SU609469A3 - Способ получени 0-замещенных соединений 7- -амино-3-цефем-3-ол-4-карбоновой кислоты или их солей - Google Patents

Description

Процесс желательно вести в присутствии конденсирующего средства. П р и м ё р 1. К взвеси 0,250 г дифенилметилового эфира 7 ji -аьадно-З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 25 мл хлористого метилена при бавл ют при О в ат юсфере азота 1мл пиридина и 0,5 мл хлорангидрида фени уксусной кислоты и перемешивают 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении; остаток перемешивают в течение 10 мин с 20 WI смеси из диокса аа и воды (1:1) и разбавл ют хлористым метиленом. Водную фазу отдел ют и экстрагируют хло1жстым метиленом. Соединенные {фганические фазы промывают насыценнш4 водньш раствором гидфокарбоната натри  и иасьаценньм водным раствсчром хлористого натри , высукшвают над сульфатом натри  и у ривают при пониженнси4 давлении. Сьф продукт очищают пр ё111аративной тонкослойной хроматографией, использу  в качестве растворител  смесь толуола и этилового эфира уксусной кислоты (1:1). Зримую при облучении УФ-светом ( Л 254 имк} зону { 1 л/ 0,35) элюируют смесь ацетона и метанола С4:1) получа  дифенилметиловый эфир 3-метоксй -7 ji - фенилацетилБшино-3-це фем-4-карбоновой кислоты; тонкослойна  хроматограмма {сили кагель):Й 0,37 (система толуол этилацетат 1:1); УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): «АДКС 58 ммк ( 6 6340), Лдд4.кс 264 ммк (6 6350) и плечо 281 ммк (65600); ИК-спектр поглощени  (в хлористом метилене); характерные полосы у 2,94; 3,02 5,62; 5,83; 5,93; 6,26 н 6,70 мк. I Пример 2. Смесь, состо щую из 0,06 г дифенилметилового эфира 3-метокси-7 Э - фенилацетнламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,05 м анизола и 1 мл трифторуксусной кисло ты выдерживают 5 мин при комнатной температуре и эат&« упаривают под по ашкевюа давлением. Остаток упарива рт два раза досуха со смесью хлороформа и толуола (Isl) и хроматографируют на 5 г силикагеле (содержащего v 5% воды). С помощью хлористог метилена, содержаицего 30-50% ацетон элюируют аморфную 3-мттокси -7 (%-; -фенилацетиламино-3-цефем-4-карб6нЬ вую кислоту, которую лиофилизуют из диоксама. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) 265 ммк( 8 58 ИК-спектр абсорбции IB хлористом метилене): характерные полосы у 3, ,5,60; 5,74; 5,92; 6,24 и 6,67 мк. Примерз. К охлажденному раствору 0,257 г D -ci-третбутилоксикарбониламино- oL - {2-тиенил)уксусной кислоты в 25 мл хлористого метилена прибавл ют 0,097 мл N -метилморфолина и 0,129 мл изобутилового эфира муравьиной кислоты, перемешивают 30 мин в атмосфере азота, затем охлаждают до -10°С и обрабатывают подр д 0,300 г дифенилметилового эфира 7 р -амино-З-метокси-З-дефем-4-карбоновой кислоты и 0,085 мл N -метилморфолина . Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -Ю и 30 мин при О, затем добавл ют 20 мл воды и добавлением 40%-ного водного раствора гидрофосфата дикали  довод т до рН 7,9, Фазы раздел ют, водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, соединенные органические растворы проквывают насыщенньаи водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении. Масл нистый остаток очищают с помощью препаративной послойной хроматографии (силикагель; система - простой диэтиловый эфир; определение УФ-светом Л 254 ммк). В качестве хроматографически однородного продукта получают аморфный дифенилметиловый эфир 7 - ВсзС-трет-бутилоксикарбониламино- Л-(2тиенил )-ацетиламиноЗ-З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислогы, тонкослойна  хроматограмма (силикагель; определение УФ-светом Л 2 54 ммк);: И{ « 0,34 (система: простой диэтиловый эфир); (с 0,86 в хлороформе ) . УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) : ммк ( е 12500) и 280 ммк (6000). ИК-спектр поглощени  (в хлористом метилене): характерные полосыу 2,94; 5,62; 5,85; 6,26; И 6,72 мк. П р и м ер.,4. Смесь из 0,200 г дифенилметилового эфира 7 - D--ot -трвт-бутилоксикдрбоииламино- -(2-тиенил)-ацетиламино -3-метокси-З-цефеэм-4-карбоновой кислоты, 0,5 мл анизола и 10 мл заранее охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при , затем к ней прибавл ют 50 мл холодного толуола и упаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают с простым диэтиловьи эфиром и порошкообразный осадок отфильтровывают и высушивают. Полученную соль 7 /Ь oL-амино-cL-(2-тиeншl)-aцeтил .aминo}-3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты с трифторуксусной кислотой раствор ют примерно в 6 мл воды, добавлением 2 н. сол ной кислоты довод т до рН 1,5 и водный раствор промывают 20 мл этилацетата, после чего довод т до значени  рН 5,0 путем добавлени  по капл м 20%-ного раствора триэтиламина в метаноле. Разбавл ют 20 мл ацетона и смесь выдерживают

16 ч при . Тонкий, бесцветный и микрокристаллический порошок отфильтровывают , промывают ацетоном и высушивают , получа  оС-(2-тиенил ) -ацетиламино} -3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т.пл. (разложение).

Тонкослойна  хроматограмма (силикагель: определение йодом) Tf 0,22 (система к-бутанол - уксусна  кислота - вода 67:10:23) и - 0,53 (система иэопропанол-муравьина  кислота - вода 77:4:19)

УФ - спектр поглощени : 235 € 11400КИ ,272 ммк ( 6 6100) в 0,1 и. сол ной кислоте, и МАкс 238 ммк ( е 11800) и 267 ммк ( 8 6500) в 0,1 н. водном растворе гидрокарбоната натри .

П р и м е р 5. Охлажденный раствор 0,253 г D -сС-трет-бутилоксикарбоннламино-oL- (1,4-циклогексадиенил)-уксусной кислоты в 75 мл хлористого метилена перемешивают в течение 30 ми с 0,097 мл N -метилморфолина и 0,129 мл изобутилового эфира хлоруксусной кислоты в атмосфере азота, затем охлаждают до -10°С и подр д прибавл ют 0,30 г дифенилметилового эфира 7 - амино - 3 метокси- 3-цефем - 4 - карбоновой кислоты и 0,085 N -метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при и 30 мин при , прибавл ют 30 мл воды и добавлением 40%-ного водного раствора гидрофосфата дикали  довод т до рН 7,9. Фазы раздел ют, водный раствор экстрагируют хлористым метиленом , и соединенные органические растворы промывают насыщенным водньв раствором хлорангидрида натри , высушивают над сульфатом натри  и упаривгиот при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной послойной хроматографией (силикагель; система простой диэтиловый эфир; определение УФ-светом Л 254 ммк; Т 0,39). Получают хроматографически однородный дифенилметиловый эфир 7j%- D-oL-трет-бутилоксикарбониламино-Л - (1,4-циклогексадиенил)-ацетиламиноJ-3-метокси-З-Цефем-4-карбоновой кислоты в качестве гморфного продукта, тонкослойна  хроматогракма (силикагель; определение простым диэтилоBbw эфиром) :Rf 0,39 (система;диэтиловый эфир); C«t-J - (с 0,745 в хлороформе).,

УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): ff,f,ti 264 VSMK .(66700) иЛп ето 280 ммк ( 6300).

ИК-спектр поглощени  Св хлористом метилене) характерные полосы у 2,96 5,64; 5,86; 5,90 (плечо); 6,27 и 6,73 мк.

Примен ют 0,09 г D - сС -трет-бутилоксикарбониламино- eL-(l,4-циклогексадиенил ) -уксусной кислоты, 0,038 мл N -метклморфолииа и 0,052 м

изобутилового эфира хлормуравьиной ;кислоты, перемешиваиот смесь 30 мин при в атмосфере азота, добав;Л ют 0,125 г дифенилметилового эфира 7 (Ь -амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,035 мл N метилморфолина , перемешивают 30 мин при и 30 мин при 0°С и перерабатывают согласно вышеприведенному. Получаиот сырой продукт, очищаемый препаративной послойной хрЪматографией (силикагель; система .простой диэтиловый эфир; определение УФсветом Л 254 NWK). Таким образом получают:

1.Дифенилметиловый эфир 7 J-f JJ-ol-трет-бутилоксикарбониламино- oL-(1,4-циклогексадиенил ) -ацетиламино) -3-метокси-2-цефем-4 cL -карбоновой кислоты со значением R « 0,51; т.пл. 153 после кристаллизации из смеси хлористого метилена и пентана. Тонкослойна  хроматографи  ( силикагель; определение йодом): Т «. 0,51 (система простой дизтиловый эфир); Cof-.

+ 17б + 1 (с 0,541 в хлороформе).

УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном этаноле) : А 257 ммк ( 6 3600)

ИК-спектр поглощени  (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,96; 5,64; 5,76; 5,92 6,18 и 6,73 мк.

2.Дифенилметиловый эфир 7 -fD -dL -трет-бутилоксикарбониламино- о- - (1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты со значением R 0,39, идентичный с получаел«лм по выиеописанному способу продуктом.

П р и м е р 6. Смесь 0,200 г дифенилметилового эфира 7(Ь - D-flt.- -трет-бутилоксикарбониламино- сС- (1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты , 0,5 мл анизола и 10 мл- охлажденной до этого трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при , затем добавл ют 50 мл холодного толуола И упаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают с простым диэтиловым эфиром и порстжообразный осадок отфильтровывают и высушивают. ПЬ-ц лученную таким образом соль 7 (Ь-Г

-оС. -амино- oL-(1,4-циклогексадиенил) -ацетиламиио -3-метокси-3-цефем-4-карбоиовой кислоты с трифторуксусной кислотой раствор ют в 6 мл воды. Добавлением 2 н. сол ной кислоты довод т до рН 1,5 и водный раствор промывают

20 мл этилацетата. Добавл ют по капл  20%-ный раствор триэтиламина в метаиоле и таким образо м довод т раствор до значени  рН 5,0. Разбавл ют 20 мл ацетона и 10 мл простого диэтилового эфира и смесь выдерживают 16 ч при . Образовавшийс  осадок отфильтровывают , промывают ацетоном и простьМ диэтиловым эфиром и высушивают. Получают таким образом 7 (4-амино-а(- (1, 4-циклогексадиенил) -ацетиламино};-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кисло ту в виде внутренней ссхпи; т.пл. 170 ( разложение). Тонкослойна  хроматограмма (силикагель; рЛределение йодом ) ; 1 л/ 0,26. (система и -бутаиол -уксусна  кислота - вода 67tlO 23) и 0,58 (система изопропанол - муравь на  кислота - вода 77:4:19). УФ-слектр поглощени : Л МАКС 267 мм ( 66100) в 0,1н сол ной кислоте, и д.д,..268 ммк ( g 6600) в 0,1 в. водном растворе гидрокарбоната натри ,р П р и м е р 7. Охлажденный до О С раствор 0,353 г В -трет-бутилокси карбониламино-Л -(4-оксифенил)-уксус ной кислоты в 100 мл хлористого мети лена перемешивают 30 мин с 0,132 мл N - метилморфолина и 0,180 мл изобути лового эфира хлормуравьиной кислоты в атмосфере азота, затем охлаждают до и подр д прибавл ют 0,400 г дифенилметилового эфира 7)3 -амино-3-метокди-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,1.10 мл N-метилморфолйна. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при и 30 мин при . Добавл ют 30 мл воды и затем добавлением 40%-ного водного раствора гидро фосфата дикали  довод т до значени  рЯ . Фазы раздел ют, водный раствор экстрагируют хлористым метиленом соединенные органические растворы промывают насьадённьда водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной послойной хроматографии (силикагель; система толуол-этилацетат 1:I; определение УФ-светом А. 254 Ф1к; Т. ,32). Получают хроматографически однородный дифенилметиловый эфир 7 {5 )- oL -трет-бутилоксикарбониламиHO-ol- (4-оксифенил )-ацётиламино }-3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты , тонкослойна  хроматограмма (сил кагель; определение йодом) : « 0,3 ( система толуол - этилацетат 1:1); т -1 41 ( с 0,566 в хлорофор-г ме) . УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) :А„4ку:. 276 ммк(: 740б ИК-спект.р поглощени  ( в хлрристом метилене): характерные полосы у 2,83; 2,96; 5,64; 5,86; 5,91 (плечо ); 6,23; 6,28; 6,65 ь 6,72 мк. Пример В. Смесь 0,095 г ди .фенилметилового эфира 7-|5- D-ot-трет-бутилоксикарбониламино- ее-(4-оксифенил ) -ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,25 мл анизола и 5 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при 0°С, затем добав л ют 50 мл холодного толуола и упари вают при пониженном давлении. Остато перемешивают с простым диэтиловым эфиром и порошкообразный осадок отфильтровывают и высушивают. Полученную таким образом соль 7 fi - С D -оС-амино-oL- (4-оксифенил)-ацетиламино}-3-метокси-3-цефем-4 карбоновой кислоты с, трифторуксусной кислотой раствор ют приблизительно в 5 мл воды. Добавлением 2 н. сол ной кислоты довод т рН раствора до 1,5, водный раствор .. промывают 20 мл этилацетата и прибавлением по капл м 20%-ного раствора триэтиламина в метаноле довод т до рН 5,О,причем образуетс  бесцветный ,. осадок.Разбавл ют 8мл ацетона и смесь выдерживают в течение 16 ч при 0°С, Осадок отфильтровывают, промыва- ют ацетоном и дизтиловым эфиром и высушивают под пониженным давлением. Таким образом получают l{b-.H-d,-амино-oL- (4-оксифенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту -в виде внутренней соли; т.пл. 180°С (разложение). Тонкослойна  хроматограмма (силикагель; определение йодом) PJ- О, 24 (система Н t-бутанол - уксусна  кислота - вода 67: iO:23) и ,57 (система изопропанол - муравьина  кислота - вод; 77:4:19) . УФ-спектр поглощени : Л . 228 ммк (6 1200) и 271 ммк ( 6800) в 0,1 н. сол ной кислоте, и ЛЛЛАКС 227 ммк (g 10500) и плечо 262 ммк ( 6 8000) в 0,1 н, водном растворе гидрокарбоната натри . Пример9. К охлажденному, до раствору 0,336 г 1) - cL -трет-бутилоксикарбониламино- ot-(4-изотиазолил )-уксусной кислоты в 100 мл хлористого метилена перемешивают 30 мин с 0,132 г N -метилморфолина и 0,180 мл изобутилового эфира хлормуравь,иной кислоты в атмосфере азота, затем охлаждают до -10°С и подр д прибавл ют 0,400 г дифенилметилового эфира 7 fS -амино-3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,110 мл N -метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -10 С и Ь час при . Разбавл ют 30 мл воды и добавлением 40%-ного водного раствора гидрофосфата дикали  устанавливают до рН 7,9. Фазы раздел ют, водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, соединенные органические растворы промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри  и .упаривают при пониженном давлении. Остаток очишают путем препаративной ПОСЛОЙНОЙ хроматографии (силикагель; система толуол-этигацетат 1:1; определение УФ - светом А 254 м). Получают с /V 0,68: 1. Дифенилметиловый эфир 7 р - сЧ. -трет-бутилоксикарбониламино- - (4-изотиазолил)-ацетиламиноЗ-3-метокси .-.2-цефем-4 ot-карбоновой кис лоты; т. пл. после перекристаллизации из смеси хлористого мети лена и пентана; +147 ±1° (с 0,79 в хлороформе). Тонкослойна  хроматограмма (силикагель; определе ние йодом): -v 0,68 (система толуол-этилацетат 1:1), УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) : т /чоке. 248 ммк (10700). . ИК-спектр поглощени  (в хлористо метилене): характерные полосы у 2,9 5,75; 5,87 6,18 и 6,72 мк. 2. Продукт с ,43 аморфный ди фенилметиловый эфир 7(3 оС - тре . -бутилоксикарбонйламино- оС.-(4-изотиазолил )-ацетиламиноJ-3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты; f oCji +26 +1 (с 0,65 в хлороформе). Тонкослойна  хроматограмма (силик гель; определение йодом): Т л/ 0, (система толуол-этилацетат 1:1). УФ-спектр поглощени  ( в 95%-но водном этаноле): 250 ммк ( € 12200) и 280 ммк ( е 5000). ИК-спектр поглощени  (в хлористом мет-илене) : характерные полосы у 2,94; 5,65; 5,71 (плечо); 5,88; 6,28 и 6,73 мк. Пример 10. 7у9-Лмино-3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту можно N -ацилировать и переводить соответствующие 7 /Ь -Ас-амино-3-мето си-З-цефем-4-карбоновые кислоты, гд Ас означает ацильный остаток, кспол зу  следующие общие способы. А. 0,5 ммоль кислоты (АсОН) раст вор ют в 10 мл абс. хлористого мети лена с добавлением 0,070 мл (0,5 ммоль) триэтиламина. Маточный раствор: 28,0 мл (200 ммоль) триэтиламина , разбавленного хлористым метиленом до объема 100 мл. К охлажденному до - IS-C раствору прибавл ют 0,0565 мл (0,5 ммоль) хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в -0,2 мл хлористого метилена (маточный раствор: 22,6 (200 ммоль) хлорангидрида трихлорук сусной кислоты, разбавленного хлори тым метиленом до 100 мл и перемешивают в течение 30 мин при -15 С. раствору со смешанным ангидридом (А I-р-С)О(-ССе: прибавл ют тонкодис персную взвесь, охлажденную до -15с, состо щую из 0,057 г (0,25 ммоль) 7/5-амино-З-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и . 0,070 мл (0,5 ммоль) триэтиламина в 5 мл хлористого метилена и подвер гают, вибрации в ультразвуковом поле 30 мин при -15с и затем 30 мин пр +20с. Реакционный раствор бурого цвета упаривают при пониженном давлении досуха. Полученный остаток распредел ют между 10 мл 10%-ного водного раствора гидрофосфата дикали  (рН 8,9) и $ мл этилацетата, Водную фазу довод т до рН 2,6, до ,бавл   20%-ную водную фосфорную кислоту , затем полностью экстрагируют этилацетатом. Этилацетатовый экстракт (30-50 мл) промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и упаривают под пониженным давлением. Остаток препаративно хроматографируют в подход щей системе растворителей в течение 2-5 ч на пластине со сло ми силикагел . После высушивани  пластины при комнатной температуре в атмосфере азота абсорбирующую под УФсветом ( Я 254 ммк) зону силикагел  механически отдел ют от пластины и экстрагируют три раза, примен   1020 мл этанола или Лметанола. После упаривани  экстракта при пониженном давлении получают 7(3 -ациламино-3-метокси-З-цефем-4-карбоноьую кислоту в виде бежевого или почти бесцветного остатка. Если слойна  пластина содержит более чем одну абсорбирующую в УФсвете зону, то отдельные зоны отдельно перерабатывают согласно вышеприведенному . Пробу из получаемых из различных зон материалов испытывают в тесте на диффузию через пластинки StaptisEococcus aureus . Материал, полученный из микробиологически наиболее активной зоны подвергают повторному препаративному разделению слоев, причем можно выдел ть хроматографически однородный продукт. Б. К 0,2 ммоль натриевой сопи кислоты ( Ас ONd ). в 5 мл абс. диметилформамида прибавл ют 0,2 ммоль хлорангидрида трихлорацетила как по варианту А, подвергают реакции с раствором 0,2 ммоль 7|i -амино-3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,2 ммоль триэтиламина в 2 мл диметилформамида как по варианту А и перерабатывают. B.Смесь 0,25 ммоль хлорангидрида кислоты ( АсСб ) в 4- мл хлористого метилена добавл ют к охлажденному до -15с раствору 0,058 г (0,25 ммоль) 7 -ами но-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,070 мл -(0,5 ммоль) триэтиламина в 5 мл хлористого метилена , подвергают взаимодействию как по варианту А и перерабатывают, C,По вариантам А, Б и В можно вместо триэтиламина примен ть триметилхлорсилан в присутствии пиридина. Пример 11, Если по способу, описанному в примере 10, вариант Б, примен ют в качестве ацилирующего исходного материала натриевую роль ложного метилового полуэфира малоновой кислоты, то получают 3-метокси-7 р -метоксикарбониЛацетиламино-3-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной xgoMaTorpaJvwe (силикагель; система этилацетат - уксусна  кислота 9:1) .имеет значение К 0,50/6 , УФ-сйектр поглощени  (в метаноле а 265 ммк. ИК- спектр поглощени  (в минеральрном масле); характерные полосы у 5,66 мк. Пример12. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, S качестве ацилирующего исходного материала примен ют хлорангидрид бромуксусной кислоты, то получают 7 |Ь -бромацетиламино-3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутанол-уксусна  кислота - вода 75:77 5:21) имеет значение Р| 0,25-0,35. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): Я , 264 ммк, Пример13. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходногом ма териала примен ют фенилоксиацетилхлор ангидрид7 то получают З-метокси-7 jb -фенилоксиацетиламино-З-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослой ной хроматограмме (силикагель; систем н -бутанол - уксусна  кислота - вода :7, 5:21) имеет значение R| 0,30 ,4. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном Водном этаноле) ; - ЛЛАКС 266 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минерально масле): характерные полосы у 5,66 мк Пример 14. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала примен ют 2-тиенилацетилхлора гидрид, то получают 3-метокси-7 Э -(2-тиенил)-ацетиламино-З-цефем-4-кар боновую кислоту, котора  на тонкослойной хроматограмме {силикагель; си тема й- бутанол - пиридин - уксусна  Кислота вода 38:24:8:30) имеет знач ние 6,5-0,6. УФ-спектр поглощени  (в SSi-Hos BQ . ном этаноле) Л 235 и 2&4 ммк., П р и м е р 15. Если по способу, описанному в пршлере 10, вариант &, в качестве ацилирующего исходного ма.т& риала примен ют о1 -фенил-мгшонбвую кислоту, то получают 7 J-( sl-карбокси- d. -фенилацетиламйно)-3-метоксн-З-цефем-4-карбоновую ки.слоту , котора на тонкослойной хроматограмие (си- ликагель; система -бутано/Г - пицид уксусна  кислота - вода 40:24:бгЗа имеет две зоны: более быстро образую ща с  зона со значением 0,40 ,5 содержит 7 -фенилацетилаМино-3-метокси-З-цефём-4-карбоновую кислоту и медленнее образующа с  зона с Я 0,2-0,3 содержит желаемую 7 Э-( ot-карбокси-Л-фенилацетиламйно )-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту. П р и м е р 16. К 10%-ноЙ взвеси 0,046 г 7р -амкно-3-метокси-З-цефем -4-карбоновой кислоты и 0,020 г (0,2 ммоль) триэтиламина в хлористом метилене прибавл ют 10%-ный раствор 0,0218 г (0,26 ммоль) дикетена в хлористом метилене и в течение 1 час подвергают вибрации в ультразвуковом поле при 22С; через 30 мин получают прозрачный раствор. Реакционную смесь перерабатывают по способу, описанному в примере 10, вариант А, и получают таким образом 715-ацетоацетиламино-З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту , котора  на тонкослойной хроматограмме (сили.кагель; система и -бутаНОЛ - уксусна  кислота - вода 75 15:21) имеет значение ТГе 0,3-0,4. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) : и 265 ммк. Пример 17. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирующего исходного материала примен ют циануксусную кислоту , то получают 7р-цианацетиламино-3-метокси-3 цефем-4-карбоновую кислоту , котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система И-бутанол - пиридин - уксусна  кислота - вода 38:24:8:30) имеет RJ О,35-0,45. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) А ЛАКС 264 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 4,32 и 5,65 мк. П р и м е р 18.- Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала примен ют хлорангидрид оС-цианпропионовой кислоты, то получают 7 (i - (сС-цианпройиониламино) -3-метокси 3-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной хроматогракиле {силикагельг система н -бутанол - пиридин уксусна  кислота - вод 38:24; :8:30) имеет значение i}. О, 4-0, 5. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): 265 NMK. ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 4,44 и 5,66 мк. , Пример 19. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, а качестве ацилнрук«дего исходного матвр 1ала примен ют оС -цианфенилуксусную кислоту, то получают (ы-циан-rf-фе-; килацетилё1мино) -3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбoнoвyю кислоту, котора  на тон к.ослойной хроматогракме (силикагель; система н-бутанол - уксусна  кислотавода 75:7,5:21) имеет значение jp 0,,4. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) ммк. ИК-спектр поглощени  (в шнеральном .часле); характерные полосы у 4,42 и 5,65 мк. Примерно. К 10%-НОЙ взвеси 0,046 г 7 -амино-3-мето: си-3-цефем -4-карбоновой кислоты и 0,0429 г (0,3 ммоль) три-и-бутиламина в диметилформамиде прибавл ют 10%-ный раствор 0,0422 г (0,4 ммоль) 2-хлорэтилизоцианата в диметилформамиде и смесь подвергают вибрации в ультразвуковом поле в течение 1 час при 22°С. Реакционную смесь перерабатывают по способу, описанному в примере 10 вариант А,получа  таким о&разом 7 fi - (2-хлорэтиламинокарбониламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту , котора  на тонкослойной хроматоrpaiviMe (силикагель) имеет значени  RI 0,3-0,4 (система и -бутанол-уксусна  кислота - вода 75:7,5:21). f УФ-спектр поглощени  (в 0,1-мол р ной сол ной кислоте) : лмлка ммк. Пример21. Если по способу описанному в примере 10, вариант А, качестве ацилирующего исходного материала примен ют дихлоруксусную кис лоту, то получают 7ft -дихлорацетиламино-З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной хрю матограмме (силикагель; система Н -бутанол - уксусна  кислота - вода 7 :7р5:21) имеет значение R. 0,40. УФ-спектр поглощени  (в э5%-ном водном этаноле) : 264 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 5,67 мк. П р им е р 22. Взвесь 0,110 г 7 ( -амино-З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 2 мл воды раствор ют добавлением 0,0635 г гидрок.арбоната натри  и при температуре прибавл ют по капл м 0,142 г хлористог oL -сульфо- Л -фенилацетила в 5 мл простого диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение 1 ч при О- 5°С, затем обрабатывают 1,5 ммоль натрий-сА.-этил-гексаноата и выпавши продукт отфильтровывают. После промывани  хлористым метиленом и простым диэтиловым эфиром порошкообразны осадок, состо щий из динатриевой сол З-метокси-7 f3 - ( Gt-сульфо- ot -фенилацетил амино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, высушивают в высоком вакуу ме; тонкослойна  хроматограг ма (си ликагель) : S.- 0,10-0,20 (система Н -бутанол - уксусна  кислота - вода 67:10:23). Пример23. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве цилирующего исходного материала примен ют N -фенилполуамид малоновой кислоты, то получают 3 - метокси - 7 fi - ( (эС -фениламинокарбонилацетиламино )-3-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  н тонкослойной хроматограмме (силикагель; система Н -бутанол - уксусна  кислота - вода 67 :10 :23)имеет значен RI 0,30. УФ-спектр поглощени  (в этаноле ллАкс 241 и 266 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минераль ном масле): характерные полосы у 5 j 6 5 мк . Пример 24. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала примен ют хлорангидрид метоксиуКсусной кислоты, то получают 3метокси-7р -метоксиацетиламино-3-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматограмме (силикагель ,- система этилацетат - пиридинуксусна  кислота - вода 60:20:6:И) имеет значение Т 0,30. УФ-спектр поглощени  ( в минеральном масле): характерные полосы у 5,6 4 мк.. П р и м е р 25. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала примен ют хлорангидрид 4-метилфенилтиоуксусной кислоты, то получают 3-метокси-7&-( ciC-4-метилфенилтиоацетиламино )-З-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система нбутанол - уксусна  кислота - вода 67: lOs23) имеет значение Т ,45. УФ-спектр поглощени  (в этаноле): 6 4 ммк, ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 5,6 3 мк. Пример 26, Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирующего исходного материала примен ют бензоилуксусную кислоту , то получают 7|Ь-бензоилацетиламино-3-метокси-3-иефем-4 карбоновую кислоту , котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система м -бутанолпиридин - уксусна  кислота - вода 38: :24;8:30) имеет значение R 0.40. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) ммк. ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 5,66 мк. Пример 27. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного, материала примен ют хлорангидрид 3-хлорпропионовой кислоты, то получают 7|5 - (3-хлорпропиониламино)-3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол-уксусна  кислота - вода 75:7,5:21) имеет значение Т, О, 30. УФ-спектр поглощени  (в . 95%-ном водном этаноле) : А ,265 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): Характерные полосы у 5,65 мк. П р и м е р 28. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала примен ют хлорангидрид хлоруксусной кислоты, то получают 7/3 -хлорацетиламино 3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система Н -бутанол - пиридин - уксусна  кислота - вода 35 :24 8.;.30) имеет знач ние Rp б ,50. УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) :/ ( 266 ммк . ИК-спектр поглощени  (в-минерально масле): характерные полосы у 5,65 мк П р и м е р 29. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала- примен ют хлорангидрид 2-пропенкарбоновой кислоты, то получают 7 f - (3-бутеноиламино) -3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система Н-бутанол-пиридинуксусна  кислота - вода 38:24:8:30) имеет значение Т 0,65. Пример 30. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А в качестве ацилирующего исходного ма териала примен ют ме тилтиоуксусную кислоту, то получают 7 f -(сС-метилтиоацетиламино )-3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель система м-бутанол - пиридинуксусна  кислота-вода 38:24:8: 30) имеет значение Pf 0,60, УФ-спектр поглощени  ( в 95%-ном водном этаноле): А дддкс 266 ммк, ИК-спектр поглощени  (в минераль ном масле): характерные полосы у 5,7 мк, П р и м е р 31, Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного ма териала примен ют хлорангидрид бисметоксикарбонилуксусной кислоты, то получают 7р -(бисметоксикарбонилацетиламино )-З-метокси-З-цефем-4-карбоновую К1 слоту, котора  на тонкослойной хроматограмме (силикагель; систе ма Н -бутанол-пиридин-уксусна  кислота-вода 38:24:8i30) имеет значени ,45. . УФ-спектр поглощени  в 0,1-мол рном водном растворе гидрокарбонат натри ),: А МАКС 268 ммк, . ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 5,64 мк, Примен емый в качестве ацилирующего средства хлорангидрид бисметоксикарбоНилуксусной кислоты получают путём реакций натриевой соли диметил вого эфира малоновой кислоты в тетра гидрофуране с фосгеном-при температуре , Пример 32. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала примен ют хлорангидрид дибромуксусной кислоты, то получают 7 (i -дибромацетиламино-З-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  на ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматограмме (силикагель; система ;к-бутанрл-уксусна  кислота-Вода 75:7,5:21). .имеет значение 1 0,3-0,4. УФ--спектр поглощени  (в 0,1 мол рном водном растворе гидрокарбоната натри ) : Л МАКС 264 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 5,63 мк. Пример 33, Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего :средства примен ют хлорангидрид пивалиновой кислоты, то получают З-метокси-7/i-пивалиламино-3-цефем-4-карбоновую кислоту; тонкослойна  хроматограмма (силикагель): Н 0,5-0,6; (система Н -бутанол-пиридин-уксусна  кислота- -вода 38:24:8:30), УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном этаноле) : мдкс 265 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле) характерные полосы у 5,66 мк. Пример 34, Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего средства примен ют хлорангидрид сС-азидо- ct. -фенилуксусной кислоты, то получают 7 fb - ( ot, -азидо- сзС -фенилацетиламино)-З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту , тонкослойна  хроматограмма (силикагель): 0,4-0,5 (система Н -бутанол-пиридин-уксусна  кислотавода 38:24:8:30). УФ-спектр поглощени  (;В 95%-ном водном этаноле) : ммк, ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 4,66 и ,5,65 мк, При мер 35. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего средства примен ют хлорангидрид Л.-0,0-диметилфосфоно- оС -фенилуксусной кислоты, то получают 7ft- ,0-диметилфосФоио- сС -Фенилацетиламино)-3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойна  хроматограмма (силикагель)s И| 266 ммк (система н-бутанол-уксусна  кислота-вода 67:10:23), УФ-спектр поглощени  (в 95%-нрм этаноле) :Лл Акс266 ммк, ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле)1 характерные полосы у 5,6 6 мк , Пример 36. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего средства примен ют хлорангидрид 5-метил-З-фенил-3-изоксазолкарбоновой кислоты, то получают З-метокси-7 (% -(5-метил-З-фенил-4-изоксазолилкарбониламино )-3-цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойна  хроматограмма (силикагель)i К 0,3-0,4 (система н -бутанолуксусна  кислота-вода 67:10:23), ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле)I характерные полосы у 5,65 мк. Пример 37, Если по способу, описанному в примере Ю, вариант В, В качестве ацилирующего средства при мен ют, гидрохлорид 4-аминометилфенилуксусной кислоты, то после упаривани реакционной смеси, перемешивани  остатка со смесью ацетона и простого диэтилового эфира (1:1), фильтрации и тщательного дополнительного промывани  получают с1морфную 7р-{4-аминометилфенилацетиламиноЬЗ -метокси-3--цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойна  хроматограмма (снликагель): K - 0,25-0/3 (система н-бутанолуксусна  кислота-вода 67:10 23). УФ-спектр поглощени  (в 0,1 и. сол ной кислоте): Л 265 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минерально масле): характерные полосы у 5,68 мк. Пример 38, Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего средства примен ют хлорангидрид 2,6-диметоксибензойной кислоты, то получают } -(2,б-ди,метоксибензоиламино) -3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойна  хроматограмма (силикагель)j Т Л 0,50 (система н-бутанол-пири дин-уксусна  кислота-вода.40:24:6:30) УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): А ЛААКС 265 ммк. ИК-спектр поглощени  ( в минеральном масле): характерные полосы у 5,64 мк. Пример 39. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве.ацилирующего средства примен ют D - oL -трет-бутилоксикарбониламино- oL -(3-тиенил)-уксусную кислоту , то получают дифенилметиловый эфир 7р - о --трет г Сутилоксикар бониламино- oL -(3-тиенил)-Ьцетнлаидано -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты; тонкослойна  хрсжатогракма (силикагель ) : Hj 0,3-0,4 (система простой диэтиловый эфир). УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): Л 238 и 276 пол Продукт обрабатывают трифторуксусной кислотой и анизолом, затем добавл ют водный раствор получаемой таким образом соли 7 jb - D - Х -амино-оС . - (3-тиенил) -ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты с три фторуксусной кислотой в цел х установ лени  рН до 5. Таким образом перевод т продукт .в свободную 7 |Ь ri D-оС-амино- сС - (3-тиенил)-ацетиламино} .-З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кисло ту; тонкослойна  хроматограмма (силикагель ) : К| « 0,2-0,3 (система н -бутанол-ук.сусна  кислота-вода 67:16:23). УФ-спектр поглощени  (в 0,1 н. сол ной кислоте) : . и 270 ммк. Приме р4и. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирующего средства примен ют D - oL -трет-бутилоксикарбонил амино-сС -(2-фурил)-уксусную кисготу то получают дифенилметиловый эфир 7 (% оС-трет-бутилоксикарбониламино- dL- (2-фурил) -ацетиламиноЗ-3-меток-си-З-цефем-4-карбоновой кислоты; тонкослойна  хроматограмма (пиликагель): Кг v 0,35 (система простой диэтиловый эфир). УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном воднс этаноле) : А 265 ммк. Обработкой трифторуксусной кислотой и анизолом с последующим добавлением водного раствора получаемой таким образом соли 7 |Ь- D - Л-амино- оС-(2-фурил )-ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в цел х установлени  рН дс 5 перевод т в свободную 7 /i oL -амиьо- flL-(2-фурил) -ацетиламино-3-метокси-З-цефем-4-кар боковую кислоту; тонкосле ина  хроматограмма (силикагель) : . 0,25 (система м -бутанол-уксусна  кислота-вода 67: 10:23)., УФ-спектр поглощени  (в 0,1 н. сол ной кислоте) : А ммк. П р и м е р 41. Аналогичным образом , использу  подход щие исходные вещества и провод  в соответствующем случае дополнительные меры, можно получать следующие соединени . 1. Дифенилметиловый эфир 3-метокси-7/ (4 - D - at. -трет-бутилоксикарбониламино- оС-фенилацетиламиноЬЗ-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного соединени . Тонкослойна  хроматограмма (силикагель): Rf 0,22 (система толуол-этилацетат :). ИК-спёктр поглощени  (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,94; 5,62; 5,85 6,23 и 6,70 мк, который можно перевести в 7 -f D- oL -амино- ot -фенилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту следующим образом. Омесь, состо щую из 8,8 г дифёнил- метилового эфира З-метокси-7 |Ь - ( 1) -oL-трет-бутилоксикарбониламино- оСфенилацетиламино )-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 8,6 мл и 145 мл трифтбруксусной кислоты перемешивают 15мин при , затем добавл ют 400 мл предварительно охлажденного толуола и упаривают Под пониженным давлением. Остаток высушивают в высоком вакууме, дигерируют диэтиловым эфиром и отфильтровывают . Таким образом получают в порошкообразном виде трифторацетат З-метокси-7р -(D- at -фенилглициламино )-З-цефем-4-карбоновую кислоту, которую раствор ют в 20 мл воды. Промывают два раза, примен   по 25 мл этилацетата и добавлением 20%-ного- раствора триэтилг1мина довод т до рН 5, причем образуетс  бесцветный осадок . Перемешивгиот час в лед ной бане, прибавл ют 20 мл ацетона и выдерживают 16ч при 4°С. Бесцветный осадок отфильтровываиот , промывают ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высушивают под пониженным давлением. Получают в виде микрокристаллическог порошка З-метокси-7 |i - СЗЭ-сС-фенилглициламино )-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли, имеющуюс  кроме того в виде гидрата т.пЛд 174-17бс (разложение) ;Сс1 ° 4149 (с 1,03.в 0,1 и/сол ной кисло те). Тонкослойна  хроматограмма (си ликагель; про вление йодом) : 1 -v /VО,36(система Н-бутанол-пиридин-ук сусна  кислота-вода 40:24:6:30). УФ-спектр поглошени  (в 0,1 н водном растворе гидрокарбоната натри ) : AMAKS 267 ммк (g 6200). ИК-спектр поглощени  (в мине-, ральном масле): характерные полосы 5,72; 5,94; 6,23; и 6,60 мк. J. Дифенилметиловый эфир 3-h-Сутилокси-7 -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 169-170 С-после. кристаллизации из смеси хлористого метилена и простог диэтилового эфира c(.S+55® 0,38 в хлороформе). УФ-глпектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) : А,....,,. 264 ммк (€ 7300). ИК-спектр поглощени  (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,98; 5,62; 5,81; 5,92 6,25 6,62 мк 3. Дифенилметиловый эфир 3-М-бутилокси-7 f -15- езС-трет-бутилоксикарб ниламино- о(.-фенилацетиламино)-3-цефем-4;-карбоновой кислоты лиофилиэованный из диоксана; foLj jj - 11 ±1° (с 0,98 в хлороформе), УФ-спект поглощени  (в 95%-ном водном этаноле ЛдлАке 264 ммк (6100). ИК-спектр поглощени  (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,8 5,63; 5,84 (плечо); 5,88; 6,26 и 6,71 мк, который можно перевести в З-Я -бутилокси-7 - (D- сА.-фенилглицил 1мино ) -3-цeфeм-4-кapбoнoвyJo кисл следующим .образом. Смесь из О,5 г дифенилметилового эфира 3- п -Оутилокси-7 /Ь -(D- с,-трет-бутилоксикарбониламино- ct -фенил ацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1 мл анизола и 15 мл трйфто .усной кислоты выдерживают 15 мни при ,разбавл ют 200мп холодного т ;луола и 5 арнвают под пониженным дав нием. Остаток перемешивают с простьом эуиловым эфиром и порошкообраэнЕлй, бесцветный остаток отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высуш вают под высоким вакуумом. В резуль тате проделанных операций получают Соль трифторацетата 3-П -бутилокси 7f -(33- сС-фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую раствор ют в 5 мл воды. Раствор про мывают этилацетатом ( мл) иг добавлением раствора триэтиламина в метаноле з-начение рН водной фазы довод т до 5,0..Затем раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в небольшом количестве ацетона и разбавл ют.простым диэтиловым эфиром до по влени  помутнени . Имеющуюс  в виде внутренней соли 3- П - бутилокси-7 р - (3)-d , --фенилглициламино)-3--цефем-4-карбоновую кислоту получают в виде кристаллического осадка и отфильтровывают; т.пл. 141-142 ; тонкослойна  роматограмма (силикагель) : « л0,21 (система этилацетат-пиридин-уксусна  кислота-вода 62s21 6 ll) . УФ-спектр поглощени  (в 0,1 и. водном растворе гидрокарбоната натри ) : Л ,4С 267 мик ( е 7300). 4. Дифенилметиловый эфир Э-этокси-7 5 - (В - cL -трет-бутилоксикарбониламино- с4.-фенилацетиламино) 3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморф- ного соединени ; тонкослойна  хроматограмма (силикагель) :R «О, 28 (система толуол-этилацетат Эг1)„ УФ-спектр поглощени  (в 95%-вом. водном этаноле) : А .: 258 ммк ( 7000) и ммк ( е 6900). ИК-спектр поглощени  (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,96j 5,64; 5,90; 6,28; мк, который можно перевести в З-этокси-7и - О-оС -фенилглициламино)-З-цефем-4-карбоновую кислоту .следующим образом. Смесь 2,70 г дифенилметилового эфира З-этокси-7 /Ь - (В - oL -трет-бутилоксикарбониламино- оС -фенилацетиламино )-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 6,7 мл анизола и 67 мл муравьиной кислоты перемешивают 1 час при комнатной температуре, разбавл ют 200 мл толуола, упаривают при пониженном давлении и остаток высушивают в высоком вакууме, дигерируют простым диэтиловым эфиром и отфильтровывают. Полученный в виде коричневатового порошка формиат З-этокси-7 р-( D - «А, -фенилглициламино ) - 3 - цефем - 4-карбоновой кислоты раствор ют в 8 мл воды, .водную фазу подкисл ют 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, промывают. 10 мл этилацетата. Добавлением 10%-ного раствора триэтилагиина в метаноле довод т до рН 5 и упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в . небольшом количестве метанола и аморфнук светло-желтоватую З-этокси-7 А ( -Фенилглициламино) -3-цефем--4-карбоновую кислоту осаждают в виде внутренней соли добавлением хлористого метилена и простого диэтилового эфира, Тонкослойна  хроматограмма (силикагель ) : 0,17 (система этилацетатпиридин-уксусна  кислота-вода 62:21: :6:11) . УФ-спектр поглощени  (в 0,1-мол рном водном растворе гидрокарбоната натри ) : А ллдкс 263 ммк ( 5500) . . Дифенилмэтиловый эфир 3-бензоилокси-7 ) - ( D - сС -трет-бутилоксикарбо21

ниламино- (-фенилацвтиламино)-3-цефем-4-карбон6врй кислоты, аморфное соединение . Тонкослойна  хроматограмма (силЛ1кагель , определение йодом) г Т л/ . 0,34 (система толуол-этил ацетат 3:1) .+ l (с 0,97 в хлороформе ) .

УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) гЛ 258 .ммк (6800) и 264 ммк ( 6800) , А „лечо ЗО ммк

( е 6300)..

ИК-спектр поглощени  (в хлористом

метилене) , характерные полосы у 2,96, 5,63; 5,88; 6,26 и 6,72 мк, который можно переводить в 3-бензилокси-З/5- (D - oL -фенилглициламино)-3-дефем-4-карбоновую кислоту.

Смесь, состо щую из 4,6 г дифенилметилового эфира З-бензилокси-7/5- (33-оС-трет-бутилоксикарбониламино -oL- -фенилацетиламино)-З-цефем-4-карбоновой кислоты 10 мл анизола и 100 мл трифтрруксусной кислоты перемешивают 15 мин при и затем разбавл ют 250 мл предварительно охлажденного толуола, упаривают при пониженном давлении, остаток высушивают при высоком вакууме. Продукт пе ,ремешивают с простым диэтиловым эфиром получа  таким образом порошкообразный трифторацетат 3-бензилокси-7й -CD - оС -фенилглициламино)-З-цефем-4-карбоновую кислоту, который отфильтровывают и раствор ют в смеси воды и метанола (9:1). С помощью 2 н. водной сол ной кислоты довод т до рН 1,7. Промывают этилацетатом (2«30 мл, органические промывные растворы выбрасывают ), добавлением 10%-ного раствора триэтиламина в метаноле довод т водную

I фазу до рН 5.. Упаривают при пониженном давлении, остаток перемешивают со смесью ацетона и простого диэтило ,вогр эфира, отфильтровывают порошкообразный продукт и дополнительно прошлвают ацетоном и простым диэтиловьм эфиром. Получают таким образом З-бен-v зоклокси-7/3 - (D-d -фенилглициламино )-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде амфотерных ионов, тонкослойна  хроматограмма (силикагель) : ,17 (система этилацетат-пиридин-уксусна  кислота-вода 62:12:6:11).

УФ-спектр поглощени  (в 0,1 н. водном растворе гидрокарбоната натри )

266 ммк ( е 6500).

ЛААКС

6. Дифёнилметиловый эфир 7р-(5 - -бензоиламино-5-дифенилметоксикарбо . нилвалериламино)-3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфный про .дукт. Тонкослойна  хроматограмма (силикагель ) : Т 0,45 (система толуол-этилацетат 1:1).

УФ-спектр псэглощени  (в 95.%-ном вод ном этаноле) : Я плечо 258 ммк ( 7450) ; 264 ммк ( €7050) и 268 ммк ( g 6700)

ИК-спектр поглощени  (в хлористом метилене): характерные полосы у 5,65; .5, 78; 6,03 и 6,64 мк. .

22

Пример 43. К раствору 0,100 дифенилметилового эфира 7/Э-(2)-о1 -трет-бутилоксикарбониламино- Л -фенйлЭцетиламино )-З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 0,5 мл хлористого метилена прибавл ют 0,09 мл анйзола и 0,100 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 10 мин при , затем разбавл ют 20 мл смеси простого диэтилового эфира и пентана (1:1). Тонкий осадок отфильтровывают , промывают смесью простого диэтилового эфира и пентана и высушиваюч при пониженном давлении. Таким образом получают 7/3 (3)-сС-тр .ет-бутилоксикарбоНиламино- « -фенилацетиламино )-З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде бесцветного порошка, тонкослойна  хроматограмма (силикагель; определение йодом); 0,64 (система н-бутанол-уксусна  кислота-вода 67:10:23).

УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле) : Л ..- 264 ммк ( е 4100).

ИК-спектр поглощени - (в хлористом метилене): характерные полосы у 3,00; 5,64; 5,92; 6,25 и 6,72 мк.

Если 4-нитробензиловый эфир 7 |5 - D-с -трет-бутилоксикарбониламино- . - сА.-фенилацетиламино) -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты обрабатывают водородом в присутствии палладиевго катализатора на угле или 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7|5-(D -ot-трет-бутилоксикарбониламино- oL -фенил . ацетиламино)-3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты цинком в присутствии 90%-ной водной уксусной кислоты, ТО получают (D- ol-трет-бутилок .сикарбониламино- сС -фенилацетиламино)-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту котора   вл етс  идентичной с вьлиеназванным продуктом.

Claims (4)

1. Пример 44. К раствору 0,092 г 7 3-амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 2 мл ацетона, 0,8 мл воды и 1,2 мл 0,5-мол рного водного раствора гидрофосфата дикали  добавл ют дополнительное количество гидрофосфата дикали , довод  таким образом значение рЯ раствора до 7,5. Смесь охлаждают до и прибавл ют 0,142 г внутреннего ангидрида О-карбоксил-JJ-Миндальной кислоты, след  за значением рН раствора. После выдерживани  в течение 30 мин при О удал ют ацетон ( при пониженном давлении), водный раствор Наслаивают этилацетатом и подкисл ют 5-мол рной водной ,фОсфорной кислотой до рН 2,5. Водную фазу отдел ют и экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические- растворы промывают два раза насыщенным водным раствором хлористого натри / высушивают над сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 5 г силикагел . Избыточную миндальную кислоту удал ют промыванием хлористым метиленом, содержащим 10-15% метилацетата и хлористым метиленом, содержащим 20-30% метилацетата, элюируют 70-(В -оС-окси- оС-фенилацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кисло ту. Однородное по тонкослойной хромат графии соединение лиофилизуют из диок на. Тонкослойна  хроматограмма (сили кагель): 1 0,35 (система м-бутанол-пиридин-уксусна  кислота-вода 40: ;24:б:30) , УФ-спектр цоглощени  в 95%-ном вод ном этаноле) : Л д д Рv265 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минерально масле): характерные полосы у 5,66 мк. Пример 45. К смеси, состо щей из 0,184 г 7 i-амино-3-метокси-3-цефе -4 карбоновой кислоты в 4 мл ацетона, 1,6 мл воды и 2,4 мл 0,5-мол рного водного раствора гидрофосфата дикали  добавл ют дополнительное количество гидрофосфата дикали  и такшл образом довод т до рН 7,5, охлаждают до и при посто нном значении рН прибавл  ют 0,135 г внутреннего ангидрида 1-W -карбоксиламиноциклогексанкарбоновой кислоты. Выдерживают 30 мин при . Ацетон удал ют при пониженном давлении. Смесь наслаивают этилацетатом и добавлением 5-мол рной водной фосфорной кислоты довод т рН ВОДНОЙ фазы до
2. 2. Органическую фазу отдел ют Водную фазу дополнительно промывают этилацетатом, затем 20%-ным раствором триэтиламина а метаноле довод т.до рН ,5 и разбавл ют смесью ацетона и простого диэтилового эфира (l:i;. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают, получа  внутреннюю соль 7 jft -(1-аминоциклогексилкарбониламино) -З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту в аморфном виде; тонкослойна  хроматограмма (с ликагель) : R | 0,2 -. 0,25 (система М-бутанол-уксуснаЯ кислота-вода 67:10:23). УФ-спектр поглощени  (в 0,1 н. сол ной кислоте) : А ( 264 ммк. ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы у 5,66 мк. П р им ё р 46. Аналогично примеру 10, варианту С, получают из 7 jb .-амино-З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты и хлоранЪидрида Л-(4-пиридил тио)-уксусной кислоты и триэтиламина в метилеихлориде, З-метокси-7/ - (4 . -пйридилтиоадетиламино)-З-цефем-4 карбоновую кислоту в аморфном виде. Тонкослойна  хроматограмма (силикагел система Нбутанол-пиридин-уксусна  Кислота-вода 42:24:4:30) величина ,25-0,30. ИК-спектр поглощени  (в минерально масле): характерный полос при 5,65 мк Прим е р 47. Аналогично примеру 10, варианту С из 7{$-амино-3-метокси -3-цефем-4 карбоновой кислоты, гидрохлорида хлорайгидрида «t- (4-аминопиидиний )-уксусной кислоты и триэтилмина получают 7 jl -(А,-4-аминопиридинимацетиламино )-3-метокси-3-цефем 4-кароновую кислоту в аморфном виде, котоую получают в виде внутренней соли; еличина Hjg 0,20 - 0,3 в тонкослойой хроматограмме (силикагель; система W -бутанол-пиридин-уксусна . кислотаода 42:24:4:30) . ИК-спектр поглощени  (в минеральном асле): характерный полос при 5,65 мк, П ри м е р48. К суспензии 1,53 г (4 ммоль) диоксаната гидрохлорида 7рамино-З-метоксицеф-З-ем-4-карбоновой ислоты (93%-ного по УФ-спектру) в 0 мл абсолютного метиленхлорида. приавл ют при перемешивании при комнатной емпературе в атмосфере азота 2,08 r-tn (8,4 ммолъ} бис-(триметилсилил)-ацетамида . Через 45 мин прибавл ют к оа лажденному до прозрачному раствору 704 мг (4,8 ммоль) хлорангидрида 1-тетразолилуксусной кислоты, раст- воренного в 10 мл абсолютного метиленхлорида . После прибавлени  0,4 мл пропиленоксида перемешивают реакционную смесь еще по 1 час при О.С и при комнатной температуре. Дл  отщеплени  триметилсилилового эфира к реакционной смеси прибавл ют воду и рН водного раствора довод т до 2 при помощи буфера. Экстракци  метиленхлоридом и уксусным эфиром-Н -бутанолом (3:1) после сушки сульфатом натри  и удалени  растворител  на ротационном испарителе дает кристаллическую 3-метокси-7 р- (IH)-тетразолилацетамидо 3 -цеф-З-ем- -карбоновую кислоту , которую дл  дальнейшей очистки еще дважды перекристаллиэовывают из ацетона-эфира; т.пл, 142-145 0. УФ-спектр (этиловый спирт высшей очистки) : МАКС 264 ммк ( 6 5800) . ИК-спектр (нюель): полосы при 3280, 1780, 1725, 1675, 1925, 1570, 845 смЧ П р и м ер 49. Аналогично примеру 10, варианту С из 7/5 -амино-3-метокси-3-цефем 4-карбоновой кислоты хлорангидрида оС-(1-метил-2-имидаэолилтио )-уксусной кислоты и триэтиламина получают 3-метокси-7 2 (1-метил-2--- , имидазолилтиоацетиламино)-З-цефем-4 карбоновую кислоту, котора  в тонкослойной хроматограмме (снликагель; система н- бутанол-. -пиридин-уксусна  кислота-вода 42:24:4:30) имеет величину RI .в. 0,3-0,4. . ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле) : характерный полос при 5,66 мк. П р и м е р 50. Аналогично примеру 10, варианту С из 7 -амино-3-метокси-37ЦеФем-4-карбоновой кислоты, хлорангидрида с,-(i, 2,4, 4-триазол-3-илтио )-уксусной кислоты и триэтиламина получают З-метокси-7 р-(1,2,4-а-риазол-З-илтиоацетйламийо ) -3-цефем25 -4-карбонрвую кислоту, котора  в тон .. ослойной хроматограмме (силикагель; система н -бутанол-пиридин-уксусна  кислота-вода 42:24:3:30) имеет величину Я| 0,3-0,4. Пример 51. Аналогично приме ру 10, варианту С из 7|Ь-амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты хлорангидрида d. -аэидоуксуснон кислоты- и триэтиламина получают 7/3 -азидоацетиламино-3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, котора  в тон кослойной хроматограмме (силикагель; система Н -бутанол-пиридин-уксусн а  кислота-вода 42:24:4:30) имеет величину R О,40 . УФ-спектр поглощени  ( в этанола) ллАкс при 264 ммк . ИК-спектр поглощени  (в минеральном масле): характерные полосы при 4,65 и 5,64 мк. Пример 52. Аналогично примеру 10, варианту С из 7 j5-амино-З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты ,, хлорангидрида 3) - оС -сульфоамино- oL -фенил-уксусной кислоты и триэтиламина получают динатриевую соль З-метоксй-7 р-{ В - оС -сульфоами но- ei- -фенилацетиламино)-З-цефем-4-карбоновой кислоты; тонкослойна  хроматограмма (силикагель): Т 0,10 (система Н -бутанол-уксусна  кислота-вода 71,5:7,5:21). УФ спектр поглощени , (в воде) : м Аке 267 ммк. Пример 53. К суспензии 1,91 г (5ммоль) диоксаната гидрохлорида 7(3 -амино-З-м.ётоксицеф-З-ем-4-карбоново кислоты (93%-ного по УФ.-спектру) в 50 мл абсолютного метиленхлорида при перемешивании при комнатной температу ре в атмосфере азота прибавл ют 2,6 м ( 10,5 ммоль) бис-(триметилсилил)-ацет амида. Через 45 мин прибавл ют к прозрачному , желтому и охлажденному до 0°С .раствору 885 мг (5,5 ммоль) хлор ангидрида 2-тиенилуксусной кислоты. Дл  нейтрализации образовавшегос  хлороводорода прибавл ют примерно пос ле 5 мин Oi,5 мл пропиленоксида к р.еакционной смеси и оставл ют реагиро . вать дальше еще 45мин при . Реакционную смесь разбавл ют 150 мл уксус ного эфира, промывают насыщенным раст вором хлористого натри  (3 раза 50 мл высушивают сульфатом натри  и концентрируют на ротационном испарителе. После хроматографической очистки (силикагель; элюент: метиленхлорид- -уксусный эфир 1:2 и уксусный эфир). этого сырого продукта получают бесцветную пену, котора  кристал:лизуетс  из уксусного, эфира - диэтилового эфира 2:1 и дает бесцветные кристаллы 3-метокси-7р - (тиенил-2)ацетамидоцеф-З-ем-4-кар-. боновой кислоты с точкой плавлени  164-165 С. 9 ИК-спектр (нюель): полосы при 3280, 1765, 1652, 1550 см . УФ-спектр (этиловый спирт высшей очистки): Л МАКС 237 и 265 (SwAkc 12600); Гог.Д +126° +1° (с 0,950; диоксан). П р и м е р 54. К суспензии 1,91 г (5 ммоль) диоксаната гидрохлорида 7/3- амино-3-метоксицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (93%-ного по УФ-спектру) в 50 мл абсолютного метиленхлорида в атмосфере азота с перемешиванием при комнатнс)й температуре прибавл ют 2,6 мл (10,5 ммоль) бис триметилсилил )-ацетамида. Через 45 мин охлаждают желтый прозрачный раствор до ОС и в атмосфере азота прибавл ют 621,6 мг (6 ммоль) хлорангидрида циануксусной кислоты. нейтрализации образовавшегос  хлороводорода к желтой реакционной смеси после 5 мин прибавл ют 0,5 мл пропиленоксида и после Э.ТОГО перемешивают дальше в течение 30 мин при и 90 мин при комнатной температуре. После прибавлени  1 мл метанола отгон ют метиленхлорид при комнатной температуре, остаток раствор ют в 50 мл насыщенного раствора хлористог.о натри  и экстрагируют уксусным эфиром- Н-бутанолом (3 ; 1) . Соединенные органические фазы промывают дйажды по 10 мл насыщенного раствора хлористого натри , сушат сульфатом натри  и концентрируют в вакууме при 30°С. Полученный сырой продукт кристаллизуют из ацетона-уксусного эфира диэтилэфира и дает 7-цианацетамидо-3 метоксицеф-3-eM-4-Kap6oHOBygi кислоту с точкой плавлени  150-155 С (с разложением). ИК-спектр (нюель): полосы при 3300, 2255, 1790, , 1740, 1688, 1660 . УФ-спектр (этйловый спирт высшей очистки): Л ллАкс 265 ммк (f ) ; d.1-Q +18 О (с 1,0 55%; метанол). П р и м е р 55. Раствор 1910 мг (5 MJ эль) диоксаната гидрохлорида 7/5 -амино-З-метоксицеф-З-ем-4-карбо- . новой Кислоты (93%-ного согласно УФспектру ) в 25 мл ацетона и 10 мл воды с перемешиванием при довод т до рН 7,5 припомощи примерно 25 мл 1/5 н. сол нокислого раствора дикалийгидрогёнфосфата . К этому прибавл ют 1780 мг (10 ммоль) О-карбоксиангидрида D-миндальной кислоты. Величину рН выдерживают при 7,5 прибавлением О,5-мол рного раствора дикалийгидрогенфосфата . После 30 мин прибавл ют еще раз по 890 мг (5 ммоль) 0-карбоксиангидрида Ц-миндальной кислоты , причем величину рН выдерживают при 7,5 при помощи О,5-мол рного раствора дикалийгидрогенфосфата. Примерно через 15 мин освобождают желтый раствор от ацетона в вакууме при комнатной температуре, водную фазу подслаивают уксусным эфиром и при . хорошем перемешивании при О С довод т до;рН 2,5 при помощи примерно 40%-ной (сфорной кислоты. После вьлделени  о1Яганической фазы еще раз экстраги руют уксусным эфиром. Соединенные органические фазы промывают насыщенHbw раствором хлористого натри , сушат сульфатом магни  и освобождают от растворител  в вакууме при комнатной температуре. - Желтый остаток раствор ют в небольшом количестве уксусного эфира и довод т до кристаллизации прибавлением эфира и дает после фильтрации и сушки 7 -(D- cL - оксифенилацетамидс -З-метоксицеф-З-ем-4-карбЬновую кислоту в виде бежевых кристаллов с точкой плавлени  157-1бО°С-(с разложением ) . ИК-спектр (нюель): полосы при.3380, 1790, 1725, , 1602, 1535 см . УФ-спектр (этиловый СПИРТ высшей очистки) : Л ,дцо 265 ммк (мАисбЗОО) « A.3.) (с 1,078; диоксан) . Пример 56. Суспензию 30,64 г {0,2 моль) J)- о -амино-аС-(1, 4-циклогексадиенил )-уксусной кислоты в 600 мл метиленхлорида охлаждают до 6 С с пропусканием аргона, после чего пропускают хлороводородный газ примерно в течение 30 мин, пока смесь не насыщена. После прибавлени  62,4 г (0,3 моль) пентахлорида фосфора в двух порци х перемешивают гетерогенную смесь в течение 2 ч при 6-8 С. Бесцветный осадок отфильтровывают в атмосфере азота с исключением влажности, промывают метиленхлоридом и высушивают в течение 18 ч при 0,05 мм рт.ст. и комнатной температуре, после чего получают 36,7 Р - оС-амино- oL-(1,4-циклогекса;5иенил )-ацетилхлоридгидрохлорида в виде бесцветных кристаллоь. Суспензию 37,3 г (0,1 Моль) диоксоната гидрохлорида 7 jb -амино-3-метокс -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 500 мл метиленхлорида перемешивают в атмосфе ре аргона в течение 15 мин при комнат ной температуре и потом прибавл ют 57,2 мл (0,23 моль) бис-(триметилсилил -ацетамида. После 30 мин прибавл ют 15 мл (примерно 0,21 моль) пропиленоксида . Прибавл ют в- течение 30 мин холодную смесь 20 мл абсолютного мета нола в 200 мл абсолютного метиленхлорида . Еще через 30 мин отфильтровыва ют осадок с исключением влажности, промывают метиленхлоридом и высушивают в вакууме при комнатной температуре . Полученные гигроскопичные кристаллы гидрохлорида 7/i-С в0-а№шно-i -(1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино-3 -метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты (74,2 г) переманивают 300 мл лед ной воды. К полученному светло-желтому мут ному раствору прибавл ют примерно 66 м холодного 2 н. раствора едкого натра, пока не получитеij РЯ 3,5. Раствор осветл ют путем фильтрации через диатом ую землю, дополнительно промывают лед ной водой, охлаждают до ос прибавл ют 20 мл 2 н. раствора едкого натра, пока е получитс  рН 5,7. Втора  фильтраи  через нутч стекл нного фильтра ает прозрачный раствор, к которому ри прибавл ют 800 мл ацетона. ристаллы отфильтровывают, промывают цетоном-водой , ацетоном и диэтилоbfivi эфиром и высушивают в течение 20 ч при комнатной температуре и 0,05 мм рт.ст. Получают 28,5 г дигидата 7 еС-амино- -(1, 4-циклогексадиенил )-ацетиламино -3-метокси-3-цефем-4ткарбоновой кислоты; eL3;o 87 tl (с 1,09.3; 0,1 н. сол на  кисота ). УФ-спектр: Д. дкс 268 галк ( 6700) 0,1 н, сол ной кислоте) ;АМАКС 269 ммк ( 7100) в 0,1 н. растворе бикарбонат г натри . Формула изобретени  1. Способ получени  О-замещенных соединений 7 -гшино-З-цефем-З-ол-4-карбоновой кислоты общей формулы I «iT«(-fS где - ацильна  группа, имеюща  от 2 до 13 атомов углерода; RJ- сжси, дифенилметилкарбонилостаток; незамещенный или замещенный фенилом С. алкил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что соединение общей формулы Л Y Тон г где и II J имеют вышеуказаннре значение, или его соль подвергают ацилированию в среде органического растворител  соответствующей кислотой или ангиддаидом , или активированньм сложным эфиром соответствующей карбоновой кислоты при температуре от С-10)до ( с последующим сн тием защитных групп . и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли,

   2. Способ поп.1,отличающ и и с   тем, что в качествеангидрида кислоты используют сми анный ангидрид кислоты. .
3. 3. Способ по п.2, отличающий с   тем, что в качестве смешанного ангидрида кислоты используют аи2930

   гидрид, образованный низшей алканкар-Приоритет по пунктам:

   боновой кислотой и сложным полуэфиром29.06.72 по пп. 1-3;

   угольной кислоты.27.06 .73. по п. 4.

   4. Способ по пп .2 и 3, о т л и ч а-во внимание при экспертизе:
4. ю щ и и с   тем, что процесс ведут в1. Патент гдр W 91655,

   присутствии конденсирующего средства. 6кл. 12 р, 4/01, 1971.

   609469

   Источники информации, прин тые