CN106866704B - 催化氢化脱除对硝基苄酯以制备7-acca的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种催化氢化3‑氯‑7‑氨基‑3‑头孢烯‑4‑甲酸对硝基苄酯脱除对硝基苄基制备7‑ACCA的方法，包括如下步骤：S1：在反应器中，依次加入3‑氯‑7‑氨基‑3‑头孢烯‑4‑甲酸对硝基苄酯的盐酸盐、溶剂以及镍催化剂；S2：通入氢气，置换系统中的空气3‑4次后，于预定温度下反应预定时间，实现催化氢化；S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；S4：以碱溶液洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂镍及滤液；S5：将滤液调节至酸性，过滤所得固体，即为产品7‑ACCA。本发明提供的催化氢化脱除对硝基苄酯以制备7‑ACCA的方法，能在中性、常温以及低压或常压下进行，合成收率高、成本低，具备工业价值及环保功效。

Description

催化氢化脱除对硝基苄酯以制备7-ACCA的方法
技术领域
本发明涉及化工、制药等领域，尤其涉及一种低压镍基催化剂催化氢化3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯脱除对硝基苄基以制备3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸(7-ACCA)的方法。
背景技术
3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸(7-ACCA)是合成第三代头孢菌素头孢克洛(cefaclor)等的重要中间体。尽管头孢克洛具有良好的性价比，但关键中间体7-ACCA的合成工艺存在诸多问题，如技术难度大、合成收率不高、开发成本高、环境压力大等。所以开发一种新的制备7-ACCA的工艺具有重要的工业价值和社会效益。青霉素扩环合成7-ACCA路线中，羧基的保护通常采用形成取代苄酯的方法，其中，以采用对硝基苄酯最为普遍和最具工业价值。然而，于缓和条件下如何有效脱除该保护基就成为整体生产工艺的关键。目前，普遍使用亚硫酸盐或硫代硫酸盐通过还原脱除。但是，其转化率通常不高于90％，最后收率徘徊于72-80％之间，同时还因过量的低氧化态硫的存在而引发严重的污染。
发明内容
为解决现有工艺的不足，提供具有工业价值及环保功效的技术方法，本发明提供了一种镍基催化剂催化氢化3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯脱除对硝基苄基制备7-ACCA的新方法，包括如下步骤：
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐、溶剂以及镍催化剂；
S2：在搅拌的同时，通入氢气以置换系统中的空气3-4次，控制氢气压力，于预定温度下搅拌反应预定时间，实现催化氢化；S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以碱溶液洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂镍及滤液；
S5：将滤液调节至酸性，过滤所得滤饼，即为粗产物7-ACCA。
其中，所述步骤S1中，所述镍催化剂为活性镍，所述活性镍为纳米镍、雷尼镍或非晶态镍。
其中，所述步骤S1中，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐与镍催化剂的摩尔比介于15：1-30：1。
其中，所述步骤S1中，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐与镍催化剂的摩尔比介于18：1-22：1。
其中，所述步骤S1中，溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂包括甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、β-甲氧基乙醇、水、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺以及N,N-二甲基乙酰胺中的一种，或任意两种不同比例的混合物。
其中，所述步骤S4中，碱溶液选自NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH、KOH无机碱的水溶液,或三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、甲基吡啶、对-二甲氨基吡啶、DBU中的一种。
其中，所述步骤S2中，预定温度介于10-60摄氏度；预定时间介于5-11小时。
其中，所述步骤S2中，预定温度介于15-45摄氏度。
其中，所述步骤S2中，预定温度介于20-35摄氏度。
其中，所述步骤S2中，催化氢化过程中，反应器的压力介于常压-5个大气压。
其中，所述步骤S2中，催化氢化过程中，反应器的压力介于常压-2个大气压。
其中，所述步骤S5中，以浓盐酸将滤液的pH调节至3.4-3.7。
其中，还包括步骤S6：以去离子水洗涤粗产物，常温干燥得精产物7-ACCA。
本发明提供的催化氢化脱除对硝基苄酯以制备7-ACCA的方法，能在中性、常温以及低压或常压下进行，合成收率高、成本低，具备工业价值及环保功效。
具体实施方式
为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。
本发明提供了一种镍基催化剂催化氢化脱除3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，包括如下步骤：
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐、溶剂以及镍催化剂；
S2：在搅拌的同时，通入氢气以置换系统中的空气3-4次，控制氢气压力，于预定温度下搅拌反应预定时间，实现催化氢化；
S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以碱溶液洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂镍及滤液；
S5：将滤液调节至酸性，过滤所得滤饼，即为粗产品7-ACCA。
较优的，所述步骤S1中，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐与镍催化剂的摩尔比介于15：1-30：1。
较优的，所述步骤S1中，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐与镍催化剂的摩尔比介于18：1-22：1。
较优的，所述步骤S1中，溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂包括甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、β-甲氧基乙醇、水、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺以及N,N-二甲基乙酰胺中的一种，或任意两种不同比例的混合物。
较优的，所述步骤S1中，所述镍催化剂为活性镍，所述活性镍为纳米镍、雷尼镍或非晶态镍中的一种。
较优的，所述步骤S4中，碱溶液选自NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH、KOH无机碱的水溶液,或三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、甲基吡啶、对-二甲氨基吡啶、DBU中的一种。
较优的，所述步骤S2中，预定温度介于10-60摄氏度；预定时间介于5-11小时。
较优的，所述步骤S2中，预定温度介于15-45摄氏度。
较优的，所述步骤S2中，预定温度介于20-35摄氏度。
较优的，所述步骤S2中，催化氢化过程中，反应器的压力介于常压-5个大气压。
较优的，所述步骤S2中，催化氢化过程中，反应器的压力介于常压-2个大气压。
较优的，所述步骤S5中，以浓盐酸将滤液的pH调节至3.4-3.7。
较优的，还包括步骤S6：以去离子水洗涤粗产物，常温干燥得精产物7-ACCA
为进一步了解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例加以说明。
实施例1
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐35g、丙酮与水的体积比为3：1的混合溶剂450mL以及催化剂非晶态镍0.3g；
S2：于28摄氏度下搅拌反应8小时，并于反应过程中通入氢气，以置换系统中的空气3-4次，实现催化氢化，并控制反应器内压力为0.5个大气压；
S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以150mL质量浓度为5％的碳酸钠洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂非晶态镍及滤液；
S5：以浓盐酸将滤液pH调节至3.4-3.7，产物7-ACCA从中析出，待沉淀完全后，过滤所得滤饼，即为粗产物7-ACCA；
S6：将所得滤饼用去离子水洗涤2-5次，常温干燥，得产物18.5g，收率91.7％，纯度高于98％。
实施例2
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐35g、丙酮溶剂450mL以及催化剂雷尼镍0.2g；
S2：于28摄氏度下搅拌反应6小时，并于反应过程中通入氢气，以置换系统中的空气3-4次，实现催化氢化，并控制反应器内压力为1个大气压；
S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以150mL质量浓度为5％的碳酸钠洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂雷尼镍及滤液；
S5：以浓盐酸将滤液pH调节至3.4-3.7，产物7-ACCA从中析出，待沉淀完全后，过滤所得滤饼，即为粗产物7-ACCA；
S6：将所得滤饼用去离子水洗涤2-5次，常温干燥，得产物17.2g，收率85％，纯度高于98％。
实施例3
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐17.5g、甲醇220mL以及催化剂非晶态镍0.15g；
S2：于20摄氏度下搅拌反应6小时，并于反应过程中通入氢气，以置换系统中的空气3-4次，实现催化氢化，并控制反应器内压力为1.5个大气压；
S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以100mL质量浓度为40％的哌啶洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂非晶态镍及滤液；
S5：以浓盐酸将滤液pH调节至3.4-3.7，产物7-ACCA从中析出，待沉淀完全后，过滤所得滤饼，即为粗产物7-ACCA；
S6：将所得滤饼用去离子水洗涤2-5次，常温干燥，得产物8.3g，收率82％，纯度高于97％。
实施例4
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐17.5g、乙酸与水的体积比为2：7的混合溶剂220mL以及催化剂非晶态镍0.1g；
S2：于18摄氏度下搅拌反应10小时，并于反应过程中通入氢气，以置换系统中的空气3-4次，实现催化氢化，并控制反应器内压力为1个大气压；
S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以120mL质量浓度为5％的氢氧化钠洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂非晶态镍及滤液；
S5：以浓盐酸将滤液pH调节至3.4-3.7，产物7-ACCA从中析出，待沉淀完全后，过滤所得滤饼，即为粗产物7-ACCA；
S6：将所得滤饼用去离子水洗涤2-5次，常温干燥，得产物8.9g，收率88％，纯度高于97％。
实施例5
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐17.5g、乙醇与水的体积比为3：1的混合溶剂230mL以及催化剂纳米镍0.15g；
S2：于30摄氏度下搅拌反应10小时，并于反应过程中通入氢气，以置换系统中的空气3-4次，实现催化氢化，并控制反应器内压力为1个大气压；
S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以80mL三乙胺分5次洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂纳米镍及滤液；
S5：以浓盐酸将滤液pH调节至3.4-3.7，产物7-ACCA从中析出，待沉淀完全后，过滤所得滤饼，即为粗产物7-ACCA；
S6：将所得滤饼用去离子水洗涤2-5次，常温干燥，得产物9.0g，收率89％，纯度高于98％。
实施例6
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐17.5g、N-N-二甲基甲酰胺230mL以及催化剂非晶态镍0.15g；
S2：于45摄氏度下搅拌反应8小时，并于反应过程中通入氢气，以置换系统中的空气3-4次，实现催化氢化，并控制反应器内压力为1个大气压；
S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以80mL质量浓度为5％的碳酸钾洗涤滤饼，再过滤，分别收集催化剂非晶态镍及滤液；
S5：以浓盐酸调节上述滤液pH至3.4-3.7，待沉淀完全后，过滤,收集滤饼，即为第一部分产品7-ACCA。滤液部分，在浴温不高于40℃的条件下，减压回收N,N-二甲基甲酰胺。蒸馏残液中加水15mL和甲苯，收集析出的固体，过滤得第二部分产物。
S6：将第一部分产物与第二部分产物用去离子水洗涤2-5次，常温干燥，得产物9.2g，收率91％，纯度高于96％。
本发明的有益效果为：
1、具有优良的选择性，能在中性、常温以及低压或常压下进行，合成收率高、成本低、易操作，具备工业价值。
2、催化剂金属镍可以回收再利用，具有环保功效。
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。

Claims (11)

1.一种催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：在反应器中，依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐、溶剂以及镍催化剂，所述镍催化剂为活性镍，所述活性镍为纳米镍、非晶态镍中的一种；
S2：在搅拌的同时，通入氢气以置换系统中的空气3-4次，控制氢气压力，于预定温度下搅拌反应预定时间，实现催化氢化，反应器的压力介于常压至5个大气压；
S3：减压过滤除去溶剂，得到滤饼；
S4：以碱溶液洗涤滤饼，过滤碱溶液，分别收集催化剂镍及滤液；
S5：将滤液调节至酸性，过滤所得滤饼，即为粗产物7-ACCA。
2.如权利要求1所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S1中，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐与镍催化剂的摩尔比介于15：1-30：1。
3.如权利要求1所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S1中，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-甲酸对硝基苄酯的盐酸盐与镍催化剂的摩尔比介于18：1-22：1。
4.如权利要求1所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S1中，溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂包括甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、β-甲氧基乙醇、水、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺以及N,N-二甲基乙酰胺中的一种，或任意两种不同比例的混合物。
5.如权利要求1所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S4中，碱溶液选自NaHCO3、 Na2CO3、 KHCO3、 K2CO3、 NaOH、 KOH无机碱的水溶液, 或三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、甲基吡啶、对-二甲氨基吡啶、DBU中的一种。
6.如权利要求1所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S2中，预定温度介于10-60摄氏度；预定时间介于5-11小时。
7.如权利要求6所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S2中，预定温度介于15-45摄氏度。
8.如权利要求7所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S2中，预定温度介于20-35摄氏度。
9.如权利要求1所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S2中，催化氢化过程中，反应器的压力介于常压至2个大气压。
10.如权利要求1所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：所述步骤S5中，以浓盐酸将滤液的pH调节至3.4-3.7。
11.如权利要求1所述的催化氢化脱除对硝基苄基以制备7-ACCA的方法，其特征在于：还包括：
S6：以去离子水洗涤粗产物，常温干燥得精产物7-ACCA。
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