Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-7-Aminocephalosporansäure (ACA) der Formel I
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worin R Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, jedoch nicht die Acetoxygruppe, eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihrer Salze.
Eine veresterte Hydroxylgruppe R, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, leitet sich von einer Carbonsäure ab und ist beispielsweise eine gegebenenfalls z. B. durch Halogenatome, besonders Chlor, substituierte Niederalkanoyloxygnippe wie Formyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Chloracetoxy, oder eine gegebenenfalls z. B. durch Nie deralkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte monooder dicyclische Arylcarbonyloxy- oder -thiocarbonyloxy-, Arylcarbonylmercapto- oder -thiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe.
R kann auch eine substituierte Carbamoyloxygruppe, z. B. eine Gruppe der Formel -O-CO-NH-R1 sein, worin R1 ein aliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest, besonders ein unsubstituierter oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-, Athyl-, vor allem aber der ss-Chlor äthylrest, ist.
R kann weiter eine Thiocarbamoylmercaptogruppe der Formel
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sein, worin Rt die oben angegebene Bedeutung hat und R2 für Wasserstoff oder R1 steht.
R bedeutet ferner eine quaternäre Aminogruppe, in der das quaternäre Stickstoffatom z. B. Teil eines aromatischen Ringes ist, wie eines Chinolin-, Isochinolinoder Pyrimidinringes, insbesondere aber eines unsubstituierten oder substituierten Pyridinringes, z. B. der Formel
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worin R3 für Wasserstoff oder eine oder mehrere Nie- deralkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht.
Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin, N-Äthyl-piperidin, Dibenzylamin, N-B enzyl-ss-phenetylamin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, Procain, Ephenamin. Ist R basisch, so können sich innere Salze bilden.
Die neuen Verbindungen weisen eine gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphylococcus aureus penicillin-resistent, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae oder Salmonella typhosa, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an Mäusen, zeigt. An diesen sind bei subcutaner Anwendung, je nach Art der bakteriellen Infektion, 1-100 mg/kg chemotherapeutisch wirksam. Die Verbindungen können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel.
Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen R die ss-Chloräthylcarbamoyloxy- oder eine unsubstituierte oder, wie oben angege ben, substituierte Pyridinogruppe ist.
Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Erfindungsgemäss werden sie erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
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worin Z für Wasserstoff steht, durch die Gruppe N5-CH2-CO-acyliert.
Die Acylierung der Verbindung II wird zweckmässig in der für die Acylierung von Aminosäuren bekannten Weise, z. B. mittels eines Säurehalogenids, besonders Säurechlorids, oder Säureazids oder eines Säureanhydrids, insbesondere eines gemischten Anhydrids, z. B.
eines mit monoveresterter Kohlensäure, Pivalinsäure oder Trichloressigsäure gebildeten gemischten Anhydrids, oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie eines Carbodiimids, z. B. des Dicyclohexylcarbodiimids, vorgenommen.
Man kann die Acylierung der Verbindung II auch in der Weise vornehmen, dass man die Verbindung II, worin Z für Wasserstoff steht, zunächst silyliert oder stannyliert, das Silylierungs- bzw. Stannylierungsprodukt mit der Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat, welches die Gruppe N3-CH2-CO- enthält, acyliert und gegebenenfalls vorhandene Silyl- oder Stannylgruppen durch Alkohol oder Wasser abspaltet, vgl. z. B. das britische Patent 1073 530 und die holländische Anmeldung 67,17107.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel II, worin Z für Wasserstoff steht und R eine andere Estergruppe als die Acetoxygruppe ist, werden vorteilhaft nach dem im Schweizer Patent Nr. 507 983 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterials.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Für 7-Aminocephalosporansäure wird im folgenden die Abkürzung 7-ACA gebraucht.
In der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet:
System 52 = n-Butanol-Eisessig-Wasser (75 : 7,5 : 21)
System 101 A = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42 : 24 : 4: 30).
Beispiel
In einem mit Rührer versehenen 100 ml-Sulfierkolben wird eine Lösung von 1,1 g Azidoessigsäure und 1,5 mol Triäthylamin in 20 mol Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre auf -50 C abgekühlt und mit 1,2 mol Trichloracetylchlorid versetzt. Man lässt unter Rühren während 15 Minuten bei der gleichen Temperatur reagieren. Dann wird rasch unter intensivem Rühren und Kühlen eine kalte Lösung (ca. -500 C) von 1,4 g 3 -(p-Chloräthylcarbamoyloxy-methyl)- 7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 2,5 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid zugegeben und noch während 45 Minuten weitergerührt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 30ml 5 /Oige wässerige Kaliumdihydrogenphosphat-Lösung gegossen, geschüttelt und auf 6,5 eingestellt. Mann trennt die Schichten und extrahiert die wässerige Phase zuerst mit 30 ml Methylenchlorid und dann mit 60 ml Essigester nach. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 10 ml 0,1 m. Phosphatpuffer pH 6,7 zurückgewaschen und dann verworfen. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit 150 mol Essigester überschichtet, mit 4 n.
Salzsäure unter Schütteln auf pH 2,4 eingestellt und die Phasen getrennt. Nach Sättigung mit Kochsalz wird die wässerige Phase noch zweimal mit je 100 ml Essigester extrahiert, die organischen Phasen sukzessive zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und anschliessend durch eine Säule von 20 g Silicagel (Durchmesser 27 mm, Höhe 70 mm) filtriert. Man wäscht die Säule mit 100 ml Essigester nach und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe, schaumige Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mittels Natrium-a-äthylhexanoat in ein Rohkristallisat des Natriumsalzes übergeführt. Man nutscht ab, wäscht mit Aceton, trocknet im Hochvakuum und erhält das reine Natriumsalz der O-Desacetyl-O-(ss-Chloräthyl-carbamoyl)- 7-azidacetylamino-cephalosporansäure.
U.V. Spektrum ima, = 261 mjt (E = 9350).
Optische Drehung ta]20 = +1140 + 10 (c = 0l,75 in Wasser).
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: RftotA = 0,62; Rf im System Essigester-Pyridin-Essigsäure-Wasser (62 : 21 : 6: 11) = 0,39.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
0,916 g Desacetyl-7-amino-cephalosporansäure werden in 60 ml abs. Methylenchlorid aufgeschlämmert und mit 0,56 ml Triäthylamin versetzt. Nach Zugabe von 1,02 ml bis-(Tri-n-butylzinn)-oxyd löst sich der Niederschlag fast vollständig auf. Unter gutem Rühren werden innerhalb von 5 Minuten 7,7 ml einer 100/oigen Lösung (w/v) von ss-Chloräthylisocyanat in abs. Methylenchlorid zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei Raumtemperatur wird ein wenig ungelöstes Material durch Filtration mittels einer Nutsche mit Hyflo-Filterhilfsmittel entfernt. Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid gewaschen und das klare Filtrat mit 2 ml Wasser versetzt. Durch Zugabe von Ameisensäure (ca. 0,6 ml) wird der pH-Wert von 7,7 auf 3,5 herabgesetzt.
Die dabei erhaltene Suspension wird während einer Stunde im Eisbad gekühlt. Das schwach gelbliche Produkt wird abgenutscht, mit Methanol, Methylenchlorid und Äther gewaschen und im Wasserstrahlva kuum getrocknet. Nach dem Trocknen im Hochvakuum über Nacht werden 0,723 g feinpulverige, beigegefärbte 3-(ss-Chloräthylcarbamoyl-methyl)- 7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure erhalten, welche wie folgt charakterisiert wird: Dünnschichtchromatographie an Cellulose: für das System (93): n-Butanol-Methanol-Wasser (40:20:40) mit Laufstrecke 14 cm, Rf = 0,70, sichtbar gemacht durch Ninhydrin/Collidin.
[a]D20 = +990 i 10 (c = 1,023 /o in 0,1 NNaHCO8).
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I
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worin R Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, jedoch nicht die Acetoxygruppe, eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin Z für Wasserstoff steht, oder durch ein Salz davon durch die Gruppe N3-CH2-CO- acyliert.
UNTERANSPROCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R für die Pyridiniogruppe steht.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R eine substituierte Pyridiniogruppe ist, herstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R eine Niederalkyl-carbamoyloxygruppe ist, herstellt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R eine Carbamoyloxygruppe der Formel O-C O-NH-Ri ist, worin Rt ein durch ein oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest ist, herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R eine Carbamoyloxygruppe der Formel -O-CO-NH-R1 ist, worin Rt ein durch ein oder mehrere Chloratome substituierter Niederalkylrest ist, herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R die ss-Chloräthylcarbamoyloxygruppe ist, herstellt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R für eine durch eine Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe steht, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, worin R für eine quaternäre Aminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die zuerst genannten Verbindungen mit einem tertiären Amin umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
7. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem substituierten Pyridin umsetzt.
8. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyridin umsetzt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.