SU414793A3

SU414793A3 -

Info

Publication number: SU414793A3
Application number: SU1672625A
Authority: SU
Original assignee: Иностранцы Ханс Биккель , Хейприх Петер; Иностранна фирма; Циба Гейги
Priority date: 1970-06-18
Filing date: 1971-06-16
Publication date: 1974-02-05
Also published as: FR2100776A1; IE35366B1; SE379354B; FR2100776B1; CA929517A; DE2128605A1; BE768653A; AT304762B; NL7108351A; GB1356437A; HU163508B; CH546794A; IE35366L

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ДЕЗАЦЕТОКСИМЕТИЛ-3-ФОРМИЛ-7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ 7-АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ замещенна метильиаи сложноэфирна грун па, состоит в том, что соединение общей формулы tMN -г - N x|-lJM,OH И где X имеет вышеуказанные значени , ORi - отщеил ема замещенна метильна сложноэфирна группа, окисл ют алифатическим сульфоксидом в присутствии ангидрида карбоновой кислоты. Полученные соединени выдел ют или отщепл ют or них сложноэфирную группу. При необходимости полученное соединение перевод т в соль, из которой можно выделить свободное соединение или перевести ее в другую соль. Из алифатических сульфоксидов в первую очередь следует назвать низшие алкилсульфоксиды , в частности диметил-, диэтил-, дипроПИЛ- , дибутилсульфоксид, и низшие алкилепсульфоксиды , например тетраметиленсульфоксид . В качестве ангидридов карбоновой кислоты примен ют нормальные и смешанные ангидриды моао- и диосновпых карбоновых кислот алифатического или ароматического р да, особенно ангидриды низших алканкарбоновых или моноциклических карбоновых кислот ароматического р да, например ангидрид пропионовой , нивалиновой, нтарной, бензойной, фталевой кислот, в первую очередь ангидрид уксусной кислоты. Сульфоксид обычно берут в избытке, а ангидрид приблизительно в том же мол рном количестве, что и сульфоксид. Сульфоксид и ангидрид могут также служить растворител ми . Кроме того, можно использовать инертные растворители, такие, как бензол, толуол, или их смеси. Окисление провод т при (-50)|-70°С, преимущественно при комнатной температуре. Имеющиес в полученном соединении защитные групны можно отщепл ть сразу по окончании синтеза или после получени соответствующих функциональных производных. Отщепл ема путем сольволиза, восстановлени , фотолиза или ферментации метильна сложноэфирна группа может содержать один или несколько заместителей, например незамещенный или замещенный моно- или бициклический арил или ароил, такой, как незамещенный или замещенный нафтил, бензоил или фенил, Ci-Сз-низщий алканоил, незамещенна или замещенна ароилоксигруппа. Арил, ароил и ароилоксигруппа могут быть замещены на нитрогруппу, фтор, бром, йод, хлор, низший алкил или алкоксил, например метил, этил, пропил, ЭТОКСИ-, пропокси-, в первую очередь метоксигруппу. 1аким образом, мегильна сложноэфирнай группа представл ет собой, например, фенацил , бромфенацил, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил , бензоилоксиметил, бензил-п-метоксибензоил , 3,5-диметоксибензоил, 3,4-диметоксибензил , 7г-нитробе)1зил, 2,4,6-триметилбензил , дифенилметил, ди-(п-метоксифенил)-метил , сс-фенил, ос- (3,4-диметокси-6-нитрофепил ) -метил, а-метил-а- (3,4-диметокси-6-нитрофенил )-метил или трифенилметил. Указанные сложноэфирные группы после окислени можно отщепл ть известным снособом , например при восстановлении водородом в момент выделени или в присутствии катализатора , путем фотолиза или сольволиза, в частности гидролиза в кислой (сол на , трифторуксусна , муравьина , уксусна кислота) или слабо щелочной (рН ) среде. В качестве солей соединений формулы I, где X - ацил, можно назвать соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как натрий , калий, аммоний, кальций, или соли с органическими основани ми, например с триэтиламином , N-этилпиперидином, дибензилэтилендиамином , прокаином, диизопропиламипом , этаноламином. Если X имеет основный характер, то могут быть получены внутренние соли. Соли получают известным способом, папример с помощью оснований или ионообмепНИКОВ . Исходные вещества формулы II можно получить известным способом, например этерификацией соединений формулы II, где R - водород , соответственно замещенным диазометаном или обработкой соединений формулы II, где R - ион щелочного или щелочноземельного металла, например триэтиламмоний, реакционноспособным сложным эфиром, например галогенидом, в частности хлоридом, бромидом или йодидом, замещенного метанола, в частности обработкой соединени формулы II, где R - натрий, фенацилбромидом. Соединени формулы II, где X и R - водород (О-дезацетил-7-аминоцефалоспоранова кислота), можно нолучить при дезацетилировании 7-аминоцефалоспорановой кислоты ацетилэстеразой , выделенной из Bacillus subtilis. Соединени формулы II, где X - ацил, а R - водород, можно получить дезацетилированием соответствующих 7-ациламиноцефалоспорановых кислот. Во всех примерах соединени хроматографируют на силикагеле марки «Мерк. При тонкослойной хроматографии на силикагеле G про вление провод т в парах йода или в УФсвете при 254 нм. Пример 1. 0,2 г (0,39 ммоль) дифенилмеил-3-оксиметил - 7 - фенилацетиламиноцеф-3ем-4-оата раствор ют в 5 мл абсолютного днметилсульфоксида и 5 мл ацетангидрида, выерживают 5 час в темноте при комнатной емпературе, зеленовато-коричневый раствор паривают в высоком вакууме досуха, к статку добавл ют толуол и снова упаривают осуха. Сырой продукт раствор ют в метиленхлориде , промывают хлористым натрием, высушивают органическую фазу над сульфатом магни , упаривают в вакууме и хроматографируют остаток (0,2 г) на колонке с 10 г силикагел , содержащего 5% воды. Дифенилметил-З-формил - 7 - фенилацетиламиноцеф-3ем-4-оат (0,145 г) элюируют метиленхлорндом . Вторую и третью фракции раствор ют в метиленхлориде, при нагревании добавл ют циклогексан, образующийс желатинообразный осадок отфильтровывают, промывают смесью эфир - пентан, .высушивают па нутче и получают светло-желтый порошок, т. пл. 123-125°С. После сущки в течение 20 час при комнатной температуре в глубоком вакууме продукт содержит ,2 моль циклогексана (по данным ЯМР-спектроскопии), в системе этилацетат - толуол (1:1) Rf 0,75.

К 0,110 г дифепилметил-З-формил-7-фениламиноцеф-З-ем-4-оата , содержащего -0,2 моль пиклогексапа, приливают смесь 1 мл анизола и 4 мл абсолютной трифторуксусной кислоты, выдерживают 20 мип при комнатной теМПературе и упаривают в глубоком вакууме досуха, добавл несколько раз абсолютный толуол. Остаток обрабатывают 10 мл эфира и 10 мл 0,5 М раствора кислого дикалийфосфата , промывают эфирную фазу раствором кислого дикалийфосфата, дикалийфосфатпые экстракты, содержащие калиевую соль 3-формил-7-фенилацетиламиноцеф - З-ем-4-карбоповой кислоты, подкисл ют разба.вленой фосфорной кислотой до рН 2, экстрагируют 50 мл этилацетата и затем 2X20 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты промывают хлористым натрием, высушивают над сульфатом натри , упаривают в вакууме и по.лучают 66 мг желтоватой кислоты.

УФ-СНеКТр (этиловый спирт), им: .м;1КГ.

289, .м,ш. 244.

Дл синтеза исходного продукта 11,82 г натриевой соли О-дезацетил-7-фенилацетиламиноцефалоспорановой кислоты (получают ферментативным дезацетилировапием натриевой соли 7-фенилапетиламиноцефалоспорановой кислоты в присутствии очищенного экстракта из Bacillus subtilis, штамм АТСС 6633, с последующей лиофнлизацией реакционного раствора) раствор ют в 200 мл воды, добавл ют к раствору 400 мл этилацетата и подкисл ют фосфорной кислотой до рН 2. Водную фазу отдел ют, экстрагируют мл этилацетата, органические экстракты промывают 4X50 мл воды и высушивают над сульфатом магни . Раствор концентрируют до мл, добавл ют избыток раствора дифенилдиазометана , выдерживают 3 час при комнатной температуре, отфильтровывают зернистые кристаллы, концентрируют фильтрат до мл, при нагревании добавл ют циклогексан , охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в холодильнике. Выделившеес вещество отфильтровывают па путче, промывают и высушивают (6,3 г).

Иос.тс перекристаллизации из смеси ацетон - циклогексан т. пл, 176-176,5°С; -6±1° (с 1,231, хлороформ).

R/ равпо 0,27; 0,20 и 0,5 в системе хлороформ - ацетон (4:1); толуол - ацетон (3:1) и метпленхлорид - ацетон (6:1) соответственно .

Пример 2. 0,50 г дифенил-3-оксиметил-7р N-грег-бутилоксикарбонил - D - (а)-фенилглициламино -цеф-3-ем-4-оата раствор ют в 2,5 мл абсолютного диметилсульфоксида и 2,5 мл ацетангидрида, выдерживают 5 час в темноте при комнатной температуре, золотисто-желтую смесь упаривают в глубоком вакууме досуха, хроматографируют на колонке с 45 г силикагел , элюиру етиленхлоридом и собира фракции по 50 мл. Фракции 1-3, содержащие 31 мг непол рных примесей, удал ют . Из фракций 4-5 (элюирование метиленхлоридом ) и 6-8 (э.чюнрование метиленхлорпдом с 2% метилацетата) выдел ют 0,28 г дифенилметил-3-формил-7р- Ы-Г;5етбутплоксикарбонил-D- (а) -фенилглпциламино цеф-З-ем-4-оата , т, пл, 178-180°С (разл.). Увеличива концентрацию метилацетата, можпо получить еще дополнительное количество целевого продукта.

Rt равно 0,74; 0.88 и 0,93 в системе толуол- ацетон (4:1); толуол - ацетон (2:1) и толуол -этилацетат соответственно.

R/ исходного соединени в тех же системах составл ет 0,26; 0,44 и 0,30 соответственно.

УФ-спектр (метиленхлорид), нм: JIM.KC 292 (t: 13900); л,„„. 242 (s 3500).

Дл синтеза исходного продукта к 4,0 г 3-ацетоксиметил - 7|3 - N-грет-бутилоксикарбонил )-О - (а)-фенилглициламино -цеф-3-ем4-карбоновой кислоты в 50 мл воды приливают 7,7 мл 1 н. едкого натра, в полученный прозрачный раствор добавл ют 0,1 г очищенной эстеразы, выделенной из Bacillus subtilis, штамм АТСС 6633, размещивают при 35°С, поддержива рП 7,3 добавлением 0,5 н, едкого натра. После введени 14,4 мл 0,5 н, едкого натра реакци заканчиваетс (5 час).

Подкисл ют до рН 6,5, очищают активированным углем, добавл ют мл этилацетата и при размешивании подкисл ют 5 н. фосфорной кислотой до рН 2,2. Охлажденный льдом раствор насыщают поваренной солью и раздел ют фазы. Водный слой экстрагируют 2X100 мл этилацетата, органические экстракты промывают 4X30 мл насыщенного раствора поваренной соли и сущат над безводным сульфатом магни . После фильтровани в раствор 3-оксиметил-7р- Ы-трег-бз тилоксикарбонил-Д- (сх.) - фенилглициламино - цеф-З-ем-4карбоновой кислоты добавл ют дифенилдиазометап в циклогексане и выдерживают 45 мин при комнатной температуре. Бледнокрасный раствор концентрируют до мл добавл ют эфир и помещают на ночь в холодильник . Выделившиес бесцветные кристал лы отфильтровывают, промывают на холодл

7

эфиром, высумгивают n вакуум-эксикаторе и получают 2,975 г дифенилметил-3-формил-7(3 N-rper-бутилоксикарбонил - D - (а)-фенилглициламино -цеф-3-ем-4-оата , т. разл. 128°С. Из маточного раствора после упаривани и хроматографировани на силикагеле можно выделить дополнительное количество продукта .

Пример 3. Дифенилметил-3-оксиметил-7р W-трет - бутилоксикарбонил - Д-(а)-фенилглициламино -цеф-З-ем-2-оат обрабатывают, как в примере 2, ди-(н-бутил)-сульфоксидом и ацетангидридом.

Реакционпую смесь концентрируют в глубоком вакууме, раствор ют остаток в эфире и воде, эфирную фазу многократно экстрагируют водой, водные фазы дополнительно экстрагируют двум порци ми эфира, объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магни и упаривают в вакууме. Остаток очищают на колонке с силйкагелем и получают тот же продукт, что и в примере 2.

Пример 4. 0,77 г дифенилметил-3-оксиметил-7р- 5-фталимидо - 5-дифенилметилоксикарбонил-О-н-валероила мино) -цеф-З-ем-4-оата раствор ют в 15 мл абсолютного диметилсульфоксида и 15 мл ацетангидрида, бледно-желтый раствор выдерживают б час в темноте при комнатной температуре, коричневато-желтый раствор упаривают, добавл абсолютный толуол, в глубоком .вакууме досуха, хроматографируют остаток на 50-кратном количестве силикагел , элюнру метиленхлорндом с 2- 3% метилацетата, однородные фракции л 0филизируют из диоксана и получают дифенилметкл - 3 - формил-7р- 5-фталимидо-5-дифенилмето-ксикарбонил - D - н-валеронламимо цеф-З-ем-4-оат .

ИК-спектр высугпенного в глубоком вакууме аморфного соединени , с}1 тын в метилеихлориде , содержит полосы поглощени при 2.90; 5,55; 5,62; 5,74; 5,81; 5,89; 5.93; 6,23; 6,68; 7.20; 8,16; 8,47 и 9,15 мк.

R/ равно 0,63; 0,84 и 0,82 в системе толуол- ацетон (4:1); толуол - ацетон (2;1) и толуол - этилацетат соответственно.

R/ исходного продукта в указанных системах составл ет 0,20; 0,38 и 0,17 соответственно .

Пример 5. Раствор 1,03 г дифенил-3-оксиметил-7р-фенилацетиламиноцеф-3-ем-4-оата в 10 мл абсолютного диметилсульфоксида и б мл расплавленного ангидрида бензойной кислоты выдерживают 16 час в темноте при комнатной температуре, упаривают в глубоком вакууме, раствор ют остаток в метиленхлориде и несколько раз встр хивают с 0,5 М раствором кислого дикалийфосфата. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магни и упаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на 50 г силикагел , содержащего 5% воды, элюнру мсти ленхлоридом г 1% метилацетата, однородные

S

фракции объедин ют и выкристаллизовывают из смесн бензол - циклогексан. Бледно-желтые кристаллы сушат 48 час в глубоком вакууме при 50°С и получают дифенилметил-3формил-7 )3 - фенилацетиламиноцеф-З-ем-4-оат. т. нл. 124- 25°С; -95,5±2° (с 0,207, диоксан).

Пример 6. Аналогично нримеру 5 к 1,03 г дифенилметил-3-оксиметил-7р - фенилацетиламиноцеф-З-ем-4-оата добавл ют 10 мл тетраметиленсульфоксида и 5 мл ацетангидрида и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем упаривают в глубоком вакууме, раствор ют остаток в воде и эфире,

отдел ют водную фазу и дополнительно экстрагируют эфиром. После многократного промывани водой эфирные экстракты высушивают над сульфатом магни и упаривают в вакууме.

Сырой дифенилметил-3-формил-7р-фенилацетиламиноцеф-З-ем-4-оат очиш,ают на колонке с силикагелем, содержащим 5% воды, и кристаллизуют из смеси бензол - циклогексан .

П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 к 0,50 г дифенилметил-3-оксиметил - 76-(2-тиенилацетиламино )-цеф-З-ем-4-оата добавл ют 10 мл абсолютного диметилсульфоксида и 10 мл ацетангидрида, через 5 час днфеннлметил-3формил-7р - (2-тиенилацетиламИно) - цеф-3ем-4-оат хроматографируют на силикагеле, содержащем 5% воды, элюиру метиленхлоридом с 3% метилацетата. R/ 0,72 в системе толуол - этилацетат d : 1).

Дл синтеза исходного продукта 1,0 г

3-оксиметил-7р - (2-тиенилацстиламино)-цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты и 0,7 г дифенилдиазометана выдерживают 3 час при комнатиой температуре, упаривают, раствор ют сырой продукт в этнлацетате. нромывают 0,5 М раствором кислого дикалийфосфата и насыщенным раствором хлористого натри , высушивают над безводным сульфатом магни ,

унаривают в вакууме и кристаллизуют пенистое вещество П,б8 г1 из метанола, т. пл. 164-165°С; -2.4±Г (с 0,985, диоксан ). Пример 8. Раствор 0.95 г бис-(4-метоксифенил )-метил-3-оксиметил - 7р - фенилацетнламиноцеф-3-еД1-4-оата в 10 мл абсолютного днметилсульфоксида и 10 мл ацетангидрида выдерживают 4 час в темноте при комнатной температуре, желто-коричневый раствор упаривают досуха в глубоком вакууме при 30°С, обрабатывают остаток нескольг о раз метиленхлоридом и водой, упаривают органическую фазу и хроматографируют остаток СО,93 г.) на 50-кратном количестве силпк гел . содержащего 7% воды. Бис-(4-м::токси()- 1етш;3-формил-7р-феннл ацетил .1Миноцеф-3-ем-4-оат элюируют метиленхлоридом и лнофилизируют однородные фракции (0,55 г) из диоксана. R, 0,73 Г системе лед пл YvcyciiMH кис.1()та -

ТОЛУОЛ (1: 1).

Дл получени исходного продукта 3,48 г перекристаллизованной из этилацетата 3-оксиметил-7р - фенилацетнламиноцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (т. пл. 139-140°С; Хмаке. дл УФ-спектра в 0,1 н. растворе бикарбоната натрн 260 нм, е 8050) раствор ют в смеси диоксан - метанол (4:1 по объему), в течение 90 мин порци ми добавл ют 2,5 г бис-(4метоксифенил )-диазометана (т. разл. 112- 113°С), полученного окислением 4,4-диметоксибензофенонгидразона активированной двуокисью марганца в метиленхлориде и перекристаллизованного из небольшого количества метиленхлорида и эфира при низкой температуре . Реакционный раствор осторожно упаривают в вакууме, раствор ют остаток в этилацетате, экстрагируют 0,5 М раствором кислого дикалийфосфата и водой и высушивают экстракт над сульфатом магни . Профильтрованный раствор концентрируют, добавл ют эфир, фильтруют и высушивают осадок в вакууме при комнатной температуре.

Пример 9. Аналогично примеру 8 (фенила-нафтил )-метил-3-формил - 7р-фенилацетиламиноцеф-З-ем-4-оат получают из 0,6 г (фенил-а-нафтил )-метил-3-оксиметил - 7р-фенилацетиламиноцеф-З-ем-4-оата , 8 мл абсолютного диметилсульфоксида и 8 мл ацетангидрида.

Исходный продукт получают этерификацией 3-оксиметил-7р-фенилацетиламиноцеф - 3-ем4-карбоновой кислоты фенил-а-нафтилдиазометаном , т. разл. 80°С {абсолютный тетрагидрофуран ).

Пример 10. Аналогично примеру I бензил3-формил - 7р - фенилацетиламиноцеф-З-ем-4оат получают из 0,5 г бензил-3-оксиметил-7рфенилацетиламиноцеф-З-ем-4-оата , 10 мл абсолютного диметилсульфоксида и 10 мл ацетангидрида . Сырой продукт хроматографируют на 50-кратном количестве силикагел , содержаш ,его 5% воды, элюируют метиленхлоридом и лиофилизируют из диоксана. Лактон дезацетил-7 - фенилацетамидоцефалоспорановой кислоты, загр зн ющий продукт, элюируют смесью метиленхлорид - метилацетат (4 : 1 и 1:1).

Дл синтеза исходного продукта 3,48 г 3-оксиметил-7р-фенилацетилампноцеф-3-ем-4- карбоновой кислоты раствор ют в абсолютном тетрагидрофуране, добавл ют избыток фенилдиазометана в эфире и выдерживают 2 час при комнатной температуре. Добавив несколько капель лед ной уксусной кислоты, упаривают раствор в вакууме досуха, раствор ют остаток в этилацетате, промывают 0,5М раствором кислого дикалийфосфата и водой и высушивают над сульфатом магни . Профильтрованный раствор концентрируют, добавл ют при нагревании циклогексан. вььаелившийс белый осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Вещество начинает спекатьс при 125°С и нечетко плавитс при 130-135°С. Его используют без дополнительной очистки в )еакпии oKiicлени ,

Пример 11. В раствор 1,03 г дифенилмстпл-3-оксиметил-7р - фенилацетиламиноцеф-3ем-4-оата в 12 мл абсолютного диметилсульфоксида добавл ют 12 мл ангидрида пивалпновой кислоты, выдерживают 20 час в темноте при комнатной температуре, желто-коричневый раствор упаривают досуха в глубоком вакууме , раствор ют остаток в метиленхлориде, промывают 0,5 М раствором кислого дикалийфосфата и водой н высуп1ивают над сульфатом магни . После упаривани получают 1,05 г сырого продукта, который очищают, как в примере 1. и получают дпфенилметил-3-формил-7р - фенилацетиламидоцеф - З-ем-4-оат.

тождественный веществу, полученному в примере 1.

Пример 12. 1.0 г перекристаллизованного из толуола дифeнилмeтил-3-oкcимeтил-7p- Nгрет-бутилоксикарбонил-О - (а)-фенилглициламино -цеф-3-ем-4-оата (т. ил. 121°С) и 10,0 г ангидрида бензойной кислоты раствор ют в 20 мл абсолютного диметплсульфоксида, бесцветный раствор выдерживают 5 час в темноте при комнатной температуре, светло-коричневую смесь упаривают досуха в глубоком вакууме, масл нистый остаток раствор ют в 50 мл метиленхлорида и экстрагируют 2X70 мл 5%-ного раствора кислого дикалийфосфата и 70 мл насыщенного раствора новаренной соли. Органический экстракт высушивают безводным сульфатом магни , упаривают досуха в вакууме, два раза дигерируют в 200 мл петролейного эфира и отдел ют избыток ангидрида бензойной кислоты. Твердый

желтый остаток хроматографируют на 50 г силнкагел , содержащего 10% воды, элюиру смесью метиленхлорид - толуол (1:1) и собира фракции по 50 мл. Фракции 2-3, содержащие непол рные нримеси, отбрасывают.

Из фракций 8--11 выдел ют 552 мг дифенилметил-3-формил - 7р- М-Гуоег-бутилоксикарбонил- )-(а) - фенилглициламино - цеф-З-ем-4оата . Из диэтилового эфира вещество кристаллизуетс в виде бесцветных игл, т. пл.

179-181°С (разл.).

Предмет и з о б р е т е )i и

Способ получени производных 3-дезацетокспметил-З-формил-7 - аминоцефалоспорановой кислоты или ее 7-ацильных производных общей формулы

хж-.--Y

/

о

с о OR

где X -водород пли ацпл; R - водород, солеобразующий катион или OR--отщепл ема замещеппа лгетильна сложноэфирна группа , о т л и ч л 10 Ц л и с тем. что, с целью упрощени процесса, соединение общей формулы XHN-I -СН ОН COORi где X имеет вышеуказанные значени ; ORi - отщепл ема замещенна метильна сложно5 эфирна группа, окисл ют алифатическим сульфоксидом в присутствии ангидрида карбоновой кислоты с последующим выделением продуктов или отщеплением от пих сложноэфирной группы или переводом свободных соединений в соль или наоборот солей в свободные соединени общеизвестными приемами .