DE2462736C2

DE2462736C2 - 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2462736C2
Application number: DE2462736A
Authority: DE
Inventors: Isao Kyoto Minamida; Toshio Nishinomiya Hyogo Miyawaki; Mitsuo Osaka Numata; Mitsuru Suita Osaka Shiraishi; Masayoshi Osaka Yamaoka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-12-25
Filing date: 1974-12-24
Publication date: 1980-09-11
Also published as: SE429234B; DE2461478A1; AR210589A1; NL164561B; DE2461478C2; IN141283B; CH613976A5; CH615190A5; FR2255077A1; PH15904A; NL164561C; FI365274A7; NZ176206A; CA1104125B; US4421912A; DK151339C; AR218214A1; FI63585C; KR800001569B1; DK669174A

Description

H-S-

/N

(CH₂J_n-A
oder einem Salz derselben umsetzt, oder

oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(4) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

N N

COOH

(CH₂J_n-A

oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

X'

Η —Ν

CH₂COOH

in der X' eine in üblicher Weise geschützte Iminogruppe darstellt, oder einem reaktiven Derivat derselben umsetzt und die Schutzgruppe von der Iminogruppe entfernt

I Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche

I gekennzeichneten Gegenstand.

f| Untersuchungen über synthetische Cephalosporinde-

'* rivate waren bislang auf die Umwandlung der

•" 7-Aminocephalosporansäure in unterschiedliche

7-AcyIderivate oder Derivate an der 3-Acetoxygruppe

[ gerichtet zur Synthetisierung von Verbindungen, die

j entweder ein breites antimikrobielles Wirkungsspek-

t trum oder eine spezifische antibakterielle Wirkung

zeigen. Diese bekannten Cephalosporinderivate sind jedoch hinsichtlich ihrer antimikrobiellen Wirksamkei-

j.. ten gegenüber einer breiten Vielfalt von Mikroorganis-

!;- men noch nicht zufriedenstellend. Es wurde mithin eine

j Verbindung mit einem breiteren antimikrobiellen

|; Wirkungsspektrum und guter Wirksamkeit selbst bei

I geringeren Konzentrationen gesucht

Es wurde nun gefnden, daß die oben genannten ; Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (I)

·■ verglichen mit den bekannten Cephalosporinen breitere

ι antimikrobielle Wirkungsspektren besitzen. So sind die

? Cephalosporinderivate (I) beispielsweise erwünschte

I Antibiotika mit einem starken und breiten antimikro-

; biellen Spektrum, speziell gegenüber solchen gramne-

I' gativen Bakterien wie Escherichia coli, Klebsieila

pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii, wobei sie stärkere inhibierende Wirksamkeiten verglichen mit bekannten Cephalosporinen zeigen.

Die 7-[2'-(2"-AminothiazoI-4"-yl)-acetamido]-cephalosporinderivate (I) gemäß der Erfindung können mit freier 4-Carboxylgruppe oder nach Umwandlung derselben in ein pharmazeutisch akzeptables Salz mit einem nicht-toxischen Kation wie Natrium oder Kalium,

jo einer basischen Aminosäure wie Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin oder einem Polyhydroxyalkylamin wie N-Methylglucamin, Diethanolamin, Triäthanolamin oder Trishydroxymethylaminomethan verwendet werden. Die Verbindungen (I) können auch nach Umwand-

S5 lung in biologisch aktive Ester durch Veresterung der 4-Carboxylgruppe angewandt werden, wobei diese Ester beispielsweise zu einem erhöhten Blutpegel und/oder einer längeren Wirksamkeitsdauer führen. Als für diesen Zweck brauchbare Esterreste sind beispielsweise Alkoxylmethyl und «-Alkoxyäthyl sowie andere «-alkoxy-«-substituierte Methylgruppen wie z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, «-Methoxyäthyl, «-Äthoxyäthyl; Alkylthiomethylgruppen wie z. B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl und Acyloxymethyl sowie «-acyloxy-a-substituierte Methylgruppen wie z. B. Pivaloyloxymethyl, a-Acetoxybutyl zu nennen.

Die erfindungsgemäßen Cephalospornderivate (1) können auf vielfältigen Verfahrenswegen erhalten werden, wofür die folgenden einige Beispiele sind:

Verfahren 1

Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (I) können ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

H₂N-C-SCh₂COCH₂CONH

CH₂-S

N-

I!

COOH

-N

Il

/N
N

(CH₂J_n-A

(II)

in der die Symbole die bereits angegebene Bedeutung habe oder einem Salz oder Ester derselben durch Ringschlußreaktion unter Abtrennung von Wasser erhalten werden.

Verfahren 2

Dies ist ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten (I), bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel:

WCH,COCH,CONH

(VI)

in der W ein HrJogenatom ist und die anderen Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder ein Ester derselben mit einer Verbindung der Formel:

Verbindung der allgemeinen Formel:

15

Il

H,N —C—SH

(VII)

oder einem Salz derselben umgesetzt wird zur Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), die einer Ringschlußreaktion unter Austritt von Wasser unterworfen wird.

Verfahren 3
Hierbei wird eine Verbindung der Formel

H-N—^L- CH,CONH

COOl

(IX)

oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

H S

N -— N

|j

N
N

ICH₂I_n A

umgesetzt.

Verfahren 4 Eine Verbindung der allgemeinen Formel:

Oi)

H,N

N N

-CH,-S-

COOH

(CH₂),, A

(XIl)

X'

H-N-

CH,COOH

oder ein Salz oder ein Ester derselben wird mit einer in der X' eine in üblicher Weise geschützte Iminogruppe bedeutet, oder einem reaktiven Derivat derselben umgesetzt Die Schutzgruppe der Iminogruppe wird anschließend entfernt.

Diese Verfahren 1 bis 4 werden nachfolgend mehr im einzelnen erläutert.

Verfahren 1

Die Ringschlußreaktion der Verbindungen (II) zu gewünschten Verbindungen (I) findet glatt in einem

jo Lösungsmittel statt Als solche Lösungsmittel können üblicherweise Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Äthanol), Aceton, Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid sowie auch geeignete

r. Mischungen von solchen Lösungsmitteln verwendet werden. Die Reaktion wird durch die Anwesenheit einer Lewis-Säure oder einer Base beschleunigt, die als Dehydratisierungskatalysator wirkt. Als solche Säure können irgendwelche Phosphatpuffer von saurem pH,

JIi Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie auch ihre sauren Alkalimetallsalze und andere anorganische Säuren und organische Säuren wie Essigsäure und Milchsäure verwendet werden. Als Base kann üblicherweise irgendeine von solchen anorganischen oder organischen Basen wie basische Phosphatpuffer, Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalimetallbicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), Ammoniak, N₁N-Dicyclohexylamin, Triäthylamin, Pyridin, Ammoniak und Ν,Ν-Dimethylanilin verwendet werden. Die Ausgangsverbindung (II) wird der Reaktion als freie Säure oder Alkalimetallsalz wie z. B. Natrium- oder Kaliumsalz oder als ein leicht spaltbarer Ester wie als Trimethylsilylester, Methoxymethylester, 2-Methylsulfonyläthylester, p-Nitrobenzylester, 2,2,2-Trichloräthylester oder Tritylester unterworfen. Die Reaktion verläuft üblicherweise befriedigend genug bei Temperaturen von etwa -7O⁰C bis etwa Zimmertemperatur, obgleich sie nach Bedarf unter Erwärmung oder Kühlung durchgeführt werden kann. Sie wird unter stationären Bedingungen einige bis einige zehn Stunden unter Bildung des Ringschlußproduktes (I) durchgeführt. Wenn als Lösungsmittel eine Pufferlösung gewählt wird, kann die Umwandlung zum (I) in einem befriedigenden Ausmaße durch bloßes Auflösen von (II) im Puffer und Stehenlassen der Lösung herbeigeführt werden, da der Puffer die oben erwähnte Säure oder Base als eine seiner KomDonenten enthält.

Ob eine Säure (oder saure Bedingungen) oder aber eine Base (oder basische Bedingungen) für die Reaktion erforderlich sind, kann leicht beispielsweise durch Vermischen von (II) mit besagter Säure oder Base in einem Lösungsmittel in einem kleinen Ansatz und Oberprüfung der resultierenden Mischung durch Dünnschichtchromato. raphie hinsichtlich des Ausgangsmaterials (II) und des gewünschten Produktes (I) ermittelt werden, die leicht durch Dünnschichtchromatographie auseinandergehalten werden. Auf diese Weise kann die selektive Notwendigkeit von irgendeiner Säure oder Base oder anderen erforderlichen Reaktionsbedingungen mit Genauigkeit ermittelt werden.

Es dürfte auch klar sein, daß einige der Verbindungen (II) so leicht cyclisieren, daß der Ringschluß bereits unter den oben genannten Reaktionsbedängungen zur Erzeugung derselben stattfinden kann. In solchen Fällen braucht die Verbindung (II) nicht isoliert zu werden, sondern (I) wird eben unter den Bedingungen der Erzeugung des Ausgangsmaterials gebildet. Das heißt, daß die Verbindungen (II) so stark zur Cyclisierung zu (I) neigen, daß sie während der Reaktionen zu ihrer Erzeugung beispielsweise nach der ersten Stufe des Verfahrens 2 fortschreitend in (I) umgewandelt werden. Es ist daher praktisch, die vorliegende Reaktion in Kombination mit der ersten Stufe des Verfahrens 2 durchzuführen.

Das resultierende 7-[2'-(2"-AminothiazoI-4"-yl)-acetamido]-cephalosporinderivat (I) kann nach an sich bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Lösungsmittel-Extraktion, pH-Einstellung, Phasenübergang, Destillation, Kristallisation, Umkristallisieren, Chromatographie, Esterspaltung.

Verfahren 2

Das Halogenatom W der allgemeinen Formel (VI) kann üblicherweise ein Chlor- oder Bromatom sein. Bei der Umsetzung von (VI) mit (VII) wird die erstere Verbindung (VI) üblicherweise der Reaktion in freier Form unterworfen, und die letztere (VII) wird gewöhnlich in ihrer freien Form oder in Form eines Salzes an der Thiolfunktion mit einem Alkalimetall wie z. B. Lithium, Natrium oder Kalium oder Ammonium verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich durch Zumischen von äquimolaren Mengen der beiden Materialien zu 1 bis 2 Moläquivalenten einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel können Methanol Äthanol, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und andere herkömmliche organische Lösungsmittel die bei der Reaktion nicht stören, genannt werden. Von diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel, gemischt mit Wasser, benutzt werden. Als Base können unter anderem Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; Alkalimetalibicarbonate wie Natriumbicarbonat und organische tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triäthylain, Pyridin genannt werden. Da die Base für die Neutralisation der Carboxylgruppe des Cephalosporins und des während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoffs dienen soll, wird sie erwünschtermaßen in einem Mengenverhältnis von etwa 2 Äquivalenten angewandt, wenn das substituierte Thiol (VIII) in der freien Form zur Anwendung kommt oder in einem Mengenverhältnis von etwa einem Äquivalent, wenn diese Verbindung (VII) in Form eines Alkalimetallsalzes verwendet wird (um ein Beispiel zu nennen).

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine besondere Beschränkung, obgleich die Reaktion ge^r> wohnlich erwünschtermaßen unter Kühlung beispielsweise auf etwa —30°C bis Zimmertemperatur durchgeführt wird. Die Reaktion läuft im allgemeinen rasch ab und ist in 10 Minuten beendet, obgleich zu Zeiten mehr als etwa eine halbe Stunde für die Durchführung der

κι Reaktion erforderlich sind.

Die während der Reaktion der Verbindungen (VI) mit (VII) freigesetzten Halogen Wasserstoffe oder deren Salze können als wirksamer Dehydratisierungskatalysator für den Ringschluß der resultierenden Verbindung

r> (II) dienen und die zweite Stufe des vorliegenden Verfahrens 2 läuft daher im allgemeiner, ohne irgendwelche zusätzlichen Behandlungen ab. Alternativ können die Zwischenprodukte (II) nach an sich bekannten Verfahren isoliert und gereinigt und der

2(i Ringschlußreaktion nach dem Verfahren 1 unterworfen werden.

Verfahren 3

Die zu verwendende Verbindung (IX) kann in

2) isolierter Form vorliegen oder in der Reaktionsmischung der vorstehend genannten Verfahren 1 und 2 enthalten sein.

Das zu verwendende 1-substituierte (Tetrazol-5-yl)-thiol (X) wird der Reaktion in der freien Form oder als

j(i Salz an seiner Thiolfunktion mit einem Alkalimetall wie Lithium, Natrium oder Kalium unterzogen.

Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise durch Aufheizen auf 40 bis 80⁰C. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, wofür Wasser und

i-j wäßrige Lösungsmittel, wie Mischungen von Wasser mit hochpolaren Lösungsmitteln, die bei der Reaktion nicht stören, wie z. B. Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid bevorzugte Beispiele sind.

Wenn (IX) in der freien Form verwendet wird, ist es bisweilen erwünscht, in das Reaktionssystem eine Base bzw. eine basisch wirkende Verbindung wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat zur Einstellung eines neutralen 5 pH-Werts einzuführen. Bei Bedarf kann auch eine Pufferlösung verwendet werden. Die resultierenden Cephalosporinderivate können nach herkömmlichen Verfahren, ähnlich wie bereits beschrieben, isoliert und gereinigt werden.

Verfahren 4

Bei der Durchführung dieser Reaktion kann die 4-Carbonylgruppe der 7-Aminoverbindung (XII) in irgendeiner Form vorliegen, die durch Behandlung mit Alkali, Säure oder Enzym oder durch Reduktion leicht in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden kann oder in der Form eines Esters, der in vivo aktiv ist. So sind die entsprechenden Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, organischen Aminen, wie z. B. mit

bo Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Triethylamin, und die entsprechenden /?-Methylsulfonyläthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethylsilenyl-, Benzhydryl-, /J.ftß-Trichloräthyl-, Phenacyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- und Methoxymethylester zu erwähnen. Die

b5 Carbonsäureverbindung (XIII) kann bei der Acylierungsreaktion als freie Säure oder als entsprechendes Salz mit Natrium, Kalium Calcium, Trimethylamin oder Pyridin oder auch als reaktives Derivat wie Säurehalo-

genid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, cyclisches Carboxyanhydrid, aktives Amid oder Ester verwendet werden, wobei das Säurechlorid, Alkylcarbonat-anhydrid, aliphatische Carbonsäureanhydrid und Säureazolid bevorzugt verwendet werden. Als aktiver Ester kann z. B. p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxy-bernsteinsäureimidester, N-Hydroxyphthalimidoylester verwendet werden. Als gemischtes Anhydrid können beispielsweise Anhydride mit Carbonsäuremonomethylestern (z. B. Monomethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat) oder halogensubstituierte oder nicht-substituierte Niederalkansäuren (z. B. Pivalinsäure, Trichloressigsäure) zur Anwendung kommen.

Es ist erwünscht, daß die lminogruppe der Verbindung (XIII) vor der Acylierung durch eine leicht entfernbare Schutzgruppe wie ein Proton oder eine t.-Butoxycarbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe geschützt wird. Die Acylierung kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können herkömmliche Lösungsmittel und ihre Mischungen verwendet werden, soweit sie bei der vorliegenden Reaktion nicht stören. Zu erwähnen sind beispielsweise Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethylen, Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylsulfoxid. Obgleich die Reaktionstemperatur so gut wie frei wählbar ist, wird die Umsetzung üblicherweise unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchgeführt. Bei Anwendung der Carbonsäureverbindung (XIII) in Form von freier Säure oder Salz wird ein geeignetes Kondensationsmittel damit zusammen verwendet. Zu Kondensationsmitteln gehören u. a. di-substituierte Carbodiimide (z. B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid), Azolide (z. B. Ν,Ν'-Carbonylimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol) sowie solche Dehydratisierungsmittel wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen. Wenn ein solches Kondensationsmittel verwendet wird, scheint die Reaktion über eine reaktive Zwischenstufe an der Carboxylgruppe zu verlaufen. Wenn die Reaktion unter Freisetzung von Säure erfolgt, wird zum Reaktionssystem vorzugsweise eine Base zugesetzt zur Neutralisation der Säure. Als für diesen Zweck ge^r) eignete Basen können üblicherweise aliphatische, aromatische oder heterocyclische stickstoffhaltige Basen oder Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate wie beispielsweise Triäthylamin Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, KoIIi-

I» din, 2,6-Lutidin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat verwendet werden. Wenn eine dehydratisierende Substanz verwendet wird, ist ein Ausschlu3 von Wasser vom Lösungsmittel selbstverständlich bevorzugt. Bisweilen ist es erwünscht, das Verfahren in einem inerten Gas wie unter Stickstoff zum Ausschluß von Feuchtigkeit durchzuführen.

Die resultierende Verbindung wird, wenn nötig, einer Verfahrensweise zur Abtrennung der Schutzgruppe und dann einer üblichen Aufarbeitung zur Isolierung und Reinigung, ähnlich wie bereits oben erwähnt, unterworfen. Wenn die lminogruppe der Ausgangsverbindung (XlII) durch ein von einer Säure geliefertes Proton geschützt wird, erhält man die freie Iminoverbindung lediglich durch Verschiebung des pH-Wertes bei der Reinigungsprozedur zur alkalischen Seite hin. Wenn die lminogruppe durch eine Acylgruppe geschützt wird, wird eine herkömmliche Desacylierung z. B. eine Säure-Behandlung für Formyl-, Amyloxycarbonyl- oder

jo t-Butoxycarbonylgruppen vorgesehen, eine Reduktion für eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe sowie eine Alkali-Behandlung für eine 2-Methylsulfonyläthoxycarbonylgruppe.

Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials

für Verfahren 1 bis 4

Die Cephalosporinderivate (VI) und (XIl) werden durch die folgende Reaktion erhalten:

WCH₂COCH₂CONh

(XlI)

(XIV)

(VI)

wobei M ein Alkalimetall ist und die übrigen Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben. Zu den Thiolverbindungen (X) gehören neue Verbindungen, die bislang in der Literatur nicht beschrieben wurden, und solche neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren der Heterocyclensynthese hergestellt, die z.B. in Kapitel 5 von »Heterocyclic Chemistry« (A. R. Katritzky und J. M. Lagowski, herausgegeben von John Wiley & Sons ..., I960) beschrieben ist oder durch eine an sich bekannte abgewandelte Verfahrensweise bei leicht oder kommerziell erhältlichen 1-substituierten (Tetrazol-5-yl)-thiolen. Die Aminoverbindungen (XII) können durch Desacylierung des Reaktionsproduktes von Cephalosporin C

Il

und einem Thiol (X) oder durch Umsetzung von 7-geschützter Aminocephalosporinsäure mit einem Thiol (X) und Entfernung der Schutzgruppe vom Reaktionsprodukt hergestellt werden.

Die Verbindungen (I) können in zwei tautomeren Formen vorliegen:

HN

CH₂CONH—ΐ-

N N

Nv/
COOH

CH₁-S--¹¹

\ /N
N

(CH₂)„—A

H₁N

CH₂CONH

N-

CH₁-S

COOH — N

Il

/N N

(CH₂)„™A

wobei die einzelnen Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben. Die physikalischen Daten solcher Verbindungen besagen, daß bei den Verbindungen (I) ein Gleichgewichtszustand zwischen beiden Formen besteht, selbst wenn das Gleichgewicht durch den Beitrag der intramolekularen Assoziation der Art:

sehr weit auf der oberen Seite (A) liegt
In der vorliegenden Beschreibung wird für (I) eine Bezeichnungsweise gewählt, bei der gemäß der Nomenklatur für ähnliche Verbindungen in »Chemical-Abstracts« die Thiazolform (B) zugrundegelegt wird. Die tautomeren Isomeren werden jedoch selbstverständlich von der Erfindung umfaßt

Wie die bekannten Cephalosporine können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) oral oder parenteral in Form von Pulvern oder in solchen als Beispiel angegebenen Formen wie Lösungen oder Suspensionen gemischt mit physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten gemäß der geübten pharmazeutischen Praxis verabreicht werden.

Spezieii bei der Behandlung von unterschiedlichen Krankheiten des Menschen, die durch die oben genannten Bakterien verursacht werden, wie eitrigen Beschwerden, Atmungsorganinfektionen, Gallenduktusinfektonen, Darminfektionen, Infektionen des Harntrakts und geburtshilflichen sowie gynäkologischen Infektionen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen wie

Natrium-7-[2'-(2"-amino-thiazol-4"-yI)-acetamido]-3-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-tetrazol-5-yl]-thiomethyI-3-cephem-4-carboxylat und

Natrium-7-i2'-(2"-aminothiazol-4"-yl)-acetamido]-3-( 1 -carbamoylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethy]-3-cephem-4-carboxylat
jeweils erwünschtermaßen parenteral (nicht oral) in einem täglichen Dosisbereich von etwa 5 mg bis 20 mg pro Körpergewicht in 3 bis 4 Einzeldosen pro Tag verabreicht

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Bei diesen Beispielen bedeutet DMSO Dimethylsulfoxid und die »Amberlite«-Harze sind

4-> Produkte von Röhm & Haas Co, USA. Alle Temperaturen sind unkorrigiert und die Prozentsätze auf das Gewicht bezogen, wenn nichts anderes angegeben ist Die Kernmagnetresonanzspektren wurden mit einem »Varian«-Modell HA 100 (100 MHz)

so oder T 60 (60 MHz)-Spektrometer mit Tetramethylsilan als innerem oder äußerem Standard aufgenommen und alle O-Werte sind in ppm angegeben. Von den übrigen Symbolen bedeuten: s ein Singuiett, d ein Dubiett t ein Triplett, q ein Quartett rn ein Multiple« und <5 eine Kopplungskonstante.

Herstellung von Ausgangsverbindungen

1.7-(4'-ChIor-3'-oxobutyrylamido)-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure

Eine Lösung von 4,4 g Diketen in 10 ml Methylenchlorid wurde zunächst auf -35⁰C abgekühlt und dann wurden 3,92 g Chlor in die Lösung eingeleitet Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang gerührt Inzwischen wurden 10,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,1 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf —30° C abgekühlt Zu dieser Lösung wurde die wie oben hergestellte Reaktionsmischung

unter Rühren und Kühlen hinzugegeben, so daß die Temperatur nicht über — 30⁰C hinaus ging. Dann wurde die Temperatur der Mischung allmählich über eine Zeitdauer von 1 Stunde auf Zimmertemperatur angehoben, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zum Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat hinzugegeben und die Mischung mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Phosphorsäurelösung heftig geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgesondert, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Endvolumen von 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde in der Kälte stehengelassen und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesam-

ιαιιΐίΐΐ3*τίών

uit uuL

genannte Verbindung. Ausbeute: 6,3 g; Schmelzpunkt: 135-140° C (zersetzt).

IR (cm ',KBr):

1790,1750,1655
NMR(O in d₆-DMSO):

2.00 (s; COCH₃); 3,41 & 3,64 (ABq;

J = 18 Hz; 2-CH₂); 3,56 (s;COCH₂CO);

4,50 (s; CICH₂-);4,67 & 5,00(ABq;

J = 13 Hz; 3-CH₂); 5,07 (d; J =4,5 Hz; 6-H);

5,66 (dd; J =4,5 & 8 Hz; 7-H);

9,04 (d;J =8 Hz; CONH)

2. 7-(4'-Brom-3'-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 3.4 g Diketen in 10 ml Methylenchlorid wurde zunächst auf — 30⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 6.4 g Brom in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Inzwischen wurden 10,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,1 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf — 30°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die wie oben hergestellte Reaktionsmischung unter Rühren und solcher Kühlung hinzugegeben, daß die Temperatur der M ischung nicht über - 30° C hinausging.

Die Temperatur wurde allmählich auf Zimmertemperatur gesteigert über eine Zeitdauer von 1 Stunde, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zum Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat hinzugegeben und die Mischung mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Phosphorsäurelösung heftig geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgesondert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Äther hinzugegeben und die Mischung stehengelassen.

Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren unter Saugwirkung gesammelt Diese Verfahrensweise lieferte die oben genannte Verbindung. Dieses Produkt enthielt Ua Mol Äthylacetat als Kristall-Lösungsmittel. Ausbeute: 8 g.

IR (cm-¹, KBr):

1780,1735,1650
NMR(O in de-DMSO):

2.01 (s; CH₃CO);
3,54 (m; 2-CH₂);

5,62 (s; COCH₂CO);4,37 (s; BrCH₂CO);
4,67 & 5,01 (ABq; J = 14 Hz; 3-CH₂);

5,08 (d; J =4 Hz;6-H);

5,66 (dd; J = 4 & 8 Hz · 7-H);

9,04 (d; J =6 Hz; CONH)

3. Natrium-7-[2'-(2"-aminothiazoI-4"-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

In einer Mischung von 53 ml Wasser und 26,4 ml Tetrahydrofuran wurden 0,442 g Thioharnstoff und 0,889 g Natriumbicarbonat gelöst. Dann wurden 2,3 g 7-(4'-Brom-3'-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure allmählich hinzugegeben und aufgelöst. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach sie zur Abtrennung des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingeengt und auf ein Endvolumen von 20 ml gebracht wurde. Der Rest wurde an einer Polystyrolharzsäule

/_nf.".ii* «:» *4.>.» i_i~-.~4_ni.— —_A»j..i.· λ u~-i:*₂ ν α r-v *»\

^gciuui inn UCiIi ι taiiuciapi i/uuivi /-wnuci ilic /\r\LJ~if Chromatographien und mit Wasser entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen mit guter Absorption von UV-Licht bei 254 πιμ wurden gesammelt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1,305 g (52,6%).

IR (cm-¹; KBr): 1767
UV λ max (ε in Wasser):

256 nm (1,35 χ 10⁴)

NMR(oinD₂O):

2,15(s;CH₃CO);3,39&3,69(ABq;J 18 Hz;

2-CH₂); 3,62 (s; CH₂CO);

4,75 & 4,94 (ABq; J 13 Hz: 3-CH₂);

5,15(d;J5Hz;6-H);

5,71 (d; J 5 Hz; 7-H);

6,52(s;Thiazol5-H).

4. 7-[2'-(2"-Aminothiazol-4"-yl)-acetamido]
3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

In einer Mischung von 80 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran wurden 0,602 g Thioharnstoff und 0,664 g Natriumbicarbonat gelöst. Dann wurden allmählich 3,085 g 7-(4'-Chlor-3'-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure hinzugegeben und aufgelöst. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestillier! wurde. Der Rückstand wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen und die resultierenden Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Das Filtrat wurde weiter eingeengt und stehengelassen, wodurch eine zusätzliche Kristallmenge erhalten wurde. Diese Kristalle wurden gesammelt und mit den zuvor erhaltenen vereinigt. Die beschriebene Verfahrensweise lieferte 2,703 g (83%) der oben genannten Verbindung.

IR (cm-¹: KBr): 1776
UV λ max {ein Wasser):

256 nm (1,35 χ W)
NMR(oinde-DMSO):

2,01 (s; CH₃CO); 3,38 (s; CH₂CO);

3,40 & 3,63 (ABq; J 18 Hz; 2-CH₂);

4,68 & 4,98(ABq; J 13 Hz; 3-CH-.);

5,06 (d; J 5 Hz; 6-H);
ι 5,68(dd;J5&8Hz;7-H);

6,23(s;Thiazol5-H);

6,90 (breit, S; NH₂);

8,82 (d; J 8 Hz;CONH);

9,20 (breit, s; COOH)

Beispiele

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden nach einer der folgenden Methoden 1 bis 5 hergesteflt:

Methode :

(1) In 40 ml Wasser wurden 10,7 g (30 mmol) 7-Acetoacetamido-3-acetoxym ."■ ihy l-S-cephem^-carbonsäure, 30 mmol eines 1-substituierten (Tetrazol-5-yl)-thiols (X) und 5,04 g (60 mmol) Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt, wonach 4 Stunden lang bei 60⁰C bis 65° C gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurden 2,31 g (33 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid zur Reaktionsmischung hinzugegeben und diese mit 1-n-Salzsäure auf pH 3,6 eingestellt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle der in Stellung 1 des Tetrazolrings substituierten 7-Amino-3-[(tetrazoI-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet

(2) Eine Lösung von 1,03 g (13 mmol) diketen in 5 ml Methylenchlorid wurde zunächst auf -30⁰C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,05 g (15 mmol) Chlor in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff oder einer Lösung von 2,24 g (14 mmol) Brom in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Daneben wurden 10 mmol der in Stellung 1 des Tetrazolrings substituierten 7-Amino-3-[(tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-cephem-4-carbonsäure und 2,02 g (20 mmol) Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf -2O⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die wie oben hergestellte Reaktionsmischung rasch zugetropft. Die Temperatur stieg in den meisten Fällen auf nach 0⁰C an, verursacht durch die exotherme Reaktion. Nach Nachlassen der exothermen Reaktion wurde die Temperatur allmählich auf Zimmertemperatur angehoben. Nach 15 Minuten Rühren wurde die Reaktionslösung zu einer Mischung von 150 ml Äthylacetat und 100 ml einer 10%igen wäßrigen Phosphorsäurelösung unter heftigem Rühren hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rest wurde mit Äther versetzt und die Mischung stehengelassen. Die resultierende Ausscheidung der in Stellung 1 des Tetrazolrings substituierten 7-(4'-Chlor- oder Brom-3'-oxobutyrylamido)-3-[(tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde durch Filtrieren als Pulver gesammelt.

(3) Zu einer gemischten Lösung von 0,304 g (4 mmol) Thioharnstoff, 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurde eine Lösung von 2 mmol der in Stellung 1 des Tetrazolrings substituierten 7-(4'-Chlor- oder Brom-3'-

oxobutyrylamido)-3-(tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugegeben und gleichzeitig eine Lösung von 0,18 g (2,2 mmol) Natriumbicarbonat in 2 ml Wasser, wonach 3 Stunden lang gerührt wurde. Von der Reaktionsmischung wurde das organische Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 4 m! 0,5 η Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde an einer Polystyrolharzsäule (gefüllt mit dem Handelsprodukt Amberlite XAD-2) Chromatographien und einer Gradientelution ausgehend von Wasser bis 40% Methanol unterworfen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.

Methode 2

(1) Eine Lösung von 60 g (0,2 mol) 7-Formamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,2 mol eines Thiols (X) und 33,6 g (0,4 mol) Natriumbicarbonat, gelöst in 200 ml Wasser wurde durch Zugabe einei 10%igen wäßrigen Natronlauge auf pH 7,0 eingestelli und 4 bis 5 Stunden lang bei 60—65° C gerührt, wonach 500 ml Methanol hinzugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis abgekühlt und mit 80 g konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren versetzt wobei die Temperatur unter 30⁰C gehalten wurde und dann über Nacht in einem Eisraum stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnl

ίο und die gemischte Lösung mit Äthylacetat (2χ400 ml] geschüttelt. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde zui Entfernung von nicht-gelösten Materialien unter Absaugung filtriert und das Filtrat durch Zugabe von konzentriertem wäßrigen Ammoniak auf pH 3,8

eingestellt und dann 3 h lang bei 0⁰C stehengelassen Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrierer gesammelt und mit kaltem Wasser (100 ml) und danr mit Aceton (300 ml) gewaschen und nachfolgenc getrocknet.

(2) Das in (1) erhaltene Materia! wurde in ähnlicher Weise wie bei (2) und (3) von Methode 1 behandelt.

Methode 3

Eine Lösung von 0,324 g (2 mmol) 7-[2'-(2"-Amino-

: -, thiazol-4"-yl)-aceiamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 2,2 mmol eines Thiols (X) und 0,336 g (4 mmol) Natriumbicarbonat, gelöst in 8 ml Wasser (wenn keine homogene Lösung erreicht wurde, wurden 4 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben), wurden 6 h bis 8 Ii

jo lang unter Erwärmung auf 6O⁰C bis 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Tetrahydrofuran von der Reaktionsmischung unter Unterdruck abdestilliert und der Rest an einer Polystyrolharzsäule (gefüllt mit derr Handelsprodukt Amberlite XAD-2) Chromatographien

r, und dann nach einer Gradient-Elution ausgehend vor Wasser bis 40% Methanol entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurder vereinigt und gefriergetrocknet.

Methode 4

In 40 ml Phosphatpuffer von pH 6,4 wurden 0,824 g (2 mmo!) 7-[2'-(2"-Aminolhiazol-4"-yl)-acetamido]-3· acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure, 2,2 mmo eines Thiols (X) und 0,336 g (4 mmol) Natriumbicarbo-

4> nat gelöst und die Lösung 7 h bis 8 h lang untei Erwärmung auf 6O⁰C bis 65°C gerührt. Die Reaktionslö sung wurde unter vermindertem Druck auf etwa 20 m eingeengt und das Konzentrat an einer Polystyrolharz säule (gefüllt mit dem Handelsprodukt Amberlite

-«, XAD-2) Chromatographien und dann mit Wasser, 5% Äthanol und 10% Äthanol in der angegebener Reihenfolge entwickelt. Die das gewünschte Produki enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.

Methode 5

(1) In 10 ml Dimethylformamid wurden 0,4 g (2 mmol] 2-(2'-Aminothiazol-4'-yl)-essigsäure-hydrochlorid,
0,25 g (2,2 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 0,412 g

wi (2 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid gelöst und die Lösung 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Saugwirkung filtriert zur Entfernung von ausgeschiedenem Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff.

ι,) (2) Das Filtrat wurde auf einmal zu einer Lösung von 2 mmol einer in 1 -Stellung des Tetrazolrings substituierten 7-Amino-3-[(tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0,404 g (4 mmol) Triethylamin gelöst in

030 237/24!

20 ml Dichlormethan hinzugegeben und die gemischte Lösung 24 h lang bei Zimmertemperatur gerührt Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abd*;stilliert und der Rückstand durch Zugabe von 10%iger, wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 gebracht Die resultierende Lösung wurde an einer

Tabelle 1

18

Polystyrolharzsäule (gefüllt mit dem Handelsprodukt Amberlits XAD-2) chromatographiert und mit Wasser und dann mit 5%igem Äthanol entwickelt Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet

Verbin- -(CH₂)„-A dung Nr.

M UV λ max

(ε in Wasser) IR (KBr) NMR öppm cm"¹

Methode Nr.

-CH₂CH₂N(CHj)₂ Na

-CH₁CONH,

Na

261 nm (1,71 XlO⁴)

259 nm (1,48XlO⁴) (60MHz. in D₃O: 2,79 (s;2 xCH₃);

3,5-4,8 (m; 5XCH-,); 5,09 (d;

J5Hz;6-H);5,65(d;J5Hz;7-H); 3;5 6,48 (s; Thiazol 5-H).

(lOOMHz; in D,O): 3,52 & 3,84

(ABq: J 18Hz; 2-CH,); 3,72

(s; CH ,CO) 4,24 & 4,49 (ABq,

J 13Hz; 3-CH₂); 5,20 (d; J 5 Hz; 6-H); 5,42 (s; NCH₂CO); 5,76 (d; J 5 Hz; 7-H); 6,62 (s; Thiazol 5-H).

HN

CH.CONH

Verbindung Nr.

-(CH₂J_n-A

UV / max (r in Wasser)

IR (KBr) NMR <5ppm

Methode Nr.

-CH₂CH₁OH

Na

-CH₂CH₂NH₂ Il

-CH₂CH₂NHCH, H

258 (1,58XlO⁴) (60 MHz, in D₂O): 3,55 (ABq, 2-CH₂), 3,58 (S, CH₂CO), 3,97 (t, CH₂OH), 4,22 (m, 3-CH₂), 4,49 (t, tetrazole -CH₂CH₂OH), 5,03 (d, 6-H), 5,56 (d, 7-H), 6,46 (S, thiazole 5 -H)

(lOOMHz, in D₂O+ NaHCO.,): 3,45 & 3,79 (ABq, J = 18Hz, 2-CH₂), 3,61 (S, CHjCO), 3,46 ~3,8 (m, CH₂NH₂), 4,00-4,70 (m, 3-CH₂ & tetrazole -CH₂CH₂NH₂) 5,11 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,64 (d, J =4,5 Hz, 7-H),6,51 (S, thiazole 5-H)

(100 MHz, in D₂O): 2,96 (S, NCH₃), 3,63 & 3,93 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂), 3,83 &4,94 (eacht, J = 6Hz, CH₂CH₂), 3,88 (S, CH₂CO), 5,24 (d, J =4,5 Hz, 6-H), 5,74 (d, J = 4,5 Hz, 7-H), 6,80 (S, thiazole 5-H7

Aus den folgenden Tabellen 2, 3 und 4 geht ein uberrasciiender technischer Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor:

1 S K M	19	24 62 736	20	0,39	338	TN 66	3,13 1,56	>100 1,56	6,25	P. morganii IFO3168	verabreicht. HD₅₁₁ = mittlere effektive Dosis,	Cefoxitin
I Tabelle 2				0,78	*) Die Antibiotika wurden Berechnung der Werte	1,56 0,78	50 1,56	6,25	>100		13,1
	I Antibakterielle Wirkung (\|i.g/ml, Agarverdünnungsmethode)		3,13	Tabelle 4	6,25 0,75	>100 0,78	1,56	100	ED₅₀") ₍mg/kg) Verbindung Nr. 1	13,1
	B Verbindung p Nr. (siehe I Tabelle 1)	Grampositive Bakterien Gramnegative Bakterien S. aurcus S. aureus E. coli E. coli E. coli K. pneu- P. vulgaris 209P 1840 NIHJ JC-2 0-111 T-7 moniaeDT IFO3988	3,13	Organismus	6,25 1,56	50 3,13	6,25	>100	0,952
ή Cefaloridin	<0,2	1,56	E. coli T-7	0,39 <0,2	3,13 <0,2	0,78	17,5	6,12
¹ Cefazolin	<0,2	1,56	S. marcescens	0,39 <0,2	3,13 <0,2	<0,2	<0,2	**) Die Antibiotika wurden Oh nach der Infektion subkutan verabreicht. ED50 = Dosis, Berechnung der Werte nach der Probitmethode.
r Cefatrizin	0,78	1,56		0,78 <0,2	12,5 <0,2	<0,2	<0,2
I Cefoxitin	3,13	0,78		<0,2 <0,2	3,13 <0,2	0,39	3,13		= mittlere effektive
I '	0,39	0,78		0,39 <0,2	3,13 <0,2	0,39	0,39
I ²	0,78					6,25
I ³	1,56	Schutzwirkung (ED₅₀*),	mg/kg) in bezug auf die	infizierten Mäuse
C 4	0,39	Organismus	Testdosis (koloniebildende Einheiten/Maus)	I£D_5O*) (mg/kg) Verbindung Nr. I	Cefatrizin
I 5	0,39	E. coli T-7	10⁴	22,5	>50
-	Tabelle 3	P. rettgeri TN	10⁷	15,5	>200
		0 h nach der Infektion oral lach der Probitmethode.
...
;-■	Testdosis (kolonicbildende Einheiten/Maus)
	10³
	10³
,-.




I ;·;■

Claims

1 2 Patentansprüche:

1. T-Aminothiazolylacetamido-S-cephem-^carbonsäuren der allgemeinen Formel: H, N

V ü -CH₂CONH ^Sni — S- N-
Il M N O COOH -Il IN
Η Il
V-N
N (CH₂L-A

in der π die Zahl 1 oder 2 und A eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Hydroxyl-, Amino- oder Methylamino-Gruppe bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche 20 Salze dieser Verbindungen.

2.7-[2'-(2"-Aminothiazol-4"-yl)-acetamido]-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-telrazol-5-yl]- thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure.

3.7-[2'-(2"-Aminothiazol-4"-yl)-acetamido]-3-( 1 -carbamoyimethyl-tetrazol-S-ylJ-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man diese nach an sich bekannten Verfahren dadurch herstellt, daß man

(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel: NH

Il

H₂N-C-SCH₂COCH₂CONh

-CH,-S-

COOH

N N

Il

/N N

(CU₂)„-A

oder ein Salz oder einen Ester derselben einer Ringschlußreaktion unter Abtrennung von Wasser unterwirft oder

(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

WCH₂COCH₂CONh

S_x N N

CH₂-S

COOH

<CH₂)„-A

in der W ein Halogenatom ist, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel:

NH

Il

H_:N—C —SH

oder einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
NH

Il

H₂N-C-SCH₂COCH₂CONh

-Sv N N

InJ-CH₁-S

COOH

/N N

(CH₂),, -A

umsetzt und die so erhaltene Verbindung einer Ringschluüreaktion unter Abtrennung von Wasser unterwirft oder

(3) eine Verbindung der Formel

HN

CH.CONH

N-

-N