(63-B)2.8 g(定量的)を得た。
(3)上記化合物と対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、化合物(63-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 409 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]+
(2)上記化合物2.8 g(8.8 mmol)のメタノール:THF(3:1)溶液20 mlに、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液4.4 ml(8.8 mmol)を加え、氷浴を外した。同温で30分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより化合物(63-B)2.8 g(定量的)を得た。
(3)上記化合物と対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、化合物(63-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 409 [M+H]+
実施例64
(1)実施例62-(1)の化合物332 mg(0.601 mmol)を蟻酸9 mlに溶解させ、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、4N塩化水素−ジオキサン溶液を加え、析出した結晶を濾取することにより、粗アミン体308 mgを一塩酸塩として得た。
(2)上記粗アミン体60 mg及びピリジン0.046 ml(0.545 mmol)のクロロホルム溶液1 mlに、無水酢酸0.015 ml(0.163 mmol)を室温下加え、同温で20時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)により精製し、標記化合物50.4 mg(2工程で収率87%)を得た。
MS (m/z) APCI: 495 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
(2)上記粗アミン体60 mg及びピリジン0.046 ml(0.545 mmol)のクロロホルム溶液1 mlに、無水酢酸0.015 ml(0.163 mmol)を室温下加え、同温で20時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)により精製し、標記化合物50.4 mg(2工程で収率87%)を得た。
MS (m/z) APCI: 495 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例65
(1)化合物(1-C)10 g(37.2 mmol)及びシクロペンチルオキシアミン8.4 g(83.0 mmol)のメタノール溶液100 mlに、ピリジニウムp−トルエンスルホネート10 mg(0.04 mmol)を加え、室温で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25〜33%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、E−エステル体(65-A)3.05 g(収率23%)及び対応するZ−エステル体6.17 g(収率47%)をそれぞれ無色固体として得た。
(2)上記化合物(65-A)を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(65-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 336 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(65-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 438 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
(2)上記化合物(65-A)を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(65-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 336 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(65-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 438 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例66
(1)実施例65-(2)の化合物4.59 g(9.99 mmol)の塩化メチレン溶液200 mlに、-78℃で1.0M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液50 ml(50 mmol)を30分かけて滴加後、同温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温まで昇温後、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)の混合物で固化させることにより、化合物(66-A)2.97 g(収率81%)を得た。
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+
(2)上記化合物500 mg(1.35 mmol)のTHF−N,N−ジメチルアセトアミド(1:1)溶液4 mlに、氷冷下カリウムt−ブトキシド379 mg(3.38 mmol)及びブロモ酢酸t−ブチルエステル0.22 ml(1.49 mmol)を加え、同温で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(66-B)477 mg(収率73%)を得た。
MS (m/z) APCI: 484 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+
(2)上記化合物500 mg(1.35 mmol)のTHF−N,N−ジメチルアセトアミド(1:1)溶液4 mlに、氷冷下カリウムt−ブトキシド379 mg(3.38 mmol)及びブロモ酢酸t−ブチルエステル0.22 ml(1.49 mmol)を加え、同温で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(66-B)477 mg(収率73%)を得た。
MS (m/z) APCI: 484 [M+H]+
(3)上記化合物448 mg(0.927 mmol)を室温下蟻酸10 mlに溶解させ、同温で70時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルで固化させることにより、カルボン酸体(66-C)359 mg(収率91%)を得た。
MS (m/z) ESI: 426 [M-H]-
(4)上記化合物70 mg(0.164 mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール33.2 mg(0.246 mmol)のDMF溶液2 mlに、氷冷下N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩63 mg(0.328 mmol)を加え、同温で1時間撹拌後、28%アンモニア水溶液1 mlを加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜7%メタノール−クロロホルム)により精製して、化合物(66-D)24.7 mg(収率35%)を得た。
MS (m/z) APCI: 427 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) ESI: 426 [M-H]-
(4)上記化合物70 mg(0.164 mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール33.2 mg(0.246 mmol)のDMF溶液2 mlに、氷冷下N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩63 mg(0.328 mmol)を加え、同温で1時間撹拌後、28%アンモニア水溶液1 mlを加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜7%メタノール−クロロホルム)により精製して、化合物(66-D)24.7 mg(収率35%)を得た。
MS (m/z) APCI: 427 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例67
(1)化合物(1-D)、(S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−プロパノール及び対応原料化合物を実施例1−(4−1)と同様に反応させることにより、化合物(67-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 473 [M+NH4]+
(2)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(67-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 440 [M-H]-
(3)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(67-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 542 [M+H]+
(4)上記化合物73.7 mg(0.136 mmol)のTHF溶液3 mlに、氷冷下1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液0.54 ml(0.54 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)により精製し、化合物(67-D)38 mg(収率65%)を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 473 [M+NH4]+
(2)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(67-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 440 [M-H]-
(3)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(67-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 542 [M+H]+
(4)上記化合物73.7 mg(0.136 mmol)のTHF溶液3 mlに、氷冷下1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液0.54 ml(0.54 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)により精製し、化合物(67-D)38 mg(収率65%)を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
実施例69
(1)化合物(1-D)858 mg(3.03 mmol)のジメチルアセトアミド5 ml溶液に、氷冷下カリウムt−ブトキシド374 mg(3.33 mmol)、次いで(7S)−ヨウ化メチル−(2R,3R)−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノナン(WO2003095438)1.40 g(3.33 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、10%塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(69-A)856 mg(収率49%)を得た。
MS (m/z) APCI: 593 [M+NH4]+
(2)上記化合物1.05 g(1.83 mmol)のジオキサン溶液60 mlに、5N塩酸30 mlを室温で加え、同温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(69-B)512 mg(収率74%)を得た。
MS (m/z) APCI: 380 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させることにより、化合物(69-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 751 [2M+Na-2H]-
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、化合物(69-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 593 [M+NH4]+
(2)上記化合物1.05 g(1.83 mmol)のジオキサン溶液60 mlに、5N塩酸30 mlを室温で加え、同温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(69-B)512 mg(収率74%)を得た。
MS (m/z) APCI: 380 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させることにより、化合物(69-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 751 [2M+Na-2H]-
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、化合物(69-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
実施例70
(1)化合物(66-A)及び対応原料化合物を実施例66−(2)と同様に反応させることにより、化合物(70-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
(2)上記化合物48.5 mg(0.091 mmol)を水−トリフルオロ酢酸(1:3)の混合溶媒4 mlに溶解させ、室温で4日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をゲルろ過(カラム:JAIGEL、溶媒:クロロホルム)により精製し、化合物(70-B)7 mg(収率17%)を得た。
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
(2)上記化合物48.5 mg(0.091 mmol)を水−トリフルオロ酢酸(1:3)の混合溶媒4 mlに溶解させ、室温で4日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をゲルろ過(カラム:JAIGEL、溶媒:クロロホルム)により精製し、化合物(70-B)7 mg(収率17%)を得た。
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+
実施例71
化合物(69-D)の化合物84.3 mg(0.181 mmol)をメタノール−THF(2:1)溶液6 mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム33.8 mg(0.89 mmol)を氷冷下加え、室温で90分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜7%メタノール−クロロホルム)により精製し、上記化合物79.8 mg(収率94%)を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
実施例73
実施例62-(7)の化合物100 mg(0.21 mmol)のメタノール溶液3 mlに、室温下4N塩化水素−ジオキサン溶液を加え、3日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜10%メタノール−クロロホルム)により精製し、上記化合物54.1 mg(収率60%)を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例74
(1)化合物(1-D)1.0 g(3.53 mmol)のTHF溶液40 mlに、氷冷下水素化ナトリウム(60%)353 mg(8.83 mmol)、次いで(R)−2−ブロモプロピオン酸702 mg(4.59 mmol)を加え、氷浴を外し室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、10%塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗カルボン酸体(74-A)をそのまま次の反応に用いた。
(2)上記粗カルボン酸のDMF溶液15 mlに、氷冷下1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.25 g(9.29 mmol)、次いでN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.97 g(15.5 mmol)を順次加え、同温で4時間撹拌後、ジメチルアミン水溶液(50%)5.0 mlを加え、氷浴を外し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(74-B)594 mg(収率44%)を得た。
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(74-C)を得た。
(4)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(74-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
(2)上記粗カルボン酸のDMF溶液15 mlに、氷冷下1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.25 g(9.29 mmol)、次いでN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.97 g(15.5 mmol)を順次加え、同温で4時間撹拌後、ジメチルアミン水溶液(50%)5.0 mlを加え、氷浴を外し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(74-B)594 mg(収率44%)を得た。
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(74-C)を得た。
(4)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(74-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
実施例75
実施例73の化合物100 mg(0.23 mmol)及びトリエチルアミン0.326 ml(2.34 mmol)のジメチルスルホキシド溶液3 mlに、室温下三酸化硫黄−ピリジン錯体186 mg(1.17 mmol)を加え、同温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、上記化合物27.9 mg(収率28%)を得た。
MS (m/z) APCI: 426 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 426 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例76
(1)化合物(1-D)1.0 g(3.53 mmol)のTHF溶液15 mlに、氷冷下カリウムt−ブトキシド396 mg(3.53 mmol)、次いでβ−プロピオラクトン382 mg(5.30 mmol)を順次氷冷下加え、同温で2時間、さらに室温で2時間、さらに50℃で2時間撹拌した。反応混合物に10%塩酸を加えた後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗カルボン酸体(76-A)をそのまま次の反応に用いた。
(2)上記粗カルボン酸及び対応原料化合物を実施例74−(2)と同様に反応させ、化合物(76-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(76-C)を得た。
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(76-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
(2)上記粗カルボン酸及び対応原料化合物を実施例74−(2)と同様に反応させ、化合物(76-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(76-C)を得た。
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(76-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
実施例77
(1)化合物(1-D)より実施例1−(4−2−1)の方法で得られた化合物(77-A)1.77 g(3.67 mmol)のTHF溶液10 mlに、氷冷下酢酸0.631 ml(11.0 mmol)、次いで1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液11.0 ml(11.0 mmol)を加え、50℃に昇温後3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜80%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(77-B)1.21 g(収率90%)を得た。
MS (m/z) APCI: 368 [M+H]+
(2)上記化合物1.05 g(2.86 mmol)のDMF溶液10 mlに、室温下酸化銀(I)2.99 g(12.7 mmol)、次いでヨウ化メチル1.60 ml(25.7 mmol)を加え、40〜50℃にて24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過し、濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(77-C)617 mg(収率57%)を得た。
MS (m/z) APCI: 382 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(77-D)を得た。
MS (m/z) ESI: 366 [M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(77-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 368 [M+H]+
(2)上記化合物1.05 g(2.86 mmol)のDMF溶液10 mlに、室温下酸化銀(I)2.99 g(12.7 mmol)、次いでヨウ化メチル1.60 ml(25.7 mmol)を加え、40〜50℃にて24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過し、濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(77-C)617 mg(収率57%)を得た。
MS (m/z) APCI: 382 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(77-D)を得た。
MS (m/z) ESI: 366 [M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(77-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
実施例79
(1)5−ブロモ−2−シクロプロピルスルファニルピリジン6.11 g(26.6 mmol)のジエチルエーテル溶液200 mlに、-78℃でn−ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液)10.2 ml(27.9 mmol)を10分かけて滴加後、同温でシュウ酸ジエチル4.33 ml(31.9 mmol)を一気に加えた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を分取後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(14%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、上記化合物(79-A)2.64 g(収率40%)を得た。
MS (m/z) APCI: 252 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例65−(1)および27と同様に反応させ、化合物(79-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 369 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(79-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 339 [M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(79-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 441 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 252 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例65−(1)および27と同様に反応させ、化合物(79-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 369 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(79-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 339 [M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(79-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 441 [M+H]+
実施例80
(1)チオフェン−2−チオール23.39 g(200.4 mmol)のDMF溶液150 mlに、氷冷下カリウムt−ブトキシド24.74 g(220 mmol)を加え、同温で30分間、さらに室温で1時間撹拌した。上記反応混合物に臭化シクロプロピル17.8 ml(222 mmol)を加え、60℃で30時間、80℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、更に減圧下蒸留精製することにより2−シクロプロピルスルファニルチオフェン(80-A)18.5 g(収率59%)を無色油状物として得た。
bp 70-100℃(19 mmHg), MS (m/z) APCI: 157 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(1)と同様に反応させ、上記化合物(80-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 257 [M+H]+
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(2)〜(4)と同様に反応させ、上記化合物(80-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 344 [M-H]-
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることで、上記化合物(80-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 446 [M+H]+
bp 70-100℃(19 mmHg), MS (m/z) APCI: 157 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(1)と同様に反応させ、上記化合物(80-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 257 [M+H]+
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(2)〜(4)と同様に反応させ、上記化合物(80-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 344 [M-H]-
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることで、上記化合物(80-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 446 [M+H]+
実施例81
(1)(4−ニトロフェニル)オキソ酢酸エチル及び対応原料化合物を実施例1−(3)〜(5)と同様に反応させ、化合物(81-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 381 [M+H]+
(2)上記化合物3.0 g(7.89 mmol)のエタノール溶液150 mlに、塩化スズ二水和物8.9 g(39.4 mmol)を室温で加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(81-B)2.47 g(収率89%)を得た。
MS (m/z) APCI: 351 [M+H]+
(3)上記化合物100 mg(0.29 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.060 ml(0.34 mmol)のTHF溶液5 mlに、氷冷下p−ニトロベンゾイルクロリド58 mg(0.31 mmol)を加えた後、氷浴を外し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(0〜3%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(81-C)160 mg(収率57%)を得た。
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 381 [M+H]+
(2)上記化合物3.0 g(7.89 mmol)のエタノール溶液150 mlに、塩化スズ二水和物8.9 g(39.4 mmol)を室温で加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(81-B)2.47 g(収率89%)を得た。
MS (m/z) APCI: 351 [M+H]+
(3)上記化合物100 mg(0.29 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.060 ml(0.34 mmol)のTHF溶液5 mlに、氷冷下p−ニトロベンゾイルクロリド58 mg(0.31 mmol)を加えた後、氷浴を外し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(0〜3%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(81-C)160 mg(収率57%)を得た。
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+
実施例82
(1)化合物(81-B)1.0 g(2.9 mmol)を酢酸5 ml及び濃塩酸14 mlに溶解させ、氷冷下亜硝酸ナトリウム217 mg(3.14 mmol)の水溶液4 mlを滴加し、同温で30分間撹拌した。上記反応混合物に塩化銅(II)二水和物243 mg(1.43 mmol)及び亜硫酸水素ナトリウム4.45 g(42.8 mmol)の5.5M塩酸22 ml溶液を順次加え、そのまま同温で10分間撹拌後、氷浴を外し室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた粗スルホニルクロリド体(82-A)をそのまま次の反応に用いた。
(2)上記化合物142 mgのTHF溶液2 mlに、-5℃で28%アンモニア水溶液0.1 mlを加え、室温まで昇温後1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40〜60%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(82-B)54 mg(収率46%;2工程)を得た。
MS (m/z) APCI: 415 [M+H]+
(2)上記化合物142 mgのTHF溶液2 mlに、-5℃で28%アンモニア水溶液0.1 mlを加え、室温まで昇温後1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40〜60%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(82-B)54 mg(収率46%;2工程)を得た。
MS (m/z) APCI: 415 [M+H]+
実施例83
(1)(4−メチルチオフェニル)オキソ酢酸エチル44.9 g(200 mmol)のクロロホルム溶液500 mlに、氷冷下65%m−クロロ過安息香酸50 g(188 mmol)を30分かけて加え、同温でさらに1時間撹拌した。析出した不溶物を濾去後、濾液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(83-A)41.1 g(収率85%)を淡黄色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 241 [M+H]+
(2)上記化合物41.1 g(171 mmol)のエタノール溶液400 mlに、ヒドロキシルアミン塩酸塩15.5 g(222 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗オキシム体45.7 g及び炭酸カリウム49.4 g(358 mmol)のDMF溶液325 mlに、3−(S)−テトラヒドロフラノールp−トルエンスルホネート56.1 g(232 mmol)を室温下加え、2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物(83-B)20.9 g(E体:Z体=72:28)を得た。
MS (m/z) APCI: 326 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 241 [M+H]+
(2)上記化合物41.1 g(171 mmol)のエタノール溶液400 mlに、ヒドロキシルアミン塩酸塩15.5 g(222 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗オキシム体45.7 g及び炭酸カリウム49.4 g(358 mmol)のDMF溶液325 mlに、3−(S)−テトラヒドロフラノールp−トルエンスルホネート56.1 g(232 mmol)を室温下加え、2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物(83-B)20.9 g(E体:Z体=72:28)を得た。
MS (m/z) APCI: 326 [M+H]+
(3)上記化合物20.35 gをTHF−エタノール−水(3:1:1)350 mlに溶解させ、炭酸カリウム8.63 g(62.5 mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮し、化合物(83-C、E体)10.9 g(収率59%)を淡黄色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 298 [M+H]+
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(83-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 398 [M+H]+
(5)上記化合物2.85 g(7.17 mmol)のクロロホルム溶液40 mlに、無水トリフルオロ酢酸2.03 ml(14.3 mmol)を室温下加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をメタノール15 mlに溶解させ、トリエチルアミン15 mlを室温下加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗チオール体(83-E)2.62 gを得た。
(6)上記化合物150 mg(0.41 mmol)をDMF2 mlに溶解させ、氷冷下カリウムt−ブトキシド36.6 mg(0.33 mmol)を加え、同温で10分間撹拌した。次いでヨウ化エチル0.026 ml(0.33 mmol)を加え、同温で2時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(25〜75%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(83-F)96.8 mg(収率65%;2工程)を得た。
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 298 [M+H]+
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(83-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 398 [M+H]+
(5)上記化合物2.85 g(7.17 mmol)のクロロホルム溶液40 mlに、無水トリフルオロ酢酸2.03 ml(14.3 mmol)を室温下加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をメタノール15 mlに溶解させ、トリエチルアミン15 mlを室温下加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗チオール体(83-E)2.62 gを得た。
(6)上記化合物150 mg(0.41 mmol)をDMF2 mlに溶解させ、氷冷下カリウムt−ブトキシド36.6 mg(0.33 mmol)を加え、同温で10分間撹拌した。次いでヨウ化エチル0.026 ml(0.33 mmol)を加え、同温で2時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(25〜75%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(83-F)96.8 mg(収率65%;2工程)を得た。
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]+
実施例84
化合物(83-F)88.8 mg(0.23 mmol)のクロロホルム溶液3 mlに、70%m−クロロ過安息香酸166 mg(0.68 mmol)を室温下加え、同温で6時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)により精製し、上記化合物76.8 mg(収率80%)を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
実施例85
(1)化合物(83-E)300 mg(0.82 mmol)のクロロホルム溶液10 mlに、氷冷下トリエチルアミン0.17 ml(1.2 mmol)、次いで塩化トリ−n−ブチルスズ0.18 ml(0.65 mmol)を順次加え、同温で1時間、さらに室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜60%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(85-A)294 mg(収率55%)を得た。
MS (m/z) APCI: 654/656 [M+H]+
(2)上記化合物のトルエン溶液3 mlにアルゴン気流下、2−ブロモピリジン0.087 ml(0.91 mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム71 mg(0.061 mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜80%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(85-B)76.7 mg(収率79%)を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 654/656 [M+H]+
(2)上記化合物のトルエン溶液3 mlにアルゴン気流下、2−ブロモピリジン0.087 ml(0.91 mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム71 mg(0.061 mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜80%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(85-B)76.7 mg(収率79%)を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
実施例86
実施例84-(1)の化合物264 mg(0.46 mmol)のエタノール−THF(1:1)溶液12 mlに、室温でヒドラジン水和物92.2 mg(1.98 mmol)を加え、同温で24時間撹拌した。これに飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、4N塩化水素−ジオキサン溶液0.5 mlを室温下加え、析出した結晶を濾取することにより、上記化合物242 mg(定量的)を塩酸塩として得た。
MS (m/z) APCI: 443 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 443 [M+H]+
実施例87
(1)(4−ニトロフェニル)オキソ酢酸エチル及び対応原料化合物を実施例1−(3)及び1−(4−1)と同様に反応させることにより、化合物(87-A)を得た。
MS (m/z) ESI: 279 [M-H]-
(2)上記化合物21.5 g(76.7 mmol)のDMF溶液358 mlを氷冷し、炭酸カリウム15.9 g(115 mmol)及びヨウ化メチル5.75 ml(92.1 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、化合物(87-B)23.9 g(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 295 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 279 [M-H]-
(2)上記化合物21.5 g(76.7 mmol)のDMF溶液358 mlを氷冷し、炭酸カリウム15.9 g(115 mmol)及びヨウ化メチル5.75 ml(92.1 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、化合物(87-B)23.9 g(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 295 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例81−(2)と同様に処理し、化合物(87-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 265 [M+H]+
(4)上記化合物3.0 g(11.4 mmol)の濃塩酸30 ml及び水10 ml溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム875 mg(12.5 mmol)の水溶液8 mlを加え、同温で30分間撹拌した。次いでヨウ化カリウム5.68 g(34.1 mmol)の水溶液12 mlを加え、氷浴を外し、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をセライト濾過後、濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(87-D)2.57 g(収率60%)を得た。
MS (m/z) APCI: 376 [M+H]+
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(87-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]-
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(87-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 462 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 265 [M+H]+
(4)上記化合物3.0 g(11.4 mmol)の濃塩酸30 ml及び水10 ml溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム875 mg(12.5 mmol)の水溶液8 mlを加え、同温で30分間撹拌した。次いでヨウ化カリウム5.68 g(34.1 mmol)の水溶液12 mlを加え、氷浴を外し、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をセライト濾過後、濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(87-D)2.57 g(収率60%)を得た。
MS (m/z) APCI: 376 [M+H]+
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(87-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]-
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(87-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 462 [M+H]+
実施例88
アルゴン気流下、化合物(87-F)200 mg(0.43 mmol)、カリウムt−ブトキシド53.5 mg(0.48 mmol)、3−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール50 mg(0.43 mmol)及びビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル23.4 mg(0.043 mmol)のトルエン懸濁液5 mlに、室温でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム20 mg(0.022 mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライト濾過し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(0〜3%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物79 mg(収率41%)を得た。
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例89
実施例88の化合物80 mg(0.18 mmol)の塩化メチレン溶液3 mlに、氷冷下、65%m−クロロ過安息香酸189 mg(0.71 mmol)を加えた後、氷浴を外し、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(0〜3%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物7.8 mg(収率9%)を得た。
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]+
実施例90
(1)4−ヒドロキシフェニルオキソ酢酸エチル19.4 g(108 mmol)のアセトン溶液300 mlに、氷冷下炭酸カリウム44.1 g(319 mmol)、次いで臭化アリル15.4 g(127 mmol)を続けて加えた後、氷浴を外し、混合物を室温で16時間撹拌し、さらに6時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過後、減圧下濃縮して、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(90-A)3.38 g(収率14%)を得た。
(2)上記化合物を実施例1−(3)及び1−(4−2)と同様に反応させて化合物(90-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 290 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させて化合物(90-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 392 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
(2)上記化合物を実施例1−(3)及び1−(4−2)と同様に反応させて化合物(90-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 290 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させて化合物(90-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 392 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例91
(1)シクロペンチルオキシアミン5.0 g(49 mmol)及びトリエチルアミン8.15 ml(59 mmol)のTHF溶液50 mlに、氷冷下クロログリオキシル酸エチル6.1 g(45 mmol)のTHF溶液25 mlを滴加し、同温で30分間、室温でさらに1時間撹拌した。不溶物をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(91-A)7.97 g(収率88%)を淡黄色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 202 [M+H]+
(2)上記化合物2.0 g(10 mmol)のアセトニトリル溶液80 mlに、トリフェニルホスフィン3.93 g(15 mmol)及び四臭化炭素4.97 g(15 mmol)を室温で続けて加え、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、化合物(91-B)1.87 g(収率71%)を無色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 202 [M+H]+
(2)上記化合物2.0 g(10 mmol)のアセトニトリル溶液80 mlに、トリフェニルホスフィン3.93 g(15 mmol)及び四臭化炭素4.97 g(15 mmol)を室温で続けて加え、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、化合物(91-B)1.87 g(収率71%)を無色油状物として得た。
(3)上記化合物5.28 g(20 mmol)、4−メチルチオフェニルほう酸5.04 g(30 mmol)の1,2−ジメトキシエタン120 ml溶液に、アルゴン気流下1N炭酸ナトリウム水溶液60 ml及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.4 g(2.0 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて80℃で30分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜3%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(91-C)4.20 g(収率68%)を淡黄色油状物として得た。
(4)上記化合物20 g(65 mmol)の塩化メチレン溶液320 mlに、氷冷下75%m−クロロ過安息香酸32.9 g(143 mmol)の塩化メチレン溶液80 mlを滴加後、同温で30分間、さらに室温で2時間撹拌した。析出物をセライト濾去後、濾液に10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をしばらく撹拌した。有機層を分取後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(91-D)19.35 g(収率88%)を得た。
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]+
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(91-E)を得た。
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(91-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 388 [M+H]+
(4)上記化合物20 g(65 mmol)の塩化メチレン溶液320 mlに、氷冷下75%m−クロロ過安息香酸32.9 g(143 mmol)の塩化メチレン溶液80 mlを滴加後、同温で30分間、さらに室温で2時間撹拌した。析出物をセライト濾去後、濾液に10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をしばらく撹拌した。有機層を分取後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(91-D)19.35 g(収率88%)を得た。
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]+
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(91-E)を得た。
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(91-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 388 [M+H]+
実施例94
(1)化合物(1-C)を実施例65と同様に処理し、化合物(94-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例66−(1)と同様に反応させ、化合物(94-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 352 [M+H]+
(3)上記化合物95.0 mg(0.27 mmol)、トリフェニルホスフィン127 mg(0.487 mmol)及びシクロプロピルメタノール58.4 mg(0.810 mmol)のTHF溶液6 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.096 ml(0.487 mmol)を滴加し、同温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過(カラム:JAIGEL、溶媒:クロロホルム)により精製し、化合物(94-C)82.8 mg(収率78%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 406 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例66−(1)と同様に反応させ、化合物(94-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 352 [M+H]+
(3)上記化合物95.0 mg(0.27 mmol)、トリフェニルホスフィン127 mg(0.487 mmol)及びシクロプロピルメタノール58.4 mg(0.810 mmol)のTHF溶液6 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.096 ml(0.487 mmol)を滴加し、同温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過(カラム:JAIGEL、溶媒:クロロホルム)により精製し、化合物(94-C)82.8 mg(収率78%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 406 [M+H]+
実施例95
(1)化合物(1-D)及び対応原料化合物を実施例1−(4−1)と同様に反応させ、化合物(95-A)を得た。
MS (m/z) ESI: 362 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(95-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 600 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に反応させることで、以下の化合物を得た。
MS (m/z) ESI: 362 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(95-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 600 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に反応させることで、以下の化合物を得た。
実施例98
(1)3−メトキシプロピルフェニルスルフィドを実施例1−(1)〜(3)と同様に反応させ、化合物(98-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 316 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(4−2−1)と同様に処理し、化合物(98-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(98-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 741 [2M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(98-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 316 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(4−2−1)と同様に処理し、化合物(98-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(98-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 741 [2M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(98-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
化合物(98-B)はまた、以下の別法でも合成した。
(1)化合物(83-C)1.00 g(3.36 mmol)のDMF溶液15 mlを氷冷し、これに炭酸カリウム697 mg(5.04 mmol)及びヨウ化メチル0.0251 ml(4.03 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−酢酸エチル)で精製し、化合物(98-E)1.04 g(収率99%)を無色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 312 [M+H]+
(2)上記化合物(98-E)を実施例83−(5)、(6)及び実施例84と同様に、対応原料化合物と反応させ、化合物(98-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 312 [M+H]+
(2)上記化合物(98-E)を実施例83−(5)、(6)及び実施例84と同様に、対応原料化合物と反応させ、化合物(98-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]+
実施例99
(1)化合物(87-C)及び対応原料化合物を実施例82と同様に処理し、化合物(99-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 387 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例63−(2)と同様に処理し、化合物(99-B)を得た。
MS (m/z) ESI:765 [2M-2H+Na]-
(3)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(99-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 499 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 387 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例63−(2)と同様に処理し、化合物(99-B)を得た。
MS (m/z) ESI:765 [2M-2H+Na]-
(3)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(99-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 499 [M+H]+
実施例100
(1)化合物(87-C)及び対応原料化合物を実施例82と同様に処理し、化合物(100-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 373 [M+H]+
(2)上記化合物2.89 g(7.76 mmol)及びイミダゾール1.28 g(18.6 mmol)のDMF溶液48 mlを氷冷し、これにt−ブチルジメチルクロロシラン1.45 g(9.3 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(33%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(100-B)3.58 g(収率95%)を無色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 487 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例63−(2)と同様に処理し、化合物(100-C)を得た。
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(100-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 569 [M+H]
(5)上記化合物を実施例67−(4)と同様に処理し、化合物(100-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 455 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 373 [M+H]+
(2)上記化合物2.89 g(7.76 mmol)及びイミダゾール1.28 g(18.6 mmol)のDMF溶液48 mlを氷冷し、これにt−ブチルジメチルクロロシラン1.45 g(9.3 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(33%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(100-B)3.58 g(収率95%)を無色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 487 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例63−(2)と同様に処理し、化合物(100-C)を得た。
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(100-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 569 [M+H]
(5)上記化合物を実施例67−(4)と同様に処理し、化合物(100-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 455 [M+H]+
実施例101
(1)化合物(87-C)を実施例82−(1)および1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(101-A)を得た。
MS (m/z) ESI: 793 [2M-2H+Na]-
(2)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(101-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 623 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 793 [2M-2H+Na]-
(2)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(101-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 623 [M+H]+
実施例103
(1)化合物(1-D)及び対応原料化合物を実施例1−(4−1)と同様に反応させ、化合物(103-A)を得た。
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(103-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 536/538 [M+H]+
(3)上記化合物107 mg(0.21 mmol)をメタノール2 mlに溶解させ、4N塩化水素−ジオキサン溶液2滴を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜3%メタノール−酢酸エチル)で精製し、化合物(103-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 430/432 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(103-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 536/538 [M+H]+
(3)上記化合物107 mg(0.21 mmol)をメタノール2 mlに溶解させ、4N塩化水素−ジオキサン溶液2滴を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜3%メタノール−酢酸エチル)で精製し、化合物(103-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 430/432 [M+H]+
実施例105
(1)アルゴン気流下、化合物(87-D)300 mg(0.80 mmol)、2−トリブチルスタンニルピラジン384 mg(1.04 mmol)及びヨウ化銅(I)15.2 mg(0.08 mmol)のTHF溶液6 mlに、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム92.4 mg(0.08 mmol)を加え、6時間加熱還流した。冷却後、10%フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈後、析出した不溶物をセライト濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30〜60%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(105-A)206 mg(収率79%)を得た。
MS (m/z) APCI: 328 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(105-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 312 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(105-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 414 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 328 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(105-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 312 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(105-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 414 [M+H]+
実施例106
(1)化合物(1-D)及び対応原料化合物を実施例1−(4−1)と同様に反応させ、化合物(106-A)を得た。
MS (m/z) ESI: 326 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(103-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 491 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 326 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(103-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 491 [M+H]+
実施例107
(1)化合物(1-D)及び対応原料化合物を実施例1−(4−1)と同様に反応させ、化合物(107-A)を得た。
MS (m/z) ESI: 340 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(107-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 458/460 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 340 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(107-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 458/460 [M+H]+
実施例108
(1)化合物(1-D)及び対応原料化合物を実施例1−(4−2)と同様に反応させ、化合物(108-A)を得た。
MS (m/z) ESI: 359 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(108-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 524 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 359 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(108-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 524 [M+H]+
実施例109
(1)化合物(1-D)及び対応原料化合物を実施例1−(4−2)と同様に反応させることで、化合物(109-A)を得た。
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることで、化合物(109-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 525 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることで、化合物(109-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 525 [M+H]+
実施例111
実施例110-(1)の化合物300 mg(0.55 mmol)のTHF溶液4 mlに、1N塩酸2 ml(2 mmol)を室温下加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物230 mg(収率83%)を得た。
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]+
実施例110-(2)の化合物を上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]+
実施例110-(2)の化合物を上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。
実施例114
(1)アルゴン気流下、2,5−ジブロモピリジン23.7 g(100 mmol)のジエチルエーテル溶液800 mlに、-78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.6 M)39.2 ml(102 mmol)を15分かけて滴加し、同温で20分撹拌した。次いでこれにシュウ酸ジエチル16.4 ml(120 mmol)を15分かけて滴加した。混合物を同温で30分撹拌し、さらに3時間かけて0℃まで昇温させ、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(14%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(114-A)11.6 g(収率51%)を得た。
MS (m/z) APCI: 276 [M+H+H2O]+
(2)上記化合物11.6 g(44.9 mmol)のDMF溶液200 mlに、室温下ナトリウムチオメトキシド3.15 g(44.9 mmol)を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(9%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(114-B)11.2 g(収率69%)を得た。
MS (m/z) APCI: 226 [M+H]+
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例65−(1)および1−(5)と同様に反応させ、化合物(114-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 363 [M+H]+
(4)このとき、上記(3)の反応で未反応として残った(114-A)由来と考えられる化合物(114-D)も得られた。
MS (m/z) APCI: 395/397 [M+H]+
対応原料化合物を、上記方法及び実施例27と同様に処理して、以下の化合物を合成した。
MS (m/z) APCI: 276 [M+H+H2O]+
(2)上記化合物11.6 g(44.9 mmol)のDMF溶液200 mlに、室温下ナトリウムチオメトキシド3.15 g(44.9 mmol)を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(9%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(114-B)11.2 g(収率69%)を得た。
MS (m/z) APCI: 226 [M+H]+
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例65−(1)および1−(5)と同様に反応させ、化合物(114-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 363 [M+H]+
(4)このとき、上記(3)の反応で未反応として残った(114-A)由来と考えられる化合物(114-D)も得られた。
MS (m/z) APCI: 395/397 [M+H]+
対応原料化合物を、上記方法及び実施例27と同様に処理して、以下の化合物を合成した。
実施例115
(1)4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸メチル25.0 g(197 mmol)のピリジン溶液350 mlに、氷冷下塩化トリチル65.8 g(236 mmol)を加え、室温で90分、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をイソプロパノールで固化させ、化合物(115-A)68.8 g(収率95%)を得た。
(2)上記化合物64.6 g(175 mmol)のTHF溶液1000 mlに、氷冷下水素化アルミニウムリチウム10.8 g(284 mmol)を徐々に加え、氷浴を外した。室温で3時間撹拌後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルで固化させ、化合物(115-B)34.8 g(収率58%)を得た。
MS (m/z) ESI: 364 [M+Na]+
(3)上記化合物17.4 g(50.8 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン9.9 g(76.2 mmol)の塩化メチレン溶液250 mlに、氷冷下メタンスルホニルクロリド7.76 g(67.8 mmol)を加え、同温で30分撹拌した。反応混合物に水を加えて有機層を分取後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで粗メタンスルホネート体(115-C)23.6 gを得た。
(2)上記化合物64.6 g(175 mmol)のTHF溶液1000 mlに、氷冷下水素化アルミニウムリチウム10.8 g(284 mmol)を徐々に加え、氷浴を外した。室温で3時間撹拌後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルで固化させ、化合物(115-B)34.8 g(収率58%)を得た。
MS (m/z) ESI: 364 [M+Na]+
(3)上記化合物17.4 g(50.8 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン9.9 g(76.2 mmol)の塩化メチレン溶液250 mlに、氷冷下メタンスルホニルクロリド7.76 g(67.8 mmol)を加え、同温で30分撹拌した。反応混合物に水を加えて有機層を分取後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで粗メタンスルホネート体(115-C)23.6 gを得た。
(4)化合物(1-D)12.0 g(42.4 mmol)及び炭酸カリウム17.6 g(127 mmol)のDMF250 ml溶液に、上記スルホネート体(115-C)のDMF溶液50 mlを氷冷下滴加し、氷浴を外した。室温で16時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、粗エステル体31.7 g(115-D)を得た。
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(115-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 591 [M-H]-
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(115-F)を得た。
MS (m/z) ESI: 689 [M+H]+
(7)上記化合物191 mg(0.28 mmol)を蟻酸3 mlに溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜6%メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物(115-G)75 g(収率61%)を得た。
MS (m/z) APCI: 447 [M+H]+
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(115-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 591 [M-H]-
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(115-F)を得た。
MS (m/z) ESI: 689 [M+H]+
(7)上記化合物191 mg(0.28 mmol)を蟻酸3 mlに溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜6%メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物(115-G)75 g(収率61%)を得た。
MS (m/z) APCI: 447 [M+H]+
実施例116
(1)化合物(1-D)及びt−ブチルジメチルシリル基で保護された対応原料化合物を、実施例67−(1)、(2)と同様に反応させ、化合物(116-A)を得た。
MS (m/z) ESI: 466 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(116-B)を得た。
(3)上記化合物を実施例67−(4)と同様に反応させ、化合物(116-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 451 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 466 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(116-B)を得た。
(3)上記化合物を実施例67−(4)と同様に反応させ、化合物(116-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 451 [M+H]+
実施例117
(1)2−クロロ−4−ヨードアニリン25 g(96.7 mmol)のTHF溶液100 mlに、氷冷下、無水酢酸47 ml(473 mmol)を加え、同温で10分、さらに室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)溶液で再結晶して、化合物(117-A)28.6 g(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 296/298 [M+H]+
(2)上記化合物2.4 g(8.1 mmol)及びアジ化ナトリウム1.1 g(16 mmol)のアセトニトリル40 ml及び塩化メチレン5 ml溶液に、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物3.4 g(12 mmol)を加えた後、氷浴を外し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(117-B)2.07 g(収率80%)を得た。
MS (m/z) APCI: 321/323 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 296/298 [M+H]+
(2)上記化合物2.4 g(8.1 mmol)及びアジ化ナトリウム1.1 g(16 mmol)のアセトニトリル40 ml及び塩化メチレン5 ml溶液に、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物3.4 g(12 mmol)を加えた後、氷浴を外し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(117-B)2.07 g(収率80%)を得た。
MS (m/z) APCI: 321/323 [M+H]+
(3)上記化合物4.8 g(15 mmol)、ビストリブチルスズ17.5 g(30 mmol)のトルエン溶液70 mlに、アルゴン気流下、室温でジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.06 g(1.5 mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。空冷後10%フッ化カリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌し、析出した不溶物をセライトで濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(117-C)4.8 g(収率66%)を得た。
MS (m/z) APCI: 481/483/485 [M+H]+
(4)上記化合物7.6 g(16 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン3.6 ml(20 mmol)、炭酸カリウム130 mg(0.94 mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム720 mg(0.78 mmol)のTHF溶液70 mlに、アルゴン気流下、室温でクロロシュウ酸エチル2.64 ml(24 mmol)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に10%フッ化カリウム水溶液を加え、同温で3時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取して、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(117-D)1.04 g(収率22%)を得た。
MS (m/z) APCI: 295/297 [M+H]+
(5)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(3)、65−(1)、1−(4−2−2)及び(5)と同様に反応させ、化合物(117-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 432/434 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 481/483/485 [M+H]+
(4)上記化合物7.6 g(16 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン3.6 ml(20 mmol)、炭酸カリウム130 mg(0.94 mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム720 mg(0.78 mmol)のTHF溶液70 mlに、アルゴン気流下、室温でクロロシュウ酸エチル2.64 ml(24 mmol)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に10%フッ化カリウム水溶液を加え、同温で3時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取して、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(117-D)1.04 g(収率22%)を得た。
MS (m/z) APCI: 295/297 [M+H]+
(5)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(3)、65−(1)、1−(4−2−2)及び(5)と同様に反応させ、化合物(117-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 432/434 [M+H]+
実施例122
(1)4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルホニルクロリド5.4 g(200 mmol)のTHF溶液120 mlに、水素化ホウ素ナトリウム7.6 g(200 mmol)を室温で加え、16時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5N塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗チオール体5.2 g(定量的)を得た。得られた粗チオール体のうちの2.0 gをDMSO50 mlに溶解し、カリウムt−ブトキシド1.2 g(11 mmol)を加え、室温で撹拌した。反応混合物が均一になった時点で臭化シクロプロピル2.4 ml(30 mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル200 mlで2回抽出した。抽出した有機層を集め、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、化合物(122-A)を155 mg(収率8%、2工程)を油状物として得た。
(2)上記化合物150 mg(0.62 mmol)のジエチルエーテル溶液15 mlにt−ブチルリチウムのペンタン溶液(1.59 M)0.81 ml(1.3 mmol)を-70℃で4分間かけて滴加し、10分後、ホウ酸トリメチル0.076 ml(0.68 mmol)を一度に加え、0℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で15分撹拌後、酢酸エチル20 mlで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗ほう酸(122-B)を得た。
(2)上記化合物150 mg(0.62 mmol)のジエチルエーテル溶液15 mlにt−ブチルリチウムのペンタン溶液(1.59 M)0.81 ml(1.3 mmol)を-70℃で4分間かけて滴加し、10分後、ホウ酸トリメチル0.076 ml(0.68 mmol)を一度に加え、0℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で15分撹拌後、酢酸エチル20 mlで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗ほう酸(122-B)を得た。
(3)上記粗ほう酸を1,2−ジメトキシエタン3 mlに懸濁し、化合物(122-C)(対応原料化合物を実施例91と同様に反応させることにより合成)114 mg(0.40 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液1.2 ml(1.2 mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム28 mg(0.04 mmol)を加えた。80℃で4時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却してを水に注ぎ、酢酸エチル15 mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜25%ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、化合物(122-D)30 mg(収率20%)を油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+
(4)上記化合物を、実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(122-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 681 [2M-H]-
(5)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(122-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]+
(6)上記化合物を、実施例84と同様に処理し、化合物(122-G)を得た。
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+
(4)上記化合物を、実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(122-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 681 [2M-H]-
(5)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(122-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]+
(6)上記化合物を、実施例84と同様に処理し、化合物(122-G)を得た。
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]+
実施例124
実施例102-(24)の化合物80 mg(0.162 mmol)、プロパルギルアルコール0.047 ml(0.81 mmol)、ヨウ化銅(I)6.2 mg(0.03 mmol)及びトリエチルアミン0.5 ml(3.6 mmol)のTHF懸濁液2 mlに、アルゴン気流下、室温にてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム22.7 mg(0.03 mmol)を加え、混合物を8時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、上記化合物25 mg(収率33%)を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
実施例129
(1)実施例97-(4)の化合物を、実施例83−(1)と同様に反応させ、化合物(129-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 403 [M+H]+
(2)上記化合物100 mg(0.25 mmol)のDMF溶液2 mlに、塩化アンモニウム134 mg(2.5 mmol)及びアジ化ナトリウム162 mg(2.5 mmol)を順次加え、115℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を10%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(129-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 444 [M-H]-
MS (m/z) APCI: 403 [M+H]+
(2)上記化合物100 mg(0.25 mmol)のDMF溶液2 mlに、塩化アンモニウム134 mg(2.5 mmol)及びアジ化ナトリウム162 mg(2.5 mmol)を順次加え、115℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を10%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(129-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 444 [M-H]-
実施例130
実施例134の化合物100 mg(0.22 mml)のピリジン溶液5 mlに、クロロ炭酸エチル0.023 ml(0.24 mmol)を加え、120℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物44 mg(収率38%)を得た。
MS (m/z) ESI: 522 [M-H]-
MS (m/z) ESI: 522 [M-H]-
実施例131
実施例86の化合物58 mg(0.11 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.098 ml(0.57 mmol)のクロロホルム溶液2 mlに、氷冷下、無水酢酸0.021 ml(0.22 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物42 mg(収率77%)を得た。
MS (m/z) APCI: 485 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 485 [M+H]+
実施例132
実施例86の化合物59 mg(0.11 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.060 ml(0.0.34 mmol)の38%ホルマリン水溶液1 mlとクロロホルム2 ml混合溶液に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム73 mg(0.34 mmol)を加え、同温で1時間、室温で3時間撹拌後、反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%メタノール−酢酸エチル)で精製し、上記化合物29 mg(収率54%)を得た。
MS (m/z) APCI: 471 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 471 [M+H]+
実施例133
(1)化合物(83-E)を、実施例83と同様に処理し、化合物(133-A)を得た。
(2)上記化合物を、実施例115−(7)と同様に処理し、化合物(133-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]+
(3)化合物(133-A)を、実施例84と同様に処理し、化合物(133-C)を得た。
(4)上記化合物を、上記(2)と同様に処理し、化合物(133-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]+
(2)上記化合物を、実施例115−(7)と同様に処理し、化合物(133-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]+
(3)化合物(133-A)を、実施例84と同様に処理し、化合物(133-C)を得た。
(4)上記化合物を、上記(2)と同様に処理し、化合物(133-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]+
実施例135
(1)実施例125の化合物を実施例26と同様に処理し、化合物(135-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物78 mg(0.18 mmol)及びトリフェニルホスフィン92 mg(0.35 mmol)のTHF溶液2 mlに四臭化炭素116 mg(0.35 mmol)を室温下加え、同温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜80%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(135-B)73 mg(収率80%)を得た。
MS (m/z) APCI: 507/509 [M+H]+
(3)上記(2)で得られた化合物70 mg(0.14 mmol)のメタノール溶液3 mlに室温下、酸化銀(II)34 mg(0.28 mmol)を加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(135-C)10 mg(収率16%)を得た。
MS (m/z) APCI: 459 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物78 mg(0.18 mmol)及びトリフェニルホスフィン92 mg(0.35 mmol)のTHF溶液2 mlに四臭化炭素116 mg(0.35 mmol)を室温下加え、同温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜80%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(135-B)73 mg(収率80%)を得た。
MS (m/z) APCI: 507/509 [M+H]+
(3)上記(2)で得られた化合物70 mg(0.14 mmol)のメタノール溶液3 mlに室温下、酸化銀(II)34 mg(0.28 mmol)を加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(135-C)10 mg(収率16%)を得た。
MS (m/z) APCI: 459 [M+H]+
実施例136
(1)実施例77の化合物(77-B)1.95 g(5.31 mmol)及びモレキュラーシーブ(4Å,粉末状)1.95 gの1,2−ジクロロエタン懸濁液38 mlを氷冷し、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン3.35 g(15.6 mmol)及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート2.97 g(15.6 mmol)を順次加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33〜50%酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、化合物(136-A)を1.54 g(収率73%)を得た。
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(136-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 783 [2M-2H+Na]-
(3)上記(2)で得られた化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(136-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(136-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 783 [2M-2H+Na]-
(3)上記(2)で得られた化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(136-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+
実施例137
実施例60の化合物49 mg(0.11 mmol)及びピリジン0.50 mlのメタノール1.0 ml溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩15 mg(0.21 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、混合物を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)で精製することにより、標記化合物52 mg(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]+
実施例138
(1)実施例1の化合物(1−E)を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(138-A)を得た。
MS (m/z) APCI: 637 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物3.20 g(5.03 mmol)のクロロホルム−トリフルオロ酢酸(1:1)溶液80 mlを室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をトルエン共沸し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム:アンモニア水=200:10:1〜100:10:1)で精製することにより、化合物(138-B)2.06 g(収率77%)を得た。
MS (m/z) APCI: 537 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 637 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物3.20 g(5.03 mmol)のクロロホルム−トリフルオロ酢酸(1:1)溶液80 mlを室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をトルエン共沸し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム:アンモニア水=200:10:1〜100:10:1)で精製することにより、化合物(138-B)2.06 g(収率77%)を得た。
MS (m/z) APCI: 537 [M+H]+
参考例1
2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール88.0 g(439 mmol)のTHF溶液1760 mlに-78℃で1.59M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液729 ml(1159 mmol)を20分かけて滴加し、1時間かけて-10℃まで昇温した。-78℃に再度冷却後DMF102 ml(0.132 mmol)を一度に加えた。アセトン−ドライアイス浴を外し、30分撹拌後、反応混合物を冷水1000 mlに注ぎ、酢酸エチル2000 mlを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−5−カルボアルデヒド74.8 gを得た。
mp. 173-175℃
MS (m/z) APCI: 229 (M+H)+
mp. 173-175℃
MS (m/z) APCI: 229 (M+H)+
上記2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−5−カルボアルデヒド64.5 g(282 mmol)の塩化メチレン322 ml溶液に、氷冷下20分かけてトリフルオロ酢酸322 mlを滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を留去した。これにクロロホルム50 mlを加え、次いで氷冷下4N塩化水素−ジオキサン溶液300 mlを滴加した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、集めて標記化合物41.3 gを一塩酸塩として得た。
mp. 190-194℃(分解)
MS (m/z) APCI: 検出されず
mp. 190-194℃(分解)
MS (m/z) APCI: 検出されず
参考例2
2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール60.0 g(299 mmol)のTHF溶液1200 mlに-78℃で1.59M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液428 ml(659 mmol)を20分かけて滴加し、1時間かけて-10℃まで昇温した。-78℃に再度冷却後、N−フルオロベンゼンスルホニルイミド142 g(449 mmol)を一度に加えた。アセトン−ドライアイス浴を外し、30分撹拌後、冷水1000 mlに反応混合物を注ぎ、酢酸エチル1200 mlを加えて分液し、有機層を2N塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル:ヘキサン=3:1)で精製した後、ジエチルエーテルで再結晶し、2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−5−フルオロチアゾール45.1 gを得た。
mp. 157-159℃
MS (m/z) APCI: 219 (M+H)+
mp. 157-159℃
MS (m/z) APCI: 219 (M+H)+
上記2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−5−フルオロチアゾール38.0 g(174 mmol)の塩化メチレン190 ml溶液に、氷冷下20分かけてトリフルオロ酢酸190 mlを滴加した。室温で2.5時間撹拌し、濃縮した。これにクロロホルム20 mlを加え、氷冷下4N塩化水素−ジオキサン溶液180 mlを滴加した。濃縮後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、集め、標記化合物24.6 gを一塩酸塩として得た。
mp. 142-144℃(分解)
MS (m/z) APCI: 119 (M+H)+
mp. 142-144℃(分解)
MS (m/z) APCI: 119 (M+H)+
参考例3
(1)参考例1の化合物80.0 g(486 mmol)の水溶液400 mlに室温下28%アンモニア水を滴加後、析出した結晶を集め、乾燥し、フリーのアルデヒド体を得た。
(2)上記生成物をメタノール600 mlに懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム27.6 g(729 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にアセトン30 ml及び水50 mlを加えた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜25%メタノール−クロロホルム)で精製し、2−アミノ−5−ヒドロキシメチルチアゾール45.2 g(収率71%)を得た。
MS (m/z) APCI: 131 (M+H)+
(3)上記生成物45.2 gを2M塩化水素−メタノール溶液に溶解し、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をメタノール及びジエチルエーテルの混合物で固化させ、標記化合物49.8 g(収率79%)を一塩酸塩として得た。
MS (m/z) APCI: 145(M+H)+
(2)上記生成物をメタノール600 mlに懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム27.6 g(729 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にアセトン30 ml及び水50 mlを加えた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜25%メタノール−クロロホルム)で精製し、2−アミノ−5−ヒドロキシメチルチアゾール45.2 g(収率71%)を得た。
MS (m/z) APCI: 131 (M+H)+
(3)上記生成物45.2 gを2M塩化水素−メタノール溶液に溶解し、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をメタノール及びジエチルエーテルの混合物で固化させ、標記化合物49.8 g(収率79%)を一塩酸塩として得た。
MS (m/z) APCI: 145(M+H)+
参考例4
5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン5.0 g(27.6 mmol)を30%臭化水素−酢酸50 mlに溶解し、130℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで固化させ、2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−オール二臭化水素酸塩9.11 g(定量的)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 168 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 168 (M+H)+
参考例5
参考例4の化合物1.18 g(3.59 mmol)、ジメチルアミノエチルクロリド一塩酸塩569 mg(3.95 mmol)及び炭酸セシウム6.43 g(19.75 mmol)のDMF30 ml溶液を60℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸2.26 ml(39.5 mmol)を加え、均一な溶液になるまで水で希釈後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;50%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、標記化合物273 mg(収率32%)を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 239 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 239 (M+H)+
参考例6
参考例4の化合物1.54 g(4.68 mmol)、ブロモ酢酸エチル0.571 ml(5.15 mmol)及び炭酸セシウム6.86 g(21.06 mmol)のDMF40 ml溶液を室温で30分撹拌し、酢酸2.47 ml(43.2 mmol)を加え、均一な溶液になるまで水で希釈し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテルで固化させ、標記化合物862 mg(収率67%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 254 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 254 (M+H)+
参考例8
参考例6の化合物862 mg(3.40 mmol)のTHF20 ml溶液に、室温で水素化ホウ素リチウム222 mg(10.21 mmol)を加え、そのまま24時間撹拌した。反応混合物に10%塩酸を加え、過剰の試薬を分解し、飽和重曹水を加え、20%メタノール−クロロホルム溶液で抽出し、有機層を分離し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜20%メタノール−クロロホルム)で精製し、標記化合物369 mg(収率51%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 212 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 212 (M+H)+
上記化合物は以下の別法でも合成した。
(1)化合物(8-a)5.18 g(32.7 mmol)及びエチレングリコール20.28 g(327 mmol)のDMF溶液20 mlに炭酸カリウム13.55 g(98.0 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化することにより、化合物(8-b)5.59 g(収率93%)を黄色結晶として得た。
MS (APCI): 185 (M+H)+
(2)化合物(8-b)5.57 g(30.25 mmol)のエタノール溶液50 mlに10%Pd-C 0.50 gを加え、水素気流下2時間激しく撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮することにより、粗アミン体を得た。
(3)上記アミン体の酢酸溶液100 mlにチオシアン酸カリウム17.64 g(182 mmol)を加え、氷浴で冷却しながら臭素1.62 ml(31.8 mmol)を滴加し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンで共沸後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;メタノール−クロロホルム=20:1〜10:1)で精製し、酢酸エチルでトリチュレーションし、化合物(8-c)5.55 g(収率87%)を無色結晶として得た。
MS (APCI): 212 (M+H)+
MS (APCI): 185 (M+H)+
(2)化合物(8-b)5.57 g(30.25 mmol)のエタノール溶液50 mlに10%Pd-C 0.50 gを加え、水素気流下2時間激しく撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮することにより、粗アミン体を得た。
(3)上記アミン体の酢酸溶液100 mlにチオシアン酸カリウム17.64 g(182 mmol)を加え、氷浴で冷却しながら臭素1.62 ml(31.8 mmol)を滴加し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンで共沸後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;メタノール−クロロホルム=20:1〜10:1)で精製し、酢酸エチルでトリチュレーションし、化合物(8-c)5.55 g(収率87%)を無色結晶として得た。
MS (APCI): 212 (M+H)+
参考例11
(1)参考例9の化合物1380 mg(3.02 mmol)のTHF40 ml溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム1.17 g(30.8 mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。過剰の試薬を30%アンモニア水溶液で分解後、混合物を濾過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%アンモニア水:メタノール:クロロホルム=0.1:1:5)で精製し、アミン体150 mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物150 mg(0.713 mmol)のTHF10 ml懸濁液に、ジ−t−ブチルジカーボネート187 mg(0.856 mmol)のTHF5 ml溶液を室温下加え、そのまま室温で90分撹拌した。反応混合物に30%アンモニア水溶液を加え、室温で30分撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)で精製し、標記化合物177 mg(収率9%:2工程)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物150 mg(0.713 mmol)のTHF10 ml懸濁液に、ジ−t−ブチルジカーボネート187 mg(0.856 mmol)のTHF5 ml溶液を室温下加え、そのまま室温で90分撹拌した。反応混合物に30%アンモニア水溶液を加え、室温で30分撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)で精製し、標記化合物177 mg(収率9%:2工程)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+
上記化合物は下に示す別法でも合成した。
(1)化合物(8-a)15.0 g(94.6 mmol)及びN−(tert−ブトキシカルボニル)エタノールアミン30.50 g(189.2 mmol)のDMF溶液150 mlに炭酸カリウム26.15 g(189.2 mmol)を少しずつ加え、50〜60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭処理した後、減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、化合物(11-a)11.86 g(収率44%)を得た。
MS (m/z) APCI: 284 (M+H)+
(2)上記化合物1.08 g(3.81 mmol)の酢酸エチル溶液10 mlに10%Pd-C 128 mgを加え、混合物を常圧水素気流下、室温で激しく1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗アミン体1.09 gを得た。
(3)上記アミン体の酢酸溶液20 mlに酢酸カリウム1.87 g(19.3 mmol)及びチオシアン酸カリウム2.22 g(22.8 mmol)を加え、氷水浴で冷却しながら臭素0.234 ml(4.57 mmol)を滴加し、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭処理した後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、上記化合物516 mg(2工程で収率44%)を得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 284 (M+H)+
(2)上記化合物1.08 g(3.81 mmol)の酢酸エチル溶液10 mlに10%Pd-C 128 mgを加え、混合物を常圧水素気流下、室温で激しく1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗アミン体1.09 gを得た。
(3)上記アミン体の酢酸溶液20 mlに酢酸カリウム1.87 g(19.3 mmol)及びチオシアン酸カリウム2.22 g(22.8 mmol)を加え、氷水浴で冷却しながら臭素0.234 ml(4.57 mmol)を滴加し、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭処理した後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、上記化合物516 mg(2工程で収率44%)を得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+
上記化合物は以下に示す別法でも合成した。
(1)化合物(8-a)10.0 g(63.08 mmol)及びN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルエタノールアミン16.55 g(94.6 mmol)のジメチルスルホキシド溶液100 mlを氷水浴で冷却しながらカリウムtert−ブトキシド10.62 g(94.6 mmol)を少しずつ加え、室温で50分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭処理した後、混合物を減圧下濃縮することにより化合物(12-a)21.76 gを得た。
MS (m/z) APCI: 298 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を参考例11の別法(2)と同様に反応させ、粗アミン体を得た。
MS (m/z) APCI: 268 (M+H)+
(3)上記(2)で得られた化合物を参考例11の別法(3)と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 325 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 298 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を参考例11の別法(2)と同様に反応させ、粗アミン体を得た。
MS (m/z) APCI: 268 (M+H)+
(3)上記(2)で得られた化合物を参考例11の別法(3)と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 325 (M+H)+
参考例13
(1)クロロ硫酸80.0 g(687 mmol)を氷冷し、2−アセトアミドチアゾール20.00 g(140.6 mmol)を数回に分けて加え、次いで混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗生成物(13-b)9.41 gを黄色固体として得た。
(2)2Mジメチルアミン水溶液7.2 ml(14.3 mmol)とピリジン3 mlの混合物を氷冷し、化合物(13-b)1.50 gを数回に分けて加え、同温度で15分間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)で精製することにより、粗生成物(13-c)677 mgを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物447 mgに6N塩酸を加え、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水及びアンモニア水を加え、塩基性とし、析出した結晶を集めて乾燥し、化合物(13-d)283 mg(3工程で収率9%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 208 (M+H)+
(2)2Mジメチルアミン水溶液7.2 ml(14.3 mmol)とピリジン3 mlの混合物を氷冷し、化合物(13-b)1.50 gを数回に分けて加え、同温度で15分間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)で精製することにより、粗生成物(13-c)677 mgを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物447 mgに6N塩酸を加え、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水及びアンモニア水を加え、塩基性とし、析出した結晶を集めて乾燥し、化合物(13-d)283 mg(3工程で収率9%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 208 (M+H)+
参考例15
(1)参考例1の2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−5−カルボアルデヒド4.37 g(19.1 mmol)のTHF溶液100 mlに、室温でジエチルホスホノ酢酸エチル9.14 ml(45.9 mmol)及びカリウムt−ブトキシド5.16 g(45.9 mmol)を加え、同温で終夜撹拌後、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、これに水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭処理後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:5)で結晶化して、化合物(15-a)4.13 g(収率72%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 299 (M+H)+
(2)上記化合物4.10 g(13.74 mmol)、10%Pd/C 5.0 g、酢酸エチル50 ml及び酢酸50 mlの混合物を、水素気流下室温で24時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、次いでトルエンで数回共沸し、化合物(15-b)4.05 g(収率98%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 301 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 299 (M+H)+
(2)上記化合物4.10 g(13.74 mmol)、10%Pd/C 5.0 g、酢酸エチル50 ml及び酢酸50 mlの混合物を、水素気流下室温で24時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、次いでトルエンで数回共沸し、化合物(15-b)4.05 g(収率98%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 301 (M+H)+
(3)上記化合物4.03 g(13.42 mmol)のエタノール20 ml、THF40 ml及び水20 mlの混合溶媒溶液を氷冷し、これに2N水酸化ナトリウム溶液16.1 ml(32.2 mmol)を滴加した。混合物を同温で2時間、次いで室温で3時間撹拌した。クエン酸水溶液及び酢酸エチルの混合物に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化して、化合物(15-c)3.16 g(収率86%)を無色結晶として得た。
MS (ESI): 271 (M-H)-
(4)上記化合物589 mg(2.16 mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール584 mg(4.33 mmol)のDMF溶液10 mlを氷冷し、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド一塩酸塩1.04 g(5.40 mmol)を加え、同温で15分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、50%メチルアミン水溶液5 mlを加え、同温で10分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:10)で結晶化し、化合物(15-d)597 mg(収率92%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 300 (M+H)+
MS (ESI): 271 (M-H)-
(4)上記化合物589 mg(2.16 mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール584 mg(4.33 mmol)のDMF溶液10 mlを氷冷し、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド一塩酸塩1.04 g(5.40 mmol)を加え、同温で15分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、50%メチルアミン水溶液5 mlを加え、同温で10分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:10)で結晶化し、化合物(15-d)597 mg(収率92%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 300 (M+H)+
(5)上記化合物202 mg(0.675 mmol)の蟻酸溶液6 mlに4N塩化水素−ジオキサン溶液2 ml(8 mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、室温で撹拌し、得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。この結晶に、4N塩化水素−ジオキサン溶液2 ml(8 mmol)及びジエチルエーテル10 mlを加え、さらに室温で終夜撹拌した。結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物(15-e)175 mgを定量的収率で無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 200 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 200 (M+H)+
参考例16
参考例15の化合物(15-e)173 mg(0.734 mmol)にアンモニア水及び飽和食塩水を加え、混合物をクロロホルムで数回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、フリー体の無色結晶112 mg(収率76%)を得た。上記化合物112 mg(0.560 mmol)のTHF溶液3 mlを氷冷し、水素化アルミニウムリチウム65 mg(1.71 mmol)を加え、同温で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水を加え、室温で終夜撹拌した。硫酸ナトリウムを加えた後、混合物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4N塩化水素−ジオキサン溶液0.5 ml(1 mmol)及びジエチルエーテルを加え、室温で撹拌した。析出物を集め、乾燥して、標記化合物98 mg(収率68%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 186 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 186 (M+H)+
参考例17
2−アミノ−5−ブロモピラジン2.00 g(11.5 mmol)、シクロプロピルほう酸1.28 g(14.9 mmol)、酢酸パラジウム258 mg(1.15 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン644 mg(2.30 mmol)及びリン酸三カリウム8.50 g(40.23 mmol)のトルエン−水(20:1)53 ml中の混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、標記化合物329 mg(収率21%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 136 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 136 (M+H)+
参考例18
参考例8の化合物176 mg(0.833 mmol)及びイミダゾール188 mg(2.76 mmol)のDMF溶液4 mlに、氷冷下t−ブチルジメチルクロロシラン188 mg(1.25 mmol)のDMF溶液2 mlを滴加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40〜70%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、標記化合物172 mg(収率64%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 326 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 326 (M+H)+
参考例19
2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭化水素酸塩3.00 g(11.5 mmol)及び2−ジメチルアミノエタンチオール一塩酸塩2.45 g(17.31 mmol)の水15 ml−エタノール20 ml溶液に、室温で1N水酸化ナトリウム水溶液23.5 ml(23.5 mmol)を加え、次いで2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化ナトリウムを飽和させて酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;メタノール:クロロホルム=49:1〜19:1)で精製することにより、標記化合物2.10 g(収率89%)を茶色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 204 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 204 (M+H)+
参考例23
2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭化水素酸塩5.50 g(21.2 mmol)、t−ブチル−N−(2−メルカプトエチル)カーバメート5.25 g(29.6 mmol)及びエタノール80 mlの混合物に氷冷下、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン7.73 g(50.8 mmol)を加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)で精製することにより、標記化合物5.72 g(収率98%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 276 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 276 (M+H)+
参考例24
(1)既知の方法(B. Koren et al., Heterocycles, 1987, 26(3) 689.)に従って合成した化合物(24-a)1.00 g(3.30 mmol)のDMF溶液40 mlに水10 ml、蟻酸ナトリウム4.50 g(66.2 mmol)及び10%Pd-C 200 mgを加え、85℃で14時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、クエン酸水溶液で酸性にした後、析出した結晶を集め、乾燥して、化合物(24-b)720 mg(収率97%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+
(2)上記化合物700 mg(3.12 mmol)に10%水酸化ナトリウム水溶液20 mlを加え、100℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、10%塩酸を加えて中和し、析出物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(24-c)228 mg(収率48%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 153 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+
(2)上記化合物700 mg(3.12 mmol)に10%水酸化ナトリウム水溶液20 mlを加え、100℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、10%塩酸を加えて中和し、析出物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(24-c)228 mg(収率48%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 153 (M+H)+
参考例25
(1)既知の方法(B. Koren et al., Heterocycles, 1987, 26(3) 689.)に従って合成した化合物(25-a)482 mg(2.09 mmol)、2,5−ヘキサンジオン0.490 ml(4.17 ml)、p−トルエンスルホン酸一水和物40 mg(0.21 mmol)及びトルエン5 mlの混合物をDean-Stark装置で水を除去しながら、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル及び少量のメタノールで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;酢酸エチル:ヘキサン=10:1、次いで酢酸エチル)で精製し、化合物(25-b)598 mg(収率93%)を淡褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 309/311 (M+H)+
(2)上記化合物533 mg(1.72 mmol)のメタノール15 ml−DMF15 ml溶液を氷冷し、ナトリウムメトキシド464 mg(8.60 mmol)を加え、室温で42時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭で処理後、混合物を減圧下濃縮し、化合物(25-c)339 mg(収率76%)を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 261 (M+H)+
(3)上記化合物330 mg(1.27 mmol)の水懸濁液30 mlを氷冷し、トリフルオロ酢酸30 mlを加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸し、シリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;メタノール:クロロホルム=1:20〜1:5)で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン(1:3)で洗浄することにより、化合物(25-d)154 mg(収率67%)を赤褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 309/311 (M+H)+
(2)上記化合物533 mg(1.72 mmol)のメタノール15 ml−DMF15 ml溶液を氷冷し、ナトリウムメトキシド464 mg(8.60 mmol)を加え、室温で42時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭で処理後、混合物を減圧下濃縮し、化合物(25-c)339 mg(収率76%)を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 261 (M+H)+
(3)上記化合物330 mg(1.27 mmol)の水懸濁液30 mlを氷冷し、トリフルオロ酢酸30 mlを加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸し、シリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;メタノール:クロロホルム=1:20〜1:5)で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン(1:3)で洗浄することにより、化合物(25-d)154 mg(収率67%)を赤褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)+
参考例26
チオシアン酸カリウム6.10 g(63 mmol)の酢酸溶液25 mlに5−アミノピリミジン1.00 g(10.5 mmol)を加え、氷浴で冷却しながら臭素1.08 ml(21.0 mmol)の酢酸溶液3 mlを滴加後、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム及びTHFを加え、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:20〜1:10)で精製することにより、標記化合物287 mg(収率18%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 153 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 153 (M+H)+
参考例27
(1)既知の方法(T. Takahashi et al., Chemical&Pharmaceutical Bulletin, 1958, 6, 334.)に従って合成した化合物(27-a)1.00 g(4.62 mmol)のメタノール懸濁液20 mlを-40℃に冷却し、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.305 ml(4.85 mmol)を加え、同温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜35%酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、化合物(27-b)194 mg(収率20%)を黄色粉末として得た。
(2)上記化合物663 mg(3.12 mmol)の酢酸溶液6 mlに、室温で鉄粉末678 mg(12.2 mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、化合物(27-c)231 mg(収率41%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)+
(2)上記化合物663 mg(3.12 mmol)の酢酸溶液6 mlに、室温で鉄粉末678 mg(12.2 mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、化合物(27-c)231 mg(収率41%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)+
参考例28
(1)化合物(28-a)3.05 g(16.4 mmol)、2,5−ヘキサンジオン3.85 ml(32.9 mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物313 mg(1.64 mmol)のトルエン30 ml中の混合物をDean-Stark装置で水を除去しながら、6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10)で精製し、化合物(28-b)3.84 g(収率89%)を淡褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 264/266 (M+H)+
(2)上記化合物600 mg(2.27 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム131 mg(0.227 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスホノ−2'−(N,N'−ジメチルアミノ)ビフェニル89 mg(0.226 mmol)及びナトリウムt−ブトキシド437 mg(4.55 mmol)のトルエン懸濁液10 mlに、アルゴン気流下、室温にて2MジメチルアミンのTHF溶液6.81 ml(13.6 mmol)を加え、同温で5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜35%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(28-c)419 mg(収率68%)を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 273 (M+H)+
(3)上記化合物410 mg(1.51 mmol)の水30 ml懸濁液を氷冷し、トリフルオロ酢酸30 mlを加え、次いで50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理した。減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で結晶化し、化合物(28-d)194 mg(収率66%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 195 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 264/266 (M+H)+
(2)上記化合物600 mg(2.27 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム131 mg(0.227 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスホノ−2'−(N,N'−ジメチルアミノ)ビフェニル89 mg(0.226 mmol)及びナトリウムt−ブトキシド437 mg(4.55 mmol)のトルエン懸濁液10 mlに、アルゴン気流下、室温にて2MジメチルアミンのTHF溶液6.81 ml(13.6 mmol)を加え、同温で5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜35%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(28-c)419 mg(収率68%)を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 273 (M+H)+
(3)上記化合物410 mg(1.51 mmol)の水30 ml懸濁液を氷冷し、トリフルオロ酢酸30 mlを加え、次いで50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理した。減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で結晶化し、化合物(28-d)194 mg(収率66%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 195 (M+H)+
参考例29
2−アミノ−5−ブロモピラジン2.61 g(15.0 mmol)、tert−ブチルカーバメート2.11 g(18.0 mmol)、ヨウ化銅(I)290 mg(1.50 mmol)、N,N'−ジメチルエチレンジアミン260 mg(3.00 mmol)、炭酸カリウム4.15 g(30.0 mmol)及びジオキサン80 mlの混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30〜80%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、標記化合物(収率18%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 211 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 211 (M+H)+
参考例30
(1)化合物(28-b)1.86 g(7.05 mmol)、tert−ブチルジメチル(トリブチルスタンニルメトキシ)シラン6.14 g(14.1 mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム495 mg(0.701 mmol)のジオキサン懸濁液20 mlをアルゴン気流下、41時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、活性炭を加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、化合物(30-a)10.44 gを黄色油状物として得た。
(2)上記化合物10.4 gの水60 ml中の混合物を氷冷し、トリフルオロ酢酸60 mlを加え、次いで50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、混合物を塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸した後、酢酸エチル:ヘキサンの混合溶媒で結晶化させ、化合物(30-b)1.10 gを褐色粉末として得た。
(3)上記化合物1.10 g及びイミダゾール1.54 g(22.6 mmol)のDMF溶液30 mlに、氷冷下tert−ブチルジメチルクロロシラン1.70 g(11.3 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;60〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(30-c)354 mg(3工程で収率16%)を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 296 (M+H)+
(2)上記化合物10.4 gの水60 ml中の混合物を氷冷し、トリフルオロ酢酸60 mlを加え、次いで50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、混合物を塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸した後、酢酸エチル:ヘキサンの混合溶媒で結晶化させ、化合物(30-b)1.10 gを褐色粉末として得た。
(3)上記化合物1.10 g及びイミダゾール1.54 g(22.6 mmol)のDMF溶液30 mlに、氷冷下tert−ブチルジメチルクロロシラン1.70 g(11.3 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;60〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(30-c)354 mg(3工程で収率16%)を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 296 (M+H)+
参考例31
2−アミノ−5−ヨードピリジン1.00 g(4.55 mmol)、チオグリコール酸メチル0.482 g(4.55 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム208 mg(0.227 mmol)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル245 mg(0.455 mmol)及びカリウムt−ブトキシド561 mg(5.00 mmol)のトルエン20 ml中の混合物をアルゴン気流下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル、0〜3%メタノール−クロロホルム)で精製することにより、標記化合物268 mg(収率30%)を淡黄色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 199 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 199 (M+H)+
参考例32
(1)化合物(32-a)、(S)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩及びジイソプロピルエチルアミンを、実施例2と同様に処理し、化合物(32-b)を得た。
MS (m/z) APCI: 349 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例138-(2)と同様に処理し、化合物(32-c)を得た。
MS (m/z) APCI: 249 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 349 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例138-(2)と同様に処理し、化合物(32-c)を得た。
MS (m/z) APCI: 249 (M+H)+
参考例33
(1)参考例28の化合物(28-b)の化合物2.00 g(7.58 mmol)及びN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン7.74 g(75.8 mmol)の混合物を125℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;15〜35%酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、化合物(33-a)2.33 g(収率93%)を得た。
MS (m/z) APCI: 330 (M+H)+
(2)上記化合物530 mg(1.61 mmol)のメタノール溶液2 mlに10%塩酸3.3 mlを加え、60℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、炭酸水素ナトリウムで中和し、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄し、化合物(33-b)201 mg(収率50%)を得た。
MS (m/z) APCI: 252 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 330 (M+H)+
(2)上記化合物530 mg(1.61 mmol)のメタノール溶液2 mlに10%塩酸3.3 mlを加え、60℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、炭酸水素ナトリウムで中和し、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄し、化合物(33-b)201 mg(収率50%)を得た。
MS (m/z) APCI: 252 (M+H)+
参考例34
(1)化合物(28-b)500 mg(1.90 mmol)、tert−ブチルカーバメート333 mg(2.84 mmol)、炭酸セシウム1235 mg(3.79 mmol)、酢酸パラジウム(II)21.3 mg(0.095 mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン87.7 mg(0.152 mmol)及びジオキサン5 mlの混合物をアルゴン雰囲気下100℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜15%酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、化合物(34-a)727 mg(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 345 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物633 mg(1.84 mmol)のDMF溶液4 mlを氷冷し、ヨウ化メチル0.126 ml(2.02 mmol)及び60%水素化ナトリウム110 mg(2.76 mmol)を順次加え、同温で10分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル、0〜10%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(34-b)556 mg(収率84%)を得た。
MS (m/z) APCI: 359 (M+H)+
(3)上記(2)で得られた化合物556 mg(1.55 mmol)、10%塩酸7 ml及びメタノール6 mlの混合物を75℃で23時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を減圧下濃縮し、化合物(34-c)300 mg(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 181 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 345 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物633 mg(1.84 mmol)のDMF溶液4 mlを氷冷し、ヨウ化メチル0.126 ml(2.02 mmol)及び60%水素化ナトリウム110 mg(2.76 mmol)を順次加え、同温で10分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル、0〜10%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(34-b)556 mg(収率84%)を得た。
MS (m/z) APCI: 359 (M+H)+
(3)上記(2)で得られた化合物556 mg(1.55 mmol)、10%塩酸7 ml及びメタノール6 mlの混合物を75℃で23時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を減圧下濃縮し、化合物(34-c)300 mg(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 181 (M+H)+
参考例37
2−アミノ−4−クロロメチルチアゾール塩酸塩2.00 g(10.8 mmol)のジオキサン懸濁液15 mlにN−メチルピペラジン12 ml(108 mmol)を加え、室温で110時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水5 mlを加え、有機層をChem Elut 1010(登録商標、VARIAN社製)で分取し、さらにカラムをクロロホルムで溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;2%メタノール−クロロホルム)で精製し、上記化合物1.18 g(収率52%)を得た。
MS (m/z) APCI: 213 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 213 (M+H)+
参考例39
参考例1の化合物10.00 g(60.7 mmol)、(S)−2−メチル−1−アセチルピペラジン塩酸塩15.0 g(85.0 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン26.0 ml(149 mmol)のクロロホルム溶液300 mlにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム18.0 g(85.0 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6%メタノール−クロロホルム)で精製後、酢酸エチル−ジエチルエーテルで結晶化し、上記化合物10.99 g(収率71%)を得た。
MS (m/z) APCI: 255 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 255 (M+H)+
参考例41
参考例29の化合物1.61 g(7.70 mmol)のDMF溶液16 mlを氷冷し、カリウムtert−ブトキシド945 mg(8.42 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、ヨウ化メチル572 ml(9.19 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH−シリカゲル、10〜35%酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、上記化合物1.51 g(収率88%)を得た。
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+
参考例42
2−アミノ−5−ブロモピラジン5.00 g(28.74 mmol)、2−ピロリジノン10.90 ml(143.7 mmol)、ヨウ化第一銅1.10 g(5.75 mmol)、(1R,2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサン1.38 ml(11.50 mmol)、炭酸カリウム7.94 g(57.5 mmol)及びジオキサン86 mlの混合物をアルゴン気流下、120℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル−メタノール(10:1)を加え、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−クロロホルム)で精製後、ジエチルエーテルで結晶化し、上記化合物2.77 g(収率54%)を得た。
MS (m/z) APCI: 179 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 179 (M+H)+
参考例43
1−tert−ブトキシカルボニル−4−アセチルチオピペリジン4.60 g(17.69 mmol)及び2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭化水素酸塩を、参考例19と同様に反応させ、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 316 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 316 (M+H)+
参考例44
2−メトキシエタノール55 mlに氷冷下、60%水素化ナトリウム1.83 g(45.8 mmol)、2−アミノ−5−ブロモピラジン7.00 g(40.23 mmol)及び銅粉末2.91 g(53.9 mmol)を順次加え、封管中160℃で20時間撹拌した。室温に冷却後、水、アンモニア水及び酢酸エチルを加え撹拌後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、標記化合物2.74 g(収率40%)を得た。
MS (m/z) APCI: 170 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 170 (M+H)+
参考例45
(1)(S)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩0.800 g(4.50 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.81 ml(10.4 mmol)のDMF溶液10 mlを氷冷し、化合物(45-a)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物(45-b)0.930 g(収率76%)を得た。
MS (m/z) APCI: 350 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例138-(2)と同様に反応させ、化合物(45-c)を得た。
MS (m/z) APCI: 250 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 350 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例138-(2)と同様に反応させ、化合物(45-c)を得た。
MS (m/z) APCI: 250 (M+H)+
参考例47
(1)化合物(47-a)1.50 g(5.63 mmol)及びN,N−ジメチルエタノールアミン535 mg(6.00 mmol)のTHF溶液20 mlを氷冷し、トリフェニルホスフィン1.57 g(6.00 mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート1.04 g(6.00 mmol)を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び希塩酸を加え、水層を分液し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。酢酸エチルで抽出後、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40〜60%アセトン−クロロホルム)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物(47-b)606 mg(収率32%)を無色粉末として得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(47-b)337 mg(1.0 mmol)のメタノール溶液5 mlに、室温で4M塩化水素−ジオキサン溶液2.5 mlを加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(47-c)302 mg(収率97%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 238 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物(47-b)337 mg(1.0 mmol)のメタノール溶液5 mlに、室温で4M塩化水素−ジオキサン溶液2.5 mlを加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(47-c)302 mg(収率97%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 238 (M+H)+
本発明化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有することから、グルコキナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤を提供することができる。
また、本発明の5−置換−2−アミノチアゾール化合物及びその塩の製法は、工業的に有利な製法である。
また、本発明の5−置換−2−アミノチアゾール化合物及びその塩の製法は、工業的に有利な製法である。
Claims (37)
- 一般式[I]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
R1は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R2は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チオ、置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
R5は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
R6は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。]
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化薬。 - 一般式[I]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tは式:
R1は水素原子である。
R2はシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニルである。
R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
R5は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
R6は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。
但し、環Aはチアゾリル又はチアジアゾリルではない。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。 - R2がシクロアルキルスルホニルである、請求項2記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 一般式[I]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tは式:
R1は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R2は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チオ、置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
R5は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
R6は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。
但し、Qがシクロアルキル、アルキル又はアルケニルであるとき、R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、シアノ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はハロゲン原子から選択される二つの基のいずれの組合せでもない。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。 - R1が水素原子又はハロゲン原子である、請求項4記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R1が水素原子である、請求項4記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ又は置換若しくは非置換へテロアリールである、請求項4〜6のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニルである、請求項4〜6のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル又は置換若しくは非置換アミノスルホニルである、請求項4〜6のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2がシクロアルキルスルホニルである、請求項4〜6のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2における「置換アミノスルホニル」の置換基が置換若しくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロ環又はアルコキシである、請求項4〜9のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2における「置換アルキルスルホニル」の置換基がアルコキシである、請求項4〜9のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Aがアリールである、請求項4〜12のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Aがフェニル又はピリジルである、請求項4〜12のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- Qがシクロアルキル、ヘテロ環基又はアルキルであり、R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシであるが、但し、Qがシクロアルキル又はアルキルであるとき、R3及びR4がそれぞれ、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ又はハロゲン原子でない、請求項4〜14のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- Qがシクロアルキル又はヘテロ環基であり、R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又はヒドロキシであるが、但し、Qがシクロアルキルであるとき、R3及びR4がそれぞれ、独立して水素原子、アルコキシ、ヒドロキシでない、請求項4〜14のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- −Q(R3)(R4)で示される基がヘテロ環基、又は1〜2の置換若しくは非置換ヘテロアリール基で置換されたアルキルである、請求項4〜14のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- Qがヘテロ環基であり、R3及びR4が共に水素原子である、請求項4〜14のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、請求項4〜18のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、請求項4〜18のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニルである、請求項4〜18のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Tがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである、請求項4〜18のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5が水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項4〜23のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5が水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項4〜23のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5がハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項4〜23のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5が置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項4〜23のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5における「置換アルキル」の置換基が置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環オキシ、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はアルカノイルオキシである、請求項4〜23のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R6が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項4〜28のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R6が水素原子である、請求項4〜28のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 有効量の請求項1〜30のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を投与することを特徴とする、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の予防又は治療方法。
- 糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の治療又は予防のための薬剤の製造における請求項1〜30のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の使用。
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