DE2728766A1 - 2-niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder -3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 2-Niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die Erfindung betrifft insbesondere neue 2-Niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die antimikrobielle Aktivitäten besitzen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und eine Methode, um diese Verbindungen zur Behandlung von infektiösen Krankheiten von Menschen und Tieren zu verwenden.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, 2-Niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung zu stellen, die gegen eine Anzahl von pathogenen Mikroorganismen aktiv sind.

Durch die Erfindung soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 2-Niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Verfügung gestellt werden.

Durch die Erfindung soll weiterhin ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt werden, welches als Wirkstoff wenigstens eine 2-Niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder-3-cephem-4-carbonsäure- verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.

Schließlich ist es ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von infektiösen Krankheiten zur Verfügung zu stellen, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren bewirkt worden sind.

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I:

(I)

worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht,

R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht,

R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht, und

A für Carbonyl, Hydrox(niedrig)alkylen, Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht.

Gemäß der Erfindung können die 2-Niedrigalkyl-7-substituierten-2- oder-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen (I) nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemen veranschaulicht werden können.

Verfahren 1

Verfahren 2

Verfahren 3

Verfahren 4

Verfahren 5

Verfahren 6

Verfahren 7

Verfahren 8 worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R[hoch]2a für eine geschützte Carboxygruppe steht,

R[hoch]3a für eine geschützte Aminogruppe steht,

R[hoch]4 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht,

R[hoch]4a für Niedrigalkyl steht,

R[hoch]5 für einen Esterteil einer veresterten Carboxygruppe der Formel -COOR[hoch]5 steht und

Y für den Rest einer Säure steht.

Die Ausgangsverbindungen (II) gemäß der Erfindung können nach den Methoden gemäß der DT-OS 2 412 513 hergestellt werden.

Unter den Ausgangsverbindungen (III) und (V) der Erfindung können neue Verbindungen durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, die durch folgende Verfahrensschemen dargestellt werden können.

worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]2a, R[hoch]3a, R[hoch]4, R[hoch]4a und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und

Z für eine geschützte Carboxygruppe steht.

Hinsichtlich der Verbindungen (I) und (Ia) bis (Ij) und der Ausgangsverbindungen (III), (IIIa) bis (IIIh) und (VII) wird darauf hingewiesen, dass diese tautomere Isomeren enthalten können. Wenn eine Gruppe der Formel:

(worin R[hoch]3 die obige Bedeutung hat) in den Molekülen der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, dann kann diese Gruppe auch alternativ durch ihre tautomere Formel:

(worin R[hoch]3´ für eine Imino- oder geschützte Iminogruppe steht) dargestellt werden. Das heißt, beide dieser Gruppen sind miteinander in einem Gleichgewichtszustand vorhanden. Diese Tautomerie kann durch folgende Gleichung dargestellt werden: worin R[hoch]3 und R[hoch]3´ die obige Definition haben.

Diese Tautomerietypen zwischen der Aminoverbindung und der entsprechenden Iminoverbindung, wie oben angegeben, sind in der Literatur gut bekannt. Für den Fachmann wird offensichtlich, dass die tautomeren Isomeren ohne weiteres ineinander umwandelbar sind und dass sie in die gleiche Kategorie der Verbindung per se einzuschließen sind.

Demgemäß fallen beide tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (Ia) bis (Ij) und der Ausgangsverbindungen (III), (IIIa) bis (IIIh) und (VII) eindeutig in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Hierin werden erfindungsgemäße Verbindungen und Ausgangsverbindungen, die die Gruppe von solchen tautomeren Isomeren enthalten, immer nur anhand einer Form hierfür, d.h. der Formel: angegeben, was aber lediglich der Einfachheit halber geschieht.

Hinsichtlich der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), (Ia) bis (Ib) und (Ie) bis (Ij) und der Ausgangsverbindungen (III), (IIIe) bis (IIIh), (V), (Va) bis (Vb) und (VIII) wird weiterhin darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen Synisomere, Antiisomere und Gemische davon einschließen. Wenn eine Hydroxyimino- oder Niedrigalkoxyiminogruppe in den Molekülen der erfindungsgemäßen und der Ausgangsverbindungen enthalten sind, dann können die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen gegebenenfalls als Synisomere oder Antiisomere oder als Gemische davon erhalten werden. Hierin bedeutet ein Synisomeres ein geometrisches Isomeres, das eine Teilstruktur der folgenden Formel:

hat. Das Antiisomere ist das andere geometrische Isomere, das eine Teilstruktur der folgenden Formel: hat, worin R[hoch]4 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind herkömmliche nicht-toxische Salze. Beispiele hierfür sind Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz etc.) und Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), die Ammoniumsalze, die Salze mit organischen Basen (z.B. das Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N´-Dibenzyläthylendiaminsalz etc.), Salze mit organischen Säuren (z.B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat etc.) und Salze mit anorganischen Säuren (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat etc.) oder Salze mit einer Aminosäure (z.B. mit Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dergleichen) und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung "niedrig" soll Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.

Geeignete Niedrigalkylgruppen sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.

Geeignete geschützte Carboxygruppen sind z.B. veresterte Carboxygruppen und dergleichen. Geeignete Beispiele des Esterteils in der veresterten Carboxygruppe sind z.B. der Niedrigalkylester (wie der Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester etc.), der mindestens einen geeigneten Substituenten haben kann, wie z.B. Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie der Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester etc.), Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester, (wie der 2-Mesyläthylester etc.) und Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester (z.B. der 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester etc.), Niedrigalkenylester (z.B. der Vinylester, Allylester etc.), Niedrigalkinylester (z.B. der Äthinylester, Propinylester etc.), Ar(niedrig)alkylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. der Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester etc.), Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. der Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester etc.) und dergleichen.

Geeignete geschützte Aminogruppen sind z.B. Aminogruppen, die durch herkömmliche Schutzgruppen, wie z.B. Acyl, substituiert sind, Ar(niedrig)alkyl, das mindestens einen geeigneten Substituenten haben kann (z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenethyl, Trityl, 3,4-dimethoxybenzyl etc.) oder dergleichen.

Geeignete Acylgruppen sind z.B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Beispiele für solche Acylgruppen sind z.B. Niedrigalkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl, etc.),

Niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl etc.), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl etc.), Arylsulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl, etc.), Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl etc.), Ar(niedrig)alkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl etc.), Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.) und dergleichen.

Der oben angegebene Acylteil kann mindestens einen geeigneten Substituenten enthalten, wie z.B. Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Cyano, Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl etc.), Niedrigalkenyl (z.B. Vinyl, Allyl etc.) oder dergleichen enthalten.

Einzelbeispiele hierfür sind Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoyl (z.B. Trifluoracetyl etc.).

Geeignete Niedrigalkylenteile in den Bezeichnungen "Hydroxy(niedrig)alkylen", "Hydroxyimino(niedrig)alkylen" und "Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen" sind z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen und dergleichen.

Geeignete Niedrigalkoxyteile in der Bezeichnung "Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen" sind z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.

Geeignete Esterteile von veresterten Carboxygruppen sind z.B. die Ester, die hinsichtlich der geschützten Carboxygruppe als Beispiele angegeben wurden.

Geeignete Reste einer Säure sind z.B. Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor) und dergleichen.

Nachstehend werden die verschiedenen Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Verfahren 1:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und die Salze davon können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindung (II) oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (II) sind z.B. das Iminoisomere vom Typ einer Schiff´schen Base oder sein tautomeres Isomeres vom Enamintyp, welches durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie Acetoessigsäure oder dergleichen, gebildet wird, das Silylderivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid oder dergleichen, gebildet wird, und das Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und dergleichen gebildet wird.

Geeignete Salze der Verbindungen (II) und (III) sind z.B. Säureadditionssalze, beispielsweise Salze mit organischen Säuren (z.B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat etc.) oder Salze mit anorganischen Säuren (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat etc.), Metallsalze (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), das Ammoniumsalz, organische Aminsalze (z.B. das Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz etc.) und dergleichen.

Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (III) sind z.B. das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, das aktivierte Amid, der aktivierte Ester und dergleichen. Bei- spiele hierfür sind ein Säurechlorid, wie z.B. ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure etc.), dialkylphosphoriger Säure, schwefeliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonsäure, aliphatischer Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure etc.) oder aromatischen Carbonsäuren (z.B. Benzoesäure etc.), symmetrische Säureanhydride, Amine, die mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol aktiviert worden sind, und aktivierte Ester (z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl-[(CH[tief]3)[tief]2 N = CH-]-ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester etc.) oder Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (z.B. N,N-dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol etc.) und dergleichen. Diese reaktiven Derivate können je nach Art der eingesetzten Verbindung (III) beliebig ausgewählt werden.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Diese herkömmlichen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (III) in freier Säureform oder in Salzform bei der Reaktion verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugs- weise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt, z.B. von N,N´-dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N´-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N´-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N´-Diäthylcarbodiimid, N,N´-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N´-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N,N-Carbonylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Äthoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxid-intramolekulares-Salz (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol oder dergleichen.

Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie z.B. von Alkalimetallbicarbonat, Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorphorin, N,N-di(niedrig)alkylbenzylamin oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann gewöhnlich unter Abkühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.

Es ist darauf hinzuweisen, dass es zur Herstellung eines Synisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in selektiver Weise und mit hoher Ausbeute zweckmäßig ist, geeignete Bedingungen auszuwählen. So kann z.B. ein Synisomeres der angestrebten Verbindungen (I) selektiv und mit hoher Ausbeute erhalten werden, indem man die Reaktion der Verbindung (II) mit dem entsprechenden Synisomeren der Ausgangsverbindung (III) in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagenses durchführt, beispielsweise eines solchen, wie es aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid oder dergleichen hergestellt wird. Insbesondere kann ein Synisomeres der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), bei denen R[hoch]3 für Amino steht, gut erhalten werden, wenn man die Reaktion in Gegenwart von mehr als zwei molaren Äquivalenten Phosphoroxychlorid gegenüber jeder Menge des entsprechenden Synisomeren der Ausgangsverbindung (III), worin R[hoch]3 für Amino und Dimethylformamid steht, durchführt. Besonders gute Ergebnisse können erhalten werden, wenn man eine Aktivierungsstufe des Synisomeren der Ausgangsverbindung (III), worin R[hoch]3 für Amino steht, in Gegenwart einer Silylverbindung, z.B. von Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid oder dergleichen, durchführt.

Verfahren 2:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ia) oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze der Verbindung (Ib) sind z.B. Metallsalze, Ammoniumsalze und organische Aminsalze, wie sie beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben wurden.

Die Eliminierungsreaktion erfolgt nach herkömmlichen Methoden, z.B. durch Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen. Die Hydrolyse kann auch unter Verwendung einer Säure oder Base oder von Hydrazin und dergleichen durchgeführt werden. Diese Methoden können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.

Unter diesen Methoden ist die Hydrolyse mit einer Säure die üblichste und bevorzugte Methode zur Eliminierung der Schutzgruppen, z.B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (z.B. Trityl), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, sub- stituiertem Cycloalkyliden oder dergleichen. Geeignete Säuren sind z.B. organische oder anorganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen. Am besten ist eine Säure geeignet, die leicht aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Maßnahmen, beispielsweise durch Destillation bei Unterdruck, entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure etc. Die Säuren können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, herkömmliche organische Lösungsmittel oder Gemische davon. Die Hydrolyse mit Hydrazin wird üblicherweise dazu verwendet, um Aminoschutzgruppen vom Phthaloyltyp zu eliminieren.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen angwendet, um die Schutzgruppe zu entfernen, z.B. Halogenalkoxycarbonyl (z.B. Trichloräthoxycarbonyl etc.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl etc. Geeignete Reduktionsverfahren sind z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid, etc.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (z.B. Zinn, Zink, Eisen etc.) oder des Metalls und einer Metallsalzverbindung (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat, etc.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure etc.) und die katalytische Reduktion. Geeignete Katalysatoren sind z.B. die herkömmlichen Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium-auf-Holzkohle und dergleichen.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere kann die Trifluoracetylgruppe leicht eliminiert werden, indem man ungefähr bei Neutralbedingungen mit Wasser behandelt. Halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden gewöhnlich durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe auch durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel (z.B. Phosphoroxychlorid etc.) und einem Iminoverätherungsmittel, z.B. einem Niedrigalkanol (wie Methanol, Äthanol etc.) behandelt werden, wobei man erforderlichenfalls eine Hydrolyse anschließt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann gemäß der Art der Schutzgruppe für die Aminogruppe und der oben genannten Eliminierungsmethode ausgewählt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielsweise unter Abkühlen oder bei geringfügig erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Fälle, bei denen eine geschützte Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe während der Reaktion oder der Nachbehandlungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens umgewandelt wird.

Verfahren 3:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ic) oder Salze davon können hergestellt werden, indem man die Verbindung (Id) oder ein Salz davon reduziert.

Geeignete Salze der Verbindungen (Id) sind z.B. solche, wie sie als Beispiele für die Verbindung (II) genannt wurden.

Die Reduktion erfolgt nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid etc.) oder dergleichen.

Die Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Die Reduktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z.B. eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium etc.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium etc.), eines Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats hiervon, eines Tri(niedrig)alkylamins (z.B. von Trimethylamin, Triäthylamin etc.), von Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7 oder dergleichen durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder geringfügigem Erwärmen, durchgeführt.

Verfahren 4:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man die Verbindung (Id) oder ein Salz davon mit einer Verbindung (IV) oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete Salze der Verbindungen (Id) sind z.B. solche, wie sie als Beispiele für die Verbindungen (II) angegeben wurden. Geeignete Salze der Verbindung (IV) sind z.B. Salze mit anorganischen Säuren (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat etc.), Salze mit organischen Säuren (z.B. das Acetat, Maleat, p-Toluolsulfonat etc.) und dergleichen.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol etc.) oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium etc.), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium, Calcium etc.), dem Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon oder dergleichen oder einer organischen Base, z.B. einem Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid etc.), einem Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin etc.), N,N-Dialkylanilin (z.B. N,N-Dimethylanilin etc.), Pyridin oder dergleichen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Abkühlen oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 5:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) oder Salze davon können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindung (V) oder ein Salz davon mit der Verbindung (VI) umsetzt.

Geeignete Salze der Verbindungen (V) sind z.B. solche, wie sie für die Verbindungen (II) als Beispiele angegeben wurden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol etc.), Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich von Umgebungstemperatur bis erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verfahren 6:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (If) oder Salze davon kön- nen hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ig) oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.

Geeignete Salze der Verbindungen (Ig) sind solche, wie sie als Beispiele für die Verbindungen (II) angegeben wurden.

Geeignete Alkylierungsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind z.B. Di(niedrig)alkylsulfat (z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat etc.), Diazo(niedrig)alkan (z.B. Diazomethan, Diazoäthan etc.), Niedrigalkylhalogenid (z.B. Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid etc.), Niedrigalkylsulfonat (z.B. Methyl-p-toluolsulfonat etc.) und dergleichen.

Die Reaktion unter Verwendung von Diazo(niedrig)alkan wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise unter Abkühlen oder bei Umgebungstemperatur.

Die Reaktion unter Verwendung von anderen Alkylierungsmitteln wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Äthanol, Diäthyläther, Dimethylformamid oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktion wird unter Abkühlen oder Erhitzen durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie sie vorstehend genannt wurden, durchgeführt.

Verfahren 7:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ih) oder Salze davon können hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ii) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze der Verbindungen (Ii) sind z.B. die Säureadditionssalze, wie sie hinsichtlich der Verbindung (II) genannt wurden.

Bei dieser Eliminierungsreaktion sind alle herkömmlichen Methoden anwendbar, die für Eliminierungsreaktionen von Carboxyschutzgruppen üblich sind, z.B. eine Hydrolyse, Reduktion und dergleichen.

Wenn die Carboxyschutzgruppe eine Estergruppe ist, dann kann sie durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Geeignete Basen sind z.B. anorganische Basen und organische Basen, wie sie im Zusammenhang mit Verfahren 2 genannt wurden.

Geeignete Säuren sind z.B. organische Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure etc.) und anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.). Die Reduktion kann auf die Eliminierung der Schutzgruppe, z.B. von 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester oder dergleichen, anwendbar sein. Reduktionen, die für die Eliminierungsreaktion gemäß der Erfindung anwendbar sein können, sind z.B. eine Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (z.B. Zink, Zinkamalgam etc.) oder einer Chromsalzverbindung (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat etc.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure etc.) sowie die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators. Metallkatalysatoren für die katalytische Reduktion sind z.B. Platinkatalysatoren (z.B. Platindraht, schwammförmiges Platin, Platinschwarz, Platinkolloid etc.), Palladiumkatalysatoren (z.B. schwammförmiges Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Holzkohle, Palladium auf Silikagel, Palladiumkolloid etc.), Nickelkatalysatoren (z.B. reduziertes Nickel,

Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel etc.) und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann entsprechend der Art der Schutzgruppe der Carboxygruppe und der Eliminierungsmethode ausgewählt werden.

Verfahren 8:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ij) oder Salze davon können hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ih) oder ein Salz davon einer Veresterungsreaktion unterwirft.

Geeignete Salze der Verbindung (Ih) sind z.B. solche, wie sie im Zusammenhang mit der Verbindung (II) genannt wurden.

Das bei der Reaktion verwendete Veresterungsmittel kann eine Verbindung der allgemeinen Formel:

X -R[hoch]5 (XI)

worin R[hoch]5 die obige Bedeutung hat und X für Hydroxy oder ein reaktives Derivat davon steht, sein.

Geeignete Beispiele für reaktive Derivate von Hydroxygruppen sind z.B. Reste von Säuren, wie sie vorstehend genannt wurden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Bimethylformamid, Pyridin, Hexamethylphosphortriamid, Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Wenn die Verbindung (Ih) in Form der freien Säure verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Ba- se, z.B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit Verfahren 2 genannt wurde, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Abkühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Bei den vorgenannten Reaktionen und/oder Nachbehandlungsstufen der erfindungsgemäßen Verfahren können gelegentlich die obengenannten tautomeren Isomeren in andere tautomere Isomere umgewandelt werden. Auch diese Fälle sollen vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umschlossen werden.

Bei den vorgenannten Reaktionen und/oder Nachbehandlungsstufen der erfindungsgemäßen Verfahren können die vorgenannten Syn- oder Antiisomeren gelegentlich teilweise oder ganz in andere Isomere umgewandelt werden. Auch diese Fälle sollen vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umschlossen werden.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form der freien Säure in 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine freie Aminogruppe hat, dann kann sie nach herkömmlichen Methoden in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden.

Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden nachstehend näher erläutert.

Die Ausgangsverbindungen (IIIa) können hergestellt werden, indem eine Verbindung (VII) oder ein reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Aminoschutzmittel umgesetzt wird. Die Ausgangsverbindungen (IIIe) können hergestellt werden, indem die Verbindungen (IIIh) oder ihre reakti- ven Derivate an der Aminogruppe oder Salze davon mit einem Aminoschutzmittel umgesetzt werden.

Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen (VII) und (IIIh) und geeignete Salze der Verbindungen (VII) und (IIIh) sind z.B. solche, wie sie hinsichtlich der reaktiven Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen (II) und Salze der Verbindungen (II) vorstehend beschrieben wurden.

Geeignete Aminoschutzgruppen sind z.B. Alkylierungsmittel und dergleichen.

Geeignete Acylierungsmittel sind z.B. aliphatische, aromatische und heterocyclische Isocyanate und die entsprechenden Isothiocyanate sowie aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäuren und die entsprechenden Sulfonsäuren, Carbonsäureester und Carbaminsäuren sowie die entsprechenden Thiosäuren und die reaktiven Derivate der obengenannten Säuren.

Geeignete reaktive Derivate der obigen Säuren können die gleichen umfassen, wie sie oben hinsichtlich der "reaktiven Derivate an der Carboxygruppe der Verbindungen (III)" näher erläutert wurden. Die Beispiele von Schutzgruppen, die in die Aminogruppe der Verbindungen (VII) und (IIIh) mit den obengenannten Aminoschutzgruppenmitteln eingeführt werden können, können die gleichen sein, wie sie vorstehend bei der Erläuterung der Schutzgruppen bei "geschützten Aminogruppen" genannt wurden.

Die Reaktion wird in ähnlicher Weise wie die Reaktion der Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder ihres Salzes mit einer Verbindung (III) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen (IIIb) können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindungen (IIIa) oxidiert.

Die Oxidationsreaktion erfolgt nach herkömmlichen Methoden, die zur Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet werden. Somit kann die Oxidation beispielsweise unter Verwendung von herkömmlichen Oxidationsmitteln, z.B. von Selendioxid, dreiwertigen Manganverbindungen (z.B. Mangan(III)-acetat und Kaliumpermanganat etc.) oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Oxidation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie z.B. von Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen (IIIc) können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindungen (IIIb) einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft. Die Ausgangsverbindungen (IIIe) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (IIIf) einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft. Die Ausgangsverbindungen (IIIh) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (IIIg) einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft.

Die Eliminierungsreaktion wird in ähnlicher Weise durchgeführt, wie sie bei der Eliminierungsreaktion gemäß Verfahren 7 beschrieben wurde.

Die Ausgangsverbindungen (IIId) können durch Reduktion der Verbindungen (IIIc) hergestellt werden. Die Reduktion erfolgt in ähnlicher Weise wie die Reduktion des Verfahrens 3.

Die Ausgangsverbindungen (IIIe) können in der Weise hergestellt werden, dass man Verbindungen (IIIc) mit Verbindungen (IV) oder einem Salz davon umsetzt. Die Ausgangsverbindungen (IIIf) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (IIIb) mit Verbindungen (IV) oder einem Salz davon umsetzt.

Die Reaktion erfolgt in ähnlicher Weise wie bei Verfahren 4.

Die Ausgangsverbindungen (IIIg) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (VIII) mit Thioharnstoff umsetzt. Die Reaktion erfolgt in ähnlicher Weise wie bei Verfahren 5.

Die Verbindungen (X) können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindungen (II) oder ihre reaktiven Derivate an der Aminogruppe oder Salze davon mit Verbindungen (IX) oder ihren reaktiven Derivaten an der Carboxygruppe umsetzt.

Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindungen (IX) sind z.B. solche, wie sie hinsichtlich der reaktiven Derivate an der Carboxygruppe von Verbindungen (III) beschrieben wurden. Die Reaktion erfolgt in ähnlicher Weise wie die Reaktion bei Verfahren 1.

Die Ausgangsverbindungen (Va) können in der Weise hergestellt werden, dass man Verbindungen (X) mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

Geeignete Nitrosierungsmittel sind z.B. salpetrige Säure, Alkalimetallnitrite (z.B. Natriumnitrit etc.), Niedrigalkylnitrite (z.B. Amylnitrit etc.) und dergleichen.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Äthanol oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Abkühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen (Vb) können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindung (Va) mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.

Die Reaktion wird in ähnlicher Weise wie die Reaktion bei Verfahren 6 durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben eine hohe antibakterielle Aktivität und sie inhibieren das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen mit Einschluß von gram-positiven und gram-negativen Bakterien. Insbesondere zeigen die Synisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze im allgemeinen eine erheblich höhere antibakterielle Aktivität als die entsprechenden Antiisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Zu therapeutischen Zwecken können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Arzneimitteln verwendet werden, die die Verbindungen als Wirkstoffe im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, z.B. organischen oder anorganischen Feststoffen oder flüssigen Exzipientien, die für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet sind, enthalten. Die Arzneimittel können z.B. Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen sein. Gewünschtenfalls können die Zubereitungen auch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Befeuchtungs- oder Emulgierungsmittel, Puffer und andere übliche Additive enthalten.

Die Dosierung der Verbindungen variiert entsprechend dem Alter und dem Zustand des Patienten. Eine durchschnittliche Einzel- dosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen hat sich als wirksam zur Behandlung von Infektionskrankheiten erwiesen, die durch pathogene Bakterien bewirkt worden sind.

Nachstehend werden die antimikrobiellen Aktivitäten einiger repräsentativer Verbindungen gemäß der Erfindung gegen einige Teststämme von pathogenen Bakterien anhand ihrer minimalen Hemmkonzentrationen gezeigt.

Testmethode:

Die in-vitro-antibakterielle Aktivität wurde nach der unten beschriebenen zweifachen Agarplattenverdünnungsmethode bestimmt.

Der Schleifeninhalt einer über Nacht angesetzten Kultur der einzelnen Teststämme in Trypticase-Sojabrühe (10[hoch]8 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, welches abgestufte Konzentrationen der repräsentativen Testverbindungen enthielt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde als µ g/ml nach 20-stündiger Inkubierung bei 37°C ausgedrückt.

Testverbindungen:

(1) 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Testverbindung (1))

(2) 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Testverbindung (2))

(3) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) (Testverbindung (3))

(4) Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) (Testverbindung (4)).

Testergebnisse:

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Herstellungsbeispiel 1

(a) Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (0,38 g), Trimethylsilylacetamid (1,1 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde auf -15°C abgekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise 3-Oxo-4-brombutyrylbromid (1,0 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (13 ml) unter Abkühlen auf -15°C gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei der gleichen Temperatur und 30 min lang ohne äußeres Kühlen gerührt. Das Gemisch wurde in kaltes Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde hierauf abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 2N-Salzsäure (8 ml x 3) und Wasser (10 ml x 2) der Reihe nach gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck kon- zentriert. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch ein hellbraunes Pulver von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (0,31 g), Fp 78 bis 83°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol)

3320, 1785, 1735, 1675, 1284, 1210 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (CDCL[tief]3, kleines Delta)

1,54 (3H, d, J=7Hz)

3,65 (1H, m)

3,76 (4/5H, s)

4,11 (6/5H, s)

4,90 (2H, s)

5,00 (1H, d, J=6Hz)

5,95 (1H, m)

6,72 (1H, d, J=6,8Hz)

7,05 (2/5H, d, J=9Hz)

7,73 (3/5H, d, J=9Hz).

(b) Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (2,54 g) in Eisessig (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrithydrat (0,33 g) in Wasser (1 ml) im Verlauf von 3 min unter Rühren bei 10 bis 15°C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Eingießen des Reaktionsgemisches in kaltes Wasser (70 ml) wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch ein braunes Pulver von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (ein Gemisch aus Syn- und Antiisomeren) (2,0 g), Fp 76 bis 80°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

1670 bis 1710, 1540, 1280, 1215, 715 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6-Dimethylsulfoxid, kleines Delta)

1,44 (3H, d, J=7Hz)

3,2 bis 3,8 (2H, breit)

3,91 (1H, m)

4,57 (1H, s)

5,02 (2H, s)

5,16 (1H, d, J=5Hz)

5,91 (1H, dd, J=5 und 9Hz)

6,74 (1H, d, J=6,5Hz)

9,32 (1H, d, J=9Hz).

Herstellungsbeispiel 2

Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (ein Gemisch aus Syn- und Antiisomeren) (1,2 g) in Äthanol (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diazomethan (0,1 Mol) in Diäthyläther unter Rühren und Eiskühlen gegeben, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsgemisches bei vermindertem Druck wurde der Rückstand in Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch ein braunes Pulver von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-methoxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (ein Gemisch von Syn- und Antiisomeren) (1,1 g), Fp 80 bis 83°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3300, 1785, 1737, 1650 bis 1710, 1535, 1280, 1210, 1160, 1045, 715 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta)

1,46 (3H, d, J=7Hz)

4,0 (1H, m)

4,04 (3H, s)

4,62 (1H, s)

5,05 (2H, s)

5,29 (1H, d, J=5Hz)

5,95 (1H, m)

6,74 (1H, m)

9,48 (1H, d, J=9Hz).

Herstellungsbeispiel 3

(a) Zu Essigsäureanhydrid (384 ml) wurde tropfenweise Ameisensäure (169,2 ml) im Verlauf von 15 bis 20 min und unter Abkühlen auf 35°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 55 bis 60°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann, (506 g) im Verlauf von 15 bis 20 min unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Isopropyläther (2500 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetat erhalten wurde, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann (451,6 g), Fp 125 bis 126°C. Das restliche Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther (500 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch eine weitere Menge der gleichen Verbindung (78,5 g) erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

1737, 1700 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (CDCL[tief]3, kleines Delta):

1,25 (3H, t, J=8Hz)

3,7 (2H, s)

4,18 (2H, q, J=8Hz)

6,9 (1H, s)

8,7 (1H, s).

(b) Ein Gemisch aus Mangan(III)-acetat-tetrahydrat (120 g), Essigsäure (1000 ml) und Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde 20 min in einem Ölbad von 130 bis 135°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Kaliumpermanganat (20 g) im Verlauf von 5 min bei 105 bis 110°C unter Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch weitere 30 min bei 130 bis 135°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Gemisch wurde mit Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann, (53,5 g) versetzt. Sodann wurde das Gemisch 15 h bei 38 bis 40°C unter Einführung von Luft mit einer Geschwindigkeit von 6000 ml pro min gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Niederschläge durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden nacheinander mit Essigsäure und Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylat erhalten wurde, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann (41,5 g), Fp 232 bis 233°C (Zers.).

(c) Zu einer Suspension von Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann, (281 g) in Wasser (1100 ml) wurde eine wässrige 1N-Natriumhydroxidlösung (2,23 l) unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Sodann wurde das Gemisch 5 min bei 10 bis 15°C gerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die Nie- derschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-2-(Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure erhalten wurde, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann (234 g), Fp 133 bis 136°C (Zers.).

NMR-Spektrum (NaDCO[tief]3, kleines Delta):

8,27 (1H, s)

8,6 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 4

Zu einer Suspension von 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, (20 g) in Wasser (400 ml) wurde Natriumbicarbonat (8,4 g) unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt und sodann mit Äthanol (10 ml) versetzt. Zu dem Gemisch wurde Natriumborhydrid (1,52 g) im Verlauf von 10 min unter Rühren bei der gleichen Temperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h und 50 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 4,0 mit 10%iger Salzsäure eingestellt und sodann bei vermindertem Druck konzentriert, bis das Volumen 100 ml betrug. Das konzentrierte Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 1 mit 10%iger Salzsäure eingestellt und die Kristallisation wurde durch Kratzen in Gang gebracht. Das konzentrierte Filtrat wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit Eiswasser gewaschen und sodann unter Absaugen getrocknet, wodurch 2-Hydroxy-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure bezeichnet werden kann, (14,8 g), Fp 188 bis 189°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

1730, 1635 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (NaDCO[tief]3, kleines Delta):

5,07 (1H, s)

7,15 (1H, s)

8,5 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 5

(a) Eine Lösung von Äthyl-2-methoxyimino-4-bromacetoacetat (ein Gemisch aus Syn- und Antiisomeren) (17,4 g) und Thioharnstoff (5,4 g) in Äthanol (100 ml) wurde 4 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Kühlschrank stehen gelassen, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat-hydrobromid (Antiisomeres) (9,5 g) erhalten wurde. Das Filtrat und die Waschwässer wurden zusammengegeben und bei vermindertem Druck konzentriert. Wasser (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 28%igen wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magensiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, wodurch kristallines Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat (Synisomeres), das auch als Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (5,2 g) erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (CDCl[tief]3, kleines Delta):

1,38 (3H, t, J=7Hz)

4,03 (3H, s)

4,38 (2H, q, J=7Hz)

5,91 (2H, breites s)

6,72 (1H, s).

(b) Äthanol (10 ml) wurde zu einer Suspension von Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat (Synisomeres), das auch als Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat (Synisomeres) bezeichnet warden kann, (2,2 g) in einer 1N-wässrigen Natriumhydroxidlösung (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Äthanol wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,8 eingestellt und unter Eiskühlen gerührt, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch farblose Nadeln von 2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (1,1 g) erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol):

3150, 1670, 1610, 1585 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

3,83 (3H, s)

6,85 (1H, s)

7,20 (2H, breites s).

Herstellungsbeispiel 6

Pyridin (5 ml) wurde zu einer Suspension von 2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,0 g) in Äthylacetat (20 ml) gegeben. Eine Lösung von Bis-(2,2,2-trifluoressigsäure)-anhydrid (2,5 g) in Äthylacetat (3 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei 5 bis 7°C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei 3 bis 5°C gerührt. Wasser (30 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Äthylacetat extrahiert. Die zwei Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)-thiazol-4-yl]-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetylimino)-2,3-dihydrothiazol-4-yl]-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (0,72 g) erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

1725, 1590 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

3,91 (3H, s)

7,68 (1H, s).

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

i) 2-Methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) be- zeichnet werden kann, Fp 152°C (Zers.).

IR-Spektrum (Nujol):

3200, 2100 bis 2800, 1950, 1600 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

3,98 (1H, s)

7,62 (1H, s)

8,60 (1H, s).

Beispiel 1

Zu Dimethylformamid (0,54 g) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (1,13 g) unter Rühren und Eiskühlen gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei 40°C gerührt. Sodann wurde getrocknetes Äthylacetat (13 ml) zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde allmählich 2-(Methoxyimino-2-(2-trifluoracetylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-trifluoracetylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,0 g) unter Kühlen auf 3 bis 5°C gegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde unter Abkühlen auf -25° bis -20°C unter Rühren zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war, indem ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (1,44 g) und Trimethylsilylacetamid (9,78 g) in getrocknetem Äthylacetat (30 ml) 5 bis 10 min bei 35 bis 40°C gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Kaltes Wasser wurde unter Eiskühlen zugesetzt. Hierauf wurde das Gemisch etwa 5 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (20 ml x 2) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und sodann mit Wasser (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde auf einen pH-wert von 7,5 mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlen und Rühren eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Nach dem Waschen der wässrigen Schicht mit Äthylacetat wurde Äthylacetat (70 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von 2,5 mit 10%iger Salzsäure unter Eiskühlen und Rühren eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Gemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (30 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurde vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann zu einem Gesamtvolumen von etwa 10 ml konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trifluoracetylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trifluoracetylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,2 g), Fp 197 bis 198°C (Zers.), erhalten wurde. Das zurückgebliebene Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch die gleiche Verbindung (0,3 g) erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3270, 1788, 1730, 1660 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,46 (3H, d, J=8Hz, 2-CH[tief]3)

3,7 bis 4,0 (1H, m, 2-H)

3,95 (3H, s, OCH[tief]3)

5,17 (1H, d, J=6Hz, 6-H)

5,94 (1H, d,d, J=6 und 7Hz, 7-H)

6,62 (1H, d, J=6Hz, 3-H)

7,56 (1H, s, 5-H am Thiazolring)

9,81 (1H, d, J=7Hz, 7-CONH).

Beispiel 2

Zu Dimethylformamid (78 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (11,9 g) unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 40°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, (7,8 g) unter Abkühlen auf -20°C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 30 min lang unter Abkühlen auf -20 bis -15°C gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Rühren und unter Abkühlen auf -50 bis -45°C zu einer Lösung gegeben, die in der Weise hergestellt worden war, dass ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (8,35 g) und Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (19,5 ml) in getrocknetem Methylenchlorid (170 ml) bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei -45 bis -40°C gerührt und hierauf wurde das Reaktionsgemisch in eine Lösung von Natriumbicarbonat (32 g) in Wasser (1,5 l) unter Schütteln gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat geschichtet und sodann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde aus dem Gemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (200 ml x 2) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und sodann zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge von Äthylacetat gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3- cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (7,9 g), Fp 210 bis 215°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3300, 3150, 1780, 1713, 1660, 1625, 1533 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,45 (3H, d, J=7Hz, 2-CH[tief]3)

3,7 bis 4,1 (1H, m, 2-H)

5,17 (1H, d, J=5Hz, 6-H)

5,91 (1H, dd, J=5 und 8Hz, 7-H)

6,59 (1H, d, J=6Hz, 3-H)

8,40 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)

8,57 (1H, s, OHC-N=)

9,83 (1H, d, J=8Hz, 7-CONH).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von Thionylchlorid (3,01 g) in Methylenchlorid (45 ml) wurde Dimethylformamid (0,928 g) und 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, (3,71 g) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde unter Rühren und unter Abkühlen auf -25 bis -20°C zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war, indem ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (3,3 g) und Trimethylsilylacetamid (16,2 g) in Methylenchlorid (60 ml) 40 min bei Raumtemperatur eingerührt worden war. Das Gemisch wurde 30 min bei -25 bis -20°C, 30 min bei -10 bis 0°C und sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (30 ml) gegeben und das Gemisch wurde 10 min lang gerührt. Nachem eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zu dem Gemisch gegeben worden war, um die Niederschläge aufzulösen, wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat gegeben und das Gemisch wurde mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Hierauf wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt; die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde weiterhin mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander kombiniert, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann konzentriert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch gelbes kristallines Pulver von 2-Methyl-7-[2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (3,81 g) erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3475, 3315, 3200, 1788, 1655, 1620, 1530, 1293, 1240, 1185 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,48 (3H, d, J=7Hz)

3,70 bis 4,17 (1H, m)

5,21 (1H, d, J=5Hz)

5,96 (1H, d, J=5Hz)

6,63 (1H, d, J=6Hz)

8,44 (1H, s)

8,62 (1H, s).

Beispiel 4

Zu Dimethylformamid (6,42 g) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (12,5 g) im Verlauf von 20 min unter Rühren und unter Abkühlen auf 5 bis 10°C gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 40°C gerührt und sodann mit Äthylacetat (200 ml) unter heftigem

Rühren versetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 3°C wurde 2-Methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (18,34 g) zugesetzt und hierauf wurde das Gemisch 40 min bei 3 bis 5°C gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde unter heftigem Rühren und Abkühlen auf -25°C zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war, indem ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (17,1 g) und Trimethylsilylacetamid (84 g) in Äthylacetat (300 ml) 1 h bei Raumtemperatur gerührt worden war. Das Gemisch wurde 1 h bei -20 bis -15°C und 30 min bei -10 bis -5°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (200 ml) von Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde weitere 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zu dem Gemisch, um die Niederschläge aufzulösen, wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat gegeben und das Gemisch wurde mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Sodann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und sodann konzentriert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch weiße Kristalle von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (32,2 g) erhalten wurden. Diese Verbindung wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle der reinen Verbindung, Fp 174 bis 204°C (Zers.), erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol):

3270, 1780, 1655, 1285, 1040 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,44 (3H, d, J=7Hz)

3,68 bis 4,12 (1H, m)

3,90 (3H, s)

5,14 (1H, d, J=5Hz)

5,90 (1H, d, J=5Hz)

6,56 (1H, d, J=6Hz)

7,40 (1H, s)

8,50 (1H, s).

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1) 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amainothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, Fp > 250°C.

2) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp > 241°C.

3) 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welches auch als 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, Fp > 270°C.

4) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 128 bis 149°C (Zers.).

5) Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 165 bis 170°C (Zers.).

Beispiel 5

Eine Suspension von 2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (26 g) in Äthylacetat (250 ml) wurde auf 5°C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlen mit Phosphoroxychlorid (25 g) versetzt. Sodann wurde das Gemisch 30 min bei 4 bis 6°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von Trimethylsilylacetamid (22 g) in Äthylacetat (20 ml) unter Rühren und unter Eiskühlen gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 4 bis 6°C gerührt. Sodann wurde weiteres Phosphoroxychlorid (25 g) unter Rühren und unter Eiskühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt und tropfenweise bei der gleichen Temperatur mit Dimethylformamid (10,6 g) versetzt. Das Gemisch wurde 40 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierende klare Lösung wurde auf -10°C abgekühlt. Andererseits wurde zu einer Lösung von 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (23,9 g) in einer Lösung von Natriumbicarbonat (25 g) und Wasser (400 ml) Aceton

(300 ml) gegeben und das Gemisch wurde auf -5°C abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise die auf obige Weise hergestellte klare Lösung von -5 bis 0°C gegeben und sodann wurde das Gemisch 2 h lang gerührt. Während der ganzen Zeit wurde der pH-Wert des Gemisches mit einer 15%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung bei 6 gehalten. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 20%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit Wasser und Aceton gewaschen und sodann unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Weise wurde 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (39,4 g) erhalten. Die Verbindung wurde durch IR- und NMR-Analyse mit der Verbindung des Beispiels 6 identifiziert.

Das Natrium- oder Ammoniumsalz dieser Verbindung soll in herkömmlicher Weise erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind wie folgt:

1) Natriumsalz, Pulver:

IR-Spektrum (Nujol):

1770, 1660, 1560, 1500 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,37 (3H, d, J=7,0Hz)

3,64 (1H, m)

3,84 (3H, s)

4,97 (1H, d, J=5,0Hz)

5,74 (1H, m)

6,21 (1H, d, J=6,0Hz)

6,70 (1H, s)

7,30 (2H, m)

9,63 (1H, m).

2) Ammoniumsalz, Pulver:

IR-Spektrum (Nujol):

1775, 1660, 1580, 1530 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,37 (3H, d, J=7,0Hz)

3,64 (1H, m)

3,83 (3H, s)

4,99 (1H, d, J=5,0Hz)

5,8 (5H, m)

6,17 (1H, d, J=6,0Hz)

6,87 (1H, s)

7,27 (2H, m)

9,55 (1H, m).

Beispiel 6

Zu einer Lösung von Natriumacetat (11,6 g) in Wasser (43 ml) wurde 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trifluoracetylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trifluoracetylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (2,1 g) unter Rühren gegeben und das Gemisch wurde mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,8 bis 3 eingestellt und sodann abgekühlt. Die Nie- derschläge wurden durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (1,1 g) erhalten wurde, Fp > 241°C. Die gleiche Verbindung (0,25 g) wurde aus dem Filtrat auf herkömmliche Weise erhalten.

IR-Spektrum (Nujol):

3470, 3320, 3190, 2380, 1783, 1690, 1655, 1622, 1530 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,44 (3H, d, J=8Hz, 2-CH[tief]3)

3,7 bis 4,0 (1H, m, 2-H)

3,84 (3H, s, OCH[tief]3)

5,12 (1H, d, J=6Hz, 6-H)

5,89 (1H, dd, J=6 und 8Hz, 7-H)

6,57 (1H, d, J=7Hz, 3-H)

6,77 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)

9,62 (1H, d, J=8Hz, 7-CONH).

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (3,0 g) in Methanol (60 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (2,55 g) unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 h lang bei der gleichen Temperatur und sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Diäthyläther (400 ml) gegossen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, (2,2 g), Fp > 270°C, erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

1770, 1700 (Schulter), 1665, 1624, 1515 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,44 (3H, d, J=7Hz, 2-CH[tief]3)

3,6 bis 4,1 (1H, m, 2-H)

5,15 (1H, d, J=5Hz, 6-H)

5,82 (1H, dd, J=5 und 8Hz, 7-H)

6,58 (1H, d, J=6Hz, 3-H)

8,17 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)

9,87 (1H, d, J=8Hz, 7-CONH).

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (9,0 g) in Methanol (90 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (2,12 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde 7 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde allmählich Diäthyläther gegeben, bis Kristalle auszufallen begannen. Das Gemisch wurde 30 min lang stehen gelassen. Sodann wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch weiße Kristalle von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres), welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (7,9 g) erhalten wurden.

Das zurückbleibende Filtrat wurde konzentriert, bis das Gesamtvolumen auf die Hälfte verringert worden war. Zu dem konzentrierten Filtrat wurde allmählich Diäthyläther gegeben, bis Kristalle auszufallen begannen. Das Gemisch wurde 1 h lang stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch eine weitere Menge der gleichen Verbindung (0,5 g) erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3300, 3295, 1780, 1720, 1660, 1630, 1300 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,44 (3H, d, J=7Hz)

3,70 bis 4,14 (1H, m)

3,94 (3H, s)

5,10 (1H, d, J=5Hz)

5,84 (1H, d, J=5Hz)

6,59 (1H, d, J=6Hz)

6,94 (1H, s).

Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres), welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (7,7 g) in Wasser (77 ml) wurde eine gesättigte wässrige Na- triumbicarbonatlösung (44 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde durch 1N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und sodann an einem kühlen Ort 1 h lang stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch ein weißes Pulver von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (6,67 g), Fp 196 bis 240°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3470, 3310, 3200, 1790, 1655, 1620, 1530, 1295, 1055 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,48 (3H, d, J=8Hz)

3,65 bis 4,08 (1H, m)

3,84 (3H, s)

5,10 (1H, d, J=5Hz)

5,84 (1H, d, J=5Hz)

6,54 (1H, d, J=6Hz)

6,72 (1H, s).

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

1) 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, Fp > 250°C.

2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 128 bis 149°C (Zers.).

3) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 175 bis 178°C (Zers.).

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, (3,80 g) in Methanol (70 ml) wurde 1N-wässrige Natriumhydroxidlösung (18,8 ml) unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde mit Natriumborhydrid (0,13 g) im Verlauf von 20 min unter Kühlen mit Eis und Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde kaltes Wasser (60 ml) gegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (nicht-ionogenes Adsorptionsharz Diaion HP 20, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) und die Säule wurde mit Wasser gewaschen und sodann mit 10%iger wässriger Isopropylalkohollösung eluiert. Die Eluate, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und sodann lyophilisiert, wodurch ein hellgelbes Pulver erhalten wurde (1,80 g). Zu dem Pulver wurde Methanol (10 ml) und 35%ige Salzsäure (0,5 g) der Reihe nach gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Aktivkohle (2,0 g) unterworfen. Sodann wurde die Säule mit Methanol eluiert. Die Eluate, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und sodann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, (1,10 g) erhalten wurde, Fp > 250°C.

IR-Spektrum (Nujol):

3000 bis 3400, 1775, 1690, 1630, 1523 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,48 (3H, d, J=8Hz, 2-CH[tief]3)

3,5 bis 4,1 (1H, m, 2-H)

5,09 (1H, d, J=5Hz, 6-H)

5,17 (s) und 5,19 (s)

(Insgesamt: 1H)

5,78 (1H, dd, J=5 und 9Hz, 7-H)

6,54 (1H, d, J=6Hz, 3-H)

6,76 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)

8,73 (d, J=9Hz) und 8,81 (d, J=9Hz)

(7-CONH) (Insgesamt: 1H).

Beispiel 10

Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3- cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (792 mg) in Wasser (20 ml) wurde Natriumbicarbonat (168 mg) unter Rühren gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde mit Natriumacetattrihydrat (272,2 mg) und O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid (334 mg) versetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 48 bis 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Äthylacetat (15 ml) zugesetzt, um das ausgefällte unlösliche Material aufzulösen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann konzentriert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (505 mg) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch reine Kristalle der angestrebten reinen Verbindung erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol):

3270, 3200, 1775, 1650, 1530, 1280 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,44 (3H, d, J=7Hz)

3,50 bis 4,00 (1H, m)

3,90 (3H, s)

5,12 (1H, d, J=5Hz)

5,92 (1H, d, J=5Hz)

6,57 (1H, d, J=6Hz)

7,41 (1H, s)

8,51 (1H, s).

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

1) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp > 241°C.

2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 128 bis 149°C (Zers.).

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (ein Gemisch aus Syn- und Antiisomeren) (0,51 g) in Äthanol (10 ml) wurde Thioharnstoff (0,068 g) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat und Wasser unter Rühren gegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann konzentriert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch ein hellbraunes Pulver von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2- imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 175 bis 178°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3300, 1785, 1740, 1710 bis 1670, 1540, 1280, 1215, 1045, 715 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,45 (3H, d, J=7Hz)

3,94 (1H, m)

5,06 (2H, s)

5,20 (1H, d, J=5Hz)

5,94 (1H, dd, J=5 und 9Hz)

6,64 (1H, s)

7,08 (2H, breites s)

9,47 (1H, d, J=9Hz)

11,28 (1H, s).

Beispiel 12

Zu einem Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-methoxyimino-3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carboxylat (Gemisch aus Syn- und Antiisomeren) (0,94 g) und Äthanol (10 ml) wurde Thioharnstoff (0,12 g) gegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die auf diese Weise erhaltenen Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und sodann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Di- äthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-3-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (0,6 g) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen, wobei Mischlösungsmittel aus Benzol, Äthylacetat und Essigsäure (10 : 10 : 1) als Entwickler verwendet wurde. Die Eluate, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch ein hellbraunes Pulver der angestrebten reinen Verbindung (Synisomeres) erhalten wurde (0,16 g), Fp 128 bis 149°C (Zers.).

IR-Spektrum (Nujol):

3100 bis 3500, 1785, 1735, 1675, 1620, 1530, 1280, 1218, 710 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,45 (3H, d, J=7Hz)

3,82 (3H, s)

3,92 (1H, m)

5,05 (2H, s)

5,20 (1H, d, J=5Hz)

5,97 (1H, dd, J=5 und 9Hz)

6,73 (1H, s)

6,77 (1H, d, J=6Hz)

7,10 (2H, breites s)

9,65 (1H, d, J=9Hz).

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

1) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 174 bis 204°C (Zers.).

2) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp > 241°C.

3) Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 165 bis 170°C (Zers.).

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (125 mg) in Dioxan (5 ml) wurde tropfenweise eine 0,1M-Diazomethanlösung in Diäthyläther gegeben, bis die Ausgangsverbindung verschwand. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsgemisches wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch ein braunes Pulver von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-

(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (110 mg), Fp 128 bis 149°C (Zers.) erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:

1) Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 165 bis 170°C (Zers.).

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (0,1 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) und Eisessig (0,25 ml) wurde Zinkpulver (0,1 g) auf einmal unter Rühren gegeben, wobei die Temperatur in einem Eisbad auf unterhalb 25°C gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde weiter Zinkpulver (0,1 g) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das unlösliche Material wurde mit einer geringen Menge von Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Vereinigung des Filtrats mit dem Waschwasser wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde eine 5%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat gegeben, so dass die wässrige Schicht einen pH-Wert von 7 bis 8 erhielt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und sodann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit

2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und sodann geringfügig eingeengt. Die so erhaltene wässrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (nicht-ionogenes Adsorptionsharz Diaion HP 20, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries). Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und sodann nacheinander mit 20%igem Methanol und 40%igem Methanol eluiert. Die Eluate, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und sodann lyophilisiert, wodurch ein weißes Pulver von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (0,015 g), Fp 230 bis 235°C (Zers.), erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1) 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, Fp 174 bis 204°C (Zers.).

2) 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, Fp > 250°C.

Beispiel 15

Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), die auch als 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydro- thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (4,8 g) in Wasser (48 ml) wurde tropfenweise eine 1N-wässrige Natriumhydroxidlösung mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass der pH-Wert des Gemisches nicht mehr als 7 betrug. Das Gemisch wurde filtriert und sodann lyophilisiert, wodurch Natrium-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Natrium-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (4,8 g), Fp > 250°C, erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in trockenem Dimethylformamid (20 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde Jodmethylpivalat (2,30 g) unter heftigem Rühren und unter Abkühlen auf 3 bis 5°C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Äthylacetat (60 ml) und Eiswasser (10 ml) gegossen und das Gemisch wurde gut geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat wurde das Äthylacetat bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde in Diäthyläther (25 ml) pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), das auch als Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) bezeichnet werden kann, (1,44 g), Fp 165 bis 170°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3340, 1787, 1757, 1678, 1637, 1634, 1283, 1218, 1158, 1132, 1098, 1034, 996 cm[hoch]-1.

NMR-Spektrum (d[tief]6 -Dimethylsulfoxid, kleines Delta):

1,18 (9H, s)

1,47 (3H, d, J=7Hz)

3,6 bis 4,1 (3H, s)

5,18 (1H, d, J=6Hz)

5,78 bis 5,96 (3H, m)

6,70 (1H, d, J=6Hz)

6,76 bis 6,88 (1H, s)

9,65 (1H, breites d, J=8Hz).

Claims (31)

1. 2-Niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht,

R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht,

R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht, und

A für Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen, Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht, R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht und A für Carbonyl oder Hydroxy(niedrig)alkylen steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygruppe steht, R[hoch]3 für Amino oder Axylamino steht und A für Carbonyl oder Hydroxy(niedrig)alkylen steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, oder Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkoxycarbonyl steht, R[hoch]3 für Amino oder Niedrigalkanoylamino, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, steht und A für Carbonyl oder Hydroxy(niedrig)alkylen steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für Methyl steht, R[hoch]2 für Carboxy steht, R[hoch]3 für Amino oder Formylamino steht und dass A für Carbonyl oder Hydroxymethylen steht.

6. 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Hydrochlorid.

7. 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure und ihr Hydrochlorid.

8. 2-Methyl-7-[2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe steht, R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht und A für Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht.

10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die Synisomeren handelt.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für eine

Carboxy- oder eine veresterte Carboxygruppe steht, R[hoch]3 für Amino oder Acylamino steht und A für Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht.

12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für Carboxy-Niedrigalkoxycarbonyl, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, oder Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkoxycarbonyl steht, R[hoch]3 für Amino oder Niedrigalkanoylamino, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, steht und A für Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für Methyl steht, R[hoch]2 für Carboxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder Pivaloyloxymethoxycarbonyl steht, R[hoch]3 für Amino, Formylamino oder Trifluoracetylamino steht und A für Hydroxyiminomethylen oder Methoxyiminomethylen steht.

14. 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) sowie ihr Hydrochlorid, Natriumsalz und Ammoniumsalz.

15. 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).

16. 2-Methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trifluoracetylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).

17. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).

18. Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).

19. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht,

R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht,

R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht und

A für Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen, Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht,

sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die obige Bedeutung haben, oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ihr Salz mit einer Verbindung der Formel:

worin R[hoch]3 und A die obigen Bedeutungen haben, oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder ihrem Salz umsetzt.

21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht und A für Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen, Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1, R[hoch]2 und A die obigen Bedeutungen haben und R[hoch]3a für eine geschützte Aminogruppe steht, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht und R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon reduziert.

23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht, R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht und R[hoch]4 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel H[tief]2 N - OR[hoch]4, worin R[hoch]4 die obige Bedeutung hat, oder einem Salz davon umsetzt.

24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht, R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht und R[hoch]4 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Y für ein Rest einer Säure steht, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:

H[tief]2 N-CS-R[hoch]3

worin R[hoch]3 die obige Bedeutung hat, umsetzt.

25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2a für eine geschützte Carboxygruppe steht, R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht und R[hoch]4a für Niedrigalkyl steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R[hoch]1, R[hoch]2a und R[hoch]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.

26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht und A für Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen, Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1, R[hoch]3 und A die obigen Bedeutungen haben und R[hoch]2a für eine geschützte Carboxygruppe steht, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft.

27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]3 für eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe steht, R[hoch]5 für einen Esterteil einer veresterten Carboxygruppe der Formel:

-COOR[hoch]5

steht und A für Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen, Hydroxyimino(niedrig)alkylen oder Niedrigalkoxyimino(niedrig)alkylen steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1, R[hoch]3 und A die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon einer Veresterungsreaktion unterwirft.

28. Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht,

R[hoch]2 für eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe steht,

R[hoch]4 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und

Y für den Rest einer Säure steht,

sowie ihre Salze.

29. Verbindungen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für Niedrigalkyl steht, R[hoch]2 für Carboxy oder Niedrigalkoxycarbonyl, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, steht, R[hoch]4 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und Y für Halogen steht.

30. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

31. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 19 zur Bekämpfung pathogener Bakterien.