DE2644335A1 - 2-niedrig-alkyl-7-subst.-2- oder -3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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T 50 536

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.

No. 3, 4-chome Doshomachi, Higashi-ku, Osaka, Japan

2-Niedrig-alkyl-.7-subst.-2- oder ^-cephem^-carbonsäureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 2-niedrig-Alkyl-7-subst,-2- oder -3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die Erfindung betrifft insbesondere neue 2-niedrig-Alkyl-7-subst.-2- oder -3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die antimikrobielle Aktivitäten besitzen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, und ein Verfahren für ihre therapeutische Verwendung bei infektiösen Krankheiten von Menschen und Tieren=

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, neue 2-niedrig-Alkyl-7-subst.-2- oder -3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zu schaffen, die gegenüber einer Anzahl von pathogenen Mikroorganismen aktiv sind»

Erfindungsgemäß sollen Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-7-subst.-2- oder ^-cephem^-carbonsäureverbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salze geschaffen werden.

Erfindungsgemäß sollen außerdem pharmazeutische Zubereitungen geschaffen werden, die als aktive Bestandteile die 2-niedrig-Alkyl-7-subst.-2- oder ^-cephem^-carbonsäureverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten.

7 O 9 8 1.5 / 1' 1 5 4

Gegenstand der Erfindung sind 2-niedrig-Alkyl-7-subst.-2- oder ^-cephem-^carbonsäureverbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I)

^.J^A-CONHj-^j-*¹ _(I)

worin

R eine niedrige Alkylgruppe,

R eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe, R^ eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe und A eine niedrige Alkylengruppe bedeuten.

Erfindungsgemäß können die 2-niedrig-Alkyl-7-subst.-2- oder -3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel (I) nach einer Reihe verschiedener Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert werden. Das Verfahren (II)—* (l) ist ein fundamentales Verfahren und das andere ist ein alternatives Verfahren.

Verfahren 1 χ _K

-A-COOHCIII)

oder sein reaktiv^

Derivat an der ' _p3 Ν—π _ _T„

Carboxygruppe ^R—f f~ ^A~ ^C0NH"

(Π)

oder sein reaktives Derivat an der Aminogruppe oder sein Salz

oder sein Salz

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Verfahren 2	■	Veresterung
	:omp O	COOH
~T j~A"c

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

1 2 ^

worin R , R . R und A die oben gegebenen Definitionen besitzen und R einen Estermolekülteil einer veresterten Carboxygruppe, dargestellt durch die Formel -COOR , bedeutet.

Die Ausgangsverbindung (II) für das erfindungsgemäße Verfahren kann nach den in der DT-OS 2 412 513 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (la) bis (Ib) und die Ausgangsverbindung (III) können in tautomeren Formen vorliegen, und von der vorliegenden Erfindung werden sämtliche tautomeren Formen umfaßt.

Wenn die Gruppe der Formel -, 11 —44— (worin

die oben gegebene Definition besitzt) in der Formel der erfindungsgemäßen Verbindung und der Ausgangsverbindung enthalten ist, kann diese Gruppe der Formel ebenfalls alternativ

HN-Tj durch die tautomere Formel «J Jr dargestellt werden

(worin R^ eine Imino- oder geschützte Iminogruppe bedeutet). Beide Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor, und diese Tautomerie kann durch das folgende Gleichgewicht

-^ JXJ-

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dargestellt werden, worin R^ und R die oben gegebenen Definitionen besitzen.

Diese Arten von Tautomerie zwischen der Aminoverbindung und der entsprechenden Iminoverbindung, wie oben ausgeführt, sind in der Literatur gut bekannt, und es ist offensichtlich, daß beide tautomeren Isomeren leicht ineinander umgewandelt werden können und in der gleichen Kategorie von Verbindung per se enthalten sind. Dementsprechend sind beide tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (Ia)-(Ib) und der Ausgangsverbindungen (ill) Gegenstand der vorliegenden Erfindung bzw. v/erden von der vorliegenden Erfindung umfaßte In der vorliegenden Anmeldung und in den Ansprüchen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, die die Gruppe der tautomeren Isomeren mit umfassen, durch Verwendung eines Ausdrucks für sie, d.h. der Formel n $—η^_ " aus Zweckdienlichkeits-

gründen dargestellt.

,JlK:

Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen(I) sind bekannte, nichttoxische Salze wie ein Metallsalz, z.B. ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natriuiasalz, ein Kaliumsalz usw.) und ein Erdalkalimetallsalz(beispielsweise ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz usw.), ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base (beispielsweise Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexy!aminsalz, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz usw.), ein Salz einer organischen Säure (z.B. ein Acetat-, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Soluolsulfonat usw.), ein Salz einer anorganischen Säure (beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (beispielsweise Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.) u.a.

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Im folgenden werden zur Erläuterimg der vorliegenden Erfindung geeignete Beispiele für die verschiedenen Definitionen gegeben.

Der Ausdruck "niedrig" bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome,· vorzugsweise 1 bis 4 und besonders bevorzugt 1 bis 2.

Geeignete niedrige Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Penty1-, Hexyl- und ähnliche Gruppen. Besonders bevorzugt ist die Methylgruppe.

Geeignete geschützte Carboxygruppen sind beispielsweise Estergruppen u.a.

Geeignete Beispiele von Estern sind niedrig-Alkylester (z.B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester usw.), die mindestens einen geeigneten Substituenten enthalten können, z.B. einen niedrig-Alkanoyloxy-(niedrig)-alkylester (beispielsweise Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester usw.); niedrig-Alkansulf onyl- (niedrig) -alkylester (z.B. 2-Mesyläthylester usw.); Mono(oder Di- oder Tri-)-halogen-niedrig)-alkylester (z.B. 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester usw.); niedrig-Alkenylester (z.B. Vinylester, Allylester usw.); niedrig-Alkinylester (z.B. Äthinylester, Propinylester usw.); Ar-(niedrig)-alkylester,, die mindestens einen geeigneten Substituenten enthalten können, (z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenyläthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester usw.); Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten enthalten können (z.B. Phenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester usw.) u.a.

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Geeignete geschützte Aminogruppen sind Aminogruppen, die durch bekannte Schutzgruppen substituiert sind, wie die im folgenden erwähnten Acylgruppen, Ar-(niedrig)-alkylgruppen (z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl usw.) u.a.

Geeignete Acylgruppen sind Carbamoyl-, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen sind niedrig-Alkanoylgruppen (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl usw.); niedrig-Alkoxycarbonylgruppen (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl usw.); niedrig-Alkansulfonylgruppen (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl usw.); Arensulfonylgruppen (z.B. Benzo!sulfonyl, Tosyl usv/.); Aroylgruppen (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl .)» Ar-(niedrig)-

alkanoylgruppen (z_oB. Phenylacetyl, Phenylpropionyl usw.); Ar-(niedrig)-alkoxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl usw.) u.a. Der Acylmolekülteil kann, wie oben beschrieben, mindestens einen geeigneten Substituenten enthalten, wie ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Cyanogruppen, niedrig-Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw_o), niedrig-Alkenylgruppen (z.B. Vinyl, Allyl usw.) u.a.; geeignete Beispiele dafür sind Mono(Dioder Tri-)-halogen-(niedrig)-alkanoylgruppen (z.B. Trifluoracetyl usw.).

Geeignete niedrig-Alkylengruppen sind z.B. Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen- und ähnliche Gruppen. Besonders bevorzugt ist Methylen.

Geeignete Estermolekülteile für eine veresterte Carboxygruppe sind die Estergruppen, die für die geschützten

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Carboxygruppen als Beispiele aufgeführt wurden.

Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden näher erläutert.

Verfahren 1

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ihr Salz kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder ihrem Salz mit einer Verbindung der Formel (III) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe hergestellt werden.

Geeignete reaktive Derivate der Aminogruppe der Verbindung (II) sind Iminoverbindungen der Schiff'sehen Basenart oder ihre tautomeren Enamin-Isomeren,¹ die durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Carbony!verbindung erhalten werden; ein Silylderivat, .das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer SiIy!verbindung wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid o.a. erhalten wird; ein Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen u.ä . erhalten wird.

Geeignete Salze der Verbindung (II) sind die Säureadditionssalze wie die Salze organischer Säuren (z.B. Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat usw.) oder Salze anorganischer Säuren (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.); ein Metallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz usw_e); Ammoniumsalze; Salze eines organischen Amins (z.B. Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz usw.) u.a.

Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (III) sind Säurehalogenide, Säureanhydride, aktivierte Amide, aktivierte Ester u.a. Ein geeignetes Beispiel ist ein Säurechlorid, ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie einer substituierten Phos-

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phorsäure (z.B. Dialky!phosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Dipheny!phosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure usw.), Dialkylphosphorigsaure, Schwefligesäure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure, aliphatische Carbonsäuren (z.B. Pivalinsäure,Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy !buttersäure oder Trichloressigsäure \ew. ) oder aromatische Carbonsäuren (z.B. Benzoesäure usw.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, einem 4-subst.-Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH-^)₂N = CH-]-ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, T-richlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, ρ-Nitrophenyl-thioester, p-Cresylthioester, Carboxymethyl-thioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-ChinoIyI-thioester usw.); oder ein Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol u.a. Diese reaktiven Derivate können in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (III), die verwendet wird, ausgewählt werden.

Die Umsetzung wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin,oder einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.

Von diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (III) in freier Säureform oder in Salzform bei der Umsetzung verwendet wird, wird die Umsetzung bevorzugt in Anwesenheit eines üblichen Kondensations-j mittels durchgeführt, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,

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N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N^f-Diäthylcarbodiimid, NjN'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Ν,Ν-Carbonyl-bis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, i-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthyl-polyphosphat, Isopropyl-polyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, OxalylChlorid» Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoKazoliumintramolekulares-salz, (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol, u.a.

Die Umsetzung kann ebenfalls in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, wie Alkalimetallbicarbonat, Tri-(niedrig)-alkylamin, Pyridin, N-(niedrig)-Alkylmorpholin, N,N-Di-(niedrig)-alkyIbenzylamin o.a., durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird üblicherweise unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Verfahren 2

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ia) oder ihre Salze können durch Veresterungsreaktion der Verbindung (Ib) oder ihrem Salz hergestellt werden.

Geeignete Salze der Verbindung (Ib) sind die, die bei der Verbindung (II) als Beispiele aufgeführt wurden.

Als Veresterungsmittel kann man bei der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel

X-R⁴ (IV)

verwenden, worin R die oben gegebene Definition besitzt und X eine Hydroxygruppe oder eines ihrer reaktiven Derivate bedeutet.

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Ein geeignetes Beispiel eines reaktiven Derivats der Hydroxygruppe sind die zuvor erwähnten Halogenverbindungen u.a.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, Hexamethy!phosphorsäure-triamid,oder in anderen Lösungsmitteln, die die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Wird die Verbindung (Ib) in freier Säureform verwendet, so wird die Umsetzung bevorzugt in Anwesenheit einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie Alkalimetallhydroxid, j Alkalimetallbicarbonat oder Alkalimetallcarbonat, oder einer organischen Base, wie Trialkylainin, Ν,Ν-Dialkylanilin, N,N-Dialkylbenzylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird bevorzugt unter Kühlen bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. ^

Bei den zuvor beschriebenen Reaktionen und/oder Nachbehandlungsstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die zuvor beschriebenen tautomeren Isomeren gelegentlich in andere tautomere Isomere überführt werden, und solche Fälle werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine freie Arainogruppe enthält, kann sie in ihr zuvor beschriebenes, pharmazeutisch annehmbares Salz in an sich bekannter Weise überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zeigen eine starke antibakterielle Aktivität und hemmen das Wachstum einer Reihe von Organismen einschließlich von grampositiven und gramnegativen Bakterien. Für therapeutische Zwecke können die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen in Form von

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pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, die die Verbindung zusammen im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, wie organischen oder anorganischen Feststoffen, oder flüssigen Arzneimittelträgerstoffen, die für die orale, parenterale oder externe Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen u.a. vorliegen. Gegebenenfalls können in den obigen Zubereitungen Hilfszusatzstoffe, Stabilisatoren, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Puffermittel und andere übliche Zusatzstoffe vorhanden sein.

Die Dosis der Verbindungen wird vom Alter und vom Zustand des Patienten abhängen und dementsprechend variieren. Es wurde gefunden, daß eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg an erfindungsgemäßer Verbindung für die Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, wirksam ist.

Zur Erläuterung der Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die antimikrobiellen Aktivitäten von einigen beispielhaften erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einigen Teststämmen von pathogenen Bakterien in der minimalen Hemmkonzentration aufgeführt.

Testverfahren

Die in vitro-antibakterielle Aktivität wird nach dem doppelten Agar-Verdünnungsverfahren, wie im folgenden beschrieben, bestimmt.

Eine Schleife einer Übernachtkultur von jedem Teststamm in Trypticaser-Sojabrühe (10 lebensfähige Zellen/ml) wird auf ein Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der entsprechenden Antibiotika enthält, aufgestrichen. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wird als

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/ug/ml nach einer Inkubation bei 37°C während 20 Stunden ausgedrückt ·

Testverbindung

(1) 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure [Testverbindung (1)]

Untersuchungsergebnisse

Organismen Testverbindung (1)

E. coli No. 324 0,78

No. 341 0,39

Kl.aerogenes No. 417 . 0,39

No. 418 0,78

No. 427 1,56

No. 428 0,78

Pr. mirabilis No. 501 0,78

No. 520 0,78

No. 525 1,56

Die folgenden 'Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In eine Suspension von 1,64 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-essigsäure, die auch als 2-(2-Imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure bezeichnet werden kann, in 50 ml trockenem Methylenchlorid leitet man trockenes Chlorwasserstoffgas während 10 min unter Kühlen mit Eis und Rühren ein. Zu dem Gemisch wird allmählich 5,44 g Phosphorpentachlorid unter Kühlen mit Eis und Rühren gegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Kühlen mit Eis gerührt und dann wird das Reaktionsgemisch unter Zimmertemperatur konzentriert. Der Rückstand wird in 12 ml trockenem Aceton gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung aus 1,712 g 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 40 ml Aceton, 40 ml Wasser und 1,344 g Natriumbicarbonat im Verlauf von etwa 15 min unter Kühlen mit Eis und Rühren gegeben,, Das Gemisch wird weitere 1,5 h unter Kühlen mit Eis gerührt, wobei der pH-Wert

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des Gemisches mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlosung bei 6 bis 7 gehalten wird. Nach der Umsetzung wird das Aceton bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der pH-Wert der wäßrigen restlichen Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2,8 eingestellt, und dann wird das Gemisch 28 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 1,456 -g 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet v/erden kann; Fp. 250 bis 255⁰C (Zers.).

IR-Spektrum (Nujol): 1760 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O + NaHCO,, S):

1,44 (3H, D, J=7,5 Hz, 2-CH₃), 3,57 (2H, S, CH₂CO), 3,5 bis 3,9 (1H, M, 2-H), 5,07 (1H, D, J=5 Hz, 6-H), 5,75 (1H, D, J=5.Hz, 7-H), 6,35 (1H, D, J=6 Hz, 3-H), 6,50 (1H, S, 5-H auf dem Thiazolring)

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 1 g Natrium-2-methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat, das auch als Natrium-2-me-üiyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat bezeichnet werden kann, in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man unter Kühlen mit Eis 0,76 g Jodmethylpivalat. Das Gemisch wird 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Fach der Umsetzung gibt man zu dem Reaktionsgemisch 60 ml Äthylacetat. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Wasser nacheinander gewaschen und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Zu der geringen Menge an konzentriertem Rückstand gibt man 2,5 ml 10?£ige Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Äther unter Eiskühlen, und dann wird das Gemisch 5 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man erhält O₅873 g

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Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid, das auch als Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid bezeichnet werden kann; Fp. 185 bis 190°C (Zers.)· IR-Spektrum (Nujol): 1757, 1740, 1698 cm"¹ NMR-Spektrum [(CD,)₂S0,S ]:

1,16 (9H, S, (CH₃)₃C-)_f 1,43 (3H, D, J=7,5 Hz, 2-CH₃), 3,64 (2H, S, CH₂CO), 3,85 bis 4,10 (1H, M, 2-H), 5,13 (1H, D, J=5 Hz, 6-H), 5,70 bis 6,05 (3H, M, 7-H und COOCH₂OOC), 6,67 (1H, S, 5-H auf dem Thiazolring), 6,72 (1H, D, J=6 Hz, 3-H).

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Claims (9)

1. PATENTANSPRÜCHE

   1/ Verbindung der Formel

   ,3 1ί Π _Α Or₁MtT V-S ^ „.1

   ■ν j-iM

   έ²

   R eine niedrig-Alkylgruppe,

   ρ
   R eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe,

   R eine Amino- oder geschützte Aminogruppe und A eine niedrig-Alkylengruppe bedeuten, oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R ine niedrig-Alkylgruppe, R eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygruppe, R^ eine Aminogruppe und A eine niedrig-Alkylengruppe bedeuten.
3. 3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R eine niedrig-Alkylgruppe, R eine Carboxy- oder niedrig· Alkanoyloxy-(niedrig)-alkoxycarbonylgruppe, R eine Aminogruppe und A eine niedrig-Alkylengruppe bedeuten.
4. 4. 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol)-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
5. 5· Pivaloyloxymethyl^-methyl-?-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   R^-f .-Ih- A- CGNH-r-^- V R^J ve-

   ⁰ '2 IT

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   - ve-

   -j

   R eine niedrig-Alky!gruppe,

   ο
   R eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe,

   R^ eine Amino- oder geschützte Aminogruppe und A eine niedrig-Alkylengruppe bedeuten, oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   12
   worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ihr Salz mit einer Verbindung der Formel

   worin R^ und A die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe umsetzt.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   ^SS

   COOR⁴

   _R3N—,

   ^K<L -iLA-CONH-.—

   R eine niedrig-Alkylgruppe,

   R¹

   R^ eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe, R den Estermolekülteil einer veresterten Carboxy-

   4
   gruppe der Formel -COOR und

   A eine niedrig-Alkylengruppe bedeuten,

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   oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   COOH

   1 "3

   worin R , Rr und A je die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihr Salz der Veresterungsreaktion unterwirft.
8. 8. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine oder mehrere antimikrobielle Verbindungen der Formel

   -Il

   -A-CONH-

   R eine niedrig-Alkylgruppe,

   2
   R eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe,

   R^ eine Amino- oder geschützte Aminogruppe und A eine niedrig-Alkylengruppe bedeuten,

   oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
9. 9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit antimikrobieller Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel ·

   3 h

   -A-CONH

   /S-^oI

   R^J

   15/1164

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   R eine niedrig-Alkylgruppe,

   R eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe,

   Vr eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe und Α' eine niedrig-Alkylengruppe bedeuten,

   oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz in eine für medizinische Zwecke geeignete Verabreichungsform gebracht wird.

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