KR800000546B1 - 티아졸릴아세트 아미도 세팔로스포린 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

티아졸릴아세트 아미도 세팔로스포린 화합물의 제조방법

본 발명의 하기 일반식(A)로 나타내는 구조를 가진 티아졸릴아세트아미도 세팔로스포린 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 각 식에서, R¹은 보호되어 있어도 좋은 아미노기 또는 수산기를, R⁸은 수소 또는 할로겐을, R³은 수소, 메톡시기 또는 메톡기시로 변화될 수 있는 기를, R⁴는 구핵성 화합물 잔기를, X¹은 수소를, X²는 아미노기 또는 수산기 또는 이들로 변화될 수 있는 기를 나타내는 것이지만, X¹과 X²는 다같이 =NR⁵(R⁵는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타낸다.

본 발명자들은 여러 가지로 검토한 결과, 세팔로스포린핵의 제7위치에 하기 일반식,

(식중의 기호는 전술한 바와 같다.)

으로 나타내는 기를 가진 화합물은 우수한 항균력을 갖고 있으며, 특히 상기 일반식(A)로 표시되는 화합물이 광범위한 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 높은 항균력을 나타낸다는 사실을 알고, 본 발명을 완성하게 된 것이다. 즉, 본 발명은 하기 일반식(B)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 구조를 갖는 세펨 화합물과 반응시키거나, 하기 일반식(Ⅶ)의 구조를 갖는 세펨 화합물을 환원시키거나, 또는 하기 일반식(C)의 화합물을 구핵성 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(A)의 세펨 화합물의 제조법이다.

상기 각 식에 있어서, R¹,R⁸,R³,X¹,X²는 전술한 정의와 같고, R⁶는 아실옥시기, 카아바모일옥시기 또는 할로겐이다.

세펨 화합물(A)에 있어서, R¹은 아미노기 또는 수산기 혹은 이들이 보호된 것을 나타내고, 여기에 보호된 아미노기는 일반적인 펩티드 화학에서 사용되는 탈리용이한 아미노기의 보호기, 예를 들면 포르밀,아세틸, 프로피오닐 등의 알킬카아보닐기, t-부톡시카아보닐기 등의 알콕시알킬카아보닐기, 트리클로로메톡시카아보닐 등의 치환 알콕시카아보닐기, 벤질옥시카아보닐 등의 아랄킬옥시카아보닐기, P-니트로벤질옥시카아보닐 등의 치환아랄킬옥시카아보닐기 등, 혹은 프로톤으로 보호된 아미노기 등을 의미한다.

또, 보호된 수산기는 탈리용이한 수산기 보호기, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 벤조일포르밀, P-니트로벤조일, 에톡시카아보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐, β,β,β-트리브로모에톡시카아보닐, P-니트로페톡시카아보닐 등의 아실기, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 메톡시테트라하이드로피라닐 등의 비교적 완화한 조건하에서 탈리 가능한 보호기 등으로 보호된 수산기를 의미한다. X¹은 수소, X²는 아미노기 또는 수산기 혹은 이들로 변환할 수 있는 기를 나타내고, 여기서 말하는 아미노기 또는 수산기로 변환할 수 있는 기에는, 상기의 보호된 아미노기 또는 수산기 외에, 예를 들면 세펨환에 악영향을 주지 않는 환원, 산화, 가수분해 등에 의해 아미노기 혹은 수산기로 변환할 수 있는 기가 포함된다. 또한, X¹과 X²는 다 같이 =NR⁵(R⁵는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타냄)로 표시되는 기이다. R³는 수소, 메톡시기 또는 메톡시기로 변환할 수 있는 기를 의미하는데, 메톡시기로 변환할 수 있는 기로서는, 예를 들면 메틸티오기, 메틸셀레노기와 같은 메타놀을 반응시킴으로서 메톡시기로 변환할 수 있는 것이 사용되어진다. R⁸은 수소 또는 염소, 취소 등의 할로겐을 나타낸다. 화합물(A)은 7-치환-3치환-2 또는 3-세펨-4-카아본산 또는 그의 염, 에스테르를 의미한다. 세펨 화합물의 제3위치의 치환기는, 일반적으로 발효에 의해서 얻어지는 것, 혹은 이들로부터 용이하게 유도되는 것이 빈번히 사용되며, 예를 들면, -CH₂R⁴로 표시되는 기 등이 사용된다. 여기서, R⁴로 표시되는 구핵성 화합물 잔기로서는, 예를 들면 수산기, 메트캅토기, 카아바모일기, 시아노, 아지도, 아미노, 카아바모일옥시, 카아바모일티오, 티오카아바모일옥시, 혹은 이들에 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 등), 아실옥시(예, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시,벤조일옥시, P-클로로벤조일옥시, P-메틸벤조일옥시 등)로 치환되어 있어도 좋고, 혹은 제4급 암모늄기이어도 좋고, 또한 하이드록시페닐, 술파모일옥시, 알킬술포닐옥시, (시스-1,2-에폭시프로필)포스포는 등이어도 좋다. 또, R⁴는 S를 개입하여 결합한 헤테로환도 나타낸다. 여기서 헤테로환이라함은 O,S 또는 N으로부터 선택된 1~4개의 이종원자를 함유하는 5~6원환이며, 예를 들면 피리딜, N-옥시도피루딜, 피리미딜, 피리다지닐, N-옥시도피리다지닐, 피라졸릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-옥시다졸릴, 1,2,4-옥시디아졸릴, 1,3,4-옥시디아졸릴, 1,2,5-옥시디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴,1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등이 빈번히 사용된다. 또, 이들 헤테로 환상에는, 예를 들면 메틸,에틸, 프로필 등의 저급 알킬기, 메톡시, 에톡시 등의 저급 알콕시기, 클로로, 브로모 등의 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸 등의 할로게노 치환알킬, 수산기, 메트캅토기, 아미노기, 카아복실기, 카아바모일기 등의 치환기를 갖고 있어도 좋다. 제4급 암모늄기로서는, 예들들면 피리디늄, 3-메틸피리디늄, 4-메틸피리디늄, 3-클로로피리디늄, 3-브로모피리디늄, 3-요오도피리디늄, 4-카아바모일피리디늄, 4-(N-하이드록시메틸카아바모일)피리디늄, 4-(N-카아보메톡시카아바모일) 피리디늄, 4-(N-시아노카아바모일)피리디늄, 4-(카아복시메틸) 피리디늄, 4-(하이드록시메틸) 피리디늄, 4-(트리플루오로메틸)피리디늄, 퀴놀리늄, 피롤리늄 또는 루티디늄 등이 빈번히 사용된다. 또, 이 -CH₂R⁴로 표시되는 기대신에 2-카아복시에테닐, 클로로, 메톡시 등이 치환되어 있어도 좋다.

또, 이들의 세펨환을 황원자는 옥시도화되어 있어도 좋다. 또, 이들 세펨 또는 페남화합물의 제4위치 또는 제3위치의 카아복실기는 유리 그대로도 좋지만, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 무독성 카치온, 알기닐, 오루니틴, 리딘, 히스티딘 등의 염기성 아미노산, N-메틸글루카민, 디에타놀아민, 트리에타놀아민, 트리스하이드록시메틸아미노메탄 등의 폴리하이드록시알킬아민 등과의 염을 형성해도 좋다. 또, 이들의 카아복실기는, 예를 들면 혈중농도를 증가시키고, 유효시간을 연장시키는 효과가 있는 생물학적으로 환성인 에스테르 유도체이어도 좋다. 이 경우의 유효한 에스테르기로서는, 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시에틸, α-에톡시에틸 등의 알콕시메틸, α-알콕시에틸 등의 α-알콕시-α치환메틸기, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 등의 알킬티오메틸기, 또 피바로일옥시메틸, α-아세톡시부틸 등의 아실옥시메틸기 또는 α-아실옥시-α-치환메틸기 등이 사용된다.

이와 같은 세펨 화합물(A)는 모두 신규 화합물이며, 항균성 물질로서 유용하다. 본 발명 화합물(A)는 공지의 세팔로스포린제와 동일하게 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제 등으로서 필요에 따라 생리학적으로 사용가능한 담체 또는 부형제와 함께 용액, 현탁제, 고형제 등으로서 투여할 수가 있다.

구체적으로는, 예를 들면 7α-메톡시-7β-(2-아미노티아졸-4-일글리실아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카오본산나트륨을 1일 ㎏당 약 5∼20㎎을 1일 3∼4회 분할하여 근육내 투여하면, 호흡기계, 요로계 감염증에 특히 유효하다.

이와 같은 세펨 화합물(A)은, 예를들면 다음과 같은 방법에 의해서 제조할 수 있다.

(a) 화합물(B)와 (Ⅵ)의 반응

이 반응의 원료 화합물(Ⅵ)의 카아복실기는, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 트리에틸아민염 등의 알칼리 금속, 유기 아민염, 혹은 β-메틸술포닐에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실레닐, 벤즈히드릴, β,β,β-트리클로로에틸, 페나실, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 메톡시메틸 등 완화한 조건하에서, 산, 알칼리의 작용 내지는 환원 등에 의해서 유리 카아복실기로 유도할 수 있는 에스테르체 등으로서 사용된다. 원료 화합물(B)의 반응성 유도체로서는 산할라이드, 산무수물, 혼합물 무수물, 환상 카아복시안하이드라이드, 활성아미드, 활성에스테르 등이 사용된다. 본 반응은 통상 용매 중에서 유리하고도 또 원활히 진행된다. 용매로서는 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, 디메틸술폭시드 등, 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 반응을 저해하지 않는 한 사용된다. 반응을 유리하게 진행시키기 위해 이와 같은 용매에 염기를 첨가해도 좋다. 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 탄산수소나트륨 등이 사용된다.

이들의 염기는, 원료 화합물(Ⅵ)에 대해서 100∼300%, 바람직하기로는 100∼200% 첨가한다. 반응은 특히 한정되지 않지만, 냉각조건 내지 실온조건에서 행해진다. 통상, 수분 수시간으로 반응은 종료한다.

수득되는 화합물은 필요하면 보호기의 제거 또는 기의 변환을 행한다. 아미노기의 보호기의 제거는, 예를 들면 t-부톡시카아보닐은 산에 의해서, β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐은 아연과 산에 의해서, p-니트로벤질옥시카아보닐은 접촉환원에 의해서 행해진다. 또, 수신기의 보호기의 제거는 예를 들면 포르밀이나 트리플루아세틸은 수성메타놀 중탄산수소칼륨에 의해서, 테트라하이드로피리닐은 묽은 염산에 의해서, β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐은 아연과 산에 의해서 행해진다. 카아복실기의 에스테르 잔기의 제거는, 예를 들면 벤즈히드릴, p-메톡시벤질 등은 산에 의해서, β-메틸술포닐에틸은 알칼리에 의해서 트리메틸실릴, 디메틸실레닐 등은 물만으로, 또, β,β,β-트리클로로에틸은 아연과 산에 의해서, p-니트로벤질 등은 환원에 의해서 행해진다. 또 메틸티오기, 메틸셀레노기 등은, 은, 수은, 납, 탈륨 등의 금속염 화합물들의 존재하에서 메타놀을 작용시키는 것 등에 의해 메톡시기로 변화시킬 수 있다.

이들의 보호기의 제거, 기의 변환은 동시에 행해도 좋고, 또 보호기의 종류, 다음 단계의 반응 등을 고려하여 어느 것이나 먼저 제거 또는 변환시켜도 좋다.

또, 본 반응에 사용되는 카아본산류(B)는 α탄소에 관해서 DL이성체가 존재하지만, 본 발명의 방법에는 그 중 어느 것이든지 또는 그의 혼합물의 형태로도 사용한다. 일반적으로, α위치에 비대칭 중심의 어느 아실기를 갖는 세팔로스포린 유도체 또는 페니실린 유도체에는, D체의 쪽이 항균활성이 높은 것으로 알려져 있다.

(b) 화합물(Ⅶ)의 환원 반응 :

원료 화합물(Ⅵ)에 있어서, R⁵이외는 전술한 바와 동일하고, R⁵는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타낸다. 이와 같은 수산기의 보호기로서는, 본 발명에 있어서 각 반응을 저해하지 않는한 어떠한 것이라도 좋으며, 통상 메틸, 에틸과 같은 저급 알킬기, 페닐, 티에닐과 같은 아릴기, 아세틸, 벤조일과 같은 아실기가 사용된다.

환원의 방법은, 공지의 환원수단이 사용되며, 예를 들면 촉매(예, 라니니켈, 산화백금, 팔라듐탄소, 루테늄탄소, 로듐탄소, 동크롬산화물 등)를 이용하는 접촉 환원법, 나트륨, 나트륨아말감, 알루미늄아말감 등의 금속과 물, 알코올 등과의 병용에 의해서 생기는 발생기의 수소를 이용하는 환원수단, 수소화리튬알루미늄, 수소화디에틸알루미늄, 수소화나트륨알루미늄, 수소화붕소나트륨 등의 수소화금속 착화합물을 이용하는 환원수단, 무수초산, 의산 또는 수혼합용매 중 아연, 철 등의 금속으로 처리하는 환원수단, 전해환원 등이 바람직하게 이용된다. 환원반응의 온도, 압력, 용매의 종류, 시간, 기타의 조건은, 원료의 종류, 환원수단에 따라서 적당히 결정된다. 환원 종료 후, 생성물은 분리하거나 또는 분리하지 않고, 필요에 따라 보호기의 제거를 행할 수 있다. 보호기의 제거는, 여러 가지의 보호기 제거에 통상 사용되는 수단이 사용된다.

(c) 화합물(C)과 구핵성 화합물의 반응 :

원료화합물(C)중, R⁶은 카아바모일옥시기, 예를 들면 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 3-옥소부틸옥시기, 3-카아복시프로피오닐옥시기, 2-카아복시벤조일옥시기, 3-카아복시프로피오닐옥시기, 만데릴옥시기, 2-(카아브에톡시카아바모일) 벤조일옥시기, 2-(카아브에톡시술파모일) 벤조일옥시기, 3-에톡시카아바모일프로피오닐옥시기 등의 아실옥시기, 예를 들면 취소, 염소 등의 할로겐을 나타내지만 아실옥시기를 갖는 것이 일반적이다. 구핵성 화합물은, 화합물(A)의 기호 R⁴에 대응하는 화합물이고, 이들 중 메르캅토 화합물은 유리로 사용해도 좋지만, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속염의 형으로 유리하게 사용된다. 본 반응은 용매 중에서 행하는 것이 바람직하며, 예를 들면 물 또는 중수, 또 물과 용이하게 혼합하고, 또 원료와 반응하지 않는 유기용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미도, 디옥산, 아세톤, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란 등이 이용된다. 반응온도, 시간은 사용하는 원료, 용매 등에 의해서 좌우되지만, 일반적으로 0∼100℃, 수시간 수일의 범위에서 적당히 선택된다. 반응은 중성부근, pH 2∼8, 바람직하기로는 5∼8로 행하는 것이 좋다. 트리메틸벤질암모늄브로마이드, 트리에틸벤질암모늄브로마이드, 트리에틸벤질암모늄하이드록사이드와 같은 계면 활성 작용을 갖는 사급 암모늄염을 반응계에 첨가함으로써 본 반응을 원활히 진행시킬수 있다. 또, 메르캅토 화합물의 공기산화를 방지하기 위해 반응을 질소와 같은 불활성 기체 분위기에서 행함으로써 유리한 결과가 얻어진다.

이상에서 상술한 바와 같은 각종 제조업에 의해서 얻어진 세펨 화합물(A)은, 예를 들면 컬럼 크로마토그라피 추출법, 침전법, 재결정법 등에 의해서 정제할 수 있다. 또, 필요하다면 소망의 염, 에스테르 등에 의해서 그 자체 공지의 방법으로 변환할 수 있다.

다음에 상기 세펨 화합물(A)의 제법에 있어서 이용되는 각 원료 화합물은, 예를 들면 다음과 같이 제조할 수가 있다.

본 발명 방법에 의해 제공되는 생성물을 예시하면 다음과 같다.

7β-[α-하이드록시-α(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산,

7β-[(2-아미노티아졸-4-일) 글리실아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산,

7β-[(2-아미노티아졸-4-일) 글리실아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산,

7α-메톡시-7β-[(2-아미노티아졸-4-일) 글리실아미도] 세팔로스포란산,

7α-메톡시-7β-[(2-아미노티아졸-4-일) 글리실아미도] 데스아세톡시세팔로스포란산,

7β-[(2-아미노티아졸-4-일) 글리실아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산,

7β-[α-하이드록시-α(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-3-세펨-4-카아본산,

[실시에 1]

α-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)-β-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 초산 237㎎을 티오닐클로라이드 8㎖에 용해하고, 실온에서 1.5시간 교반한다. 과잉의 티오닐클로라이드를 감압 유거한 후, 잔류물에 7-아미노세팔로포란산 183㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 5㎖를 가해서 4시간 교반한다. 반응 혼합물에 초산에틸 50㎖를 가한후 포화식염수를 가해서 분해한다. 초산에틸층을 분취하여 황산마그네슘으로 건조 후, 감압유거하여 유상물 340㎎을 얻었다. 이 유상물을 과잉의 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해한 후, 암벌라이트 XAD-2롬 앤드 하즈사 제품)컬럼에 통하여 물로 용출하고 정제하여, 7β-{α-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 아세트아미도} 세팔로스포란산나트륨을 얻었다.

원소분석치 : C₂₁H₁₉N₅O₁₀S₂Cl₆Na·1/2H₂O

계산치 : C, 31.12 ; H, 2.48%

실측치 : C, 30.96 ; H, 2.19%

핵자기 공명 스펙트럼(100㎒, 중트리플루오로초산중)은 2.25ppm에 제3위치 아세틸기의 단선, 3.70ppm 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 5.00ppm에 트리클로로에틸기의 단선, 8.12ppm에 티아졸환 수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 2]

α-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 초산 900㎎을 티오오닐클로라이드 15㎖에 용해하고, 실온에서 1.6시간 교반한 후 과잉의 티오닐클로라이드를 감압 유거한다. 잔류 유상물에 7-아미노세팔로스포란산 700㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 15㎖를 가하고, 실온에서 4시간 교반한다. 반응혼합물에 초산에틸 100㎖를 가한 후, 포화 식염수로 세척하고 초산에틸층을 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 유거한 후, 잔류 유상물을 80%의 산 50㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하면서 아연 분말 2.0g을 서서히 가한다. 이 온도에서 1.5시간 교반한다. 불용물을 여과하여 제거된 여액을 감압으로 농축한다. 잔류물에 물 20㎖를 가한후 황화수소 가스를 5분간 통과시킨다. 석출하는 불용물을 여별한 후 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해하여 암벌라이트 XAD-2 컬럼에 통과시켜 물로 용출하고 정제하여, 7β-(2아미노티아졸-4-일글리실아미도) 세팔로스포란산나트륨을 얻었다. 본 제품의 IR(KBr) 스펙트럼은 실시예 10에서 얻어진 것과 완전히 일치한다.

[실시예 3]

α-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 초산 1.40g을 티오닐클로라이드 25㎖에 용해하여 실온에서 2시간 교반한다. 과잉의 티오닐클로라이드를 감압유거한 후, 잔류물에 7-아미노세팔로스포란산 1.10과 N,N-디메틸아세트아미드 25㎖를 가해서 실온에서 5시간 교반한다. 반응 혼합물에 초산에틸 250㎖를 가한 후 포화 식염수를 가해서 진탕한다. 초산에틸층을 분취하고, 수세 후 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 유거한 후 잔류하는 유상물에 90%의 산 100㎖를 가해서 용해하고, 한제로 냉각하에 아연분말 5.0g을 서서히 가해 3시간 교반한다. 불용물을 여과하여 제거하고, 감압농축한다. 잔류물에 물 30㎖를 가한후, 황화수소가스를 5분간 통과시킨 후 석출하는 불용물을 여과하여 제거한다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물에 5% 탄산수소나트륨을 가해서 용해하고, 암벽라이트 XAD-2 컬럼에 통과시켜 정제한다. 물로 용출하는 분류무로부터 7β-(2-아미노티아졸-4-일글리실아미도) 세팔로스포란산나트륨을 얻었다.

원소분석치 : C₁₅H₁₆N₅O₆S₂Na·2H₂O

계산치 : C, 37.11 ; H, 4.15%

실측치 : C, 37.09 ; H 3.93%

[실시예 4]

α-하이드록시[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 초산 4.0g을 테트라하이드로푸란 40㎖에 용해하여 빙냉하에 포스겐 가스를 10분간 통과시킨다. 40℃의 수욕상에서 질소가스를 통과시켜 과잉의 포스겐을 제거한 후, 감압하에 농축건고하여 환상카아복시무수물의 분말 4.6g을 얻었다.

다음에 7-아미노세팔로스포란산 500㎎을 N,N-디메틸아세트아미드 18㎖에 현탁하고, 교반하면서 환상카아복시 언하이드라이드 690㎎을 가한다. 1시간 후 초산에틸 100㎖를 가한 후, 초산에틸층을 수세한다. 초산에틸층을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한 후, 수용액에 1N-염산을 가해서 pH 2.0으로 하여, 다시 초산에틸로서 추출한다. 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 호상 물 854㎎을 얻었다. 이 호상 물질을 5% 탄산수소나트륨에 용해하여 암벌라이트 XAD-2 컬럼에 통과시켜 정제하여 7β-{α-하이드록시-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 아세트아미도}세팔로스포란산나트륨을 얻었다.

원소분석치 : C₁₈H₁₆N₄O₉S₂Cl₃Na·

H₂O

계산치 : C, 32.22 ; H, 3.16 ; N 8.35%

실측치 : C, 32.16 ; H, 3.09 ; N, 7.84%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(100㎒, 중트리플루오로초산 중)은 2.24ppm에 제3위치 아세틸기의 단선 3.70ppm에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 4.98ppm에 트리클로로에틸기메틸렌수소의 단선, 5.22ppm에 제3위치 메틸렌수소의 사중선, 5.28ppm에 6위치 수소의 이중선, 5.88ppm에 7위치 수소의 이중선, 5.72ppm에 메틸렌수소의 단선, 7.48ppm에 티아졸환수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 5]

7β-{α-하이드록시-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 아세트아미도}세팔로스포란산 745㎎을 90%의 산 30㎖에 용해하고, 빙냉하에 아연분말 800㎎을 가해서 2시간 교반한다.

불용성 부분을 여거한 후, 불용성 부분을 50%의 산 10㎖로 세정한다. 여액 및 세정액을 합해서 감압 농축한 후 잔류물을 5% 탄산수소나트륨에 용해하여, 생긴 불용성 부분을 여별한다. 여액을 암벌라이트 XAD-2 컬럼에 통하여 정제한다. 물로 용출하는 분류물을 합해서 동결건조하여, 7β-[α-하이드록시-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]세팔로스포란산나트륨을 얻었다.

원소분석치 : C₁₅H₁₅N₄O₇S₂Na·2H₂O

계산치 : C, 37.04 ; H, 3.94 ; N 11.52%

실측치 : C, 36.70 ; H, 3.66 ; N, 11.86%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(100㎒, 중트리플루오로초산 중)은 2.24ppm에 제3위치 아세틸기의 단성, 3.70ppm에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 5.23ppm에 제3위치 메틸렌수소의 사중선, 5.32ppm에 제6위치 수소의 이중선, 5.85ppm에 제7위치 수소의 이중선, 5.56ppm에 메틸렌수소의 단선, 6.92ppm에 티아졸환 수소의 단선 공명선을 나타낸다

[실시예 6]

α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일)] 초산 1.17g을 물 20㎖에 현탁한다. 1N수산화나트륨 수용액 3㎖를 가해서 용해시킨다. 이것을 동결건조하여 나트륨염을 얻었다. 나트륨염의 전량을 벤젠 30㎖에 현탁함에 있어서 옥살릴클로라이드 889㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 1적을 가한다. 실온에서 1시간 교반한 후, 벤젠을 유거한다. 잔류물을 아세톤 20㎖에 용해한다.

이것과는 별도로 7-아미노세팔로스포란산 817㎎을, 탄산수소나트륨 630㎎을 함유하는 물 50㎖ 및 아세톤 25㎖의 혼합용액에 용해한다. 빙냉하면서, 상기의 산클로라이드 용액을 약 30분간으로 적하한다. 적하종료 후 실온으로 되돌려 2시간 교반한다. 아세톤을 유거한 후 물층을 초산에틸로 세정한후, 3N염산을 가해서 pH 2.0으로 한다. 초산에틸로 추출하고, 수세, 건조(황산마그네슘)한후 농축하면, 엿과 같은 물질이 970㎎ 얻어진다. 이 중 330㎎을 취해, 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해한 후, 암벌라이트 XAD-2컬럼에 통해 정제한다. 50% 에타놀수에 의해 용출하는 분류물을 동결 건조하여, 7β{α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 아세트아미도}-세팔로스포란산나트륨 184㎎을 얻었다.

원소분석치 : C₂₀H₁₉N₅O₉S₂Cl₃Na·H₂O

계산치 : C, 35.07 ; H, 3.09 ; N 10.23%

실측치 : C, 35.24 ; H, 3.18 ; N, 10.33%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(100㎒, 중트리플루오로초산 중)은 1.50ppm에 에톡시이미노기메틸수소의 삼중선, 2.25ppm에 제3위치 아세틸기의 단선, 3.37ppm에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 4.61ppm에 에톡시이미노기메틸렌수소의 사중선, 4.99ppm에 트리클로로에틸기메틸렌수소의 단선, 5.26ppm에 제3위치 메틸렌수소의 사중선, 5.34ppm에 제6위치 수소의 이중선, 6.06ppm에 제7위치 수소의 이중선, 7.95ppm에 티아졸환수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 7]

α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)] 초산 390g을 벤젠 5㎖에 현탁한다. 옥살릴클로라이드 300㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 1적을 가해서 실온에서 2시간 교반한 후 농축하고 잔류물을 아세톤 10㎖에 용해한다. 이것과는 별도로, 7-아미노세팔로스포란 272㎎ 및 탄산수소나트륨 252㎎을, 물 20㎖ 및 아세톤 10㎖에 용해하여 빙냉한다. 이 용액에 상기의 산클로라이드의 아세톤 용액을 30분간으로 적하한다. 적하 종료 후, 실온으로 되돌려서 2시간 교반한 후, 아세톤을 유거한다. 물층을 초산에틸로 세정한 후 1N염산을 가해서 pH 2.0으로 한다. 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 유거하면, 7β-{α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)]아세트아미도} 세팔로스포란산이 얻어진다. 본 제품의 핵제기 공명 스펙트럼은 실시예 6에서 얻어진 것과 일치한다.

[실시예 8]

α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)] 초산 390㎎을 염화메틸렌 10㎖에 현탁한다. 오염화인 312㎎을 가하고, 교반하면 10초 정도에서 반응혼합물은 균일계로 된다. 실온으로 1시간 교반한 후, 염화메틸렌을 유거하고, 잔류물을 아세톤 5㎖에 용해한다. 이것과는 별도로, 7-아미노세팔로스포란산 272㎎ 및 탄산수소나트륨 840㎎을 물 10㎖ 및 아세톤 5㎖에 용해한다.

빙냉하에 상기의 산클로라이드 용액을 30분간 적하한다. 적하 종료 후, 실온을 되돌려서 2시간 교반한후, 아세톤을 유거하고, 물층을 초산에틸로 세정한다. 물층을 1N염산으로 pH 2.0으로 한후, 초산에틸로 추출하고, 수세한 후 황상마그네슘으로 건조한다. 용매를 유거하면, 7β-{α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)]아세트아미도} 세팔로스포란산이 얻어진다. 본 제품의 핵자기 공명 스펙트럼은 실시예 6에서 얻은 것과 일치한다.

[실시예 9]

α-옥시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)] 초산 347㎎을 물 20㎖에 현탁하고, 1N-수산화나트륨수용액 2㎖를 가한다. 수용액을 동결건조하여 나트륨염을 얻었다. 나트륨염의 전량을 벤젠 10㎖에 현탁하고, 옥사졸릴클로라이드 300㎎을 가한후, N,N-디메틸아세트아미드 1적을 가한다. 실온으로 1시간 교반한 후, 용매를 유거하고, 잔류물을 아세톤 10㎖에 용해한다. 이것과는 별도로 7-아미노세팔로스포란산 261㎎ 및 탄산수소나트륨 200㎎을 물 10㎖에 용해하고, 빙냉하에 상기의 산클로라이드용액을 10분간으로 적하한다. 실온으로 되돌려서 2시간 교반한 후 아세톤을 유거한다. 수용액을 초산에틸로 세정한 후, 1N염산으로 pH 2.0으로 하고, 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하면 7β-{α-옥시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)]아세트아미도} 세팔로스포란산이 얻어진다.

본 제품의 핵자기 공명 스펙트럼(100㎒, 중 클로로포름+중디메틸술폭사이드 중)은 2.00ppm에 아세틸기의 단선, 3.46ppm에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 4.85ppm에 트리클로로에틸기의 단선, 4.96ppm에 제3위치 메틸렌수소의 사중선, 5.06ppM에 제6위치 수소의 이중선, 5.89에 제7위치수소의 사중선, 7.39ppm에 티아졸환수소의 단선, 9.26ppm에 제7위치 아미드수소의 이중선 공명선을 나타낸다.

[실시예 10]

7β-{α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)]아세트아미도} 세팔로스포란산 590㎎을 90%의산 30㎖에 용해한다. 빙냉하면서 아연분말 645㎎을 조금씩 가한다. 빙냉하에서 1.5시간 교반한 후, 불용성 부분을 여별한다. 불용성 부분을 50%의 산으로 세정한 후, 여액 및 세액을 합해서 농축한다. 잔류물에 물 20㎖를 가한 후, 황화수소가스를 20분간 통과시킨다. 생성된 백색침전을 여별한 후, 여액을 동결건조하면 380㎎ 조약한 제품이 얻어진다. 이것을 5% 탄산수소 나트륨 수용액에 용해한 후, 암벌라이트 XAD-2 컬럼에 통과시켜 정제한다. 물로 용출하는 분류물로부터 7β-(2-아미노티아졸-4-일글리실아미드)세팔로스포란산나트륨을 얻었다.

원소분석치 : C₁₅H₁₆N₅O₆S₂Na·3H₂O

계산치 : C, 35.78 ; H, 4.40 ; N 13.90%

실측치 : C, 35.22 ; H, 4.03 ; N, 13.74%

본 제품의 핵자기 공명스펙트럼(100㎒, 중수중)은 2.25ppm에 아세틸기의 단선, 3.66ppm에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 5.26ppm에 제6위치 수소의 이중선, 5.30ppm에 메틸렌수소의 단선, 5.75ppm에 제7위치 수소의 이중선, 6.88ppm에 티아졸환수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 11]

α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일] 초산 1.563g을 염화메틸렌 20㎖에 현탁한다. 오염화인 1.250g을 가해서 교반하면 10초 정도에서 반응 혼합물은 균일계로 된다. 또, 실온에서 1시간 교반한 후 농축하고, 잔류물을 아세톤 20㎖에 용해한다. 이것과는 별도로 7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산 857㎎ 및 탄산수소나트륨 1.68g을 물 40㎖ 및 아세톤 20㎖에 용해시킨다. 빙냉하에 상기 산클로라이드 용액을 30분간 적하한다. 적하 종료 후 실온에서 2시간 교반한 후 아세톤을 유거하고, 물층을 초산에틸로 세정한다. 물층에 1N염산을 가해서 pH 2.0으로 한후 초산에틸로 추출한다. 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한후 용매를 유거하면 7β-{α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)]아세트아미도} 데스아세톡시세팔로스프란산 2.04g이 얻어진다. 수율 86.9%, 다음에 이중 573㎎을 취해, 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해하여, 암벌라이트 XAD-2 컬럼에 통과시켜 정제한다. 50% 에타놀-물에 의해 용출하는 분류물을 취해 동결건조하면 7β-{α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)]아세트아미도} 데스아세톡시세팔로스프란산 나트륨 233㎎이 얻어진다. 수율 39.2%

원소분석치 : C₁₈H₁₇N₅O₇S₂Cl₃Na·H₂O

계산치 : C, 34.49 ; H, 3.06 ; N 11.17%

실측치 : C, 34.96 ; H, 3.43 ; N, 11.17%

이 카아본산의 핵자기공명 스펙트럼(100㎒, 중클로로포름+중디메틸술폭사이드 중에서)은 1.26ppm에 에틸기메틸수소의 삼중선, 2.13ppm에 3위치 메틸수소의 단선, 3.40ppm에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 4.23ppm에 에틸기메틸렌수소의 사중선, 4.86ppm에 트리클로로에틸기의 단선, 5.06ppm에 제6위치 수소의 이중선, 5.80ppm에 제7위치 수소의 사중선, 7.26 및 7.83ppm에 티아졸환 수소의 2개의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 12]

7β-{α-에톡시이미노-α-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노) 티아졸-4-일)]아세트아미도} 데스아세톡시세팔로스포란산 1.467g을 90% 산 80㎖에 용해하여 빙냉한다. 아연분말 1.634g을 조금씩 가한후 빙냉하에 1.5시간 교반한다. 불용성 부분을 여별한 후, 또한 불용성 부분을 50%의 산으로 세정한다. 여액 및 세액을 합해서 농축한다. 잔류물에 물 200㎖를 가한 후 황화수소가스를 20분간 통과시킨다. 석출한 백색 침전을 여별한 후 여액을 동결건조하여 의산염으로서 1.15g을 얻었다. 수율 100%, 이것의 전량을 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해하여 암벌라이트 XAD-2 컬럼에 통하여 정제한다. 물로 용출하는 분류물을 취해서 동결 건조하면, 7β-{2-아미노티아졸-4-일글리실아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산 614㎎이 얻어진다. 수율 62.7%

원소분석치 : C₁₃H₁₄N₅O₄S₂Cl₃Na·

H₂O

계산치 : C, 37.31 ; H, 4.10 ; N 16.74%

실측치 : C, 37.81 ; H, 4.24 ; N, 16.69%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(100㎒, 중수중)은, 2.05ppm에 제3위치 메틸기의 단선 3.48ppm에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 5.13ppm에 메틴수소의 단선, 5.18ppm에 제6위치 수소의 이중성, 5.79ppm에 제7위치 수소의 이중선, 6.99ppm에 티아졸환수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 13]

α-에톡시이미노-α-(2-하이드록시티아졸-4-일) 초산 650㎎ 및 오염화인 750㎎을 건조에테르 50㎖에 현탁하여, 실온에서 2시간 교반한다. 이것과는 별도로 7-아미노세팔로스포란산 1.10g을 건조 N,N-디메틸아세트아미드 30㎖에 현탁하고, 상기의 산클로라이드의 용액을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반한다. 초산에틸 200㎖을 가한 후 물로 7회 세정한다. 초산에틸층을 감압 농축한 후 잔류물에 탄산수소나트륨 327㎎을 함유하는 물 100㎖을 가해서 용해시킨다. 이것을 암벌라이트 XAD-2 컬럼에 통과시켜 정제하면 7β-[α-에톡시이미노-α-(2-하이드록시티아졸-4-일) 아세트 아미드]세팔로스포란산나트륨이 얻어진다.

원소분석치 : C₁₇H₁₇N₄O₈S₂Na·3H₂O

계산치 : C,37.36; H,4.24; N,10.25%

실측치 : C,37.37; H,3.90; N, 9.86%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(100MHz, 중트리플루오로초로산 중)은 144ppm에 에틸기메틸수소의 삼중선, 2.21ppm에 제3위치 아세틸기수소의 단선, 3.70ppM에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 4.48ppm에 에틸기메틸렌수소의 사중선, 5.25ppM에 제3위치 메틸렌수소의 사중선, 5.30ppm에 제6위치 수소의 이중선, 6.05ppm에 제7위치 수소의 이중선, 7.13ppm에 티아졸환수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 14]

α-에톡시이미노-α-(2-하이드록시티아졸-4-일)초산 1.08g을 건조에테르 20㎖에 현탁하여 놓고, 여기에 오염화인 1.25g을 가해서 실온에서 2시간 교반한다. 별도로 7-아미노세팔로스포란산 1.80g을 N,N-디메틸아세트아미도 50㎖에 현탁하여 놓고, 상기의 산클로라이드 용액을 가해서 실온에서 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 초산에틸 120㎖로 3회 추출하고, 초산에틸층을 포화식염수로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 유거한 후 잔류물에 90%의 산 60㎖을 가하고 한제로 냉각하에 아연분말 4.30g을 가해서 2시간 교반한다. 불용성 물질을 여벌한 후, 여액을 감압농축한다. 잔류물에 물 20㎖를 가해 황화수소가스를 5분간 통과시킨다. 석출한 불용성 물질을 여벌한 후 여액을 다시 감압 농축한다. 잔류물에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 가해서 용해한 후, 암벌라이트 XAD-2 컬럼에 통과시켜 정제한다. 3%에타놀수에 의해 용출하는 분류물을 동결건조하여 7β-(2-하이드록시티아졸-4-일글리실아미도)세팔로스포란산나트륨을 얻었다.

원소분석치 : C₁₅H₁₅N₄O₇S₂Na·H₂0

계산치 : C, 38.46; H, 3.66; N,11.96%

실측치 : C,38.35; H,4.04; N,12.28%

[실시예 15]

7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산 2.4g을 디메틸아세트아미드 20㎖에 현탁시키고, 여기에(실시예 4의 서두에 기재한 방법에서 얻어짐) α-하이드록시-2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸 4--일초산황산카아복시안하이드라이드 2.4g를 가해 실온에서 15시간 교반한다. 반응액에 초산에틸 100㎖를 가해 불용물을 여거하고 여액을 5%탄산수소나트륨 수용액으로 추출한다. 추출액을 합해 10% 염산을 가해서 pH 3으로 하고 초산에틸로 추출, 초산에틸층을 포화식염수로 세정, 건조 후 초산에틸을 유거하여 엿과 같은 물질 1.8g을 얻었다. 본 제품은 조악한 제품의 7β{-α-하이드록시-[2-β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일]-아세트아미도}-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펙-4-카아본산이지만 이것을 90%의 산 100㎖에 빙냉하여 용해하고, 동일하게 빙냉하여 아연분말 1.8g을 가해 1시간 교반을 계속한다. 불용성물질을 여거하여 이 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 물 100㎖를 가해, 여기에 황화수소가스를 흡입하여 석출하는 황화아연을 여거한다. 여액을 농축한 후 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해하여, 이것을 암벌라이트XAD-2-컬럼에 통해 정제하여 7-[α-하이드록시-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산나트륨을 얻었다.

원소분석치 : C₁₅H₁₅O₅N₈S₃Na·3H₂0

계산치 : C, 32.14; H, 3.78; N,19.99%

실측치 : C,32.53; H,3.77; N,19.50%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(100MHz, 중수중)은 3.71ppM에 제2위치 메틸렌수소의 사중선, 4.14ppm에테트라졸 환상 메틸수소의 단선, 5.28ppm에 제7위치 측쇄의 메틴수소의 단선, 5.22, 5.75ppm에 각각 6.7위치수소의 복선, 6.84ppm에 티아졸환상수소의 단선흡수를 나타낸다.

[실시예 16]

물 10㎖에 탄산수소나트륨 100.8㎎과 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 127.6㎎을 용해하고, 여기에 7β-[α-하이드록시-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]세팔로스포란산나트륨 486㎎을 가해서 용해하고 55℃에서 가온하여 20시간 반응시킨다. 냉각 후 반응액을 암벌라이트 XAD-2-의 컬럼에 통과시켜 정제하여 7 -[ -하이드록시(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸릴-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산나트륨이 얻어진다. 본 제품은 실시예 41에서 얻어진 것과 물성이 모두 일치했다.

[실시예 17]

α-에톡시이미노-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일]초산 781㎎을 염화메틸렌 15㎖에 현탁한다. 오염화인 625㎎을 가해, 교반하면 10초정도에서 반응 혼합물을 균일계로 된다. 실온에서 1시간 교반한 후, 염화메틸렌을 유거하고 잔류물을 아세톤 10㎖에 용해한다. 이것과는 별도로 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산 657㎎ 및 탄산수소나트륨 1.68g을 물 2-㎖ 및 아세톤 10㎖에 용해한다. 빙냉하에 상기의 산클로라이드 용액을 30분간으로 적하한다. 적하 종료 후 실온으로 되돌려서 2시간 교반한 후 아세톤을 유거하고, 물층을 초산에틸로 세정한다. 물층을 1N 염산으로 pH 2.0으로 한 후 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하면, 7β-{α-에톡시이미노-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일]아세트아미도}-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산이 925㎎얻어진다. 수율 66.0%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(100MHz, 트리플루오로초산 중)은 1.50 및 4,.60ppm에 에틸수소의 삼중선 및 사중선, 3.85ppm에 제2위치 수소의 사중선, 4.12ppm에 테트라졸부메틸수소의 단선, 4.98ppm에 트리클로로에톡시기의 단선, 5.32ppm에 제6의 위치 수소의 이중선, 6.02ppm에 제7위치 수소의 사중선, 7.91ppm에 티아졸 제5위치 수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 18]

7β-{α-에톡시이미노-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일]아세트아미도} 세팔로스포란산나트륨(667)㎎을 물 20㎖에 용해한다. 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 120㎎ 및 탄산수소나트륨 90㎎을 가해서 60℃에서 8시간 교반한다. 불용성부분을 여별한 후, 물층을 1N염산으로 pH 2.0으로 하면 고형물이 석출한다. 이것을 여취한 후, 수세하고 감압하에 오염화인상에서 건조하면, 7β-｛ -에톡시이미노-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일]아세트아미도｝-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산이 238㎎ 얻어진다. 이것의 핵자기공명 스펙트럼은 실시예 17에서 얻어진 결과 일치한다.

[실시예 19]

α-에톡시이미노-[2-(클로로아세틸아미노)티아졸-4-일] 초산 2.92g을 염화메틸렌 50㎖에 현탁한다. 오염화인 2.08g을 가해서, 실온에서 2시간 교반한다. 염화메틸렌을 유거하고, 잔류물을 아세톤 30㎖에 용해한다. 이것과는 별도로 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카아본산 3.29g 및 탄산수소나트륨 8.4g을 물 100㎖ 및 아세톤 50㎖에 용해한다. 빙냉하에 상기의 산클로라이드 용액을 15분간 적가한다. 적하 종료 후 실온으로 되돌려서 2시간 교반한 후 아세톤을 유거하고 물층을 초산에틸로 세정한다. 물층을 빙냉하에 3N-염산을 pH 2.0으로 한 후 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 수세한 후 황상마그네슘으로 건조하여, 용매를 유거하면 7β-｛α-에톡시이미노-[2-(클로로아세틸아미노)티아졸-4-일]아세트아미도｝-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산이 3.80㎎ 얻어진다. 수율 63.1%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(60㎒, d₆-DMSO 중)은 1.34ppm에 에틸기메틸수소의 삼중선, 3.56ppm에 제2위치수소의 폭넓은 단선, 3.95ppm에 테트라졸부메틸수소의 단선 4.05∼4.50ppm에 에틸기메틸렌수소 및 제3위치 수소의 다중선, 4.24ppm에 모노클로로아세틸기의 단선, 5.04ppm에 제6 위치수소의 이중선, 5.70ppm에 제7 위치소의 이중선, 7.82ppm에 티아졸 제5위치수소의 단선 공명선을 나타낸다.

적외선 흡수스펙트럼(KBr)은 1,760㎝^-1에 β-락탐의 1,035㎝^-1에 에테르의 흡수를 나타낸다.

[실시예 20]

7β-｛α-에톡시이미노-[2-(클로로아세틸아미노)티아졸-4-일]아세트아미도｝-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산나트륨염 3.90g을 물 50㎖에 용해한다. 티오요소 1.52g을 가해서 실온에서 3시간 교반한다. 1N-염산으로 pH2.0으로 한 후, 추출을 여취하고, 수세하고 건하면 7β-[α-에톡시이미노-2-(아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산이 2.40g 얻어진다. 수율 73.1%

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(600㎒, d₆-DMSO 중)은 1.26ppm에 에틸기메틸수소의 삼중선, 3.84ppm에 테트라졸부메틸수소의 단선, 3.90ppm, 4.40ppm에 에틸기 메틸렌수소 및 제3위치 수소의 다중선, 5.02ppm에 제6 위치수소의 중선, 5.70ppm에 제7 위치수소의 이중선, 7.94ppm에 티아졸 제 5위치수소의 단선공명선을 나타낸다.

적외선 흡수스펙트럼(KBr)은 1,770㎝^-1에 β-락탐의 1,030㎝^-1에 에테르의 흡수를 나타낸다.

[실시예 21]

7β-｛α-에톡시이미노-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일]아세트아미도｝-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산 2.0g을 90%의 산 50㎖에 용해한다. 내온이 -10℃가 되도록 냉각하면서 아연분말 2.48g을 부가하여 15분간 교반한다. 반응 후 즉시로 흡인여과하여 불용성 부분을 제거하고 여액에 에테르르 주가하면 백색고체가 석출한다. 이것을 원심분리한 후 에테르로 3회 세정하여 건조한다.

수득량 : 1.66g. 이 백색고체를 과잉의 탄산수소나트륨 수용액으로 용해하여, 암벌라이트 XAD-2 칼럼에 걸어서 정제한다. 물로 용출하는 분류물을 동결건조하여 7β-[(2-아미노티아졸-4-일(글리실아미도]-3(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산나트륨염을 얻었다.

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(100㎒, D₂O 중)은 3.94ppm에 테트라졸부 메틸수소의 단선, 6.74ppm에 티아졸 제5 위치수소의 단선공명선을 나타낸다.

적외선 흡수스펙트럼(KBr)은 1,760ppm에 β-락탐의 흡수를 나타낸다.

적외선 흡수스펙트럼(H₂O)은 260mm에 세펨환의 흡수를 나타낸다.

[실시예 22]

(1) 출발물질의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산벤즈히드릴에스테르는 이하의 방법으로 합성했다.

오염화인 6.25g을 건조 염화메틸렌 45㎖에 현탁시킨후 -10℃에 냉각하고 피리딘 2.4g을 함유하는 건조염화메틸렌 용액 20㎖를 가해서 30분간 교반한다.

7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산벤즈히드릴에스테르 9.3g을 건조염화메틸렌 30㎖에 용해한 용액을 20∼ -10℃에 유지하면서 30분간으로 상기의 용액에 적하하고, 또 2시간 이 온도에서 교반한다. -30℃∼ -20℃에서 냉각하여 메타놀 56㎖를 적하한다. -5℃∼ 5℃에서 30분간 교반한 후 물 60㎖를 적하하여 30분간 교반하고, 염화메틸렌층을 포화식염수로 세정하고 농축한다. 이 잔류물에 물 및 초산에틸의 혼합물을 가해서 교반하면, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산벤즈히드릴에스테르의 결정이 석출한다. 수득량 : 4.746g(64.0%)

(2) α-에톡시이미노-[2-(클로로아세틸아미노)티아졸-4-일] 초산 2.05g을 염화메틸렌 50㎖에 현탁한다. 빙냉하에 오염화인을 가해 실온에서 2시간 교반한다. 염화메틸렌을 유거한 후 잔류물을 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해한다. 이것과는 별도로, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카아본산벤즈히드릴에스테르를 건조염화메틸렌 50㎖에 용해하여 빙냉하에 피리딘 2.87g을 가해, 교반하면서, 상기의 산클로라이드 용액을 적하한다. 적하종료후 실온으로 되돌려서 2시간 교반하고, 반응액을 농축한다. 잔류물을 초산에틸 및 소량의 테트라히이드로푸란에 용해하여 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하고 농축한다. 이것을 실리카겔크로마토그라피이로 정제한다. 초산에틸 : 클로로포름(1:1)으로 용출하는 분류물을 농축하면 7β-{α-에톡시이미노-[2-클로로아세틸아미노)티아졸-4-일] 아세트아미도}-3-(일-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산벤즈히드릴에스테르가 2.36g얻어진다. 수율 50%.

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(60㎒, 중클로로포름중)은 1.34ppm에 에틸기메틸수소의 삼중선, 3.68ppm에 제2 위치메틸렌수소의 폭넓은 단선, 3.80ppm에 테트라졸부메틸수소의 단선, 4.26ppm에 클로로아세틸기수소의 단선, 5.04ppm에 제6위치수소의 이중선, 5.92ppm에 제7 위치수소의 사중선, 6.94ppm에 메틸수소의 단선, 7.20∼7.60ppm에 벤젠환수소의 다중선, 7.90ppm에 티아졸 제5 위치수소의 단선, 8.45ppm에 제7 위치 수소의 이중선 공명선을 나타낸다.

[실시예 23]

7β-{α-에톡시이미노-[2-클로로아세틸아미노)티아졸-4-일] 아세트아미도}-3-(일-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산벤즈히드릴에스테르 2.2g을 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해한다. 티오요소 550㎎을 에타놀 20㎖에 용해하여 상기의 용액에 가한다. 트리에틸벤질암모늄브로마이드 50㎎을 가한 후 실온에서 20시간 교반한다. 반응액을 농축한 후, 잔류물을 초산에틸-테트라하이드로푸란 혼합용액에 용해하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 수세후, 황산마그네슘으로 건조한다. 농축후 수득된 분말을 클로로포름 및 에테르로 세정하여 건조하면 7β-[α-에톡시이미노-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도}-3-(일-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산벤즈히드릴에스테르가 1.047g 얻어진다. 수율 52.6%]

본 제품의 핵자기공명 스펙트럼(60㎒, 중클로로포름+d₆-DMSO (3:1)중)은 1.38ppm에 에틸기메틸 수소의 삼중선, 3.78ppm에 제2 위치메틸렌수소의 폭넓은 단선, 3.90ppm에 테트라졸부메틸수소의 단선, 4.38ppm에 에틸기메틸렌수소의 사중선, 4.30ppm에 제3위치메틸렌수소의 폭넓은 단선, 5.14ppm에 제6위치수소의 이중선, 6.00ppm에 제7위치수소의 이중선, 6.88ppm에 메틴수소의 단선, 7.20∼7.60ppm에 벤젠환수소의 다중선, 7.48ppm에 티아졸 제5 위치수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 24]

7β-{α-에톡시이미노-2(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도}-3-(일-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산벤즈히드릴에스테르 750㎎을 90%의 산 10㎖에 용해한 후 -10℃에서 냉각하여 아연 654㎎을 부가한다. 이 온도에서 20분간 교반한 후 실온에서 10분간 교반한다. 불용성 부분을 여거한 후 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 유거하면 465㎎의 포말이 얻어진다. 이 전량을 트리플로오로초산 2㎖ 및 아니졸 0.5㎖의 혼합물에 용해하여 빙냉하에서 30분간 교반한 후, 실온에서 2분간 교반한다. 전량을 농축한 후 잔류물에 에테르를 주가하면 고체가 석출한다. 이 고체를 에테르로 2회 세정한 후 건조하면 고체가 320㎎ 얻어진다. 이것을 과잉의 탄산수소나트륨 수용액으로 용해한 후 암벌라이트 XAD-2의 컬럼에 걸어 정제한다. 물로 용출하는 부분을 동결건조하면 7β-[(2-아미노티아졸-4-일) 글시실아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산나트륨염이 얻어진다.

본 제품은 실시예 21에서 얻어진 것과 완전히 일치했다.

[실시예 25]

7α-메톡시-7β-아미노-3-데스아세톡시세팔로스포란산 t-부틸에스테르 6.0g을 N,N-디메틸아세트아미드 180㎖에 현탁하고 교반하면서 2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일-α-하이드록시초산환상 카아복시안하이드라이드의 분말 8.25g을 가한다. 1시간 후 초산에틸 500㎖를 반응물에 가해 잘 흔들어 준 후, 물 이어서 5% NaHCO₃수용액, 포화 식염수로 세정한다. 초산에틸층을 황산마그네슘으로 건조한 후 초산에틸을 유거하여 조제의 7α-메톡시-7β-[2-(β,β,β-트리클로로에톡시카아보닐아미노)티아졸-4-일-α-하이드록시아미도[-3-데스아세톡시세팔로스포란산 t-부틸에스테르를 유상물로서 얻었다(10.2g). 본 제품을 90%의 산 400㎖에 용해하고, 빙냉교반하에 아연분말 10g을 가해서 2시간 반응시켰다. 불용성물질을 여거하여 여액에 포화식염수 200㎖를 가해서 초산에틸로 추출한다.

초산에틸층을 수세 건소 후초산에틸을 유거하여 조제의 7α-메톡시-7β-[(2-아미노티아졸-4-일)-α-하이드록시아미도]-3-데스아세톡시세팔로스포란산 t-부틸에스테르를 유상물로서 얻었다. (5.3g) 본 제품을 트리플루오로초산 25㎖, 아니졸 25㎖의 혼합물에 빙냉하에 가해 30분간 교반한 후 반응물에 무수에테르 200㎖를 주가하여 석출물을 여취한다. 여취한 석출물을 5% NaHCO₃·물 약 30㎖에 용해하고, 암벌라이트 XAD-2의 하럼에 통해 물로 전개 용출정제하여 7α-메톡시-7β-[(2-아미노티아졸-4-일)-α-하이드록시아미도[-3-데스아세톡시세팔로스포란산나트륨을 분말상으로 얻었다. (525㎎).

원소분석치 : C₁₄H₁₅O₆N₄S₂Na·2H₂O

계산치 : C,36.67 ; H, 4.17 ; N, 12.22%

실측치 : C,36.23 ; H, 4.38 ; N, 11.97%

본제품의 핵자기공명스펙트럼(100㎒, 중트리플루오로초산 중은 2.15ppm에 제3 위치 메틸수소의 3.45ppm에 제7 위치 메톡시수소의 6.25ppm에 티아졸환 제4위치 수소의 각각 단선 공명선을 나타낸다.

[실시예 26]

α-메톡시이미노-α-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 초산 555.4㎎을 염화메틸렌 5㎖에 현탁하여 빙냉하에 오염화인 416.3㎎을 가해 30분간 교반하여 반응시킨다. 여기에 n-헥산을 가해서 석출물을 여취하여 α-메톡시이미노-α[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 초산클로라이드염산염 620㎎을 얻었다.

원소분석치 : C₈H₇N₃O₃SCl₂·HCl

계산치 : C,28.89 ; H, 2.42 ; N, 12.63%

실측치 : C,28.35 ; H, 2.81 ; N, 12.60%

염화메틸렌 60㎖에 피리딘 2.66g, 7-아미노세팔로스포탄산 t-부틸에스테르 4g을 용해하여, 여기에 위에서 얻어지는 산클로라이드 5.26g을 빙냉하에 가하고 이어서 실온에서 1시간 교반한다. 반응물에 클로로포름 60㎖를 가해 0.5N-염산으로 2회 이어서 물로 세정, 건조 후 용제를 유거하여 백색분말상의 7β-{α-메톡시이미노-α-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 아세트아미도} 세팔로스포란산 t-부틸에스테르 5g을 얻었다. 융점 126∼127℃.

원소분석치 : C₂₂H₂₆N₅O₈S₂Cl

계산치 : C,44.93 ; H, 4.46 ; N, 11.91%

실측치 : C,44.74 ; H, 4.64 ; N, 11.61%

핵자기공명스펙트럼(60㎒, CDCl₃중)은 1.50ppm에 t-부틸수소의 단선, 2.10ppm에 아세틸수소의 단선, 4.10ppm에 메톡시수소의 단선, 4.28ppm에 클로로아세틸수소의 단선, 7.84ppm에 티아졸환 제5위치수소의 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 27]

실시예 26에서 수득된 7β-{α-메톡시이미노-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 아세트아미도} 세팔로스포란산 t-부틸에스테르 5g, 티오요소 970.5㎎ 및 트리에틸렌벤질암모늄브로마이드 250㎎을 에타놀 25㎖, 테트라하이드로푸란 500㎖의 혼합물에 용해하고 실온에서 하룻밤 교반하여 반응시킨다. 반응물을 10% 탄산수소나트륨 수용액 100㎖에 부어 초산에틸로 추출, 초산에틸층으로부터 수득된 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피하여 2.23g의 7β-[α-메톡시이미노-α-(아미노티아졸-4-일) 아세트아미도] 세팔로스포란산 t-부틸에스테르를 분말상 물질로서 얻었다.

본 제품의 핵자기공명스펙트럼(60㎒, CDCl₃중)은 1.54ppm에 부틸수소, 2.08ppm에 아세틸수소, 4.12ppm에 메톡시수소, 7.45ppm에 티아졸환제 제5위치수소의 각각 단선공명선을 나타낸다.

본제품 1.73g을 아니졸 1.6㎖, 트리플루오로초산 16㎖의 혼합물에 가해서 용해하고 실온에서 2시간 교반한 후 에테트 : 핵산(10:1) 200㎖를 가해 석출물을 여취하여 에테르를 세정해서 1.45g의 7β-[α-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도] 세팔로스포란산트란산플루오로초산염을 얻었다.

핵자기공명스펙트럼(60㎒, CF₃COOH 중 )은 1.85ppm에 아세틸수소, 4.00ppm에 메톡시수소, 7.74ppm에 티아졸환 제5 위치수소의 각각 단선 공명선을 나타낸다.

[실시예 28]

실시예 27에서 수득된 트리플루오로초산염 450㎎, 탄산수소나트륨 170㎎을 물 5㎖에 용해하여 XAD-2컬럼에 통과시켜 물로 용출하여 141㎖의 7β-[α-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도] 세팔로스포란산나트륨을 얻었다. 융점 162∼163℃.(분해점).

원소분석치 : C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na·2H₂O

계산치 : C,37.43 ; H, 3.93 ; N, 13.64%

실측치 : C,37.10 ; H, 4.13 ; N, 13.34%

핵자기공명스펙트럼(100㎒, D₂O중 )은 2.17ppm에 아세틸수소, 4.13에 메톡시수소, 7.58ppm에 티아졸환 제5 위치수소의 각각 단선공명선을 나타낸다.

[실시예 29]

물 10㎖에 1-메틸-5-메르캅토-1H-테트라졸 272㎎, 탄산수소나트륨 555㎎, 트리에틸렌벤질암모늄 브로마이드 68㎎을 용해하고, 여기에 실시예 27에서 수득된 트리플루오로초산염 1g을 가해서 용해하여 질소기류중 60℃에서 6시간 반응시킨다. 냉각후 XAD-2컬럼에 통과시켜 물, 이어서 2.5% 에타놀로 용출하여 7β-[α-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산나트륨을 얻었다. 융점 174∼175℃.(분해점).

원소분석치 : C₁₄H₁₆N₉O₅S₃Na·2H₂OZ

계산치 : C,33.74 ; H, 3.54 ; N, 22.13

실측치 : C,34.25 ; H, 3.81 ; N, 21.69

핵자기공명스펙트럼(100㎒, D₂O중 )은 4.10ppm에 N-메틸수소, 4.14ppm에 메톡시수소, 7.50ppm에 티아졸환 제5 위치수소의 각각 단선공명선을 나타내다.

본 실시예의 반응에의 소량의 7β-[α-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-데스아세틸세팔로스포란산나트륨을 부생했다. 융점 195∼196℃(분해점).

원소분석치 : C₁₄H₁₄N₅O₆S₂Na·3H₂O

계산치 : C,34.35 ; H, 4.11 ; N, 14.30

실측치 : C,34.43 ; H, 4.13 ; N, 13.34%

핵자기공명스펙트럼(60㎒, D₂O중 )은 4.04ppm에 메톡시수소, 7.46ppm에 티아졸환 제5 위치수소의 각각 단선을, 3.52ppm에 제2 위치메틸렌수소의 사중 공명선을 나타낸다.

[실시예 30]

7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산 3.4g을 디메틸아세트아미도 25㎖에 현탁하여 교반하면서, 여기에 α-메톡시이미노-α-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 초산클로라이드염산염 2.0g을 가해서 실온에서 12시간 교반한다. 반응물을 물에 부어 초산에틸로 추출하고, 수세건조 후 용제를 유거하여 얻어지는 잔류물에 초산에틸을 가해서 소량의 불용물을 여거한다.

여액을 감압하에서 농축하여 7β-[α-메톡시이미노-α-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일]아세트아미도｝-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산을 유상물로서 얻었다. 1.114g 본제품 전량을 에타놀 : 테트라하이드로푸란(1:1) 20㎖에 용해하여, 여기에 티오요소 430㎎을 가해서 15시간 실온에서 교반한다. 반응물을 감압하에서 건고한 후 물 10㎖를 가해서 교반하면 불용물이 석출한다. 이것을 여취하여 10% 탄산수소나트륨 수용액에 용해하여 XAD-2컬럼에 통해 물, 이어서 2.5%에타놀로 용출하여 7β-[α-메톡시이미노-α-(2-이미노티아졸-4-일)아세트아미도｝-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산나트륨을 얻었다. 본 제품은 실시예 29에서 얻어진 겻과 동일하다.

[실시예31]

α-t-부틸옥시카아보닐아미노-α-2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 초산 349㎎을 염화메틸렌 5㎖에 현탁하고, 여기에 오염화인 249㎎을 가해서 실온에서 교반한다. 한편, 7β-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산 디페닐메틸에스테트 494㎎을 염화메틸렌 5㎖에 용해하고, 여기에 피리딘 474㎎을 가하고 이어서 상기의 반응액을 적하한다.

적하 후 실온에서 1시간 교반을 계속한 후 반응액을 0.5N-염산, 이어서 물로 세정하고 건조한다. 용제를 유거하여 수득되는 유상물을 실리카겔 크로마토그라피이로 분리하여 513㎎의 7β-{α-t-부틸옥시카아보닐아미노α-2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일]아세트아미도｝-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카아본산디페닐메틸에스테르를 얻었다.

본제품 407㎎을 테트라하이드로푸란-에타놀(1:1)의 혼합물 40㎖에 용해하고, 여기에 티오요소 152㎎을 가해서 실온에서 15시간 교반한다. 반응액을 감압하에 농축하여 수득되는 잔류물을 초산에틸에 용해하여 수세한 후 건조한다. 용제를 유거하여 수득되는 유상물을 트리플루오로초산-아니졸(10:1)의 혼합물 5㎖에 용해하여 실온으로 2시간 반응시킨다. 반응액을 에테르 50㎖에 주가하면 결정상의 물질이 석출한다. 이것을 여취하여 7β-[(2-아미노티아졸-4-일)글리실아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산트리풀루오로초산염을 얻었다. 본 제품은 5%탄산수소나트륨 수용액에 용해하여 XAD-2 컬럼에 통과시켜 물로 용출 정제하여 103mg의 7β-[(2-아미노티아졸-4-일)글리실아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨염을 었었다. 본제품은 실시예 21에서 얻은 것과 일치했다.

[실시예 32]

2-클로로아세트아미도티아졸-4-일 N-클로로아세틸글리신 752㎎을 염화메틸렌 10㎖에 현탁하고, 여기에 오염화인 499㎎을 가해 균일한 용액을 얻을때까지 실온에서 교반한다. 한편, 7β-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산 600㎎을 디메틸아세트아미드 10㎖에 현탁하고, 여기에 상기 용액을 가해 실온으로 5시간 교반한다. 반응물을 빙수 50㎖에 부어 10%염산으로 산성으로 한후 초산에틸로 추출한다. 수세, 건조 후 용매를 유거하여 조제의 7β-[(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-N-클로로아세틸글리실아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산을 유성물로서 얻었다. 본 제품 전량을 에타놀 100㎖에 용해하고, 티오요소 456㎎을 가해서 실온으로 15시간 교반한 후 에타놀을 감압하여 유거하여 잔류물을 5%탄산수소나트륨 수용액에 용해한다. 이것을 XAD-2컬럼에 통해 물로 용출하여 113㎎의 7β-[(2-아미노티아졸-4-일)글리실아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카아본산나트륨염을 얻었다. 본 제품은 실시예 21에서 수득된 것과 일치했다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(B)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 세펨 화합물과 반응시키거나, 하기 일반식(Ⅶ)의 세펨 화합물을 환원시키거나, 또는 하기 일반식(C)의 화합물을 구핵성 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(A)의 세펨 티아졸릴아세트아미도세팔로스포린 화합물의 제조법.

   

   상기 각 식에 있어서, R¹은 보호되어 있어도 좋은 아미노기 또는 수산기를, R⁸은 수소 또는 할로겐을, R³은 수소, 메톡시기 또는 메톡시기로 변화될 수 있는 기를, R⁴는 구핵성 화합물 잔기를, X¹은 수소를, X²는 아미노기 또는 수산기 또는 이들로 변화될 수 있는 기를 나타내는 것이지만, X¹과 X²는 다같이 =NR⁵(R⁵는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고, R⁶는 아실옥시기, 카아바모일옥시기 또는 할로겐이다.