HU185657B - Process for producing new cepheme compounds - Google Patents
Process for producing new cepheme compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU185657B HU185657B HU812764A HU276481A HU185657B HU 185657 B HU185657 B HU 185657B HU 812764 A HU812764 A HU 812764A HU 276481 A HU276481 A HU 276481A HU 185657 B HU185657 B HU 185657B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- formula
- acetamido
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antimikróbás hatással rendelkező, új cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények előnyös képviselői az orálisan adagolható kompozíciók, amelyek a humán- és állatgyógyászatban fertőzéses megbetegedések kezelésére használhatók fel.
A találmány szerint az (I) általános képletü új cefem-vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő — ahol a képletben
R1 jelentése aminocsoport vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal védett aminocsoport;
R2 jelentése karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy az alfa-helyzetben fenil-helyettesítőt hordozó feníl-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport;
R3 halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, és
R4 jelentése karboxilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxilcsoport.
Az (I) általános képletü cefem-vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő:
1. eljárásváltozat: a (II) általános képletü vegyületeket azok sóit vagy az aminocsoporton képezett reakcióképes származékait (III) általános képletü vegyületekkel, azok sóival vagy a karboxilesoporton képezett reakcióképes származékaival reagáltatjuk (ezt a reakciót az (A) reakció vázlaton szemléltetjük);
2. eljárásváltozat; az (la) általános képletü vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk a karboxilcsoport védőcsoportját (ezt a reakciót a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük);
3. eljárásváltozat: az (Ic) általános képletü vegyületekből vagy azok sóiból lehasitjuk az aminocsoport védőcsoportját (ezt a reakciót a (C) reakcióvázlaton szemléltetjük);
4. eljárásváltozat: az (le) általános képletü vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk a karboxilcsoport védőcsoportját (ezt a reakciót a (D) reakcióvázlaton szemléltetjük); vagy
5. eljárásváltozat: az (If) általános képletü vegyületek vagy sóik karboxilcsoportjára védőcsoportot viszünk fel (ezt a reakciót az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük).
Az (A)—(E) reakcióvázlaton feltüntetett képletekben
R‘, R2, R3 és R4 jelentése a fenti,
Rj védett amino-csoportot jelent,
Rj védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent,
R; karboxi-(rövidszénláncú)-aikil-csoportot jelent és
R.4 védett karboxil-csoportot jelent.
Az (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (I) és (III) általános képletü vegyületek szín- és anti-izomerek, valamint szín/anti izomer-elegyek formájában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletü vegyületek szín-izomerjei például az (a) részképletnek megfelelő csoportot, anti-izomerjei pedig a (b) részképletnek megfelelő csoportot tartalmaznak — a képletekben R1 és R2 jelentése a fenti. Oltalmi igényünk valamennyi lehetséges izomerből és izomer-elegyből kiinduló eljárásra, illetve a végtermékek valamennyi lehetséges izomerjé5 nek és izomer-elegyének előállítására kiterjed.
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói szokásos nemtoxikus sók lehetnek, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: fémsók, így alkálifémsók (például nátriumsók, káli10 umsók és hasonló vegyületek) és alkáliföldfémsók (például kalciumsók, magnéziumsók és hasonló vegyületek), ammóniumsók, szerves bázisokkal (például trimetilaminnal, trietilaminnal, piridinnel, pikolinnal, dicíklohexilaminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etiléndiaminnal és : 2 hasonló vegyületek kel) képezett sók, szerves savakkal képezett sók (például acetátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, formiátok, toíuolszulfonátok és hasonló sók), szervetlen savakkal képezett sók (például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok és hasonló sók), aminosavakkal (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval és hasonló savakkal) képezett sók és hasonló vegyüle-
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a 5 képletben
R1 jelentése aminocsoport vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal védett aminocsoport;
R2 jelentése karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy az alfa-helyzetben fenil-helyettesítőt hordozó fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxi-(rövidszéníáncú)-alkil-csoport;
R3 halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, és 15 R4 jelentése karboxilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxilcsoport —, —azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű 7-amino-3-cefemvegyületet — ahol R3 és 4 jelentése a tárgyi körben megadott — az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű karbonsavval — ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott —, a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására — ahol R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, RJ pedig karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent — valamely (la) általános képletű vegyületböl vagy sójából — ahol R’, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és R2 védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent — az RJ szubsztituens részét képező karboxi-védőcsoportot lehasítjuk, vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására — ahol R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (Ic) általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és RJ védett aminocsoportot jelent — az RJ szubsztituens részét képező amino-védőcsoportot lehasítjuk, vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben
-- megadott — valamely (le) általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és RJ védett karboxilcsoportot jelent — RJ szubsztituens részét képező karboxi-védőcsoportot lehásítjuk, vagy ; 4 e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, RJ jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy rövid3C szénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxilcsoport — valamely (If) általános képletű vegyület vagy sója — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — karboxilcsoportjára védőcsoportot viszünk fel, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű
-101 \
185 657 vegyületet sójává alakítunk, illetve sójából felszabadítunk,
1.5 g Ν,Ν-dimetil-formamidból és 3,2 foszfor-oxikloridból 6 ml etilacetátban ismert módon Vilsmeierreagenst állítunk elő. A reagenshez 80 ml etilacetátot adunk, majd az oldatba keverés és jéghűtés közben
7,9 g 2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adagolunk. A reakcióelegyet további 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az aktivált sav oldatát kapjuk.
6.6 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter-hidroklorid 70 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 14,9 g N-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 30 percig 38—43 °C-on keverjük. A kapott oldatot —10 °C-ra hűtjük, hozzáadjuk az aktivált sav oldatát, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizet és etilacetátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, végül magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 11,5 g 7-[2-(benz-hidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észtert (szín-izomer) kapunk.
-7185 657
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1780, 1725, 1680 cm-1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-ίζ): <5 — 3,87 (2H, q, J- 18,0 Hz), 4,92 (2H, s), 5,33 (IH, d, J-4,0 Hz), 5,46 (2H, s), 5,97 (IH, dd, J - 4,0 és 8,0 Hz),
6,88 (IH, s), 7,16—7,57 (11H, m), 7,67 (2H, d, J - 8,0 Hz), 8,20 (2H, d, J - 8,0 Hz), 8,50 (IH, s), 9,80 (IH, d, J — 8,0 Hz), 12,52 (IH, széles s) ppm.
A 9. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 10—15. példában felsorolt vegyületeket a megfelelő 7-amino-cefem-vegyületek és savak reakciója útján.
10. példa
7-[2-(terc-Butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-iI)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3160, 1780, 1720, 1670 cm-'.
11. példa
7-[2-(terc-Butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3250, 1770, 1680, 1590, 1540 cm-’.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: <5 — 1,47 (9H, s), 3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (IH, d, J - 5 Hz), 5,62 (IH, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,53 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,56 (IH, d, J — 8 Hz) ppm.
12. példa
7-[2-(terc-Butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm-’.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^): δ = 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J - 18,0 Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (IH, d, J - 5,0 Hz), 5,85 (IH, dd, J - 5,0 és 8,0 Hz), 6,80 (IH, s), 7,27 (2H, széles s), 9,57 (IH, d, J - 8,0 Hz) ppm.
13. példa
7-[2-(terc-Butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3350—3150, 1760, 1720 (váll), 1670, 1620, 1530 cm-'.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-c^): <5—1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (IH, d, J - 5 Hz), 5,57 (IH, dd, J - 5 és 8 Hz), 6,9 (IH, s), 9,43 (IH, d, J - 8 Hz) ppm.
14. példa
7-[2-(Benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3170, 1770, 1730, 1670 cm-'.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: <5 — 3,67 (2H, q, J — 18,0 Hz), 4,91 (2H, s), 5,27 (IH, d, J-5,0 5 Hz), 5,88 (IH, dd, J - 5,0 és 8,0 Hz), 6,87 (IH, s), 7,14—7,60 (11H, m), 8,48 (IH, s), 9,74 (IH, d,
J — 8,0 Hz), 12,59 (IH, széles s) ppm.
10 75. példa
7-[2-(Benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észter (szín-izomer).
’5 Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3280, 3190, 1740 (széles), 1680, 1610 cm-1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: δ — 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J - 18,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (IH, d, J - 4,0 Hz), 5,73—6,06 (3H, m), 6,73 (IH, s), 6,84 20 (IH, s), 7,14—7,48 (10H, m), 9,63 (IH, d, J-8,0
Hz) ppm.
16. példa
- - 40 ml metanol, 40 ml tetrahídrofurán és 0,4 ml ecetsav elegyében 11,4 g 7-[2-(terc-benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észtert (szín-izomer) oldunk fel. Az elegyhez 5,7 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénáramban redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és etilacetátot
- adunk, és az elegy pH-ját telített, vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os vizes sósavoldattal pH —2,0-ra savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 7,76 g 7-[2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3170, 1770, r 1730, 1670 cm1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: <5 — 3,67 (2H, q, J = 18,0 Hz), 4,91 (2H, s), 5,27 (IH, d, J - 5,0 Hz), 5,88 (IH, dd, J-5,0 és 8,0 Hz), 6,87 (IH, s), 7,14—7,60 (11H, m), 8,48 (IH, s), 9,74 (IH, d, ' J — 8,0 Hz), 12,59 (IH, széles s) ppm.
A 16. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 17—21. példában felsorolt cefem-vegyületeket a megfelelő cefem-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észterek Γς 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett redukálásával.
17. példa
7-[2-(terc-Butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1770, 1720, 65 1660, 1610 cm-1.
185 657
NMR-spektrum vonalai (DMSO-ds): δ — 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J - 18,0 Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J - 5,0 Hz), 5,85 (1H, dd, J - 5,0 és 8,0 Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, széles s), 9,57 (1H, d, J - 8,0 Hz) ppm. 5
18. példa
7-[2-(terc-Butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-ami- 1 θ no-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3350—3150, 1760, 1720 (váll), 1670, 1620, 1530 cm-'.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^): δ — 1,45 (9H, 15 s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d,
J - 5 Hz), 5,57 (1H, dd, J - 5 és 8 Hz), 6,9 (1H, s), 9,43 (1H, d, J — 8 Hz) ppm.
19. példa
7-[2-Karboximetoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (színizomer). 25
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3250, 1770, 1660 cm-1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: δ = 3,86 (2H, q, J- 18,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J - 4,5 Hz), 5,86 (1H, dd, J-4,5 és 8,0 Hz), 6,83 (1H, s), 30
9,59 (1H, d, J = 8,0 Hz) ppm.
20. példa
7-[2-Karboximetoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (színizomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1760, 1660 cm'1. 40
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: δ = 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz),
5,62 (1H, dd, J - 5 és 8 Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.
21. példa
7-[2-(Benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-kar- 50 bonsav-nátriumsó (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1750, 1660, 1600 (széles) cm'1,
NMR-spektrum vonalai (DMSO-c^): δ — 3,57 (2H, q, J — 18,0 Hz), 4,86 (2H, s), 5,13 (1H, d, J-5,0 55 Hz), 5,66 (1H, dd, J - 5,0 és 8,0 Hz), 6,77 (1H, s),
6,88 (1H, s), 7,13—7,58 (10H, m), 9,55 (1H, d,
J — 8,0 Hz) ppm.
22. példa
7,6 g 7-[2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-iI)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 50 ml metanol és 25 ml 65 tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 2,4 g tömény sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, majd az elegy pH-ját telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal 7,0-re állítjuk. A szerves oldószert eltávolítjuk, és a kapott vizes oldatot jéghűtés közben keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, hideg vízzel és etilacetáttal mossuk, majd vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. 6,11 g 7[2-(benzhidriIoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1750, 1660, 1600 (széles) cm-1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^): δ — 3,57 (2H, q, J- 18,0 Hz), 4,86 (2H, s), 5,13 (1H, d, J-5,0 Hz), 5,66 (1H, dd, J - 5,0 és 8,0 Hz), 6,77 (1H, s),
6,88 (1H, s), 7,13—7,58 (10H, m), 9,55 (1H, d, J — 8,0 Hz) ppm.
A 22. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 23—26. példában felsorolt vegyületeket formamidocsoportot tartalmazó cefem-vegyületek és tömény sósav reakciója útján.
23. példa
7-[2-Karboximetoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (színizomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3250, 1770, 1660 cm'1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^): <5 = 3,86 (2H, q, J- 18,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J - 4,5 Hz), 5,86 (1H, dd, J —4,5 és 8,0 Hz), 6,83 (1H, s),
9,59 (2H, d, J = 8,0 Hz) ppm.
24. példa
7-[2-Karboximetoxiimino)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (színizomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1760, 1660 cm'1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^,): δ — 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J - 5 Hz),
5,62 (1H, dd, J - 5 Hz és 8 Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J — 8 Hz) ppm.
25. példa
7-[2-(Benzhidriloxikarboníl-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazoI-4-iI)-acetamido]-3-klőr-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észter (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3280, 3190, 1740 (széles), 1680, 1610 cm-’.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dj): <5 — 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J - 18,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J - 4,0 Hz), 5,73—6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14—7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, J - 8,0 Hz) ppm.
-9185657
26. példa
7-[2-Karboximetoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észter (szín-izomer).
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3300, 1780, 1750, 1670 cm-',.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^): <5 — 1,16 (9H, s), 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,28 (IH, d, J- 5,0 Hz), 5,73—6,00 (3H, m), 6,75 (IH, s), 9,53 (IH, d, J — 8,0 Hz) ppm.
27. példa
4,0 g 7-[2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szín-izomer) 40 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on 1,5 g jódmetil-pivalát 4,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 15 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. 3,91 g 7-[2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észtert (szín-izomer) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3280, 3190, 1740 (széles), 1680, 1610 cm*1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: δ = 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J - 18,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,73—6,06 (3H, m), 6,73 (IH, s), 6,84 (IH, s), 7,14—7,48 (10H, m), 9,63 (IH, d, J=8,0 Hz) ppm.
28. példa
3,8 g 7-{2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észter (szín-izomer)
15,2 ml metilénkloriddal és 1,1 g anizollal készített oldatához jéghűtés közben 5,8 g trifluorecetsavat adunk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez keverés közben diizopropil-étert adunk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd diziopropil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot etilacetát és víz elegyéhez adjuk, és az elegy pH-ját telített, vizes kálium-karbonát oldattal 7,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os sósavoldattal pH — 2,5-re savanyítjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A terméket vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. 2,36 g 7-[2-karboximetoxiimíno)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észtert (szín-izomer) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3300, 1780, 1750, 1670 cm-'.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d,): <5 — 1,16 (9H, s), 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, s)m, 5,28 (IH, d, J - 5,0 Hz), 5,73—6,00 (3H, m), 6,75 (IH, s), 9,53 (IH, d, J — 8,0 Hz) ppm.
Szabadalmi igénypontok
1,6 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavhoz (szín-izomer) 3,0 ml metilén-kloridot, 1,6 ml anizolt és 6,4 ml anizolt adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert adunk, és az elegyet dörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük és diizopropil-éterrel mossuk. Ezután a maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, a kapott oldat pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd híg vizes sósavoldattal pH — 2,2-re savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd foszforpentoxid fölött szárítjuk. 0,71 g 7-[2-(terc-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3250, 1770, 1660 cnr!.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: δ — 3,86 (2H, q, J- 18,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (IH, d, J-4,5 Hz), 5,86 (IH, dd, J-4,5 és 8,0 Hz), 6,83 (IH, s),
9,59 (2H, d, J - 8,0 Hz) ppm.
8. példa
2,7 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidoj-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavból (szin-izomer), 10 ml metilénkloridból, 2,2 g anizolból és 12 g trifluorecetsavból kiindulva a
7. példában ismertetett eljárással 1,1 g 7-[2-(terc-karboxi-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) állítunk elő.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1760, 1660 cm-1.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: δ = 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (IH, d, J = 5 Hz),
5,62 (IH, dd, J - 5 és 8 Hz), 7,05 (IH, s), 9,60 (2H, d, J — 8 Hz) ppm.
9. példa
1. példa
0,6 g vízmentes N,N-dimetil-formamidból, 2,4 ml vízmentes etil-acetátból és 1,4 g foszfor-oxikloridból ismert módon előállított Vilsmeier-reagenshez 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 2,1 g 2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk, és a kapott elegyet 30 percig — 3 °C és +3 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.
2,5 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzíl)-észter-hidrokloridhoz 50 ml vízmentes etilacetátot és 5,4 g N-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 20 percig 40 °C-on keverjük. Az így kapott oldatot —10 °C-ra hűtjük, hozzáadjuk az aktivált sav oldatát, majd a reakcióelegyet 30 percig —10 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 40 ml vizet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, ezután magnézium-szulfát fölött szárijuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a mara6 dékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 3,9 g 7-(2-(terc-butoxikarbonil-metoxi-imino)-2-(formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)5 -észtert (szín-izomer) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1780, 1730, 1680, 1640 cm~l.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-c^): δ — 1,45 (9H, s), 3,93 (2H, q, J - 16,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,26 (ÍH, : 0 d, J - 5,0 Hz), 5,48 (2H, s), 5,96 (ÍH, dd, J - 5,0 Hz és 8,0 Hz), 7,45 (ÍH, s), 7,72 (2H, d, J - 9,0 Hz), 8,28 (2H, d, J - 9,0 Hz), 8,55 (ÍH, s), 9,72 (ÍH, d,
8,0 Hz) ppm.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással, 4,02 g 7-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbon-sav-(4-nitro-benzil)-észter-hidrokloridból és 3,62 g 2-(ter-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ecetsavból (szín-izomer) kiindulva 6,8 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észtert (szín-izomer) állítunk elő.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3400—3150, 1770, 1720, 1680, 1600, 1530 cm-i
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: δ = 1,46 (9H, s), 3,70 (2H, széles s), 3,86 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,26 (ÍH, d, J = 5 Hz), 5,36 (2H, m), 5,70 (ÍH, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,53 (ÍH, s), 7,65 (2H, d, J - 8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8 Hz), 8,50 (ÍH, d, J - 8,0 Hz), 9,56 (ÍH, d, J = 8 Hz) ppm.
3. példa
3.8 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észterhez (szín-izomer) 40 ml metanolt, 20 ml tetrahidrofuránt és 0,3 ml ecetsavat adunk. A kapott oldathoz 3 ml víz és 1,9 g 10%os palládium/csontszén katalizátor keverékét adjuk, és az elegyet 4 órán át redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékhoz etilacetátot és vizet adunk, és az oldat pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetátot adunk hozzá, majd 10%-os sósavoldattal pH — 2,0-ra savanyítjuk. Az etilaeetátos fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 2,31 g 7-[2-(terc-butoxikarboniI-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3160, 1780, 1720, 1670 cm-’.
:0
4. példa
6.8 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter (szín-izomer),
60 ml metanol, 60 ml tetrahidrofurán, 6 ml ecetsav, 10 ml víz és 3,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor elegyéből kiindulva a 3. példában ismertetett eljárással) 3,8 g 7-[2-(terc-butQXÍkarbonil-metoxi-imino)-2-(2-formamido-tiazoI-4-iI)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) állítunk elő.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3250, 1770, 1680, 1540, 1540 cm-'.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dj: <5—1,47 (9H, s), 3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (IH, d, J - 5 Hz), 5,62 (IH, dd, J - 5 és 8 Hz), 7,53 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,56 (IH, d, J — 8 Hz) ppm.
5. példa
2,2 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavhoz (szín-izomer) 15 ml metanolt és 0,8 g tömény sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk, majd az elegy pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátriumkloriddal telítjük, majd 10%-os sósavoldattal pH — 3,0-ra savanyítjuk. Az oldathoz vizet adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,72 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino]-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm-'.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: <5—1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J - 18,0 Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (IH, d, J - 5,0 Hz), 5,85 (IH, dd, J - 5,0 és 8,0 Hz), 6,80 (IH, s), 7,27 (2H, széles s), 9,57 (IH, d, J - 8,0 Hz) ppm.
6. példa
7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavból (szín-izomer, 3,7 g), 40 ml metanolból és 2,1 ml tömény sósavoldatból kiindulva az 5. példában ismertetett eljárással 2,8 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) állítunk elő.
Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3350—3150, 1760, 1720 (váll), 1670, 1620, 1530 cm-'.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: <5— 1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (IH, d, J - 5 Hz), 5,57 (IH, dd, J - 5,0 Hz és 8 Hz), 6,9 (IH, s), 9,43 (IH, d, J — 8 Hz) ppm.
7. példa
1. táblázat
-5185657
2. Vizelettel és epével kiválasztott hatóanyagmennyiség mérése
A vizelettel kiválasztott hatóanyag mennyiségének mérése során 3-3 patkányból álló állatcsoportoknak orálisan 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be, majd a kezeléstől számított 24 órán át az állatoktól vizeletmintát vettünk.
Az epével kiválasztott hatóanyagmennyiség mérése során intraperitoneális pentobarbitál-injekcióval altatott patkányokat hátonfekvő helyzetben kikötöttünk, és az állatok epevezetékébe polietilén-csövet helyeztünk. Az állatoknak orális úton 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be, majd a kezeléstől számított 24 órán át az állatoktól epemintát vettünk. A kapott epeminták antibiotikum-tartalmát 1/15 mólos foszfátpufferral (pH — 7,0) készített standard oldatokkal összehasonlítva határoztuk meg, és kiszámítottuk a kiválasztott hatóanyag százalékos mennyiségét. A kísérleteket 3-3 patkányból álló állatcsoportokon végeztük.
A vizsgálatokhoz a következő vegyületeket használtuk fel:
„A” vegyület: 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), és „B” vegyület: 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer).
Az észlelt eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
Kiválasztott hatóanyag Ψο-os mennyisége Vizelettel Epével Összesen
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. Mikróbaellenes hatás vizsgálata
A vegyületek mikróbaellenes hatását in vitro körülmények között, agarlemezen végzett kétszeres soro3 zathígításos módszerrel vizsgáltuk.
A vizsgálandó mikroorganizmusokat éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztettük, majd a tenyészetből oltókacsnyi mintát (10s életképes sejt/ml) vettünk, és a mintával beoltottuk a vizsgálandó ve5 gyületet tartalmazó szívinfúziós agar-lemezt. Az egyes kísérletekben fokozatosan változtattuk a vizsgálandó vegyület koncentrációját. A beoltott lemezeket 20 órán át 37 °C-on inkubáltuk, majd az észlelt eredmények alapján meghatároztuk a vizsgálandó vegyületek
3 mmimális gátló koncentrációját.
Az 1. táblázatban a 7-[2-karboximetoxiimino-2(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsawal (szín-izomer) végzett vizsgálatok eredményeit soroljuk fel.
1. eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü vegyületeket, azok amino-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy sóit (III) általános képletü vegyületekkel, a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékaikkal vagy sóikkal reagáltatjuk.
A (II) általános képletü vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékai közül példaként a következőket említjük meg: (II) általános képletü vegyületek és karbonil-vegyületek (például aldehidek, ketonok és hasonló karbonil-származékok) reakciójával előállított, Schiff-bázis típusú iminovegyületek és a tautomer enamin-izomerek; (II) általános képletü vegyületek és szililvegyületek reakciójával elő„j állított szilil-származékok, például bisz(trimetil-szilil)-acetamid; (II) általános képletü vegyületek és foszfortriklorid vagy foszgén reakciójával előállított származékok és hasonló vegyületek.
A (II) és (III) általános képletü vegyületek sói például a következők lehetnek: savaddíciós sók, így szerves savakkal képezett sók (például acetátok, maleátok, tartarátok, benzolszulfonátok és toluolszulfonátok) és szervetlen savakkal képezett sók (így hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok és foszfátok), fém20 sók, így alkálifém- és alkáliföldfémsók (például nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók, szerves aminokkal (például trietilaminnal vagy dicíklohexilaminnal) képezett sók és hasonló vegyületek.
2- A (III) általános képletü vegyületek karboxil-cso-2185657 porton képezett reakcióképes származékai közül példaként a megfelelő savhalogenideket, savazidokat, savanhidrideket, aktív savamidokat, aktív észtereket és hasonlókat említjük meg. Ezek a reakcióképes származékok például a következők lehetnek: savkloridok; savbromidok; megfelelő savakkal, így szubsztituált foszforsavakkal (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsawal, difenil-foszforsawal, dibenzilfoszforsawal, halogénezett forszforsavakkal és hasonló vegyületekkel), dialkil-foszforossavakkal, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, szénsav-alkilészterekkel (így metilkarbonáttal vagy etilkarbonáttal), alifás karbonsavakkal (így pivalinsavval, pentánkarbonsavval, izopentánkarbonsavval, 2-etil- vaj savval vagy triklórecetsawal) vagy aromás karbonsavakkal (így benzoesavval) képezett vegyes anhidridek; szimmetrikus savanhidridek; imidazollal, 4-szubsztituáltimidazolokkal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amidok; továbbá aktivált észterek (például cianometil-észter, metoximetil-észter, dimetiliminometii-észter [(CH3)2 +N — CH-], vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklórfenil-észter, pentaklórfenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észter, feniltio-észter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboximetil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter stb.), N-hidroxi-vegyületekkel (például Ν,Ν-dimetil-hidroxilaminnaI, 1-hidroxi-2-( 1 H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal) képezett észterek és hasonló vegyületek. A felhasználandó reakcióképes származékokat a (III) általános képletü vegyületek szerkezetének és típusának figyelembe vételével választjuk meg.
A reakciót rendszerint oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként például vizet, a reakcióra káros befolyást ki nem fejtő szerves folyadékokat (így acetont, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, metilénkloridot, etilénkloridot, tetrahidrofuránt, etilacetátot, N,N-dimetil-formamidot vagy piridint), továbbá a felsorolt oldószerek és viz elegyeit használhatjuk fel.
Ha a reakcióban a (III) általános képletü vegyületeket szabad savak vagy sóik formájában használjuk fel, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében végezzük. Erre a célra szokásos kondenzálószereket, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N’-(4-dimetilamino-ciklohexil)-karbodiimidet, N,N’-dietil-karbodiimidet, N-etil-N’-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimidet, N,N-karbonil-bisz(2-metil-imidazol)-t, pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imint, difenil-ketén-N-ciklohexil-imint, etoxi-acetilént, 1-alkoxi-1-klór-etilént, trialkil-foszfitokat, polifoszforsav-etilésztereket, polifoszforsav-izopropilésztereket, foszforoxikloridot (foszforilkloridot), foszfor-trikloridot, tionilkloridot, oxalilkloridot, trifenilfoszfint, 2-etil-7hidroxi-benzizoxazólium-sókat, 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroklorid intramolekuláris sóját, l-(p-kIór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazolt, dimetilformamid, tionilklorid, foszgénés foszforoxiklorid reakciójával kialakított Vilsmeier reagenst és hasonló anyagokat használhatunk fel.
A reakciót szerves vagy szervetlen bázis, például alkálifém-hidrogénkarbonát (így nátrium-hidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogénkarbonát), alkálifém-karbonát (így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát), alkáliföldfém-karbonát (így kalcium-karbonát), tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok (így trimetilamin és trietilamin), piridin, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolinok, N,N-di-(rővidszénIáncú)-alkil-benziIaminok és hasonló vegyületek jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót az elegy hűtése vagy melegítése közben egyaránt végrehajthatjuk.
Ezzel az eljárással az (I) általános képletü vegyületek szín-izomerjeit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü vegyületek szín-izomerjeivel reagáltatjuk. A reakciót például Vilsmeier-reagens jelenlétében, közel semleges közegben végezhetjük.
2. eljárásváltozat:
Az (lb) általános képletü vegyületeket és sóikét úgy is előállíthatjuk, hogy az (la) általános képletü vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk az RJ szubsztituens részét képező karboxil-védőcsoportot.
Az (la) általános képletü kiindulási anyagok sói például az (I) általános képletü vegyületek sóinak ismertetésénél közöltek lehetnek.
A reakciót a 4. eljárás változat ismertetésénél közlendőekhez hasonló körülmények között végezhetjük.
Oltalmi igényünk azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amikor a molekula más védett karboxilés/vagy védett amino-csoportját (-csoportjait) alakítjuk át a megfelelő szabad karboxil- és/vagy aminocsoporttá (-csoportokká) akár a főreakció során, akár utólagos kezelési műveletekkel.
3. eljárásváltozat:
Az (Id) általános képletü vegyületeket és azok sóit úgy is előállíthatjuk, hogy az (Ic) általános képletü vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk az RJ szubsztituens részét képező amino-védőcsoportot.
Az (Ic) általános képletü vegyületek sói például fémsók, ammóniumsók és szerves aminsók lehetnek, amelyek egyes képviselőit a (II) általános képletü vegyületek sóinak ismertetésénél soroltuk fel.
A védőcsoportot ismert módszerekkel hasíthatjuk le, például úgy, hogy a kiindulási anyagot hidrolizáljuk, redukáljuk vagy az RJ helyén acilamino-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletü vegyületeket iminoha
Redukciót általában a halagén-alkoxikarbonil-csoportok (így triklór-etoxikarbonil-csoport), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-csoportok (így benziloxikarbonil-csoport), 2-piridil-metoxisawal, bázissal, hidrazinnal vagy egyéb ismert hidrolizáló reagensekkel egyaránt végezhetjük. A védőcsoport eltávolításának módszerét a lehasítandó védőcsoport jellegének megfelelően választjuk meg.
A helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxikarboml-csoportok, így rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok (például terc-butoxikarbonil- és terc-pentiloxikarbonil-csoport), rövidszénláncú alkanoil-csoportok (például formil- és acetil-csoport), cikloalkoxikarboníl-csoportok, helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-csoportok, például mono-, di- vagy ti ifenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportok (így benziloxikarbonil- és benzhidriloxikarbonil-cso3
-3185 657 port), aralkil-csoportok (így benzii- és tritil-csoport), szubsztituált feniltio-csoportok, szubsztituált aralkilidén-csoportok, szubsztituált alkilidén-csoportok, szubsztituált cikloalkilidén-csoportok és hasonló jellegű csoportok eltávolítására rendszerint és előnyösen 5 savas hidrolízist alkalmazunk.
Savként szerves és szervetlen savakat, például hangyasavat, trifluorecetsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, sósavat és hasonló vegyületeket használhatunk fel. Előnyösen olyan savakat (például hangyasavat, trifluorecetsavat vagy sósavat) alkalmazunk, amelyeket a reakcióelegyből ismert módon, például csökkentett nyomáson végzett desztillációval könnyen eltávolíthatunk. A savat a lehasítandó védőcsoport jellegének figyelembe vételével választjuk : 5 meg. A savas hasítást oldószer jelenlétében és távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként például vizet, a reakcióra kedvezőtlen hatást ki nem fejtő szerves folyadékokat (így metanolt, etanolt, propanolt vagy tetrahidrofuránt) vagy a felsorolt oldósze- serekből készített elegyeket alkalmazhatunk.
Ha a védőcsoportot trifiuorecetsavval hasítjuk le, a reakciót anizol jelenlétében is végrehajthatjuk. A hidrazinos hidrolízist előnyösen a ftaloil- és szukcinil-típusú védőcsoportok eltávolítására használjuk fel.
Bázist rendszerint az acil-csoportok (például a trifluoracetil-csoport) lehasításához használunk fel. Bázisként a korábban felsorolt szervetlen és szerves bázisokat egyaránt alkalmazhatjuk.
Redukciót általában a halogén-alkoxikarbonil-csoportok (így triklór-etoxikarbonil-csoport), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-csoportok (így benziloxikarbonil-csoport), 2-piridil-metoxikarbonil-csoport és hasonló jellegű védőcsoportok eltávolítására alkalmazunk. A redukciót kémiai redukálőszerekkel, például alkálifém-bórhidriddel (így nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-cianobórhidriddel), fém (például ón, cink vagy vas) és/vagy fémsó (például krómklorid vagy krómacetát) és szervetlen vagy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav vagy sósav) elegyével vagy hasonló redukálószerekkel végezhetjük, azonban katalitikus módszereket is alkalmazhatunk. Katalizátorokként például Raney-nikkelt, platinaoxidot, csontszénre felvitt palládiumot és hasonlókat használhatunk fel. 'A védőcsoportok közül az acil-csoportokat általában hidrolízissel távolítjuk el. A halogénnel szubsztituált alkoxikarbonil-csoportokat és a 8-kinoliloxi-karbonil-csoportot azonban rendszerint úgy hasítjuk le, hogy a védett vegyületet nehézfémmel, például réz- 5·:. zel vagy cinkkel kezeljük.
Az acil-csoportokat úgy is eltávolíthatjuk, hogy a védett vegyületet iminohalogenid-képző reagenssel, például foszforoxikloriddal, és iminoéter-képző reagenssel, így róvidszénláncú alkanolokkal (például me- 55 tanollal vagy etanollal) kezeljük, majd szükség esetén a kapott terméket hidrolizáljuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a hőmérsékletet az eltávolítandó védőcsoportnak és a védőcsoport lehasítására alkalmazott reá- GC gensnek megfelelően választjuk meg. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között (például hűtés vagy enyhe melegítés közben) végezzük.
Oltalmi igényünk azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amikor a molekula más védett karboxil- se és/vagy védett amino-csoportját (-csoportjait) alakítjuk át a megfelelő szabad karboxil- és/vagy aminocsoporttá (-csoportokká) akár a főreakció során, akár utólagos kezelési műveletekkel.
4. eljárásváltozat:
Az (If) általános képletü vegyületeket és sóikat úgy is előállíthatjuk, hgoy az (le) általános képletü vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk az R^ szubsztituens részét képező karboxil-védőcsoportot.
Az (le) általános képletü vegyületek sói például savaddíciós sók lehetnek, amelyek egyes képviselőit a (li) általános képletü vegyületek sóinak meghatározásakor soroltuk fel.
A védőcsoportot a karboxil-védőcsoportok lehasításának szokásos módszereivel, például hidrolízissel, redukcióval, Lewis-savak felhasználásával stb. távolíthatjuk el. Ha a karboxil-csoport észter formájában védett állapotban fordul elő, az észteresítő csoportot hidrolízissel vagy Lewis-sav felhasználásával hasíthatjuk le. A hidrolízist előnyösen sav vagy bázis jelenlétében végezzük. A hidrolízishez például a korábban felsorolt szerves vagy szervetlen bázisokat használhatjuk fel.
A hidrolízishez savként például szerves savakat (így hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat) és szervetlen savakat (így sósavat, hidrogénbromidot vagy kénsavat) használhatunk fel.
A hidrolízist előnyösen víz, a 3. élj árás vált ozat ismertetésénél felsorolt valamely oldószer, vagy ezek elegye jelenlétében végezzük.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A hőmérsékletet az eltávolítandó védőcsoport jellegének és a lehasításra alkalmazott módszernek megfelelően választjuk meg.
Lewis-savat célszerűen a helyettesített vagy helyettesítetlen aril-(rövidszénláncú)-alkilészterek hasítására használunk fel. Ebben az esetben az (le) általános képletü vegyületet vagy sóját Lewis-sawal, például bórtrihalogenidekkel (így bórtrikloriddal vagy bórtrifluoriddal), titán-tetrahalogenidekkel (így titán-tetrakloriddal vagy titán-tetrabromiddal), ón-tetrahalogenidekkel (így ón-tetrakloriddal vagy ón-tetrabromiddal), alumínium-halogenidekkel (így alumínium-kloriddal vagy alumínium-bromiddal), trihalogén-ecetsavakkal (így triklór-ecetsavval vagy trifluor-ecetsavval) vagy hasonló vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen kationmegkötő anyag (például anizol vagy fenol) jelenlétében, rendszerint oldószeres közegben hajtjuk végre. Oldószerként a reakcióra kedvezőtlen hatást ki nem fejtő folyadékokat, például nitroalkánokat (így nitrometánt vagy nitroetánt), alkilén-halogenideket (így metilén-kloridot vagy etilén-kloridot), dietil-étert vagy széndiszulfidot használhatunk fel. Az oldószereket adott esetben elegyek formájában is alkalmazhatjuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy az elegy melegítése közben végezzük.
Redukciós módszereket előnyösen a halogén-(rövidszénláncú)-alkilészterek (így 2-jód-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-észter), az adott esetben nitro-csoporttal szubsztituált aril-(rövidszénláncú)-alkilészterek (így benzii- vagy p-nitro-benzil-észter) és hasonló csoportok hasítására használhatunk fel.
185 657
A redukciót kémiai redukálószerekkel, például fém (így cink vagy cink-amalgám) vagy egy krómsó (például krómklorid vagy krómacetát) és egy szerves vagy szervetlen sav (így ecetsav, propionsav vagy sósav) elegyével végezhetjük, azonban a védőcsoportot katalitikus redukcióval is lehasíthatjuk. Katalizátorokként például csontszénre felvitt palládiumot, Raney-nikkelt vagy hasonló fémkatalizátorokat használhatunk fel.
A védőcsoport redukciós lehasítását előnyösen ol- 1 dószer jelenlétében végezzük. Oldószerként a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló folyadékokat, így metanolt, etanolt, propánok vagy dietilétert használhatunk fel, adott esetben elegyeik formájában. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a re- i akciót rendszerint az elegy hűtése vagy melegítése közben végezzük.
Oltalmi igényünk azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amikor a karboxil-csoport védőcsoportjának lehasítása közben, illetve utólagos átalakításokkal a 2 kiindulási (le) általános képletü vegyületek aminocsoportjainak esetleges védőcsoportjait is eltávolítjuk.
5. eljárásváltozat: 2
Az (le) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (If) általános képletü vegyületek vagy sóik karboxil-csoportjára védőcsoportot viszünk fel.
A védőcsoport felviteléhez például hagyományos 3 észterképző reagenseket használhatunk fel, amelyek a korábban meghatározott észteresítő csoportok beépítésére alkalmasak. Ilyen reagensek például a megfelelő alkoholok vagy reakcióképes származékaik, így a megfelelő halogenidek (például kloridok, bromidok 3 és jodidok), szulfonátok, szulfátok, diazo-vegyületek stb.
A reakciót adott esetben bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például az 1. eljárásváltozat ismertetésénél felsorolt anyagokat használhatjuk fel. A reak- 4 ciót előnyösen fémjodid (például nátrium-jodid) jelenlétében végezzük.
A reakciót rendszerint oldószeres közegben végezzük. Oldószerként a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló folyadékokat, például N,N-dimetil-formami- 4 dót, tetrahidrofuránt, dioxánt, metanolt vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük. 5
Ha a karboxil-csoport védőcsoportjának felviteléhez alkoholokat használunk fel, a reakciót kondenzálószer jelenlétében hajthatjuk végre. Kondenzálószerekként például az 1. eljárásváltozat ismertetésénél felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. 5
Oltalmi igényünk azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amelynek során a főreakcióval egyidőben vagy az utólagos kezelési műveletekben a termék egyik izomerjét a másik izomerré alakítjuk.
A 4-es helyzetben és/vagy az oxim-részben szabad θ, karboxil-csoportot, illetve a szabad amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati- g lag alkalmazható sóik erős mikróbaellenes hatással rendelkeznek, és igen sokféle Gram-pozitív és Gramnegatív mikroorganizmus növekedését gátolják. Ennek megfelelően ezeket a vegyületeket a gyógyászat5 bán a mikrobiális fertőzések kezelésére használhatjuk fel. Erre a célra az (I) általános képletü vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit humánés/vagy állatgyógyászati készítményekké, célszerűen orálisan adagolható gyógyszerformákká alakítjuk.
D A gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat, például orális, parenterális vagy külső kezeléshez felhasználható, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati
5 készítmények például kapszulák, tabletták, drazsék, kenőcsök, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók és hasonló gyógyszerformák lehetnek. A gyógyászati készítmények adott esetben szokásos segédanyagokat, például stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emul0 geálószereket, pufferanyagokat és/vagy egyéb ismert adalékanyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletü vegyületek szükséges napi dózisa a kezelendő rendellenességtől, továbbá a beteg korától és általános egészségi állapotától függően vál5 tczik. Tapasztalataink szerint a kórokozó mikroorganizmusok által előidézett rendellenességeket körülbelül 10 mg-os, 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os, 500 mg-os és 1000 mg-os egyedi dózisokkal sikeresen kezelhetjük. A hatóanyag napi dózisa általában körül0 belül 1—6000 mg/testsúly kg lehet, egyes esetekben azonban ennél kisebb vagy nagyobb dózisokat célszerű alkalmaznunk.
Az (I) általános képletü vegyületek biológiai hatásának igazolására végzett kísérleteket és azok eredmé5 nyeit az alábbiakban ismertetjük.
1. eljárásváltozat:
Az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat az
2, Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képietű cefem-vegyületet — ahol R1, R2 és R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyá5 szati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/190,970 US4409217A (en) | 1977-03-14 | 1980-09-26 | Cephem compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU185657B true HU185657B (en) | 1985-03-28 |
Family
ID=22703550
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU812764A HU185657B (en) | 1980-09-26 | 1981-09-25 | Process for producing new cepheme compounds |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0048915B1 (hu) |
JP (1) | JPS5785394A (hu) |
AR (1) | AR231450A1 (hu) |
AT (1) | ATE20069T1 (hu) |
CA (1) | CA1176240A (hu) |
DE (1) | DE3174719D1 (hu) |
DK (1) | DK416681A (hu) |
ES (1) | ES505714A0 (hu) |
FI (1) | FI66620C (hu) |
HU (1) | HU185657B (hu) |
NO (1) | NO813200L (hu) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
CN102911186B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-11-05 | 天津青松华药医药有限公司 | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53103493A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1981
- 1981-09-18 DK DK416681A patent/DK416681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-19 DE DE8181107460T patent/DE3174719D1/de not_active Expired
- 1981-09-19 AT AT81107460T patent/ATE20069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-19 EP EP81107460A patent/EP0048915B1/en not_active Expired
- 1981-09-21 NO NO813200A patent/NO813200L/no unknown
- 1981-09-23 CA CA000386454A patent/CA1176240A/en not_active Expired
- 1981-09-23 ES ES505714A patent/ES505714A0/es active Granted
- 1981-09-24 FI FI812978A patent/FI66620C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 HU HU812764A patent/HU185657B/hu unknown
- 1981-09-25 AR AR286894A patent/AR231450A1/es active
- 1981-09-25 JP JP56152523A patent/JPS5785394A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI66620C (fi) | 1984-11-12 |
CA1176240A (en) | 1984-10-16 |
DK416681A (da) | 1982-03-27 |
AR231450A1 (es) | 1984-11-30 |
EP0048915A2 (en) | 1982-04-07 |
ES8302719A1 (es) | 1982-12-01 |
ES505714A0 (es) | 1982-12-01 |
DE3174719D1 (en) | 1986-07-03 |
FI66620B (fi) | 1984-07-31 |
EP0048915A3 (en) | 1983-01-05 |
NO813200L (no) | 1982-03-29 |
EP0048915B1 (en) | 1986-05-28 |
JPH0337557B2 (hu) | 1991-06-05 |
JPS5785394A (en) | 1982-05-28 |
FI812978L (fi) | 1982-03-27 |
ATE20069T1 (de) | 1986-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5302712A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
US5401734A (en) | Cephem compounds | |
EP1663245B1 (en) | Cephem compounds | |
EP0261615A2 (en) | Cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
US5366970A (en) | Cephem compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
EP1392704B1 (en) | Cephem compounds | |
EP0345671B1 (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
EP0045937B1 (en) | New cephem compounds and processes for preparation thereof | |
SE450384B (sv) | Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning | |
US5187160A (en) | Cephem compound | |
WO1992021683A1 (en) | New cephem compounds | |
US4515788A (en) | Cephem compounds | |
EP0088385A2 (en) | 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, processes for the preparation of the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
US20050004094A1 (en) | Cephem compounds | |
US4332800A (en) | Cephem compounds | |
US4487768A (en) | Cephem compounds | |
US4409217A (en) | Cephem compounds | |
HU185657B (en) | Process for producing new cepheme compounds | |
CA2070616A1 (en) | Cephem compounds | |
US5958914A (en) | Cephem compounds | |
US4507293A (en) | Antimicrobial cephem compounds | |
EP0214462A2 (en) | 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same | |
EP0168327B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
JPH06135972A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
JPH0641146A (ja) | 新規セフェム化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |