JPS61122285A - ３位置換カルバセフエム化合物 - Google Patents
３位置換カルバセフエム化合物Info
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- JPS61122285A JPS61122285A JP59241380A JP24138084A JPS61122285A JP S61122285 A JPS61122285 A JP S61122285A JP 59241380 A JP59241380 A JP 59241380A JP 24138084 A JP24138084 A JP 24138084A JP S61122285 A JPS61122285 A JP S61122285A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗菌活性を存し、３位に置換チオ基を有するカ
ルバモイル及びセフェム化合物に関する。
ルバモイル及びセフェム化合物に関する。
従来の技術
従来、セフェム・カルバセフェム系化合物については多
くの出願がある。それらのうち、３位に複素環チオ基を
有するものとして、セフメツキシム、セフメツキシム、
セフトリアキソ７等が公知である。又、３位に複素溝チ
オ基を有するセフェム化合物としては、式 （式中、ＲＡは複素環基を表す）で表される化合物が特
開昭５５−３８３９２に記載されており、文武Ｏ２ Ｈ （式中、Ｒ，は複索環基を表す）で表される化合物が特
開昭５２−８３４９２に記載されている。又、カルバセ
フェム系化合物については式 （式中、ＲＣ，Ｒ．はそれぞれＲ． 、Ｒ２と同義であ
る）で表される化合物についての本出願人による出願が
ある（特頓昭５９−３０９８８ ）。
くの出願がある。それらのうち、３位に複素環チオ基を
有するものとして、セフメツキシム、セフメツキシム、
セフトリアキソ７等が公知である。又、３位に複素溝チ
オ基を有するセフェム化合物としては、式 （式中、ＲＡは複素環基を表す）で表される化合物が特
開昭５５−３８３９２に記載されており、文武Ｏ２ Ｈ （式中、Ｒ，は複索環基を表す）で表される化合物が特
開昭５２−８３４９２に記載されている。又、カルバセ
フェム系化合物については式 （式中、ＲＣ，Ｒ．はそれぞれＲ． 、Ｒ２と同義であ
る）で表される化合物についての本出願人による出願が
ある（特頓昭５９−３０９８８ ）。
発明が解決しようとする問題点
広範囲に強い抗菌スペクトルを有する抗生物質は常に求
められている。
められている。
問題点を解決するための手段
本発明は式（Ｎ
〔式中ＸはＳもしくはＣＨ２であり、ｎは１〜５の整数
であり、Ｒ１は非置換もしくは置換の複素環基（複索環
基とは１〜４のＯ，ＳＳＮを有する５もしくは６員環の
複素環基である）であり、Ｒ。
であり、Ｒ１は非置換もしくは置換の複素環基（複索環
基とは１〜４のＯ，ＳＳＮを有する５もしくは６員環の
複素環基である）であり、Ｒ。
は式 Ｒ．−ＣＨ−
Ｎｌ（。
（式中、Ｒ，は非置換もしくは置換のフェニル、又は２
−アミノチアゾリルである）で表される基、又は式 （式中、Ｒ，は非置換もしくは置換の低級アルキルであ
る）で表される基であり、Ｒ３は水素、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、有機アンモニウム基又はエステル残
基である。ただし、上記でＲ１は第４アンモニウム基で
あってもよく、この場合−Ｃｏ２Ｒ３はーＣ ｏ−ｚを
表すものとする。〕で表されるカルバセフェム及びセフ
ェム化合物〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の
化合物についても同様〕に関する。
−アミノチアゾリルである）で表される基、又は式 （式中、Ｒ，は非置換もしくは置換の低級アルキルであ
る）で表される基であり、Ｒ３は水素、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、有機アンモニウム基又はエステル残
基である。ただし、上記でＲ１は第４アンモニウム基で
あってもよく、この場合−Ｃｏ２Ｒ３はーＣ ｏ−ｚを
表すものとする。〕で表されるカルバセフェム及びセフ
ェム化合物〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の
化合物についても同様〕に関する。
化合物（１）はダラム陰性菌の他、ダラム陽性菌にも強
い抗菌活性を有する。
い抗菌活性を有する。
Ｒ，の定義中、複素環基としてはｌ−４のＮのみを有す
る５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有する
単環複素環基、１個のＳ又は０のみを有する５もしくは
６員環の最多数の非集積二重結合を有する単環複素環基
、又は１個のＳもしくは０と１もしくは２のＮとを有す
る５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有する
単環複素環基が好適である。具体的に好適な複素環基と
してはピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサシリル、トリアゾリル、ピリミジル、イ
ミダゾリル、トリアジニル等が例示される。複素環の置
換基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級アルキル
（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ
、−（ＣＨ２）ｍＹ（式中、Ｙはヒドロキシル、カルボ
キシル、カルバモイルもしくはスルホを、ｍは１〜５の
整数を表す）等を包含する。
る５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有する
単環複素環基、１個のＳ又は０のみを有する５もしくは
６員環の最多数の非集積二重結合を有する単環複素環基
、又は１個のＳもしくは０と１もしくは２のＮとを有す
る５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有する
単環複素環基が好適である。具体的に好適な複素環基と
してはピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサシリル、トリアゾリル、ピリミジル、イ
ミダゾリル、トリアジニル等が例示される。複素環の置
換基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級アルキル
（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ
、−（ＣＨ２）ｍＹ（式中、Ｙはヒドロキシル、カルボ
キシル、カルバモイルもしくはスルホを、ｍは１〜５の
整数を表す）等を包含する。
上記で置換基が複素環中のＮに結合した低級アルキル又
は−（ＣＨ，）ｍＹ＝（式中、Ｙ′はヒドロキシル、カ
ルボキシル又はカルバモイルであり、ｍは前記と同義で
ある）である場合、Ｒ６は第４アンモニウム基となり得
る。この場合対イオンとしては−ＣＨ２Ｒ，がイオン化
したーＣＯ）などどが例示される。
は−（ＣＨ，）ｍＹ＝（式中、Ｙ′はヒドロキシル、カ
ルボキシル又はカルバモイルであり、ｍは前記と同義で
ある）である場合、Ｒ６は第４アンモニウム基となり得
る。この場合対イオンとしては−ＣＨ２Ｒ，がイオン化
したーＣＯ）などどが例示される。
Ｒ１の定義中、フェニルの置換基としては炭素数１〜６
の直鎖もしくは分岐の低級アルキル、ヒドロキシル、ア
ミノ、ニトロ、カルボキシル等が用いられる。Ｒ３の定
義中、低級アルキルは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐
の低級アルキル（メチル、エチル等）を、ｒｉｔ換基は
仁ドロキシル、カルボキシル、又ルホ等を包含する。
の直鎖もしくは分岐の低級アルキル、ヒドロキシル、ア
ミノ、ニトロ、カルボキシル等が用いられる。Ｒ３の定
義中、低級アルキルは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐
の低級アルキル（メチル、エチル等）を、ｒｉｔ換基は
仁ドロキシル、カルボキシル、又ルホ等を包含する。
Ｒ５の定義中、アルカリ金属はナトリウム、カリウム等
を、アルカリ土類金属はカルシウム、マグネシウム等を
、有機アンモニウム基は塩基性アミノ酸のごとき有機ア
ミンのアンモニウム基を包含する。又、Ｒ５の定義中、
エステル残基は式％式％ （式中、Ｒ５は水素又は炭素数１〜６の低級アルキルで
あり、Ｒ１は炭素数Ｉ〜６の低級アルキル又はフェニル
である）、又は式 で表される、生体内で比較的容易に脱離しうる基等を包
含する。
を、アルカリ土類金属はカルシウム、マグネシウム等を
、有機アンモニウム基は塩基性アミノ酸のごとき有機ア
ミンのアンモニウム基を包含する。又、Ｒ５の定義中、
エステル残基は式％式％ （式中、Ｒ５は水素又は炭素数１〜６の低級アルキルで
あり、Ｒ１は炭素数Ｉ〜６の低級アルキル又はフェニル
である）、又は式 で表される、生体内で比較的容易に脱離しうる基等を包
含する。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
まずＲ１が水素である化合物（■）〔以下、化合物（１
−１＞という〕は式（ＩＩ） （式中、Ｒ″２はＲ７又はアミノ基がアミノ保護基で保
護されたＲ３を、ＲＬはカルボキシル保護基を、Δは塩
素もしくは式−〇５Ｏ２ＲＩｌ 〔式中、Ｒ８は炭素数
１〜６の低級アルキル（例えばメチル）、又は炭素数６
〜２０の非置換もしくは置換のアリール基（例えばフェ
ニル、ナフチル、トリル等）である〕で表される基を表
し、Ｘは前記と同義である）で表される化合物と式ＨＳ
（ＣＲ２）ｎＲ。
−１＞という〕は式（ＩＩ） （式中、Ｒ″２はＲ７又はアミノ基がアミノ保護基で保
護されたＲ３を、ＲＬはカルボキシル保護基を、Δは塩
素もしくは式−〇５Ｏ２ＲＩｌ 〔式中、Ｒ８は炭素数
１〜６の低級アルキル（例えばメチル）、又は炭素数６
〜２０の非置換もしくは置換のアリール基（例えばフェ
ニル、ナフチル、トリル等）である〕で表される基を表
し、Ｘは前記と同義である）で表される化合物と式ＨＳ
（ＣＲ２）ｎＲ。
（式中、Ｒ＋、ｎは前記と同義である）で表されるチオ
ールとを不活性溶媒中、塩基の存在下反応させ、必要に
応じ保護基を脱離させることにより製造できる。化合物
（Ｉ［）の合成法は特開昭５６−１６４９１ 、特願昭
５９−３０９１１８に記載されているか、参考例に示す
。
ールとを不活性溶媒中、塩基の存在下反応させ、必要に
応じ保護基を脱離させることにより製造できる。化合物
（Ｉ［）の合成法は特開昭５６−１６４９１ 、特願昭
５９−３０９１１８に記載されているか、参考例に示す
。
一般式（ＩＩ）のＲ；中、アミノ保護基としてはペプチ
ド化学に使用される脱離容易なアミノ保護基であればい
ずれでもよいが、特にトリチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ブロモアセチル、２．２．２−トリクロロアセチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベノジルオキシ力ルボニ
ルなどが例示される。又、Ｒ１中、カルボキシル保護基
としてはペプチド化学に使用される脱離容易な保護基で
あればいずれでもよいが、特にｔ−ブチル、ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリル、トリチル、トリ
メチルシリルなどが例示される。
ド化学に使用される脱離容易なアミノ保護基であればい
ずれでもよいが、特にトリチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ブロモアセチル、２．２．２−トリクロロアセチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベノジルオキシ力ルボニ
ルなどが例示される。又、Ｒ１中、カルボキシル保護基
としてはペプチド化学に使用される脱離容易な保護基で
あればいずれでもよいが、特にｔ−ブチル、ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリル、トリチル、トリ
メチルシリルなどが例示される。
化合物（ｎ）とチオールとの反応において、不活性溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、
アセトニトリル等が用いられ、塩基としては水素化ナト
１７ウム、水素化リチウム等の金属水素化物、トリエチ
ルアミン、Ｎ。
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、
アセトニトリル等が用いられ、塩基としては水素化ナト
１７ウム、水素化リチウム等の金属水素化物、トリエチ
ルアミン、Ｎ。
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルホルモリ
ン等の有機アミン類等が用いられる。反応は０〜９０℃
で行い、チオールは化合物ＤＩ）に対し１〜４当量、塩
基はチオールと当量用いるのが好ましい。このようにし
て得られる生成物をそのまま、もしくはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等の手法により精製し、次の脱保
護を行う。
ン等の有機アミン類等が用いられる。反応は０〜９０℃
で行い、チオールは化合物ＤＩ）に対し１〜４当量、塩
基はチオールと当量用いるのが好ましい。このようにし
て得られる生成物をそのまま、もしくはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等の手法により精製し、次の脱保
護を行う。
なお、Ｒ６が第４アンニモウム基である化合物（１）は
、別法として化合物（Ｉ［）とＲτ（ＣＨ，） ｎ Ｓ
Ｈ（式中、Ｒ丁は第４アンモニウム基を除＜Ｒ，を表
し、ｎは前記と同義である）で表されるチオールとを上
記と同様に反応させ、さらにＲ，Ｚ Ｃ式中、Ｒ８は炭
素数１〜６の直鎮もしくは分岐の低級アルキル（メチル
、エチル等）、又は・−（ＣＨ２）ｍＹ’（式中、Ｙ′
はヒドロキシル、カルボキシル又はカルバモイルであ
り、ｍは前記と同義である）で表される基であり、Ｚは
塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン又はメタンスルホニル
ｔ＋／、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ、トリプルオロ
メタンスルホニルオキン等を表す〕で表される化合物を
用いて常法により第４級アンモニウム塩とし、ついで必
要に応じ保護基を脱離することによっても製造できる。
、別法として化合物（Ｉ［）とＲτ（ＣＨ，） ｎ Ｓ
Ｈ（式中、Ｒ丁は第４アンモニウム基を除＜Ｒ，を表
し、ｎは前記と同義である）で表されるチオールとを上
記と同様に反応させ、さらにＲ，Ｚ Ｃ式中、Ｒ８は炭
素数１〜６の直鎮もしくは分岐の低級アルキル（メチル
、エチル等）、又は・−（ＣＨ２）ｍＹ’（式中、Ｙ′
はヒドロキシル、カルボキシル又はカルバモイルであ
り、ｍは前記と同義である）で表される基であり、Ｚは
塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン又はメタンスルホニル
ｔ＋／、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ、トリプルオロ
メタンスルホニルオキン等を表す〕で表される化合物を
用いて常法により第４級アンモニウム塩とし、ついで必
要に応じ保護基を脱離することによっても製造できる。
次に脱保護の工程は、セファ０スポリン化学で頻用され
ている手法を用いて、化合物の官能基を損なわずに行う
ことができる。例えばＲ；がｔ−ブチルまたはペンツヒ
ドリルの場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いて、又
ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリルの場合は接触還元
によりカルボキシルに変換できる。またＲ２中の保護基
がｔ−ブトキシカルボニルの場合は、トリフルオロ酢酸
、ギ酸を用いて、またトリチルの場合は酢酸、塩酸を用
いて、ベンジルオキシカルボニルの場合は接触還元によ
り除去できるが、カルボキシル保護基とアミノ保護基が
同時に脱離するような組合せが望ましい。
ている手法を用いて、化合物の官能基を損なわずに行う
ことができる。例えばＲ；がｔ−ブチルまたはペンツヒ
ドリルの場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いて、又
ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリルの場合は接触還元
によりカルボキシルに変換できる。またＲ２中の保護基
がｔ−ブトキシカルボニルの場合は、トリフルオロ酢酸
、ギ酸を用いて、またトリチルの場合は酢酸、塩酸を用
いて、ベンジルオキシカルボニルの場合は接触還元によ
り除去できるが、カルボキシル保護基とアミノ保護基が
同時に脱離するような組合せが望ましい。
かくして得られる化合物（ｒ〜１ンは必要に応じ常法に
従い各種無機、有機塩基と反応させるか、又はエステル
化することにより、水素以外のＲ３）
を有する化合物（Ｈに導くことができる。
従い各種無機、有機塩基と反応させるか、又はエステル
化することにより、水素以外のＲ３）
を有する化合物（Ｈに導くことができる。
化合物（１）はダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対し、強
い抗菌活性を有し、各種感染症の治療に有用であり、一
般のセファロスポリン剤と同様な各種担体材料、賦形剤
、希釈剤などで製剤化され、それら剤型に応じて注射薬
、経口薬、座薬等として投与される。
い抗菌活性を有し、各種感染症の治療に有用であり、一
般のセファロスポリン剤と同様な各種担体材料、賦形剤
、希釈剤などで製剤化され、それら剤型に応じて注射薬
、経口薬、座薬等として投与される。
次に本発明の実施例、参考例を示す。
実施例１゜
（６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−
３−（４−ピリジル）メチルチオ−１−アヂビシクロＣ
４，２，ＯＥ−才クトー２−エン−８−オキソー２−カ
ルボン酸の製造（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキ
シイミノアセタミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−
１−アザビシクロＣ４，２，０）−オクト−２−ニンー
８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステル４
３９１ｇを４ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に
溶解し、室温にて、０．１３ｍ１の４−メルカプトメチ
ルピリジンと０．１５６ｉ１のジイソプロピルエチルア
ミンを加え２時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、
残渣に５０ｍ１の酢酸エチルと、５０ｍ１の水を加え、
有機層を分離し、溶媒を減圧下留去させ、得られた油状
物質をシリカゲル２５ｍｌを用いるカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：酢酸エチル）により精製すると４２２
ｍｇの（６Ｒ，？ｓ＞−７−［２−（２−）クチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ
アセタミド〕−３−（４−ピリジル）メチルチオ−１−
アブビシクロＣ４，２，０］−］オクトー２〜エンー８
−オキソー２カルボン酸ベンツヒドリルエステルを淡黄
色粉末として得た（収率９３％）。この粉末２００ｍｇ
を塩化メチレン２ｍ１とアニソール０．２ｍｌに溶解し
、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え室温にて１時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣を４ｍｌのメタノール
と０．４ｍｌの水に溶解し、室温にて２時間放置した。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−
３−（４−ピリジル）メチルチオ−１−アヂビシクロＣ
４，２，ＯＥ−才クトー２−エン−８−オキソー２−カ
ルボン酸の製造（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキ
シイミノアセタミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−
１−アザビシクロＣ４，２，０）−オクト−２−ニンー
８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステル４
３９１ｇを４ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に
溶解し、室温にて、０．１３ｍ１の４−メルカプトメチ
ルピリジンと０．１５６ｉ１のジイソプロピルエチルア
ミンを加え２時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、
残渣に５０ｍ１の酢酸エチルと、５０ｍ１の水を加え、
有機層を分離し、溶媒を減圧下留去させ、得られた油状
物質をシリカゲル２５ｍｌを用いるカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：酢酸エチル）により精製すると４２２
ｍｇの（６Ｒ，？ｓ＞−７−［２−（２−）クチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ
アセタミド〕−３−（４−ピリジル）メチルチオ−１−
アブビシクロＣ４，２，０］−］オクトー２〜エンー８
−オキソー２カルボン酸ベンツヒドリルエステルを淡黄
色粉末として得た（収率９３％）。この粉末２００ｍｇ
を塩化メチレン２ｍ１とアニソール０．２ｍｌに溶解し
、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え室温にて１時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣を４ｍｌのメタノール
と０．４ｍｌの水に溶解し、室温にて２時間放置した。
反応液を減圧ａ縮し、残渣をダイヤイオンＨＰ−１０４
０ｍｌを用いるカラムクロマトグラフィ＝（溶出剤；水
：メタノール＝２：ｌ）で精製すると、７５ｍｇの白色
粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合
物と同定した。収率６５．４％０ＩＲνｍａｘ ＫＢｒ
（ｃｍ−’） １７３７．１６９６．１６５５．１６
３８゜１Ｂ１１．１５６０．１５４１．１５０３Ｎ Ｍ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ） δ ９．２６（ＩＨ，ｄ）
、 ８．５３（２Ｈ，ｄ）。
０ｍｌを用いるカラムクロマトグラフィ＝（溶出剤；水
：メタノール＝２：ｌ）で精製すると、７５ｍｇの白色
粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合
物と同定した。収率６５．４％０ＩＲνｍａｘ ＫＢｒ
（ｃｍ−’） １７３７．１６９６．１６５５．１６
３８゜１Ｂ１１．１５６０．１５４１．１５０３Ｎ Ｍ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ） δ ９．２６（ＩＨ，ｄ）
、 ８．５３（２Ｈ，ｄ）。
？、３８（２）１．ｄ＞、 ？Ｊ３（２８，ｓ）、
６．７６（Ｈ，ｓ）。
６．７６（Ｈ，ｓ）。
５．２０（ＩＨ，ｄｄ）、 ４．１０（２Ｎ、ｓ）、
３．９６（３Ｈ，ｓ）実施例２゜ （６Ｒ，７５）−７−Ｃ２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−シン−メトキンイミノアセタミド］
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）メチルチ
オ−１−アずビシクロＣ４，２゜０〕−オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造法 実施例１と同じ操作によって得られる（６Ｒ１７Ｓ＞−
７−Ｃ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−シン−メトキシイミノアセタミド］ −３−（
４−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ（４，２
，０）−才クトー２−エン−８−オキソ−２−カルボン
酸ベンツヒドリルエステル１９８ｍｇを５ｍｌのクロロ
ホルムに溶解し、１ｍｌのヨウ化メチルを加え室温にて
一夜反応させた。反応液を濃縮し、残渣に２ｍｌの塩化
メチレンと０．２ｍｌのアニソール、２１Ｔ１１トリフ
ルオロ酢酸を加え室温にて２時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、残渣に４ｍｌのメタノールと、０．４ｍｌ
の水を加えｐ Ｈ１，０に調整し、室温にて２時間放置
した。
３．９６（３Ｈ，ｓ）実施例２゜ （６Ｒ，７５）−７−Ｃ２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−シン−メトキンイミノアセタミド］
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）メチルチ
オ−１−アずビシクロＣ４，２゜０〕−オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造法 実施例１と同じ操作によって得られる（６Ｒ１７Ｓ＞−
７−Ｃ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−シン−メトキシイミノアセタミド］ −３−（
４−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ（４，２
，０）−才クトー２−エン−８−オキソ−２−カルボン
酸ベンツヒドリルエステル１９８ｍｇを５ｍｌのクロロ
ホルムに溶解し、１ｍｌのヨウ化メチルを加え室温にて
一夜反応させた。反応液を濃縮し、残渣に２ｍｌの塩化
メチレンと０．２ｍｌのアニソール、２１Ｔ１１トリフ
ルオロ酢酸を加え室温にて２時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、残渣に４ｍｌのメタノールと、０．４ｍｌ
の水を加えｐ Ｈ１，０に調整し、室温にて２時間放置
した。
反応液から溶媒を留去させ、ダイヤイオンＨＰ−１０５
０ｍ１を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
８２＋ｎｇの黄色粉末を得た。この粉末は下記の物性値
を示し、表記化合物と同定した。
０ｍ１を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
８２＋ｎｇの黄色粉末を得た。この粉末は下記の物性値
を示し、表記化合物と同定した。
収率６８．２％。
ｌＲνｍａｘ にＢｒ（ｃｍ−Ｊ １７４９．１６
４６、 ＋５５９． １５４１゜実施例３゜ （６Ｒ，７５）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド］
−３−（２−ピリジル）メチルチオ−１−アザビンクロ
〔４，２，０］−オクト−２−エン−８−才キソー２−
カルボン酸の製造実施例１において用いた４−メルカプ
トメチルピリジンのかわりに２−メルカプトメチルピリ
ジ７を用いる以外は実施例１と同様の操作を行うと、６
８ｍｇの白色粉末を辱た。この粉末は下記の物性値を示
し表記化合物と同定した。収率５９．３％。
４６、 ＋５５９． １５４１゜実施例３゜ （６Ｒ，７５）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド］
−３−（２−ピリジル）メチルチオ−１−アザビンクロ
〔４，２，０］−オクト−２−エン−８−才キソー２−
カルボン酸の製造実施例１において用いた４−メルカプ
トメチルピリジンのかわりに２−メルカプトメチルピリ
ジ７を用いる以外は実施例１と同様の操作を行うと、６
８ｍｇの白色粉末を辱た。この粉末は下記の物性値を示
し表記化合物と同定した。収率５９．３％。
ｌＲνｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’） １７４７．１６
５３．１５４１．１５０８゜１４６５、１４３４ ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２８（ＩＨ
，ｄ）、 ８．４８（１）１．ｍ）。
５３．１５４１．１５０８゜１４６５、１４３４ ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２８（ＩＨ
，ｄ）、 ８．４８（１）１．ｍ）。
７．８５（ＩＨ，ｄｔ＞、 ７．４〜７．２（２）１
．ｍ）、 ７．２０（２Ｈ，ｓ）、 ６．７７（１
１（、ｓ）、 ５．４０（ＬＨ，ｄｄ＞。
．ｍ）、 ７．２０（２Ｈ，ｓ）、 ６．７７（１
１（、ｓ）、 ５．４０（ＬＨ，ｄｄ＞。
４．１９（２Ｈ，ｓ）、 ３．８４（：Ｅ、ｓ）実施
例４゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（２−アミノチア９、
ゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノ−アセタミド］ −３−（３−ピリジル
）メチルチオ−１−アザビシクロ−Ｃ４，２，０１］−
オクト−２−ニンー８−オキソ−２−カルボン酸（ｐ
製ａ実施例１において用いた４−メルカプトメチルピリ
ジンのかわりに３−メルカプトメチルピリジンを用いる
以外は実施例１と同じ操作を行うと、６２ｍｇの白色粉
末を１等だ。この粉末は下記の物性値を示し表記化合物
と同定した。収率５４％。
例４゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（２−アミノチア９、
ゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノ−アセタミド］ −３−（３−ピリジル
）メチルチオ−１−アザビシクロ−Ｃ４，２，０１］−
オクト−２−ニンー８−オキソ−２−カルボン酸（ｐ
製ａ実施例１において用いた４−メルカプトメチルピリ
ジンのかわりに３−メルカプトメチルピリジンを用いる
以外は実施例１と同じ操作を行うと、６２ｍｇの白色粉
末を１等だ。この粉末は下記の物性値を示し表記化合物
と同定した。収率５４％。
ｌＲνｍａｘ ＫＢｒ（Ｃｍ−’） １７４５．１６
８３．１６５４．１５４３゜ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ、）
δ ９．２３（ＩＨ，ｄ）、 ８．５２（
Ｈ，ｍ）。
８３．１６５４．１５４３゜ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ、）
δ ９．２３（ＩＨ，ｄ）、 ８．５２（
Ｈ，ｍ）。
７、６−７．８（ＬＨ，＋ｎ）、 ７．１４−７．２
４（２Ｈ，ｍ）。
４（２Ｈ，ｍ）。
７．１０（２Ｈ，ｓ）、 ８．７７（Ｅ、ｓ）、
５．２（１）１．ｄｄ）。
５．２（１）１．ｄｄ）。
４、１３ （２１１，ｓ） 、 ３．９７ （３Ｈ，
ｓ）実施例５゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ（Ｒ）’フェニルグリシルアミ
ド〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）メチ
ルチオ−１−アずビシクロＣ４，２，Ｏ］−オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−［（Ｒ） −Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルフェニルグリシルアミド〕−３−クロロ−１
−アザビシクロ［４，２，Ｑ］−オクト−２−エン−８
−オキソー２−カルボン酸ベンツヒドリルエステル６１
６ｍｇを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．２４ｍ１の４−
メルカプトメチルピリジンと０．２６ｍ１のジイソプロ
ピルエチルアミンを加え室温にて１時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍ１の水
を加え、有機層を分離した。この有機層を水で洗滌し、
溶媒を留去し、残渣に１０ｉ１の塩化メチレンと１ｍｌ
のヨウ化メチルを加え、−夜攪拌した。反応液を濃縮し
、残渣に５ｍｌの塩化メチレン、０．５ｍｌのアニソー
ル及び５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温にて１時
間反応させた。反応液を濃縮し得られた淡黄色油状物質
を水に溶かし、ダイヤイオンＨＰ−１０５０ｍ１を用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製すると２１３ｍ
ｇの淡黄色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示し
表記化合物と同定した。収率４７％。
ｓ）実施例５゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ（Ｒ）’フェニルグリシルアミ
ド〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）メチ
ルチオ−１−アずビシクロＣ４，２，Ｏ］−オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−［（Ｒ） −Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルフェニルグリシルアミド〕−３−クロロ−１
−アザビシクロ［４，２，Ｑ］−オクト−２−エン−８
−オキソー２−カルボン酸ベンツヒドリルエステル６１
６ｍｇを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．２４ｍ１の４−
メルカプトメチルピリジンと０．２６ｍ１のジイソプロ
ピルエチルアミンを加え室温にて１時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍ１の水
を加え、有機層を分離した。この有機層を水で洗滌し、
溶媒を留去し、残渣に１０ｉ１の塩化メチレンと１ｍｌ
のヨウ化メチルを加え、−夜攪拌した。反応液を濃縮し
、残渣に５ｍｌの塩化メチレン、０．５ｍｌのアニソー
ル及び５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温にて１時
間反応させた。反応液を濃縮し得られた淡黄色油状物質
を水に溶かし、ダイヤイオンＨＰ−１０５０ｍ１を用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製すると２１３ｍ
ｇの淡黄色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示し
表記化合物と同定した。収率４７％。
ｌＲ＋、＋ｎａｘ ＫＢｒ（ａｎ−’） １７４９．
１６９６．１６８３．１６５２゜１６４７、１５９９．
１５４７．１５３７ＮＭＲ（Ｄ２０）δ ８．６５（２
Ｈ，ｄ）、 ？、９Ｈ２Ｈ，ｄ）。
１６９６．１６８３．１６５２゜１６４７、１５９９．
１５４７．１５３７ＮＭＲ（Ｄ２０）δ ８．６５（２
Ｈ，ｄ）、 ？、９Ｈ２Ｈ，ｄ）。
７．４３（５Ｎ、ｓ）、 ５．３０（ｌｔｌ、ｄ）、
５．２３（１）１．ｓ）。
５．２３（１）１．ｓ）。
４Ｊ８（３Ｈ，ｓ）、 ４．２０（２Ｈ，ｓ）、
３．８（１）１．ｍ）。
３．８（１）１．ｍ）。
２．５−２．２（２Ｈ，ｍ）、 １．８−１．０（２
Ｈ，ｍ）実施例６゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキンイミノ−アセタミドＥ
−３−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチ
オ］−１−アザビシクロ［４，２，０］−］オクトー２
−エンー８−オキソー２カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジン０．１
３ｍ１のかわりに４−メルカプトメチル−２−メチルチ
アゾール０．１５ｍ１を用いる以外は実施例１と同じ操
作を行うと、７４ｍｇの白色粉末を辱だ。この粉末は下
記の物性値を示し、表記化合物と同定した。収率６５％
。
Ｈ，ｍ）実施例６゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキンイミノ−アセタミドＥ
−３−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチ
オ］−１−アザビシクロ［４，２，０］−］オクトー２
−エンー８−オキソー２カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジン０．１
３ｍ１のかわりに４−メルカプトメチル−２−メチルチ
アゾール０．１５ｍ１を用いる以外は実施例１と同じ操
作を行うと、７４ｍｇの白色粉末を辱だ。この粉末は下
記の物性値を示し、表記化合物と同定した。収率６５％
。
ＩＲνｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’＞ １７４９．１６
６４．１５２８．１５０Ｂ。
６４．１５２８．１５０Ｂ。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ３０口） ６ ７．２（１（１８，
ｓ）、 ６．７９（ＬＨ，ｓ）。
ｓ）、 ６．７９（ＬＨ，ｓ）。
５．４３（ＩＨ，ｄ）、 ４．１３（２Ｈ，ｓ）、
３．９８（３）１．ｓ）。
３．９８（３）１．ｓ）。
３．８（ＩＨ，ｍ）、 ２．６３（３）１．ｓ）実施
例７゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド］
−３−Ｃ２−（１−メチルピリジニウム−４−イル）
エチルチオ〕−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ）−オク
ト−２−エン−８−オキソー２−カルボキシレートの製
造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−（’２−）クチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−ア
セタミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビ
シクロＣ４，２，０〕−〕オクトー２−二ンー８−オキ
ソー２カルボン酸ペンツヒドリルエステル４３４ ｍｇ
を５ｍｇのＤＭＦに溶解し、１．６ｍｌの４−メルカプ
トエチルピリジノと２．４ｍｌのジイソプロピルエチル
アミンを加え室温にて［，５時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、残渣に５０ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の
水を加え、を機層を分離する。この有機層から溶媒を留
去させた後１０ｍ１の塩化メチレンと１ｍｌのヨウ化メ
チルを加え、室温にて１８時間反応させた。反応液から
溶媒を留去し、１尋られる淡褐色固体に５ｍｌの塩化メ
チレンと０．５ｍｌのアニソール、５ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸を加え室温にて２時間攪拌した。反応液をａｉｌ
し、残渣を少量の水に溶かし、ダイヤイオンＨＰ−１０
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する
と、９２ｍｇの淡褐色粉末を得た。この粉末は下記の物
性値を示し、表記化合物と同定した。収率３５．６％。
例７゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド］
−３−Ｃ２−（１−メチルピリジニウム−４−イル）
エチルチオ〕−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ）−オク
ト−２−エン−８−オキソー２−カルボキシレートの製
造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−（’２−）クチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−ア
セタミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビ
シクロＣ４，２，０〕−〕オクトー２−二ンー８−オキ
ソー２カルボン酸ペンツヒドリルエステル４３４ ｍｇ
を５ｍｇのＤＭＦに溶解し、１．６ｍｌの４−メルカプ
トエチルピリジノと２．４ｍｌのジイソプロピルエチル
アミンを加え室温にて［，５時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、残渣に５０ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の
水を加え、を機層を分離する。この有機層から溶媒を留
去させた後１０ｍ１の塩化メチレンと１ｍｌのヨウ化メ
チルを加え、室温にて１８時間反応させた。反応液から
溶媒を留去し、１尋られる淡褐色固体に５ｍｌの塩化メ
チレンと０．５ｍｌのアニソール、５ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸を加え室温にて２時間攪拌した。反応液をａｉｌ
し、残渣を少量の水に溶かし、ダイヤイオンＨＰ−１０
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する
と、９２ｍｇの淡褐色粉末を得た。この粉末は下記の物
性値を示し、表記化合物と同定した。収率３５．６％。
ｌＲνｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’） １７４２．１６
５０．１６３４．１５４０゜１５３２、１５０４ ＮＭＲ（、Ｄ２０）６８．５０ （２Ｈ，ｄ） 、
７．２２ （２Ｈ，ｄ） 。
５０．１６３４．１５４０゜１５３２、１５０４ ＮＭＲ（、Ｄ２０）６８．５０ （２Ｈ，ｄ） 、
７．２２ （２Ｈ，ｄ） 。
１ ６、６８（ＩＨｌｓ）、
５，２Ｈ１１（、ｄ）、４．１３ （３Ｎ、 ｓ） 。
５，２Ｈ１１（、ｄ）、４．１３ （３Ｎ、 ｓ） 。
３．７８ （３Ｂ、 ｓ）
実施例８゜
（６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ンンーメトキシイミノーアセタミド］
−３−（２−アミノチアゾール−４−イル−メチルチ
オ）−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕−オクト−２−
エン−８−オキソー２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンのかわ
りに２−アミノ−４−メルカプトメチルチアゾール０．
１２ｍ１を用いる以外は実施例１と同様の操作を行うと
、６２ｍｇの白色粉末を辱た。この粉末は下記の物性値
を示し、表記化合物と同定した。収率５４％ ＩＲνｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’） １７５０．１７
４２．１６７０． １６５４゜１６２０、１５４Ｏ ＮＭＲ（口ＭＳローｄａ ＋ＣＤ３００） δ
６．７７（ＬＨ，ｓ）、 ６．３３（ｉｌｌ、ｓ）、
５．４０（ＬＨ，ｄ）、 ３．８７（３Ｈ，ｓ＞、
２．６（２）１． ｍ） 、 ２．１−１．８ （２
８，ｍ）実施例９゜ （６Ｒ，７５）−１７，Ｃ２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド
）−３−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−４−
イル−メチルチオ）−１−アザビシクロＣ４，２，０）
−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボキンレー
トの製造 実施例１によって得られる（６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−
（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノ−アセタミド〕−３−（４−ピリジ
ルメチルチオ）−１−アザビンクロ［４，２，０’ｌ−
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ペンツ
ヒドリルエステル２００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶
解しヨウ化アセタミド１２０ ｍｇを加え２日間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣に２ｍｌの塩化メチレ
ンと０．２ｍｌアニソール、２ｍｌのトリフルオロ酢酸
を加え室温にて２時間反応させた。反応液を濃縮し、４
ｍｌのメタノールと０．４ｍｌの水を加えｐｉ（Ｉに調
整し、２時間攪拌した。反応液をａ縮し、得られた褐色
油状物質をダイヤイオンＨＰ−１０４０ｍ１を用いたカ
ラムクロマトクラフィー（溶出剤；水：メタノール−２
：１）で＃７製すると７９ｍｇの淡褐色粉末を辱だ。こ
の粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。
４−イル）−２−ンンーメトキシイミノーアセタミド］
−３−（２−アミノチアゾール−４−イル−メチルチ
オ）−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕−オクト−２−
エン−８−オキソー２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンのかわ
りに２−アミノ−４−メルカプトメチルチアゾール０．
１２ｍ１を用いる以外は実施例１と同様の操作を行うと
、６２ｍｇの白色粉末を辱た。この粉末は下記の物性値
を示し、表記化合物と同定した。収率５４％ ＩＲνｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’） １７５０．１７
４２．１６７０． １６５４゜１６２０、１５４Ｏ ＮＭＲ（口ＭＳローｄａ ＋ＣＤ３００） δ
６．７７（ＬＨ，ｓ）、 ６．３３（ｉｌｌ、ｓ）、
５．４０（ＬＨ，ｄ）、 ３．８７（３Ｈ，ｓ＞、
２．６（２）１． ｍ） 、 ２．１−１．８ （２
８，ｍ）実施例９゜ （６Ｒ，７５）−１７，Ｃ２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド
）−３−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−４−
イル−メチルチオ）−１−アザビシクロＣ４，２，０）
−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボキンレー
トの製造 実施例１によって得られる（６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−
（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノ−アセタミド〕−３−（４−ピリジ
ルメチルチオ）−１−アザビンクロ［４，２，０’ｌ−
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ペンツ
ヒドリルエステル２００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶
解しヨウ化アセタミド１２０ ｍｇを加え２日間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣に２ｍｌの塩化メチレ
ンと０．２ｍｌアニソール、２ｍｌのトリフルオロ酢酸
を加え室温にて２時間反応させた。反応液を濃縮し、４
ｍｌのメタノールと０．４ｍｌの水を加えｐｉ（Ｉに調
整し、２時間攪拌した。反応液をａ縮し、得られた褐色
油状物質をダイヤイオンＨＰ−１０４０ｍ１を用いたカ
ラムクロマトクラフィー（溶出剤；水：メタノール−２
：１）で＃７製すると７９ｍｇの淡褐色粉末を辱だ。こ
の粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。
収率６５．７％。
ＩＲνｍａｘ ＫＢｒ（ａｍ−’） １７４７．１６
９２．１６５９．１６４２゜１５９２、１５４４．１５
２９ Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ 、Ｏ）δ Ｂ、６３（２Ｈ，ｄ）、
７．９６ （２）１． ｄ） 。
９２．１６５９．１６４２゜１５９２、１５４４．１５
２９ Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ 、Ｏ）δ Ｂ、６３（２Ｈ，ｄ）、
７．９６ （２）１． ｄ） 。
６、８２ （ＩＩＩ、 ｓ） 、 ５．４０ （２１
１，ｓ） 、 ３．９２ （３Ｈ，ｓ＞ 。
１，ｓ） 、 ３．９２ （３Ｈ，ｓ＞ 。
２、５−１．３ （４Ｈ，ｍ）
実施例ＩＯ０
＜６Ｒ，７Ｓ）−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−１（’Ｎ−メチルイミダゾール＝２−イルメチル）チ
オ−１−アザビシクロ［４，２゜０］−オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボ／酸の製造 （６Ｒ，７５）−７−（２−（２４リチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−メタンスルホニロキンー１−アザビシクロ
［４，２，０］−オクト−２−エン−８−オキソー２−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．２６ ｇのＤＭ
Ｆｌ ３ｍｌ溶液に攪拌下０℃にてジイソプロピルエチ
ルアミン０．３４８ｍＬついで２−メルカプトメチル−
Ｎ−メチルイミダゾール３３１ ｍｇを加えた。反応混
合物を室温で５時間攪拌した後、ＤＭＦを減圧下留去し
た。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−１（’Ｎ−メチルイミダゾール＝２−イルメチル）チ
オ−１−アザビシクロ［４，２゜０］−オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボ／酸の製造 （６Ｒ，７５）−７−（２−（２４リチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−メタンスルホニロキンー１−アザビシクロ
［４，２，０］−オクト−２−エン−８−オキソー２−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．２６ ｇのＤＭ
Ｆｌ ３ｍｌ溶液に攪拌下０℃にてジイソプロピルエチ
ルアミン０．３４８ｍＬついで２−メルカプトメチル−
Ｎ−メチルイミダゾール３３１ ｍｇを加えた。反応混
合物を室温で５時間攪拌した後、ＤＭＦを減圧下留去し
た。
クロロホルム、水を加え、有機層を分離した。水層をｐ
Ｈ７，２とし、クロロホルムで３回抽出した。
Ｈ７，２とし、クロロホルムで３回抽出した。
有機層を合わせ、飽和重曹水、ついで飽和食塩水で洗っ
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。ｉ尋られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１％メタノール／クロロホルム）で分離・
精製して、（６Ｒ，？Ｓ）７Ｃ２−（２−）リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）−２−ンンーメトキシイミノ
アセタミド］ −３−（Ｎ−メチル−イミダゾール−２
−イルメチル）チオ−１−アザビシクロ［４，２，０：
］−］オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸ベ
ンツヒドリルエステル１．３１ｇを辱た。収率１００％
。
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。ｉ尋られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１％メタノール／クロロホルム）で分離・
精製して、（６Ｒ，？Ｓ）７Ｃ２−（２−）リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）−２−ンンーメトキシイミノ
アセタミド］ −３−（Ｎ−メチル−イミダゾール−２
−イルメチル）チオ−１−アザビシクロ［４，２，０：
］−］オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸ベ
ンツヒドリルエステル１．３１ｇを辱た。収率１００％
。
この付加体３０５ｍｇに、無水塩化メチレン３＋＋＋Ｌ
アニソール０．２ｍｌを加え、０℃でトリフルオロ酢酸
３ｍｌを加え、０℃で１５分間攪拌した。溶媒を減圧上
留去し、メタノール４．５ｍＬ水０．５ＴＩ１１を加え
、５０℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ダイ
ヤイオンＨＰ−１０（１０ｎｌ；２５％メタノール／水
）で精製を行い、標頚の化合物に相当する淡黄色粉末１
０２ｍｇを得た。この粉末は下記の物性値を示し、表記
化合物と同定した。
アニソール０．２ｍｌを加え、０℃でトリフルオロ酢酸
３ｍｌを加え、０℃で１５分間攪拌した。溶媒を減圧上
留去し、メタノール４．５ｍＬ水０．５ＴＩ１１を加え
、５０℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ダイ
ヤイオンＨＰ−１０（１０ｎｌ；２５％メタノール／水
）で精製を行い、標頚の化合物に相当する淡黄色粉末１
０２ｍｇを得た。この粉末は下記の物性値を示し、表記
化合物と同定した。
収率６６％。
ｌｆｌｕｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’） １７４６（ｖ
ｓ）、 １６５２（ｍ）、 １６４６（ｓｈ）。
ｓ）、 １６５２（ｍ）、 １６４６（ｓｈ）。
１５９０、 １５３９
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ６９．２５ （１日
、 ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ）、 ７．３−７．０（２Ｈ
，ｍ）、 ７．１９（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ）、 ６．９３
（ＩＨ，ｓ）、 ６．７０（ＬＨ，ｓ）。
、 ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ）、 ７．３−７．０（２Ｈ
，ｍ）、 ７．１９（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ）、 ６．９３
（ＩＨ，ｓ）、 ６．７０（ＬＨ，ｓ）。
５．４０（１）１．ｄｄ、Ｊ＝５．４．８．４Ｈｚ）、
４．１８（２Ｈ，ｄ。
４．１８（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．０−３．５ （ＩＨ，ｍ）、
３．８２（３Ｎ、ｓ）。
３．８２（３Ｎ、ｓ）。
３、６０ （３１（、ｓ） 、 ２．８−２．２ （
２Ｈ，ｍ） 、 ２．１−１．１ （２Ｈ，ｍ）実施例
１１゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（Ｎ、Ｎ′−ジメチルイミダゾリウム−２−イル
メチル）チオ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト
−２−工ン−８−オキソ−２−カルボキンレートの製造 実施例１０で得られる（６Ｒ，７Ｓ）？−Ｃ２−（２−
）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−シン−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３＝（Ｎ−メチルイミダ
ゾール−２−イルメチル）チオ−１−アザビシクロ［４
，２，０］］オクトー２−エンー８−オキソー２カルボ
ン酸ベンツヒドリルエステル２００＋ｇを塩化メチレン
２ｍｌに溶解し、ヨウ化メチルを減圧上留去した後、実
施例１０と全く同じ脱保護の条件を施した。ダイヤイオ
ンＨＰ−１０（１０ｎｌ；１５％メタノール／水）で分
離精製して、凍結乾燥の後、表記の化合物５６．２■を
白色粉末として得た。収率５４％ １１１ａ＋ａｘにＯｒ（ｃｍ−’） １７４８．１７
００．１６５５．１６１２゜１５４５、１５３８ ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ） ７．４０（２Ｈ，ｓ）、 ６．
９９（ＩＨ，ｓ）。
２Ｈ，ｍ） 、 ２．１−１．１ （２Ｈ，ｍ）実施例
１１゜ （６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（Ｎ、Ｎ′−ジメチルイミダゾリウム−２−イル
メチル）チオ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト
−２−工ン−８−オキソ−２−カルボキンレートの製造 実施例１０で得られる（６Ｒ，７Ｓ）？−Ｃ２−（２−
）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−シン−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３＝（Ｎ−メチルイミダ
ゾール−２−イルメチル）チオ−１−アザビシクロ［４
，２，０］］オクトー２−エンー８−オキソー２カルボ
ン酸ベンツヒドリルエステル２００＋ｇを塩化メチレン
２ｍｌに溶解し、ヨウ化メチルを減圧上留去した後、実
施例１０と全く同じ脱保護の条件を施した。ダイヤイオ
ンＨＰ−１０（１０ｎｌ；１５％メタノール／水）で分
離精製して、凍結乾燥の後、表記の化合物５６．２■を
白色粉末として得た。収率５４％ １１１ａ＋ａｘにＯｒ（ｃｍ−’） １７４８．１７
００．１６５５．１６１２゜１５４５、１５３８ ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ） ７．４０（２Ｈ，ｓ）、 ６．
９９（ＩＨ，ｓ）。
５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、 ４．３５
（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）。
（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）。
４．２−３．８（１）１．＋ｎ）、４．０２（３Ｈ，ｓ
）、 ３．８８（６Ｈ，ｓ）。
）、 ３．８８（６Ｈ，ｓ）。
２．７〜１．５ （４Ｈ，ｍ）
実施例１２゜
（６Ｒ，７Ｓ）？−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４
〜イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イルメチル）
チオ−１−アザビシクロＣ４，２゜０〕−オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンの代わ
りに、２．４−ジメチル−５−メルカプトメチルチアゾ
ールを用いる以外は実施例１と同じ操作を行って、７５
．８ ｍｇ （３０％）の白色粉末を１嵜だ。この粉末
は下記の物性値を示し、表記の化合物と同定した。
〜イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イルメチル）
チオ−１−アザビシクロＣ４，２゜０〕−オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンの代わ
りに、２．４−ジメチル−５−メルカプトメチルチアゾ
ールを用いる以外は実施例１と同じ操作を行って、７５
．８ ｍｇ （３０％）の白色粉末を１嵜だ。この粉末
は下記の物性値を示し、表記の化合物と同定した。
ｌＲｖｍａｘにＢｒ（ｃｍ−’） １７５６． １６
５５．１５３ＯＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ） δ
９．２８（１）１． ｄ、 Ｊ＝８．８１１ｚ）。
５５．１５３ＯＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ） δ
９．２８（１）１． ｄ、 Ｊ＝８．８１１ｚ）。
７．２０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 ６．７６（１）１．ｓ
）、 ５．３９（１８，ｄｄ。
）、 ５．３９（１８，ｄｄ。
Ｊ４．４．８．８１１ｚ）、 ４．２２（２Ｈ，ｂｒ、
ｓ）、 ４．０−３．７（ＬＨ，ｍ）、 ３．８４（３
Ｈ，ｓ）、 ２．５１（３Ｈ，ｓ）。
ｓ）、 ４．０−３．７（ＬＨ，ｍ）、 ３．８４（３
Ｈ，ｓ）、 ２．５１（３Ｈ，ｓ）。
２．３−１．６ （４Ｈ，ｍ）、２．２６（３ｈ、ｓ
＞。
＞。
１、４〜１．１ （２）１． ｍ）
実施例１３゜
？−（Ｄ−フェニルグリンルアミド）−３−（４−ピリ
ジルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸の製
造 ｌ） ジフェニルメチル ？−（（（Ｒ）−２−フェニ
ル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド
） −３−（４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレートの合成 ジフェニルメチル ？−１：（（Ｒ）−２−フェニル−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−
３−クロロー３−セフェム−４カルポキシレー） ６３
３．５■を無水ジメチルホルムアミド５ＬＩｌｌに溶か
しく４−ピリジル）メチルチオール２５０■と亜硫酸水
素ナトリウム４１６ｍｇを加え室温で３時間反化二させ
た後、さらに亜硫酸水素す） ＩＪウム１１０４Ｉ１を
加え２時間反応させた。反応液に水１０ｍ１を加え酢酸
エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトに付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（１／３）で溶出する両分を集め表記化合物
４８０ｍｇを得た。収率６６．５％。
ジルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸の製
造 ｌ） ジフェニルメチル ？−（（（Ｒ）−２−フェニ
ル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド
） −３−（４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレートの合成 ジフェニルメチル ？−１：（（Ｒ）−２−フェニル−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−
３−クロロー３−セフェム−４カルポキシレー） ６３
３．５■を無水ジメチルホルムアミド５ＬＩｌｌに溶か
しく４−ピリジル）メチルチオール２５０■と亜硫酸水
素ナトリウム４１６ｍｇを加え室温で３時間反化二させ
た後、さらに亜硫酸水素す） ＩＪウム１１０４Ｉ１を
加え２時間反応させた。反応液に水１０ｍ１を加え酢酸
エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトに付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（１／３）で溶出する両分を集め表記化合物
４８０ｍｇを得た。収率６６．５％。
ｌＲｖｍａｘ ＫＢｒ（ｃａ＋−’） ２９８０．１
７８４．１６７２．１６０２゜１４９６、１４５４．１
３６８ ＮＭＲ（Ｃ口Ｃｊ２ｉ ＋ＣＤ３０Ｄ３ ）
６ ８．５〜８．３５ （２Ｈ。
７８４．１６７２．１６０２゜１４９６、１４５４．１
３６８ ＮＭＲ（Ｃ口Ｃｊ２ｉ ＋ＣＤ３０Ｄ３ ）
６ ８．５〜８．３５ （２Ｈ。
ｍ）、 ７．！ｒ７．３（５Ｈ，ｍ）、 ７．２−
７．０２１＋、ｍ）。
７．０２１＋、ｍ）。
６．９３（ＩＨ，ｓ）、 ５．６６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝
５．１Ｈｚ）、 ５．２３（１）１． ｓ）、 ４．
８７ （Ｉ）ｌ、 ｄ、 Ｊ＝５． Ｉ）Ｉｚ）、 ３
．８ （２Ｈ，ｓ）。
５．１Ｈｚ）、 ５．２３（１）１． ｓ）、 ４．
８７ （Ｉ）ｌ、 ｄ、 Ｊ＝５． Ｉ）Ｉｚ）、 ３
．８ （２Ｈ，ｓ）。
３、３２ （２Ｈ，５）
２）？−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３＝（４−
ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 ジフェニルメチル ？−Ｃ（（Ｒ）−２−７二二ル〜２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド−３−
（４−ピリジル）メチルチオ−３〜セフェム−４−カル
ボキシレート２５０ｒａｇを無水塩化メチレン４ｍｌと
アニソール０．１＋＋＋］に溶かし、水冷下、予め０℃
に冷却したトリフルオロ酢酸４ｍｌを加え９０分θ℃で
反応させた。
ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 ジフェニルメチル ？−Ｃ（（Ｒ）−２−７二二ル〜２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド−３−
（４−ピリジル）メチルチオ−３〜セフェム−４−カル
ボキシレート２５０ｒａｇを無水塩化メチレン４ｍｌと
アニソール０．１＋＋＋］に溶かし、水冷下、予め０℃
に冷却したトリフルオロ酢酸４ｍｌを加え９０分θ℃で
反応させた。
その後トルエン３ Ｏｍｌを加え減圧濃縮後、残渣に適
量の水を加え炭酸水素す）ＩＪウムでｐＨ４，５〜５．
０に調整し、ダイヤイオンＨＰ−１０に通塔し、５０％
メタノール水で溶出されるフラクションを集め、表記化
合物１５０■を得た。
量の水を加え炭酸水素す）ＩＪウムでｐＨ４，５〜５．
０に調整し、ダイヤイオンＨＰ−１０に通塔し、５０％
メタノール水で溶出されるフラクションを集め、表記化
合物１５０■を得た。
収率９５％。
ＩＲｕｍａｘにＤｒ（ｃａ＋−’） ３４０６．
１７６６、 １６Ｂ９． １６０３゜）
１５０６．１３９１．１，３４２．１
２５１．１１８１Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ３０Ｄ＋口ｚＯ＋Ｏ
ｃ １ ＋ロＭＳＯ−ｄ、） δ Ｂ、８７（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、 ８．０７（２）１．ｄ、
Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
１７６６、 １６Ｂ９． １６０３゜）
１５０６．１３９１．１，３４２．１
２５１．１１８１Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ３０Ｄ＋口ｚＯ＋Ｏ
ｃ １ ＋ロＭＳＯ−ｄ、） δ Ｂ、８７（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、 ８．０７（２）１．ｄ、
Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
７．６３（５Ｌｓ）、５．７３＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．１
Ｈｚ）、５．３３（ＩＨ，ｓ）、 ５．２０（１Ｎ、
ｄ、Ｊ＝５，１ｌｌｚ）、 ４．４１（２Ｈ，ｓ）、
３．８０（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ３．６
０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１８Ｈｚ） 実施例［４゜ ？’−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−メ
チルピリジニウムメチルチオ）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造 ■） ジフェニルメチル ニル−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］
−３− （４−メチルピリジニウム）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルポキシレートイオデートの合成 ジフェニルメチル ？−［：（（Ｒ）−２−７エニルー
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］
−３− （４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボキシレート２２０ＩＩ１ｇを無水塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル０．２ｍｌを加え終夜
反応させ、その後減圧濃縮し、表記化合物を得た。
Ｈｚ）、５．３３（ＩＨ，ｓ）、 ５．２０（１Ｎ、
ｄ、Ｊ＝５，１ｌｌｚ）、 ４．４１（２Ｈ，ｓ）、
３．８０（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ３．６
０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１８Ｈｚ） 実施例［４゜ ？’−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−メ
チルピリジニウムメチルチオ）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造 ■） ジフェニルメチル ニル−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］
−３− （４−メチルピリジニウム）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルポキシレートイオデートの合成 ジフェニルメチル ？−［：（（Ｒ）−２−７エニルー
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］
−３− （４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボキシレート２２０ＩＩ１ｇを無水塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル０．２ｍｌを加え終夜
反応させ、その後減圧濃縮し、表記化合物を得た。
ｌＲｕｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’＞ ３１８２． ２
９７８． １７８０． １６７２。
９７８． １７８０． １６７２。
１６４５、 １５５７， １５０９． １４９６Ｎ Ｍ
Ｒ （ＣＤＣ ｆ 、＋（：口，ロロ）６ １１．
６０ （２Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
Ｒ （ＣＤＣ ｆ 、＋（：口，ロロ）６ １１．
６０ （２Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
７、７０＜２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０）１ｚ）、 ７．６
＝７．２（５１（、ｍ）。
＝７．２（５１（、ｍ）。
６、８１（１■，ｓ）、 ５．６５（１８，ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ）。
５．１Ｈｚ）。
５、２７（ＩＬｓ）、 ５．０８（ｌ）ｌ，ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ）。
５．１Ｈｚ）。
４、４３（３Ｈ．ｓ）、 ４．２９（２Ｈ，ｓ）、
４．２２−４．０８（ｌｔｌ，＋ｎ）、 ３．７５
〜３．６５（ＩＨ，ｍ）、 １．４５（９Ｈ．ｓ）２
）？−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−メ
チルピリジニウム）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリプルオ＝；酢ａ塩の合成 ジフェニルメチル ？−（（（Ｒ）−２−７エニルー２
−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ）アセトアミド］ −
３− （４−メチルピリジニウム）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート イオデート２２０ＩＩ
１ｇを無水塩化メチレン４ｍｌとアニソール０．２ｍｌ
に溶かし水冷下、０℃に予冷したトリフルオロ酢酸４ｍ
ｌを加え０℃で４０分間反応させた。その後トルエンｌ
Ｏｍｌを加え減圧濃縮し、残渣を少量の水に溶かし炭
酸水素ナトリウムでｐ Ｈ ４． ５とし、ダイヤイオ
ンＨｐ−ｉｏに通塔した。５０％メタノール水で溶出さ
れる両分を集め表記化合物７４ｍｇを得た。
４．２２−４．０８（ｌｔｌ，＋ｎ）、 ３．７５
〜３．６５（ＩＨ，ｍ）、 １．４５（９Ｈ．ｓ）２
）？−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−メ
チルピリジニウム）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリプルオ＝；酢ａ塩の合成 ジフェニルメチル ？−（（（Ｒ）−２−７エニルー２
−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ）アセトアミド］ −
３− （４−メチルピリジニウム）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート イオデート２２０ＩＩ
１ｇを無水塩化メチレン４ｍｌとアニソール０．２ｍｌ
に溶かし水冷下、０℃に予冷したトリフルオロ酢酸４ｍ
ｌを加え０℃で４０分間反応させた。その後トルエンｌ
Ｏｍｌを加え減圧濃縮し、残渣を少量の水に溶かし炭
酸水素ナトリウムでｐ Ｈ ４． ５とし、ダイヤイオ
ンＨｐ−ｉｏに通塔した。５０％メタノール水で溶出さ
れる両分を集め表記化合物７４ｍｇを得た。
Ｉｆｌｕｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’） １７８ｇ，
１７１３， １５０８， １４６８。
１７１３， １５０８， １４６８。
１４５５、 １３８３， Ｈ３２． １２７１。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ ８． ６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝６． ７）ｌｚ） 。
＝６． ７）ｌｚ） 。
？．８６（２）１，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、 ７．５
３（５１１，ｓ）。
３（５１１，ｓ）。
５、６７（１Ｎ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、 ５．１８
（１）１，ｓ）。
（１）１，ｓ）。
５、０４ （Ｅ．ｄ，Ｊ＝４．６）ｊｚ）、 ４．
３１（３Ｈ，ｓ）、 ４．１１（２Ｈ， ｓ）、 ３
． ６５（ＩＨ， ｄ． Ｊ＝１７． ２Ｈｚ）、
３． ３１（１８。
３１（３Ｈ，ｓ）、 ４．１１（２Ｈ， ｓ）、 ３
． ６５（ＩＨ， ｄ． Ｊ＝１７． ２Ｈｚ）、
３． ３１（１８。
ｄ， Ｊ＝１７． ２Ｈｚ）
実施例１ ５。
７− ［２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シンーメトキシイミノ〕アセトアミド−３−（４−
ピリジルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸
の製造 １） ジフェニルメチル ？− Ｃ２− （２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４ーイル）−２−シン〜メトキシ
イミノ〕アセトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造 ジフェニルメチル ？− Ｃ２− （２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４ーイル）−２−シンーメトキシイミノ
〕アセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート１．４ｇを無水ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌに溶かし、重亜硫酸ナトリウム４当量を加え（４−ピ
リジル）メチルチオール５ｏｏｍｇを加え４時間室温下
に攪拌した。その後、水１ ０ｎ＋Ｉと飽和炭酸水素す
トリウム水溶液２ｍｌを加え酢酸エチルで３回抽出し、
有機層を合わせ飽和食塩水で２回の洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルＣ１／３ （
Ｖ／Ｖ） ］で溶出される両分を集め表記化合物９８０
ｍｇを辱た。
２−シンーメトキシイミノ〕アセトアミド−３−（４−
ピリジルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸
の製造 １） ジフェニルメチル ？− Ｃ２− （２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４ーイル）−２−シン〜メトキシ
イミノ〕アセトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造 ジフェニルメチル ？− Ｃ２− （２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４ーイル）−２−シンーメトキシイミノ
〕アセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート１．４ｇを無水ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌに溶かし、重亜硫酸ナトリウム４当量を加え（４−ピ
リジル）メチルチオール５ｏｏｍｇを加え４時間室温下
に攪拌した。その後、水１ ０ｎ＋Ｉと飽和炭酸水素す
トリウム水溶液２ｍｌを加え酢酸エチルで３回抽出し、
有機層を合わせ飽和食塩水で２回の洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルＣ１／３ （
Ｖ／Ｖ） ］で溶出される両分を集め表記化合物９８０
ｍｇを辱た。
ＩＲｖｍａｘにＯｒ（ａｍ−’） １７８４．１？３
１．１６７２．１５９９゜１５６１、 １５２３．１４
９６．１４４９．１４１５Ｎ Ｍ Ｒ＜ＣｌＩＣ１、＋
Ｃ０３ＱＤ＞ δ ８．４５−８．２（２）１．ｍ
＞。
１．１６７２．１５９９゜１５６１、 １５２３．１４
９６．１４４９．１４１５Ｎ Ｍ Ｒ＜ＣｌＩＣ１、＋
Ｃ０３ＱＤ＞ δ ８．４５−８．２（２）１．ｍ
＞。
７．３１（２５Ｈ，ｍ）、 ６．９２（ＩＨ，ｓ）、
７．７０（ｌｔｌ、ｓ）。
７．７０（ｌｔｌ、ｓ）。
５．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ５．０３
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ３．９７（３Ｈ，
ｓ）、 ３．９１（２８，ｓ）、 ３．５０（２Ｈ
，ｓ） ２ン ７− Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シンーメトキシイミノ］アセトアミド−３−（
４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の製造 ジフェニルメチル ７−１：２− （２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シンーメトキンイミノ
〕アセトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルゝ ボキ
シレート９０ａ＋ｇを無水塩化メチレン１の１に溶かし
、水冷下アニソール０．２ｍｌを加え、さらに、予め０
℃に冷却したトリフルオロ酢１ｉ１２１ｍｌを加え１時
間０℃で反応させた。その後、減圧濃縮し、残渣を水に
溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐ Ｈ２，０とした後、
ダイヤイオンＨＰ−１０に通塔し、５０％メタノール水
で溶出される分画を集め、表記化合物を２２ｍｇを得た
。
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ３．９７（３Ｈ，
ｓ）、 ３．９１（２８，ｓ）、 ３．５０（２Ｈ
，ｓ） ２ン ７− Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シンーメトキシイミノ］アセトアミド−３−（
４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の製造 ジフェニルメチル ７−１：２− （２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シンーメトキンイミノ
〕アセトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルゝ ボキ
シレート９０ａ＋ｇを無水塩化メチレン１の１に溶かし
、水冷下アニソール０．２ｍｌを加え、さらに、予め０
℃に冷却したトリフルオロ酢１ｉ１２１ｍｌを加え１時
間０℃で反応させた。その後、減圧濃縮し、残渣を水に
溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐ Ｈ２，０とした後、
ダイヤイオンＨＰ−１０に通塔し、５０％メタノール水
で溶出される分画を集め、表記化合物を２２ｍｇを得た
。
ＩＲｖｍａｘ ＫＢｒ（ａｍ−’） ３４００．１７
７０．１７０５．１６６４゜１６５５、１６４Ｂ、 １
６３７．１６０３． １５６１．１５４０゜１５０７、
１３８５ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤｓ口り＋０，０） ６ ８．６３
（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
７０．１７０５．１６６４゜１６５５、１６４Ｂ、 １
６３７．１６０３． １５６１．１５４０゜１５０７、
１３８５ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤｓ口り＋０，０） ６ ８．６３
（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
？、８４（２）１．ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、 ６．８
９（ＩＨ，ｓ）。
９（ＩＨ，ｓ）。
５．７５（１）１．ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ４．１
７（２Ｈ，ｓ）。
７（２Ｈ，ｓ）。
４．００（３Ｈ，ｓ）、 ３．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１８．３Ｈｚ）。
１８．３Ｈｚ）。
３．４３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ）実施例１６
゜ ？−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シンーメトキシイミノ〕アセトアミド−３−（４−メチ
ルピリジニウム−１−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレートの製造１） ジフェニルメチル
？−（２−（２−）リチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シンーメトキシイミノ〕アセトアミド〜３−
（４−メチルピリジニウム−１−イル）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルボキシレート ヨウ化物の製造 ジフェニルメチル ？−Ｃ２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シンーメトキンイミノ〕ア
セトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート２７０ｍｇを無水塩化メ
チレン５＋＋＋Ｉに溶かし、ヨウ化メチル０．１ｍｌを
加え３日間放置し、その後減圧濃縮し、表記化合物３３
３＋ｎｇを碍た。
゜ ？−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シンーメトキシイミノ〕アセトアミド−３−（４−メチ
ルピリジニウム−１−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレートの製造１） ジフェニルメチル
？−（２−（２−）リチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シンーメトキシイミノ〕アセトアミド〜３−
（４−メチルピリジニウム−１−イル）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルボキシレート ヨウ化物の製造 ジフェニルメチル ？−Ｃ２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シンーメトキンイミノ〕ア
セトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート２７０ｍｇを無水塩化メ
チレン５＋＋＋Ｉに溶かし、ヨウ化メチル０．１ｍｌを
加え３日間放置し、その後減圧濃縮し、表記化合物３３
３＋ｎｇを碍た。
ＩＲｕｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−’） １７６４．１６
６４．１６３９．１５１８２ン ？−Ｃ２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シンーメトキシイミノ
］アセトアミド−３−（４−メチルピリジニウム−１−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
トの製造 ジフェニルメチル ７− （２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４〜イル）−２−シンーメトキシイミノ〕
アセトアミド−３−（４−メチルピリジニウム−１−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
イオデート３００ｍｇを無水塩化メチレン３ｍｌに溶
かし、アニソール０．２ｍｌを加え水冷攪拌下、予め０
℃に冷却したトリフルオロ酢酸３＋ｎｌを加え３０分反
応させた。その後トルエン５ｍｌを加え減圧濃縮し残渣
をエーテルで洗浄後、少量の水−ジメチルスルホキシド
ｌ ： １ （ｖ／ｖ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム
でｐ Ｈ２，５に調整し、ダイヤイオンＨＰ−１０に通
塔した。ついで５０％メタノール水で溶出される両分を
集め表記化合物７８ｃｍｇを得た。
６４．１６３９．１５１８２ン ？−Ｃ２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シンーメトキシイミノ
］アセトアミド−３−（４−メチルピリジニウム−１−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
トの製造 ジフェニルメチル ７− （２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４〜イル）−２−シンーメトキシイミノ〕
アセトアミド−３−（４−メチルピリジニウム−１−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
イオデート３００ｍｇを無水塩化メチレン３ｍｌに溶
かし、アニソール０．２ｍｌを加え水冷攪拌下、予め０
℃に冷却したトリフルオロ酢酸３＋ｎｌを加え３０分反
応させた。その後トルエン５ｍｌを加え減圧濃縮し残渣
をエーテルで洗浄後、少量の水−ジメチルスルホキシド
ｌ ： １ （ｖ／ｖ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム
でｐ Ｈ２，５に調整し、ダイヤイオンＨＰ−１０に通
塔した。ついで５０％メタノール水で溶出される両分を
集め表記化合物７８ｃｍｇを得た。
ＩＲｕｍａｘ ＫＢｒ（ｃ＋ａ−’） ３４００．３
２７２． １７６４． １６５４゜１６３６、１６０８
．１５３１．１４６Ｂ、 １３８９．１３４６Ｎ Ｍ
Ｒ（ＣＤ、ＯＤ） δ Ｂ、ＴＯ（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）。
２７２． １７６４． １６５４゜１６３６、１６０８
．１５３１．１４６Ｂ、 １３８９．１３４６Ｎ Ｍ
Ｒ（ＣＤ、ＯＤ） δ Ｂ、ＴＯ（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）。
７．９４（２８，ｄ、Ｊ＝６．８１（ｚ）、 ６．９
３（ＩＨ，ｓ）。
３（ＩＨ，ｓ）。
５．７４ＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ５．１６
（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ４．３５ （３Ｈ
，ｓ） 、 ４．１７ （２Ｈ，ｓ） 、 ４．０
０（３Ｈ，ｓ）、 ３．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．
１）１ｚ）、 ３．４８（１１（、ｄ、 Ｊ＝１７．
１ｔｌｚ）実施例１７゜ （６Ｒ，７Ｓ）？−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル
）チオ−ニーアブビシクロＣ４，２゜０〕−才クトー２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンの代わ
りに、４−メルカプトメチル−１，２，３＝チアジアゾ
ールを用いる以外は、実施例１と同じ操作を行って、１
６３ｍｇの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を
示し、表記の化合物と同定した。収率７４％ ＩＲνｍａｘ ＫＢｒ（ｃ＋ｏ−’） １７４０．
１６８２．１６５４．１５３１Ｎ ！ｉｌｌ Ｒ（ＯＭ
ＳＯ−ｄ、） δ ９．２５ （ＩＮ、 ｄ、 Ｊ＝
９．３Ｈｚ） 。
（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ４．３５ （３Ｈ
，ｓ） 、 ４．１７ （２Ｈ，ｓ） 、 ４．０
０（３Ｈ，ｓ）、 ３．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．
１）１ｚ）、 ３．４８（１１（、ｄ、 Ｊ＝１７．
１ｔｌｚ）実施例１７゜ （６Ｒ，７Ｓ）？−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル
）チオ−ニーアブビシクロＣ４，２゜０〕−才クトー２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンの代わ
りに、４−メルカプトメチル−１，２，３＝チアジアゾ
ールを用いる以外は、実施例１と同じ操作を行って、１
６３ｍｇの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を
示し、表記の化合物と同定した。収率７４％ ＩＲνｍａｘ ＫＢｒ（ｃ＋ｏ−’） １７４０．
１６８２．１６５４．１５３１Ｎ ！ｉｌｌ Ｒ（ＯＭ
ＳＯ−ｄ、） δ ９．２５ （ＩＮ、 ｄ、 Ｊ＝
９．３Ｈｚ） 。
９、０４（ＩＨ，ｓ）、 ７． ｌ５（２Ｈ，ｂｒ、
ｓ）、 ６．７７（Ｉｌｌ、ｓ）、 ５．４３（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８．９４Ｈｚ＞。
ｓ）、 ６．７７（Ｉｌｌ、ｓ）、 ５．４３（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８．９４Ｈｚ＞。
４．５６（２１１，ｂｒ、ｓ）、 ４．０−３．７１
（ＩＨ，ｍｌ ３．８６（３Ｈ，ｓ）、 ２．９＝
１．２（４Ｈ，ｍ）参考例Ｉ。
（ＩＨ，ｍｌ ３．８６（３Ｈ，ｓ）、 ２．９＝
１．２（４Ｈ，ｍ）参考例Ｉ。
ジフェニルメチル ７− Ｃ（（Ｒ） −２−フェニル
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕
−３−クロロー３−セフェム−４−カルボキンレートの
合成 ７−（Ｄ−フェニルグリンルアミド）−３１０ロー３−
セフェム−４−カルボン酸１．０ｇｔ−テトラヒドロフ
ラン３０ｍｌと水２０ｍｌに懸濁させ水冷攪拌下、トリ
エチルアミンを加えｐＨ８，５とし溶解した。この溶液
にジターシャリ−ブチルジカーボネート２．３８ ｇを
加え２時間水冷下攪拌した後、さらに１．１９ ｇのジ
ターシャリ−ブチルジカーボネートを加え１時間反応さ
せた。この間反応１ 液のｐ
Ｈはトリエチルアミンを加えｐ Ｈ７，８〜８．２を保
つようにした。その後ＩＮ塩酸で反応液のｐＨを２．２
とし酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水、飽
和食塩水で洗浄の後、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後
、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルｌ／
１で洗浄の後、ｊＷ水塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、
ジフェニルジアゾメタンを加え赤色が消えなくなった時
点で減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで５回洗浄後、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチルｌ／１（ｖ／ｖ）の展開系で
シリカゲルカラムクロマトを行い、表記化合物１．２３
ｇを辱た。収率７１．３％０ ＩＲν＋ｍａｘにＢｒ（ｃｒ’） ３３２０．１７８
３．１？２１． １６８？。
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕
−３−クロロー３−セフェム−４−カルボキンレートの
合成 ７−（Ｄ−フェニルグリンルアミド）−３１０ロー３−
セフェム−４−カルボン酸１．０ｇｔ−テトラヒドロフ
ラン３０ｍｌと水２０ｍｌに懸濁させ水冷攪拌下、トリ
エチルアミンを加えｐＨ８，５とし溶解した。この溶液
にジターシャリ−ブチルジカーボネート２．３８ ｇを
加え２時間水冷下攪拌した後、さらに１．１９ ｇのジ
ターシャリ−ブチルジカーボネートを加え１時間反応さ
せた。この間反応１ 液のｐ
Ｈはトリエチルアミンを加えｐ Ｈ７，８〜８．２を保
つようにした。その後ＩＮ塩酸で反応液のｐＨを２．２
とし酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水、飽
和食塩水で洗浄の後、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後
、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルｌ／
１で洗浄の後、ｊＷ水塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、
ジフェニルジアゾメタンを加え赤色が消えなくなった時
点で減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで５回洗浄後、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチルｌ／１（ｖ／ｖ）の展開系で
シリカゲルカラムクロマトを行い、表記化合物１．２３
ｇを辱た。収率７１．３％０ ＩＲν＋ｍａｘにＢｒ（ｃｒ’） ３３２０．１７８
３．１？２１． １６８？。
１６６５、１６１５．１５５９．１５１９．１４９７Ｎ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１、＋ＣＤ、００） ６ ７．５−７
．２ （５）１．ｍ）。
Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１、＋ＣＤ、００） ６ ７．５−７
．２ （５）１．ｍ）。
６．９３（ｌ）ｌ、ｓ）、５．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ）。
．５Ｈｚ）。
５．２３（１）１．ｓ）、 ４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４．５Ｈｚ＞。
＝４．５Ｈｚ＞。
３．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、 ３．３６（
ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）参考例２゜ ジフェニルメチル？−Ｃ２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタ
ミド−３−りＰロー３−セフェム−４−カルボキシレー
トの合成 ７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸９６０■を１／１５ Ｍ ！Ｉン酸バッファー（ｐＨ
７，３８）３５０ｍｌと＋）ラヒ）＋＝＋フ５：、’１
２０ｍｌに溶かし、水冷攪拌を行った。一方、２−（２
−１リチルアミノチアゾール−４−イル）−噌−シン−
メトキシイミノ酢酸２．１７ ｇを５０ｍ１の無水テト
ラヒドロフランに溶かし、−７０℃に水冷下、トリエチ
ルアミン０．６８ｍ１を加え、その後、五塩化リン１．
０２ ｇを加え攪拌下絵々に温度を一３０℃から０℃と
して酸クロライド溶液を調製した。得られた酸クロライ
ド溶液を先のアミノ酸溶液にｐＨ７，４〜８．０を保つ
よう同時にトリエチルアミンを加えながら滴下した。滴
下終了後３０分攪拌したのち、ＩＮ塩酸でｐ Ｈ２，０
とし食塩を飽和させた後、酢酸エチルで３回抽出し、有
機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、ついで硫酸す
） ＩＪウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチ
レンｌ ００＋＋＋ｌで溶かしジフェニルジアゾメタン
を赤色が消えなくなるまで加え、減圧濃縮した。残渣を
ｎ−ヘキサンで５回洗浄後、シリカゲルカラムクロマト
を行い、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル２／ｌ（ｖ／ｖ−）
で溶出し、表記化合物２．７ｇを辱た。収率７９．９％
。
ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）参考例２゜ ジフェニルメチル？−Ｃ２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタ
ミド−３−りＰロー３−セフェム−４−カルボキシレー
トの合成 ７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸９６０■を１／１５ Ｍ ！Ｉン酸バッファー（ｐＨ
７，３８）３５０ｍｌと＋）ラヒ）＋＝＋フ５：、’１
２０ｍｌに溶かし、水冷攪拌を行った。一方、２−（２
−１リチルアミノチアゾール−４−イル）−噌−シン−
メトキシイミノ酢酸２．１７ ｇを５０ｍ１の無水テト
ラヒドロフランに溶かし、−７０℃に水冷下、トリエチ
ルアミン０．６８ｍ１を加え、その後、五塩化リン１．
０２ ｇを加え攪拌下絵々に温度を一３０℃から０℃と
して酸クロライド溶液を調製した。得られた酸クロライ
ド溶液を先のアミノ酸溶液にｐＨ７，４〜８．０を保つ
よう同時にトリエチルアミンを加えながら滴下した。滴
下終了後３０分攪拌したのち、ＩＮ塩酸でｐ Ｈ２，０
とし食塩を飽和させた後、酢酸エチルで３回抽出し、有
機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、ついで硫酸す
） ＩＪウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチ
レンｌ ００＋＋＋ｌで溶かしジフェニルジアゾメタン
を赤色が消えなくなるまで加え、減圧濃縮した。残渣を
ｎ−ヘキサンで５回洗浄後、シリカゲルカラムクロマト
を行い、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル２／ｌ（ｖ／ｖ−）
で溶出し、表記化合物２．７ｇを辱た。収率７９．９％
。
ＩＲν、、ＫＢｒ（ｃＩ＋＋−’） ３０６２．３０
３４．１？８８．１７３２゜１６８２、１５９９．１５
２２．１４９５．１４４８Ｎ Ｍ Ｒ’（ＣＤＣ１、＋
（：口１口０） δ ７．３１（１５ｔｌ、ｍ＞、
６．９５（ｌＨ，ｓ）、６．６６（ｉｌｌ、ｓ）、
５．８１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、 ５．１４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、 ３．９８（３）１
．ｓ＞、 ３．７３（Ｅ、ｓ）、 ３．５８（ＩＨ
，ｓ）参考例３゜ （６Ｒ，７３）？−Ｃ２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタミ
ド−３−メタンスルホニルオキシ−１−アずビシクロ〔
４，２，０：ｌオクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステルの製造 （±）シス７−β−アミノ−３−メタンスルホニルオキ
シ−１−アザビシクロＣ４，２，０）オクト−２−工ン
−８−オキソ−２−カルボン酸２．０ｇを５０ｍ１のテ
トラヒドロフランと５０ｍｌの水に加え飽和重曹水にて
ｐ Ｈ７，５に調整し、溶解させた。
３４．１？８８．１７３２゜１６８２、１５９９．１５
２２．１４９５．１４４８Ｎ Ｍ Ｒ’（ＣＤＣ１、＋
（：口１口０） δ ７．３１（１５ｔｌ、ｍ＞、
６．９５（ｌＨ，ｓ）、６．６６（ｉｌｌ、ｓ）、
５．８１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、 ５．１４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、 ３．９８（３）１
．ｓ＞、 ３．７３（Ｅ、ｓ）、 ３．５８（ＩＨ
，ｓ）参考例３゜ （６Ｒ，７３）？−Ｃ２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタミ
ド−３−メタンスルホニルオキシ−１−アずビシクロ〔
４，２，０：ｌオクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステルの製造 （±）シス７−β−アミノ−３−メタンスルホニルオキ
シ−１−アザビシクロＣ４，２，０）オクト−２−工ン
−８−オキソ−２−カルボン酸２．０ｇを５０ｍ１のテ
トラヒドロフランと５０ｍｌの水に加え飽和重曹水にて
ｐ Ｈ７，５に調整し、溶解させた。
この溶液に攪拌しつつフェニルアセチルクロライド１．
５＋＋＋ｌをｐＨ７に保ちつつ滴下した。室温にて１時
間反応後、酢酸エチル２０ｍｌを加え有機層を分離除去
し、水層をｐ Ｈ１，９とし、５０ｍ１の酢酸エチルに
て２回抽出し、溶媒を留去して淡黄色粒状結晶を辱た。
５＋＋＋ｌをｐＨ７に保ちつつ滴下した。室温にて１時
間反応後、酢酸エチル２０ｍｌを加え有機層を分離除去
し、水層をｐ Ｈ１，９とし、５０ｍ１の酢酸エチルに
て２回抽出し、溶媒を留去して淡黄色粒状結晶を辱た。
この結晶を１００ｍｌのリン酸バッファー（ｐ Ｈ６，
５）に溶解し、ペニシリンアンラーゼ活性を有する固定
化酵素（調製法は特開昭５５−１３８３９６． ＥＰロ
０１４４７６Ａ１に記載されている） １００ ｍｌを
加えＩＮ水酸化セリウムにてｐＨ７，０に調整しながら
３０℃にて４．５時間振盪した。固定化酵素を戸別し、
Ｐ液をｐＨ１，９とし、酢酸エチル５０ｍ１にて２回洗
浄し、水層をｐＨ３，０とした倹約１／２になるまで濃
縮し、析出する結晶を戸数し乾燥して（６Ｒ，７Ｓ）７
−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−１−アゾビシ
クロ［４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソー２
−カルボン酸０．６６ｇを得た。このようにして得られ
た結晶を水２０ｍ１とテトラヒドロフラン中２０Ｉｉｌ
に加え炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ７，０とし
、連戦させた。これに２−トリチルアミノ−２−シン−
メトキシイミノ酢酸０．７６ｇ、五塩化リン０．３７
ｇ及びトリエチルアミン０．２５ｍ１を１０Ｌ１１１の
テトラヒドロフラン中−２０℃で攪拌することによって
（尋られる酸クロライド溶液をｐ Ｈ７，０に保ちつつ
滴下した。滴下終了後水冷下１時間反応させ、反応液の
ｐＨを２とし、５０ｍ１の酢酸エチルにて２回抽出した
。抽出液の溶媒を留去し、クロロホルム３０ｍｌを加え
た。この溶液に０．５ｇのジフェニルジアゾタンを加え
エステル化し、反応液を濃縮後、残渣をシリカゲル１０
０ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ク
ロロホルム：酢酸エチル＝２０ ： ｌ）で精製して０
．７３ ｇの淡黄色粉末として表記化合物を得た。
５）に溶解し、ペニシリンアンラーゼ活性を有する固定
化酵素（調製法は特開昭５５−１３８３９６． ＥＰロ
０１４４７６Ａ１に記載されている） １００ ｍｌを
加えＩＮ水酸化セリウムにてｐＨ７，０に調整しながら
３０℃にて４．５時間振盪した。固定化酵素を戸別し、
Ｐ液をｐＨ１，９とし、酢酸エチル５０ｍ１にて２回洗
浄し、水層をｐＨ３，０とした倹約１／２になるまで濃
縮し、析出する結晶を戸数し乾燥して（６Ｒ，７Ｓ）７
−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−１−アゾビシ
クロ［４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソー２
−カルボン酸０．６６ｇを得た。このようにして得られ
た結晶を水２０ｍ１とテトラヒドロフラン中２０Ｉｉｌ
に加え炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ７，０とし
、連戦させた。これに２−トリチルアミノ−２−シン−
メトキシイミノ酢酸０．７６ｇ、五塩化リン０．３７
ｇ及びトリエチルアミン０．２５ｍ１を１０Ｌ１１１の
テトラヒドロフラン中−２０℃で攪拌することによって
（尋られる酸クロライド溶液をｐ Ｈ７，０に保ちつつ
滴下した。滴下終了後水冷下１時間反応させ、反応液の
ｐＨを２とし、５０ｍ１の酢酸エチルにて２回抽出した
。抽出液の溶媒を留去し、クロロホルム３０ｍｌを加え
た。この溶液に０．５ｇのジフェニルジアゾタンを加え
エステル化し、反応液を濃縮後、残渣をシリカゲル１０
０ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ク
ロロホルム：酢酸エチル＝２０ ： ｌ）で精製して０
．７３ ｇの淡黄色粉末として表記化合物を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ口ＣＲ、＋（：口、００） ６ ７．２
８ （２５Ｈ，ｓ）、 ６．８７（ＩＨ，ｓ）、
６．５４（ＩＨ，ｓ）、 ５．４８（ＩＨ，ｄ）。
８ （２５Ｈ，ｓ）、 ６．８７（ＩＨ，ｓ）、
６．５４（ＩＨ，ｓ）、 ５．４８（ＩＨ，ｄ）。
３．９６（３Ｎ、ｓ）、 ３．８（ｉｌｌ、＋ｏ）、
２．８７（３）１．ｓ）参考例４゜ Ｍｕｅｌ １ｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天（ｐ Ｈ７，２）
上での希釈法による本発明化合物の抗菌活性（ＭＩＣμ
ｇ ／＋＋＋１ ）を第１表に示す。化合物番号はその
化合物の製造法を記した実施例番号を表す。
２．８７（３）１．ｓ）参考例４゜ Ｍｕｅｌ １ｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天（ｐ Ｈ７，２）
上での希釈法による本発明化合物の抗菌活性（ＭＩＣμ
ｇ ／＋＋＋１ ）を第１表に示す。化合物番号はその
化合物の製造法を記した実施例番号を表す。
第１表
化合物（Ｉ）は、ダラム陰性菌の他、ダラム陽性菌にも
強い抗菌活性を有する。
強い抗菌活性を有する。
手続補正書
昭和６０年ｌ／月７３日
１、事件の表示
昭和５９年特許願第２４１３８０号
２、発明の名称
３位置換カルバセフェム及びセフェム化合物３、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 １００ 住 所 東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称
（１０２）協和醗酵工業株式会社（置 ： ０３−２０
１−７２１１ 内線３３９１）５、補正の内容 （１）７頁下から８行のｒ−Ｃ）ＩＪｓ Ｊをｒ Ｃ
Ｏ２Ｒ３Ｊに訂正する。
する者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 １００ 住 所 東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称
（１０２）協和醗酵工業株式会社（置 ： ０３−２０
１−７２１１ 内線３３９１）５、補正の内容 （１）７頁下から８行のｒ−Ｃ）ＩＪｓ Ｊをｒ Ｃ
Ｏ２Ｒ３Ｊに訂正する。
（２）１０頁７−８行の「Ｎ−メチルホルモリン」□）
・ ＝／’７ ミン・ □−／ ｒ６．７６ （ＩＨ，ｓ） Ｊに訂正する。
・ ＝／’７ ミン・ □−／ ｒ６．７６ （ＩＨ，ｓ） Ｊに訂正する。
（４） １９頁３行のｒ５ｍｇＪをｒ５ｍｌＪに訂正す
る。
る。
（５）１９頁下から９−８行の［ンリ力ゲルクロマトグ
ラフィー」を「カラムクロマトグラフィー」に訂正する
。
ラフィー」を「カラムクロマトグラフィー」に訂正する
。
（６）２４頁下から１０行の「ヨウ化メチルを減圧下留
去した後、」を「ヨウ化メチル２ｍｌを加え、２日間攪
拌した。溶媒を減圧下留去した後、」に訂正する。
去した後、」を「ヨウ化メチル２ｍｌを加え、２日間攪
拌した。溶媒を減圧下留去した後、」に訂正する。
（７）２８頁下から１１行、２９頁下から１１行及び３
３頁下から６−５行の「イオデート」を「アイオダイド
」に訂正する。
３頁下から６−５行の「イオデート」を「アイオダイド
」に訂正する。
（８）３１頁９行及び３６頁１２行のｒ ＣＤ Ｃ１３
＋ＣＯ３０ＤＪをｒｃＤｃｌ、＋ＣＤ３０ＤＪに訂正す
る。
＋ＣＯ３０ＤＪをｒｃＤｃｌ、＋ＣＤ３０ＤＪに訂正す
る。
（９）３２頁下から８行、４−３行、３３頁下から１３
行、８−７行の「４−メチルピリジニウム−１−イル」
を「ｌ−メチルピリジニウム−４−イル」に訂正する。
行、８−７行の「４−メチルピリジニウム−１−イル」
を「ｌ−メチルピリジニウム−４−イル」に訂正する。
叫 ３７頁３−４行の「−７０℃に水冷下」を「−７０
℃に冷却下」に訂正する。
℃に冷却下」に訂正する。
】
Claims (8)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＸはＳもしくはＣＨ＿２であり、ｎは１〜５の整
数であり、Ｒ＿１は非置換もしくは置換の複素環基（複
素環基とは１〜４のＯ、Ｓ、Ｎを有する５もしくは６員
環の複素環基である）であり、Ｒ＿２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は非置換もしくは置換のフェニル、又は
２−アミノチアゾリルである）で表される基、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は非置換もしくは置換の低級アルキルで
ある）で表される基であり、Ｒ＿３は水素、アルカリ金
属、アルカリ土類金属、有機アンモニウム基又はエステ
ル残基である。 ただし、上記でＲ＿１は第４アンモニウム基であっても
よく、この場合−ＣＯ＿２Ｒ＿３は−ＣＯ＾−＿２を表
すものとする。〕で表されるカルパセフェム及びセフェ
ム化合物。 - （２）Ｒ＿１の定義中、複素環基が１−４のＮのみを有
する５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有す
る単環複素環基、１個のＳ又はＯのみを有する５もしく
は６員環の最多数の非集積二重結合を有する単環複素環
基、又は１個のＳもしくは０と１もしくは２のＮとを有
する５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有す
る単環複素環基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （３）Ｒ＿１の定義中、複素環基の置換基が低級アルキ
ル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ又は −（ＣＨ＿２）＿ｍＹ（式中、Ｙはヒドロキシル、カル
ボキシル、カルバモイル又はスルホでｍは１−５の整数
である）である特許請求の範囲第１項もしくは第２項記
載の化合物。 - （４）置換基が複素環中のＮに結合した低級アルキル又
は−（ＣＨ＿２）＿ｍＹ′（式中、Ｙ′はヒドロキシル
、カルボキシル又はカルバモイルであり、ｍは前記と同
義である）である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - （５）Ｒ＿４の定義中、フェニル基の置換基が低級アル
キル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ又はカルボキシル
である特許請求の範囲第１項もしくは第２項記載の化合
物。 - （６）Ｒ＿５の定義中、低級アルキル基の置換基がヒド
ロキシル、カルボキシル又はスルホである特許請求の範
囲第１項もしくは第２項記載の化合物。 - （７）Ｒ＿３の定義中、有機アンモニウム基が塩基性ア
ミノ酸のアンモニウム基である特許請求の範囲第１項も
しくは第２項記載の化合物。 - （８）Ｒ＿３の定義中、エステル残基が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６は水素又は低級アルキルであり、Ｒ＿７
は低級アルキル又はフェニルである）、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基である特許請求の範囲第１項もしくは第２
項記載の化合物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59241380A JPH0653739B2 (ja) | 1984-11-15 | 1984-11-15 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| EP85114501A EP0182301B1 (en) | 1984-11-15 | 1985-11-14 | 3-substituted carbacephem and cephem compounds and pharmaceutical compositions |
| DE8585114501T DE3583214D1 (de) | 1984-11-15 | 1985-11-14 | 3-substituierte carbacephem- und cephemverbindungen und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| US06/798,320 US4760060A (en) | 1984-11-15 | 1985-11-15 | 3-heteroaralkylthio carbacephem compounds and antibacterial pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59241380A JPH0653739B2 (ja) | 1984-11-15 | 1984-11-15 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61122285A true JPS61122285A (ja) | 1986-06-10 |
| JPH0653739B2 JPH0653739B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=17073421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59241380A Expired - Lifetime JPH0653739B2 (ja) | 1984-11-15 | 1984-11-15 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760060A (ja) |
| EP (1) | EP0182301B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0653739B2 (ja) |
| DE (1) | DE3583214D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62103093A (ja) * | 1985-07-25 | 1987-05-13 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2610630B2 (fr) * | 1987-02-06 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US4885291A (en) * | 1988-01-14 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives |
| DE3803169A1 (de) * | 1988-02-03 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| US4921953A (en) * | 1988-02-18 | 1990-05-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| EP0432042B1 (en) * | 1989-12-07 | 1996-08-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Cephalosporin derivatives and their production and uses |
| IL100576A (en) * | 1991-01-18 | 1995-11-27 | Eli Lilley And Company | Cephalosporin antibiotics |
| US5077287A (en) * | 1991-01-18 | 1991-12-31 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents |
| US5247073A (en) * | 1991-01-18 | 1993-09-21 | Eli Lilly And Company | 7-(Amino or protected amino)-3-thioheterobicyclic cephalosporins |
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| US4150156A (en) * | 1975-11-21 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
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-
1984
- 1984-11-15 JP JP59241380A patent/JPH0653739B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-11-14 DE DE8585114501T patent/DE3583214D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-14 EP EP85114501A patent/EP0182301B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-15 US US06/798,320 patent/US4760060A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0653739B2 (ja) | 1994-07-20 |
| EP0182301A2 (en) | 1986-05-28 |
| DE3583214D1 (de) | 1991-07-18 |
| EP0182301A3 (en) | 1987-07-22 |
| US4760060A (en) | 1988-07-26 |
| EP0182301B1 (en) | 1991-06-12 |
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