CH645116A5 - Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel. - Google Patents

Description

- Die Erfindung betrifft neue 3,'7-disubstituierte 3-Cephem-4-

N—, 15 carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre r i r"n ^ | CONH 1 ^ N pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle Aktivi-

^ N J—, (xh) tät aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthal-5 2 0 R tende pharmazeutische Mittel, welche zur prophylaktischen und "Rd COOR therapeutischen Behandlung von Infektionserkrankungen bei 20 Menschen und Tieren verwendet werden können.

worin R, R', R" und R3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Die neuen Cephem-Verbindungen werden durch die folgende

Bedeutungen haben und R^ durch Hydroxyl substituiertes Nie- Formel wiedergegeben: _

deralkyl bedeutet, oder eines Salzes davon, dadurch gekenn- ~ f—\

zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: r i r»n 3> § "

rco,a7XX - <«> - ^

s . <f

CONH-

* (i)

N , (Ig) ^ COOR

<, o r worin r,r'und r" jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe

OR2 I bedeuten, R2Niederalkyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituen-

30 ten, ausgewählt aus der Gruppe Cyano,-OR", wobei R'" Wasser-

worin R, R', R" und R3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen stoff oder eine Schutzgruppe darstellt, Amino, Niederalkoxycar-

Bedeutungen haben und R2 durch -OR", worin R'" eine Schutz- bonylamino, Azido, Niederalkenylthio xmd Halogen, bedeutet gruppe bedeutet, substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder ein und R3 Niederalkyl, Niederalkanoyloxymethyl, Carbamoyloxy-

Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der methyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das substituiert sein

Schutzgruppe R'" unterwirft. 35 kann durch Niederalkyl oder Niederalkenyl, bedeutet, mit der

15. Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung der Massgabe, dass R3 nicht Niederalkanoyloxymethyl bedeutet,

Formel: wenn R2 Niederalkyl, das durch Cyano substituiert ist, bedeutet.

N , s Ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen

RIR„N / C—CONH—1 f N Salze, bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

|j J—, (xj) 40 Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formell j» 0 R nach den Verfahren hergestellt, die durch das folgende Reak-

OR COOH tionsschema dargestellt werden:

worin R', R", R und R jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Verfahren A: N-Acylierung Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekenn- « Patentanspruch 10) zeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel:

i'1 jj-c°mTrj'^]

L2 ^ T^*1

COOR

ç-cooh r'r"n< 7 ï (hd

H

l

•oh'

„2

( Ii ) so oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon worin R', R", R2 und R3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen I J-nÌ-R3

Bedeutungen haben und Reine Schutzgruppe bedeutet, oder 55 j;00r 1 2 ° coor einem Salz davon die Schutzgruppe R entfernt. WD (D

16. Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung der oder gewisse reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe oder or ein Salz davon oder ihr Salz

RIR„N / C—CONH—j f N 60 VerfahrenB: Thioätherung

^^ (Id) (siehe Patentanspruch 11)

» s .. /' \ OTT * û M a i r n o' " | ch2a oder ° n 0 | chj-s-r^

worin r,r',r" und r3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen 65 coor sein q-r2 coor

Bedeutungen haben und Rb durch Amino substituiertes Nieder- (1j hetaiisaiz (xb)

alkyl bedeutet, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: oder ein Salz davon oder ein Salz davon

645 116

Verfahren C: Hydrierung (siehe Patentanspruch 12)

R*R"H

,2 COOR

CO

N !

0-R

rr"

COOR

oder ein Salz davon

0-R'

oder ein Salz davon

worin -NR'R" Amino oder geschütztes Amino und Rf niederes Alkyl, das durch Hydroxy, geschütztesHydroxy, Amino, niederes Alkoxycarbonylamino, Azido oder niederes Alkenylthio substituiert ist sowie ihre Ester und Salze.

5 Die Ausgangsverbindung (lila) kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

Verfahren D: Eliminierung der Aminoschutzgruppe(n) (siehe Patentanspruch 13)

10

(1) ch,coccooh

3 II

N oh

N O-R2

oder ein Salz davon

■c-conh-ty'S

; IV*'

* o nnnR

(Va)

oder ein Ester 15 oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren E: Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe (siehe Patentanspruch 14)

X Ts nnnrt o-Rc

(V

oder ein Salz davon

COOR

N

l 2

0-R

20

25

(V

oder ein Salz davon

(2)

-> ch,coccooh

3 II

N

* 2 o-rs

(Vb)

oder ein Ester oder ein Salz davon xch-coc-cooh

2 ii

N

* 2

o-r;

(Vc)

oder ein Ester oder ein Salz davon

R'R"N-C-NH2(IV)

ff~\ c-cooh

R«R"N-< y> jj

1-4

(IXI'a)

oder ein Ester oder ein Salz davon

Verfahren F: Carboxybildung (siehe Patentanspruch 15)

N 0-R2

Cli)

oder ein Salz davon

»R'R"N

COOR

-<?1

E 1)

Ì

0-R

,2 COOH .

30

#îj—*

- C-COOH

i n

Î

0

<V

oder ein Ester oder 35 ein Salz davon

("3)

oder ein Salz davon

Rf-0hh2 (vi)

~~ ] *R'R"N-^ oder ein v?/

cooh

Salz davon n

ì 2

o-r;

(lila)

oder ein Ester oder ein Salz davon

Verfahren G: Eliminierung des niederen Alkoxycarbonylrestes in Re

(siehe Patentanspruch 16)

R'R"N

""*• l-conh-j-fs rr

N

l 2

0-R

'R COOR

Ò-R= coor

(Ih)

40 R'R"N

<7

•c-cooh

II

K

Ì

oh

45

<V

oder ein Ester oder ein Salz davon

W

c-cooh

0"Rf

(lila)

oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Salz davon oder ein Salz davon »

worin R,R',R",R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen 5Q r«r"n ^ * haben,

Ra durch Azido substituiertes niederes Alkyl,

Rb durch Amino substituiertes niederes Alkyl,

Rc durch -OR'", mit R'", = Schutzgruppe, substituiertes niederes Alkyl,

Rj durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl,

(vf)

-C-COOH

I

N

* 2 O-R1*

Rj durch niederes Alkoxycrbonylamino substituiertes niederes Alkyl,

Ra eine heterocyclische Gruppe, die durch niederes Alkyl oder niederes Alkenyl substituiert sein kann, und A eine abspaltbare Gruppe bedeuten.

Einige der in dem Verfahren A verwendeten Ausgangsverbindungen (III) sind neu und sie können durch die folgende Formel dargestellt werden:

55 oder ein Ester oder ein Salz davon

(5)

60

R -SH (VII)

\

■C-COOH

r.R"N^3~

N

? 2

0-R«

(lila)

65 (IIIc)

oder ein Ester oder ein Salz davon

N

Ì ,

O-Rt

//n—ìv c-cooh

R'R"N-< p jj }

o-r5 (illb) h oder ein Ester oder ein Salz davon r

(Illd)

C-COOH

ii

N

Ì

0-R?

oder ein Ester oder ein Salz davon

645116

(6)

(Illd)

- C-COOH

B

N

* 2

0-r„

oder ein Ester oder ein Salz davon

(7)

■R'R"N< /

NS

(Xlle) oder ein Salz davon

-C-COOH

I

N

1 2 o-ni

(8)

r'r"n

(ine)

oder ein Ester oder ein Salz davon

(9)

-c-cooh

I

n

» 2

0_Rb

-c-cooh

I

O-R.

(IXIi)

oder ein Ester oder ein Salz davon

(10)

r*r"n o

(IIIj)

-c-cooh «

n

* 2

o-r;

a) partielle Struktur der Formel:

eroder ein Ester oder ein Salz davon worin

R\

X

R1

R Rh

2

COOH

R«R"N

^ 2

0-R~

■C-CO-

I

N

* 2

0-R

( IIIc ) r umfasst beide geometrische Formen: oder ein Ester oder -N~

ein Salz davon io R'R

C-CO-

und R'R"N

N-O-R"

/

•C-CO-

r2-o-n

R'R"N

C-COOH

| (S) _ <A)

N i5 Die Geometrie der Formel (S) wird als «syn», j ene der Formel c ^2 (A) als «anti» bezeichnet. Dementsprechend gibt es von den (Illf ) ^ f Verbindungen der Formel I syn- und anti-Isomere.

Es sei bemerkt, dass ein syn-Isomeres der Verbindung (I) eine viel höhere antimikrobielle Aktivität aufweist als das anti-Iso-oder ein Salz davon 20 mere und dass demzufolge das syn-Isomere der Verbindung (I) als antimikrobielles Mittel in bezug auf seinen prophylaktischen und therapeutischen Wert gegenüber dem entsprechenden anti-Isomeren stärker bevorzugt ist.

r* r"n m ■ \ —c-cooh f_/ 'aJ 1 25 b) Es ist bekannt, dass die Thiazolylgruppe der Formel:

o-

(Illh)

Ì 2 °-Ri

R'R"N-

30

oder ein Ester oder in einer Tautomeriebeziehung zu einer Thiazolinylgruppe vorein Salz davon liegt.

R'N=

r'r"n

35

J/

j-cooh

(Illj)

o-r;

Die Tautomerie zwischen diesen Thiazolyl- und Thiazolinyl-gruppen kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden:

40

R'R

oder ein Ester oder

R'N

ein Salz davon Daher fallen beide tautomeren Formen der Verbindungen mit solchen Gruppen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung 45 und sie werden der Bequemlichkeit halber allein durch den Ausdruck «Thiazolyl» und durch die Formel:

R'R"N-^/> f

:-cooh

0_Rr (Illi) c

50

dargestellt:

Unter dem hier verwendeten Ausdruck «nieder» bzw. «nied-

oder ein Ester oder rig» ist, wenn nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis ein Salz davon 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

55 Die Schutzgruppe(n) R' bzw. R" der Aminogruppe kann sein z. B. Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alkyl, R", Rc, RbUnd Rf die oben angegebenen Bedeutungen (wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl, 4-Methoxy-benzyl, 3,4-Dime-haben, thoxybenzyl), Halogen(niedrig)alkyl (wieTrichlormethyl,

Halogen, Trichloräthyl, Trifluormethyl), Tetrahydropyranyl, substitu-

durch Halogen substituiertes niederes Alkyl, 60 iertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aral-

niederes Alkenyl, kyliden, substituiertes Cycloalkyliden.

durch niederes Alkenylthio substituiertes niederes Bei der Acylgruppe kann es sich um eine aliphatische Acyl-

Alkyl, grappe und eine Acylgruppe handeln, die einen aromatischen durch niederes Alkoxycarbonylamino substituiertes nie- oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele können deres Alkyl und 65 sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl,Propionyl,Butyryl,

verestertes Carboxy bedeuten. Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl), vor-

Die hier verwendeten Ausdrücke und Definitionen werden zugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbeson-nachfolgend näher erläutert: dere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycarbonyl mit 2

R? Z

645116

bis7 Kohlenstoffatomen (wieMethoxycarbonyl, Äthoxycarbo-nyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropo-xycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycar-bonyl, t-Pentyloxycarbonyi, Hexyloxycarbonyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfo-nyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.);

Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.);

Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancar-bonyl und dgl.);

Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.);

Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyl-oxycarbonyl und dgl.); und dgl.

Das oben genannte Acyl kann 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie z. B. Halogen, (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) oder dgl., und ein bevorzugtes Beispiel ist Mono (oder Dioder Tri)-halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichlor-acetyl, Trifluoracetyl und dgl.).

Die N-Schutzgruppe kann ausserdem umfassen das Reaktionsprodukt einer Silan-, Bor-, Aluminium- oder Phosphorverbindung mit der Aminogruppe. Geeignete Beispiele für solche Verbindungen können sein Trimethylsilylchlorid, Trimethoxysi-lylchlorid, Bortrichlorid, Butoxybordichlorid, Aluminiumtri-chlorid, Diäthoxyaluminiumchlorid, Phosphordibromid, Phe-nylphosphordibromid oder dgl.

Der hier verwendete Ausdruck «niederes Alkyl» kann einen geraden (unverzweigten) und verzweigten Alkanrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dgl., und vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der hier verwendete Ausdruck «Schutzgruppe» in «geschütztes Hydroxy» kann umfassen eine konventionelle O-Schutz-gruppe, wie Acetyl, wie oben genannt, oder dgl.

Der hier verwendete Ausdruck «niederes Alkoxycarbonyl-amino» kannMethoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, Butoxycar-bonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, Pentyloxycarbonyl-amino, Hexyloxycarbonylamino und dgl. umfassen.

Der hier verwendete Ausdruck «niederes Alkenylthio» kann gerades (unverzweigtes) und verzweigtes Alkenylthio mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie Vinylthio, Allylthio, 1-Bute-nylthio, 2-Pentenylthio, 4-Pentenylthio, 5-Hexenylthio und dgl., und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der hier verwendete Ausdruck «Halogen» kann Brom, Chlor, Fluor und Jod umfassen und vorzugsweise handelt es sich dabei um Brom, Chlor oder Fluor.

Der hier verwendete Ausdruck «niederes Alkanoyloxymethyl» kann Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxyme-thyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxyme-thyl, Isovaleryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl und dgl. umfassen und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die hier verwendeten Ausdrücke «heterocyclisch» und «hete-rocyclischer Rest» in «heterocyclisches Thiomethyl» stehen für eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycycli-sche heterocyclische Gruppe, die mindestens einHeteroatom, wiez. B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatomunddgl., enthält.

Vorzugsweise kann die heterocyclische Gruppe eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige heteromo-nocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen sein, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-

1.2.4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolylund dgl.), Tetrazolyl (wie lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolylunddgl.) und dgl. ;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wiez. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazi-nyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4Stickstoffatome enthält, wiez. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizi-nyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotria-zolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazo-lyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,

1.2.5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Morpholinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und

1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Thiazolidinyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-glied-rige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, wie z. B. Thienyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis

2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wiez. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl. und dgl.;

worin die heterocyclische Gruppe 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclo-pentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.) und niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, Butenyl und dgl.).

Das durch die Gruppe R geschützte Carboxy kann verestertes Carboxy, amidiertes Carboxy oder dgl. umfassen.

Geeignete Beispiele für Esterreste in «verestertes Carboxy» sein niedere Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.);

niedere Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.);

niedere Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinylester und dgl.); niedere Alkoxy(niedrig)alkylester (wie Methoxymethyl-, Ätho-xymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxy-äthylester und dgl.);

niederer Alkylthio(niedrig)alkylester, (wie Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Isopropylthiomethylester und dgl.);

Halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichlor-äthylester und dgl.);

niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.);

niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester, (wie Mesylmethyl-, 2-Mesyläthylester und dgl. ) ;

Ar(niedrig)alkylester, z. B. Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Benzhydryl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxy-benzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dgl.);

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten autweisen kann (wie z. B. Phenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenyl-, Salicylester und dgl.);

ein Ester mit einer Silylverbindung, wie z. B. einer Tri(niedrig) alkylsilylverbindung,Di(niedrig)alkylalkoxysilylverbindung oder Tri(niedrig)alkoxysilylverbindung, wie Tri(niedrig)alkylsi-lylester (z. B. Trimethylsilylester, Triäthylsilylester und dgl.); Di(niedrig)alkylalkoxysilylester (wie Dimethylmethoxysilyl-, Dimethyläthoxysilyl-, Diäthylmethoxysilylester und dgl.) oder Tri(niedrig)alkoxysilylester (wie Trimethoxysilyl-, Triäthoxysi-lylester und dgl.) oder dgl.

Der hier verwendete Ausdruck «eine Gruppe, die durch eine Gruppe Ra-S- substituiert sein kann», kann einen Säurerest, wie z.B. niederes Alkanoyloxy (wie Acetoxy, Propionyloxy und dgl.), Halogen, wie oben genannt, umfassen und dgl.

Das bevorzugte Beispiel für -NR'R" kann insbesondere Amino oder Acylamino, besonders bevorzugt niederes Alkanoylamino, wie Formamido, Acetamido und dgl., sein.

Das bevorzugte Beispiel für R2 kann eine der folgenden Gruppen sein:

Cyano (niedrig) alkyl (wie Cyanomethyl, Cyanoäthyl, Cyanopro-pyl, Cyanobutyl, Cyanopentyl und dgl.);

Hydroxy(niedrig)alkyl (wieHydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl und dgl.); geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl, wie niederes Alkanoyloxy-(niedrig)alkyl (wie Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Formyl-oxyäthyl, Acetoxyäthyl, Formyloxypropyl, Formyloxybutyl und dgl-);

Benzoyloxy(niedrig)alkyl (wie Benzoyloxymethyl, Benzoyl-oxyäthyl, Benzoyloxypropyl, Benzoyloxybutyl und dgl.) und dgl.;

Amino(niedrig)aIkyI (wie Aminomethyl, Aminoäthyl, Amino-propyl, Aminobutyl, Aminopentyl und dgl.);

niederes AlkoxycarbonyIamino(niedrig)alkyl (wie Methoxycar-bonylaminomethyl, Äthoxycarbonylaminoäthyl, Propoxycarbo-nylaminomethyl, Butoxycarbonylaminoäthyl, t-Butoxy-carbonylaminomethyl, t-Butoxycarbonylaminoäthyl, t-Butoxy-carbonylaminopropyl, t-Butoxycarbonylaminobutyl, t-Butoxy-carbonylaminopentyl, t-Butoxycarbonylaminohexyl und dgl.); Azido(niedrig)aIkyl (wie Azidomethyl, Azidoäthyl, Azidopro-pyl, Azidobutyl und dgl.);

niederes Alkenylthio(niedrig)alkyl (wie Vinylthiomethyl, Allyl-thiomethyl, 1-Propenylthiomethyl, Vinylthioäthyl, Allylthio-äthyl, 1-Propenylthioäthyl, Butenylthioäthyl, Pentenylthiopro-pyl, Hexenylthiopentyl und dgl.); und Mono (oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkyl (wie Brommethyl, Bromäthyl, Brompropyl, Brombutyl, Chlormethyl, Chloräthyl, Chlorpropyl, Chlorbutyl, Fluormethyl, Fluoräthyl, Tri-fluoräthyl, Fluorpropyl, Fluorbutyl und dgl.).

Bevorzugte Beispiele für R3 können sein:

Methyl;

Acetoxymethyl;

Carbamoyloxymethyl;

Thiadiazolylthiomethyl (wie l,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl und dgl.), das substituiert sein kann durch niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl.);

Triazolylthiomethyl (wie lH-l,2,3-Triazol-5-ylthiomethylund dgl.), das substituiert sein kann durch niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl.); und

Tetrazolylthiomethyl (wie lH-Tetrazol-5-ylthiomethyl und dgl.), das substituiert sein kann durch niederes Älkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.) oder niederes Alkenyl (z. B. Vinyl, Allyl und dgl.).

Das bevorzugte Beispiel für R4 ist Carboxy.

Unter den hier verwendeten Ausdrücken «geschütztes Amino», «geschütztes Hydroxy» und «geschütztes Carboxy» ist zu verstehen, dass diese Gruppen die Bedeutung nicht nur bei der synthetischen Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung

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durch chemische Prozesse, sondern auch bei den physiologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindung selbst tragen.

Das heisst, bei der synthetischen Herstellung die freie Amino-gruppe, freie Hydroxygruppe und/oder freie Carboxygruppe in «geschütztes Amino», «geschütztes Hydroxy» und/oder «geschütztes Carboxy», wie oben angegeben, überführt werden, bevor die Verfahren durchgeführt werden, um alle möglichen unerwünschten Nebenreaktionen zu verhindern, und die «geschützte Aminogruppe», «geschützte Hydroxygruppe» und/ oder «geschützte Carboxygruppe» in der resultierenden Verbindung kann nach Durchführung der Reaktion in die freie Aminogruppe , freie Hydroxygruppe und/oder freie Carboxygruppe überführt werden. Dies geht aus der nachfolgenden Erläuterung der Verfahren hervor.

Andererseits wird bezüglich der physiologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindung die die «geschützte Aminogruppe», «geschützte Hydroxygruppe» und/oder «geschützte Carboxygruppe» tragende Verbindung gegebenenfalls verwendet zur Verbesserung der Eigenschaften, wiez. B. der Löslichkeit, Stabilität, der Absorbierbar-keit, der Toxizität der besonders aktiven erfindungsgemässen Verbindung, welche die freie Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe trägt.

Geeignete Salze, insbesondere pharmazeutisch verträglichen Salze, der erfindungsgemässen Verbindung (I) können konventionelle Salze sein, insbesondere nicht-toxische Salze, und dazu können ein Salz mit einer anorganischen Base oder Säure gehören, wie z. B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), das Ammoniumsalz, ein anorganisches Säuresalz (z. B. ein Hydrochlorid, Hydro-bromid, Sulfat, Phosphat, Carbonat, Bicarbonat und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base oder Säure, wiez. B. ein Aminsalz (z. B. einTrimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Procain-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N-Dibenzyläthylendia-min-, N-Methylglucamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris(hydroxymethylamino)methan-,Phenäthylbenzylaminsalz und dgl.), ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäuresalz (z. B. ein Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat, Mesylat, Benzolsulfonat, Tosylat und dgl.), ein basisches oder saures Aminosäuresalz (z. B. ein Arginin-, Asparaginsäure-, Glutaminsäure-, Lysin-, Serin-salz und dgl.) und dgl.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (I) werden nachfolgend näher erläutert.

Verfahren A: N-Acylierung

Eine Verbindung (I) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer 7-Amino-3-cephem-Verbindung (II) oder gewisser reaktionsfähiger Derivate an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Carbonsäure (III) oder ihrem reaktionsfähigen funktionellen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon unter Anwendung der sogenannten Amidierungsreaktion, die in der ß-Lactamchemie allgemein bekannt ist.

Die Ausgangsverbindung (III) umfasst sowohl bekannte als auch neue Verbindungen und die neuen Verbindungen (III) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie hier erläutert werden.

Die erwähnten reaktionsfähigen Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (II) sind ein Isocyanatoderivat, ein Isothiocyanatoderivat und ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Silylverbindung (wie z. B. Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid und dgl.), mit einer Aldehydverbindung (wiez. B. Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetalde-hyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzal-dehyd, Hydroxynaphthaldehyd, Furfural, Thiophencarbo-alde-

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hyd und dgl., oder des entsprechenden Hydrats, Acetals, Hemia-cetals oderEnolats davon), mit einer Ketonverbindung (z. B. Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat und dgl., oder dem entsprechenden Ketal, Hemiketal oder Enolat davon), mit einer Phosphorverbindung (z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorchlorid und dgl.) oder mit einer Schwefelverbindung (z. B. Thionylchlorid und dgl.). Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (II) sei auf die Salze verwiesen, wie sie oben für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (III) können beispielsweise sein ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl., und vorzugsweise ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid, Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wiez. B. substituierter Phosphorsäure (z. B. Dialkylphos-phorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), dialkylphosphoriger Säure, schwefliger Säure, Thioschwefel-säure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure,Trichloressigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.) ; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetra-zol; ein aktivierter Ester (z. B. Cyanomethylester, Methoxyme-thylester, Dimethylaminomethylester, Vinylester, Propargyl-ester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphe-njHester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazo-phenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresyl-thioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, ein Ester mit einer N-Hydro-xyverbindung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, l-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol und dgl.) und dgl.

Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen (II) und (III) können in beliebiger Weise aus den oben genannten Beispielen ausgewählt werden, je nach Art der praktisch verwendeten Verbindungen (II) und (III) und je nach den Reaktionsbedingungen.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (III) kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Base sein, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. ein Calcium-,Magnesiumsalz und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base, wie z. B. einem tertiären Amin (wie einTrimethylamin-, Triäthylamin-, N,N-Dimethylanilin-, Pyri-dinsalz und dgl.), ein Salz mit einer anorganischen Säure (wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid und dgl.) und dgl.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetra-hydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt.

Wenn das Acylierungsmittel (III) in Form einer freien Säure oder eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodiimidverbindung (wie N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid,N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodii-mid,N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dgl.), einer Bisimidazolidverbindung (z. B. N,N'-Carbonyl-bis(2-methylimi-dazol) und dgl.), einer Iminverbindung (wie Pentamethylenke-ten-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin und dgl.), einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbindung

(wieÄthoxyacetylen, ß-Chlorvinyläthylätherund dgl.), von l-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol,N-Äthyl-benzisoxazoliumsalz,N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, einer Phosphorverbindung (wie Polyphosphorsäure, Trialkyl-phosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Diäthylchlorphosphit, Orthophenylenchlorphosphit und dgl. ), von Thionylchlorid, Oxalylchlorid, des Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphoryl-chlorid, Phosgen oder dgl., durchgeführt.

Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der Verbindung (I) in hoher Ausbeute wird vorzugsweise ein syn-Isomeres des Acylierungsmittels (III) verwendet und die Reaktion wird vorzugsweise unter ausgewählten Reaktionsbedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, und unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihre Salze stellen wertvolle antimikrobielle Mittel dar und ein Teil davon kann auch als Ausgangsmaterial in den nachfolgend angegebenen Verfahren verwendet werden.

Verfahren B: Thioverätherung

Die erfindungsgemässe Verbindung (Ib) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Ia) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (IV) oder einem Metallsalz an der Mercaptogruppe derselben.

Bezüglich geeigneter Metallsalze der Verbindung (Ia) sei auf diejenigen verwiesen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercapto.-gruppe der Verbindung (IV) können ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) gehören, oder dgl.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetra-hydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittelim Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter schwach basischen oder etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (Ia) und/oder die Thiolverbindung (IV) in einer freien Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhy-droxids, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, von Pyridin und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach einem konventionellen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Die Umsetzung der Verbindung (Ia) mit der Verbindung (IV) umfasst auch die Fälle, bei denen die geschützte Carboxygruppe oder ein Salz der Verbindung (Ia) in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden kann; bei denen die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umgewandelt werden kann; und bei denen die geschützte Hydroxygruppe in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann, jeweils im Verlaufe der Reaktion oder bei der Nachbehandlung.

Verfahren C: Hydrierung

Eine Verbindung (Id) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Hydrieren einer Verbindung (Id) oder ihres Salzes.

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Die Hydrierungsreaktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden, das in der Lage ist, eine Azidogruppe in eine Aminogruppe zu überführen, ohne dass der Oximrest umgewandelt wird. Eine solche Hydrierung kann beispielsweise eine katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators (wie Palladium auf Kohle, Palladiummohr, Platin, kolloidalem Platin, Raney-Nickel und dgl.) umfassen, eine chemische Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid und dgl., und dgl. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure und einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.

Verfahren D : Eliminierung der Aminoschutzgruppe(n) im -NR'R"

Eine Verbindung (If) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (Ie) oder ihr Salz einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe -NR'R" unterwirft.

Die Eliminierungsreaktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt werden. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden.

Die Hydrolyse kann ein Verfahren, bei dem eine Säure (saure Hydrolyse), eine Base (basische Hydrolyse) oder Hydrazin und dgl. verwendet wird, umfassen.

Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, eines der gebräuchlichen und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung der Schutzgruppe, z. B. einer Acylgruppe, wie substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkanoyl, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig) alkoxycarbonyl, niederes Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dgl.

Eine geeignete Säure, die bei dieser sauren Hydrolyse verwendet werden kann, kann beispielsweise eine organische oder anorganische Säure sein, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, ein Kationenaustauscherharz und dgl. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Neutralisation oder Destillation unter vennindertem Druck leicht von dem Reaktionsprodukt wieder abgetrennt werden kann, wiez. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dgl. Die für die Reaktion geeignete Säure kann ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Produktes sowie der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe. Die saure Hydrolyse kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel können ein konventionelles organisches Lösungsmittel sein, Wasser oder eine Mischung davon, welche(s) diese Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Wenn die Hydrolyse mit Trifluoressigsäure durchgeführt wird, kann die Reaktion insbesondere durch Zugabe von Anisol beschleunigt werden.

Die Hydrolyse, in der eine Base verwendet wird, kann vorzugsweise zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z. B. einer Acylgruppe, wie von Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.) und dgl., angewendet werden. Zu geeigneten Basen gehören z. B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kalium-carbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magne-

siumcarbonat, Calciumcarbonat und dgl.), ein Alkalimetallbi-carbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Cal-ciumphosphat und dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie 5 Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphatund dgl.) oder dgl., und eine organische Base, wie ein Alkalimetall-acetat (z. B. Natriumacetat, Kaliumacetatunddgl.), einTrialkyl-amin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl. ), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo-lo [4.3.0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicy-clo-[5.4.0]-7-undecen, ein Anionenaustauscherharz oder dgl. Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Base durchgeführt wird, wird häufig in Wasser oder in einem konventionellen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchge-15 führt.

Die Hydrolyse, die unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt wird, kann zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z.B. von dibasischem Acyl, wie Succinyl, Phthaloyl oder dgl., angewendet werden.

20 Die Reduktion kann angewendet werden zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wiez. B. Acyl, wieHalogen(niedrig)alkoxy-carbonyl (z.B. Trichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertem oderunsubstituiertem Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (z. B. benzy-loxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dgl.), 2-Pyridylme-25 thoxycarbonylunddgl., Aralkyl (z. B. Benzyl, Benzhydryl,

Trityl und dgl.) und dgl.

Eine geeignete Reduktion kann beispielsweise die Reduktion einer Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dgl.) umfassen, eine konventionelle katalytische 30 Hydrogenolyse und dgl.

Ausserdem kann eine Schutzgruppe, wiez. B. Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl, durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., eliminiert werden.

35 Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in beliebiger Weise ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Reaktionsproduktes sowie der Art der N-Schutzgruppe und des angewendeten Verfahrens und die Reaktion wird vorzugsweise 40 unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Dieses Verfahren umfasst auch die Fälle, in welchen die Gruppe -OR2 und/oder das geschützte Carboxy -COOR während 45 des Verlaufs der obigen Reaktion oder bei der Nachbehandlung gleichzeitig in die freie Hydroxygruppe und/oder die freie Carboxygruppe umgewandelt werden.

Bezüglich dieses Verfahrens sei bemerkt, dass der Zweck dieses Verfahrens darin besteht, die im allgemeinen aktivere so Verbindung (If) herzustellen durch Eliminieren der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe der Verbindung (Ie), die nach anderen Verfahren, wie sie vorstehend oder nachfolgend angegeben worden sind, hergestellt wurde.

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Verfahren E: Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe

Eine Verbindung (Ih) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (Ig) oder ihr Salz einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe R'" in der 60 Gruppe -OR'" von R2 unterwirft.

Die Eliminierungsreaktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt werden und die geeigneten Beispiele, wie sie in bezug auf das Verfahren D erläutert worden 65 sind, sind auch auf dieses Verfahren E anwendbar.

Dieses Verfahren umfasst auch die Fälle, in denen das geschützte Amino -NR'R" und/oder das geschützte Carboxy -COOR im Verlaufe der obigen Reaktion oder der Nachbehand

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lung gleichzeitig in die freie Aminogruppe und/oder die freie Cabrboxygruppe umgewandelt werden.

Verfahren F: Carboxybildung

Die Verbindung (Ij) oder ihr Salz kann hergestellt werden 5 durch Umwandlung der geschützten Carboxygruppe der Verbindung (Ij) oder ihres Salzes in eine freie Carboxygruppe.

Dieses Verfahren ergibt eine freie Carboxyverbindung (Ij)

oder ihr Salz, die im allgemeinen eine höhere antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweist als die entsprechende 10

geschützte Carboxyverbindung (I,) oder ihr Salz.

Das in diesem Falle anwendbare Verfahren umfasst konventionelle Verfahren, wiez. B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl.

Das Hydrolyseverfahren umfasst eine konventionelle Hydro- 15 lyse, bei der eine Säure, eine Base, ein Enzym oder ein enzymati-sches Präparat und dgl. verwendet wird.

Bezüglich geeigneter Beispiele für die Säure und die Base darf auf diej enigen verwiesen werden, wie sie beispielhaft in dem obigen Verfahren D angegeben worden sind, und die saure oder 20 basische Hydrolyse kann auf ähnliche Weise wie in dem Verfahren D durchgeführt werden.

Ein geeignetes Enzym ist beispielsweise eine Esterase und ein Esterasepräparat, das eine Esteraseaktivität aufweist, wie z. B. 25 eine Kulturbrühe von Mikroorganismen oder verarbeitete Materialien von Mikroorganismen, ein Präparat von tierischen oder pflanzlichen Geweben oder dgl., vorzugsweise eine Kulturbrühe von Mikroorganismen oder das bearbeitete Material davon.

Die Reduktion für dieses Verfahren kann in ähnlicher Weise

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wie in dem obigen Verfahren D durchgeführt werden.

Dieses Verfahren umfasst auch die Fälle, bei denen die Schutzgruppe in dem geschützten Amino -NR'R" und/oder in dem durch -OR'" substituierten Alkyl für R2 im Verlaufe der Reaktion oder der Nachbehandlung eliminiert wird (werden). 35

Verfahren G: Eliminierung des niederen Alkoxycarbonylrestes für R2

Die Verbindung (Id) oder ihr Salz kann hergestellt werden,

indem man die Verbindung (Ik) oder ihr Salz einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung des niederen Alkoxycarbonylre- 40 stes für R2 unterwirft.

Diese Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das Verfahren D durchgeführt werden. Daher sei bezüglich dieses Verfahrens auf die destillierten Erläuterungen, wie sie für das Verfahren D angegeben worden sind, verwiesen. 45

Die in den oben erläuterten Verfahren erhaltenen Verbindungen können auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden. Für den Fall, dass die erfindungsgemässe Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe und/oder eine freie Aminogruppe in dem Molekül aufweist, kann sie unter Anwendung eines 50 konventionellen Verfahrens in ihr Salz, insbesondere ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt werden.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen hohe antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) auf, wobei sie das Wachstum einer Vielzahl von 55 pathogenen Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen, und sie sind auch als antimikrobielle Agentien brauchbar.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen können nach den vorstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden: 60

(1)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetami-dojcephalosporansäure (syn-Isomeres)

(2)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoaceta-mido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) 65

(3)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoaceta-mido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

(4)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoaceta-mido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(5)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoaceta-mido]-3-(l-n-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(6)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)-aceta-mido]cephalosporansäure (syn-Isomeres)

(7)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)aceta-mido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(8)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)-aceta-mido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(9)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(10)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)-ace-tamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(11)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)-ace-tamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(12)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(13)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

(14)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

(15)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifhioroäthoxyimi-no)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres)

(16)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimi-no)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(17)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimi-no)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(18)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimi-no)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(19)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloroäthoxyimino)-aceta-mido]cephalosporansäure (syn-Isomeres)

(20)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminopropoxyimino)-ace-tamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(21)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)-aceta-mido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(22)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)-aceta-mido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(23)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)-ace-tamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(24)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloroäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(25) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

(26)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(27)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloroäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

(28)7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)-aceta-mido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindung (I) zu demonstrieren, werden nachfolgend die Testdaten von einigen repräsentativen Verbindungen (I) angegeben.

1. Antibakterielle in vitro-Aktivität 1) Testverfahren Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde bestimmt unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach- Agar-platten-Verdünnungsverfahrens.

Eine Ösenfüllung der 100-fachen Verdünnung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Tryptikasesojabrühe wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Testverbindungenthielt, ausgestrichen und 20 h lang bei 37°C inkubiert. Dann wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in (ig/ml, bestimmt.

2) Testverbindungen: Nr. 1 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyanomethoxyimino)a-cetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

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Nr. 2 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)a-cetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Nr. 3 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)a-5 cetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres) Nr. 4 Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[2-chloroäthoxyi-mino)acetamido]cephalosporanat (syn-Isomeres) Nr. 5 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimi-10 no)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 6 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)ace-tamido]-3-carbamoyIoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

15 _Nr. 7 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)ace-tamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

Nr. 8 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)ace-tamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)yl)thiomethyl-3-cephem-4-20 -carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 9 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)aceta-mido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

Test-Stamm/Test-Verbindung

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Staphylococcus aureus 209 PJC-1

1.56

3.13

3.13

1.56

0.78

12.5

3.13

3.13

0.39

Echerichia coli NIHJ JC-2

0.2

0.1

0.1

0.2

0.78

0.20

0.05

0.39

0.20

Proteus vulgaris IAM-1025

0.025

0.025

0.025

0.025

0.025

0.20

0.10

0.20

0.025

Klebsiella pneumoniae 20

0.025

0.025

0.05

0.025

0.05

0.10

0.025

0.025

0.025

Proteus mirabilis 18

0.1

0.1

0.39

0.2

1.56

0.10

0.20

1.56

0.39

Pseudomonas aeruginosa NCTC-10490

1.56

1.56

3.13

1.56

1.56

50

6.25

6.25

1.56

Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (lila) näher erläutert.

Verfahren 1: Verätherung Die Verbindung ( Vb) oder ihr Ester oder ein Salz davon oder die Verbindung (lila) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Va) oder ihres Esters oder eines Salzes davon bzw. der Verbindung (Ve) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem Veräthe-rungsmittel.

Bei dem Verätherungsmittel kann es sich beispielsweise um eine Verbindung der Formel

R?-X

handeln, worin Rf die oben angegebenen Bedeutungen hat und X Halogen bedeutet.

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Aceton, Äthanol, Diäthyläther, Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. einer anorganischen oder organischen Base, wie oben bei der Erläuterung des Verfahrens D angegeben, durchgeführt.

Verfahren 2: Halogenierung Die Verbindung (Vc) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Vb) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungs-mittel. Bei einem geeigneten Halogenierungsmittel kann es sich beispielsweise handeln um Halogen (wie Brom, Chlor und dgl. ),

Sulfurylhalogenid (wie Sulfurylbromid, Sulfurylchlorid und dgl.), N-Halogensuccinimid (wie N-Bromsuccinimid und dgl.) oder dgl.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Diäthyläther, N,N-Dimethylformamid, Tetrahy-drofuran, Äthylacetat, Essigsäure oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die 45 Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu etwas erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Verfahren 3: Thiazolringbildung

Die Verbindung (lila') oder ihr Ester oder ein Salz davon kann 50 hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Vc) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einer Thioharnstoffver-bindung (IV).

Die Umsetzung wird in der Regel mit einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), 55 Benzol, Aceton, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches von 60 Umgebungstemperatur bis Erhitzen durchgeführt werden.

Verfahren 4: Öximierung

Die Verbindung (lila) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung ( Vd) 65 oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem Hydroxy-aminderivat der Formel (VI) oder einem Salz davon. Geeignete Salze für das Hydroxyaminderivat (VI) können ein Hydrochlo-rid, Hydrobromid, Sulfat oder dgl. sein.

645116

12

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer Mischung davon durchgeführt und die 5 Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen bis Umgebungstemperatur, durchgeführt.

Wenn ein Salz des Hydroxyaminderivats (VI) als ein Reagens verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart10 einer konventionellen Base, wie sie oben in bezug auf das Verfahren D angegeben worden ist, durchgeführt.

Verfahren 5

Die Verbindung (Illb) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann 15 hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Vf) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem niederen Alkenyl-mercaptan (VII), wie Allylmercaptan, 3-Butenylmercaptan, 4-Pentenylmercaptan und dgl.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer Mischung davon durchgeführt. Die 25 Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann vorzugsweise unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer konventionellen Base, wie sie oben in bezug auf das Verfahren D angegeben worden ist, durchgeführt werden.

20

30

Verfahren 6: Einführung der Aminoschutzgruppe Die Verbindung (Illd) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IIIc) oder 35 ihres Esters oder eines Salzes davon mit dem Agens zur Einführung der Aminoschutzgruppe.

Ein geeignetes Agens zur Einführung der Aminoschutzgruppe kann beispielsweise ein Acylierungsmittel sein.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z. 40 B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Benzol, Diäthyläther, Chloroform, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann Vorzugs- 45 weise innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt werden.

Verfahren 7: Eliminierung der Aminoschutzgruppe Die Verbindung (IIIc) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann 50 hergestellt werden, indem man die Verbindung (Illd) oder ihr Ester oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft. Die Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie oben in bezug auf das Verfahren D beschrieben durchgeführt werden. 55

Verfahren 8: Carboxybildung Die Verbindung (IHf) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umwandlung der veresterten Carboxygruppe der Verbindung (Ille) oder ihres Salzes in die freie Carboxygruppe. Die 6" Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie oben in bezug auf das Verfahren F angegeben durchgeführt werden.

Verfahren 9: Einführung einer niederen Alkoxycarbonylgruppe

Die Verbindung (Illh) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann 65 hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Illg) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem Agens zur Einführung einer niederen Alkoxycarbonylgruppe.

Geeignete B eispiele für das Agens zur Einführung der niederen Alkoxycarbonylgruppe können sein 2-(Niedrig)alkoxycarbo-nylimino-2-cyanoacetamid (wie 2-Äthoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetamid,2-Isobutoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetamid und dgl.), Di(niedrig)alkyl-2-(niedrig)alkoxycarbonyloxyimino-malonat (wie Diäthyl-2-tert.-butoxycarbonyloxyiminomalonat und dgl.), niederes Alkyl-2-(niedrig)alkoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat (wie Äthyl-2-isobutoxycarbonyloxyimino-2-cyano-acetat und dgl.), niederes Alkyl-2-(niedrig)-alkoxycarbonyloxy-iminoacetoacetat (wie Äthyl-2-tert.-butoxycarbonyloxyiminoa-cetoacetat und dgl.), niederes Alkoxycarbonyloxyimino-2-phe-nylacetonitril (wie tert.-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylace-tonitril und dgl.) oder dgl.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu erhöhter Tempe-ratur durchgeführt werden.

Dieses Verfahren umfasst auch den Fall, dass die Aminogruppe für R1 im Verlaufe dieses Verfahrens oder der Nachbehandlung gleichzeitig in die Alkoxycarbonylaminogruppe für R2 umgewandelt wird.

Verfahren 10: Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe

Die Verbindung (UEj) oder ihr Ester oder ihr Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Illi) oder ihren Ester oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe in der geschützten Hydroxygruppe für Rc unterwirft. Die Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in bezug auf das obige Verfahren E angegeben durchgeführt werden.

Verfahren 11: Einführung der Hydroxyschutzgruppe

Die Verbindung (Uli) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Illj) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem Agens zur Einführung der Hydroxyschutzgruppe.

Zu geeigneten Agentien zur Einführung der Hydroxyschutzgruppe kann ein Acylierungsmittel gehören.

Die Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie oben in bezug auf das Verfahren 6 angegeben durchgeführt werden.

Dieses Verfahren umfasst auch den Fall, dass die Aminogruppe für R1 im Verlaufe dieses Verfahrens oder der Nachbehandlung gleichzeitig in die geschützte Aminogruppe für R1 umgewandelt wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel A

1.177 g 1,2-Dibromäthan wurden zu einer gerührten Mischung von 100 gÄthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 87 g Kaliumcarbonat und 200 ml N,N-Dimethylformamid unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 min zugetropft und 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und im Valcuum eingeengt. Nach der Zugabe von 600 ml Wasser zu dem Rückstand wurde die Lösung 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 168 g Äthyl-2-(2-bromäthoxy-imino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R. yIS: 1740,1670,1500 cm"1

13 ; 645116

N.M.R. ô(CCI4, ppm): 1,34 (3H, t, J = 7Hz), 2,34 (3H, s), siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige 3,52 (2H, t, J = 6 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,48 (2H, t, J = 6 Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel H2) unterworfen und mit Chloroform extrahiert. Das Eluat wurde im

Vakuum eingeengt, wobei man 4,0 g Äthyl-2-(2-allylthioäthoxyi-

2. Eine Mischung von 168 g Äthyl-2-(2-bromäthoxyimino)-3- 5 mino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetat (syn-Isomeres) oxobutyrat (syn-Isomeres), 87,3 gSulfurylchlorid und 168ml erhielt, F. 62 bis 64°C.

Ameisensäure wurde 10 min lang bei 40° C und 5,5 h lang bei I.R. 3170, 3110, 3060,1730,1695,1630 cm"1

Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 11 Wasser zu N.M.R. ö(DMSO-dö, ppm): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, t,

der dabei erhaltenen Lösung wurde die Mischung mit Methy- J = 7 Hz), 3,24 (2H, d, J = 7 Hz), 4,0-4,7 (4H, m), 4,9-6,2 (3H, lenchlorid extrahiert. Der Extraktwurde nacheinander mit Was- io m), 7,64 (IH, s), 8,58 (IH, s), 12,64 (IH, breit s)

sei, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, 6. Eine Mischung von 5,1 g Äthyl-2-(2-allylthioäthoxyimino)-

über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum einge- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), 37,2 ml engt, wobei man 156 g Äthyl-2-(2-bromäthoxyimino)-4-chlor-4- Methanol, 37,2 ml In wässrigem Natriumhydroxid und 35 ml oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt. 15 Tetrahydrofuran wurde5,5hlangbei35°Cgerührt. Nachdem

I.R. YmS-' 1735,1710,1460,1435 cm"1 Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rück-

N.M.R. ö(CCl4, ppm): 1,36 (3H, t, J = 7Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 stand 2 mal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung Hz), 4,1-4,8 (4H, m), 4,48 (2H, s) wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure aufpH leingestellt und 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit

3. Eine Mischung von 156 g Äthyl-2-(2-bromäthoxyimino)-4- 20 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 39,4 g Thioharnstoff, 70,5 g über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Natriumacetattrihydrat, 300 ml Wasser und 500 ml Äthanol Der Rückstand wurde mit n-Hexan verrieben und die Niederwurde 1 h lang bei 40° C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde im schlüge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,03 g 2-Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde 2 mal mit Äthyl- (2-AlIyIthioäthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essig-acetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten 25 säure (syn-Isomeres) erhielt, F. 70 bis 78°C.

wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium- I. R. : 3030 (breit), 1700 (Schulter), 1630, 1545 cm"1 sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der Zugabe N.M.R. ò(DMSO-d6,ppm): 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (2H,

von 11 Diäthyläther zu dem öligen Rückstand wurde die lösliche d, J = 7 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6 Hz), 4,9-6,2 (3H, m), 7,58 (IH, s), Substanz durch Dekantieren abgetrennt und die Lösung wurde 8,56 (IH, s) ,12,68 (IH, breit s)

im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropylät- 30

her kristallisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren Beispiel B

gesammelt, wobei man 46,4 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 1.40 gÄthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres),

(2-bromäthoxyimino) acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 111 bis 41,1 gÄthoxyäthylbromid, 54,1 gKaliumcarbonat, 65 mlN,N-117°C. Dimethylformamid und 65 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche

LR. 7Nmra : 3440, 3250, 3125,1725, 1535 cm1 35 Weise wie in Beispiel A(l) behandelt, wobei man 56,8 g Äthyl-2-

N.M.R. ô(DMSO-dfi,ppm): 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 3,65 (2H, t, (2-äthyläthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt. J = 6 Hz), 3,8-4,6 (4H, m), 6,94 (IH, s), 7,15 (2H, breit s)

2.56 g Äthyl-2-(2-äthoxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isome-

4. Eine Mischung von 15,9 g Essigsäureanhydrid und 7,15 g res), 32,7 g Sulfùrylchlorid und 56 ml Essigsäure wurden auf Ameisensäure wurde 1 h lang bei 50°C gerührt. Nach dem 40 ähnliche Weise wie in Beispiel A(2) behandelt, wobei man 57,1 g Abkühlen wurden 25 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-brom- Äthyl-4-chlor-2-(2-äthoxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Iso-äthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) zu der Lösung zugegeben meres) erhielt.

und es wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in Wasser gegossen und 2 mal mit Äthylacetat 3 _ Eine Mischung von 56,5 gÄthyl-4-chlor-2-(2-äthoxyätho-extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättig- 45 xyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 19,4 g Thioharnstoff, ten wässrigen Natriumchloridlösung, einer gesättigten wässrigen 20,9 g Natriumacetat, 170 ml Äthanol und 140 ml Wasser wurde 5 Natriumbicarbonatlösung (3 mal) und einer gesättigten wässri- jj jang bej 400 c gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus gen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde die wässrige Lösung getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 einge-der ölige Rückstand mit einem Gemisch aus Diisopropyläther so stejjt un(j dann mjt Äthylacetat extrahiert. Zu dem gerührten und Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Äthylacetatextrakt wurde unter Eiskühlung konzentrierte Chlor-Filtrieren gesammelt, wobei man 16,75 g ÄthyI-2-(2-formamido- wasserstoffsäure zugegeben unter Bildung von Niederschlägen. thiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit erhielt, F. 95 bis 98°C. gekühltem Wasser und danach mit Diäthyläther gewaschen und

I.R- y'max : 3170, 3110, 3060,1730,1695 cm1 55 über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet,

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, t, wobei man 23 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-äthoxyätho-J = 6 Hz), 4,1-4,6 (4H, m), 7,70 (IH, s), 8,60 (IH, s), 12,67 xyimino)acetathydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

(IH, s) I.R. YNtTx': 3400, 3220, 3100,1725,1630 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, 5.2,12 g Allylmercaptan wurden zu einer gerührten Suspen- 60 J = 7 Hz), 3,4 (2H, q, J = 7 Hz), 3,62 (2H, t,J = 4 Hz), 4,24 (2H, sion von 5 g Äthyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromätho- t, J = 4 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 7,16 (IH, s), 7,88 (2H, breit s) xyimino)-acetat (syn-Isomeres) und 3,95 g Kaliumcarbonat in 50

ml N,N-Dimethylformamid unter Eiskühlung zugetropft und 10 4. Eine Suspension von 16,9 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-min lang bei der gleichen Temperatur und weitere 5 h lang bei (2-äthoxyäthoxyimino)acetathydrochlorid (syn-Isomeres) in Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser 65 ejnem Gemisch aus 170 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat wurde zu der erhaltenen Lösung wurde die Mischung 3 mal mit Äthyl- mjt Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt und dann wurde die acetat extrahiert. Die Extrakte wurden 2 mal mit einer gesättig- Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit ten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magne- 100 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden miteinan-

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14

der vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit n-Hexan zerrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei man 13 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2- 5 äthoxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. yS : 3450, 3350, 3150, 3100,1730,1720,1620 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,10 (3H, t, J = 7Hz), 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, q, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 4Hz), 4,20 (2H, t, J = 4Hz), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 6,86 (IH, s), 7,26 (2H, breit s) 10

5. ll,5gÄthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-äthoxyäthoxy-imino)-acetat (syn-Isomeres), 8,2 g Essigsäureanhydrid und 3,7 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A(4) behandelt, wobei man 8,6 g Äthyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-äthoxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. yNÄ: 3170, 3140,3050,1730,1700 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,10 (3H, t, J = 7Hz), 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 3,42 (2H, q, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 4Hz), 4,23 (2H, t, J = 4 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 7,58 (IH, s), 8,52 (IH, s)

6. Eine Lösung von 4,35 g Äthyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-äthoxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) in 33 ml In wäss-rigem Natriumhydroxid wurde 3 h lang unter 10° C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 7,0 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und unter Eiskühlung wurde sie mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst und es wurde n-Hexan zu der Lösung zugegeben, bis die Lösung klar wurde. Die Lösung wurde 1 h lang gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei man 3,2 g 2-(2-Ätho-xyäthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynÄ= 3350,3140,1740,1700 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, q, J = 7Hz), 3,66 (2H, t, J = 4Hz), 4,30 (2H, t, J = 4Hz), 7,58 (IH, s), 8,58 (IH, s)

4. Eine Lösung von 8,5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 35 ml In wässrigem Natriumhydroxid, 40 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel C(4) behandelt, wobei man 3,3 g 2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynÄ= 3350, 3075,1680,1620 cm"1 N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,64 (2H, t, J = 5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 5 Hz), 6,84 (IH, s), 7,16 (2H, m)

5. Eine Lösung von 1,6 g Ameisensäure und 3,6 g Essigsäureanhydrid wurde 1 h lang bei 50° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 1 g2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)-15 essigsäure (syn-Isomeres) zu der Lösung zugegeben und 3h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Diisopropyläther zugegeben und die Niederschläge wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge 20 wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. Y™"1: 3200,1710,1690cm"1 N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 4,38 (4H, s), 7,58 (IH, s), 8,26 25 (IH, s), 8,54 (IH, s)

35

Beispiel C

1. Eine Mischung von 15,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobu-tyrat (syn-Isomeres), 27,5 g2-Bromäthylbenzoat, 20,7 gKalium-carbonat, 25 ml N,N-Dimethylformamid und 25 ml Äthylacetat wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel A(l) behandelt, wobei man 28 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

2. Eine Lösung von 28 g 2-(2-Benzoyloxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 13,5 g Sulfurylchlorid und 30 ml Essigsäure wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel A(2) behandelt, wobei man 29 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

3.29 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-4-chlor-3-oxobu-tyrat (syn-Isomeres), 7,76 g Thioharnstoff, 8,37 gNatriumacetat, 75 ml Wasser und 75 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A(3) behandelt, wobei man 9 g Äthyl-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino) acetat (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 4,56 (4H, m), 6,44 (2H, breit s), 6,68 (IH, s), 7,68-7,34 (3H, m), 8,06 (2H, d,d, J = 8 Hz, 2 Hz)

Beispiel D

Zu einer Lösung von 4,63 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxal-30 säure und 1,95 g Natriumbicarbonat in 230 ml Wasser wurden 2,5 g 2-Aminooxyacetamid zugegeben und die Mischung wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt, während sie bei pH 5 gehalten wurde. Nach der Einstellung der Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man3,6g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxy-iminoessigsäure (syn-Isomere) erhielt, F. 195°C (Zers.).

I-R. y'mix1 : 3490,3180,3110,1725, 1685,1660 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 4,58 (2H, s), 7,01 (IH, breits), 7,47 (IH, breit s), 7,64 (IH, s), 8,57 (IH, s), 12,70 (IH, breit s)

Beispiel E

1.2 Tropfen Phenolphthalein wurden zu einer Suspension von 1,0 g 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid in 10 ml Methanol 43 zugegeben und mit In Natriummethylat wurde auf pH 6 eingestellt. Nach der Entfernung der Niederschläge aus der Lösung wurden 1,04 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-oxalsäure bei Raumtemperatur zu dem Filtrat zugegeben und es wurde 5 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Niederschläge wurden 50 durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,80 g 2-(2-Formamido-thiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. YNmix : 3100,1680,1590 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6,ppm): 3,53 (2H, m), 4,17 (2H, breits), 55 7,37 (IH, s), 8, 47 (IH, s)

2. Eine Mischung von 0,80 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 0,45 gTriä-thylamin in einer Lösung aus 4 ml einer gesättigten wässrigen

60 Natriumbicarbonatlösung, 35 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Wasser wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH8,5 eingestellt. Zu der gerührten Lösung wurde 0,77 g 2-Phenyl-2-(tert.-butoxy-carbonyloxyimino)-acetonitril zugegeben und es wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des 65 Tetrahydrofurans aus der erhaltenen Lösung wurde die wässrige Lösung mit Diäthyläther gewaschen und mit 85 %iger Phosphorsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die Lösung wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit 10 ml einer

gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,40 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Beispiel F

Eine Mischung von 1,59 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-oxal-säure, 1,40 g tert.-Butyl-N-aminooxyäthylcarbamat und 25 ml Methanol wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methanols aus der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,20 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)-essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynÄ: 3140,1698,1604 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,37 (9H, s), 3,20 (2H, m), 3,97 (2H, m), 6,73 (IH, breit s), 7,33 (IH, s), 8,50 (IH, s)

Beispiel G

1.4,84 g Kaliumcarbonat wurden zu einer gerührten Lösung von 10gÄthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoace-tat (syn-Isomeres) in 22,0 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Zu der Lösung wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 2,64 g Chloracetonitril zugetropft und es wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz aus der erhaltenen Mischung durch Filtrieren wurden 300 ml Wasser dem Filtrat zugegeben und es wurde mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulf at getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus n-Hexan, Äthylacetat und Aceton (4:4:1) pulverisiert und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei man 9,58 g Äthyl-2-(2-tritylaminothia-zol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. ynÄ : 3400, 2200,1720 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 4,06 (2H, q, J = 5 Hz), 5,05 (2H, s), 7,13 (IH, s), 7,13-7,62 (15H, m), 8,92 (IH, s)

2. Eine Lösung von 4,96 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in 50 ml 90 %>iger wässriger Ameisensäure wurde 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert und mit 20 ml Diisopropyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und im Vakuum unter 40° C eingedampft. Der Rückstand wurde mit 85 ml Benzol gewaschen und getrocknet, wobei man 1,5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 167 bis 168° C.

LR. YNml?: 3440, 3260, 3120,1730,1625 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,32 (3H, t, J = 6 Hz), 4,36 (2H, q, J = 6 Hz), 5,10 (2H, s), 7,07 (IH, s), 7,37 (2H, s)

Beispiel H

1.3,7 g Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 15,2gN-Cyanomethoxyphthalimid in 100 ml Äthanol bei 50° C zugegeben und es wurde 15 min lang bei 65 bis 70° C gerührt. Zu der Lösung wurden 7,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Wasser zugegeben. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt. Zu der Lösung wurden 10 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxalsäure zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 4 bis 4,5 eingestellt und 2 h lang gerührt. Nach der Entfernung

15 645116

des Äthanols aus der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger 5 Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 8,3 g2-(2-Formamido-10 thiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. YNm£': 3260,1680,1595,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 5,20 (2H, s), 7,73 (IH, s), 8,62 (IH, s)

15

2. Eine Lösung von 2,54 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoessigsäure und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 30 ml Methanol wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methanols aus der

20 erhaltenen Mischung im Vakuum wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung wurde unter Eiskühlung auf pH 3,3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoessigsäure(syn-25 Isomeres) erhielt.

I.R. YNÄ : 3250,1660,1620 cm"1

N.M.R. ò(DMSO-d6, ppm): 5,10 (2H, s), 7,03 (IH, s)

30 Beispiel I

14,87 g Natriumazid wurden zu einer Lösung von 15,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) in 100 ml N,N-Dimethylformamid und 75 ml Wasser zugegeben und 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der 35 erhaltenen Lösung wurden 25 ml Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 8,0 eingestellt. Die Lösung wurde mit 250 ml Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde auf pH 2,5 eingestellt und mit 350 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättig-40 ten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Aceton/Methylenchlorid (3/l)-Gemisch wiederholt umkristallisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,95 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-45 2-(2-azidoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YNmS': 3180, 2110,1690 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,59 (2H, t, J = 5 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5 Hz), 7,58 (IH, s), 8,54 (IH, s)

so Beispiel 1

1,4 g Phosphorylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,7 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)essig-säure (syn-Isomeres) in 17,0 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -3° C zugetropft und 20 min lang bei der gleichen Temperatur 55 gerührt. ZuderLösungwurden2,lgTrimethylsilylacetamid zugegeben und es wurde 20 min lang gerührt. Zu der Lösung wurden 1,4 g Phosphorylchlorid zugegeben und es wurde 20 min lang gerührt. Zu der Lösung wurden 0,7 g trockenes N,N-Dimethylformamid zugegeben und es wurde 1 h lang bei —3 bis 60 +3°C gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 2,0 g 7-Aminocephalos-poransäure und 7,7 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml trockenem Äthylacetat bei -10° C zugegeben und 1 h lang bei -10 bis - 5° C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 20 ml Wasser zugege-65 ben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,8 eingestellt. Die Lösung wurde

645116 16

einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorp- Beispiel 3

tionsharz «Diaion HP-2» (Handelsname für ein Produkt der 1.0,96 g Phosphorylchlorid, 0,459 gN,N-Dimethylformamid,

Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen. Die 12 ml Tetrahydrofuran und 1,2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-

Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 20%igem Isopropyl- carbamoylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf alkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der 5 ähnliche Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man eine

Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,73 g 7-[2-(2-Amino- aktivierte Säurelösung erhielt. Nachdem eine Suspension von thiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-cephalos- l,75g7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-

poransäure (syn-Isomeres) erhielt. carbonsäureinl6ml50%igemwässrigemAcetonmitTriäthyl-

I R- YNmax: 1775, 1735,1660,1635 cm"1 aminaufpH7bis8,5eingestelltwordenwar,wurdedieaktivierte

N.M.R. ô(DMSO-dé, ppm): 2,08 (3H,s), 3,57 (2H, m), 10 Säurelösung bei —5 bis 0° C zu der gerührten Lösung zugegeben,

3,83-4,30 (4H, m), 4,87 (2H, m), 5,17 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,80 wobei während dieser Zeit der pH-Wert bei 6,5 bis7,5 gehalten

(IH, d,d, J = 4,0 Hz, 8,0 Hz), 6,77 (IH, s), 9,70 (IH, d, J = 8,0 wurde, und30minlangbeidergleichenTemperatur gerührt.

Hz) Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der erhaltenen

Lösung im Vakuum wurde Äthylacetat zu dem Rückstand zuge-

15 geben. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure

Beispiel 2 auf pH 1,5 eingestellt und die unlösliche Substanz wurde abfil-

1.0,4gN,N-Dimethylformamid, 11,6ml trockenes Äthylace- triert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt tat, 0,9 g Phosphorylchlorid und 1,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4- wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) wur- gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum den auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei 20 eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert,

man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Ändererseits wurde eine wobei man 0,87 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanome-

Suspensionvonl,5g7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3- thoxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-

cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

20 ml Aceton mit Triäthylamin bei —3°CaufpH8,0eingestellt. 25 I.R. y'max1: 3200 (breit), 1780,1680,1545 cm"1

Die aktivierte Säurelösung wurde zu der gerührten Lösung über N.M.R. ô(DMSO-d6,ppm):3,74(2H,q, J = 18 Hz), 4,48 (2H,

einen Zeitraum von 15 min zugegeben, wobei während dieser q, J = 12 Hz), 5,12 (2H, s), 5,22 (IH, d, J = 5 Hz), 5,85 (IH, d,d,

Zeit der pH-Wert bei 7,5 bis 8,0 gehalten wurde, und 30 min lang J = 5 Hz, 8 Hz), 7,58 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,59 (IH, s), 9,90 (IH,

bei— 3 bis +3° C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmit- d, J = 8 Hz), 12,76 (lHs)

tels aus der erhaltenen Lösung im Vakuum bei pH 7,0 wurden 20

ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die wässrige Lösung 2. Eine Mischung von 0,8 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-

wurde mit Äthylacetat und danach mit Diäthyläther gewaschen cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiome-

und das restliche organische Lösungsmittel wurde durch Einlei- thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 12 ml Methanol,

ten von Stickstoffgas aus der Lösung entfernt. Nach dem Einstel- 0,55 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Tetrahy-

len der Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 drofuran wurd&3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Was- Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rück-

ser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phos- stand in einerwässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die phorpentoxid getrocknet, wobei man 1,05 g l-\ 2-(2-Formamido- Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5

thiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido j-3-carba- eingestellt und 30 min lang gerührt. Die Niederschläge wurden moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrock-

Die Mutterflüssigkeit wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der net, wobei man 0,56 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanometho-

Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö- xyiminoacetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometliyl-3-

sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesam- I.R. Y^S1 : 3360, 3230, 3050,1780,1680 cm"1

melt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,72 (2H,q,J = 18 Hz), 4,45 (2H,

man 0,6 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt, q, J = 14 Hz), 5,02 (2H, s), 5,17 (IH, d, J = 5 Hz), 5,78 (IH, d,d,

Gesamtausbeute 1,65 g. J = 5Hz, 8Hz), 6,90 (IH, s), 7,30 (2H, breits), 9,57 (IH, s), 9,83

1.R. YNmS' : 1770,1710,1670 cm"1 (IH, d, J = 8 Hz)

N.M.R. ö(DMSO-d6, ppm): 3,50 (2H, m), 4,10-4,60 (4H, m),

4,79 (2H, m), 5,16 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,81 (IH, d,d, J = 5,0Hz, 50 -----

8,0 Hz), 6,58 (2H, breit s), 7,47 (IH, s), 8,28 (IH, s), 8,55 (IH, s) Beispiel 4

1.1,2 g trockenes N,N-Dimethylformamid, 2,5 g Phosphoryl-

2. Eine Mischung von 1,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2- chlorid, 3,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyätho-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3- xyimino)-essigsäure (syn-Isomeres) und 49,7 ml trockenes Äthyl-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,6 g konzentrierter 55 acetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, Chlorwasserstoffsäure, 7,5 ml Tetrahydrofuran und 15,0 ml wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Die Lösung Methanol wurden 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach wurde bei —10° C zu einer Lösung von 4,4 g 7-Amino-3-(l ,3,4-dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 12,3 g Rückstand in einem Gemisch aus Methanol und Diisopropylät- Trimethylacetamid in 90 ml trockenem Äthylacetat zugegeben her pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren 60 und 1 h lang bei —5 bis —10° C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wurden 50 ml Wasserpigegeben und bei Raumtemperatur wobei man 1,36 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyätho- stehen gelassen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit xyimino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car- einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen bonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt. und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der

I.R. : 1765,1660 cm"1 65 Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in Diisopropyläther

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,25-3,96 (4H,m),4,19 (2H, m), pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesam-

4,50-5,04 (2H, m), 5,20 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,83 (IH, d,d, J = melt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei

4,0 Hz, 8,0 Hz), 6,98 (IH, s), 9,79 (IH, d, J = 8,0 Hz) man2,5 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyätho-

17

645116

xyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. YNm£': 3180,1775,1673 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,75 (2H, m), 4,25-4,65 (6H, m), 5,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,88 (1H, d,d, J = 5,0Hz, 9,90 Hz), 7,49 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,59 (1H, s), 9,71 (1H, d, J = 9,0 Hz)

2. Eine Mischung von 3,1 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,35 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 23,0 ml Tetrahydrofuran und 23,0 ml Methanol wurde 6,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurden 50 ml Methanol zu dem Rückstand zugegeben. Nach dem Einengen der Lösung auf die Hälfte des Anfangsvolumens wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,71 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehy-drochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynÄ: 3270, 3080,1763,1715,1665,1645 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,32-3,95 (4H, m), 3,95-4,70 (4H, m), 5,20 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,79 (IH, d,d, J = 4,0 Hz, 8,0 Hz), 7,01 (IH, s), 7,42 (2H, breit s), 9,60 (IH, s), 9,82 (IH, d, J = 8,0 Hz)

3. Eine Lösung von 10,5 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) in 300 ml Wasser wurde auf pH 4,0 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit200ml Wasser wurde die gewünschte Verbindung mit 20%igem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 7,2 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazoI-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynÄ: 3200,1765,1670,1600 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,10-3,88 (4H, m), 4,07 (2H, m), 4,54 (2H, q, J = 13,0 Hz), 5,05 (IH, d, J = 5,0 Hz), 5,65 (IH, dd, J = 5,0 Hz, 9,0 Hz), 6,75 (IH, s), 7,30 (2H, breit s), 9,49 (IH, d, J = 9,0 Hz), 9,55 (IH, s)

Beispiel 5

1.0,70 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxy-imino)-essigsäure (syn-Isomeres), 0,21 mlN,N-Dimethylforma-mid, 0,4 g Phosphorylchlorid und 15,8 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt, die Lösung wurde bei —10 bis —15° C zu einer Lösung von 0,74 g 7-Amino-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2,0 g Trimethylsi-lylacetamid in 15 ml Äthylacetat zugegeben und 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,08 g 7-[2-(2-Formamidothia-zol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. yS-' 3180,2100,1760,1680,1640 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,50-3,90 (4H, m), 4,01-4,80 (4H, m), 5,23 (IH, d, J = 5 Hz), 5,88 (IH, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,52 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,60 (IH, s), 9,72 (IH, d, J = 8 Hz)

2. Eine Mischung von 0,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-

methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,2 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der 5 Rückstand in 30 ml eines Gemisches aus Diisopropyläther und Äthylacetat (Volumenverhältnis 5:1) pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thia-io diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I-R- YNnTx' : 3200, 2120,1780,1720,1680,1635 cm"1 N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,40-3,93 (4H, m), 4,13-4,70 (4H, m), 5,23 (IH, d, J = 5 Hz), 5,80 (lh, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 15 7,05 (IH, s)7,40(2H,breits), 9,60 (IH, s),9,87 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 6

0.207.g N,N-Dimethylformamid, 0,436 g Phosphorylchlorid, 20 0,65 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)-

essigsäure (syn-Isomeres), 0,85 g7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 2,71 gTrime-thylsilylacetamid und 20 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 (1) behandelt, wobei man 0,80 g 7-[2-(2-25Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R- YNÄ 3170, 2100,1775,1670 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,40-3,93 (4H, m), 3,97 (3H, s), 30 4,17-4,53 (4H, m), 5,19 (IH, d, J = 5 Hz), 5,86 (IH, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,50 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,70 (IH, d, J = 8 Hz)

2. Eine Mischung von 0,70 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-

35 yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,85 g 10 %iges Palladium/Kohle und 10 ml Essigsäure wurden unter gewöhnlichem Druck bei Raumtemperatur 13 h lang einer katalytischen Reduktion unterworfen. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der 40 Rückstand wurde in 300 ml Diisopropyläther und lOmlMethanol 1 h lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,35 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-amino-äthoxyimino)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiome-45 thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YNÄ: 3170,1760,1665 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,10-3,77 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,10-4,70 (4H, m), 5,04 (IH, d, J = 5 Hz), 5,58 (IH, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,10 (2H, breit s) ,7,50 (IH, s), 8,55 (IH, s), 9,57 (IH, 50 d, J = 8 Hz)

3. Eine Mischung von 0,30 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,14 g

55 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 3,5 ml Methanol wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in einem Gemisch aus 10 ml Diisopropyläther und 10 ml Methanol pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesam-60 melt, wobei man 0,21 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-äthoxyimino)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

LR. YNm!x : 3160,1760,1670,1625 cm"1 65 N.M.R. ô(DMSO-dfi, ppm): 3,10-3,87 (4H, m), 3,99 (3H, s), 4,34 (4H, m), 5,17 (IH, d, J = 5 Hz), 5,80 (IH, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,10 (2H, breits), 7,07 (IH, s), 8,37 (2H, breits), 9,90 (IH, d, J = 8 Hz)

645116

18

Beispiel 7

1.3,4 g2-(2-Form amidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxy-imino)-essigsäure (syn-Isomeres), 4,3 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 12,6 g Trimethylsilylacetamid, 1,0 g trockenes N,N-Dimethylforma-mid, 2,0 g Phosphorylchlorid und 139 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 (1) behandelt, wobei man 2,47 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyIoxyäthoxyimino)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. YNmTx': 3160,1775,1710,1670 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6,ppm): 3,71 (2H, q, J = 18,0Hz), 3,96 (3H, s), 4,00-4,54 (6H, m), 5,16 (IH, d, J = 4,5 Hz), 5,84 (IH, d,d, J = 4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,45 (IH, s), 8,24 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,70 (IH, d, J = 9,0 Hz)

2. Eine Mischung von 2,3 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-

5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,6 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 17,0 ml Tetrahydrofuran und 17,0 ml Methanol wude 7,6 h lang bei Raumtemperatur gerührt.

Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand mit einem Gemisch aus Methanol und Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 2,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyätho-xyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt. Zu dem Produkt wurden 40 ml Wasser zugegeben und mit Natrium-bicarbonat wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Nach dem Einstellen der Lösung mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 wurde die Lösung einer Säulenchromatographie an einem nichtionischen Adsorptionsharz «Diaion Hp-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 20%igem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 1,50 g 7-[2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-res) erhielt.

I.R. ynÄ: 3340,3200,1770,1665,1600 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,30-3,88 (4H, m), 3,93 (3H, s), 3,88-4,60 (4H, m), 5,05 (IH, d, J = 5,0 Hz), 5,68 (IH, d,d, J = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,74 (IH, s), 7,26 (2H, breit s), 9,47 (IH, d, J = 8,0 Hz)

Hz, 8 Hz), 7,46 (IH, s), 8,24 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,63 (IH, d, J = 8 Hz)

2. Eine Mischung von2,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-5 (2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,35 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum wurde der Rückstand einer io Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 20%igem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 0,8 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-15 hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YNmTx : 3350, 3200,1765, 1660 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 2,00 (3H, s), 3,41 (2H, m), 3,50-3,93 (2H, m), 3,93-4,40 (2H, m), 5,18 (IH, d, J = 5,0 Hz), 20 5,69 (IH, d,d, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,79 (IH, s), 9,47 (IH, d,J = 8,0 Hz)

25

30

35

40

Beispiel 8

1.2,9 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxy-imino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,8 gN,N-Dimethylformamid, 1,7 g Phosphorylchlorid und 23 ml trockenes Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 2,0 g7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 8,6 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml trockenem Äthylacetat bei —10° C zugegeben und 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde die organische Schicht abgetrennt und mit 30 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther verrieben, wobei man 2,10 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R- YNmS' : 3150,1765,1675 cm"1

N.M.R. ò(DMSO-d6, ppm): 2,03 (3H, s), 3,45 (2H, q, J = 18 Hz), 4,36 (4H, m), 5,11 (IH, d, J = 5 Hz), 5,75 (IH, d,d, J = 5

Beispiel 9

1. EineLösungvon3,68gPhosphorylchlorid, 1,75 gN,N-Dimethylformamid und 4 ml Tetrahydrofuran wurde 30 min lang bei —5bis —10° C gerührt und zu einer Suspension von 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 16 ml Tetrahydrofiiran zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung einer aktivierten Säurelösung. Andererseits wurde eine Suspension von 3,62 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 36 ml 50%igem wäss-rigem Aceton mit Triäthylamin auf pH7,5 eingestellt. Die aktivierte Säurelösung wurde zu der obigen Lösung bei 0 bis —5° C zugetropft, während mit Triäthylamin der pH-Wert bei 7,5 bis 8,0 gehalten wurde, und 30 min lang bei dergleichen Temperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure wurde ein pH-Wert von 2,5 eingestellt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat 2mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diäthyläther ver-_ rieben und die Niederschläge Wurden durch Filtrieren gesam-45 melt, wobei man 2,12 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyano-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. ynÄ: 3210 (breit), 1780,1680,1545 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,74 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,34

50 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,17 (IH, d, J = 5 Hz), 5,82 (IH, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,53 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,87 (IH, d, J = 8 Hz), 12,77 (IH, breit s)

2. Eine Lösung von 2,05 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-55 cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-

yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-IsomereS) und 1,52 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 30 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum verdampft 60 worden war, wurde der Rückstand in einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt und unter Eiskühlung 30 min lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und 65 getrocknet, wobei man 1,25 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YÏx1: 3350, 3230, 3130,1775,1680,1630 cm"1

19

645116

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,72 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80 (1H, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,32 (2H, breit s), 9,82 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 10

1. Eine Lösung von 1,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 1,31 gN,N-Dimethylformamid und 2,74 g Phosphorylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 2,96 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml 50%igem wässrigem Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (1) behandelt, wobei man 2,22 g 7-[2-(2-Formamido-thiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. YN£: 3200 (breit), 1780,1680 1540 cm"1

N.M.R. ò(DMSO-d6, ppm): 3,74 (2H, q, J = 20 Hz), 4,38 (2H, q, J = 14 Hz), 4,7-6,8 (9H, m), 7,56 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,92 (IH, d, J = 8 Hz), 12,66 (IH, breit s)

2. Eine Lösung von 2,1g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,6 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 21 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (2) behandelt, wobei man 1,40 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. yNmlx : 3350, 3230,1780,1680,1630,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,70 (2H, s), 4,38 (2H, q, J = 14 Hz), 4,2-6,8 (9H, m), 6,88 (IH, s), 7,31 (2H, breit s), 9,77 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 11

1. Eine Lösung von 1,35 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,814 g N,N-Dimethylformamid und 1,71 g Phosphorylchlorid in 13,4 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 1,95 g7-Amino-3-(l-n-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurein 20 ml 50%igem wässrigem Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9(1) behandelt, wobei man 1,2 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l-n-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. YNmi°' : 3180 (breit), 1770,1665,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 0,88 (3H, t, J = 5 Hz), 1,0-2,2

(8H, m), 3,80 (2H, s), 4,0-4,9 (4H, m), 5,14 (2H, s), 5,23 (IH, d, J = 5 Hz), 5,88 (IH, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,58 (IH, s), 8,58 (IH, s), 9,93 (IH, d, J = 8 Hz), 12,81 (IH, breit s).

2. Eine Lösung von 1,11 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-l-n-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,73 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 11 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (2) behandelt, wobei man 0,75 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l-n-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. YNmiï : 3360, 3230,1780,1680,1630 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 0,87 (3H, t, J = 5 Hz), 0,9-2,2 (8H, m), 3,73 (2H, s), 4,0-4,8 (4H, m), 5,03 (2H, s), 5,16 (IH, d, J = 5 Hz), 5,80 (IH, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,92 (IH, s), 7,33 (2H, breit s), 9,81 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 12

1.3,6g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyIoxyäthoxy-imino)essigsäure (syn-Isomeres) wurden zu einem Vilsmeier-

Reagens, hergestellt aus 1,1 gN,N-Dimethylformamidund2,3 g Phosphorylchlorid in 48,4 ml trockenem Äthylacetat, bei 0 bis 5° C zugegeben und 30 min lang gerührt zur Herstellung einer aktivierten Säurelösung. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 5 4,4g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 11,4 g Trimethylsilylacetamid in 88 ml Äthylacetat bei —10° C zugegeben und 1,5 h lang bei —lObis —5°C gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung wurde die Lösung mit einer gesättigten wässrigen io Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat und danach mit Diäthyläther gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über 15 Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 5,22 g 7-[2-(2-Forma-midothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. Y*S: 3265,1780,1720,1680 cm"1

2C N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,74 (2H, m), 4,13-4,70 (6H, m), 4,85-5,53 (5H, m), 5,70-6,42 (2H, m), 7,48 (IH, s), 8,26 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,69 (IH, d, J = 9 Hz)

2. Eine Lösung von 5,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-25 formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-

yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 3,34 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 35 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 (2) behandelt, wobei man 4,73 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-30 hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YS: 3420, 3300, 3100,1790,1770,1725,1678,1660, 1640 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,37-4,00 (4H, m), 4,00-4,68 35 (4H, m), 4,80-5,50 (5H, m), 5,58-6,33 (2H, m), 6,97 (IH, s), 7,11 (2H, breit s), 9,75 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 13

40 2,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoessig-säure, 3,2gPhosphorylchlorid, 0,77 gN,N-Dimethylformamid,

1.87 g Trimethylsilylacetamid und 30 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, zur Herstellung einer aktivierten Säurelösung. Die Lösung wurde zu einer Lösung von

45 2,4 g7-Amino-cephalosporansäure und 9,2 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 gerührt, wobei man 1,1 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]ce-phalosporansäure (syn-Isomeres) erhielt.

50 I.R. yn£: 3400-3200,1760,1720, 1670, 1600,1530 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 2,00 (2H, s), 3,40 (2H, breits),

4.88 (2H, q, J = 13 Hz), 5,00 (2H, s), 5,07 (IH, d, J = 5 Hz), 5,65 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,88 (IH, s), 9,73 (IH, d, J = 8 Hz)

55 Beispiel 14

1,7 g Phosphorylchlorid wurden zu einer gerührten Suspension von 2,4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-essigsäure (syn-Isomeres) in 20 ml Tetrahydrofuran und 0,15 g Wasser bei 2° C zugegeben und 30 min lang bei 2 bis 5° C gerührt. 60 Zu der Lösung wurden 2,0 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und es wurde 20 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 1,7 g Phosphorylchlorid zugegeben und es wurde 15 min lang gerührt. Nach der Zugabe von 0,81 g N,N-Dimethylformamid zu der Lösung wurde die Lösung 1 h lang bei 65 3 bis 6°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 2,42 g7-Aminocephalosporansäure, 8,4 gTrimethyl-silylacetamid in 30 ml Äthylacetat bei —30° C auf einmal zugegeben und es wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt.

645116

20

Zu der erhaltenen Lösung wurden bei —10° C 50 ml Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Das restliche organische Lösungsmittel wurde im Vakuum aus der wässrigen Lösung verdampft. Die 5 Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 4,3 eingestellt und an einem makroporösen nichtionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) einer Säulenchromatographie unterworfen und mit 30%igem wässri- 10 gen Aceton eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 1,55 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) erhielt. I.R. : 3400-3200,1780,1740,1680,1630,1540 cm"1 is N.M.R. ö(DMSO-d6,ppm): 2,00 (3H, s), 3,68 (2H, breits), 4,65 (2H, q, J = 8 Hz), 4,82 (2H, q, J = 12 Hz), 5,13 (IH, d, J = 5Hz), 5,76 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,80 (IH, s), 7,28 (2H, breit s), 9,70, (IH, d, J = 8Hz) _ _

20

Beispiel 15

Eine Lösung von 2,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlor-äthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 2,7 g Phosphorylchlorid, 0,766gN,N-Dimethylformamidund 1,25 g Trimethylsilylacetamid in einem Gemisch aus 109 mg Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 2,3 g 7-Aminocephalos-poransäure, 7,7 g Trimethylsilylacetamid und 23 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 behandelt und die dabei erhaltene Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 20%igem wässrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,77 gNatrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]cephalos-poranat (syn-Isomeres) erhielt.

LR. 7NÄ : 3350, 3200, 1700,1670, 1540 cm"1 N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 2,03 (3H, s), 3,42 (2H, q, J = 18 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6 Hz), 4,95 (2H, q, J = 13 Hz), 5,06 (IH, d, J = 5 Hz), 5,65 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,82 (IH, s), 7,31 (2H, breit s), 9,52 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 16

1. Eine Lösung von 1 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,272 g N,N-Dimethylformamid und 0,572 g Phosphorylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 1,44 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 22 ml 50%igem wässrigem Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (1) behandelt, wobei man 1,57 g 7-[2-(2-Formamido-thiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. YNml°x' : 3180 (Schulter), 1770,1670-1540 cm"1

N.M.R. ö(DMSO-d6, ppm): 3,3-3,9 (4H, m), 4,1-4,8 (4H, m), 5,23 (IH, d, J = 5 Hz), 5,84 (IH, dd, J = 5 Hz, 9 Hz), 7,63 (IH, s), 8,72 (IH, s), 9,57 (IH, s), 9,71 (IH, d, J = 9 Hz), 12,71 (IH, breit s)

2. Eine Mischung von 1,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,99 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Tetrahydrofuran und 22ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (2) behandelt, wobei man 1,15 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YNmtx': 3340 (breit), 1770,1670,1530 cm"1

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,3-4,1 (4H, m), 4,1-4,8 (4H, m), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,84 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,84 (IH, s), 7,27 (2H, breit s), 9,58 (IH, s), 9,60 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 17

1. Das auf konventionelle Weise aus 0,2 gN,N-Dimethylfor-mamid und 0,42 g Phosphorylchlorid hergestellte Vilsmeier-Reagens wurde zu 10 ml Äthylacetat zugegeben und dann wurden 0,75 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluor-äthoxyimino)-essigsäure (syn-Isomeres) unter Eiskühlung zu der Lösung zugegeben und es wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 0,83 g 7-Amino-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure und2,62 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml Äthylacetat bei —30° C zugegeben und 1,5 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Äthylacetat und Wasser zu der resultierenden Lösung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Zu der Äthylacetatlösung wurden 100 mlWasser zugegeben, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben und mit Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diäthylätherverrieben, wobei man l,2g7-[2-(2-Formamidothia-zol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. YNmÌx : 3300-3150, 1780,1690,1680,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,58 (2H, breit s), 4,47 (2H, q, J =

14 Hz), 4,77 (2H, q, J = 8,5 Hz), 5,20 (IH, d, J = 5 Hz), 5,87 (IH, dd, J = 5Hz, 8 Hz), 7,53 (IH, s), 8,55 (IH, s), 9,57 (IH, s), 9,87 (IH, d, J = 8 Hz), 12,7 (IH, breit s)

2. Eine Mischung von 1,1 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,56 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 22 ml Methanol wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der erhaltenen Mischung im Vakuum wurden

15 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,5 eingestellt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,75 g 7-[2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. YNmix : 3400-3200,1780,1680, 1630,1530 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,71 (2H, q, J = 17 Hz), 4,46 (2H, q, J = 13 Hz), 4,72 (2H, q, J = 8,5 Hz), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,80 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,88 (IH, s), 9,58 (IH, s), 9,81 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 18

1. Eine Lösung von l,78g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,48 g N,N-Dimethylformamid und 1,01 g Phosphorylchlorid in 18 ml Äthylacetat und eine Lösung von 1,97 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 4,72 g Trimethylsilylacetamid in 28 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 (1) behandelt, wobei man 1,05 g 7-[2-(2-FormamidothiazoI-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)aceta-mido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. Y^max : 3200,1770,1670,1530 cm"1

21

645116

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,70 (2H, breits), 3,92 (3H, s), 4,30 (2H, breit s), 4,75 (2H, q, J = 9 Hz), 5,17 (IH, d, J = 5 Hz), 5,83 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,50 (IH, s), 8,55 (IH, s), 9,83 (IH, d, J = 8 Hz), 12,7 (IH, breit s)

2. Eine Mischung von 1,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifIuoräthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,33 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Methanol wurden 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 0,6 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-(2,2,2-tri-fluoräthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynS : 3340,1770,1710,1660,1560 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,70 (2H, breit s), 3,92 (3H, s), 4,30 (2H, breit s), 4,78 (2H, q, J = 9 Hz), 5,15 (IH, d, J = 5 Hz), 5,78 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,03 (IH, s), 9,93 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 19

1. Eine Lösung von 1,5 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,40g N,N-Dimethylformamid und 0,84 g Phosphorylchlorid in 15 ml Äthylacetat und eine Lösung von 1,77 g7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,93 g Trimethylsilylacetamid in 25 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 (1) behandelt, wobei man 1,25 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)aceta-mido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. YNmTx : 3200,1760,1670,1590,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,67 (2H, breit s), 4,86-4,00 (4H, m), 5,42-4,98 (5H, m), 6,36-5,73 (2H, m), 7,53 (IH, s), 8,58 (IH, s), 9,82 (IH, d, J = 8 Hz)

2. Eine Mischung von 1,2 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,4 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 13 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 (2) behandelt, wobei man 0,55g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimi-nojacetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. Ym&': 3350,1770,1670,1620,1530cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6) ppm): 3,70 (2H, breit s), 4,37 (2H, q, J = 13 Hz), 4,68 (2H, q, J = 8 Hz), 5,4-4,97 (5H, m), 6,33-5,7 (2H, m), 6,83 (IH, s), 7,28 (2H, breit s), 9,73 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 20

1. Auf übliche Weise wurde ein Vilsmeier-Reagens aus 0,45 g N,N-Dimethylformamid und 1,03 g Phosphorylchlorid hergestellt. Zu der gerührten Suspension des Vilsmeier-Reagens in 40 ml Äthylacetat wurden unter Eiskühlung 2,0 g 2-(2-Formamido-thiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essig-säure (syn-Isomeres) zugegeben und es wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt (Lösung A).

Zu einer gerührten Suspension von 1,8 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurein 30 ml Äthylacetat wurden 5,9 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die Lösung A auf einmal bei —30° C zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 1 h lang bei -10 bis —40° C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden bei —10° C100 ml Wasser und Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Zu der Äthylacetatlösung wurden 100 ml Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wässrigenNatriumbicarbonatlösungwurde auf pH7,0 eingestellt. Nachdem die wässrige Schicht abgetrennt worden war,

wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat s getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,8 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-buto-xycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-io res) erhielt.

1.R. Y^l?1: 3250, 1780, 1690, 1540 cm"1

N.M.R. ò(DMSO-d6, ppm): 1,35 (9H, s), 3,33 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,17 (2H, m), 4,32 (2H, m), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,88 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,43 (IH, s), 8,52 (IH, s), 15 9,60 (IH, d, J = 8 Hz), 12,55 (IH, breit s)

2. Eine Lösung von 2,6 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

20 (syn-Isomeres), 2 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Methanol wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde zu dem Rückstand Methanol zugegeben und die Mischung wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser 25 gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung unter Eiskühlung auf pH 3,5 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nichtionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) 30 unterworfen und mit 30%igem wässrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,7 g 7-[2-(2-Aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. 35 I.R. YNmS' : 3300,3150, 1770, 1660, 1620, 1530 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,18 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,28 (4H, m), 5,00 (IH, d, J = 5 Hz), 5,70 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,80 (IH, s), 9,50 (IH, m)

40 Beispiel 21

1. Ein Vilsmeier-Reagens wurde auf übliche Weise aus 0,45 g N,N-Dimethylformamid und 1,03 g Phosphorylchlorid hergestellt. Zu einer gerührten Suspension des Vilsmeier-Reagens in 20 ml Äthylacetat wurden unter Eiskühlung 2 g 2-(2-Formamido-

45 thiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyiminoessig-säure (syn-Isomeres) zugegeben und es wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt (Lösung A).

1,9 g Natriumbicarbonat wurden zu einer gerührten Suspension von 1,5 g7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-50 bonsäure in 20 ml Wasser und 20 ml Aceton zugegeben. Die Lösung A wurde zu der Lösung bei einem pH-Wert von 7,5 bis 8,5 zugetropft und 1 h lang bei 0 bis 5° C gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die Nie-55 derschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man l,8g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbony-laminoäthoxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

60 LR. YNmS' : 3350,1775,1680,1550 cm"1

N.M.R. öfDMSO-dö, ppm): 3,30 (2H, q, J = 17 Hz), 3,55 (2H, m), 4,12 (2H, m), 4,78 (2H, q, J = 13 Hz), 5,20 (IH, d, J = 5 Hz), 5,87 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,43 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,55 (IH, d, J = 8 Hz), 12,53 (IH, m)

65

2. Eine Lösung von l,7g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-carba-moyloxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,5

645116

22

g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 30 ml Methanol wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde Methanol zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst und mit einer gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung auf pH 3,5 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 30%igem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 1,1 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxy-imino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. Y^àx : 3300, 3150,1760,1700,1660,1600 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,33 (2H, m), 4,28 (4H, m), 4,75

(2H, m), 5,00 (IH, d, J = 5 Hz), 5,63 (IH, d,d, J = 8Hz, 5 Hz), 6,78 (IH, s), 9,40 (IH, m)

Beispiel 22

1.2g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl-aminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,6 g7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21(1) behandelt, wobei man 2,1g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoätho-xyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. ynÄ: 3300,1780,1690,1550 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,37 (9H, s), 2,04 (3H, s), 3,45 (4H, m), 4,17 (2H, m), 5,22 (IH, d, J = 5 Hz), 5,83 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,54 (IH, s), 8,67 (IH, s), 9,78 (IH, d, J = 8 Hz)

2. Eine Mischung von l,9g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,4 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 (2) behandelt, wobei man 1,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynÄ: 3300, 3150,1750,1650, 1610, 1570,1530 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,88 (3H, s), 3,23 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,98 (IH, d, J = 5 Hz), 5,62 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,78 (IH, s), 9,50 (IH, m)

Beispiel 23

1. l,86g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbo-nylaminopropoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,77 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 (1) behandelt, wobei man 1,2 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YNmîx : 3380, 3200,1780,1690,1650,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,38 (9H, s), 1,78 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,70 (2H, breit s), 4,13 (2H, t, J = 7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 14 Hz), 4,80-5,45 (5H, m), 5,63-6,47 (2H, m), 7,45 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,68 (IH, d, J = 8 Hz), 12,73 (IH, breit s)

2.0,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,1 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 20 ml Methanol zugegeben und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde Methanol zu dem Rückstand zugegeben und es wurde erneut eingedampft. Der Rückstand wurde über Phos-

phorpentoxidim Vakuum getrocknet, wobei man 0,89 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihy-drochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

5 I.R. YNmì°x : 3500-3100,1770,1700,1670,1620,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 2,07 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,77 (2H, breits), 4,76-4,00 (4H, m), 5,50-4,83 (5H, m), 6,20-5,63 (2H, m), 7,00 (IH, s), 9,97 (IH, d, J = 8 Hz)

10 Beispiel 24

1. Auf übliche Weise wurde ein Vilsmeier-Reagens hergestellt aus 0,3 g trockenem N,N-Dimethylformamid und 0,5 g Phosphorylchlorid in 1,2 ml trockenem Äthylacetat. Zu der Mischung wurden unter EiskühlungO,9 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-

15 (2-chloräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 10 ml trok-kenes Äthylacetat zugegeben und dann wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt (Lösung A).

2,9 gTrimethylsilylacetamid wurden zu einer Lösung von 1,0 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-20 carbonsäure in 20 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und es wurde 30 min lang bei 40° C gerührt. Zu der Lösung wurde die Lösung A bei — 10°Czugegeben und es wurde 1 h lang bei —5 bis —10° C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Wasser zugege-25 ben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurde Wasser zugegeben und mit Natrium-bicarbonat wurde auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt. Die Lösung wurde 3o mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten ^wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen 35 und getrocknet, wobei man 0,83 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. Y mix : 1770,1670 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,47-4,06 (4H,m), 4,06-4,70 (4H, m), 4,82-5,46 (5H, m), 5,65-6,41 (2H, m), 7,51 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,75 (IH, d, J = 9 Hz)

2. Eine Suspension von 0,75 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-

_ yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,3 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 5,25 ml Methanol wurde 3 h lang bei 30° C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden Äthylacetat und Wasser zu dem Rückstand zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert. Die 55 Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,43 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

60 I.R. ynÄ : 3300, 1770, 1670,1620 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,50-3,97 (4H, m), 4,07-4,70 (4H, m), 4,79-5,50 (5H, m), 5,66-6,50 (3H, m), 6,83 (IH, s), 7,27 (2H, breit s), 9,65 (IH, d J = 8,0 Hz)

40

50

65

Beispiel 25

1.2g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl-aminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,8 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

23

645116

säure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 (1) behandelt, wobei man 3,15 g7-[2-(2-FormamidothiazoI-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadia-zol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YNmix : 3400, 3200,1780,1680,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6,ppm): 3,27(2H, m),3,68 (2H,m),4,10 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 13 Hz), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,85 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,40 (IH, s), 8,50 (IH, s), 9,53 (IH, s), 9,60 (IH, d, J = 8 Hz), 12,82 (IH, breit s)

2.3,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycar-bonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 23 (2) mit 2,3 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 2,5 g 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydro-chlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynX': 3400-3100,1770,1710,1650,1625,1570,1540 cm"1

N.M.R. Ô (DMSO-d6, ppm): 3,33 (2H, m), 3,77 (2H, breits), 4,13-4,88 (4H, m), 5,22 (IH, d, J = 5 Hz), 5,83 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,12 (IH, s), 10,03 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 26

1.2 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl-aminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 2 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 (1) behandelt, wobei man 3,7 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-buto-xycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R- YNmÌ°x : 3400,3250,1780,1680,1540 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1,35 (9H, s), 3,32 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,38 (2H, q, J = 13 Hz), 4,67-5,50 (5H, m), 5,67-6,10 (2H, m), 7,45 (IH, s), 8,55 (IH, s), 9,60 (IH, d, J = 8Hz), 12,77 (IH, breits)

2.3,5 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycar-bonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 23 (2) mit 3,2 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 3,0 g 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynS': 3500-3100,1770,1700,1670,1625,1560,1540 cm"1

N.M.R. Ô (DMSO-d6, ppm): 3,34 (2H, m), 3,7 (2H, breits), 4,03-5,53 (4H, m), 5,58-6,55 (5H, m), 5,57-6,42 (2H, m), 7,10 (IH, s), 9,98 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 27

1.1,8g 7-Amino-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 24 (1) behandelt, wobei man 2,18 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)aceta-mido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ynÄ: 1770,1660 cm"1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,38-4,06 (4H, m), 4,06-4,63 (4H, m), 5,15 (IH, d, J = 5,0 Hz), 5,80 (IH, d,d, J = 5,0 Hz), 8,0 Hz), 7,43 (IH, s), 8,47 (IH, s), 9,49 (IH, s), 9,63 (IH, d, J = 8,0 Hz)

2.2,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimi-no)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-

carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 24 (2) mit 0,7 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 1,53 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiome-5 thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. YNmÌx : 3300,1770, 1670,1630 cm"1 N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,55-4,03 (4H, m), 4,06-4,78 (4H, m), 5,13 (IH, d, J = 5 Hz), 5,75 (IH, d,d, J = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,74 (IH, s), 9,47 (IH, s), 9,50 (IH, d, J = 8,0 Hz) io

Beispiel 28

1.1,7 g7-Amino-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-15 (2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 (1) behandelt, wobei man 2,4 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(lH-l,2,3-tria-zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) er-

20hielt

I.R. YNm!x : 3200,1780,1690,1550 cm"1 N.M.R. ô(DMSO-dfi, ppm): 1,38 (9H, s), 3,32 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,12 (4H, m), 5,25 (IH, d, J = 5 Hz), 5,88 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,52 (IH, s), 8,03 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,75 (IH, d, J 25 = 8 Hz), 12,92 (IH, m)

2.2,1 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycar-bonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden 30 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 (2) mit 1,3 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 0,7 g7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-(aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

35 I.R. yN2x : 3300, 3150,1760,1660,1610,1570,1530 cm"1 N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3,17 (2H, m), 3,52 (2H, m), 4,30 (4H, m), 5,02 (IH, d, J = 5 Hz), 5,67 (IH, d,d, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,78 (IH, s), 7,75 (IH, s), 9,30 (IH, m)

40 Beispiel 29

1. Auf übliche Weise wurde ein Vilsmeier-Reagens aus 0,98g N,N-Dimethylformamid auf 2,05 g Phosphorylchlorid in 6 ml Äthylacetat hergestellt. Zu der gerührten Suspension des Vilsmeier-Reagens in 26 ml Äthylacetat wurden unter Eiskühlung 45 4,0 g2-[2-tert.-Butoxycarboxamido)äthoxyimino]-2-(2-forma-midothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde zu einer Lösung von 3,7 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 8,7 gTrimethylsilylactamidin37 ml Tetrahydrofuran bei -25°C 50 zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei —15° C gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran zu der Reaktionsmischung wurde die organische Schicht abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurden 100 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung mit 55 Natriumbicarbonatauf pH 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und es wurde Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über 60 Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5,9 g 7-[2-[2-(tert.-Butoxycarboxami-do)äthoxyimino]-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

« I.R. y (Nujol): 3400-3100,1780,1680,1540 cm'1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ôppm): 1,35 (9H, s), 2,95-3,53 (2H, m), 3,53-3,90 (2H, m), 3,90-4,28 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 14 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d,d, J = 5 und 8 Hz), 7,4 (1H, s),

645116

8,52 (IH, s), 9,53 (IH, s), 9,57 (IH, d, J = 8 Hz), 12,6 (IH, breit s)

2. Eine Mischung von 5,8 g 7-[2-[2-(tert.-Butoxycarboxami-do)äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 60 ml Ameisensäure wurde 3 h lang bei 40° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril pulverisiert und dann mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 4,4 g 7-[2-(2-Aminoäthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)aceta-mido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. ô(DMSO-d6, ô, ppm): 3,23 (2H, m), 4,07-4,77 (4H, m), 5,08 (IH, d, J = 5 Hz), 5,78 (IH, dd, J = 5 und 8 Hz), 7,52 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,5 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz), 3,52 (2H, m)

24

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 2,6 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]cephalosporansäure(syn-Isome-res) in einer Phosphatpufferlösung (pH 6,4) wurden 0,9 g 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiol zugegeben und 4 h lang bei 60 bis 65° C gerührt, wobei der pH-Wert mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf 6,4 bis 6,5 eingestellt wurde. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,2 eingestellt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifhioräthoxyimino)acetamido]-3-(l ,3,4-thiadia-zol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I-R- YNÄ: 3400-3200,1780,1680,1630,1530 cm"1 15 N.M.R. Ò (DMSO-d6, ppm): 3,71 (2H, q, J = 17 Hz), 4,46 (2H, q, J = 13 Hz), 4,72 (2H, q, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,18 (IH, d,J = 5Hz), 5,80 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,88 (IH, s), 9,81 (IH, d, J = 8 Hz), 9,58 (IH, s)

M

Claims (14)

1. POOR QUALITY

   PATENTANSPRÜCHE

   .ìemverbindungen der Formel: N_~

   ' C CON«

   mit einer Schwefelverbindung gebildet wird, oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der Formel:

   r'N_^pr r'r"n-

   N

   J/

   -COOH

   (I)

   n

   ÒR2

   (ih)

   coor

   worin R, R' und R" jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, R2Niederalkyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituen-ten, ausgewählt aus der Gruppe Cyano, -OR", wobei R'" Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, Amino, Niederalkoxycar-bonylamino, Azido,Niederalkenylthio und Halogen, bedeutet und R3 Niederalkyl, Niederalkanoyloxymethyl, Carbamoyloxy-methyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das substituiert sein kann durch Niederalkyl oder Niederalkenyl, bedeutet, mit der Massgabe, dass R3 nicht Niederalkanoyloxymethyl bedeutet, wenn R2 Niederalkyl, das durch Cyano substituiert ist, bedeutet sowie ihre Salze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass es sich dabei um das syn-Isomere handelt.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:

   -NR'R" Amino oder Acylamino,

   R3 niederes Alkyl,

   niederes Alkanoyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Thiadiazolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, Triazolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, oder Tetrazolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl oder niederes Alkenyl substituiert sein kann, und R Wasserstoff,

   mit der Massgabe, dass dann, wenn R2 durch Cyano substituiertes niederes Alkyl darstellt, R3 nicht niederes Alkanoyloxymethyl bedeutet.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

   dass -NR'R" Amino bedeutet.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

   dass R3 niederes Alkyl bedeutet.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   dass R3 niederes Alkanoyloxymethyl darstellt.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   dass R3 Carbamoyloxymethyl bedeutet.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   dass R3 Thiadiazolylthiomethyl, das durch Niederalkyl substituiert sein kann, Triazolylthiomethyl, das durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder Tetrazolylthiomethyl, das durch Niederalkyl oder Niederalkenyl substituiert sein kann, bedeutet.
9. 9. Antimikrobielles pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Cephemverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7-Amino-3-cephemver-bindung der Formel:

    worin R', R" und R2 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihrem reaktionsfähigen funktionellen 10 Derivat an der Carboxylgruppe oder einem Salz davon umsetzt. 11. Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung der Formel:

    15

    R'R"N

    N"

    Jf -A

    -conh

    N

    Òr2

    (Ib)

    coor ch2-s-rl worin R, R', R"und R2 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen 20 Bedeutungen haben und R3 eine heterocyclische Gruppe, die durch Niederalkyl oder Niederalkenyl substituiert sein kann, bedeutet, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    25

    R'R"N

    J-\ f C0NH

    N

    lê

    (la)

    coor

    30 worin R, R', R" undR2 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder ihr Salz mit einer Verbindung der Formel:

    35

    r3-SH

    (IV)

    oder einem Metallsalz davon umsetzt.
11. 12. Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung der Formel:

    40

    R'R"N-

    » //

    -c — !

    ÒR2

    •conh

    (ia)

    coor

    45 worin R, R', R" und R3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungenhaben und Rb durch Amino substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    • N_-

    :»N_— c—C0NH-

    50

    R'R"

    N

    Li

    (Ic)

    coor h2n-
12. 9*.

    coor

    (ii)

    worin R und R3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Isocyanato- oder Isothiocyanatoderivat davon an der Aminogruppe oder ein Derivat an der Amino-gruppe, das durch Umsetzung mit einer Silylverbindung oder mit einer Carbonylverbindung oder einem entsprechenden Ketal, Hemiketal oder Enolat oder mit einer Phosphorverbindung oder

    55 worinR,R',R"undR3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R2 durch Azido substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder ein Salz davon hydriert.
13. 13. Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung der Formel:

    60

    n—a <5

    // Ç CONH—] "

    J~ " „3

    h2n n

    &R2

    (If)

    65 coor worin R, R2 und R3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    645116

    ••"j —&~r~jn"i

    " i, '"f" "" i.ï '"T' ""

    COOR 5 ? COOR^ —

    worinR, R2undR3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen worin R, R', R" und R3 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen

    Bedeutungen haben, R' eine Schutzgruppe bedeutet und R" Bedeutungen haben und Rj durch Niederalkoxycarbonylammo

    Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, oder ein Salz substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutz- Ehmimerungsreaktion zur Entfernung der m ^enthaltenen gruppen, die durch R' und gegebenenfalls R" dargestellt werden, 10 Niederalkoxycarbonylgruppe unterwirft.

    unterwirft.
14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung der Formel: