DE2025838A1

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Publication number: DE2025838A1
Application number: DE19702025838
Authority: DE
Priority date: 1969-06-06
Filing date: 1970-05-27
Publication date: 1970-12-17
Also published as: US3726865A; CH524634A; AU1601370A; CH524633A; BE751526A; SU425400A3; FR2052938A1; BR7019548D0; AT302529B; AT301024B; NL7008237A; GB1318562A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL ^SCHWEIZ, Case 6784/E

Deutschland .

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der

7-Aminocephalosporansäure

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7 .-Amino-

cephalosporansaure (ACA) der Formel I

ο Χ^-νψ

COOK

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worin R Wasserstoff oder eine durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, jedoch nicht die Acetoxygruppe, eine gegebenenfalls Il-substltuierte Carbamoyloxygiuippe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihrer gegebenenfalls inneren Salze.

Die Verbindungen deryPormel I werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, wenn man a) Verbindungen der Formel II -

Z-NH-CH—CH ₀

I I I ²

C—H (HJH₂-H II

C—-N - CH%-I

COOH

v/orin Z für einen reaktionsfähig veresterten Hydroxyacetylrest steht und R V/asserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe ist (v/obei In der Estergruppe Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können), mit einem Metallazide insbesondere einem Alkalimetailazid wie Natrium- oder Kaliurnazid, umsetzt oder

Q 0S 8 5 1 / 2 2 2 7

b) Verbindungen der Formel ΊΙ, worin Z^-fifo.» Wa users toff stellt und R Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe 1st (wobei in der Estergruppe Sauerstoff-' atome durch Schwefelatome ersetzt sein können), durch die Gruppe Ν..-CHg-CO- acyliert oder

c) aus Verbindungen der Formel I, worin die Carboxylgruppe durch eine abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist, diese Gruppe abspaltet, und erhaltene Verbindungen, in denen R für die Acetoxygruppe steht, in Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe oder quaternärer Aminogruppe R und Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe R in Verbindungen, weldre eine andere Estergruppe als die Acetoxygruppe enthalten (in der gegebenenfalls Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können) oder in eine gegebenenfalls N~substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, überführt und, "wenn-erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, in denen R für eine durch eine andere Carbonsäure als Essigsäure veresterte Hydroxylgruppe steht, diese Gruppe durch eine quaternäre Aminogruppe ersetzt, und gegebenenfalls, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen . in ihre therapeutisch verwendbaren Metall-, wie Alkalioder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Easen überführt oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bildet.

• ■

r> ρ- c c c '- / 2 2 2 7

Bei der Umsetzung gemäss Verfahren a) ist ein renk ti ons-

fähig veresterter Hydroxyacetylrcst vor allem ein mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren,oder mit starken organischen Sulfonsäuren, wie lliederalkyl- oder Aryl-, z.B. Toluolsulfonuäuren, veresterter llydroxya-cctylrest. Vor allem ist Z eine durch Halogenwasserstoff wie Fluor-* Chlor-, Jod·* oder besonders Bromwasserstoff veresterte Hydroxyacetylgruppe. Die Umsetzung der Verbindung II, worin Z fur eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyacetylgruppe steht, mit einein Metallazid findet bei Zimmertemperatur oder bei leicht erhöhter oder erniedrigter Temperatur, vorzugsweise bei 20-JlO⁰, statt. Als Lösungsmittel kann Wasser oder eine wässerig-organische Lösung, z.B. ein Gemisch von V/asser und mit V/asser mischbaren Alkoholen v/ie Methanol oder Aethanol verwendet werden.

Die Acylierung gemäss Verfahren b) der Verbindung II, worin Z für Wasserstoff steht, wird in der für die Acylierung von Aminosäuren bekannten Weise, z.B. mittels eines Säurehalogenids, besonders Säurechlorids, oder Säureazids oder eines Säureanhydrids, insbesondere eines gemischten.Anhydrids, z,B. eines mit monoveresterter Kohlensäure, Pivalinsäure oder Trichloressigsäure gebildeten gemischten Anhydrids, oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels v/ie eines Carbodiimide, z.B. des Dicyclohexylcarbodiirnids, vorgenommen. '

Beim Verfahren c) kommen als abspaltbare Schutzgruppen. besonders solche, die unter sauren, neutralen oder schwäch basischen Bedingen abgespalten vierden können, vor allem durch

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BADQRiGiNAL '

.^«.ipe Hydrolyse oder Λ lkobolyse abspaltbare Estergruppen in Betracht, z.B. p-Methoxy-. oder p-Nitrobenzyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benznydryloxy, tert. Butyl, tert. Amyl, und Silyl- und Stannylestergruppen, vgl· z.B. das britische Patent 1 073 530 und die holländische Anmeldung 67,1710γ.

Die Ueberführung der Verbindung der Formel I, viorin R für die Acetoxygruppe steht, in eine Verbindung mit freier Hydroxylgruppe und deren Veresterung mit anderen Säuren als Essigsäure oder deren Ueberfübrung in CarbamoyIderivate oder Verbindungen, worin R eine quaternäre Aminogruppe ist» erfolgt in an sich bekannter Weise.

Als veresterte Hydroxylgruppen R₁ in denen Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, sind ζμ nennen gegebenenfalls z.B. durch Halogenatomen besonders Chlor, substituierte Niederalkanoyloxygruppen wie Formyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Chloracetoxy, sowie gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl-, Kiederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonyloxy- oder -thiocarbonyloxy-, Arylcarbonylmercapto- oder -thiocarbonylmercaptogruppen, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe. Weitere Beispiele für R sind:

a) eine Carbamoyloxygruppe der Formel -0-CO-NH-R ,■ worin R, ein aliphatischer, aromatischer, araliphatischer Qder heterocyclischer Rest, besonders ein unsubstituierter

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BAD ORIGfMAL

oder substituierter, vorzugsweise durch eine odor mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogeriatome substituierter, gerader oder verzweigter Riederalkylrost, wie der Methyl-, Aethyl-, vor allem aber der ß-Chloräthylrest, ist; oder

b) eine Thiocarbamoy liner captogruppo- der Formel

/V

-S-CS-N

Viorin R^ die oben angegebene Bedeutung hat und R^ für Wasserstoff oder R₂ steht^ oder

c) eine quaternäre Aminogruppen in der das quaternäre Stickstoffatom z.B. Teil eines aromatischen"Ringes, wie * ,eines Chinolin-, Isochinolin- oder Pyrimidinringes, ins-^ besondere aber eines unsubstituierten oder substituierten Pyridinringes, z.B. der Formel .

-If

worin R^. für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht.

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■ . ■ ■ BAD ORIGINAL

Die Salze der Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkalioder Erdalkalimetallen/ wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen. Basen, z.B. Triethylamin, W-Acthyl-piporidin, Dibenzyläthylendiamin, Procain. Ist. die Gruppe R basisch, so können sich innere Salze bilden. ■ ~

Die neuen Verbindungen weisen eine gute antibaktcriclle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z.B. gegen Staphylococcus aureus pcnicillinresistent, Escherichia coil, Klebsieila pneu-

π-oniae un·* Solmenolla 'yphc^a, wie sich auch '

im Ticrvfcröuch, z.B. an uer Ma üb

zeigt. An diesen sind bei subcutaner Anwendung, je nach Art der bakteriellen Infektion, ι -100 mg/kg chemotherapeutisch wirksam. Die Verbindungen können daher zur Bekämpfung von'Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel. . * ' *

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinäerivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, Verbindungen der Formel II,

♦ worin Z für V.'asserstoff steht und R eine andere Estergruppe

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BAD ORIGINAL

als die Acetoxygruppo ist, worden vorteilhaft nach dem, in der Schweizer Anmeldung Ges. Nr, 8379/68 (Case 6300/6817)

beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen. '

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel,"' z.B. in Form pharmazeutischer Präparate; Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen.in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial Für,die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser/ Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat,

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-Q-

Talk, 'pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylengiykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragdes, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspen-• sionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabil!sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer.Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach Üblichen Methoden erhalten. ' "

Die Erfindung wird ' im · folgenden Beispiel. · * · ·.

.beschrieben." Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. ■ '·-.· ·. . · ·

Für 7-Aminocephalosporansäure wird im folgenden die'Abkürzung 7-ACA gebraucht. ,

In. der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet.: System 52 ■■. n-Butanol-Eisessig-Wasser (75:7,5:21) System 101 A « Vi-Butanol-Pyridin-Eisessig-V/asser

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Beispiel 1 ,

3*93 β Bromacety1-?ACA werden iri einem Gemisch von 680 ml absolutem Aethanol und 20 ml Wasser bei 30° ' gelöst. Man hält die Lösung bei dieser Temperatur und gibt unter Rühren eine auf 30 erwärmte Lösung yon IJ g Natriumazid in 50 ml Wasser zu. Dann lässt man langsam auf Raumtemperatur abkühlen und im Dunkeln während 15 Stunden reagieren.

Darauf wird das Lösungsmittel gegen einen Kühler von -60° im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Pen

noch feuchten Rückstand nimmt man in 50 ml V/asser und 200 ml Essigester auf, schüttelt und trennt die Phasen. Die v.'ässerige Phase wird mit 200 ml Essigester überschichtet und sofort mittels konz. Salzsäure.auf pH 1,5 eingestellt. Diese Operation ist in einem guten Abzug durchzuführen, da sich reichlich Stickstoffwasserstoffsäure entwiekelt. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässerige Phase noch dreimal mit je 100 ml Essigester nach. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung zweimal gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann filtriert man sie durch eine Säule von 10 g Silicagel und dampft .die Filtrate im Vakuum zur Trockne ein. per Rückstand wird in 12 ml Aethanol gelöst

und über Nacht bei -20° kristallisiert. Die 7-Azidoacetyl-ACA schin 11 at
i

il32~133^w. Die Mutterlame wird in wenig Methanol gelöst

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- Ii -

und mittels 3,-m- methanolischem Natriuin-a-iithylhexanoat in das Natriumsalx übergeführt, welches nach kurzer Zeit ebenfalls in kristalliner Form ausfällt, {α)? = ·!· 129 t.l° (c β l in Wasser, als Natriumsalz); Rf 52 = 0,27 J Rf 1Ο1Λ = O

Das Natriuinsalz weist im U.V.-Spektrum (in Wasser) ein, Maximum bei λ - 260 nm (£*= 9000) auf,

5jM 6 Natriumsalz von Azidoaeetyl-7ACA werden zusammen mit 5,02 β Kaliumrhodanid in 15 ml

Wasser gelöst. Dann v:erden 3*0 ml Pyridin eingetragen und das pH der Lösung durch Zugabe von 0,26 ml 85#iger Phos-

<
phorsäure auf 6,/t eingestellt. Das Gemisch erwärmt man während 6 Stunden auf 60°C. Kun extrahiert man die Lösung 6 mal mit je 75 ml einer Lösung von Amberiite LA-1-acetafc in Methyl-isobutylketon, einmal mit 75 ml Methyl-isobutylketon und 2 mal mit je 75 ml Essigester . tDie Lösung des flüssigen Ionenaustauschers wird hergestellt, indem man ein Gemisch, aus 200 ml Amberiite LA-I, 2k ml Eisessig und 600 ml Methyl-isobutylketon während einer halben Stunde mit l6o ml Wasser verrührt und die sich nach dem Stehen abscheidende organische Phase verwendet.] Die wässrige Lösung wird mit einem Liter Alkohol versetzt. Man lässt 2 Stunden im Eisbad stehen und trennt vom flockigen Niederschlag durch Filtration ab. Das Filtrat wird im

■Vakuum eingedampft, der noch feuchte Rückstand in 60 ml Viasser gelöst und durch eine Säule filtriert, die von unten nach oben 10 ml "Sephadex" CM C-25 (H-H-form), HO ml "Alox", 10 ml "Zeo-Carb" 226 (H+-form), ^}\0 ml "Alox", 10 ml "Dowex^ 1" (Acetatform) und 10 ml "Sephadex" CM C-25 (H+-form) •enthält. Die Säule wird mit total 200 ml Wasseiv nachgewaschen und die vereinigten Eluate im Vakuum zur Trockne

eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 rnl absolutem Alkohol digeriert und ergibt die reine 3-(^Des^acetoxymethyl)-3-pyridiniomethyl-7-(azidoacetylamino)-cephalosporansäure (Dihydrat). '

[a]^° = +36° + 1° (c = 0,77, in Wasser)

Rf 52 = 0,02, Rf 101Λ = 0,2. '

• ·

Das U.V.-Spektrum (in Wasser) v/eist ein Maximum bei Λ 258 nm = 13*150) auf.

00985¹/2 22

Beispiel 2

} ß Natriumsalz von 'f-Azidoacotyl-amino-.'■ ccpha.losporansäure -werden in y)O rnl V/asser gelöst, auf 37° erwärmt und mittels 2,4 ml 0,1 n.Natronlauge auf pH 7>4 eingestellt. Dann gibt man eine Aufschlämmung von . 120 mg Acetylesterase (aus Bacillus subtilis ATCC 6633, vgl. belgisches Patent 1 080 904) in ca. 4 ml Viasser -dazu und neutralisiert die gebildete Essigsäure laufend mit 0,1 n.Natronlauge (Einstellung auf pH 7,3; Temperatur 37°C). Nach Λ⁵/4 Stunden ist die Reaktion beendet. Man stellt das pH auf 6,5 ein, filtriert die Lösung durch eine Glasfritte G4 und lyophilisiert. Es resultieren 5*3** g eines gelblichen Harzes des Natriumsalzes der 7-Azidoacetylamino-O-desacetyl-cephalosporansäure.

4,47 g dieses Rohproduktes werden direkt in einem Gemisch von 50 ml absolutem Dimethylformamid und 14*0-ml Triäthylamin gelöst, mit 8,4 ml ß-Chloräthylisocyanat versetzt und während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Hochvakuum und verreibt den harzartigen Rückstand dreimal mit je 25O ml absolutem Aether. Der ätherunlösliche Rückstand wird in 125 ml lO^igem Phosphatpuffer von pH 6,7 aufgenommen und mit 75O ml Essigester

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durchgeschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die obere Phase verworfen und die untere erneut mit 750 ml Essigester.überschichtet. Durch Zugabe von h$ ml 2n-Salzsäurc stellt man das pH der wässerigen Phase auf 2,8 ein. Nach kräftigem Schütteln v/erden die Phasen getrennt und die wässerige anschliessend mit Kochsalz gesättigt und nochmais zweimal mit je 500 ml Essigester nachextrahiert.* Die organischen Phasen werden zweimal mit je 75 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das resultierende Harz wird in einem Gemisch von Aceton und Chloroform ' (5^:95) aufgenommen und an einer Säule (Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) von 85 g Silicagel mit steigenden Anteilen von Aceton im Gemisch mit Chloroform chromatographiert. Das Produkt wird mit 20 bis 35 Volumprozenten Aceton eluiert. Die leicht gelb gefärbten Eluate v/erden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rück- . stand löst man in 6 ml Methanol, gibt 1,35 ml einer J>m methanolischen Lösung von Natrium-a-ätbylhexanoat dazu, verdünnt mit 10 ml Aceton und engt im Vakuum langsam ein, bis eine Trübung entsteht. Nun wird angeimpft (oder mit dem Spatel angerieben) und es entstehen nach mehrstündigem Stehen bei -10 farblose Kristalle. Man nutscht ab, wäscht mit Aceton, trocknet im Hochvakuum und erhält

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- ΐί> -

das roinc NaLriunujalz der 0-Dceacetyl-0-(|3-GhloräthylcarbiiiiDyl)-7-azidoacctylamino-ecphaloGpo ransäure. U.V. Spektrum *max «= 26l ιημ (£> 9550). Optische Drehung ·· [α]ξ:⁰ ■--- +ll'i° >· 1° (c - 0,75 in Wasser). DünnschichtchromatoGramm an Silicaßel: ^ί"_101Α = 0,62; Rf im System Essiccstcr-Pyridin-Kssiissäurc-Wasser (62:Sl:6:1.1} = 0,39.

Beispiel 3 :

9,06 g Natriumsalz von 7-Azidoaeetylaminocephalosporansäure werden in 250 ml Wasser gelöst und bei 37 mittels 2kO mg Acetylesterase in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise in das Natriumsalz der 7-Azidoacetylamino-O-desacetyl-cephalosporansäure übergeführt (10,47 g)·

8>79 g dieses Rohproduktes werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert und mit 0,15 ml Tri-n-butylzinnoxyd [(Bu^Sn)₂Q] versetzt. Dann tropft man während I5 Minuten eine Lösung von 5*2 ml Methyllsocyanat in 45 ml Dimethylformamid ein und rührt noch 1 Stunde weiter. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der harzartige Rückstand wird dreimal mit je 500 ml abs. Aether verrieben (der ätherlcsliche Anteil abgetrennt und verworfen) und

dann in 250 ml 1 Obigem Phosphatpuffer vom pH 6,7 aufgenommen. Man extrahiert nacheinander mit 1,5 Liter und 0,5 Liter Essigester. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 100 ml Puffer vom pH 6,7 rückextrahiert und dann verworfen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt, mit 1,5 Liter Essigester überschichtet, durch Zugabe von 2-n. Salzsäure und Schütteln auf pH 2,4 eingestellt und die Phasen getrennt. Nach Sättigung mit Kochsalz wird die wässerige Phase noch zweimal mit je 1 Liter Essigester extrahiert, die organischen Phasen werden sukzessive mit zweimal je 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säule (Durchmesser 4,5 cm) von 100 g Silicagel filtriert. Man wäscht die Säule mit 500 ml frischem Essigester nach und dampft die vereinigten Essigestereluate im Vakuum zur Trockne ein. Es resultiert ein amorpher Rückstand von 4,5 St der durch Zugabe von 15 ml Methanol kristallisiert. Man trennt das Rohkristalllsat ab, löst es nochmals in feuchtem Essigester, filtriert erneut durch eine Säule von 10 g Silicagel und führt den Trockenrückstand des Eluates mit Hilfe von Natrium-α-äthylhexanoat in methanolischer Lösung in das kristalline Natriumsalz über. Dieses lässt sich aus Methanol Umkristallisieren und, sofern notwendig,

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. - 17 -

mit wenig Tierkohle (Norit) entfärben. Man erhält so das reine Natriumslz der O-Desacetyl-O-methylcarbamoyl-7-azidoacetylamino-cephalosporansäure, das ein halbes Mol Methanol sehr stark im Kristallgitter zurückhält.

U.V. Spektrum £ = 260 ηιμ (S= 8750). Optische Drehung

[aJ^ = +"117+ 1° (c = 0,88 in Wasser). Dünnschichtchromato-

gramm an Sillcagel : Rf₅₂ = 0,3 , Ri*_101A = 0,5·

0RIG1MÄI ii48PEGTED

Claims

- 18 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure der Pormol I »

K₃-CIi₂-CO-HH

worin R V/asserstoff oder eine durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estei>sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, jedoch nicht die Aeetoxygruppe, eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl oxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, odpr eine quaternäre Aminogruppe ist,

und ihrer gegebenenfalls inneren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel II . -' .

&-NH-CH CH CH.

I It²

γ-

QOOH .

> worin 2 für einen reaktionsfähig veresterten Ilydroxyacetyl- ^j, . rest steht und R Wasserstoff oder eine freie oder veresterte

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.- 19 -

Hydroxylgruppe 1st (wobei in der Estergruppe Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können) mit"einem Metallazid umsetzt oder ·

b) cine"Verbindunß der Formel II, worin Z für Viasserstoff steht und R Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe ist (wobei in der Estergruppe Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können), durch die Gruppe N. CIU-CO- acylicrt oder . .

c) aus Verbindungen der Formel I, worin die Carboxylgruppe durch eine abapaltbare Schutzgruppe geschützt ist, diese Gruppe abspaltet, .

und erhaltene Verbindungen, in denen R für die Acetoxygruppe steht, in Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe oder quaternärer Aminogruppe R und Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe R in Verbindungen, welche eine andere Estergruppe als die Acetoxygruppe enthalten (in der gegebenenfalls Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können) oder in eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, in denen R für eine durch eine andere Carbonsäure als Essigsäure veresterte Hydroxylgruppe Steht, diese Gruppe durch eine quaternäre Aminogruppe ersetzt, und gegebenenfalls, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre therapeutisch verwendbaren Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit

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Ammoniak oder» organischen Basen überführt oder aus, erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bildet»

2. Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, dass man als Mafcallazid ein Alkalimetallazld

3ο Verfahren nach Anspruch 1 oder 2_S dadurch gekennzeichnet _s dass man eine Verbindung der Formel Π, worin Z 'für den Bromacetylrest steht, mit Natrium- oder KaljLumazid umsetzt» · " - '

%o Verfahren.nach einem der Ansprüche"1-3* 'dadurch gekennzeichnet,, dass raan Verbindungen der Formel 1 herstellt.

5« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichneti dass nan Verbindungen .der Formel X₁₁ in denen K eine substituierte Pfridiniogruppe ist _s herstellt»

6. Verfahren naeti einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnetj dass man Verbindungen der Formel 1_D in denen B eine Miederallcyl-carbamoylo^ygrupp© ist₅ herstellt„

7· Verfahren nach einem der Ansprüche %-3_β dadurcli gekennzeichnet« dass man Verbindungen aer Forrael I₆ Um ■ ■ ■'

denen R eine Carbamoylgruppe der Formel · - _t

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Ist, worin R, ein durch ein oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest ist, herstellt. . . .

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch

gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R eine Carbamoyloxygruppe der Formel .

-0-CO-NH-R₁ ;

ist, worin R₁ ein durch ein oder mehrere Chloratome substituierter Niederalkylrest ist, herstellt.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R die ß-Chloräthylcarbamoyloxygruppe ist, herstellt.

10. Verfahren zur Herstellung von T -(Αζ,Ιά,ό acetyl amino)-eephalosporansäure-Derivaten wie im Beispiel 1 beschrieben, " ' ·, . »

11. Verfahren zur Herstellung von 7-(Azidoacetylaml3fio)-cephalospoiansäure~Derivaten wie ira Beispiel 2

beschriebe»« · '-.''.. -

12* Verfahren, zur Herstellung, von 7-(Aiiidnriiiet=yl- ' -

amino)-cephalosporansäure-Derivaten wie-im.'Beispiel 3 i-ssclif leben

ORIGINAL iNöfiiüT

V .-i *v ·

!025838

13· Derivate der Y-AmiiiöeephalospOTansäure der

Formel

COOK

worin R eine freie odor durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, jedoch nicht die Acetoxygruppe, oder eine gegebenenfalls IT-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schvrefelatome ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihre gegebenenfalls inneren Salze»

l4. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 13 gezeigt, worin R für eine gegebenenfalls substituierte Pyridiniogruppe steht _s und ihre

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i&JaiOS'' ii-QSaiSi A "ÜlS- 'IU

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17· Verbindungen der Formel I wie in Anspruch gezeigt, worin R eine N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxygruppe ist, und ihre Salae.

18. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch gezeigt, worin R die β-Chloräthylcarbamoyloxygruppe ist.

19. Die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung.

20. Die im Beispiel 2 beschriebene Verbindung.

21. Die im Beispiel 3 beschriebene Verbindung.

22. Pharmazeutische Präparate enthaltend Cephalosporansäurederivate gemäss den Ansprüchen I3 -21.

23. Tierfutter- und Zusatzmittel enthaltend Ver-

bindungen gemäss den Ansprüchen I3 - 21.

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