DE2556736A1 - Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2556736A1 DE19752556736 DE2556736A DE2556736A1 DE 2556736 A1 DE2556736 A1 DE 2556736A1 DE 19752556736 DE19752556736 DE 19752556736 DE 2556736 A DE2556736 A DE 2556736A DE 2556736 A1 DE2556736 A1 DE 2556736A1
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Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Seifing, Köln
5 Köln τ , d. 5.12.75
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
AvK/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashl-ku, Osaka (Japan).
Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Cephemverbindungen der Formel
E1 S R8 r.3
N U- CHCONH π r" ^i ^1]
in der R eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, die
geschützt sein kann, R eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe oder eine in diese Gruppen umwandelbare Gruppe, Pr Wasserstoff oder ein Methoxyrest oder eine in den
ii Methoxyrest umwandelbare Gruppe, R Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen Verbindung und R Wasserstoff oder ein Halogenatom ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Ester dieser Verbindungen, Zwischenprodukte für die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
609826/101 7
Telefon: (0221) 234541-4 · Telex: 88a2307 dopa d · Telegramm: Dompatent KaIn
Der Anmelderin gelang die Synthetisierung der neuen Cephemverbindungen (I) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
(VI)
COOH
"5 4
in der Ir und R die obengenannten Bedeutungen haben, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel
ϊ1 S R8
CHCOOH
1 2
R^
(V)
12 8
worin R , R und R die obengenannten Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung oder durch Reduktion von Verbindungen der Formal
R1 S
,8
- CCONH
NP?
(VII)
COOH
in der R eine Hydroxylgruppe ist, die geschützt sein kann, während die anderen Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
b09826/101 7
R1 -S κ8 R3
N—^
CHCONH -
0 T
COOH
.in der R ein Acyloxyrest, Carbamoyloxyrest oder ein Halogenatom ist und die übrigen Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen mit einer nukleophilen Verbindung.
.Es wurde gefunden, daß die nach den vorstehend genannten Verfahren hergestellten Cephemverbindungen (I) eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen einschließlich grampositiver Bakterien sowie gramnegativer Bakterien insbesondere bei oraler Verabreichung haben und daß die Cephemverbindungen (I) als Arzneimittel für die verschiedensten bakteriellen Infektionen von Lebewesen einschl. des Menschen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher
1) die Cephemverbindungen (I),
2) Zwischenprodukte (V) für die Cephemverbindungen (I);
5) die Herstellung der Cephemverbindungen (I) nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen (VI) oder ihre Salze oder Ester mit einer Verbindung (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt;
k) ein Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen (I) durch Reduktion einer Verbindung (VII) oder eines Salzes der Verbindung;
5) ein Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen (I) durch Umsetzung von Verbindungen (IX) oder ihrer Salze mit einer nukleophilen Verbindung;
~δ1Τ9~Β~2 6 / 1 U 1 7
6) die Herstellung von Verbindungen der Formel
K1. B
TI
CHCOOH (χΐ)
in der die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel
R1 S R8
γ γ
CCOOH (IV)
Il C
5
in der Fr eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist und die anderen Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen reduziert und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt',
7) die Herstellung von Verbindungen der Formel
Il (XIV)
C-COOH
Y Z
in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe ist und die übrigen Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel
609826/1 01 7
XCH0 - C - C - COOH (XII)
2 Ii /\ OYZ
in der X ein Halogenatom ist und, wenn Y Wasserstoff ist, Z eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist oder worin Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel
=NR5
(worin R^ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist), bilden oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel
S
R12 - C - NH2 (XIII)
12
in der R ein niederer Alkoxyrest oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt;
8) die Herstellung von Verbindungen der Formel
HO S
Xl
N U-C-COOH
in der R die obengenannte Bedeutung hat, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel
ί S
Xl
N 1^-C-
COOH (XV)
5
in der R die obengenannte Bedeutung hat, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen mit einem Diazotierungsreagens umsetzti
609826/1017
9) die Herstellung von Verbindungen der Formel
.S.
Tl
N "- CH-COOH
OH
in der R die nachstehend genannte Bedeutung hat, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel
S
R1·^ - C - NH2 (XVII)
Ik.
in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, mit einem Trihalogenazeton in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel
1 h
I) (XVIII)
N lL CHO
umsetzt, in der R14 die obengenannte Bedeutung hat, die Verbindung (XVIII) der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unterwirft und das hierbei erhaltene Produkt hydrolysiert und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt j
10) pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung (I) enthalten.
In den Cephemverbindungen (I) steht R für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe. Unter einer geschützten Aminogruppe ist eine Aminogruppe zu verstehen, die mit den üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt ist. Als Beispiele solcher Schutzgruppen seien genannt: Alkyl-
6 0 9 8 2 6/1017
; " carbonylgruppen, z.B. Formyl, Acetyl und Propionyl^ ι Alkoxycarbonylgruppen, z.B. tert.-Butoxycarbonylj
Alkoxyalkylcarbonylgruppen, z.B. Methoxyacetyl und Meth- ! oxypropionyi; substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. I 5 Trichloräthoxycarbonylj substituierte Alkylcarbonyl- ; gruppen, z.B. Monochlormethylcarbonyl, Monochloräthyl- ; carbonyl, Dichlormethylcarbonyl, Dichloräthylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl, Trichloräthylcarbonyl und Trichlorpropylcarbonyl] Aralkyloxycarbonylgruppen, z.B. i 10 Benzyloxycarbonyl, und substituierte Aralkyloxycarbonyl-. ! gruppen, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Als geschützte ; ' Aminogruppen kommen ferner mit Protonen geschützte
: Aminogruppen infrage. :
[ Unter einer geschützten Hydroxylgruppe ist eine mit ' I 15 einer leicht entfernbaren Schutzgruppe für Hydroxylgruppen geschützte Hydroxylgruppe zu verstehen. Als ' Beispiele solcher leicht entfernbaren Schutzgruppen für | i die Hydroxylgruppe seien genannt: Acylreste, z.B.
Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxy- ; 20 acetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl, p-Nitro-I benzoyl, Ä'thoxycarbonyl, β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, ί β,β,β-Tribromäthoxycarbonyl und p-Nitrophenoxycarbonyl, und Schutzgruppen, die unter verhältnismäßig milden ; Bedingungen leicht entfernbar sind, z.B. Tetrahydro-
25 pyranyl, Tetrahydrothiofuranyl und Methoxytetrahydro- j pyranyl. ί
2
Der Rest R ist eine Aminogruppe oder eine Hydroxyl- i
gruppe oder eine Gruppe, die in eine Aminogruppe oder . Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann. Als letztgenannte' JO Gruppe kommen Gruppen infrage, die beispielsweise durch j Reduktion, Oxydation, Hydrolyse usw. unter milden Bedingungen, die den Cephemring nicht beeinträchtigen, in eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe umgewandelt werden können, sowie die vorstehend genannten geschütz-
60)3826/10 17
ten Aminogruppen oder Hydroxylgruppen infrage. Als Gruppen, die in eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe umgewandelt werden können, eignen sich beispielsweise die gleichen geschützten Aminogruppen oder Hydroxylgruppen, die vorstehend im Zusammenhang mit R genannt wurden, oder Gruppen der Formel
=NR5
5
in der R eine Hydroxylgruppe ist, die in der nachstehend
2 beschriebenen Weise geschützt sein kann. Wenn R eine Gruppe der Formel =NR-> ist, können die Cephemverbindungen (I) durch die Formel
E1 S. K8 „5
111·?
R-
O' I
COOH
in der die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, dargestellt werden. Hierin ist R Wasserstoff, ein Methoxyrest oder eine Gruppe, die in einen Methoxyrest umgewandelt werden kann. Als Gruppen, die in einen Methoxyrest umgewandelt werden können, kommen Gruppen infrage, die durch Umsetzung mit Methanol in den Me thoxyrest umgewandelt werden, z.B. Methylthio und Methylseleno.
R steht für Wasserstoff oder ein Halogenatom wie Chlor oder Brom. Als Substituenten an der 3-Stellung der Cephemverbindungen kommen im allgemeinen Gruppen infrage, wie sie in der entsprechenden Komponente von Cephalosporinen, die durch Fermentation hergestellt werden oder leicht davon abgeleitet werden können, zu finden sind. Als Substituenten eignen sich daher beispielsweise solche der Formel -CHR
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Der durch R dargestellte Rest der nukleophilen Verbin- '■ dung kann eine Cyangruppe, Azidogruppe, Aminogruppe, N-Alkylaminogruppe (z.B. N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-A'thylamino, Ν,Ν-Diäthylamino oder N-Propylamino), ein Hydroxyphenylrest, eine tertiäre Ammoniumgruppe oder eine Gruppe der Formel
. -W-R
sein, in der W ein Sauerstoff oder Schwefelatom und R Wasserstoff, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Alkylthiocarbamoyl, ein Acylrest, Sulfamoyl, Alkyl-
sulfonyl oder ein Heteroring ist. Als Beispiele typischer Reste der nukleophilen "Verbindung seien genannt: Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Cyangruppen, Azidogruppen, Aminogruppen, Carbamoyloxyreste, Carbamoylthio- : 15 reste oder Thiocarbamoyloxyreste oder die gleichen ; Gruppen und Reste, die mit einem Alkylrest (z.B. Methyl, Äthyl und Propyl), Acyloxyrest (z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Benzoyloxy, p-Chlorbenzoyloxy und p-Methylbenzoyloxy) oder einer tertiären Ammoniumgruppe substituiert sind, oder Hydroxyphenyl, Sulfamoyloxy,
Alkylsulfonyloxy und (cis-l,2-Epoxypropyl)phosphon. Der ' ί 4
: Rest R kann ferner vorzugsweise eine Mercaptogruppe : sein, die mit einem Heteroring, der fünfgliedrig oder
sechsgliedrig sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden j Gruppe enthält, substituiert ist. Als Beispiele geeig-■ neter Heteroringe seien genannt: Sechsgliedrige stick- 1 ί stoffhaltige Heteroringe, z.B. Pyridyl, N-Oxidopyridyl, : ι Pyrimidyl, Pyridazinyl und N-Oxidopyridazinyl* fünfgliedrige stickstoffhaltige Heteroringe, z.B. Pyrazolyl,*
ί Imidazolyl,Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadia- .
zolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3- :
Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, j
j 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, \
35 IH-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl. Alle diese Heteroringe
6ü982b/1ül7
können weiter beispielsweise mit den folgenden Substi- ;
tuenten substituiert sein: Niedere Alkylreste, z.B. I Methyl, Äthyl und Propylj niedere Alkoxyreste, z.B.
Methoxy und Äthoxyj Halogenatome, z.B. Chlor und Brom*
halogensubstituierte Alkylreste, z.B. Trifluormethyl und :
Trichloräthyl,* Amino, Mercapto, Hydroxyl, Carbamoyl und ■
Carboxyl. Als Beispiele tertiärer Ammoniumgruppen, für ' die R steht, seien genannt: Pyridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium, 3-Chlorpyridinium, 3-Brom-
pyridinium, 3-Jodpyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, '
4-(N-Hydroxymethylcarbamoyl)pyridinium, 4(N-Carbometh- ;
oxycarbamoyl)pyridinium, 4-(N-Cyancarbamoyl)pyridinium, ; 4-(Carboxymethyl)pyridinium, k-(Hydroxymethyl)pyridinium,1
k-(Trifluormethyl)pyridinium, Chinolinium, Picolinium |
und Lutidium. Es ist auch möglich, daß die 2-Carboxy- ;
äthenylgruppe, das Chloratom, der Methoxyrest usw. an- !
h.
stelle der Gruppe der Formel -CHpR substituiert sind. ; Das Schwefelatom im Cephemring kann vom Oxidotyp sein.
Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung des Cephemrings ' kann als freie Gruppe oder als Salz mit einem ungiftigen ] ι Kation, z.B. Natrium und Kalium, als basische Amino- ■ säure, z.B. Argenin, Ornithin, Lysin oder Histidin, oder als Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Di- :
äthanolamin, Triäthanolamin und Trishydroxymethylamino-25 methan, vorliegen. Die Carboxylgruppe kann auch als |
• biologisch aktives Esterderivat vorliegen, das bei- j j spielsweise einer erhöhten Konzentration im Blut und/
oder einer längeren Wirkungsdauer förderlich ist. Als
Esterreste eignen sich zu diesem Zweck beispielsweise
' 30 Alkoxymethyl und a-Alkoxyäthyl und andere oc-Alkoxy-a-
! substituierte Methylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxy-' methyl, Isopropoxymethyl, oc-Methoxyäthyl und .α-A'thoxy-
• äthylj Alkylthiomethylreste, z.B. Methylthiomethyl,
j Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, und Acyloxy-
'. 35 methyl und α-Acyloxy-αsubstituierte Methylreste, z.B.
609826/1017
Plvaloyloxymethyl und α-Acetoxybutyl.
! Bevorzugt als Cephemverbindungen (I) werden beispiels-
; k
I weise Verbindungen, in denen die Gruppe -CHpR Methyl,
Acetoxymethyl, (l-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl, ' 5 (l,2,3-Triazol-5-yl)thiömethyl, (2-Methyl-l,3,4-thia- : diazOl-5-yl)thiomethyl ist. Diese Verbindungen (I) sind sämtlich neu und wertvoll als Antibiotika. Ebenso wie '■■
die bekannten Cephalosporine oder Penicilline können die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung in Form von 10 Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten, Granulat, ; ! Lösungen, Suspensionen, in fester Form gegebenenfalls 1 mit einem physiologisch unbedenklichen Träger und Hilfs- : stoff nach üblichen pharmazeutischen Verfahren verab- ; reicht werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung,
15 z.B. Natrium-7a-methoxy-7ß-(2-aminothiazol-4-ylglycyl- : amido)-^-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-
4-carbonsäure, können intramuskulär in einer Tagesdosis : von etwa 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht in drei bis vier ! Dosen pro Tag injiziert werden. Sie sind wirksam gegen : 20 Infektionen der Atmungswege, der Harnwege usw. Sie ! zeigen eine starke antibiotische Wirkung gegen die , ; verschiedensten Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien selbst bei oraler ■ 1 Verabreichung.
25 Die Cephemverbindungen (I) gemäß der Erfindung können ! j beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt ' werden:
; a) Reaktion von Verbindungen (V) und (VI) '
I . Die Carboxylgruppe in den Ausgangsverbindungen (VI) ;
! JO dieser Reaktion kann in Form eines Salzes mit Alkali- j ! metallen, organischen Aminen, z.B. Natrium, Kalium und j Triäthylamin, oder als Ester vorliegen, der durch milde Behandlung mit einer Säure oder einem Alkali oder durch
609826/10 17
Reduktion leicht in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiele solcher Ester seien genannt: ß-Methylsulfonyläthyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl, Benzhydryl, β,β,β-Trichloräthyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Methoxymethyl. Als reaktionsfähige Derivate der anderen Ausgangsverindungen (V) können ihre Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischten Säureanhydride, cyclischen Carbonsäureanhydride, aktiven Amide, Ester usw. verwendet werden.
Diese Reaktion kann vorteilhaft und glatt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Gebräuchliche Lösungsmittel und ihre Gemische können verwendet werden, soweit sie die Reaktion nicht stören. Geeignet sind beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthylen, Dimettylformamid, Dirnethylacetamid und Dirnethylsulfoxyd. Die Reaktion kann besser vonstatten gehen, wenn dem Lösungsmittel eine Base, z.B. Pyridin, Triäthylamin, NjN-Dimethylanilin und Natriumhydrogencarbonat, zugesetzt ' wird. Die Base wird in einer Menge von 100 bis 300 %, j zweckmäßig 100 bis 200 % der Menge der Ausgangsverbin- : düngen (V) zugesetzt. Die Reaktionstemperatur ist un- ' wesentlich, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen unter < Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion!
ist im allgemeinen innerhalb einer Zeit von einigen
Minuten bis zu mehreren Stunden beendet. j
Falls erforderlich, werden die erhaltenen Verbindungen I einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe und/oder ι zur Umwandlung der umwandelbaren Gruppe unterworfen. Die J)O Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe kann bei- ! spielsweise durch Säurebehandlung bei tert.-Butoxycarbonyl usw., durch eine Behandlung mit Zink und Säure bei ' ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl usw. und durch katalytische >' Reduktion bei p-Nitrobenzyloxycarbonyl usw. erfolgen.
609826/10 1 7
Die Schutzgruppen der Hydroxylgruppe werden beispiels-' weise durch Kaliumhydrogencarbonat in wässrigem Methanol ' bei Pormyl oder Trifluoracetyl, durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure bei Tetrahydropyranyl usw., mit 5 Zink und Säurebehandlung, bei β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl usw. entfernt. Die Esterreste der Carbonsäuren werden beispielsweise durch eine Säurebehandlung bei Benzhydryl, p-Methoxybenzyl usw., durch Alkalibehandlung bei ß-Methylsulfonyläthyl usw., durch Behandlung mit l 10 Wasser bei Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl usw., durch
Behandlung mit Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthyl ! usw. und durch Reduktion bei p-Nitrobenzyl entfernt, i Die Methylthiogruppe oder Methylselenogruppe usw. können beispielsweise durch Umsetzung mit Methanol in Gegenwart 15 von Metallverbindungen einschließlich Silber, Quecksilber, Blei, Tallium usw. in einen Methoxyrest umgewandelt werden. Die Entfernung der Schutzgruppen oder die Umwandlung der Gruppen kann gegebenenfalls gleichzeitig erfolgen, oder die Entfernung und Umwandlung 20 können Je nach der Art der Gruppen und/oder den Reak- ! tionsbedingungen der nächsten Stufe vorgenommen werden.
Die eingesetzten Carbonsäuren (V) können als D- und L-Isomere in Bezug auf das α-Kohlenstoffatom vorliegen, : jedoch können beide Isomere sowie ihre Gemische erfolgi 25 reich für die Zwecke der Erfindung verwendet werden. i Im allgemeinen haben Cephalosporine oder Penicilline j bekanntlich ein Asymmetriezentrum in der α-Stellung, ■ jedoch haben die D-Isomeren eine höhere antibiotische
Aktivität als die L-Isomeren. ,
I I
' 30 Die als Ausgangsmaterialien bei dieser Reaktion verwen-I deten Verbindungen (V) können beispielsweise nach den i oben genannten Verfahren (6) bis (9) hergestellt werden ί und werden in dem Zustand, in dem sie bei diesen Ver-, fahren erhalten werden, oder nach Entfernung der Schutz-
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gruppen und/oder Umwandlung der Gruppen verwendet.
Ähnliche Bedingungen, wie sie vorstehend genannt wurden, ' gelten auch für die Reaktion zwischen den Verbindungen
(Vl) und den Verbindungen (IV).
k) Reduktion der Verbindungen (VII)
In den Ausgangsverbindungen (VIl) haben die Symbole
5 5
außer R die obengenannten Bedeutungen, während R eine
gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist. Als i Schutzgruppen der Hydroxylgruppen eignen sich beliebige ,
übliche Schutzgruppen, soweit sie die Reaktionen gemäß
der Erfindung nicht stören. Geeignet sind im allgemeinen ! beispielsweise niedere Alkylreste, z.B. Methyl und ;
Äthyl, Arylreste, z.B. Phenyl und Thienyl, und Acylreste, z.B. Acetyl und Benzoyl. i
Diese Reaktion kann unter den Bedingungen bekannter
Reaktionsverfahren durchgeführt werden, soweit die ■ Verbindungen (VII) zu den Verbindungen (VIII) reduziert j werden können. Bevorzugt wird die katalytisch^ Reduktion unter Verwendung von Katalysatoren, z.B. Raney-Nickel,
Platinoxyd, Palladiumkohle, Rutheniumkohle, Rhodiumkohle und Kupfer-Chromoxyd, die Reduktion unter Verwen-
: dung von naszierendem Wasserstoff, der durch gleichzeitige Anwesenheit von Metallen wie Natrium, Natrium- ί j amalgam, Aluminiumamalgam usw. und Wasser sowie Alkoholen
: i
25 gebildet wird, die Reduktion unter Verwendung von :
ι Metallhydridkomplexen, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, j
ι ι
Diäthylaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und '
; Natriumborhydrid, die Reduktion durch Behandlung mit
; Metallen wie Zink und Eisen in Lösungsmitteln wie Essig- ! 50 säureanhydrid, Ameisensäure oder ihren wässrigen
j Gemischen und die elektrolytische Reduktion. Die Reaktionsbedingungen, z.B. die Temperatur, der Druck, die
; Art der Lösungsmittel, die Reaktionszeit und andere
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Bedingungen werden zweckmäßig nach der Art der Ausgangsmaterialien, Reduktionsmittel usw. gewählt. Nach der Reduktionsreaktion kann das Reaktionsgemisch gegebenen-
falls unmittelbar oder nach Abtrennung der gewünschten Verbindungen (VIII) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen werden. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt nach den zur Entfernung jeder Schutzgruppe üblichen Verfahren.
c) Umsetzung der Verbindungen (IX) mit einer nukleophilen Verbindung
In den Verbindungen (IX) ist R ein Carbamoyloxyrest, ein Acyloxyrest, z.B. Acetyl oxy, Propionyloxy, j5-0xobutyryloxy, 3-Ca-rt>oxypropionyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy,
4-Carboxybutyryloxy, Mandelyloxy, 2-(Carboäthoxycarb~ amoyl)benzoyloxy, 2-(Carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy und Ä'thoxycarbamoylpropionyloxy oder ein Halogenatom, z.B. Brom oder Chlor. Hiervon werden im allgemeinen die Acyloxyreste benutzt. Die nukleophilen Verbindungen
r 4
entspechen den Verbindungen, in denen R die gleiche
.20 Bedeutung wie in den obengenannten Verbindungen (I) hat. Von den nukleophilen Verbindungen werden die Mercaptoverbindungen beispielsweise in Form der freien Verbindung oder in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, umgesetzt. Diese Reaktion \ wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt. i Beispielsweise eignen sich hierzu Wasser, schweres l Wasser oder organische Lösungsmittel, die mit Wasser ! leicht mischbar und inert gegenüber den Ausgangsver- ι bindungen sind, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacet- ■
J)O amid, Dioxan, Aceton, Alkohole, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur und -zeit hängen u.a. von den zu verwendenden Ausgangsverbindungen, Lösungsmitteln usw. ab, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich
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von 0° bis 1000C während einer Zeit von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig in der Nähe des Neutralpunktes oder zwischen pH 2 und pH 8 und zur Erzielung besserer Ergebnisse zwischen pH 5 und pH 8 durchgeführt. Die Reaktion verläuft häufiger glatter bei Zugabe eines quaternären Ammoniumsalzes mit oberflächenaktivem Effekt (z.B. Trlmethylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenz ylammoniumbromid und Triäthylbenzylammoniumhydroxyd) auf das Reaktionssystem. Um Oxydation der Mercaptoverbindungen zu verhindern, ist es zweckmäßig, die Reaktion in einer inerten gasförmigen Atmosphäre, z.B. in Stickstoffgas durchzuführen.
Die bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Cephemverbindungen (I) können nach Verfahren wie Säulenchromatographie, Extraktion, Fällung, Umkrlstallisation usw. gereinigt werden. Die Verbindungen (I) werden, falls gewünscht, nach an sich bekannten Verfahren in gewünschte Salze oder Ester usw. weiter umgesetzt.
2 5
Wenn R eine Gruppe der Formel =NR ist, kann die Verbindung (IX) durch die Formel
N"
■CH2E (XX)
COOH
dargestellt werden. Diese Verbindung kann mit nukleophilen Verbindungen unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend genannt wurden, umgesetzt werden.
Die bei den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen (I) verwendeten Ausgangs-Verbindungen können beispielsweise mit Hilfe der folgen-
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den Verfahren hergestellt werden:
d) Reduktion der Verbindungen (IV)
Die gleichen Reduktionsbedingungen, wie sie vorstehend unter (b) genannt wurden, werden bei dieser Reaktion angewandt. Die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindungen (IV) kann durch eine Schutzgruppe, die unter milden Bedingungen, die den Thiazolring nicht beeinträchtigen, z.B. unter sauren oder alkalischen Bedingungen, durch Reduktion usw. entfernbar ist, geschützt werden. Als Schutzgruppen eignen sich hierzu die in der Peptidsynthese allgemein verwendeten Schutzgruppen der Carboxylgruppe, z.B. Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Iso-butyl und tert.-Butyl7 substituierte Alkylreste, z.B. ß-Methylsulfonyläthyl, Trichloräthyl und Diphenylmethyl, Arylreste, z.B. Phenyl und Tolyl, substituierte Arylreste, z.B. p-tert.-Butylphenyl und p-Nitrophenyl, Aralkylreste, z.B. Benzyl, Phenäthyl und Tolubenzyl, substituierte Aralkylreste, z.B. p- Methoxy- :
benzyl und p-Nitrobenzyl. Es hat den Anschein, daß bei dieser Reaktion mit der Ausgangsverbindung (IV), in der -
5
R^ eine geschützte Hydroxylgruppe ist, bessere Ergebnisse erhalten werden. Die gewünschten Verbindungen (V) können nach an sich bekannten Reinigungsverfahren, z.B. durch ι Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Kristallisation,: Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und Ionenaustauschchromatographie, gereinigt werden. Die I isolierte Verbindung (V) ist ein DL-Gemisch und kann in j die D-Form bzw. L-Porm getrennt werden, indem sie in ein ■
^O geeignetes Salz, das optisch aktive Kristalle bildet, j z.B. ein Salz mit Weinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure und ; Kampfersulfonsäure, eingeführt wird. !
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e) Umsetzung der Verbindungen (XII) mit den Verbindungen (XIIl)
In den Ausgangsverbindungen (XII) ist X ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Wenn Y ein Wasserstoffatom ist, ist Z eine Aminogruppe, die geschützt sein kann und für die Beispiele oben genannt wurden. Es ist auch möglich, daß Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel =NR bilden, für die ebenfalls vorstehend Beispiele genannt wurden. Die Carboxylgruppe der Verbindüngen (XIl) kann in der gleichen Weise, wie sie für die Verbindungen (IV) beschrieben wurde, geschützt sein. Erfindungsgemäß ist es zweckmäßig, im wesentlichen äquivalente Molmengen beider Ausgangsverbindungen (XII) und (XIII) umzusetzen. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind organische Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nicht stören. Zweckmäßig werden beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol und Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur oder unter Rückflußbedingungen. Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden beendet. Die Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn eine Base, z.B. Dimethylanilin oder Triäthylamin, dem Reaktionssystem zugesetzt wird. Nach beendeter Reaktion kann die Entfernung der Schutzgruppe unmittelbar im Reaktionsgemisch oder gegebenenfalls nach Isolierung der Verbindungen (XIV) vorgenommen werden. Die Reinigung der Verbindungen (XIV) kann in der gleichen Weise erfolgen, wie sie vorstehend unter (d) beschrieben wurde.
12 Wenn die Ausgangsverbindungen (XIII),in denen R ein niederer Alkoxyrest, verwendet werden, wird bei dieser Reaktion eine gewünschte Verbindung (XIV) erhalten, in der R eine Hydroxylgruppe ist.
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f) Diazotierung der Verbindungen (XV)
Die Carboxylgruppe der bei dieser Reaktion verwendeten ; Ausgangsverbindungen (XV) kann in der gleichen Weise, wie sie für die Verbindungen (IV) vorstehend besehrieben wurde, geschützt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser leicht mischbar sind und die Reaktion nicht stören, z.B. mit Alkoholen wie Methanol und Äthanol, A'thern, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, durchgeführt.
Als Diazotierungsmittel werden im allgemeinen zweckmäßig' salpetrige Säure, Alkylnitrite, Stickstoffdioxyd und ■ Nitrosylchlorid verwendet. Hiervon werden im allgemeinen Natriumnitrit und Amylnitrit bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur im Bereich von 0 bis 50 C während einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden durchge- ; führt. Als Säure wird bei dieser Reaktion beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure
und Essigsäure verwendet. !
Die zu diesen Verbindungen (XIV) und (XVI) gehörenden α-Oximino-2-substituierten Thiazol-4-yl-essigsäurederivate können theoretisch als syn- und anti-Isomere , zur Oximinogruppe vorliegen, jedoch eignen sich beide ;
Isomere gleich gut für diese Reaktion. ι
i g) Umsetzung der Verbindungen (XVII) mit Trihalogen- ',
aceton J
14 ■
R ist eine Aminogruppe, die in der oben beschriebenen | Weise geschützt sein kann. Als Beispiele der Verbindüngen (XVII) sind daher N-(Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff, N-(tert.-Butoxycarbonyl)thioharnstoff und !
ι ι
; N-(Senzyloxycarbonyl)thioharnstoff zu nennen. Als j ■ Trihalogenazeton werden im allgemeinen beispielweise
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1,1,3-Trichloraceton und 1,1,3-Tribromaceton verwendet.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die beide Ausgangsmaterialien lösen, können verwendet werden, soweit sie die Reaktion nicht stören. Bevorzugt werden beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und Propanol, Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon, Äther, z.B. Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Gemische dieser Lösungsmittel. Diese Reaktion verläuft glatter in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, Picolin, : Chinolin, Isochinolin, Triethylamin, Tributylamin, ι N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diäthylanilin. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur und wird durch Erhitzen beschleunigt.
Es ist daher zweckmäßig, das verwendete Lösungsmittel ungefähr zum Siedepunkt zu erhitzen. Wenn geeignete Bedingungen bei dieser Reaktion gewählt werden, kann in gewissen Fällen ein Zwischenprodukt, z.B. 4-Brommethylthiazol, gebildet werden. '
ι Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (XVIII) werden der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unter- | worfen, wobei sogenannte Cyanhydrinverbindungen erhalten werden. Zu diesem Zweck werden im allgemeinen Cyanide, z.B. Natriumcyanid und Kaliumcyanid, mit den Verbin- j
düngen (XVIII) umgesetzt. Die Cyanhydrinverbindungen können als stabile Acylderivate durch Schutz mit einer geeigneten Schutzgruppe, z.B. Formyl und Acetyl, iso- ; liert werden. Als Beispiel eines zweckmäßigen Verfahrens ist die Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit den ' Cyanhydrinverbindungen in Pyridin zu nennen. Die Reak- \ tion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen oder ihrer Derivate wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel : in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zweckmäßig ist ein Lösungsmittel, das sowohl die Ausgangsverbindungen
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als auch die Base löst. Im allgemeinen wird Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist (z.B. Methanol, Äthanol, Aceton und Dimethylformamid), verwendet. Als Base werden zweckmäßig beispielsweise schwache Basen wie Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogensulfit und Triäthylamin verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.
Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen als a-Acetoxy-acetonitrilderivate wird im allgemeinen durchgeführt, indem Essigsäureanhydrid mit den erstgenannten Verbindungen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Für diese Reaktion können beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, verwendet werden. Im allgemeinen können beispielsweise aprotische Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dimethylformamid, oder ihre Gemische verwendet werden.
Beliebige Basen, die diese Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Bevorzugt werden organische tertiäre Basen, z.B. Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Triäthylamin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Hiervon wird Pyridin besonders bevorzugt, weil es gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam ist. Das vorstehend genannte Essigsäureanhydrid wird als Acylierungsmittel besonders bevorzugt, jedoch können auch andere Acylierungsmittel einschließlich Acetylchlorid verwendet werden. Die Reaktion verläuft glatt unter Kühlen, wird jedoch zweck-
JO mäßig in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt.
Die in dieser Weise hergestellten Cyanhydrinverbin- | düngen, die ihre Acylderivate enthalten, werden der ; Hydrolyse unterworfen, wobei die gewünschten Verbin- ' düngen (XIX) erhalten werden. Die Hydrolyse wird in j einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer !
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Base durchgeführt. Als Lösungsmittel werden im allgemeinen Methanol oder Äthanol verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen auf eine Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Bei dieser Reaktion werden vorzugsweise eine anorganische Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure als Säure, und Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. als Base verwendet.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten oc-Hydroxyessigsäurederivate (XIX) sind Racemate, jedoch können sie nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Einführung in ein geeignetes Diastereomeres in optisch aktive Isomere, d.h. in die D-Porm und L-Porm, getrennt werden.
Nachstehend werden einige Beispiele der bevorzugten Cephemverbindungen (I) gemäß der Erfindung genannt:
7ß-(a-Hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido )-3-(l, 2,3-triazol-5-ylthioinethyl)-3-cephem-4—carbonsäure 7ß-C (2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido )-?-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäüre
7ß-((2-Aninothiazol-4--yl)glycylnmido J-J-(1,2,*-triazol-5-y lthiome t hyl) -3 -cephem-4·- c arb ans äür e
7a-Methoxy-73-( (2-aminothiazol-4--yl)glycylamido )cephalosporan-säure
7a-Methoxy-7ß-( (2-aminothiazol-4-yl)glycylamido )desacetoxycephalosporansäure
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7ß-( (2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido )-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-Ca-Hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(5-methyl-153 iZ|._thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car'bonsäure
Beispiel 1
Eine Lösung von 2yj mg α-(β,β,β-Trichloräthoxycarbonylamino) -α -(2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl3essigsäure und 8 ml Thionylchlorid wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionyl-
XO Chlorid wird unter'vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden I83 mg 7-Aminocephalosporansäure und 5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, worauf 50 ml Äthylacetat und gesättigte wässrige NaCl-Lösung zugesetzt werden. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei J54O mg eines öligen Rückstandes erhalten werden. Der Rückstand wird in überschüssiger 5$iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und der Säulenchromatographie an einem Polystyrolharz ("Amberlite XAD-2", Hersteller Rohm & Haas Co., USA) unterworfen, worauf mit Wasser elulert wird. Die vereinigten Eluate werden eingeengt, worauf Natrium-7ß- [ a-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)-«-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxyoarbonyl- amino)thiazol^-ylZ-acetamidojcephalosporanat erhalten wird.
Analyse - Berechn.fUrC21H19N5O10S3C^Na-^0:
C 31.12; H 2.48, Gef. : C 30.96; H 2.19.
NMR (ppm, lOOMHz, CF5CO2D): 2.25(3H,5,CH3CO), 3.7O(2H,q, 2-CH2), 5.00(2H,s,C^5CCH2), 8.12(lH,s,Thiazolringproton).
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Beispiel 2
Zu einer Lösung von 590 mg 7ß- ^a-A'thoxyimino-a-/2-(β,β,β-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7-acetamidoj cephalosporansäure in J50 ml 90^iger wässriger Ameisensäure werden allmählich 654 mg Zinkstaub' unter
Rühren bei 00C gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 0 C gerührt. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und mit 50^iger wässriger Ameisensäure gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst. Durch die Lösung läßt man 20 Minuten Schwefelwasserstoffgas perlen, worauf das unlösliche Material abfiltriert wird. Das Filtrat wird gefriergetrocknet, wobei 380 mg des rohen Produkts erhalten werden, das in 5^iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Styrolharzj "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, gereinigt, wobei Natrium- ' 7ß-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)cephalosporanat erhalten wird.
Analyse --Berechn.für C15H16N5OgS2Na^JH2O:
C 35.78; H 4.40; N IJ.90. Gef.: C 35.22; H 4.03; N I3.74.
NMR (ppm, 100 MHz, D2O): 2.25(3H1S5CH3CO), 3.66(2H,q,2-CH2} 5.26(lH,d,6-H), 5.?0(lH,s,CH)·, 5.75(lH,d,7-H), 6.88 (IH,s, Thiazolringproton).
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,40 g a-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)-a-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7essigsäure und 25 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum
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Rückstand werden I1IO g 7-Aminocephalosporansäure und 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 250 ml Äthylacetat und gesättigte wässrige NaCl-Lösung zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in 100 ml
ο 90$&iger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt, worauf allmählich 5,0 g Zinkstaub zugesetzt
werden und 5 Stunden bei 0°C gerührt wird. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden J50 ml Wasser gegeben. Durch die wässrige Lösung läßt man 5 Minuten Schwefelwasserstoff perlen. Die gebildeten unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5$iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei Natrium-7ß-(2-aminothiazcl-4-ylglycylamido)cephalosporanat erhalten wird. Analyse - Berechn.für C15H16NcO6S2Na-^2O:
C 37.11; H 4.15. Gef. : C 37.09; H 3.93
Beispiel 4
In eine Lösung von 4,0 g cc-Hydroxy-cc-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7essigsäure in 40 ml Tetrahydrofuran wird 10 Minuten Phosgen bei 0°C eingeführt. Überschüssiges Phosgen wird entfernt, indem man Stickstoff bei 40°C durchperlen läßt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,6 g pulverförmiges cyclisches Carbonsaureanhydrid erhalten wird.
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Dann werden 500 mg 7-Aminocephalosporansäure in 18 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert, worauf 69O mg des cyclischen Carbonsaureanhydrids unter Rühren zugesetzt werden. Nachdem eine Stunde gerührt worden ist, werden 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 5$iger wässriger Natrlumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die saure Lösung wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wässriger NaCl-Lö'sung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 854 mg eines öligen Rückstandes erhalten werden, der in 5^iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz "Amberliter XAD-2" gefüllt ist, auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei Natrium-7ß- {ahydroxy^-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetamido I cephalosporanat erhalten wird.
Analyse - Berechn.für C18H16N4OgSgC^Na C 32.22; H 3.16; N 8.?5. :Gef..: C 32.16; H 3.06; N 7.84.
NME(ppm, 100MHz1 CF3COpD): 2.^(3H1S1CH5CO), 3.7O(2H.q, 2-CH2), 4.98(2H,s,C^CCH2), 5.22(2H,q,3-CH?) , 5.28 (lH,d,6-H), 5.88(lH,d,7-H), 5.72(lH,s,CH), 7Λ8(1Η s, Thiazolringproton) .'
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 7^5 mg 7ß- {a-Hydroxy-a-/2-(ß,ß,ßtrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetamidoj -cephalosporansäure in 30 ml 90^iger Ameisensäure werden allmählich 8OO mg Zink staub unter Rühren bei O0C gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die unlös-
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lichen Materialien werden abfiltriert und mit 10 ml 50#iger Ameisensäure gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5#iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, gereinigt, wobei Natrium-7ß-^-hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido_7cephalosporanat erhalten wird.
Analyse - Berechn.für C1J-H1J-N^Or7S2Ha-2H2O:
Ό ?7.04; H" ?.94; N 11.52. Gef. : C ?6.70; H 3.66; N 11.86.
NMR (ppm, 100 MHz, CF^CO2D): 2.24CJHjS,CH2CO), ?.70(2H,q, 2-CH2), 5-.2?(2H,q,?-CH2), ?.?2(lH,d,6-H) . 5.85(lH,d 7-H), 5.56(1H5S5CH), 6.92ClH,s,Thiazolringproton).|
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 1,17 g cc-Äthoxyimino-oc~/2-(ß,ß,ßtrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7essigsäure in 20 ml Wasser werden J> ml wässrige ln-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 30 ml Benzol werden 889 mg Oxalylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 20 ml Aceton gelöst.
Die vorstehend genannte Lösung des Säurechlorids in Aceton wird tropfenweise zu einer Lösung von 817 mg 7-Aminocephalosporansäure und 6j5O mg Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser und 25 ml Aceton gegeben, während JO Minuten bei 00C gerührt wird. Das Gemisch wird weitere
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2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft und die wässrige Schicht mit Äthylacetat gewaschen und mit 3n-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen der Extrakte werden 970 mg eines öligen Rückstandes erhalten. 330 mg dieses Rückstandes werden in 5^iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst.
Die Lösung wird der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" unterworfen. Die Elution wird mit 50^1gem wässrigem Äthanol vorgenommen. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei 184 mg Natrium-. 7Q- ■[a-äthoxyimino-a-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol4-yl7acetamidojcephalosporanat erhalten werden.
Analyse - Berechn.für C20H19N5O9S2C^Na-H2O:
C 35.07; H 3.09; N 10.23. Gef. C 35.24; H 3.18; N 10.33.
NMR(ppni, 100 MHz,CF5CO2I)): 1.50(?H,t ,CILCH2) , 2.25(3H,s, CH?CO), 3.37(2H,q,2-CH2), 4.61(2H,q,CH2CH?), 4.99 (2H5S1C^3CCH2), 5.26(2H,q,3-CH2), 5 .3MlH,d,6-H) , 6.06(lH,d,7-H), 7.95(lH,s, Thiazolringproton).
. Beispiel 7
Zu einer Suspension von 390 mg α-Äthoxyimino-α -/2-(ß,ß,ßtrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7essigsäure in 5 ml Benzol werden 300 mg Oxalylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter
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vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter 1 Rühren innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 272 mg 7-Aminocephalosporansäure und 252 mg Natrium-5 hydrogencarbonat in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 00C gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand ver-
• bleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen \ 10 und mit In-Salzsäure auf/2,0 angesäuert. Die Lösung wird : mit Ä'thylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte ι werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Mag- : nesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsi mittels wird 7ß- ^a-Äthoxyimino-a-/2-(ß,ß,ß-trichlor-1 15 äthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetamido I cephalospo- ! ransäure erhalten. Dieses Produkt ist im NMR-Spektrum (in CP^CO2D) mit der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung identisch.
. Beispiel 8
1 20 Zu einer Suspension von 390 mg a-Äthoxyimino-oc-/2-
I (ß,ßJß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7essig- :
: säure in 10 ml Methylenchlorid werden unter Rühren i 312 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird ; .' durch Rühren innerhalb von 10 Sekunden homogen. Nachdem
• 25 eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden '
ist, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ,
! abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst. · ι Die Acetonlösung wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuj ten zu einer Lösung von 272 mg 7-Aminocephalosporansäure i 30 und 840 mg Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 5 ml Aceton bei 0 C gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Aceton ■
! unter vermindertem Druck entfernt wird. Die als Rückstand ! verbleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat ge- !
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waschen und mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird 7ß- {a-Äthoxyimino-a-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-^-yl/acetamido J cephalosporansäure erhalten. Dieses Produkt ist im NMR-Spektrum (in CF^CO0D) mit der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 3^7 mg α-
trichloräthoxycarbonylamino)thiazol—\-yl/essigsäure in 20 ml Wasser werden 2 ml In-Natriumhydroxydlösung , gegeben. Die Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das j Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des ; Natriumsalzes in 10 ml Benzol werden ^00 mq Oxalylchlorid und 1 Tropfen Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch : wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs-! mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und j
der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Rühren bei 0 C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 261 mg 7-Amino-cephalo φoransäure und 200 mg Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Lösung mit
j Äthylacetat gewaschen und mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, j
! Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und j j 30 über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch j
Abdampfen des Lösungsmittels wird 7ß- {oc-Oximino-a-/2-(β,β,β-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acet-
j amido I cephalosporansäure erhalten.
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NMR (ppm, 100 MHz, CDC ^3+c^-DKSO) : 2.00(3H 3,CH5CO),3.46 (2H,q,2-CH2), 4.85(2H,s,C^5CCH2), 4.96(2H,q,3-CH2), 5.06(lH,d,6-CH), 5.89(lH,q,7-CH), 7.39(1H s, Thiazolringproton), 9.26(lH,d,7-NH).
Beispiel 10
Eine Lösung von 9OO mg cc-(ß,ß,ß-Tr ichloräthoxy carbonylajnino)-a-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7essigsäure in I5 ml Thionylchlorid wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur'gerührt. Das überschüssige Thionyl-Chlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum öligen Rückstand werden 700 mg 7-Aminocephalosporansäure und 15 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 100 ml Äthylacetat gegeben und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Ä"thylacetatschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der in 50 ml 90^iger Ameisensäure gelöst wird. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt und allmählich mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 0 C gerührt. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben, worauf Schwefelwasserstoffgas durch die wässrige Lösung geleitet wird. Die gebildeten unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5^iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei Natrium-7ß-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)cephalosporanat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 2 hergestellten
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Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 1,563 g ot-Äthoxyimino-ct -/2-(ßjßjß-trichloräthoxycarbonylaminoHhiazol-^-yl/essigsäure in 20 ml Methylenchlorid werden 1,250 g Phosphorpentachlorid unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Acetonlösung wird tropfenweise bei OC unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 857 mg 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 1,68 g Natriumhydrogencarbonat in 4o ml Wasser und 2o ml Aceton gegeben.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die als Rückstand verbleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 2,04 g 7ß-j cc-Äthoxyimino-a -/2-(ß,ß,ß-trlchloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetamidojdesacetoxycephalosporansäure erhalten. Ausbeute 86,9 %.
NMR (ppm, 100 MHz, CLC^d5
1.26(3H,t,CH7CH2), 2.13(3H,s,?-CH5), 3 4.23(2H,q,CH^CH3), 4.86(2H1S1CJ5CCHg)1 5.06(lH,d, 6-H)1 5.80(lH,q,7-H), 7.26 and 7.83(1H, zwei s, Thiazolringproton).
573 mg der in der beschriebenen Weise erhaltenen Säure werden in 5/^iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" unterworfen und mit 50#igem wässrigem
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wässriger Ameisensäure werden allmählich 1,634 g Zinkstaub » bei 0 C gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 00C gerührt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit 50$iger wässriger Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 200 ml Wasser gegeben. Durch die wässrige Lösung läßt man Schwefelwasserstoffgas perlen. Unlösliches Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird gefriergetrocknet, wobei 1,15 g des Formiats erhalten werden. Ausbeute 100 %. Das Formiat wird in 5#iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und an einer Säule gereinigt, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, wobei 6l4 mg Natrium-7ß-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)-desacetoxycephalosporanat erhalten werden. Ausbeute 62,7 %.
Analyse - Berechn.für Ο^Η^Ν,-Ο^ε^α-Γ/έ^Ο:
C 37.31; H 4.10; N 16.74. Gef..: C 37.81; H 4.24; N 16.69.
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Äthanol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei 233 mg Natrium-7ß- j α-äthoxyimino-ct-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7-acetamidojdesacetoxycephalosporanat erhalten werden. Ausbeute 39,2 %.
Analyse - Berechn.für C18H17N5O7S2C^xNa-H2O:
C 34.49; H, 3.06; N 11.17. Gef..: C 34.96; H. 3.4J; ! N 11.17.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 1,467 g 7ß- {a-Ä*thoxyimino-a-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl/acetamido j desacetoxycephalosporansäure in 80 ml
NMR(ppm, 100 MHz, D2O): 2.05(3H,8,3-CH3), 3.48(2H,q,2-CH2) 5.13(1Η,s,CH), 5.18(lH,d,6-H), 5.79(lH,d,7-H), 6.99 (IH,s, Thiazolringproton).
Beispiel Ij?
Ein Gemisch von 650 mg a-Äthoxyimino-oc-(2-hydroxythiazol-4-yl)essigsäure und 750 mg Phosphorpentachlorid in 50 ml trockenem Äther wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Säurechloridlösung wird zu einer Suspension von 1,10 g 7-Aminocephalsoporansäure in ^O ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 3*5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Gemisch werden 200 ml Äthylacetat gegeben, worauf die organische Lösung siebenmal mit Wasser gewaschen wird. Die Äthylacetatschicht wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 5^iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule gereinigt, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, wobei Natrium-7ß-/a-äthoxyimino-a-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetamido7cephalo . sporanat erhalten wird.
Analyse - Berechn.für C17H17N^O8S2Na-3H2O:
C 37.?6; H 4.24; N 10.25. Gef.: C 37.37; H 3.90; N 9.86
NME(ppm, 100 MHz, CF3CO2D): 1.44(5H,t,CH,CH2), 2.21(?H,s, CH3CO), 3.70(2H,q,2-CH2), 4.48(2H,q,CH2CH3), 5.25 (2H,q,3-CH2), 5.3O(lH,d,6-H), 6.05(lH,d,7-H), 7.13 (IH,s, Thiazolringproton)..
' Beispiel 14
Zu einer Suspension von 1,08 g oc-Äthoxyimino-a-(2-hydroxythiazol-4-yl)essigsäure in 20 ml absolutem Äther werden
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1,25 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Säurechloridlösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,80 g 7-Aminocephalosporansäure in 50 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann dreimal mit Je 12o ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 60 ml 90$lger wässriger Ameisensäure gelöst. Zur sauren Lösung werden k ,J>0 g Zinkjstaub bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben. Durch die wässrige Lösung läßt man 5 Minuten Schwefelwasserstoffgas perlen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat erneut eingeengt. Der Rückstand wird in 5$iger wässriger Natrium-• hydrogencarbonatlosung gelöst und mit einer Säule gereinigt, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist. Die durch Elution mit 5#igem wässrigem Äthanol erhaltenen Fraktionen werden gefriergetrocknet, wobei Natrium-7ß-(2-hydroxythiazol-4-ylglycylamido)-cephalosporanat erhalten wird.
Analyse - Berechn.für C15H15N4O7S2Na-H2O:
. Gef.: C 58.35;
C 38 .46 ; ·" 3.66; N 11
H 4. 04; N 1?.?8.
Beispiel 15
Eine Lösung von 10,0 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl) thioharnstoff, 12,0 g 1,1,2-Tribromaceton und 5,0 g Dimethy!anilin in 100 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rück flußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Äthanol
'l /
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unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über MgSO^, getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in einer geringen Chloroformmenge gelöst. Aus der Lösung, die bei Raumtemperatur stehengelassen wird, werden 5*0 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formylthiazol in kristalliner Form erhalten. Schmelzpunkt 188 bis 1900C.
Analyse - Berechn. für C7H5O3NpSCZ3:
C 27.69; H- 1.66; N, 9.23. Gef. : C 27.87; H 1.69; N 9.01.
ME (ppm, 100 MHz, CDC^7-dg IMSO); j 5.05(2H,s,C/3CCH2-), 8.05(lH,s,5-H), 9.8O(1H,s,CH0)!
Beispiel l6
Zu einem Gemisch von 1,0 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formylthiazol, 0,87 g KH2PO^, 6 ml Wasser und 4 ml Dimethylformamid werden 0,35 ß KCN bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird j50 Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Äthylacetats werden 1,127 g α-Hydroxy-/2- (ß, ß, ß -t ri chloräthoxycarbonyl)aminothiazol-4-yl7acetonitril erhalten.
NMR (ppm, 100 MHz, CDCZ3): 4.9O(2H, 8,C^CCH2-), 5.70
(IH,s,-CHCN), 7.9O(lH,s,5H).
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1,10 g a-Hydroxy-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)aminothiazol-4-yl7acetonitril in 1 ml Pyridin werden 2,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben, während
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mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Diesem Gemisch werden Äther und Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird mit wässrigem NaHCO-, und anschließend mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Äthers werden 1,3 g a-Acetoxy-i/2-(ß,ßJß-trichloräthoxycarbonyl)aminothiazol-^-yl/acetonitril erhalten. NMR(ppm, 100 MHz, CDC^): 2.20(?H,s,COCEL) , 5.00(2H,s CZ5CCH2-), 6.60(lH,s, >CHCN), 7.?O(1H,s,5·H).
Beispiel l8
Zu einer Lösung von 1,30 g a-Acetoxy-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)aminothiazol-4-yl/acetonitril in 10 ml Methanol läßt man 10 Minuten gasförmige Salzsäure perlen, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Methanols werden 40 ml 50$>iges wässriges Methanol zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wird 1,0 g NaOH zugesetzt, worauf eine Stunde gerührt wird. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit In-HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,996 g a-Hydroxy-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-amino_7thiazol-4-yl-essigsäure vom Schmelzpunkt 135 bis 1360C erhalten werden.
Analyse - Berechn.für CoHr7OcN0SC*,:
0/52 3
C 27.4-8; H 2.02; N 8.01. Gef.: C 27.72; H 2.05; N 8.08.
NMR(ppm, 100 MHz, CDCZ3): 4.9O(2H,s,C^CCH2-) , 5.4O(IH,s, ^CH -COOH),' 7.1O(lH,s,5-H).
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Beispiel 19
Zu einer Lösung von 21,4j5 g Äthyl-a-äthoxyimlno-ß-oxo-γ-brombutyrat in 80 ml Äthanol werden 8,81 g Methylthionocarbamat gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am RUckflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung wird das Äthanol I unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand; in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird gewaschen;
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 11,9 g Äthyla-äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat vom Schmelzpunkt 5^ bis 55 C erhalten werden. Analyse - Berechn. für CqH12O4N2S:
C 44.25; H 4.95; N 11.47. Gef.: C 44.54; H 5.04;
N 11.53.
NMR(ppm, 100 MHz, CDC*?): 6.3?(1H, s,5-H) .
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 10 g Äthyl-a-äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat in J>0 ml Äthanol wird eine Lösung von 11,47 g KOH in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben.
Das Gemisch wird 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit lO^iger wässriger HCl angesäuert. Der Äthylacetatextrakt des Reaktionsgemisches wird mit lO^igem wässrigem NaHCO extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit lO^iger wässriger HCl angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei eine kristalline Substanz erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Benzol-Äthanol werden 7j5 g cc-Äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-"<-yl)essigsäure
JO vom Schmelzpunkt IJl,50C (Zersetzung) erhalten.
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Analyse - Berechn. für Cr7HgO^NpS:
C 38.88; H 3.72; N 12.95. Gef.: C 38.65;· H 3.85; N 15.06.
NMECppm, 100 HHz, d6-DMS0): 6.64(lH,s,5-H).
Beispiel 21
Zu einem Gemisch von 1 g a-Äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)essigsäure, 10 ml 50$iger wässriger Ameisensäure und 5 ml Methanol werden allmählich 0,9 g Zinkstaub gegeben, wahrend mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine Stunde in diesem Zustand und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite IR-120(H)" gefüllt ist, wobei gereinigtes 2-Hydroxythiazol-4-ylglycin erhalten wird.
Analyse - Berechn. für Cr.Hc0-,IioS:
5 ο 3 ά
N 16.08. Gef.: N 15.96 NMR(ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5.56(lH,s, >CH-COOH), 6.91
(lH,s,5-H).
Beispiel 22
Zu einem Gemisch von 40 ml CHCl und 100 ml Wasser werden 8,8 g Äthyl-ct-oxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)acetat gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Zu dieser Lösung wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 2,8 g NaNOp in 20 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird, und dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und das erhaltene öl durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-a-oxyimino-
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(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat erhalten wird.
NMR(ppm, 100 MHz, CDCl,): 1,37(3H,t,CH2CH3), 4,36(2H,q, CH2CH3), 8,02(lH,s,5-H).
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 1,3 S Äthyl-α -oxyimino-(2-hydroxythiazol—4-yl)acetat in 5 ml Äthanol werden 30 ml 50#ige wässrige Ameisensäure gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Dieser Lösung werden innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 1,17 g Zinkstaub allmählich zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird, und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 10 ml Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wird mit lO^igem wässrigem NaHCO^, neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und das erhaltene öl durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-2-hydroxythiazol—4-yl-glycin erhalten wird.
NME (ppm, 100 MHz, CLC-O: l.?2(3H,t,-CHpCH,), 4.27(2H,q, 2 ^ 2.
), 4.65(lH,s, ^CH-COOCpH,.), 7.
Der Ester wird mit ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat in CHpCl2 in Gegenwart von Triäthylamin acyliert, wobei Äthyl -α-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat erhalten wird.
Analyse - Berechn. für C^qH^Cv
N 7Λ1; Gef.: N 7.39
NMR(ppm, 100 MHz, CDCe3): l.P6(3H,t,-CH2CH7), 4.2P(2H,q, -CHpCH3), 4.70(PH,s,Ce7CCH2), 5.42(lH,d, ^CH-C 7.24(lH,s,5-H).
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Beispiel 24
Zu einer Lösung von 1,93 g Äthyl-a-oxyimino-ß-οχο-γ-chlorbutyrat in 10 ml Äthanol werden 1,27 g Äthylthionocarbamat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Äthanol abgedampft und die zurückbleibende ölige Substanz durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-aoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat erhalten wird. Der Ester ist mit der gemäß Beispiel 22 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 2,65 g Äthyl-a-acetamido-ß-οχο-γ-brombutyrat in 10 ml Äthanol werden 1,09 g Methylthionocarbamat gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei Äthyl-«-acetamido-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acetat als ölige Substanz erhalten wird. Dieser Ester (2,0 g) wird in 10 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 3,09 g Ba(OH)2.8H3O in 50 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70°C gerührt. Nach der Abkühlung läßt man gasförmiges CO2 in das Reaktionsgemisch perlen, wodurch BaCO., ausgefällt wird. Das ausgefällte BaCXU wird abfiltriert und das Filtrat durch eine mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite IR-120(H)" gefüllte Säule geleitet, wobei gereinigtes 2-Hydroxythiazol-4-yl-glycin erhalten wird. Diese Verbindung ist mit der gemäß Beispiel2I hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 2,2 g Äthyl-α -methoxyimino-ß-oxo-γ-brombutyrat in 40 ml Äthanol werden 1,22 g Dirnethylanilinj
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und 2,2 g N-(ßiß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am RückflußkUhler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand des Reaktionsgemisches wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,84 g Äthyl-α -methoxyimino-/!- (ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetat vom Schmelzpunkt 125 bis 1280C in Form von Kristallen erhalten wird.
Analyse - Berechn. für Ο,-,Η-, ,,O1-N,SCix: ■
11 lc Z) 7 0
C 32.65; H 2.99; N, 10.38. Gef.: C 32.81; H 3.14; N- 10.19.
- NMR(ppm, 100 MHz, CDC^): 7.15(1H, s,5-H) ,
Beispiel 27
Zu einer Lösung von 8,1 g Äthyl-<x-methoxyimino-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetat in 50 ml Äthanol wird eine Lösung von 11,2 g KOH in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit lO^iger wässriger HCl angesäuert und der abgeschiedene Feststoff abgetrennt. Durch Umkristallisation des Feststoffs aus wässrigem Methanol werden 4,1 g a-Methoxyimino-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7essigsäure vom Schmelzpunkt 162 bis 1630C erhalten.
Analyse - Berechn. für CqHoOcK2^
y ο Z) ~Z> ■ ο
C 28.70; H 2.14; N 11.16. Gef.. c 28.64; H 2.11; N 11.06
NME (ppm, 100 MHz, CDC^+dg-DMSO): 7.26(lH,s,5-H).
609826/1017
Beispiel 28
2,o2 g
Eine Lösung von/Äthyl-ccHnethoxyimino-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl/acetat in I50 ml Äthanol, das 10 % HCl enthält, wird in Gegenwart von 2,0 g 5/^ige Palladiumkohle hydriert. Nachdem 240 ml Wasserstoff auf ge-· nominen worden sind, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 70 ml Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension werden 20 ml 5^iges wässriges NaHCO, gegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,22 g ^-(ßjßjß-TrichloräthoxycarbonylamirioJthiazol-2!·- yl/glycin-äthylester erhalten werden.
Analyse'- Berechn. für C10H12O4N5SC^5: C 31.89; H 3.21·, N 11.16. Gef..: C 31.91;
H 3.00; N 10.63
Mffi(ppm, 100 MHz, CF5COOD): 5.82(lH,s, ^CH-COOC2H5),
7.74(lH,s,5-H).
Beispiel 29
1. Eine Lösung von 19>3 g Äthyl-a-oxyimino-ß-oxo-Y-chlorbutyrat und 8,0 g Thioharnstoff in 200 ml Äthanol wird 2 Stunden am RUckflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in lO^iger wässriger HCl gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Butyrat zweimal mit Äther gewaschen und mit NaHCO, auf pH 7,0 bis 7*5 eingestellt. Durch Extraktion des Gemisches mit Chloroform werden 6,4 g Äthyl-a-oxyimino-2-aminothiazol—4-ylacetat vom Schmelzpunkt Ij57 bis 1380C (Zers.) erhalten.
609826/10 Τ/
Analyse - Berechn. für CnHQO,N-,S:
C 39.06; H 4.21; N, 19.52. Gef.: C 39.64; H 4.09; N, 19.62.
IR(Nu1IoI, cm"1): 3430(,C-NOH), 1710 Ester)
2. 2,15 g des In der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Äthyl-α -oxyimino^-aminothiazol-^-ylacetats werden in einem Gemisch von 20 ml 50^iger wässriger Ameisensäure und 10 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 1,5 g Zinkstaub gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite IR-120(H)" gefüllt ist. Die Säule wird zur Entfernung der Ameisensäure mit Wasser gewaschen und dann mit lO^igem wässrigem Ammoniak eluiert, wobei 1,49 S 2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 186 bis 190 C (Zers.) erhalten.
Analyse - Berechn. für C5H7O2N5S-1^H2O:
C 32.96; H 4.43; N 23.06, Gef..: C 32.94; H 4.61; N 22.2?
NME(ppm, 100 MHz, CF5COOD): 5.25 (IH,s, ^CH-COOH), 6.75
(lH,s,5-H).
Mit Ninhydrin-Reagens färbt sich das Produkt rot.
Beispiel 30
Eine Lösung von 19,3 g Thioharnstoff und 53,5 g Äthyla-oxyimino-ß-oxo-7-chlorbutyrat in 300 ml Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser
609826/1017
zum Rückstand wird die erhaltene wässrige Lösung zweimal mit Äther gewaschen. Dann werden 130 ml 85#lge wässrige Ameisensäure und 150 ml Äthanol zugesetzt. Diesem Gemisch werden 37 g Zinkstaub allmählich zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.
Das filtrierte Reaktionsgemisch wird durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite IR-120(H)" gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit lO^igem wässrigem Ammoniak eluiert, wobei 27,5 g gereinigtes'2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäß Beispiel 29 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 31
In 10 ml 50$iger wässriger Ameisensäure und 5 ml Äthanol werden 503 ng Äthyl-α -oxyimino-^-aminothiazol-^-ylacetathydrochlorid gelöst. Nach Zugabe von 300 mg Zinkstaub zu dieser Lösung unter Kühlen mit Eis wird das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30 C eingeengt. Der Rückstand wird mit In-NaOH auf pH 7,5 eingestellt. Durch Extraktion mit Äthylacetat werden 130 mg 2-Aminothiazol-4-yl-glycin-äthylester erhalten.
NMR(ppm, 60 MHz, CF^COOD): 1.0'+(5H,t,-CH2CH^), 4.18(2H,q, -CH2CH3), 5.55(1H4S1 ^CH-COOC2H5), 6.90(lH,s,5-H).
Massenspektrum: m/e 201, 05^9 (theoretisch 201, 0571)
Beispiel 32
Zu einer Lösung von 26,6 g Äthyl-α-acetamldo-ß-οχο-γ-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 9,14 g Thioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur
609826/1017
gerührt und dann 4 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird mit 3n-HCl extrahiert. Die hierbei abgetrennte wässrige Schicht wird mit In-NaOH . auf pH 10 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wird eine geringe Menge Chloroform zugesetzt, wobei 7*0 g Äthyl-α-acetamido-2-aminothiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt l6l,l C kristallisieren.
Analyse - Berechn. für c H 0 N S-
9 13 3 3 \
C 44.43; H 5.39; N 17.27. Gef.: C 44.46; H 5.24; N 16.99
Beispiel 33
Zu einer Lösung von 34,6 g Äthyl-a-acetamido-ß-oxo-γ-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 18,9 g N-Acetylthioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 5^igem wässrigem NaHCO-, und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhaltene ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 4,46 g Äthyl-a-acetamido-2-acetamidothiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 148,9 bis 1500C erhalten werden.
Analyse - Berechn. für C1 -,E1 ,..0, N^.S
C 45.59; H 5.39; N 14.50. Gef. : C 45.73; H 5.40; N 14.21
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Beispiel ?4
Zu einer Lösung von 2,51 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff und 2,66 g Äthyl-α-acetamido-ß-οχο-γ-brombutyrat in 50 ml Äthanol werden 1,8 g N,N-Dirnethylanilin gegeben. Das Gemisch wird 2k Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in ^O ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 3n-HCl und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Entfernung des Chloroforms erhaltene Peststoff wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 1,43 g Äthyl-a-acetamido-2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-il--yl-acetat vom Schmelzpunkt l6l,9°C erhalten werden.
Analyse - Berechn. für C12H1^O1-N
C 33.70; H 3.54; N 9.82. Gef.: C 33.69; H 3.64; N 10.06
100 MHz, d6-DMS0) : 1.15(*H,t ,-CH2CH-,) , 4.09(2H,q| -CH2CH5), 1.88(3H1S1COCH5), 4.96(2H,s, 5.42(lH,d,
Beispiel 35
Zu einer Suspension von 100 mg Äthyl-α-acetamido-2-(β,β,β-trichloräthoxycarbonylamino) thiazol-1!— yl-acetat in 5 ml Wasser werden 2 ml In-NaOH gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht mit In-HCl auf pH 2,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 65 mg N-Acetyl-2-(ß,ß,ßtrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin vom Schmelzpunkt 158,O0C erhalten werden.
ß ü 9 8 2 b / 1 CM 7
Analyse - Berechn. für 1010 ?
C 30.05; H 2.77; N.. 10.51. Gef.: C 30.1,5; H 2.52; N 10.23.
NMR(ppm, 100 MHz, dß -L1MSO): 1.89(?H, s,COCH2) , 4.97(2H,s, ), 5Λ0(1Η,ά, ^CHCOOH), 7.10(1H, s,5~H) .
Beispiel
Zu einer Lösung von 2j8 mg Äthyl-α-oximino-ß-0x0-7-brombutyrat in 10 ml Äthanol werden 251 mg N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am RUckflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden 50 ml Chloroform zugesetzt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem !Magnesiumsulfat' getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 164 mg Äthyl-α-oximino-a-/2-(ß,ß,ßtrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetat erhalten.
Analyse - Berechn. für C1OH1ON^ORSC^:
C 30.74; H 2.58; N 10.75; C* 27.23. Gef.:
C 30.95; H 2.51; N 10.75; C£ 27.02. NMR(ppm, 100 MHz, CLCO : 1.35(?H,t,CH^CH2) , 4-.36(2H,q,
), 4.87(2H,s,C-£7CCHp), 7.9^(lH,s, Thiazolring-
0 £
proton).
Beispiel 37
Eine Lösung von 2,0 g Äthyl-cc-oxlmino-α -/2-(ß,ß ,ßtrichloräthoxycarbonylamino)thlazol-4-yl7acetat in 50 ml Äthanol, das 10 % Salzsäure enthält, wird über 0,5 g 5$iger Palladiumkohle unter Schütteln hydriert. Nach Aufnahme von 90 ml Wasserstoff hört die Reaktion auf. Nach Zugabe von weiteren 1,5 g Katalysator werden !TO ml
609826/10Ί7
Wasserstoff aufgenommen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird in 5 ml Wasser: gelöst und mit lO^iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-j lösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert, j Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem I Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei 560 mg 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylglycinäthylester erhalten werden.
Analyse - Berechn. für C^ILpiLO^SC^:
C ?1.89; H7 3.21; N 11.16. Gef. : C 31.91; • H 3.00;'N 10.6?.
IMS.(ppm, 100 MHz, CF7CO2D): 1,?7(3H,t,CH^CHp), 4.47(2H,q, CHpCH5), 4.98(2H1S5C^CCHp), 5 .8?(1H, S>CH) , 7.74 (IH,s, Thiazolringproton).
Beispiel J>8
Zu einer Lösung von ~5,hQ g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin-äthylester in 50 ml Chloroform werden allmählich 1,2 g Triäthylamin und 2,50 g ß,ß,ß-TrichloräthoxycarbonylChlorid gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von J>0 Minuten werden 100 ml Chloroform dem Gemisch zugesetzt. Die erhaltene organische Lösung wird mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung, ln-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird η-Hexan zum Rückstand gegeben, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird aus einem
609826/101 7
Gemisch von Ligroin und η-Hexan umkristallisiert, wobei 4,11 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)glycin-äthylester erhalten werden. Ausbeute 82 %.
Analyse - Berechn. für C-^H-^N^O^SC^:
C. 28.28; H ?.?7; N 7.61. Gef.: C . 28.*9; H 2.?8; N 7.71
NMR (ppm, 100 MHz, CLC^7): 1.21(JH,t,CH^CH2), 4.60(2H,q, CHxCH2), 4.83 and 4.86(4H,two s, Ce3CCH2), 5.60(lH,d, CH), 6.98(lH,s, Thiazolringproton); . 7.?8(lH,d,a-NH).
Beispiel 39
Zu einer Lösung von 3,82 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)glycin-äthylester in 150 ml Äthanol wird eine Lösung von 1,94 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und zweimal mit je 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird n-Hexan gegeben, wobei sich ein rohes Produkt abscheidet. Das rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 1,83 S 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)glycin erhalten werden. Ausbeute 50 %.
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. NMR(ppm, 100 HHz, CDC^): 4-.80(4H,s,CZ5CCH2), 4.65(lH,s, 2-NH), 5Λ8(1Η, breitd, CH), 6.14(1H, breit d,cc-NH), 6.95(lH,s Thiazolringproton).
Beispiel 4θ
Zu einer Suspension von J>,h6 g 2-Aminothiazol-4-yl-glycin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden tropfenweise 12,66 g β,β,β-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, während JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten werden 250 ml Äthylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 70 ml ln-Salzsäure gewaschen. Das Äthylacetat wird abgetrennt, worauf dreimal mit 50 ml J^iger wässriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert wird. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von η-Hexan zum öligen Rückstand wird das rohe Produkt ausgefällt. Das rohe Produkt wird abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 510 mg 2-(ß,ß,ß-Trlchloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)glycin erhalten werden. Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel Jß hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 41
Zu einer Suspension von 2,4 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Dimethylacetamid werden 2,4 g des cyclischen Carbonsäureanhydrids von a-Hydroxy-2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-
0 9 8 2 6/1017
amino)thiazol-4-ylessigsäure (hergestellt auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Äthylacetat wird das Reaktionsgemisch filtriert. .Das Piltrat wird mehrmals mit 5^igem wässrigem NaHCO-, extrahiert.'Die vereinigten'Extrakte werden mit lO^iger · wässriger HCl auf pH 5,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 1,8 g 1JQ,- -[cx-Hydroxy-/2-(ß,ß,ßtrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetamidoj -J)-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als Gallerte erhalten, die dann in 100 ml 90$iger wässriger Ameisensäure gelöst wird, während mit Eis gekühlt wird. Zu dieser Lösung werden 1,8 g Zinkstaub gegeben, worauf eine Stunde gerührt wird, während mit Eis gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 100 ml Wasser gegeben, worauf man zur Ausfällung des Zinksulfids gasförmigen Schwefelwasserstoff durch die
wässrige Lösung perlen läßt. Das Zinksulfid wird abfil-"'■"■" triert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. DeT Rückstand wird in 5/^iger wässriger NaHCO-,-Lösung gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule geleitet, die - mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, wobei gereinigtes 7Q-/Ö. -Hydroxyκι-(2-aminöthiazol-4-yl)-acetamido/-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure-hatriumsalζ erhalten wird. •"Analyse - Berechn. für■ C1KH1VO5N8S5Na^H2O: ' \ 0 52.14; H 3.78; N ; 19.99, Gef.: C J2.5?i
:.;- H 5.77; N. .19.50. ·■-/:. ;.-■■■. MR(ppm, 100 MHz, D?0) : 3 .7i(?H,q,2-CH2) , 4;14-(3Ή, s,N-CH?) , ":: "" 5.28(1H1S5)CH-CONH), 5.2P(IH,d;T6-H)T 5..75(lH,d,7-H) , 6.84(lH,s,5-H>. ; ..:■ .-■-...
6 U 9 8 2 6 / 1 0 1 f
Beispiel 42
Zu einer Lösung von 100,8 mg NaHCO^ und 127,6 mg 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol in 10 ml Wasser werden 486 mg Natrium^ß-^a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cephalosporanat gegeben. Das Gemisch wird 20 Stun-
o
den bei 55 C gerührt. Nach der Abkühlung wird das Gemisch durch eine Säule geleitet, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, wobei gereinigtes Natrium-7ß-/a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido7-3-(l-methyllH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, das i mit der gemäß Beispiel 4l hergestellten Verbindung in ! jeder Hinsicht identisch ist, erhalten wird. ;
Beispiel kj>
Zu einer Suspension von 78I mg ot-Äthoxyimino-/2-(ß,ß,ß- j : 15 trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl/ressigsäure in i
i
15 ml CH2CIp werden 625 mg Phosphorpentachlorid gegeben. ! ' Das Gemisch wird homogenisiert, indem es 10 Sekunden ! j gerührt wird. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur j j wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt j 20 und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Getrennt hier- : von werden 657 mg 7-Amino-j5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl- : thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,68 g NaHCO^ in ' einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Aceton gelöst. Dieser Lösung wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten die obengenannte Acetonlösung zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung des Acetons unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, mit In-HCl auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 925 g 7ß-{a-Äthoxyimino-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7acetamido}-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-
6098 26/10 17
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Ausbeute 66,0 %.
NMR(ppm, 100 MHz CP COOD) : 1.50(?H,t,CHpCH,), 4-.60(2H,q, -CH2CH5), 3.85(2H,q,2-CH2),.4.12(3H 3,N-CH5), 4.98 (2H1S1C^CCH2-), 5.38(lH.d,6-H), 6.02(lH,q,7-H), 7.91(lH,s,5-H).
Beispiel 44
In 20 ml Wasser werden 667 mg Natrium-7S-Ja -äthoxyimino-/2 -(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl/acet amidojcephalosporanat, 90 mg NaHCO, und 120 mg 5-Mercapto· 1-methyl-lH-tetrazol gelöst. Das Gemisch wird.8 Stunden bei 600C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit In-HCl auf pH 2/0 eingestellt und der Feststoff abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentachlorid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2^8 mg 7ß-(a-Äthoxyimino-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-^- yl7acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-5-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäß Beispiel 4^5 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
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Beispiel 45
Zu einer Suspension von 2,92 g alpha-Äthoxyimino^i-(chloracetamido)thiazol-4-yl7essigsäure in 5o ml Methylenchlorid werden 2,o8 g Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worauf das Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand in 3o ml Aceton aufgenommen wird. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Eiskühlung in einem Zeitraum von 15 Minuten zu einer Lösung von 3,29 g 7-Amino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und ü, 4 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von Too ml Wasser und 5o ml Aceton gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und unter vermindertejn Druck zur Entfernung des Acetons eingeengt. Das Konzentrat wird mit Athylacetat gewaschen und mit 3n Salzsäure auf pH 2,ο unter Eiskühlung eingestellt, , worauf mit Athylacetat extrahiert wird. Die Athylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf durch Abdestillieren des Lösungsmittels 3,öo g 7ß-(alpha-Äthoxyimino^-(chloracetamido)thiazol-4-yl7acetamidoj-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird. Ausbeute 6 3,1 %.
HMRCppm, 60 MHz, U6-DMSO): 1.34OH1t,CILCH2-), 3.56(2H, -breit s,-2-CH2), ?.95(3H,S1N-CH5) , 4.05-4.50(4H,n,
CH3CH^- and 3-CH2), 4.2^KPH5S5CeCH2CO), 5.04UH,d, 6-H)1 5.7O(lH,d,7-H), 7.82(1H,S, Thiazolringproton) IR(KBr1Cm"1): l?60(ß-lactam), 1035C=N-O-C).
609.8 26/101 7
Beispiel 46
Zu einer Lösung von 3,yo g Natrium 7ß{alpha-Äthöxyimino-/2-(chloracetamido)thiazol-4-yl/acetamidoj -3-(1-methyl-IH-ter.razol-5-ylthiomethyi) -3-cephem-4-carboxylat in 5o ml Wasser werden 1,52 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt und auf einen pH von 2,ο mit 1n Salzsäure eingestellt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,4o g 7ß-^alpha-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/^-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl- thiomethyl)-3-cephem-4-carbohsäure erhalten werden. Ausbeu te 73,1 %.
;.NMR(ppm, 60MHz,dfe-DMS0):. 1.26(JH,t ,CH3CH2-) , 3.84(3H,S, N-CH5), 3.90-4.40(4H,m,CH3CH2- md ?_CH2), 5.02(IH, d,6-H), 5.7Ö(lH,d,7-H), 7
IE(KBr1Cm"1): I770 ß-lactam), 1C3O(=N-O-C).
Beispiel 47
2,o. g 7ß-/alpha-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido/3-(1 -rnethy.l-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure werden in 5o ml yo %iger Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung werden 2,48 g Zinkstaub unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von -1o°C gegeben, worauf die Mischung weitere 15, Minuten gerührt wird. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, werden die unlöslichen ·-Bestandteile abfiltriert. In das Filtrat wird Äther gegossen, um einen weissen Feststoff auszufällen, der mit . Hilfe von Zentrifugalkraft abgetrennt und dreimal mit Äther gewaschen und getrocknet wird (Ausbeute 1,66 gl» Der weissq Feststoff wird in wäs.sriger Natriumbicarbqnatlösung ge—
3q löst. Die Lösung wird unter Verwendung einer mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllten Säule gereinigt . ^ und die mit Wasser eluierten Fraktionen gefriergetrocknet,
bO98 2B/ 1 O I 7
mn Natrium-7ß-/(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamidoy-S-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat zu erhalten.
NMR(ppm, 10OMHz1DpO): J>. 9^(3H,S,N-CH,) , 6.7^ClH,S,thiazol·
ring proton).
IR^KBr5Cm"1): l?60(ß-lactam).
TJV(HpO, nm): 260(cephem)
Beispiel 48
(1) Zu einer Suspension von 6,25 g Phosphorpentachlorid in 45 ml wasserfreiem, auf -1o°C gekühltem Methylenchlorid werden 2o ml einer wasserfreien Methylenchloridlösung gegeben, die 2,4 g Pyridin enthält. Die Lösungsmischung WiTd1 3o Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 9,3 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-IH- j tetrazol-5-ylthiomethyl)^-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester in 3o ml wasserfreiem Methylenchlorid während 3o Minuten unter Rühren bei -2o°C bis -1o°C gegeben. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt und dann auf -3o bis -2o°C gekühlt, worauf tropfenweise 56 ml Methanol zugegeben werden. Die so erhaltene Lösung wird 3o Minuten gerührt, wobei die Temperatur der Lösung zwischen -5 und +50C gehalten wird und dann werden 6o ml Wasser tropfenweise zugegeben, worauf weiteres Rühren während 3o Minuten erfolgt. Die Methylenchlorid-schicht
wässriger
wird mit gesättigter/NaCl-Lösung gewaschen und eingeengt.
Zum Konzentrat wird eine Mischung von Wasser und Äthylacetat unter Rühren gegeben, wobei 4,746 g 7-Amino-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester als Kristalle erhalten werden. Ausbeute 64,o %.
(2) Zu einer Suspension von 2,o5 g alpha-Äthoxyimino-alpha-
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^2-(chloracetamido)thiazol-4-yl7essigsäure in 5o ml Methylenchlorid werden 1,5o g Phosphorpentachlorid unter Kühlung gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der Destillation zur Entfernung des Methylenchlorids unterworfen. Der Rück stand wird in 2o ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Tetrahydrofuranlösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2,92 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenζ-hydrylester in 5o ml absolutem Methylenchlorid gegeben, worauf 2,87 g Pyridin unter Eiskühlung zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe und nachdem die Temperatur der Lösung Raumtemperatur erreicht hat, wird die Lösung 2 Stunden gerührt und dann einge engt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 1oo ml Äthylacetat und einer geringen Menge Tetrahydrofuran gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird mit Hilfe einer Kieselgelsäule gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Athylacetat und Chloroform (1 : 1) eluierten Fraktionen werden eingeengt, wobei 2,36 g 7ß- {alpha-Äthoxyimino-/^- (chloracetamido) thiazol-4-ylJ acetamido J3- (1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -S-cephemM-carbonsäurebenzhydry!ester erhalten werden. Ausbeute 5o %.
. NMR(ppm, 60MHz, CDC^): 1.34(3H,t,CH^CH2-), 3.68(2H breit, S,2-CH2), 3,8O(3H,S,N-CH^), 4.26(2H,S,C/CH2C0), 5.04UH,-d,6-H), 5.92(lH,q,7-H), 6.9^(1H,S,-CHPh2) , 7.20-7.60(10H,m,Ph2), 7.9O(1H,£,Thiazolringproton)
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Beispiel 49
Zueiner Lösung von 2,2 g 7ß-^alpha-Äthoxyimino-^2-(chloracetamido)thiazol4-yl7acetamidoj-3-(1-methyl-Ui-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 2o ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 55o mg Thio-| harnstoff in 2o ml Äthanol gegeben, worauf 5o mg Triäthyl-1 benzylammoniumbromid zugegeben werden. Die Mischung wird j
■ · - I
2o Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der j Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Tetra-
-J0 hydrofuran gelöst und die Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, worauf sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die götrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein Pulver erhalten wird, das mit Chloroform und Äther gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 1,o47. g 7ß-^alpha-Äthoxyimino- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido7-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)- ! 3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester. Ausbeute 52,9 %.
NMH(ppm, 60MHz, CDC ^d6-DMSO (3 :1)) : 1.58(JH,t , 3.78(2H,breit, _ 2-CH?), 3.9OeH5S1N-CH3) breit, S, 3-CH2), 4.38^2H,q-,CH5CH2) , 5.14(lH,d,6-H), 6.00UH,d,7-H), 6.88UH,S,CHFh2), 7.20-7.60(1OH,m, 7.48(,1H5S, Thiazolringproton) .
Beispiel* 5o
Zu einer Lösung von 75o mg 7ß-/alpha-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido7-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 1o ml 9o %iger Ameisensäure werden 6 54 mg Zinkstaub gegeben und auf -1o°C gekühlt. Nachdem die Mischung 2o Minuten bei -1o°C und weitere 1o Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden die unBslichen Bestandteile abfiltriert Das Filtrat wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-
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acetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dabei werden 465 mg eines schaumartigen Materials erhalten. Das gesamte schaumartige Material wird in einem Gemisch von 2 ml Trifluoressigsäure und o,5 ml Anisol gelöst, 3o Minuten unter Eiskühlung und dann 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wird eingeengt und zum Rückstand Äther gegeben, um einen Feststoff auszufällen. Der Feststoff wird zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 32o mg festes Produkt erhalten werden. Dieses feste Produkt wird in einer überschüssigen Menge von wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, gereinigt. Die mit Wasser eluierten Fraktionen werden gefriergetrocknet, wobei Natrium 7ß-^(2-Aminothiazol-4-yl)-glycylamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit der gemäss Beispiel 47 erhaltenen Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 51
Zu einer Lösung von 18,7 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-ß-oxobutyrat in 1oo ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 15,9 g Brom in 2o ml Chloroform unter Eiskühlung ge- j geben. Die Lösung wird 3o Minuten bei derselben Temperaturj und weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, wässriger Natriumbicarboinatlösung und dann mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zum Rückstand werden 25o ml Äthanol und 15,2 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und gekühlt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 25o ml Wasser zum Ausfällen eines Feststoffs gegeben, der abfiltriert, mit Wasser ge-
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waschen und getrocknet wird. Dies ergibt 17,y g Äthyl
alpha-Äthoxyimino^-aminothiazolM-yl-acetathydrobromid.
Ausbeute 55 %.
Analyse - berechnet für CqH14NxO,EBr:
C, 33.34; H, 4.?5; N, 12.96
gefundene, 32.52; H, 3.98; N, 12.92
NMR(ppm, lOOMHz, dg-DMSO): l.?0und 1.32 (6H.zwext, CiL2-CHp), 4.28und 4.37^H,aei q, CH3CH2), 7.6?(1H,S, thiazol· ring.proton), 9.12(2H, breitl S,
Beispiel 52
Zu einer Lösung von 2,4 3 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-amino-
i thiazol-4-ylacetathydrobromid in 25 ml wasserfreiem N,N- j Dimethylacetamid werden 1,43 g Chloracetylchlorid unter } Kühlen und Rühren gegeben. Die Lösung wird 3o Minuten unter Eiskühlung und dann 3o Minuten bei Raumtemperatur gerührt. J Zum Reaktionsgemisch werden 15o ml Äthylacetat gegeben.
Das Gemisch wird wiederholt mit gesättigter wässriger NaCl-r Lösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. i Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei ein Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält
1,9o g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetamino)-thiazol-4-ylacetat. Ausbeute 79 %.
NMR (ppm, lOOMHz, d6-DMSO): 1.24 undL 1.27 (6H^ei > t,
4.22(4H,2wei q, CH^CHO , 4.30(2H,S,C*CHpC0), 7.99
(IH5S, Tiazolringproton
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Beispiel 53
1,o6 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetylamino)-thiazol-4-ylacetat werden in einer Lösung von ο,9 4 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 4o ml Äthanol und 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, worauf weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Lösung wird zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 1n Salzsäure unter . Eiskühlung auf pH 2,ο eingestellt, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält o,88 g alpha-Äthoxyimino-2- (chloracetylamino)thiazol-4-ylessigsäure. Ausbeute 91 %.
Analyse - berechnet für CqH-, ^lUOnZC^: .'
■C, 37.05;'H, 3.45; N, 14.4i.:
gefunden: C, 37.17; H, _3 .44 ^ N, 14.09"
NMR(ppm, lOOMHz, dg-DMSO): l.?8(3H,t,CH5CH2), 4.22(2H,q, CH5CH2), 4.32(?H,S,C^CH2C0), 8.00(1H,S, Thiazolring-· proton). ·
Beispiel 54
(1) Zu einer Lösung von 5,o3 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff und 5,32 g Äthyl alpha-Äthoxyimlnoß-oxo-/"-brombutyrat in 5o ml Äthanol werden 3,o3 g N,N-Dimethylanilin gegeben und die Mischung 2 Stunden in einem Wasserbad auf 800C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Äthanols destilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man erhält 7,85 g Jithyl alpha-(2-ß, ß, ß-Trichloräthoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-alpha-äthoxyiminoacetat als öl.
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(2) Zu einer Lösung von 2,oo g Äthyl alpha- (2-ß, ß, ß-lrichloräthoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-alpha-äthoxyiminoacetat in 4o ml Methanol werden 2o ml 1n Natriumhydroxyd gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei 5o°C gerührt und eingeengt. Zum Konzentrat werden 5o ml Wasser gegeben und die so erhaltene Lösung wird zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird auf pH 2,ο mit 3n Salz- [ säure eingestellt, um einen weissen Feststoff abzutrennen. Der weisse Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet, wobei 1,4o g alpha-Äthoxyimino-2-(ß,ß,ßtrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylaesigsäure erhalten werden. Ausbeute 74,9 %.
Analyse - berechnet für C-^qH-^qN,-O^SC £,,:
C, 50.75; H, 2.58; N, 10.76 gefunden: C, 30.87; H, ?.41; -N, 10.66 mR(ppm, 60MHz,' dg-DMSO) : 1.13(3H,t ,CH^CH2) , 4.06(?H,q,
CH3CHp), 4.90(?H,S,C*5CCH20), 7>0(lH,S,thiazolring proton).
Beispiel 55
Zu einer Suspension von 6,ο g 7alpha-Methoxy-7ß-amino-3-desacetoxycephalosporansäure t-buty!ester in 18o ml N, N-Dimethylacetamid werden unter Rühren 8,25 g gepulvertes 2-(β,β,β-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-alphahydroxyessigsäure cyclisches Carboxyanhydrid gegeben und dann eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wire gut mit 5oo ml Äthylacetat geschüttelt, worauf die organische Schicht mit Wasser, 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Äthylacetatschicht wird zur Entfernung des Äthylacetats destilliert, wobei To,2 g rohes 7 alpha-Methoxy-7ß-/2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino) thiazol^-yl-alpha-hydroxyacetamidoy^-desacetoxy-
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cephalosporansäure t-Butylester als öl erhalten werden. Zur Lösung dieses öligen Produkts in 4oo ml 9o%iger Ameisensäure werden 1o g Zinkstaub unter Kühlung und Rühren gegeben und die Mischung wird 2 Stunden umgesetzt. Nachdem die unlöslichen Bestandteile abfiltriert worden sind, wird das Filtrat zu 2oo ml einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gegeben und die erhaltene Lqsung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf zur Entfernung des Äthylacetats destilliert wird. Dabei werden 5,3 g rohes 7alpha-Methoxy-7ß-^"(2-aminothiazol-4-yl) -alpha-hydroxyacetamidoy-^-desacetoxycephalosporansäure t-Butylester als Öl erhalten.
Dieses ölige Produkt wird zu einer Mischung von 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml Anisol unter Eiskühlung gegeben, worauf die Mischung 3o Minuten unter denselben Bedingungen gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in 2oo ml absoluten Äther gegossen und die erhaltene Fällung abfiltriert. Die Fällung wird in 3o ml 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die erhaltene Lösung über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, gegeben, worauf mit Wasser eluiert wird. Dies ergibt 525 mg Natrium 7alpha-Methoxy-7ß-^72-aminothiazol-4-yl)-alpha-hydroxyacetamidoZ-S-desacetoxycephalosporanat als Pulver.
Analyse - berechnet ftr C-^H-^OgN^
C, 30.67; H, 4.17; N, 12.22 gefunden: C, 36.25; H, 4.38; N, 11.97 NMR(ppm, lÜOMHz, CF3COOD): 2.1^3H,5,3-CH3), 7-OCH,), 6.25(1H,S, Thiazolringproton).
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Beispiel 56 I
Zu einer Lösung von 2 7,3 g Äthyl alpha-methoxyimino-ß-oxobutyrat in 12o ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung1 von 25,3 g Brom in 3o ml Chloroform über eine Zeit von i 3o Minuten gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein öliges rohes Produkt von Äthyl alpha-methoxyimino-ß-oxo-J^-brombutyrat erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 25o ml Äthanol gelöst, worauf 2 4 g Thioharnstoff zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 3oo ml eines Gemisches von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert. Zu dieser Suspension werden 2oo ml einer 1o %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und die Lösung kräftig durchgeschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei man Kristalle erhält, die mit Äther gewaschen werden. Dies ergibt 16,86 g Äthyl alphamethoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat. Schmelzpunkt 112 bis 113° C.
Analyse - berechnet für C0H-, ΊΝ-,0,3:
ö Il ο ο
C, 41.91; H, 4.84 gefunden: C, 41.20; H, 4.70
NMR(ppm, 60MHz1CDC^): 4.04(?H,S, OCH35), 7.44UH,S,ihiazol ring proton).
Beispiel 57
Zu einer Lösung von 1o g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat in loo ml Dimethy!acetamid werden tropfenweise 5,91 g Chloracetylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser
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gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dies ergibt 12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-^2-(chloracetamido)thiazol-4-yl/acetat als Kristalle. Schmelzpunkt 81 bis 82Oc.
Analyse - berechnet für C1 rH, oN,0, SC*:
-LU Lr. 3 H-
C, 39.29; H, 3.96 gefunden: C, 38.74; H, 3.58
ο NMfi(ppm, 60MHz, CDC*^): 4.10(3H,S,OCH,) , 4.24 7.94-UH,S, Thiazolringproton).
Beispiel 53
12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-/!-(chloracetamido) -thiazol-4-yl/acetat werden zu einer Lösung 11,74 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 25 ml Wasser und
5oo ml Äthanol gegeben. Nach 2ominütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird zu Wasser gegeben und die erhaltene Lösung durch Zusatz von normaler Salzsäure angesäuert, worauf die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren abgetrennt werden. Dies ergibt 1o,54 g alpha-Methoxyimino-alpha-^ 2-(chloracetamido) thiazol-4-yl/acetat. Schmelzpunkt 182 bis 183°C.
Analyse - berechnet für C0H0N-,0, SC*:
8 ο J 1·
C, 34.60; H, ?.90; N, 15.13
gefunden: C, 34.53; H, 3.00; N, 14.80 NME(ppm, 60MHz, dg-DMSO) : 4.00(3H5S5OCH5), 4.38(211,S, C*CHpCO), 8.00(1H5S, Thiazolringproton).
C.
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Beispiel 59
Zu einer Suspension von 555,4 mg alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl/essigsäure in 5 ml Methy-I lenchlorid werden 416,3 mg Phosphorpentachlorid unter Eis-1 c kühlung gegeben. Die erhaltene Ijösung wird 3o Minuten | gerührt und n-llexan zugegeben, um 62o mg alpha-Methoxy- ! imino-:alpha-^2- (chloracetamido) thiazol-4-yl7acetyichloridhydrochloridsalz auszufällen.
Analyse - berechnet für CoHnNxOxV
O / y y c.
C, 28.89; H, 2.42; N, 12.63
gefunden: G, 28.35; H, 2.81; N, 12.00
5,26 g dieses Salzes werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2,66 g Pyridin und 4 g 7-Aminocephalosporansäure t-Butylester in 6o ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 6o ml Chloroform dem Reaktionsgemisch zugegeben und die erhaltene Lösung 2 mal mit o,5n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird die Lösung destilliert,wobei 5 g eines weissen Pulvers von 7ß-{alpha-ttethoxyiminoalpha^2-(chloracetamido)thiazol-4-yl7acetamido^-cephalo- sporansäure t-Butylester erhalten werden. Schmelzpunkt 126 bis 127°C.
Analyse - berechnet für ^22^26^5^8^3^'?:
C, 44.93; H, 4.46; N, 11.91 gefunden: C, 44.?4; H, 4.64; N, 11.61
NMRCppm, 60 MHz, CDC^): l.S0(9H,S, ^C4H9), 2.10^H,S, CH3CO), 4.10(3H,S,OCH3), 4.28(2H,S5C*CH2C0), 7.84 (IH,S, Thiazolringproton).
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Beispiel 60
5 g des in Beispiel 59 erhaltenen 7ß-^alpha-Methoxyiminoalpha-/2-(chloracetamido) -thiazol^-yJVacetamidojcephalosporansäure t-Butylesters, 97o,5 mg Thioharnstoff und 25o mg Triäthylbenzylammoniumbromid werden in einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 5oo ml Tetrahydrofuran gelöst Die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird in I00 ml 1o sige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt: und eingeengt. Das ölige Konzentrat wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 2,2 3 g 7ß-/alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acet-i amidgjcephalosporansäure t-Butylester als Pulver erhalten werden.
NMR(ppm, 60MHz, CDC^5): 1.5M9H, S^-C4H9), 2.08(?H,S, : CH3CO), 4.12(3H5S5OCH,,) , 7.45(1H,S, Thiazolringproton).
Dieses Pulver wird in einem Gemisch von 1,6 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 2oo ml eines Gemisches von Äther und Hexan (10 : 1) zugegeben, wobei das 7ß^dpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido7cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz ausgefällt wird, das abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Ausbeute 1,45 g.
•NMRCppm, 60 MHz, CF3COOH): 1.85(5H5S5CH3CO), ^-.00(3K,S, OCH3), 7.7'+(1H5S, jhiazolringproton) .
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Beispiel 61
Eine Lösung von 45o mg 7ß-^alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido7cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz und 17o mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser wird über eine Säule gegeben, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, und mit Wasser I eluiert. Dies ergibt 141 mg Natrium 7ß-/alpha-Methoxy- ; imino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido7cephalosporanttt Schmelzpunkt 162 bis 163°C (Zers.). Analyse - berechnet für r „ N Ω ς Na-PH Ο-C, 37.43; H, 3.95; N, IJ.64
gefunden: C, 37.10; H, 4.13; N, 13.3^ m, lOOMHz, D2O): 2.17(3H,S, CH?CO), 4.13OH1S, OCH3), 7.^8(1H,S, Thiazolringproton).
Beispiel 62
7ß-^alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz wird in einer Lösung von 2 72 mg 1-Methyl-5-mercapto-iH-tetrazol, 555 mg Natriumbicarbonat und 6 8 mg Triäthylbenzylammoniumbromid in 1o ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 600C in einer Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, gegeben und mit Wasser und dann mit 2,5%igem Äthanol eluiert. Dies ergibt Natrium 7ß-^alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-^3-(1-methyliH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt 174 bis 175°C (Zers.).
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Analyse - berechnet für ci6Hi6N9°5S3Na"?H20:
C, 35.74; H, 3.54; N, ??.l? gefunden: C, 3>4.25; H, 3.81; N, P1.69 • NMR(ppra,.100MHz, D?0): 4.10(3H1S1N-CH5), 4.1 ,S, Thia2olringproton) .
Die genannte Methode ergibt eine kleine Menge Natrium-7ß-^alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido7-3-desacetylcephalosporanat als Nebenprodukt. Schmelzpunkt 195 bis 196°C (Zers.)
Analyse - berechnet für c H υ ο S Na«3H 0:
'C, 34.35; H, 4.11; N, 1^.30
gefunden: C, 34.43; H, 4.13; N, 13.14
NMR(ppm, 60MHz, D?0): 4.04(3H,S, OCH5), 7.46UH,S, Thiazolring proton), 3 .52(?-H,q,?-CH?) . . j
Beispiel 63
Zu einer Suspension von 3,4 g 7-Amino-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml Dimethylacetamid werden 2,ο g alpha-Methoxyimino-alpha- (2- (chloracetamido) thiazol-4-yl7acetylchloridhydrochlorid^- salz unter Rühren gegeben. Nach weiterem 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl··- acetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,114 g rohes 7ß-r-{alpha-Methoxyimino-alpha-^2-(chloracetamido)thiazol-4-yl7acetamido? 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbon·· säure als öl erhalten werden. Das ölige Produkt wird in
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2o ml eines Gemisches von Ä thanol und Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst und zu der Lösung werden 43o mg Thioharn- ! stoff gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Drucl. zur Trockene eingeengt und zum Rückstand 1o ml Wasser gegeben, worauf gerührt wird, um unlösliches Material auszufällen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und in 1o%iger wässriger Natriumbicarbonatlosung gelöst. Die Lösung wird über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz
To "Amberlite XAD-2" gefüllt ist, gegeben und mit Wasser und anschließend mit 2,5%igem Äthanol eluiert, wobei Natrium 7ß-^alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido73-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 62 erhaltenen Produkt in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 64
Eine Lösung von 1o,45 g alpha-Äthoxyimino-alpha^2-(trichloräthoxycarbonylamino)thiazo1-4-yl/essigsäureathy1- ester in einer Mischung von 1o %iger Salzsäure und Äthanol wird katalytisch über 8,ο g 5 %iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach der Absorption von 2 Äquivalenten Wasserstoff wird der Katalysator von der Reaktionsmischung abfiltriert und; das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dabei werden 7,43 g alpha-Amino-alpha^2-(trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7essigsäureäthylester hydrochloridsalz in einer Ausbeute von 72 % erhalten. Dieses Produkt wird in Äthylacetat suspendiert und die erhaltene Suspension mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Ölige Produkt wird in 6o ml N,N-Dimethy1formamid gelöst. Zu der Lösung werden 4,2 g Tetramethylguanidin und dann 3,94 g t-ßutyloxycarbofnylazid gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur ge-
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rührt wird. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 1n Salzsäure gewaschen und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromato' graphie an Silicagel gereinigt. Dies ergibt 4,o6 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-^2-(trichloräthoxycarbonylamino) thiazol-'J-yl/essigsäureäthylester. Ausbeute 46,5 %. Schmelzpunkt 94 bis 95°C.
Analyse - berechnet für c H η.(L-SC^:
C, 37.79; H, 4.25; N, 8·81 gefunden: C, 37.64; H, 4.28; N, 8.73
Beispiel 65
Zu einer Lösung von 2,8ο g alpha-t-Butyloxycarbonylaminoalpha-^2-(trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7-I essigsäureäthylester in 6o ml 9o %iger Ameisensäure wer- I den 2, 8o g Zinkstaub unter Kühlung und Rühren gegeben.! Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und der Zinkstaub | abfiltriert. Das Filtrat wird in Wasser gegossen und die ; erhaltene Lpsung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesium-sulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäureäthylester als Kristalle. Ausbeute 71,2 %. Schmelzpunkt 143 bis 144°C Analyse - berechnet für r υ w η c
L? 19 3 Ψ
C, 47.83; H, 6.35; N, 13.95 gefunden: C, 4?.79; H, 6-.?7; N, 13.70
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Beispiel 66
Zu einer Lösung von 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäureäthylester in 5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 7o8 mg Chloracetyl-Chlorid unter Rühren gegeben. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natrium- j bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,435 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-/^-(chloracetamido)thiazol-4-yl/-essigsäureäthylester als Kristalle. Ausbeute 9o,8 %. Schmelzpunkt 192 bis 19 3°C.
15 Analyse - berechnet für
' C, 44.50; H, 5.3"·; N> 1λ·12
„ -^ q^J qc
gefunden: c, 44.87; H,5.55'» N,
Beispiel 67 ι
Zu einer Lösung von 92o mg alpha-t-Butyloxycarbonylamino·* alpha/2-(chloracetamido)thiazol-4-yl7essigsäureäthylester in 2o ml Äthanol werden 1,4 ml einer wässrigen j Lösung gegeben, die 6 81 mg Kaliumhydroxyd enthält, und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst.
Die wässrige Lösung wird auf pH 2,ο mit 1n Salzsäure ein gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 69o mg alpha-t-Butyloxycarbonylaminoalpha^2-(chloracetamido)thiazol-4-yl7essigsäure als Kristalle erhalten werden. Ausbeute 81 %. Schmelzpunkt 169 bis 17o°C (Zers.).
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Analyse - berechnet für .
12 16 5 5 '
C, 41.21; H, 4.61; N, 1P.01 gefunden: C, 41.40; H, 4.68; N, 11.74
Beispiel 63
Zu einer Suspension von 34 9 mg alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-^2-(chloracetamido)thiazol-4-yl7essigsäure
in 5 ml Methylenchlorid werden 2 49 mg Phosphorpentachlorid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 494 mg 7ß-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid gegeben, worauf 474 rag Pyridin zuge-j fügt werden. Danach wird das Rühren während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionslösung wird mit o,5n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Dies ergibt 513 mg 7ß-(alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-^2-(chloracetamido) thiazol-4-yl7acetamidoj-3- (1 -methyl-iH-tetrazol--5-ylthiomethyl) ^-cephemM-carbonsäurediphenylmethylester.
Zu einer Lösung von 4o7 mg dieses Produkts in 4o ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Äthanol (1:1) werden 152 mg Thioharnstoff gegeben und die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wirdmtt Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird in 5 ml eines Gemisches von Trifluoressigsäure und Anisol (1o : 1) gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie in 5o ml Äther ge-
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gössen wird, um ein kristallines Produkt auzufällen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, wobei man 7B-/T2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz erhält. Dieses Produkt wird in 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung über eine Säule, die das Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" enthält, gegeben, worauf mit Wasser eluiert wird. Dies ergibt 1o3 mg Natrium 7ß-/72-Aminothiazol-4-yl)glycylamido7-3- ! (1 -methyl-1 H-tetraz.ol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 4 7 erhaltenen Produkt in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 69
Zu einer Lösung von 11g 2-Aminothiazol-4-ylglycinäthylester in 1oo ml Dime thy lacet amid werden tropfenweise 17 g1 Chloracetylchlorid während 4o Minuten unter Eiskühlung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 2oo ml Eis- ' wasser gegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 14,8 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl N-Chloracetylglycinäthylester als farblose Kristalle' erhalten werden. Schmelzpunkt 1o2, 5 bis 1o3,5°C. I
Thiazoi-
C<eCH2C0), 5.74ClH,d, -CH-COOH),
ring proton).
NH
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Beispiel 7 ο
Zu einer Lösung von 3,54 g 2-Chloracetamidothiazol-^-yl-N-chloracetylglycinäthylester in 3o ml Äthanol wird tropfenweise eine Lcjsung von 1,68 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser unter Eiskühlung gegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 1o iiger Salzsäure angesäuert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Abdestillieren des Äthylacetats ergibt 2,38 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl N-Chloracetylglycin als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 184 bis 186°C.
NHRCppm, 60MHz, dg-DMSO): 4.56(2H,S1CiCH2CO), 4
, 5.66UH,d, -CH-COO), 7.40ClH,S,thiazol -
NH
15 ring proton).
Beispiel 71
Zu einer Suspension von 752 mg 2-Chloracetamidothiazol-4-yl N-Chloracetylglycin in Io ml Methylenchlorid werden 49 9 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wird durch Rühren bei Raumtemperatur homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wird zu einer Suspension von 6oo mg 7ß-Amino-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 1o ml Dimethy!acetamid gegeben und die erhaltene Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen! und mit 1o %iger Salzsäure angesäuert, worauf mit Äthyl- ι acetat extrahiert wird. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird der Extrakt destilliert, wobei als rohes Produkt 7ß-^72-Chloracetamidothiazol-4-yl)-N-chloracetylglycylamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure als öl erhalten wird. Das rohe Produkt wird, in 1oo ml Äthanol gelöst und zu der Lösung werden 456 mg Thioharnstoff gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem
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Druck abdestilliert und der Rückstand in 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz"Amberlite XAD 2" gefüllt ist, gegeben, worauf mit Wasser eluiert wird, j Dies ergibt 113 mg Natrium 7ß-^72-Aminothiazol-4-yl)- j glycylamido7-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 47 erhaltenen Produkt in jeder Hinsicht identisch.
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Claims (1)

  1. — / O-
    Patentansprüche
    Cephemverbindungen der Formel
    . R8 R3
    1-.CIiCONH
    l2
    ι
    COOH
    in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ',
    2 !
    oder Hydroxylgruppe, R eine Aminogruppe oder Hydroxyl- ; gruppe oder eine in diese Gruppen umwandelbare Gruppe,
    R Wasserstoff oder ein Methoxyrest oder eine in den !
    κ I
    Methoxyrest umwandelbare Gruppe, R Wasserstoff oder i
    8 ι
    ein Rest einer nukleophilen Verbindung und R Wasser- j
    stoff oder ein Halogenatom ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester.
    2. Cephemverbindungen der Formel
    CHOClIH
    «4
    '10 //— ϊΚ-^-— CH0R-0 OOOH ^
    in der R Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen Verbindung ist, R^ und R jeweils für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe stehen und R Wasserstoff oder ein Methoxyrest ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
    Cephemverbindungen der Formel
    R'
    H —^- CHCOlIH
    COOH
    609826/1017
    4
    in der R Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen
    Q 10
    Verbindung ist und R und R jeweils für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe stehen, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
    4. Cephem-Verbindungen der Formel
    U-CHCOITH -τ -(
    on (f -γ ^b-
    COOTl
    4 :
    ■ in der R .Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen ( Verbindung ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen
    Salze. '
    5. Cephem-Verbinäungen der Formel :
    — cHcciiH-j—j' j f :
    4 ;
    in der R Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen i Verbindung ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen i Salze. . 1
    6. Cephem-Verbindungen der Formel I
    "" —'—C HCO IUi—ι f " 1
    1 I J
    ^ ^ CHoR
    CHCOiTH-T—f ]
    COOH !
    4 !
    in der R Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen ■
    Verbindung ist, und ihre pnarmazeutisch unbedenklichen t Salze.
    6 0 9 8 2 6/1017
    -8ο -
    7. Cephemverbindungen der Formel
    OHCOIiH
    in der R Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen
    Q IQ
    Verbindung ist und Ir und R jeweils für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe stehen, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
    8. Cephemverbindungen der Formel
    !ί
    -^ C-COiTH
    ;coöfr
    in der R Wasserstoff oder ein Rest, einer nukleophilen '
    "■-'·■■- c- ■'■'" ' ;
    Verbindung, R^ eine Hydroxylgruppe oder ein niederer ι Alkoxyrest, R^ eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe [ und R Wasserstoff oder ein Methoxyrest ist, und ihre ι pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
    9. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch j
    gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein Acetoxyrest, j
    eine Thiadiazolylthiogruppe, eine Triazolylthiogruppe ί
    oder Tetrazolylthiogruppe ist, die mit einem niederen i Alkylrest substituierf seih kann. ------
    > I
    10. lB>-/ä-Hydroxy-α-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido7-j5-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-cärbon- \ säure. ί
    11. 7ß-(2-Aminothiazol-4-ylglycylamido)cephalosporansäure. '
    6098 26/ 1 Ü 17
    12. 7ß-(2-Hydroxythiazol-4-ylglycylamido)cephalosporansäure.
    Ij5. 7α-Methoxy-7ß-,/S-hydroxy-α-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido7desacetoxycephalosporansäure.
    l4. Ί&-/0.-(2-Aminothiazol-4-yl)-a -methoxyiminoacetamidqT'-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
    15· Verbindungen der Formel
    CElGOOH
    ! 1
    j in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe
    • 2
    : oder Hydroxylgruppe, R eine Aminogruppe oder Hydro
    xylgruppe oder eine in diese Gruppen umwandelbare
    ' Gruppe und R Wasserstoff oder ein Halogenatom ist,
    ; und ihre Salze und reaktionsfähigen Derivate.
    j 16. Verbindungen der Formel
    N —"— CHCOOH
    Q IQ
    in der R^ und R jeweils eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe sind, und ihre Salze und reaktions-
    ; fähigen Derivate.
    j 17. Verbindungen der Formel
    N —U—C-COOH
    NR5
    609826/1017
    in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe und R eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, und ihre Salze und reaktionsfähigen Derivate.
    amino)thiazol-4-yl7acetat.
    19. a-Chloracetamido-a-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-essigsäure.
    20. a-Äthoxyimino-^-/2-(ßJß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl7-essigsäure.
    21. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß man
    a) Verbindungen der Formel
    0 cooh
    3 4 in der R und R die obengenannten Bedeutungen ι haben, oder ihre Salze oder Ester mit einer Verbin-! dung der Formel I
    R SR j
    N u—CHCOOH
    '2
    - R
    worin R , R und R die obengenannten Bedeutungen haben, oder einem Salz oder reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt und/oder die umwandelbare Gruppe umwandelt oder
    b) Verbindungen der Formel
    609826/101 7
    IT
    11 l
    COOK
    in der R eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist und R , R , R und R die obengenannten
    Bedeutungen haben, oder ihre Salze oder Ester
    reduziert und gegebenenfalls anschließend die
    Schutzgruppe entfernt und/oder die umwandelbare
    Grunne umwandelt oder
    c) Verbindungen der Formel
    jj —^ CHCOHH
    1 ?
    COOH
    in der R ein Acyloxyrest, Carbamoyloxyrest oder
    Halogenatom ist und R , R , V? und R die obengenannten Bedeutungen haben, oder ihre Salze oder
    Ester mit einer nukleophilen Verbindung umsetzt und
    gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe ent- j fernt und/oder die umwandelbare Gruppe umwandelt. j
    22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Verbindungen der Formel !
    _U — L,. - UUUH '
    XCH__C -C-COOH
    ϊ Z
    ■ 1
    in der X ein Halogenatom ist und, wenn Y Wasserstoff! ist, Z eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe j ist oder Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel
    6 0 9 8 2 6 / 1 0 Ί 7
    κ - i
    bilden, in der R"^ eine gegebenenfalls geschützte \ Hydroxylgruppe ist, oder ihre Salze oder Ester mit I
    einer Verbindung der Formel
    j 12 Ji lTTT I
    R - C - NH2
    12
    umsetzt, worin R ein niederer Alkoxyrest oder
    eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe ent- j fernt oder
    b) Verbindungen der Formel |
    —C-COOH
    in der R die obengenannte Bedeutung hat, oder
    ihre Salze oder Ester mit einem Diazotierungsreagens umsetzt und gegebenenfalls anschließend
    die Schutzgruppe entfernt oder
    c) Verbindungen der Formel
    - C - NH2
    in der R eine gegebenenfalls geschützte Amino- , gruppe ist, mit einem Trihalogenaceton in Gegenwart! einer Base zu Verbindungen der Formel
    Ii
    N—^-CHO
    in der R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt,
    diese Verbindungen der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unterwirft und die hierbei erhaltenen
    Produkte hydrolysiert und gegebenenfalls anschlies-i
    6098267 1017
    send die Schutzgruppe entfernt oder d) Verbindungen der Formel
    1 8
    CCOOH II
    15 8 in der R , R^ und R die obengenannten Bedeutungen haben, oder ihre Salze oder Ester reduziert und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt .
    23. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 15 als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
    6 0 9 ti 6 / 1 ü 1 7
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