DE2714747A1 - Neue oxime der 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansaeure, herstellungsverfahren, pharmazeutische zusammensetzungen und anwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue oxime der 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansaeure, herstellungsverfahren, pharmazeutische zusammensetzungen und anwendung als arzneimittel

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DE2714747A1
DE2714747A1 DE19772714747 DE2714747A DE2714747A1 DE 2714747 A1 DE2714747 A1 DE 2714747A1 DE 19772714747 DE19772714747 DE 19772714747 DE 2714747 A DE2714747 A DE 2714747A DE 2714747 A1 DE2714747 A1 DE 2714747A1
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hydrogenolysis
compound
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Rene Heymes
Andre Dr Lutz
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Description

PatenhnwftW WPL'WG. R. BEETZ SEN. - DIPU-ING. K. IAMPRECHT
DR.-INC. R. 3k::.: ;f. - RA dipl-piiys. u. hfidrich
OR.-i:iG. Vi. 1..'.!Pl - OTL- ING. J. SIEGFRIED
10 ■- 8000 MunctiM 22
501-26.758P
ROUSSEL Uclaf, Paris (Frankreich)
Neue Oxime der 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäure, Herstellungsverfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen und Anwendung als Arzneimittel.
Im Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0 = FR-Patentanmeldung 76-01 834 vom 23. Januar 1976) werden neue Oxime der 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel beschrieben.
Im Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) werden Verbindungen der Formel I beschrieben:
NH-R
(D
CH0-O-C-CH-
2 Il 3
β.098477.0007
ge.·
5 27H747
R = Wasaerstoffatom oder Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann,
R1= Wasserstoffatom, Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann, oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
A = entweder Wasserstoffatom oder Äquivalent eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, des Magnesiums oder einer organischen Stickstoff-baee -fha-ee—organique—aminee) ι ·
k = die Gruppe OR1 kann sich entweder in der einen oder in der anderen der beiden möglichen Stellungen befinden, nämlich der Syn- oder der Anti-Stellung, wobei - wenn K1 eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann - R eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden kann, und - wenn R' ein Wasserstoffatom darstellt R gleichfalls ein Wasserstoffatom darstellt.
Es ist klar, daß die Verbindungen der vorstehend angeführten Formel I
- entweder in einer Form gemäß der angegebenen Formel I
- oder in Form der Verbindungen der Formel I2 vorliegen können.
CII2-O-Jj-CH3
809847/0007
27H7A7
R, R1 und A = Bedeutungen wie oben.
Das Hauptpatent ....(Patentanmeldung P 27 02 501.0) betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen .Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 7-Aminocephalosporansäure der folgenden .Formel:
ClI2-O-(J-CH3
mit einer Säure der folgenden Formel II:
NH-R,
(II)
oder einem funktianellen Derivat dieser Säure umsetzt, mit
(in Formel II)
R1 = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann,
R'..= Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und eine Verbindung der folgenden Formel Ia herstellt:
809847/0007
ΛΛ
NII-R
27U7A7
(Ia)
1 = Bedeutungen wie oben
und die einer Verbindung der Formel I entspricht, mit R = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann,
R1= Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei man die Verbindung der Formel Ia gegebenenfalls in einem sauren Milieu hydrolysiert oder gegebenenfalls hydrogenolysiert und eine Verbindung der folgenden Formel Ib herstellt:
NIU
(Ib)
CH2-O-C-CH3
Wasserstoffatom oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
809847/0007
27U7A7
und die eine'Verbindung der Formel I entspricht, mit R und A = Wasserstoffatome,
R1 = Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wobei man die Verbindungen der Formel Ia oder Ib gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze überführt.
Das Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) betrifft auch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindungen der Formel Il dadurch hergestellt werden, daß man Thioharnstoff auf eine Verbindung der folgenden Formel III einwirken läßt:
-CO2 a lc
.OR1 (III)
R' = Wasserstoffatom, Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
alc = Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und nach Behandlung mit einer Base eine Verbindung der folgenden Formel IV herstellt:
JH,
(IV)
R1 und alc = Bedeutungen wie oben,
wobei man die Verbindung der Formel IV mit einem funktioneilen Derivat einer Gruppe behandelt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, und eine Verbindung der folgenden Formel V herstellt:
809847/0007
AZ
271UlLl
NH-R *> ' ' H ' H '
!O^alc (V)
N— OR1
R1 = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden kann,
R' .j= Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann oder gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei man die Verbindung der Formel V mit einer Base und danach mit einer Säure behandelt und eine Verbindung der folgenden Formel II herstellt:
,NH-R1
CO2H
N -w OR'
Das Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) betrifft ferner die Anwendung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Im ersten Zusatzpatent ... (FR-Zusatzpatentanmeldung 76-17 74-3 vom 11. Juni 1976) werden sowohl Verbindungen gemäß Formel I des Hauptpatentes ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0), ein Herstellungsverfahren dieser Verbindungen und ihre Anwendung als Arzneimittel, als auch neue technische Verbindungen beschrieben, die zur Herstellung dieser Verbindungennotwendig sind.
Im zweiten Zusatzpatent ... (FR-Zusatzpatentanmeldung 76-25
.809847/0007
vom 18. August 1976) werden sowohl Verbindungen gemäß Formel I des Hauptpatentes ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0), ein Herstellungsverfahren dieser Verbindungen, ihre Anwendung als Arzneimittel und neue technische Verbindungen, die zur Herstellung dieser Verbindungen notwendig sind,als auch V/eiterbildungen des im Hauptpatent beschriebenen Verfahrens beschrieben.
Im dritten Zusatzpatent ... (FR-Zusatzpatentanmeldung 77-01 vom 21. Januar 1977) werden sowohl Verbindungen gemäß Formel I des Hauptpatentes ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0), ihre Anwendung als Arzneimittel und neue technische Verbindungen, die zur Herstellung der Verbindungen mit der .Formel Ib notwendig ü als auch V/eiterbildungen des im Hauptpatent beschriebenen Verfahrens beschrieben.
Insbesondere betrifft das dritte Zusatzpatent ... (FR-Zusatzpatentanmeldung 77-01 713) eine Weiterbildung des im Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel Vb:
CO a lc (Vb)
R1 = Gruppe,die leicht durch 3aure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist,
R"b= gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ,
alc= Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der folgenden Formel IV":
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27U747
(IV")
mit einem Äquivalent eines funktioneilen Derivats einer Gruppe umsetzt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, vorzugsweise mit Tritylchlorid, das man in Gegenwart von Triäthylamin verwendet, und eine Verbindung
der folgenden Formel X herstellt:
(X)
die mau mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise einem Alkylhalogenid, behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel Vb erhält.
Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie weitere
neue Verbindungen, mit der allgemeinen Formel I des Hauptpatentes ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0).
Sie betrifft sowohl die 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-
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27H7A7
iminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstoffbasen, und insbesondere die 7~/2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2~hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) und das Natriumsalz der 7~/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetaraido/-3-acetoxymethyl-ceph(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), als auch die 7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).
Die genannten Verbindungen kann man mit dem oben zitierten Verfahren herstellen, das im Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) beschrieben ist.
Die Erfindung betrifft ferner eine Weiterbildung des im Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen mit der folgenden Formel Ib:
OR"
CH0-O-C-CH. 0 τ 2
R11.= Wasserstoffatom oder gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
die einer Verbindung der Formel I mit
R und A = Wasserstoffatome
R1 = Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
entsprechen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der 7-Aminocephalosporansäure mit der folgenden Formel
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Al
Α.. = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse
eliminierbar ist,
mit einer Säure der folgenden Formel II:
NII-R,
(II)
OR1
oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt, mit (in Formel II)
R1 = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder Chloracetylrest,
R1 * = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, Chloracetylrest oder gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
und eine Verbindung mit der Formel XI herstellt: NH-R,
(XI)
OR'
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- y-
Diese behandelt man mit einem oder mehreren sauren Hydrolysetnitteln, mit einem oder mehreren Hydrogenolysemitteln, mit Thioharnstoff oder mit einem oder mehreren der oben genannten Mittel und stellt eine Verbindung mit der Formel Ib her.
Wie im Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) beschrieben, können als Gruppen, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden und für R. und R' stehen können, beispielsweise die tert. -Butoxycarbonyl-, Trityl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Trichloräthyl-, Garbobenzyloxy- oder Formylgruppe angeführt werden. Ferner können die Trichloräthoxycarbonyl- oder die 2-Tetrahydropyra n ylg.ruppe angeführt werden.
Als Bedeutungen von A.. kann man die Benzhydryl-, tert. -Butyl-, Benzyl-, para-Methoxybenzyl- und Trichloräthylgruppe anführen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens behandelt man die Verbindung mit der folgenden Formel:
_N
'ClU-O-C-CH
mit einem funktioneilen Derivat einer Säure mit der Formel II, z.B. dem Anhydrid oder dem Säurechlorid, wobei das Anhydrid in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat oder von Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure gebildet worden sein kann. Man kann auch andere Säurehalogenide oder auch andere Anhydride verwenden, die in situ durch Einwirkung anderer Alkylchlorformiate, Uinlkylcarbodiimide oder andererDicycloalkylcarbodiimide gebildet worden sein können. Man kann auch andere Säurederivate verwenden, beispielsweise ein Säureazid, ein aktiviertes Säureamid oder einen aktivierten Säureester, wobei die Bildung beispielsweise mit Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol erfolgt. Wenn die Umsetzung nit einem Säurehalogen id der allgemeinen Formel II oder mit einem Anhydrid erfolgt, das
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mit Isobutylchlorfortniat gebildet wurde, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels.
Als basisches Mittel kann man beispielsweise ein Alkylitnetallcarbonat oder eine tertiäre organische Base verwenden, beispielsweise N-Methylmorpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin, wie Triethylamin.
Die Umwandlung der Verbindungen mit der Formel XI in Verbindungen mit der Formel Id bezweckt den Ersatz der Substituenten R1 und A^ durch Wasserstoff atome. Wenn R^ eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine Chloracetylgruppe darstellt, bezweckt die Umwandlung ebenso, sie durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen.
Dazu behandelt man die Verbindung mit der Formel XI mit einem oder mehreren sauren Hydrolysemitteln, wenn die Substituenten R1 und A1 für Gruppen stehen, die durch saure Hydrolyse eliminierbar sind, und R1.. für eine Gruppe, die durch saure Hydrolyse eliminierbar ist, oder einen Alkylrest steht.
Man behandelt die Verbindung mit der Formel XI mit einem oder mehreren Hydrogenolysemitteln, wenn die Substituenten R1 und A1 für Gruppen stehen, die durch Hydrogenolyse eliminierbar sind, und R'.| für eine Gruppe, die durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder einen Alkylrest steht.
Man behandelt die Verbindung mit der Formel XI mit einem oder mehreren sauren Hydrolysemitteln oder mit einem oder mehreren Hydrogenolysemitteln, wenn zumindest einer der Substituenten R1, .A1 und R1. für eine Gruppe steht, die durch saure Hydrolyse eliminierbar ist, und mindestens eine dieser Gruppen für eine Gruppe steht, die durch Hydrogenolyse eliminierbar ist.
Schließlich behandelt man die Verbindung mit der Formel XI mit Thioharnstoff und gegebenenfalls mit einem oder mehreren sauren Hydrolysemitteln oder Hydrogenolysemitteln, wenn zumindest einer der Substituenten R1 und R1., für eine Chloracetylgruppe steht.
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ZO
Als saures Hydrolysemittel, dem man die Verbindungen der Formel XI aussetzt, kann man Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure anführen. Diese Säuren können wasserfrei oder in wässeriger lösung verwendet werden. Man kann auch das System Zink/Essigsäure verwenden.
Man verwendet vorzugsweise ein saures Hydrolysemittel, wie z.B.
wasserfreie Trifluoressigsäure oder wässerige Ameisensäure oder
Essigsäure, um tert. -Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen, die für den Rest R.. oder R'.. stehen können, oder Benzhydryl-,
tert. -Butyl- oder p-Methoxybenzylgruppen zu eliminieren, die für R.. stehen können.
Man wendet vorzugsweise das System Zink/Essigsäure zum Eliminieren der Trichloräthylgruppe an, die für R.., R'.. und A.. stehen kann.
Man verwendet vorzugsweise ein Hydrogenolysemittel, wie z.B. die katalytische Hydrierung, zum Eliminieren von Dibenzyl- und Carbobenzyloxygruppen, die für R1 und für R1^ stehen können, und der Benzylgruppe, die für R1, R^ und A1 stehen kann.
Die Einwirkung des Thioharnstoffs auf die Verbindung der Formel XI, die zumindest eine Chloracetylgruppe enthält, wird vorzugsweise in neutralem oder saurem Milieu durchgeführt. Der Typ dieser Reaktion wurde von MSAKI (JACS, 90, 4508/1963) beschrieben.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel II, die oben beschrieben wurde, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zuerst eine Base und danach eine Säure auf eine Verbindung mit der folgenden Formel IV einwirken läßt:
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27U747
NIL
H lc
(IV)
OR1
R1 = Wasserstoffatom, Gruppe, die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht eliminierbar ist, oder gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
alc= Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und eine Verbindung mit der folgenden Formel XII herstellt:
(XIl
R1 = Bedeutung wie oben,
die man mit einem funktionellen Derivat einer Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder einer Ghloracetylgruppe behandelt und eine Verbindung mit der folgenden Formel II herstellt:
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52 27U747
(II)
R^ = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder Chloracetylgruppe,
R1-ι= Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, Chloracetylgruppe oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Bei der Base , die man zum Verseifen der Verbindung der Formel XII verwenden kann, handelt es sich vorzugsweise um So'd», man kann jedoch auch andere Basen verwenden,- beispielsweise Pot- Uo ff »sehe oder Bariumoxid (soude$ potasse)? ^r-r>..<·. -f-v, ,
Bei der Säure, die man zum Isolieren der Säure der Formel XI verwendet, handelt es sich vorzugsweise um verdünnte Salzsäure, man kann jedoch auch Essigsäure oder Ameisensäure verwenden.
Bei dem funktionellen Derivat der Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, handelt es sich vorzugsweise um Tritylchlorid, das in Gegenwart von Triethylamin oder anderer tertiärer Stickstoffbasen, wie z.B. anderer Trialkylamine, Methylmorpholin oder Pyridin verwendet wird.
Man kann auch andere funktionelle Derivate mit Gruppen verwenden, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden können. Als derartige Derivate können tert,-
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Butylchlorformiat, das in situ hergestellt wurde, oder tert.-Butylazidoformiat, Trichlorathylchlorfortniat oder Benzylchlorformiat, das Ameisensäure/Essigsäure-Mischanhydrid, das in situ hergestellt wurde, Benzyl- oder Dibenzylchlorid oder ein anderes benzyl- oder Dibenzylhalogenid, Phthalsäureanhydrid oder N-Carbäthoxyphthalimid angeführt werden.
Das funktioneile Derivat der Chloracetylgruppe ist vorzugsweise das Chloressigsäureanhydrid oder ein Halogenid, wie z.B. das Monochloressigsäurechlorid. Im Falle daß man die Reaktion mit einem Halogenid der Chloressigsäure ausführt, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, das mit einem der oben genannten identisch ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der folgenden Formel Vc:
CO a ic
1 (Vc)
H1 = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder Chloracetylgruppe,
R11P= Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder Chloracetylgruppe, die verschieden von R1 ist,
alc= Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung mit der folgenden Formel X:
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.CO ale
(X)
nil
R.J und ale = Bedeutungen wie oben
mit einem funktionellen Derivat einer Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder einer Ghloracetylgruppe R"G behandelt und die Verbindung Vc erhält.
Die Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist ,und für R1 steht, ist vorzugsweise die Tritylgruppe.
Das funktioneile Derivat einer Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse elirainierbar ist, und das man auf die Verbindung X einwirken läßt, ist vorzugsweise das Dihydropyra η ylderivat.
Man kann jedoch auch die funktionellen Derivate verwenden, die oben erwähnt sind.
Die Erfindung betrifft also insbesondere ein Verfahren zur Herstellung, wie oben beschrieben, das dadurch gekennzeichnet i3t, daß R"c für einen Tetrahydropyra nylrest steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie auch die des Hauptpatents ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) eine sehr starke antibiotische Aktivität einerseits gegenüber grampositiven Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, insbesondere gegenüber penicillin-resistenten Staphylokokken, und andererseits gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere
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2 7 U: 7 A 7
coliartigen Bakterien -fkeo^eries-ooliformes),-Klebsiella, Salmonella und Proteus.
Infolge dieser Eigenschaften eignen sich die genannten Verbindungen zur Anwendung als Arzneimittel bei der Behandlung von Erkrankungen durch (-ansprechende Mikroorganismen-(germes -sene-ibles-)- und insbesondere bei der Behandlung von Staphllokokken inf ekt ionen, wie Staph>ilokokkenseptikämie, bösartigen Staphllokokken Infektionen des Gesichtes oder der Haut, ryodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmone, Erysipel, einfachen akuten oder postgrippalen Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien und Lungenvere iterungen.
Diese Verbindungen können ferner als Arzneimittel zur Behandlung von CoI ibacillosen und damit verbundenen Infektionen, von Proteus-, Klebsiella- und Salmonella-Infektionen und anderen Erkrankungen verwendet werden, die durch gramnegative Bakterien hervorgerufen werden.
Die Erfindung betrifft also ferner als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel die folgenden Verbindungen mit der Formel I:
- 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstoffbasen, insbesondere:
- 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), deren Aktivität hinsichtlich der verschiedenen Mikroorganismen sich als besonders bemerkenswert gezeigt hat, und:
- Uas Natriumsalz der 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)~2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
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27H747
die als Wirkstoff mindestens eines der oben genannten Arzneimittel enthalten.
Diese Zusammensetzungen können auf bukkalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg durch örtlichen Auftrag auf die Haut oder die Schleimhaut verabreicht werden.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die gegenwärtig in der Humanmedizin verwendet werden, beispielsweise als Tabletten (in einfacher Form oder in Dragee-Form (dragkifies)), Gelatinekapseln (gelules), Granulat, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen, Pommaden, Creme oder Gel; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Die Wirkstoffe können in Trägerstoffe bzw. Bindemittel einverleibt werden, die üblicherweise für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, z.B. Talk, Gummiarabikum, Lactose, Amidon, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Hilfsmittel, Fettstoffe tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinische Derivate, Glycole, diverse Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und Konserviermittel.
Die verabreichte Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, dem Objekt, dem Verabreichungsweg und der jeweiligen Verbindung ab. Sie kann beispielsweise 0,500 g bis 1 g dreimal am Tag auf intramuskulärem Wege beim Menschen beim Produkt der Beispiele 1 oder 2 betragen.
Die Erfindung betrifft ferner als neue technische Verbindungen und insbesondere als Zwischenprodukte, die zur Herstellung von den oben genannten Verbindungen der Formel Ib notwendig sind, Verbindungen mit der folgenden Formel XI:
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NlI-R
OR1
2Ί-
27U7A7
(XI)
H2-O-C-CH3
R.., K1.. und Α.. = Bedeutungen wie oben.
Wie die Verbindungen der Formel I besitzen diese Verbindungen eine antibiotische Aktivität.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
7^/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
Stufe A: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester, Syn-Isomeres.
Man löste 0,8 g Thioharnstoff in 2,4- ml Äthanol und 4,8 ml Wasser. Man gab innerhalb von 5 min eine Lösung von 2 g 4-Chlor-2-hydroxyimino-acet-essigsäureäthylester zu und rührte 1 h lang bei Raumtemperatur. Man vertrieb den größten Teil des Äthanols bei Unterdruck (sous vide partiel) und neutralisierte auf einen pH-Wert von 6, indem man festesNatriumbicarbonat zugab. Man kühlte mit Eis, saugte ab, wusch mit Wasser und trocknete im Vakuum bei 40 0C. Man erhielt 1,32 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 232 0C.
809847/0007
Analyse: C berechnet: gefunden:
C 39,06 38,9
H 4,21 fo N 19,52 4,4 19,7
21 *\ UlUl
S 14,9 14,6
IiMR (DMSO, 60 MHz)
.NH.
(b) (a)
CO2-CH2-CH3
(a) (b) (c) (ä) (e)
Triplett mit dem Zentrum bei 1,25 ppm, J = 7 Hz Quadruplett mit dem Zentrum bei 4,27 ppm, J = 7 Hz Singulett 6,83 ppm
Singulett 7,11 ppm
Singulett 11,4 ppm
Stufe B: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäure, Syn-Isomeres.
Man gab 21,5 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 200 ml absolutes Äthanol und 55 nil 2-normale Sodalösung. Man rührte in einem Wasserbad bei 45 0C Nach 30 min kühlte man in einem Eis/ Wasser-Bad und brachte mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6. Man beobachtete die Bildung eines Niederschlags. Man saugte ab, spülte mit 50 $-igem wässerigem Äthanol und danach mit Äther. Nach dem Trocknen erhielt man 16,9 g des erwarteten Produktes.
Rf = 0,05 (Eluierungsmittel: Essigsäureäthylester/Äthanol/ Wasser = 70/20/10).
Stufe C: Natriumsalz der 2(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoess igsäure, Syn-Isomeres.
Man vermischte 16,9 g der in Stufe B erhaltenen Säure mit 50 ml
809847/0007
Dimethylformamid und 42 ml Triäthylamin. Man rührte 15 min bei Raumtemperatur und beobachtete eine vollkommene Auflösung.
Man kühlte auf -20 0C ab und das Triäthylaminsalz kristallisierte teilweise aus. Man ließ innerhalb von 15 min bei -20 0C 54 g Tritylchlorid in 100 ml Chloroform zufließen. Man rührte 1 h und ließ dabei auf Raumtemperatur erwärmen. Man goß in 200 ml Wasser, das 40 ml 2-normale Salzsäure enthielt.
Man dekantierte ab, wusch die organische Phase zweimal mit 200 ml Wasßer, trocknete, saugte ab, vertrieb die Lösungsmittel bei Unterdruck und nahm mit Essigsäureäthylester wieder auf.
Man gab 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, rührte und dekantierte ab. Das Natriumsalz kristallisierte aus. Man kühlte 30 min mit EiB, saugte ab und spülte mit Essigsäureäthylester. Man erhielt 27 g des erwarteten Natriumsalzes. Rf = 0,33 (Äther).
Stufe D: 7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure-tert. -butylester, Syn-Isomeres.
Man vermischte 17,2 g Natriumsalz der 2(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoessigsäure (Syn-Iaomeres), das man in der Stufe C erhalten hatte, in 170 ml Chloroform mit 170 ml 1-normaler Salzsäure. Man dekantierte ab und wusch fünfmal mit Wasser. Man trocknete, saugte ab und vertrieb das Lösungsmittel.
Den Rückstand nahm man mit 170 ml Methylenchlorid wieder auf. Man gab 2,8 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man rührte 1 h und saugte danach 1,9 g Dicyclohexylharnstoff ab.
Zum Filtrat gab man 3,66 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-(3)- em-4-carbonsäure-tert. -butylester zu.
Man rührte 2 h bei Raumtemperatur, wusch mit 1-normaler SaIz-
809847/0007
30 27H7A7
säure, danach mit Wasser, mit einer 5 5^-igen wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und danach mit Wasser.
Man trocknete die organische Phase, saugte ab, vertrieb das Lösungsmittel, nahm mit Methylenchlorid wieder auf und eluierte auf einer Siliciumdioxid-Säule (silice) mit einer Mischung von Methylenchlorid und 5 Ά Äther.
Die interessanten Fraktionen (Hf = 0,78 in Äther) wurden miteinander vereinigt. Man vertrieb das Lösungsmittel bei Unterdruck und nahm mit Isopropyläther wieder auf.
Man digerierte (delite), saugte ab und spülte mit Isopropyläther.
Man erhielt 5,3 g erwartetes Produkt.
Analyse: Ct I°7N 5S2 Io H 5 ,2 °A N 7 ,1 # S 6 ,5
berechnet: 69, 7 5 ,6 6 ,5 5 ,9
gefunden: 70, 4
NMR (CDCl,, MHz )
?7 5'
(ff ΓΛ
JO \j
, 60
(b)
(a) Singulett 1,55 ppm
(b) Singulett 2,06 ppm
(c) Singulett 6,45 ppm
809847/0007
(d) Singulett 7,31 ppm
Stufe E: 7-/2-(2~Atnino-4-thiazolyl)-2~hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
Man gab 1 g des in Stufe D erhaltenen Produktes in 3 ml Trifluoressigsäure. Man rührte 30 min bei Raumtemperatur und gab danach 30 ml Isopropyläther zu. Das Salz fiel aus. Man saugte ab und spülte mit Isopropyläther. Man erhielt auf diese Weise 0,652 g Tr if luoressigsäuresalz der 7—/2—(2—j\mino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure.
Man löste das Produkt in 6 ml Tetrahydrofuran und gab 3 ml 50 ^-ige wässerige Ameisensäure zu. Man rührte 15 min bei 50 0C, vertrieb die Lösungsmittel, nahm mit Äther wieder auf, saugte ab und spülte mit Äther. Man erhielt auf diese Weise 0,441 g Pormiat de3 erwarteten Produktes.
Das Salz verrieb man in 2 ml Wasser, das 3 Tropfen Pyridin enthielt (pH = ca. 6). Man saugte ab, spülte mit Wasser, trocknete und erhielt 0,136 mg des erwarteten Produktes. Das Filtrat wurde zur Trockenen eingedampft und danach mit Äthanol wieder aufgenommen. Man saugte ab, spülte mit Äthanol und erhielt 0,04 g zusätzliches Produkt.
NMR (DMSO, 60 MHz)
(Ο
OH O (d)
809847/0007
-C-CH.
271A7A7
(a) Singulett 2,01 ppm
(b) Singulett 6,67 ppm
(c) Singulett 7,08 ppm
(d) Singulett 11,3 ppm
Beispiel 2
7-/ 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
Stufe Λ: 2(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester, Syn-Isomeres.
Man gab 43,2 g 2(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester (Syn-Isomeres), der in Stufe A von Beispiel 1 hergestellt wurde, in 120 ml trockenes Dimethylformamid.
Man kühlte auf -35 0C ab, ließ 32 ml Triäthylamin und danach innerhalb von 30 min in kleinen Mengen (par fractions) 60 g Tritylchlorid zufließen. Man ließ die Temperatur wieder ansteigen, beobachtete eine vollkommene Auflösung und danach ein Erwärmen bis auf 30 0C. Nach 1 h goß man auf 1,2 1 Eiswasser, das 40 ml Salzsäure mit 22 Be enthielt.
Man rührte in einem Eis/Wasser-Bad, saugte ab, spülte mit 1-normaler Salzsäure und rührte mit Äther an.
Man erhielt 69,3 g Hydrochlorid.
Die freie Base wurde erhalten, indem man das Produkt in 5 Volumina Methanol löste, dem 120 a/> Triäthylamin zugegeben worden war, und danach langsam mit 5 Volumina Wasser ausfällte.
Analyse: C2 6Η2· 5O5N5S . 1/4 H 2° Io N 9, 1 $ S 6 ,9
berechnet: io c 67,6 °/o H 5, 1 8, 8 6 ,8
gefunden: 67,5 LfN 1
NME (CDCl,, 60 MHz)
809847/0007
- 2W-
33 21 λ UlUl
(d) ^3 = C-
H
(C)
(b) (a)
N
S
OH
(a) Triplett mit dem Zentrum bei 1,31 ppm, J = 7 Hz
(b) Quadruplett mit dem Zentrum bei 4,37 ppm, J = 7 Hz
(c) Singulett 6,37 ppm
(d) Singulett 7,28 ppm
Stufe B: 2(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tetrahydropyra ηyloxyiminoessigsäureäthylester, Syn-Isomeres.
Man gab 5,6 g des in Stufe Λ erhaltenen Produktes in 56 ml nachdestilliertes Dihydropyran. Mankühlte mi. t einem Eis/Wasser-Bad, und gab danach 2,4 g Oara-Toluolsulfonsäure zu.
Man rührte 1 1/2 h und ließ dabei die Temperatur auf Raumtemperatur wieder ansteigen. Man schüttete in eine Mischung von 100 ml Benzol, 100 ml Wasser und 2 ml Triäthylamin.
Man dekantierte ab, wusch mit Wasser, trocknete, saugte ab, spülte mit Benzol und vertrieb danach das Lösungsmittel. Man nahm mit Isopropyläther wieder auf, impfte zur Kristallisation an, ließ eine Nacht im Kühlschrank stehen, saugte ab und spülte mit Isopropyläther. Man erhielt 4,42 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 184 0C.
Analyse: Salz der ρ ara-Toluolsulfonsäure C^gH^g0yII^S2 berechnet: # C 63,9 °/° H 5,5 1° N 5,9 # S 9,0 gefunden: 63,7 5,5 5,3 8,9
809847/0007
NMR (GDGl3, 60 MHz)
(d)
-Pt-
27Η7Α7
(G) J EC-NH
(b) (a)
II „ 0
(O N\ _
(a) Triplett mit dem Zentrum bei 1,36 ppm
(b) Quadruplett mit dem Zentrum bei 4,39 ppm
(c) Singulett 6,60 ppm
(d) Singulett 6,91 ppm
(e) Singulett 7,23 ppm.
Stufe C: 2(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tetrahydropyraη yloxyiminoe3sigsäure, Syn-Isomeres.
Man gab 4,56 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 45 ml Dioxan und 3,4 ml 2-normale Sodalösung. Man hielt beim Rückflußkochen während 1 h und 30 min. Man kühlte im Eis/Wasser-Bad wieder ab, und das Salz fiel aus. Man saugte ab, spülte mit wässerigem Dioxan und danach mit Äther und erhielt 4,66 g Natriumsalz.
Man erhielt die Säure, indem man das Produkt in 50 ml Dioxan löste, mit Ameisensäure auf einen pH-Wert von 5 ansäuerte und mit 90 ml Wasser ausfällte. Schmelzpunkt = 130 0C.
NMR (CDCl,,, 60 14Hz): 6,69 ppm (Proton des Thiazolringes); 7,31 (aromatisch).
Stufe D: 7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tetrahydropyra n yloxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure-tert. -butylester, Syn-Isomeres.
809847/0007
271Λ7Α7
Man führte 0,362 g des in Stufe G erhaltenen Produktes, 0,24-4 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-{3)-em-4-carbonsäure-tert. — butylester und 0,280 g Dicyclohexylcarbodiitnid in 4 ml trockenes Chloroform ein. Man rührte 2 h bei Raumtemperatur. Man saugte den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab und spülte mit Chloroform.
Man vertrieb die Lösungsmittel des Filtrates bei Unterdruck, löste in 1 ml Äther und chromatographierte danach auf einer Siliciumdioxid-Säule, indem man mit Äther eluierte.
Man vereinigte die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,38, vertrieb das Lösungsmittel bei Unterdruck, nahm mit Isopropyl äther wieder auf, digerierte, saugte ab und spülte mit Isopropyläther. Man erhielt 0,184 g des erwarteten Produktes.
Analyse: C. 5H 4t j08N5 2 5 ,5 io N 8, 5 io S 7 ,8
berechnet: $> C 62,7 ' ,9 3, 1 7 ,5
gefunden: 62,8
NMR (CDCl,, 60 MHz)
-NII
CO2 tD u (a)
(b)
(a) 1,53 ppm
(b) 2,07 ppm
(c) 5,46 ppm
(d) 6,76 ppm
109847/0007
(e) 7,28 ppm
Stufe E; 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
Man rührte 633 mg des gemäß Stufe D erhaltenen Produktes 15 min bei Raumtemperatur in 1,8 ml Trifluoressigsäure. Man gab 18 ml Isopropyläther zu und saugte 404 mg Produkt ab, das ausgefallen war. Diese 404 mg nahm man wieder auf und rührte 15 min bei 50 0C mit 2 ml 50 ^-iger wässeriger Ameisensäure. Man engte zur Trockenen im Vakuum bei 30 0C ein, nahm mit 1 ml Äthanol wieder auf, gab einen Tropfen Pyridin zu und saugte das erwartete Produkt ab.
Dieses Produkt war identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen.
Beispiel 3
7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
Stufe A: 2-(2-Tritylamino~4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoessigsäureäthylester, Syn-Isomeres.
Man löste 1,03 g 2(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester (Syn-Isomeres), das in Stufe A von Beispiel 1 erhalten wurde, in 8 ml Chloroform. Man gab 1,5 ml Triäthylamin zu, gab danach bei +50C innerhalb von 25 min eine Lösung von 3 g Tritylchlorid in 6 ml Chloroform zu und rührte 1 h bei Raumtemperatur. Man wusch mit 18 ml Wasser, 8 ml 1-normaler Salzsäure und dreimal mit 20 ml Wasser. Man trocknete, saugte ab und engte zur Trockenen ein. Das Produkt wurde mit Isopropanol wieder aufgenommen, in welchem es auskristallisierte. Man erhielt 2,3 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 14O0C.
Stufe D; Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tri~ tylhydroxyiminoessigsäure, Syn-Isomeres.
809847/0007
Man löste 0,7 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 3,5 ml heißem Dioxan. Man erwärmte auf 110 0G und gab unter Rühren tropfenweise 1 ml 2-normale Sodalösung zu. Man setzte das Rühren 1 h 50 min bei einer Temperatur fort, die nahe am Rückfluß lag, kühlte wieder ab und saugte das Natriumsalz ab, das ausgefallen war. Dieses Produkt war identisch mit dem in Stufe C von Beispiel 1 erhaltenen.
Stufe C: 7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido/-5-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
Man suspendierte 5»12 g des in Stufe B erhaltenen Natriumsalzes in 50 ml Chloroform. Man gab 50 ml 1-normale Salzsäure zu. Man rührte, dekantierte ab und wusch dreimal mit 50 ml Wasser. Man trocknete, saugte ab und engte zur Trockenen ein. Man erhielt auf diese Weise die 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoessigsäure als Syn-Isomeres.
Die erhaltene Säure löste man in 50 ml Methylenchlorid. Man gab 1,6 g Dicyclohexylcarbodiimid zu, rührte 1 h bei Raumtemperatur, saugte den Dicyclohexylharnstoff ab, kühlte die Lösung auf -10 0C ab und gab 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure in einer Lösung von 10 ml Methylenchlorid und 1,2 ml Triäthylamin zu. Man rührte 2 h bei Raumtemperatur, gab 50 ml 1-normale Salzsäure zu, rührte, dekantierte ab, wusch dreimal mit 50 ml Wasser, trocknete, saugte ab und engte zur Trockenen ein.
Man digerierte mit Äthanol und saugte 2,36 g Rohkondensat ab. Dieses Produkt wurde in das Diäthylaminsalz der 7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) durch Einwirkenlassen von Diäthylamin in Äther überführt.
Das erhaltene Salz versetzte man mit 1-normaler Salzsäure in Gegenwart von Methylenchlorid, bis man einen sauren pH-Wert erreicht hatte. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockenen eingedampft.
809847/0007
27H7A7
Man erhielt 0,75 g des erwarteten Reinproduktes.
Beispiel 4
7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetarnido/-3-acetoxymethyl-ceph~(3)~em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
Das zweifach tritylierte Produkt, das man in Beispiel 3 erhalten hatte, löste man in 5 ml 50 <;'-iger wässeriger Ameisensäure. Man rührte 15 min be j 50 0C, vertrieb die Lösungsmittel, nahm in Äther wieder auf, saugte ab und spülte mit Äther.
Man erhielt auf diese Weise das Produkt als Formiat.
Bas Pormiat wurde mit 3 ml V/asser verrieben, das einige Tropfen Pyridin enthielt (pH = ca. 6). Man saugte ab, spülte mit V/asser, trocknete und erhielt das erwartete Produkt, das identisch mit dem in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen war.
Beispiel 5
Natriumsalz der 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyitninoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
Man löste 0,613 g der in den Beispielen 1, 2 oder 4 erhaltenen Säure in einer Mischung von 2 ml destilliertem Wasser und 2 ml einer 1-molaren Natriumacetatlösung in Methanol. Man gab 60 mg Aktivkohle zu, saugte ab, spülte mit 2 ml Methanol, engte zur Trockenen im Vakuum bei 30 0O ein, nahm mit Äthanol wieder auf und erhielt, nach Absaugen und Trocknen, 0,432 g des erwarteten Natriumsalzes.
Beispiel 6
Kristallisiertes Natriumsalz der 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4- carbonsäure, Syn-Isomeres.
809847/0007
39 271A7A7
Man suspendierte in 3 ml Methanol 1,73 g der in den Beispielen 1, 2 oder 4 erhaltenen Säure. Man gab 3 ml einer 1-molaren Natriumacetatlösung in Methanol zu, und das erwartete Natriumsalz kristallisierte unmittelbar aus. Man rührte 15 min,um die Umsetzung vollständig zu machen, saugte ab, wusch mit Äthanol und danach mit Äther. Man erhielt 1,53 g weißes kristallisiertes Produkt.
Analyse: C15H14O7N5S2Na
berechnet: $ C 38,83 56 H 3,04- 1= N 15,11 # S 13,84 c/° Na 4,96 gefunden: 38,3 3,1 15,1 13,8 4,35
IR-Spektrum (Nujol)
/C = 0 1753, 1724, 1633 cm""1
NH, OH, 3597 cm"1
NMR (DMSO, 60 MIIz)
Singulett 2,01 ppm -C-CH,
Il 3
0
Singulett 6,65 ppm (Proton des Thiazolringes) Singulett 7,16 ppm (Aminogruppe NHp)
Beispiel 7
Man entwickelte eine Zubereitung zur Injektion mit folgendem Ansatz 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-era-4-carbonsäure, Syn-Isomeres ..500 mg wässeriges steriles Bindemittel q..s.p. 5 ml
Beispiel 8
Man entwickelte Gelatinekapseln (gelules) mit folgendem Ansatz: 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres ..250 mg Bindemittel q.s. für eine Gelatinekapsel begrenzt auf ..400 mg
809847/0007
27H7A7
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte:
Aktivität in vitro
Verdünnungsmethode im flüssigen Milieu:
Man bereitete eine Reihe Reagenzgläser, in welche man gleiche Mengen steriles Nährmedium (milieu nutritif) verteilte. Man verteilte in alle Reagenzgläser zunehmende Mengen an Untersuchungsprodukt, und danach wurde jedes Reagenzglas mit einem Bakterienstamm eingeimpft.
Nach einer Inkubationszeit von 24 oder 48 h im Wärmeschrank bei 37 0C wurde die Wachstumshemmung durch Durchleuchten beurteilt, was erlaubte, die Minimalkonzentrationen der Hemmstoffe (C.M.I. ausgedrückt in ^ig/ml) zu bestimmen.
Folgende Resultate wurden erhalten:
Produkt der Beispiele 1, 2 und 4
Stämme C.M.I, in ttg/ml
24 h 43 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 533 pen-se-.isibel 0,5 0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128 pen-^esistent 1 1
Staphylocoocus aureus Exp. Nr. 54 146 1 1
Streptococcus pyogenes A 561 0,02 0,02
Streptococcus faecalis 5 432 5 5
Streptococcus faecalis 99 F 74 10 40
Bacillus subt ilis ATCC 6 633 0,5 1
Escherichia coli tetracyclin-sensibel
ATCC 9 637 0,05 0,1
Escherichia coli tetracyclin-res latent
ATCC 11 303 0,1 0,1
Escherichia coli Exp. TO26Bg 0,05 0,1 Escherichia coli gentamicin-, tobramycin-
resistent R 55 127> D °»2 °»2
809847/0007
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145
Klebsiella pneumoniae 2 536 gentatnicinresistent
Proteus mirabilis (indol-) Λ 235 Salmonella typhimurium 420 Enterobacter cloacae 631 Providencia Du 43
Serratia gentamicin-resistent 2
27 0,05 147A7
0,2 0,1
0,1 0,5
0,1 0,2
5 0,1
2 10
5 2
10
809fU7/nnn7

Claims (1)

  1. 21 ILlLl
    Patentansprüche
    1. Verbindungen gemäß Formel I in Anspruch 1 des Hauptpatents ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0):
    7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2~hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxy- methyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstoffbasen.
    2. Verbindung gemäß Formel I in Anspruch 1 des Ilnuptnn tents . . . (Patentanmeldung P 27 02 501.0):
    7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)~em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
    3. Verbindung geinüβ Formel I in Anspruch 1 des Hnuptpatents . · . (Patentanmeldung P 27 02 501.0):
    Natriumsalz der 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacet- amido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres.
    4. Verbindung gemäß Formel I in Anspruch 1 des Hnuptpntents . . . (Patentanmeldung P 27 02 501.0):
    7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-(3)~em-4-carbonßäure, Syn-Isomeres.
    5. Weiterbildung des Verfahrens gemäß dem Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 27 02 501.0) zur Herstellung von Verbindungen mit der folgenden Formel Ib:
    OR"
    !Th)
    809847/0007
    2 7 1 Λ 7 4 7
    R"^ = Wasserstoffatom oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    die einer Verbindung mit der Formel I mit Ii und Λ = V/asserstoffatome,
    R' = V/asserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der 7-Aminocephalosporansäure mit der nachstehenden Formel:
    CII2-O-C-CI3
    Aj = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogeno lyse eliminierbar ist
    mit einer Säure mit der nachstehenden Formel II:
    NH-R
    (ID
    oder einem funktionellen Derivat dieser Säure mit Formel II umsetzt mit
    R1 = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder Chloracetylgruppe
    R'..= Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, Chloracetylgruppe oder gesättigte
    809847/0007
    2> 271A7A7
    oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    und eine Verbindung mit der folgenden Formel XI erhält:
    NH-R
    (XI)
    OR
    CU-O-C-CII 2 ii 3
    welche man mit einem oder mehreren sauren Hydrolysemitteln, mit einem oder mehreren Hydrogenolysemitteln, mit Thioharnstoff oder mit einem oder mehreren der oben genannten Mittel behandelt und eine Verbindung mit der Formel Ib erhält.
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel II nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst mit einer Base und dann mit einer Säure eine Verbindung mit der nachstehenden Formel IV:
    OR1
    behandelt mit
    R' = Wasserstoffatom, Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
    809847/0007
    ale = Alkylgruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen
    und eine Verbindung mit der folgenden Formel XII erhält:
    (XII)
    H1 = Bedeutungen wie oben,
    die man mit einem funktioneilen Derivat einer Gruppe, die
    leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder einer Chloracetylgruppe behandelt und eine Verbindung mit der nachstehenden Formel II erhält:
    NH-R.
    OR'
    R1 = Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder Chloracetylgruppe
    R1.,= Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, Chloracetylgruppe oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
    809847/0007
    Patentanwälte
    BEETZ-LAMPRECHT-BΓ 8000 Münche ι 22 - Steins-
    501-26.758P-SF-Bk
    P 27 14 7^7.3
    19.5.1978
    Neuer Anspruch 7
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Vc:
    NH-R,
    CO2alc
    (Vc)
    mit
    R. = eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder Chloracetyl,
    R"c = eine von R1 verschiedene, durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder Chloracetyl und
    alc = C1- bis C^-Alkyl,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel X:
    NH-R1
    (X)
    2alc
    809847/0007
    mit R1 und ale wie oben
    mit einem funktioneilen Derivat einer durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Gruppe oder einer Chloracetylgruppe R"c zur Verbindung Vc umsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R"c ein Tetrahydropyraη ylresb ist.
    809847/0007
    21 λ LlUl
    9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch pharmazeutisch verträgliche Verbindungen gemäß Anspruch 1.
    10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch Verbindungen genb'ß Anspruch 2.
    11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch Verbindungen gemäß Anspruch 3-
    12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthalten.
    13/ Verbindungen der folgenden Formel XI:
    NH-R
    (als neue technische Verbindungen) mit IK, Ii' und Ax. = Bedeutungen gemäß Anspruch 5, die zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel Ib gemäß Anspruch erforderlich sind.
    80980/0007
    ORIGINAL INSPECTED
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