SU542474A3

SU542474A3 - Способ получени производных 7-амино-3-цефем-3 -4-карбоновой кислоты или их солей

Info

Publication number: SU542474A3
Application number: SU1940203A
Authority: SU
Inventors: Скартаццини Риккардо; Биккель Ханс
Original assignee: Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date: 1972-06-29
Filing date: 1973-06-27
Publication date: 1977-01-05
Also published as: JPS618070B2; JPS5934196B2; JPS55105692A; JPS5649390A; JPS5976089A; JPS5951957B2; JPS618071B2; JPS597716B2; SU609469A3; JPS56127392A; JPS5976090A; CH587268A5; ZA734050B; JPS6054320B2; JPS5668684A; PL104396B1; JPS5938955B2; JPS5639093A; JPS6053037B2; JPS55105690A

Description

Ацип может представл ть собой ацил органической карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов уа лерода, в частности ацил незамещенной или замещенной алифатической , циклоалифатической, циклоалифатически-алифатической , ароматической, ара лифатической, гетероциклической или гетероциклически-алифатической карбоновой кис лоты (включа муравьиную кислоту), а так же ацил полупроизводного угольной кислоты . Rj обычно содержит до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода. Дл синтеза солей, например солей щелочных и щелочноземельных металлов, солей аммони и аминов, примен ют щелочи, аммиак, алифатические, циклоалифатические циклоалифатически-алифатические и арали- фатические первичные, вторичные или третичные МОНО-, ди или полиамины, оксиалкиламины , алкиленамины, циклоалкиламины гетероциклические основани , например тр этиламин, 2-оксиэтиламин, бис-(2-оксиэтил )-амин, три-(2-оксиэтил)-амин, 1-эти пиперидин, бициклогексиламин, N, N дибензилэтилендиамин , пиридин, коллидин, хино- Целевые соединени , содержащие основную группу, могут образовывать кислотно-аддитивные соли с неорганическими, например сол ной, серной или фосфорной, и с органическими, например трифторуксус- ной или 4-метилсульфоновой кислотами. Изомеризацию 2-цефемсоединени в 3- -цефемсоединение провод т в присутствии слабоосновных третичных аминов, таких, как низщие алкиламины, третичные гетероциклические основани ароматического характера , в первую очередь третичные алифатические , азациклоалифатические или ара лифатические основани , например N, N,N-триметиламин , N, N -димети; - N -этиламин , N, NJ N -триэтиламин, N, N «ди изопропип- N -зтиламин, N -метилпипери дин, N -бензил- N, N -диметиламин, а также их смеси, например смесь пиридина и триэтиламина. Изомеризацию можно осуществл ть в присутствии производного карбоновой кислоты , подход щего дл образовани смешанного ангидрида или галоидангидрида карбоновой кислоты, например в пиридине в присутствии ангидрида уксусной кислоты Обычно работают в свободной от воды сре де, иногда в присутствии растворител , (гапример хлорированного, алифатического, циклоалифатического или ароматического углеводорода. Используемые слабоосновны третичные амины, жидкие в услови х реак ции, также могут служить растворителем. Реакцию провод т при (-30) - 100°С в атмосфере инертного газа, например азота , и/или в закрытом сосуде. Получаемые 3-цефемсоединени известным способом, например путем адсорбции и/или кристаллизации, отдел ют от примесей 2-цефемсо единений. Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, УФ-спектр снимают в 95%-ном этаноле, а ИК-спектр в метиленхлориде , дл тонкослойной хроматографии используют силикагель и Г о(.3,. определ ют в хлороформе. Пример 1. 50 мг дифенилметило- Бого эфира З-метокси-7- Р -фенилацетиламино-2-цефем-4- cL -карбоновой кислоты в 0,5 мл диметилсульфоксида и 5 мл этилдиизопропиламина выдерживают 17 час при комнатной температуре, разбавл ют толуолом , промывают водой, 2 н.сол ной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри , выпаривают и получают смесь (6: : 4) дифенилметиловых эфиров 3-метокси-7- Р -фенилацетиламино-2-цефем-4- сС -карбоновой и 3-метокси-7- р -фенилапе- тиламино-3 цефем-4-карбоновой кислоты, которую хроматографируют на 5О г сили- кагел . Исходный дифенилметиловый эфир элюируют смесью толуол-этилацетат (4:1). Выход 27 мг, т.пл. 174-177 С (метилен- хлорид пентан). Выход целевого дифенилметйлового эфира 18 мг, R,. 0,37 (толуол-этилацетат , 1:1). УФ спектр, Л д, 258(6340), 264 (6350), 281 (5600), плечо. ИК-спектр, мк: 2,94, 3,О2, 5,62, 5,83, 5,93, 6,26 и 6,70. Дл синтеза исходного вещества раствор 11,82 г натриевой соли 3-метокс -7- р -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (получена при энзиматическом дезацетилировании натриевой соли 3-ацетил- оксиметил-7- р фенилацетиламино-3-цефем- -4-карбоновой кислоты в присутствии очищенного экстракта энзима из Baci6&u6 subti is штамм АТСС 6633 с последующей лиофилизацией реакционного раствора) в 2ОО мл воды наслаивают 4ОО мл этилаце- тата, подкисл ют концентрированной фосфорной кислотой до рН 2, отдел ют водную фазу , экстрагируют этилацетатом (2x150 мл), промывают экстракты водой (4 х 50 мл), сушат над сульфатом магни , концентрируют до 4ОО мл, прибавл ют избыток дифенил- диазометана, выдерживают 3 час при комнатной температуре и отфильтровывают зернистый кристаллический осадок. Фильтрат концентрируют до 20О мл, при нагревании добавл ют циклогексан, охлаждают до комнатной температуры, выдерживают при , отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его из смеси ацетон-циклогексан и получают дифенилметиловый эфир 3-метокси-7- р -фенилацетиламино-3-це- фем-4-карбоноБой кислоты, т.пл. 176 176 ,5°C;i:oC3 ° -6 + 1° (,231), при про влении в парах йода или в УФ-све те при 254 ммк RP 0,42 (хлороформ-ацетон , 4:1), Рг 0,43 (толуол-ацетон, 2:1) и R. 0,41 (метиленхлорид-ацетон, 6:1). 1,03 г дифенилметилового эфира 3-метокси-7- р -фенилацетиламино-3-цефем-4- -карбоновой кислоты и 1,05 г йодида N -метил- N,N -дициклогексилкарбодиимиди в атмосфере азота раствор ют в 25 мл абсолютного ТГФ, нагревают 1 час до 35ЯЗ добавл ют еще 1,05 г йодида N -метил- N, N -дициклогексилкарбодиимиди в 15 мл абсолютного ТГФ и выдерживают 17 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем упаривают в вакууме , раствор ют остаток в метиленхлориде, пропускают через колонну с 50 г силикагел , дезактивированного 10% дистиплированной воды, и элюируют метиленхлоридом (4 X 100 мл). Концентрируют элюат и хро матографируют на колонне с 90 г силикагелн , дезактивированного 10% дистиллированной воды. Использу 900 мл смеси то- луол-метиленхлорид (3:7), удал ют непол рные загр знени . При элюировании ме- тиленхлоридом (2 х 20О мл) и лиофилизации из бензола получают дифенилметиловый эфир 3-йодметил-7- fb -фенилацетипамино- -З-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр, мк: 3,00, 5,62, 5,82, 5,95, 6,70, 7,32 и 8,16.

Дл синтеза агента йодировани в круглодонной колбе на 250 мл с магнитной мещалкой, обратным холодильником и баллоном дл азота раствор ют 42 г свежеперегнанного N, N -дициклогексилкарбо- диимида в 9О мл метилйодида в атмосфе- ре азота при комнатной температуре, перемешивают 72 час при 70°С, из красно-бурого раствора отгон ют избыток метилйодида в вакууме, в зкий красно-бурый остаток раствор ют в 15О мл абсолютного толуола при 40°С, выдерживают несколько часов, отдел ют кристаллы на стекл нном нутч-фильтре, снабженном баллоном дл азота, промывают фильтрат лед ным толу- алом (3 X 25 мл) и этим же толуолом промывают слабо-желтоватую кристалли-

ру метиленхлоридом и метиленхлоридом, содержащим 2% метилацетата, выдел ют дифенилметиловый эфир З-метилен-6- В -фенилацетиламиноцефам-4- сС -карбоновой кислоты, т. пл. 144-147°С (метиленхлорид-гексан ); ЕоС J |° .«18 + 1° (,715). УФ-спектр - МАКС () ммк: 254

(1540) и 260 (155О).

ИК-спектр, мк: 2,94, 5,65, 5,74, 6,94, 6,26 и 6,67.

Раствор 1,0 г дифенилметилового эфира . З-метилен-7- р -фенилацетиламиноцефам-4 oi-карбоновой кислоты в 250 мл метиленхлорида обрабатывают в течение 8,5 мин при -7О°С смесью кислорода п озона (0,265 ммоль/мин озона), прибавческую массу на нутч-фильтре до обесцвечивани . После высушивани в течение 2О час при ОД мм рт.ст. и комнатной температуре получают йодид N -метил- N,N-дициклогексилкарбодиимиди в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 111-113°С. ИК-сцектр (хлороформ), мк: 4,72 и 6,ОО. Раствор 0,400 г дифенилметилового эфира З-йодметил-7- -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл 90%-ной уксусной кислоты охла дают в лед ной бане до О С и цри интенсивном перемешивании прибавл ют порци ми 2,0 г порошкообразного цинка, выдерживают 30 мин при О С, отфильтровывают непрореагировавшийс цинк на нутч-фильтре со слоем кизельгура, остаток на фильтре несколько раз взмучивают в свежем метиленхлориде и фильтруют. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, прибавл ют абсолютный толуол и упаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют при перемешивании в 50 мл метиленхлорида и 30 мл 0,5 М раствора ., водные фазы экстрагируют метиленхлоридом (2 х 30 мл), органический слой и экстракты промывают повторно насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над суль фатом магни и упариварт в . Остаток хроматографируют на 22 г силикагел , дезактивироватгного 1;0% воды. Злюил ют 1 мл диметилсу ьфида, перемешивают 30 мин при -70 С и 1,5 час при комнатной температуре и упаривакэт досуха в вакууме. Остаток, содержащий смесь дифенилметилового эфира 7- |i -фенилацетиламиноцефам-З-он-4- -карбонэвой кислоты и 1-оксидифенилметилового эфира 7- |i -фенилацетиламиноцефам-З-он-4- . -карбоновой кислоты, раствор ют в 5О г метанола и при О С прибавл ют избыток диазометана (раствор в диэтиловом эфире), перемешивают 15 мин при , выпаривают в в кууме и хроматографируют остаток на50 сипикагел . Дифенилметиловый эфир 3-ме токси-7- |} -фенилацетиламино-2-цефем-4 - cL -карбоновой кислоты элюируют смесь толуол-этилацетат (4:1), I г 0,57 (толуол-этилацетат , 1:1), т. пл. 174-177°С (метиленхлорид-пентан). УФ-спектр, ,с ммк: 258 (4000). ИК-спектр, мк: 2,96, 5,63, 5,74, 5,92, 6,15 и 6,66. Пример 2 . Как в примере 1, получакуг 0,3 г аморфного дифенилметило вого эфира З-метокси-7-. /i -( D - oi -трет-бутилоксикарбониламино- оС -фенил- а етиламино )-3-цефем-4-карбоновой кислоты , который лиофилизуют из диоксана, TJ - J. т J. (с 0,98); при про в 1 + 1 лении в парах йода Р, -0,33 (диэтиловы эфир). УФ-спектр, Л..,.,,, ( , ммк: 264 , . Д 14 С (63ОО), ИК-спектр, мк: 2,94, 5,62, 5,84, 5,88 (плечо), 6,25 и 6,71. Дл синтеза используют 2 г соответст вующих дифенилметиловых эфиров 3-меток си-7- / - ( D - ci -трет-бутилоксикарбони амино- d- -фенилацетиламино)-2-цефем-4- ot-карбоновой кислоты, т. пл. 166 168°С (метиленхлорид-пентан); с(. ,х + 178 + 1° (с 0,771); при про влении 4 8 0,61 (диэтиловый эфир). в парах йода 1 УФ-спектр (этанол), (, (f) ммк: 257 (3550). ИК-спектр, мк: 2,96, 5,63, 5,74, 5,85 (плечо), 5,92, 6,16, 6,64 (плечо) и 6,74. После хроматографировани (элюирование диэтиловым эфиром) выдел ют 1,49 г непрореагировавшего продукта. Пример 3 . Aнaлoгич iым образом получают дифенилметиловые эфиры З-н-бутокси-7- |i -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты, беспветные пластинки, т. пл. 168-170°С (метиленхлорид-диэтиловый эфир);Гс131° + 55 + 1 (с 0,38); Д 264 ммк ( 7300); полосы поглощени в ИК-спектре при 2,96; 5,62; 5,81; 5,92; 6,26 и 6,62 мк, и Дифенилметиловый эфир 3-метокси-7- /3 -(5-бензоиламино-5-дифенилметокс икарб онилвалер иламино) -З-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфное вещество, Rr 0,45 (толуол-этилацетат, 1:1); Я 258 ( 7450), плечо; 264 ( 7050) и 268 ммк ( 670О); полосы поглощени в ИК-спектре при 5,65, 5,78, 6,03 и 6,64 мк. Подобным образом синтезируют дифенилметиловые эфиры 3-OR -7- |i - Г D - о(-- -трет-бутилоксикарбЬниламино- d-(R )-ацетиламиноТ -З-цефем-4-карбоновой кислоты , перечисленные в табл. 1. Пример 4 . Смесь О,20О г ди- фенипметилового эфира З-метокси-7- В -f D - d -трет- бутилоксикарбонипамино-ci-- (1,4-циклогексадиенил)--ацетипамино -З-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,5 мл анизола и 10 мл охлажденной трифторуксу ной кислоты перемешивают 15 мин при ОЧ добавл ют 50 мл холодного толуола и упа ривают в вакууме. Остаток размешивают с циэтиловым эфиром, отфильтровывают осадок , сушат, раствор ют в 6 мл воды, добавл ют 2 н. сол ную кислоту до рН 1,5 промывают раствор 20 мл этилацетата, до бавл ют по капл м 20%-ный раствор три- этиламина в метаноле до рН 5,0, разбавл ют 20 мл ацетона и 10 мл диэтилового эфира и выдерживают 16 час при О°С. Ос док отфильтровывают, промывают апетоном и диэтиловым эфиром, сушат и получают 3-.метокси-7- ji D - J -амино- Л - (1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино -3-цефем-4-карбоновую кислоту, внутренн соль; т. пл. 170 С (разл.); при про влении в парах йода ,26 (н-бутано -уксусна кислота - вода, 67 : 1О : 23) и RI 0,58 (изопропанол - муравьина кислота - вода, 77:4:19). УФ-спектр (О,1 н. сол на кислота), - ллАкс : 267 ммк (6100). УФ-спектр (0,1 н.бикарбонат натри ), ллАкс (О : 268 ммк (66ОО). Пример 5 . Смесь 0,095 г дифенилметилового эфира 3-метокси-7- р - D - о1 -трет-бутилоксикарбониламино- -о1 -(4-оксифенил)-ацетиламино 3-цефем -4-карбоновой кислоты, 0,25 мл анизола и 5 мл охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при , прибавл ют 50 мл холодного толуола, упаривают , в вакууме, размешивают остаток с диэтиловым эфиром, фильтруют, сушат. раствор ют в 5 мл воды, добавл ют 2 н. сол ную кислоту до рН 1,5, промывают раствор 20 мл этилацетата, добавл ют по капл м 20%-ный раствор триэтиламина в метаноле до рН 5,0, наблюда образование бесцветного осадка. Разбавл ют 8 мл ацетона , выдерживают 16 час при 0°С, отфильтровывают осадок, промывают его ацетоном и диэтилоБым эфиром, сушат в вакууме и получают З-метокси-7- |Ь - D - (Г -амино- оС -(4 оксифенил)-ацетиламино) - -З-цефем-4-карбоновую кислоту, внутренн соль; т. пл. 180°С (разл.); при про влении в парах йода F, 0,24 (н-бутанол: -уксусна кислота: вода, 67:10:23) и 0,57 (изопропанол: муравьина кислота: вода 77:4:19). УФ-спектр (0,1 н. сол на кислота), - ллАкс () : 228 (120ОО), 271 (6800). уф спектр (0,1 н.бикарбонат натри ), ЯМАКС t) : 227 (10500), 262 (8000), плечо. Использу подход щие реагенты, получают 3-н-бутокси-, т. пл. 141-142°С; R.J - 0,21; 267 ммк ( е 7300), 3 этокси-, аморфное вещество, RI О,17; i МАКС 263 мм ( 550), и 3-бепзилокси-7- р) - ( D ( -Фенилглициламино)-З-цефем-4-карбоновую кислоту, R| О,17; 266 ( . 6500) ммк, в виде внутренней соли. Дл элюировани перечисленных кислот примен ют систему этилацетат -пиридин - уксусна кислота - вода, 62:21:6:11, а УФ спектр снимают в 0,1 н. бикарбоната натри . Кроме того, синтезируют 3-метокси-7- „ -(R )-3 цефем-4-карбоновые кислоты, указанные в табл. 2.

МетоксикарбонилацетилaMirao0 ,5 -0,6

0,25 -0,35 н-Бутано; -уксусна

0,3 -0,4 То же ( 2-Тиепил)ацетиламино0,5 -0,6

( cL -Карбокси- ci- -фенил- ацетиламино)

-0,4 н-Бутанол-уксусна

Ацетоацетиламино 0,35 -0,45 Цианоацетиламино

o L-Цианопропиониламино 0.4 -0,5То же

d. -Циано- ot -фенилацетиламино0 ,3 -0,4

2 Хлорэтиламинокарбонип

амино0,3 -0,4

0,40

Дихлорацетиламино

d-Сульфо- d. -фениладетиламино 0 ,10 -0,20

о,Фениламинокарбониладетиламино0 ,30

Этилацетат-уксусна

2655,66 кислота (9:1) кислота-вода (75 :

264 :7,5:21)

2665,66

235; 264

н-Бу1 ано л-пиридин уксусна кислота - вода (4О:24:6:30)

238; кислота-вода 265 ( 75:7,5:21)

2654,44; 5,66

н-Бутанол-уксусна кислота-вода

2674,42; 5,65 ( 75:7,5:21)

к«

266

То же

5,67

264

к«««

241

5,65 266 -н-Бутанол-пиридинуксусна кислота - вода (38:24:8:30) н-Бутанол-пиридинуксусна кислота-вода. оо R «R ( 38:24:8:30)2644,32;5,6о

15

524474

16 Продолжение таблицы 2

Метоксиацетиламино

0,30Этилацетат-пиридина -Метилфенилтиоацетил- амино0,45

Бензоилацетиламино

0,40

Хпорацетиламино

0,50

3-Бутеноиламино

0,65

oL -Метилтиоацетиламино0,60

Бис-метоксикарбонилацетиламино0 ,45

3-Хлорпропиониламино

0,30н-Бутанол-уксусна

Дибро мацетиламино

О,3 -0,4 То же Пивалиламино 0,5 -0,6

oi. -Азидо- о -фенилацетиламино0 ,4 -0,5 То же

oL 0 ,4н-Бутанол-уксусна

5-Метил-3-фенил-4-изо-

0,3 -0,4 То же оксазо лилкарбониламино

4-Аминометилфенилацетил-

-0,25 -0,3

амино

уксусна кислота-вода

5,64 ( 60:20:6:11)

н-Бутанол-уксусна кислота-вода (67 : 10 : 23) 264 5,63

уксус267

5,66 5,65

266 5,65

265 5,70

266

ggXlOtMC

кислота-вода (75:7,5:21)

264 5,63

5,66

4,66; 5,65

v267

кислота-вода (67:10:23)

5,66

266

5,65

,68 н-Бутанол-пиридинук;сусна кислота-вода (38:24:8:30)265

17

2,6-Диметоксибензоиламино 0,5О

ГБ- ot-амино- (3-тие- нил)-ацетиламино -ч. 0,2 -0,3

Г D - сС-амино- d - (2-фу рил)-ацетиламино J

0,25

С D - ot -о кои- сзС-фенилаце-ЛЙЙЙЙК .- г г

тиламинд 0,35

1-Аминоциклогексилкарбонил0 ,2 -0,25 н-Бут ано л-у КС усна кис4-Пиридилтиоацетиламиноv 0,25 -0,3 „ j -4-АминопиридинииацетилjiiKKK M

0,20 -0,30 То же

амино

0,35 -0,45 - 1-Тетразолилацетиламино

1-Метил-2-имидазолилтио-

ацетиламино0,3 -0,4

1,2,4-Триазол-З-илтиоацеО ,3 -0,4 - тиламино

0,40

Азидоацетиламшю

«Сн т в метаноле.

KSСн т в 0,1 н.сол ной кислоте.

« Получена в виде динатриевой соли.

JtxKKСн т в этаноле.

JCKXKXСн т в О,1 М бикарбонате натри .

юскххкЛиофилизован из диоксана.

юшхккАморфное вещество в виде внутренней соли.

542474

18

Продолжение таблицы 2

265

5,64

н-Бутанол-у кс усна кислота- вода (67:10:23)

То же

5,66

-265 лота-вода (67 : 10 : 23)

5,65 5,15

5,66

хжкк

4,65;

264 5,64 -264 н-Бутанол-пиридин-уксусна кислота - вода ( 42:24:4:30)