SU425400A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДПЫХ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ ными приемами перевод т в соединени  с другими эфирными или тиоэфирными группами , с N-замещенной карбамоилокси-, или тиокарбамоилмеркапто- , или четвертичной аминогруппой R. При желании соединени , где R - тиоэфирна  группа, перевод т в соединени , в которых R -четвертична  аминогруппа, и в соответствующем случае отщепл ют защитную сложноэфирную группу. В качестве последней пригодна така , кочира  может .л U КИСЛЫХ, нейтралъНБпс ИЛИ глабощелочных услови х. Прежде всего это легко отщепл ема  в услови х кислого гидролиза или алкоголиза п-метокси- или д-нитробензилОКСИ- , бензилоксигруппа, грет-бутил, третамил , группы эфира кремни , олова. В качестве этерифицированных групп R, в которых атомы кислорода могут быть замещены серой, можно назвать в данном случае, например, замещенные атомами галогена, в частности хлором, низшие алканоилоксигруппы , как формилокси-, пропионилокси-, бутирилокси , пивалоилокси-, хлорацетокси-, а также замещенные низшими алкил-, низш-алкокси- или низш-алкилмеркапто-остатками, атомами галогена или нитрогруппами моно- или дициклические арилкарбонилокси- или тиокарбЬнилокси- , арилкарбонилмеркапто- или тиокарбонилмеркаптогруппы, в частности бензоилмеркаптогруппы . При карбамилоксигруппе подразумеваетс  карбомилоксигруппа формулы - С-СО- NH-RI, где RI - алифатический, ароматический , аралифатический или гетероциклический остаток, незамещенный или замещенный одной или несколькими низшими алкоксигруппами или атомами галогена, неразветвленный или разветвленный низший алкил (метил, этил), однако, прежде всего р - хлорэтил остаток, или R - тиокарбамилмеркаптогруппа формулы -S-CS-Nx -R, где RI имеет указанное значение; RE - водород или RI; или R - четвертична  аминогруппа, в которой четвертичный атом азота - часть ароматического кольца, например кольца хинолина, изохинолина или пиридина , но особенно незамещенного или замещенного кольца пиридина, например, формулы

где RS - одна или несколько низших алкил-, низших алкоксикарбонил-, карбамил- или карбоксильных групп, или один или несколько атомов галогена.

Продукты выдел ют известным способом в свободном виде или в виде солей или внутренних солей. Соли соединений  вл ютс  сод ми металлов, прежде всего таких, которые

Натриева  соль в УФ-спектре (в воде) нмеет максимум при ммкм ().

5,44 г натриевой соли азидоацетил-7-АЦК раствор ют с 3,02 г роданида кали  в 15 мл воды. Затем внос т 3,0 мл пиридина и добавлением 0,26 мл 85%-ного раствора фосфорной кислоты рН раствора устанавливают равным

6,4. Смесь нагревают в течение 6 час при могут примен тьс  в терапии, т. е. щелочными или щелочноземельными металлами, как натрий, калий, аммоний, кальций, или сол ми с органическими основани ми, например триэтиламина , N-этилпиперидина, дибензилэтилендиамина ,прокаина. ЕСли группа R носит щелочной характер, то она и карбоксигруппа могут образовывать внутренние соли. .Лронзводные цефалоспорина, примен емые в качестве исходных продуктов, могут быть получены известными способами. На тонкослойной хроматографии на пластинках из силикагел  примен ли следующие системы: система 52 - м-бутанол - лед на  уксусна  кислота - вода в соотношении (75:7,5:21); система 101 А - н-бутанол - пиридин- лед на  уксусна  кислота - вода в соотношении (42:24:4:30). Пример 1. 3,93 г бромацетил - 7-АЦК раствор ют в смеси 680 мл абсолютного спирта и 20 мл воды при 30°С. Раствор выдерживают при этой температуре и затем добавл ют к нему нагретый до 30°С раствор 13 г азида натри  в 50 мл воды при перемещивании. Затем раствору дают медленно остыть до комнатной температуры и прореагировать в темноте в течение 15 час. После этого растворитель отгон ют с холодильником при вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Еще сырой осадок перенос т в 50 мл воды и 200 мл уксусного эфира, встр хивают и раздел ют фазы. Водна  фаза наслаиваетс  200 мл уксусного эфира и тотчас же посредством концентрированной сол ной кислоты устанавливаетс  рН до 1,5. Эта операци  проводитс  при хорошей выт жке, так как выдел етс  в больших количествах азотоводородна  кислота . Фазы раздел ют и экстрагируют водную фазу еще трижды, каждый раз 100 мл эфира уксусной кислоты. Органические фазы дважды промывают насыщенным раствором поваренной соли и высушивают сульфатом натри . Затем их фильтруют через колонку силикагел  (10 г) и выпаривают фильтрат в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 12 мл этанола и спуст  ночь кристаллизуют при - 20°. 7-Азидоацетил-АЦК плавитс  при 132-133°. Маточник раствор етс  в небольшом количестве метанола и переводитс  посредством 3 м метанольного натрий-Н-этилгексаната в натриевую соль, котора  через некоторое врем  также выпадает в кристаллической форме. - 4-129±Г (с-1 в воде в виде соли натри ); R 52 0,27; 101 ,45.

50°С, затем раствор шестикратно экстрагируют каждый раз 75 мл раствора амберлита LA 1-ацетата в метилизобутилкетоне, один раз 75 мл метилизобутилкетоном и дважды по 75 мл эфиром уксусной кислоты. (Раствор жидкого монообменника готов т, примен   смесь из 200 мл амберлита , 24 мл лед ной кислоты и 600 мл метилизобутилкетона, затем в течение получаса размешивают с 160 мл воды, от которой после выстаивани  отдел ют органическую фазу, которую и используют ) . Водный раствор прибавл ют к 1 л спирта. Затем выдерживают на вод ной бане в течение 2 час, и отдел ют от хлопьевидного осадка фильтрацией. Фильтрат упаривают в вакууме, еще сырой осадок раствор ют в 60 мл воды и фильтруют через колонку, котора  содержит снизу вверх 10 мл Sephadex СМ С-25 (Н+-форма), 40 мл Alox, 10 мл Zeo Card 226 (Н+-форма), 40 мл Alox, 10 мл Dowex-1) (ацетатна  форма) и 10 мл Sephadex СМ С-25 (Н+-форма). Колонку промывают 200 мл воды, и объединенный элюат досуха выпаривают в вакууме. Осадок дигерируют 10 мл абсолютного спирта и в результате получают чистую 3-(дезацетоксиметил)-3-пиридинометил-7 - (азидоацетиламино) - цефалоспорановую кислоту (дигидраг). 36°±Г (,77 в воде). Rf ,02, Kf 101 ,2.

УФ-спектр (в воде) имеет максимум при ммкм.

Пример 2. 4,53 г натриевой соли 7-азидоацетиламиноцефалоспорановой кислоты раствор ют в 300 мл воды, нагревают до 37° и рН устанавливают посредством добавлени  2,4 мл 0,1 н. гидроокиси натри . Затем добавл ют во взвешенном состо нии 120 мл ацетиластеразы приблизительно в 4 мл воды и нейтрализуют непрерывно образующуюс  уксусную кислоту 0,1 н. раствором гидроокиси натри  (рН до 7,3; 37°С). Через 4 час 45 мин реакци  заканчиваетс . Устанавливают рН до 6,5, раствор фильтруют через стекл нный фильтр G4 и подвергают лиофильной сушке. В результате получают 5,34 г желтоватой смолы натриевой соли 7-азидоацетиламино-О-дезацетилцефалоспорановой кислоты.

4,47 г этого сырого продукта раствор ют непосредственно в смеси 50 мл абсолютированного диметилформамида и 14,0 мл триэтиламина , смешивают с 8,4 мл |3-хлорэтилизоцианата и перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. Затем удал ют растворитель в высоком вакууме и раствор ют смолообразный остаток трижды каждый раз с 250 мл абсолютного эфира. Остаток, нерастворимый в эф ре, перенос т в 125 мл 10%-ного фосфатного буфера с рН 6,7, и взбалтывают с 750 мл уксусного эфира. После отделени  фаз верхнюю фазу отбрасывают , а нижнюю снова взбалтывают с 750 мл уксусного эфира. Путем добавлени  45 мл 2 н. сол ной кислоты величину рН устанавлпв юг paBUOii п водной фазе 2,8. После сильного встр хивани  отдел ют фазу и водную фазу после этого насыщают поваренной солью и еще раз дважды дополнительно экстрагируют каждый раз 500 мл уксусного эфира. Органическую фазу дважды - каждый раз по 75 мл - промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом натри  и упаривают досуха в вакууме. Получаемую смолу перенос т в смесь ацетона и хлороформа (5:95) и подвергают хроматографированию на колонке (диаметр 3 см, высота 25 см) с 85 г силикагел  с увеличивающейс  частью ацетона в смеси с хлороформом. Продукт элюируют ацетоном 20-35 об. %. Легко окрашенный в желтый цвет элюат объедин ют и упаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 6 мл метанола, добавл ют 1,35 мл 3 М метапольного раствора натри сс-этилгексанона , разбавл ют 10 мл ацетона и сгущают в вакууме медленно до по влени  мути. После этого заражают кристаллом (или натирают шпателем) и после многочасового сто ни  при -10° образуютс  бесцветные кристаллы . Отфильтровывают на путче, промывают ацетоном, высушивают в высоком вакууме и получают чистую натриевую соль О-дезацетил-О - (р-хлорэтилкарбамил)-7-азидоацетиламино-цефалоспорановой кислоты, УФ-спектр имеет максимум . ммкм (е :9350). Оптическое вращение а + 114°±1° (с 0,75 в воде). Тонкослойна  хроматограмма на силикагеле: R 101А 0,62; Rf в системе уксусный эфир-пиридин-уксусна  кислота - вода в соотношени х 62:21: :6:11 равно 0,39.

Пример 3. 9,06 г натриевой соли 7-азидоацетиламиноцефалоспорановой кислоты растьор ют в 250 мл воды и при 37° перевод т посредством 240 мг ацетилэстеразы по способу , описанному в примере 2, в натриевую соль 7-азидоацетиламино-О-дезацетил - цефалоспорановой кислоты (10,47 г).

8,79 г этого сырого продукта суспендируют в 100 мл абсолютпого ди.метилформамида и смешивают с 0,15 мл три-7 -бутилстаннумоксил (Вцз5п)2О. Затем в течение 15 мин прикапывают раствор 5,2 мл метилизоцианата в 45 мл диметилформамида и затем перемешивают еще в течепие 1 чаСа. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха в высоком вакууме. Смолообраз1 ый остаток трижды перетирают каждый раз в 500 мл абсолютпого эфира (часть, растворима  в эфире, отдел етс  и отбрасываетс ), а затем переноситс  в 250 мл 10%-фосфатного буфера с рН 6,7. Последовательно экстрагируют 1,5 и 0,5 л уксусного эфира. Органическа  фаза дважды экстрагируетс  каждый раз 100 мл буфером рП 6,7 и затем отбрасываетс . Водна  фаза собираетс , переливаетс  в 1,5 л уксусного эфира, затем путем добавлени  2 н. сол ной кислоты и перетр хивани  рН устанавливаетс  до 2,4, и фаза отдел етс . После насыщени  поваренной солью водНс1Я фаза еще дважды экстрагируетс , каждый раз по 1 л уксусного эфира, органическа  фаза последовательно промываетс  дважды, каждый раз но 200 мл насыщенным раствором новаренной соли, высущиваетс  сульфатом натри  и фнльтруетс  через колонку (диаметр 4,5 см) со 100 от силикагел . Колонку промывают 500 мл свежего уксусного эфира и унаривают суммарный эфирный элюат в вакууме досуха. Получают аморфный остаток 4,5 г, который кристаллизуетс  при добавлении 15 мл метанола. Сырой кристаллизат отдел ют, еще раз раствор ют во влажном уксусном эфире, фнльтруют снова через колонку с 10 г силнкагел  и перевод т сухой остаток элюата с помощью натрий-сс-этилгексаната в метанольном растворе в кристаллическую натриевую соль. Последн   может быть перекристаллизована из метанола, если необходимо, можно удалить с номощыр небольшого количества животного угл  (Norit). Таким образом получают чистую натриевую соль О-дезацетил-О-метилкарбамил-7 - азидоацетил-амино-цефалоспорановой кислоты, котора  прочно удерживает в кристаллической решетке половину мол  метанола. УФ-снектр имеет максимум Хтах 260ммкм (). Оптическое вращение + 117+Г (,88 в воде). Тонкослойна  хроматограмма на силикагеле Rf 101 А 0,5, Rf 52 0,3. Предмет изобретени  Способ получени  производных 7-аминоцефалоснорановой кислоты общей формулы S TSI HoC-OC-HN- СНгВ СООН где R - водород или оксигрупна, этерифицированна  карбоновой или тиокарбоновой кислотой, кроме ацетоксигруппы, N - замещенна  карбамилоксигрунпа, тиокарбамилмеркантогруппа , или четвертична  аминогруппа, или ее внутренней соли, отличающийс  тем, что соединение формулы ZH-.C-HN К .СН-гВ СООН в которой карбоксильна  грунна может быть защищена легкоотщепл емой сложноэфирной грунпой; Z - реакциоиноснособное производное оксиацетильного остатка; R1 - водород или свободна  или этерифицированна  карбоновой или тиокарбоновой кислотой оксигрунна, подвергают взаимодействию с азидом металла , например с азидом щелочного металла, и нолученные соединени , в которых R - свободна  окси- или ацетоксигрунна, известными приемами перевод т в соединени , которые содержат другие эфирные или тиоэфирные грунны, или N-замещенную карбамилоксигрунну , или тиокарбамилмеркаптогрунну, или четвертичную аминогрунну R, и, если желательно , перевод т соединени  с тиоэфирной группой R в соединени  с четвертичной аминогрунной R и в соответствующем случае отщепл ют защитную сложноэфирную грунпу, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли или внутренней соли.