CH587268A5 - Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters - Google Patents

Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters

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CH587268A5
CH587268A5 CH978872A CH978872A CH587268A5 CH 587268 A5 CH587268 A5 CH 587268A5 CH 978872 A CH978872 A CH 978872A CH 978872 A CH978872 A CH 978872A CH 587268 A5 CH587268 A5 CH 587268A5
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Description


  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 7ss-Amino-cephem-3- ol4-carbonsäure-Derivaten der Formel
EMI1.1     
 worin R 1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R darstellt, und R 1 für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac a b steht, oder R 1 und R 1 zusammen eine bivalente Amino   
A schutzgruppe darstellen, R 2 für Hydroxy oder einen,    zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( =   0)- eine    geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, und worin sich in 2,3- oder in 3,4-Stellung eine C,C Doppelbindung befindet, sowie 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung.



   Die   Enolderivate    der vorliegenden Erfindung sind Aether und Ester von 2-Cephem-3-ol- bzw. 3-Cephem-3-ol-verbin dungen.



   In 2-Cephem-verbindungen der Formel I mit einer Doppel bindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte   
O)-R A Carboxylgruppe der Formel -C( = 2 vorzugsweise die      os-Konfiguration    auf.



   Eine Aminoschutzgruppe   R 1A    ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac die auch für einen Rest R1b stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.



     
Eine durch die Reste R a und R 1 Rb
1 1 zusammen gebildete    bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R1a und R1b können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen; darstellen.



   Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel   -C(=    O)-R A
2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazino carbonylgruppe darstellen.



   A
Die Gruppe   R2    kann eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C( =   O)-Gruppierung    eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloali phatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte
Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.



     
Die Gruppe R 2A kann auch für einen organischen Silyloxy
2    rest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver  ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische
Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3, gegebenen falls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoff reste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substi tuierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.



   Ein mit   einer -C(= O)-Gruppierung    eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist insbeson dere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18
Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphati schen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.



   Eine mit eine   einer -C(= O)-Gruppierung    eine Carbamoyl   
A gruppe bildender Rest R 2 ist eine gegebenenfalls substituier-    te Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substi tuierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenen falls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18
Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen   und/oder funktionelle    Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.

  B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellen.



   In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der
A
Formel -C(= O)-R 2 kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch  aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommt.



   Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbeson dere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest.



   Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z. B.



  durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B.

  Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie
Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls   O-mono-    oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.

  B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist   z.B. Nieder    alkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.



  mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, woei Cycloalkyl und Cycloalkyliden   z.B.    bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B. bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.

  B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, die- oder polysubstituiert sein.



   Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituier   ter aromatischer Kohlenwasserstoffrest,    z.B. ein mono-, bioder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2 Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bioder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B.



  wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die   flr    die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von   Niederalkylhalbestern    der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z. 

  B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalb  derivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte r   arba-    moylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte   N-Ni.    der   alkylcarbamoylgrnppe,    sein.



   Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.



   Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.



  Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.



   Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B.



  Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.



   Niederalkyl ist z. B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.



   Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z. B. 1 ,2-Aethenylen oder   2-B uten- 1 ,4-ylen    ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B.



  Oxaniederalkylen, wie   3-Oxa-1,5-pentylen,    Thianiederalkylen, wie   3-Thia-1,5-pentylen,    oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-   1,5-pentylen,    z.B.   3-Methyl-3-aza- 1,5-    pentylen.



   Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3 Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder   1 ,4-Cyclohexadienyl,    und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.



  Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl,    1,1- oder    -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl-, -1,1- oder -1,2 äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt.



  Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B. 3-Cyclohexenylmethylen.



   Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.



  4-Biphenylyl darstellt.



   Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.   B    Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.



   Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl,   z.B.    2-Pyrryl oder 3 Pyrryl, Pyridyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl,   z. B.    2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2- oder 4 Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2- oder 3 Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2 Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.

  B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl,   z.B.    1- oder 5-Tetrazolyl, oxyzolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3-Isoxyzolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B.   1,2,4-Thiadiazol-3-yl    oder   1,3,4 Thiadiazol 2 yl,    oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2 Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl.

  Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebenenfalls   substi    tuierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen   substi    tuiert sein.



   Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert. -Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy   z. B.   



  Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder   4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy,    oder heterocyclyloxy oder Heterocyclniederalkoxy z. B. Pyridylniederalkoxy, wie 2 Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.



   Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Aethylthio oder n Butylthio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z. B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5- tetrazolylthio sind.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert. Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonylmethoycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.



   Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl oder tert. -Pentyloxycarbonyl.

 

   N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.



  N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Nieder alkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.



   Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist   z.B.    ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.



   Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B.



  Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino, z.B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z.B.



  Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-,  wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino z. B. Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.



   Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl oder Propionyl.



   O-Niederalkyl-phosphono ist z. B. O-Methyl- oder 0 Aethyl-phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono z. B. 0,0 Dimethylphosphono oder O,O-Diäthylphosphono,   O-Phenyl-    niederalkyl-phosphono z. B. O-Benzyl-phosphono, und 0 Niederalkyl-O-phenyl-phosphono z. B. O-Benzyl-O-methylphosphono.



   Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder   n-4-Biphenylyl-n-    methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Thenyloxycarbonyl.



   2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino sind z. B. 2 Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2 Aethoxycarbonylhydrazino oder   2-tert. -Butyloxycarbonyl-    hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.



   Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4- carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivates.



   Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3- carbonsäure- oder 7-Amino-3cephem-4- carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI4.1     
 worin n für 0 steht und R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.

  B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, ine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,

   und jeder der Reste R" und   R'11    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, R' einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R" eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.

  B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls   O-mono-    oder 0,0' disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azidogruppe oder ein
Halogenatom bedeutet, und R"' für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R' und R" eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydr oxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R"' Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlen wasserstoffrest bedeutet und R" und   R111    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und R' einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphtischen Rest, worin heterocyclische vorzugs weise aromatischen Charakter aufweisen, RII einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R"' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B.



  n für 0 und R' für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B.



  Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1,   Rl    für einen 3-Amino-3carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Aminound/oder Carboxygruppe, z. B. silylierter Amino- oder Acylamino- und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. 

  Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B.



  Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls,   z. B.    durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1 Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalk  oxy-,   z. B .    Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.   B .    durch
Hydroxy und/oder Halogen. wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-,   z. B.    n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-,   z. B .    Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls,   z.

  B.    durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4-Triazol
2-ylthio-, 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-1,2,4thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadizol-2-ylthio-, wie 5-Methyl
1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1   Methyl-5-tetrazolylthiogruppe,    ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl,   z. B.   



   Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gege benenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte
Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoyl- gruppe, oder eine Azidogruppe, und   Rll    und   Rtt    für Wasserstoff, oder n für   1,      Rl    für eine gegebenenfalls,   z. B.    durch Hydr oxy und/oder Halogen,   z. B.    Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe,   R    für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino,   z.

  B.      tert.-Butyloxycarbonylamino    oder   2,2,2-Trichloräthoxy-    carbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-,   z. B.   



     Alkalimetallsalzfonn    oder in veresterter Form,   z. B.    als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oderAethoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie   Fonmyloxy,    sowie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy,   z. B.      tert.-Butyloxycarbonyloxy    oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine O-Niederalkyl- oder O,O-   Diniederalkyl-phosphonogruppe,      z. B.    O-Methyl-phosphono oder   OsO-Dimethylphosphono,    oder ein Halogenatom,   z. B .   



  Chlor oder Brom, und   Rlll    für Wasserstoff, oder n für   1,      Rl    und R" je für Halogen, z.   B .    Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.   B .   



  Methoxycarbonyl, und R"' für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppe   Rl,      Rlt    und   Rtli    für Niederalkyl,   z. B.    Methyl stehen.



   Solche Acylreste Ac sind   z. B.    Formyl, Cyclopentylcarbonyl,   α-Aminocyclopentylcarbonyl    oder   α-Amino-cyclohexyl-    carbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B.



  gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht,   z. B .    beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie   Trifluoressigsäure,    oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie   2,2,2-Trichloräthyl-    oxycarbonyl,   2-Bromäthoxycarbonyl,    2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl,

   2-Methoxynaphthoyl,   2-Aethoxy-naphthoyl,    Benzyloxycarbonyl,   Hexa-    hydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-   5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,    3   (2,6-Dichlorphenyl)-5- methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chlor-    äthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl,   Methylthioacetyl,    Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3 Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls,   z. B.    wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest,   z.

  B.    einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter,   z. B .    in Salz-, wie   Natriumsalz-,    oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Aethyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B.

  Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl,   Aethoxycarbonylacetyl,    Bismethoxy   carbonylacetyl,      N-Phenylcarbamoylacetyl,    Cyanacetyl,   cr-Cyan-    propionyl,   2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl,    Phenylacetyl,   α-Brom-    phenylacetyl,   α-Azido-phenylacetyl,   3-Chlorphenylacetyl, 4   Aminomethylphenyl-acetyl,    (mit gegebenenfalls,   z.

  B.    wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl,   α-Phenyloxyphenylacetyl,      α-Hydroxy-phenylacetyl,       α-Methoxy-phenylacetyl, α-Aethoxy-phenylacetyl, α-Methoxy-    3,4-   dichlor-phenylacetyl,      a:-Cyan-phenylacetyl,    insbesondere   Phenylglycyl,      4-Hydroxyphenylglycyl,    3-Chlor-4-hydroxyphenylglycyl oder   3,5-Dichlor-4-hydroxy-    phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls,   z.

  B.    wie oben angegeben, substituiert sein kann),   or-Hydroxy-phenyl-    acetyl (wobei in diesen Resten die Hydroxygruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppe,   z.B.    durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann) oder   cg-O-Methyl-    phosphono-phenylacetyl oder   α-O,O-Dimethyl-phosphono-    phenylacetyl, ferner   Benzylthioacetyl,    Benzylthiopropionyl,   α-    Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls,   z.

  B.    wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3 Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.   B . wie    oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl,   2-Tetrahydrothienyl-    acetyl,   α-Carboxy-2-thienylacetyl    oder   a-Carboxy-3-thienyl-    acetyl (gegebenenfalls mit funktionell,   z. B.    wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe),   α-Cyan-2-thieylacetyl,      a-Amino-2-thienylacetyl    oder   a-Amino-3-thienylacetyl    (gegebenenfalls mit,   z.

  B.    wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe),   a-Sulfo-phenylacetyl    (gegebenenfalls mit, z. B.



  wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl,   1-Imidazolylacetyl,    1 Tetrazolylacetyl,   3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl,    1,2,4 Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl
1,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2ylthioacetyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.



   Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung,   z. B.    mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in   α-Stellung   mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in ss- Stellung durch Halogenatome substituierter   Mederalkoxy-    carbonylrest, z.

  B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder   2-Jodäthoxycarbonyl    oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder   2-Bromäthoxycarbonyl,    ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl,   z. B.   

 

  Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituierts Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie   a-Phenylniederalkoxy-    carbonyl, worin die   oc-Stellung    vorzugsweise mehrfach substituiert ist,   z. B.    Diphenylmethoxycarbonyl oder   (x-4-Biphenylyl-      os-methyl-    äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie   α-Furylniederalkoxycarbonyl,      z. B .    Furfuryloxy    carbonyl.



   Eine durch die beiden Reste R1A und R1b gebildete     bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkanoder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.



   A b
Ein weiterer, durch die Gruppen   R1      und R 1    gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3aza-1,4- butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-   1-oxo-3 -    aza-1,4-butylen.



   A
Eine verätherte Hydroxygruppe R 2 bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe   
R A ist
2 2 ist z B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyl-    oxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eineveresterteCarboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.



   Eine verätherte Hydroxygruppe R   A ,    welche zusammen mit einer -C(= O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der   = = O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen    Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chlor äthoxy oder 2-Bromäthoxy, die sich leicht in letzteres überführen lassen.



   Eine verätherte Hydroxygruppe R A2, die zusammen mit   der -C(= O)-Gruppierung    eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen,   z.B.    beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.



     
Die Gruppe R A kann auch für eine Arylmethoxygruppe
2    stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der   -C(=O)-Gruppierung    eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy,   z. B.    Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).

  Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy,   3,5 -Dimethoxy-benzyloxy,    2-Nitrobenzyloxy oder   4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.   



   Eine verätherte Hydroxygruppe R A kann auch einen Rest
2 darstellen, der zusammen mit   der -C(= O)-Gruppierung    eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B.



  Methyl, oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest als die   Stellung    zum Sauerstoffoder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind z. B.   tert.-Butyloxy,    tert.-Pentyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder 2-(4-Biphenylyl)- 2propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxy-benzyloxy, bzw. 2-Furyloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.



  Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die   Stellung    zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.



     
Der Rest RA kann auch eine verätherte Hydroxygruppe
2    darstellen, die zusammen mit   der -C(= O)-Gruppierung    eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C( = O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4 Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B.   2 ,4,6-Trichlorphenyl-    oxy oder   2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy,    ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.



     
Die Gruppe R A kann auch eine, zusammen mit der
2   
Carboxylgruppierung der Formel -C(=   0)feine    unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carb oxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B. gegebenenfalls substituiertes   a-Phenylniederalkoxy,    wie
Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.



     
Die Gruppe R A kann auch eine, zusammen mit der
2   
Carbonylgruppierung -C( = 0)- eine unter physiologischen
Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxy methoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.

 

     
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R A enthält
2    vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwas serstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder
Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Trinieder alkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.



   Ein zusammen mit   einer -C(= O)-Gruppierung    eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z.B. den Acylrest einer  der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z. B. Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy,   z. B.    Aethoxycarbonyloxy.



   Ein, zusammen mit einer -C( = O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R 2 ist z. B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederal kylenamino, z. B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2   Niederalkylhydrazino    oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2 Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.



   Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl, mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Aethyl, n-Propyl und in erster Linie Methyl, ferner   tert. -Amino-niederalkyl,    worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3 Diniederalkylamino-niederalkyl, z. B. 2-Dimethylaminoäthyl,   2-.Diäthylaminoäthyl    oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z. B. 2-Methoxyäthyl oder 2 Aethoxyäthyl.

  Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere   1 Phenyl    niederalkylrest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten z. B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.



   Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B.



  Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre   Mono-.    Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino äthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.

  Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze,   z. B.    mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form eines inneren Salzes, d. h. in   zwitterionischer    Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I z. B., worin a R 1 für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3- carbonsäure- oder   7ss-Amino-3-    cephem-4- carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest    und R A b Ac und R 2 für Wasserstoff stehen, R1 Hydroxy oder eine    zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen
Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung vorzugsweise in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen,

   wie gram-positive Bakterien, z. B.



  Staphylococcus aureus, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z. B.   Escherichiacoli    (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.



   Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Stellung einnimmt, oder 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4 a b   A    Stellung steht, und worin R 1 , R 1 , R 2   und R3 die im    Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen hat, oder worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4 Stellung einnimmt, R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die a und R b a Reste R 1 und R 1 für Wasserstoff stehen, oder R 1 eine vom obgenannten Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R1b Wasserstof bedeuten, oder R1a und R1b zusam   
A men eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R 2    a b für Hydroxy steht, oder R 1 und R   lb    die oben gegebenen    A   
Bedeutungen haben, R 2 für einen,

   zusammen mit der  -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare,
A geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R 2 darstellt, und
R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwi schenprodukte, die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschrie ben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen
Verbindungen übergeführt werden können.



   Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-verbindungen der
Formel I, worin R Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer
6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem
4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, R für
Wasserstoff steht, R für Hydroxy, für gegebenenfalls, z. B.

 

   durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, z. B. 4-Methoxy phenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyl oxy, oder Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder Halogen, z. B.



   Chlor, Brom oder Jod, substituiertes Niederalkoxy, wie Nieder alkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n
Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z. B.



   Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Phenacyloxy, Nieder alkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxy methoxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräth oxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, für gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere    1 -Phenylniederalkoxy,    wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste  
1-3 gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino,   z. B.    2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z. B.



  Methyl oder Aethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere 1-Phenylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z. B. Benzyl oder Diphenylmethyl, darstellt, sowie die 1-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel I, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung, ferner in einem 1-Oxyd der 3-Cephemverbindung, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen   R 1    für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d. h.



  natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyloder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4 Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.

  B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von   6ss-Amino-penam-3 -carbon-       säure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4- carbonsäureverbindungen    vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, 2-Thienylacetyl oder 1-Tetrazolylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.

  B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.

  B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chlor äthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7ss-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl, enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder   1-Amino-cyclohexylcarbonyl    (gegebenenfalls mit, z.

  B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner   a-Carboxy-phenylacetyl    oder   a-Carboxy-2-    thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Aethyl, oder Phenylniederalkyl-, z.B.



  Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe),   a-Phosphono-,      oc-O-Methylphosphono-    oder   a-O,O-Dimethyl-phosphono-    phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B.

   beim Behandeln mit einem   sauren Mittel, wie Trifluoressig-    säure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2 Bromäthoxycarbonyl, 2 -Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), z. B. für einen Acylrest der Formel A, und R b für Wasserstoff, und R2A stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere   α-    polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Aethoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.

  B. 2,2,2 Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1 Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten z. B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy,   z. B.    Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, dar, und R3 steht für Niederalkyl, z. B. Methyl,   1 -Phenylniederalkyi,    z. B. Benzyl oder Diphenylmethyl.



   Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephem-Ver bindungen der Formel I, worin R b Wasserstoff bedeutet, a
R 1 Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel
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 worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B.

 

     tert.-B utyloxycarbonyl    oder 2,2 ,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie 2-Thienyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, ¯für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn   a    0 darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2   Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräth-    oxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Brom äthoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureide, ferner Sulfoamino  oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z. B.



  verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B.



  Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B.   a-poly-    verzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxy carbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder 0
Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkylphosphono, z. B. O-Methylphosphono   oder O,O-Dimethylphosphono,    steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B.

  Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes
Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmeth   A    oxycarbonyl, vorliegen, R 2 für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere   a-polyverzweigtes    Niederalkoxy, z.B. tert. Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B.



  durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder   4,4'-Dimethoxy-di-    phenylmethoxy, steht, und R3 Niederalkyl, z.B. Methyl, bedeutet, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem Verbindungen der Formel I, ferner in entsprechenden 2 Cephem-Verbindungen steht R a für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder
1, und R Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino,   z. B.    2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder
2-Bromäthoxycarbonylamino, gegebenenfalls geschütztes
Hydroxy, wie Acyloxy, z.

  B.   a-polyverzweigtes    Niederalkoxy carbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogen niederalkoxycarbonyloxy, wie   2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-    oxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkyl- oder O,O-Dinieder alkyl-phosphono, z.B. O-Methylphosphono oder   O,O-Di-    methyl-phosphono, bedeuten, oder für einen 5-Amino-5carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B.



   Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, b z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, R 1 stellt Wasser    stoff dar RA bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung
2    Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere   cu-polyverzweigtes    Niederalkoxy, z. B.



  tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, z. B. Methyl.



   Die Verbindungen der Formel I, sowie 1-Oxide davon, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und ihre Salze werden erhalten, indem man in einer 3-Cephem-3-on-Verbindung der Formel
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 oder in einem 1-Oxyd davon, die 3-Hydroxygruppe durch Verätherung in eine Gruppe der Formel   -O-R3    überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. A
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R 2 vorzugsweise für eine, mit der -C(= O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte   R    A Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R 2 wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in
A einer Carboxylschutzgruppe R 2 in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können.

  Eine Gruppe    R A
2 2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-    substituierte Niederalkoxygruppe, wie   lx-polyverzweigtes    Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen   z. B.    Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B.



  Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4 Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy.



  Vorzugsweise bedeutet in einem Ausgangsmaterial der Formel   a derRestR A II der Rest R 1 eine Aminoschutzgruppe R 1 , wie eine Acyl-    gruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z. B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können, und R   b    Wasserstoff.

 

   Ausgangsstoffe der Formel II können in der Keto- und/oder in der Enolform vorliegen; übergeführt in die   Enolderivate    der
Formel I werden die Ausgangsstoffe der Formel II aus der
Enolform.



   Die Überführung der Ausgangsstoffe der Formel II in die    Enolderivate    wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.



   Enoläther der Formel I erhält man nach irgendeinem, zur
Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formel II verwenden kann, worin    R a und R a für Wasserstoff stehen, worin aber vorzugsweise
1 1    b A
R 1 für eine Aminoschutzgruppe R 1 steht. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechende   Diazoverbindung der Formel R3-N2 (III), in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan,   z. B.    Diazomethan oderDiazoäthan, ferner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein   1 -Phenyldiazoniederalkan,    z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan.

  Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol der Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z. B.



  Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, oder eines Aethers, wie eines Diniederalkyläthers,   z. B.    Diäthyläther, oder eines cyclischen Aethers, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.



   Ferner kann man Enoläther der Formel I durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechenden Alkohols der Formel   R3-OH    (IV) bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Niederalkylhalogenide, z. B. Methyljodid, oder entsprechende Phenylniederalkylhalogenide, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs,   z. B.   



  Methylenchlorid, eines Aethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie ein Silbersalz, z. B. Silbernitrat, Silberperchlorid oder Silbertetrafluorborat, verwendet, sowie unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B.



  bei Temperaturen von etwa        C bis etwa   50"    C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre angewendet.



   Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3-O-(V) enthaltenden Verbindung, d. h. mit einem entsprechenden Acetal, Ketal oder Orthoester in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z. B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol oder Dimethylsulfoxid, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z. B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B.

  Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aethanol oder Dioxan, als Verätherungsmittels verwenden und 10 zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R3 für Niederalkyl, z. B. Methyl, bzw.



  Aethyl steht.



   Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B.



  durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxyoder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl.



  Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C( =      O)-R    A2 kann diese in an sich   
A bekannter Weise, z. B. je nach Art der Gruppe R 2 , in die freie    Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z. B.



  durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Aethyl, veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel I, kann durch Hydrolyse in schwachbasischen Medium, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B.

  Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 290   m, ,    wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5 Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.

  B. über 290   m,u,    wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert. -Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetalls-, z. B. 

  Palladiumkatalysators, gespalten werden.



   Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte
Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.



   Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I  übergeführt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Amino    schutzgruppe R A bzw. R b , insbesondere eine leicht
1 1    abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert. Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem  geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden   Metall    verbindung, z. B.

  Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie    chlorid    oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff   erzeugenden    Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.



  Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I,   worin    eine Carboxylgruppe der Formel -C(=   O)-R2    vorzugsweise eine,   z. B.    durch Veresterung, inklusive durch Silylierung,   z. B.    durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-Verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte    Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe RA oder R b
1 1'      worin    gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte,   z. B.   



  eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxyl- gruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.



   Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem   Säure    halogenide, wie Säurebromide und insbesondere   Säurechloride.   



  Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphor   tnchlond,    sowie Säurehalogenide, insbesondere   -chloride,    von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionyl   chlorid,    Phosgen oder Oxalylchlorid.



   Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins,   z. B.    eines tertiären aliphatischen Monooder Diamins, wie eines   Triniederalkyl-amins,    z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N' Tetraniederalkyl- niederalkylendiamins, z.   B    N,N,N',N'-Tetra-   methyl- 1,5-    pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6- hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten,   z. B.    N-niederalkylierten,   Alkylen,    Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins,   z.

  B.    N-Methylpiperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8   Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin    (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere   Pyridin,    vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten,   z. B.      chlorierten,    aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs,   z. B.    Methylenchlorid, vorgenommen.

  Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des   Irnidhalogenid-bildenden    Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss,   z. B.    in etwa 0,2- bis etwa   1-facher    Menge oder dann in einem etwa bis   10-fachen,    insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Über- schuss, vorhanden sein.



   Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen,   z. B.    bei Temperaturen von etwa   - 500    C bis etwa   +100    C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen,   d.h.    z. B. bis etwa   750    C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.



   Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte,   z. B.   



     chlorierte,    oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole,   z. B.    Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner   2,2,2-Trichlor-    äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen,   z. B.    bis etwa 100-fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen,   z. B.    bei Temperaturen von etwa -50  C bis etwa 10  C.



   Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung   unterworfen    werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung mittels Hydrolyse oder Alkoholyse erzielt werden. Dabei   verwendet    man vorzugsweise Wasser, oder ein   wässriges    Gemisch eines organisches Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z.B. Methanol. Man arbeitet   üblicherweise    in einem sauren Medium,   z.B.    bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, $z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.

  B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure' Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.



   Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.



   Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer   sterisch    gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der   Formel,      worin    beide Reste R a b 1 und R 1 Acylgruppen darstellen. a
In einer Verbindung der Formel T,   worin    beide Reste   R    1 und R b Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen,    vorzugsweise    die sterisch weniger gehinderte,   z.B.    durch
Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.



     
In einer Verbindung der Formel, worin R A und R b
1 1    zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z. B. durch Hydrazinolyse,   d.h.    beim
Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie
Aminogruppe übergeführt werden.

 

   A
Gewisse Acylreste R 1 einer   Acylaminogrnppierung    in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5   Amino-5-    carboxy-valerylrest, worin Carboxyl,   z. B.    durch
Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die
Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere durch
Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyc lischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N
Halogen-amid oder -imid, z.B.

  N-Bromsuccinimid, vorzugswei se in einem geeigneten Lösungsmittel oder   Lösungsmittel-    gemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder   Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-carboxyvalerylrest R1b die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, und R vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.



   Eine Formylgruppe R A kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris  (triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.



   Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe   R A    kann z. B.



   durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineral saure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.



   In einer erhaltenen Verbindung der   Formel,    worin R a    b und R 1 Wasserstoff darstellen, kann man die freie Amino-    gruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B.



  durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder Chloriden, ferner Pseudohalogeniden, wie den Säuren entsprechenden Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h.



  Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h.



  Isocyanate oder Isothiocanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z. B. mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind), oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N-Dimethylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substituierten N,N-Diacylamin, wie einem N,Ndiacylierten Anilin, acylieren, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet, wobei man gegebenenfalls auch von Salzen, z. B. Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I, worin R A eine Hydroxygruppe darstellt, ausgehen kann.



   2
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R1a und R1b zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z. B. durch a b Behandeln einer Verbindung, worin R 1 und R 1 Wasser stoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht,   z. B.    nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.



   Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man   z.B.    in eine Verbindung der   Formeln    mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B.



   Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem
Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen,   z.B.      2-Mercapto- 1 -methyl-imidazol,    oder Metallsalzen, z. B.



  Natriumazid, bzw. Alkholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert. Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoylbzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z. B. eine Verbindung der Formel I, worin Ra1 eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und R b Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R1A und R1B zusammen einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest darstellt.



   In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyloder Phosphonogruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion z. B. in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino- oder tert. Butyloxycarbonylaminogruppen, von Acyloxy-, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonylgruppen, von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. O,O-disubstituierten Phosphono-, wie O,O-Diniederalkylphosphono-, z. B.   0,0 -Dimethyl-phosphono-    gruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.

  B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, durch Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, z. B. Natriumjodid, solche geschützten Gruppen, gegebenenfalls teilweise, spalten.



   Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behan delt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acyl gruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acyl gruppe, hydrolytisch abspaltet. a b
In einer Verbindung der Formel I, worin R 1 und R 1 für
Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch
Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie    Tritylchlorid,    vorzugsweise in Gegenwart eines basischen
Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

 

   Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silylund Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogen diniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B.



   Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-nieder alkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin, (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem geeigneten
Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl- zinn  hydroxyd, z. B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetranieder alkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische
Auslegeschrift 67/17107).



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der
Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel     = = O)-R A enthält, kann eine solche in an sich bekannter
2   
Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden.



   So erhält man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten
Diazoverbindung, wie z. B. Diazomethan, oder einem Phenyl diazoniederalkan, z. B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eins Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw. S-substituierten    Isoharnstoff    oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und   S-   
Substituent   z.B.    Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenyl niederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z. B.



   Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten
Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfon säure, einen Ester. Ferner können Säurehalogenide, wie  -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoff verbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte
Anhydride (erhalten z. B. mit Halogenameisensäure-nieder alkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisen säureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der   Formel ( = O)-R A    kann diese in eine
2 andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.



   Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der   Formel -C(=    O)-R A , vorzugsweise ein Salz,
2 insbesondere ein Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammonium-, z. B.   Triäthylammoniumsalz    davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit   
A einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R 2 kann    eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wo bei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.



   Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B.



  Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silyliertungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungsoder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr.



  67/17107.



   Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R   A    ,   R bl    und/oder R2, wie acylierte Amino   1    , 1 gruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R 1A , R b und/oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren,   z. B.   



   Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behan deln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines
Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-nieder alkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines
Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Na triumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z. B. die
Aminoschutzgruppe   R A    eine gegebenenfalls substituierte
Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3
Guanylureidogruppe überführen.

  Ferner kann man Verbindun gen mit aliphatisch gebundenem Halogen,   z.B    mit einer gegebenenfalls substituierten a-Brom-acetylgruppierung, mit
Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphit verbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphono verbindungen gelangen.



   Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbin dung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds kann mit
Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z. B. durch Chromato graphie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter
Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc.



   aufgetrennt werden. Ferner kann man ein Gemisch einer
Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds direkt entweder zum   1-Oxyd    aufoxidieren oder zu einer 3
Cephemverbindung der Formel I reduzieren. Diese Oxyda tions- und Reduktionsschritte werden unten im Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem- zur entsprechenden 3
Cephemverbindung unter Verwendung eines 1-Oxyds als zwischenprodukt beschrieben.



   Erhaltene Cephemverbindungen der Formel I, worin die
Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung steht, können durch
Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemver bindungen übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxyde von 3
Cepehmverbindungen   derFormel I,    worin dieDoppelbindung in
3,4-Stellung steht, lassen sich durch Reduktion mit geeigneten
Reduktionsmitteln, wie z. B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I reduzie ren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

 

   Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der
Formel I, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel I, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann  man z. B. 2-Cephemverbindungen der Formel I einsetzen, worin die Gruppe der Formel   -C( =    O)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppen darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.



   So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel I isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen
Mittel behandelt und die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel I isoliert.



   Geeignete Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner
Chinolin, tertiäre aromatische Basen, z. B. solche des Anilin Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, z. B. N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azarcyloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B.



  N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N- dinieder alkyl-amine, z. B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemi sche davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri-niederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthyl amin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.



   Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem   Temperaturbereich von etwa - 300    C bis etwa   + 1000    C, in einer Inertgas-, z. B.

  Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.



   Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.



   Die Isomerisierung von 2-Cephem-Verbindungen der Formel I kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3 -Cephem-Verbindungen reduziert.



   Als geeignete   Oxydationsmittel für    die Oxydation in 1 Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind   Perjod-    und Perschwefelsäure.



  Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3 Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.



   Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B.   1-2%    und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann.



  Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.



   Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringenÜberschussvon etwa 10%bis etwa 20%, wobei man auch grössere Überschüsse, d.h. bis zur 10fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa - 50" C bis etwa +   100"    C, vorzugsweise von etwa -10" C bis etwa   +40     C durchgeführt.



   In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel I, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in a b   uns      R    A welchen R 1 ,R1 und R 2 die oben angegebenen bevor zugten Bedeutungen haben, können die Gruppen   Rt    , R b    A 1    und/oder R2 innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander  übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und ss-1-Oxyden kann, z. B. chromatogra phisch, getrennt werden.



   Die Reduktion der 1-Oxyde von Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermate rial, wie Kohle- oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-,
Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.

  B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder   -formiat,    Eisen-II-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-IIchlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z. B. mit Aethylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen
II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z. B.

 

   Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden
Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzier ende trivalente anorganische oder organische Phosphor verbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und
Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin  organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie   z.

  B.    Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.

  B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N Chlormethylen-N,N- diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-   pyrrolidiniminiumchlorid;    und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid.



   Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäuren-Eigenschaften aufweisen, d. h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-IIcyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B.

  Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid;   Pivalinsäurechlorid,    4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3 Hexansulton, zu erwähnen.



   Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B.



  Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B.



  gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Aether,   z. B.    Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten.



  Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von    etwa -20" C C bis etwa 100" C, wobei bei Verwendung von sehr    reaktionsfähien Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.



   In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I   können R a s R b und/oder R A wie oben beschrieben,
1 1 2      in andere Gruppen R a      , R b    bzw. R   A       112    wobei darauf geachtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber alkalischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen.



   Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich bekannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, und/oder einem tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, und, falls eine freie 3-Cephem-4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines   Carbonsäureanhydrids,    wie   Niederalkancarbonsäureanhydrids,    z. B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann.



   Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure,   z.B.    dem Natriumsalz der   a-Aethyl-    capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können   z. B.   



  durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalze, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, mit salzbildenden Gruppen können in anaioger Weise hergestellt werden.



   Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B.



  durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

 

   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.  



   Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
EMI16.1     
   worin R 1    vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe R 1 steht, und worin R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch    für eine Gruppe R A steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B.



   2    durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel   -C( = O)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z. B.   



  durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N Methyl-N,N'-dicyclohexyl- carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl- z. B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt. Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z. B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z.

  B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt. Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
EMI16.2     
 wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut; in einer so erhältlichen Cephem-3-on-Verbindung, in   welcher    beide Reste R 1   und    für Wasserstoff stehen,    kann die freie t und R b kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutz-    gruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschützt werden.



   Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel VII unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Ringgerüstes wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Aethanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa        C bis etwa   + 400    C.



   Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B.



  Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amal game, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B.



  Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z. B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphor verbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z. B.

  Tri phenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substi tuenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie   Trimethylphosphit,    oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoff reste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phos   phorigsäuretriamide,    z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen verwenden kann. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwen det, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder
Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem
Erwärmen.



   Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Verbindung der Formel II oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel II und das entsprechende 1
Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen
1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydieren.



   Ein Gemisch einer Verbindung der Formel   II    mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren  (z.B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.



   Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches
Gemisch einer Verbindung der Formel II und eines   1 -Oxyds    davon auch direkt zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel II oxydieren, wobei man die oben beschriebenen Oxydations mittel zur Herstellung von 1-Oxydverbindungen einsetzt.



   In der erfindungsgemässen Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel II zu den Enolderivaten der Formel I der vorliegenden Erfindung brauchen die Ausgangsstoffe der Formel II nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man  kann sie vorzugsweise in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel VII direkt in die Verbindungen der Formel I überführen.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im
Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder
Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B.



  Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.



  Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B.



  intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

  Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis   100 %,    insbesondere von etwa 1% bis etwa   50X,    Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.



   Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit  nieder  bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome;; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 1,0 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino   cephem-4a-carbonsäure-    diphenylmethylester in 250 ml Methylenchlorid wird bei -70  während 8¸ Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,265 mMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei -70  und während   1 &    Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des 7ss-Phenylacetylamino-cephem-3   on-4a-carbonsäure-    diphenylmethylesters und des 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-   4kcarbonsäure-diphenylmethyl-    ester-1-oxyds,wird in 50ml Methanol aufgenommen und bei 0  mit einem   Überschuss    Diazomethan (in Form einer Lösung in Diäthyläther) versetzt.

  Man rührt 10 Minuten bei 0" und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem   4:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester den 3 Methoxy-7ss-phenylacetylamino-2-   cephem-4a-carbonsäure-    diphenylmethylester mit Rf = 0,57 (System:

  Toluol/Essigsäure äthylester   1:1);    F. 174-177" nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   #max=258    m    (#    = 4000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,63 , 5,74 , 5,92 , 6,15  und 6,66 ; gefolgt vom 3-Methoxy-7ssphenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester mit Rf   -0,37    (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester   1:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol):   Amin    = 288   my    (e = 6340),   Amin    = 264   m ' (8    = 6350) und   Schulter    = 261   m,u      (±    = 5600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,94tc, 3,02u, 5,621r, 5,83K 5,93p, 6,261(    und   6,70 ';    und mit Essigsäureäthylester das 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester-1-oxyd mit Rf = 0,31 (System:

  Essigsäureäthylester); F. 152-155" nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyl äther; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol)   Amax    = 288   m,      (e    = 3610) und   Schulter    = 247   m,;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei   2,94,u,5,59,u,5,81y,5,95,u,6,22,    und   6,61,u.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3   Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-    3-cephem-4-carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der   3 -Acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino-    3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyphilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt.

  Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4" stehengelassen.

  Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester schmilzt    bei 176-176,5  (unkorr.); [α]D20 = -6 #1  (c = 1,231 % in   
D Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht A 254   m,u    ); Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton   4:1),    Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).

 

   Man löst 1,03 g   3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-    3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester und 1,05 g N Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei   35".    Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine   Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.

  Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3   Jodmethyl-7ss-phenylacetylamino-    3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 5,62 , 5,82 , 5,95 , 6,70 , 7,32  und   8,16 '.   



   Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückfluss kühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70" gerührt. Nach Ablauf der
Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40" gelöst.

  Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche   Kristallmasse    auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20-stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten,   F. 111-113";      Infrarotabsorptions-    spektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei   4,72,u    nd 6,00 .



   Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetyl amino- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester in 15 ml    90 %-iger    wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf   0 "    abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30-minütigen Reaktionsdauer bei 0" wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer
0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus
22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert.



  Man eluiert den 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino- cephem
4a-carbonsäure- diphenylmethylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend   2%    Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F. 144-147 ;   [α]D20    =   -18 #1     (c= 0,715 in
Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol):   AmaX    = 254   m,u      (±    = 1540) und 260   m,u       (e    = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): chrakteristische Banden bei 2,94 , 5,65 , 5,74 , 5,94 , 6,26  und   6,67,u.   



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,50 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino   -ephem-4a-carbonsäure-    diphenylmethylester in 100 ml Methanol wird bei -70" während 6,5 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,175 mMol/Min. Ozon, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -70", dann bei 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand in Methylenchlorid wird an 15 g Silikagel chromatographiert.

  Man eluiert mit Methylenchlorid den amorphen   7ss-Phenylacetylamino-cephem-3-on-      -on-      carbonsäurediphenylmethylester,    Dünnschichtchromatographie (Silikagel):   Rf-0,47    (System: Toluol/Aceton/Methanol/ Essigsäure 80:10:5:5); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 , 5,61 ,   5,77,u,5,85,u,5,95,u,6,21,u    und 6,87 ; die Verbindung zeigt eine positive Eisen-III-Chlorid-Reaktion.



   Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,06 g 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino3- cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester und 0,05 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem   1:1-Gemisch    von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa   5%   
Wasser) chromatographiert.

  Mit Methylenchlorid, enthaltend 30-50% Aceton wird die amorphe 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino- 3- cephem-4-carbonsäure eluiert und aus Dioxan lyophilisiert, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   Ämax    = 265   m,u      (e    = 5800); Infrarot absorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische
Banden bei   3,031L, 5,60, 5,74tc, 5,92Cl, 6,241c    und   6,67,u.   



   In analoger Weise kann man die 3-Methoxy-7ss- (D-a phenylglycyl-amino)- 3-cephem-4-carbonsäure herstellen, indem man in der 3-Acetyloxymethyl-7ss- (D-a-tert.-butyloxy carbonylamino- a-phenylacetyl-amino)- 3-cephem-4-carbonsäure die Acetyloxymethylgruppe enzymatisch spaltet, die so erhältliche   3 -Hydroxymethyl-7ss-      (D -a-tert.-butyloxycarbonyl-    amino-   ex-phenylacetyl-amino)-    3-cephem-4-carbonsäure mit
Diphenyldiazomethan verestert und in der 3-Hydroxymethyl gruppe des 3-Hydroxymethyl-7ss-   (D-a-tert.-butyloxycarbonyl-       amino-a-      phenylacetyl-amino) -3 -cephm-    4-carbonsäure-diphenylmethylesters die Hydroxygruppe durch Behandeln mit
N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl- carbodiimidiumjodid durch Jod ersetzt;

   die 3-Jodmethylgruppe im 3-Jodmethyl-7ss-   (D-a-tert.-       butyloxycarbonylamino-ex-    phenylacetyl-amino)-3- cephem-4 carbonsäure-diphenylmethylester wird reduktiv, z. B. durch
Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger
Essigsäure, in die Methylengruppe umgewandelt, und der 3   
Methylen-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-    acetyl-amino)-cephem-4a- carbonsäure-diphenylmethylester wird durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von Dimethylsulfid zum Gemisch des   7ss-(D -x-tert.-    Butyloxycarbonylamino-aphenylacetyl- amino)-cephem-3-on- 4a-carbonsäure-diphenyl methylesters und des 1-Oxyds davon umgewandelt; 

   letzteres wird chromatographisch abgetrennt der   7ss-(D-or-tert.-Butyl-      oxycarbonyl-amino-os-phenylacetyl-amino)-cephem-3-       on-4a-carbonsäure-    diphenylmethylester wird mit Diazomethan behandelt, und nach Umsetzen mit Trifluoressigsäure in
Gegenwart von Anisol erhält man aus dem 3-Methoxy-7ss-(D    n-tert.-butyloxycarbonylamino-    a-phenylacetyl-amino)- 3cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester die gewünschte 3   Methoxy-7ss-(D-α-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbon-    säure.



   Man kann die   3-Methoxy-7ss-(D-α-phenylglycyl-      amino)-3 -    cephem-4-carbonsäure ebenfalls   erhalten,wenn    man im
3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3 -cephem-4-carbonsäure  diphenylmethylester die Phenylacetylaminogruppe durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin bei   etwa - 10",    gefolgt von Methanol bei etwa - 15" und Hydrolyse bei einem pH-Wert von etwa 2 spaltet,

   die freie Aminogruppe im 7ss-Amino-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester durch Behandeln mit dem gemischten Anhydrid aus   a-tert.-Butyloxycarbonylamino-    a-phenylessigsäure und Chlorameisensäure-isobutylester acyliert und im 3-Methoxy-7ss-   (D -a-tert.-butyloxycarbonylamino-       > a-phenyl-    acetyl-amino)- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester die Amino- und die Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol freisetzt.



   Beispiel 4
In eine auf        gekühlte Lösung von 5,0 g 3-Methylen7ss-   (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-    phenylacetylamino)cephem-4a-carbonsäure- diphenylmethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren während 1 Stunde ein Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,21 mMol Ozon/Min. eingeleitet. Nach weiteren 10 Min. gibt man 3 ml Dimethylsulfid zum Reaktionsgemisch, rührt während einer Stunde   bei - 65", und    während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein.

  Das Rohprodukt, welches den 7ss-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-amino- aphenylacetyl-amino)-   cephem-3-on-4t-carbonsäure-    diphenylmethylester enthält, in 150 ml Methanol wird bei 0" mit einer überschüssigen Menge einer Lösung von Diazomethan in Di äthyläther versetzt und während 15 Minuten gerührt und anschliessend eingedampft. Man erhält einen gelblichen Schaum, welcher an 200 g Silikagel chromatographiert wird.



  Mit einem   3:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den armorphen   3-Methoxy-7ss-(D-a-tert.-butyloxy-    carbonylamino- a-phenylacetyl-amino)- 3-cephem4-carbonsäure- diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,22 (System:   Toluol:Essigsäureäthylester    3:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,94 ', 5,62 ', 5,85 ',      6,23,    und   6,70 '.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Chromatographiersäule (Durchmesser: 3 cm) wird mit 350 g Zinkgries gefüllt, während 10 Minuten mit einer 0,1 molaren Lösung von Quecksilber-II-chlorid in 0,1-n. Salzsäure amalgamiert und mit viel Wasser und schliesslich mit einer kleinen Menge 1-n. Salzsäure gewaschen. Eine Lösung von 55 g grünem Chrom-III-chlorid-hexahydrat in 55 ml Wasser und 11 ml 2-n. Schwefelsäure wird in das Reduktionsrohr eingegossen und die Abflussgeschwindigkeit so geregelt, dass eine Chrom-II-chloridlösung von rein blauer Farbe in das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene Reaktionsgefäss hineintropft. Die blaue Chrom-II-chloridlösung wird anschliessend mit einer Lösung von 92 g Natriumacetat in 180 ml luftfreiem Wasser versetzt, wobei die Lösung sich rot verfärbt und   feinkristallines    Chrom-II-acetat ausfällt.



   Nach beendeter Fällung wird die überstehende Lösung entfernt und das Chrom-II-acetat zweimal mit je 250 ml luftfreiem Wasser gewaschen. Zum feuchten Chrom-II-acetat wird eine Lösung von 10,0 g 3-Acetyloxymethyl-7ss- (D-atert.-butyloxycarbonyl-amino- a-phenylacetyl-amino)- 3cephem-4-carbonsäure in 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten belüftet, und nach Zugabe von 1000 g eines Polystyrolsulfonsäure-Ionenaustauschers in der   Na@Form   (Dowex 50 W) und 1000 ml Wasser während einer Stunde gerührt. Nach Entfernung des Ionentauschers wird der pH-Wert der Lösung mit 6-n.



  Salzsäure auf 2 eingestellt und die wässrige Phase dreimal mit je 2000 ml Essigsäureäthyhlester extrahiert. Die organischen Extrakte werden einmal mit 1000 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Das erhaltene Rohprodukt wird in   100.    ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 6 g Diphenyldiazomethan in 30 ml Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 500 g Silikagel chromatographiert; der 3-Methylen-7ss- (D-a-tert.butyloxycarbonylamino- a-phenylacetyl-amino)- cephem-4acarbonsäure- diphenylmethylester wird mit einem   4:1-Gemisch    von Petroläther eluiert; nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylendichlorid und Hexan schmilzt das Produkt bei   156-158"; [ajn =      -50+10    (C = 0,713, Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   =    =   258y      (e    = 990);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,94 ', 5,64 ',      5,74,ee,5,88,u    (Schulter) und   6,71 '.   



   Beispiel 5
Ein Gemisch von 2,44 g 3-Methoxy-7ss-(D-a-tert.- butyloxycarbonylamino-a- phenylacetyl-amino)- 3-cephem-4carbonsäure- diphenylmethylester, 2,1 ml Anisol und 41 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eines 3:1-Gemisches von Toluol und Chloroform aufgenommen, eingedampft und am Hochvakuum getrocknet.



  Der braune Rückstand wird mehrmals mit Diäthyläther digeriert, abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene, hellbraune, pulverförmige Trifluoracetat der 3-Methoxy-7ss-   (D-a    phenylglycyl-amino)- 3-cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer 3 %-igen Lösung von Triäthylamin in Diäthyläther auf etwa 4 eingestellt; dabei fällt ein flockiger, bräunlicher Niederschlag aus. Durch weitere Zugabe von Diäthyläther wird die Fällung vervollständigt, der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umgefällt.

  Das amorphe innere Salz der 3-Methoxy-7ss- (D-a-phenylglycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von etwa 0,14 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).



   Beispiel 6
Eine Lösung von 25,7 g 3-Methylen-7ss- (D-a-tert.- butyl   oxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-    cephem-4a-carbonsäure- diphenylmethylester in 2500 ml Methylenchlorid wird auf -   60"    abgekühlt und während 110 Minuten mit einem Strom eines Gemisches von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0,45 mMol Ozon pro Minute, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8 ml Dimethylsulfid versetzt, während einer Stunde bei        und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und die Lösung, enthaltend den 7ss-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino- aphenyl-acetylamino)-   cephem-3-on-45e-carbonsäure-    diphenylmethylester wird bei 0" mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 1100 g Silikagel chromatographiert. Der 3-Methoxy-7ss-   (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-    a-phenyl-acetylamino)- 2-cephem-4a-carbonsäure- diphenylmethylester wird mit Diäthyläther eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan kristallisiert, F.

 

      166-168"; [a] 20 = + 178":::: 1" (c=0,771 in Chloroform);
D    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod):   Rf-0,61    (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptions  spektrum (in Aethanol):   #max    = 257   m,u      (t    = 3550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 , 5,63 , 5,74 , 5,85    (Schulter), 5,92 ', 6,16 ',       6,64,u    (Schulter) und   6,72 '.    Durch weitere Elution mit Diäthyl  äther erhält man den amorphen 3-Methoxy-7ss- (D-a-tert.butyloxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino)- 3-cephem-4 carbonsäure- diphenylmethylester, der aus Dioxan lyophilisiert werden kann, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel;

  Ent    20    wicklung mit Jod): Rf¯0,33 (System: Diäthyläther);   [aj      2D0       1 #      1"    (c=0,98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol)   max    =   264,u      (#    = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,94u, 5,62, 5,84CL, 5,88      (Schulter), 6,25 '    und   6,7t.   



   Beispiel 7
Ein Gemisch von 8,8 g 3-Methoxy-7ss- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-   a-phenyl-acetylamino)-    3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0" gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 3-Methoxy-7ss-   (D -a-phenyl-glycylamino) -    3-cephem-4-carbonsäure, das in 20 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer   20%igen      Triäthylaminlösung    in Methanol auf etwa 5, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet.

  Man rührt während einer Stunde im Eisbad, gibt dann 20 ml Aceton zu und lässt während 16 Stunden bei etwa 4" stehen. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 3-Methoxy-7ss-   (D -a-phenyl-    glycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Hydrats vorliegt, F. 174-176" (unter Zersetzen); [a] 20   = + 149"    (c = 1,03 in 0,1-n. Salzsäure);
D Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod):   Rf¯0,36    (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n.



  wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   Ämax    =   267 (#    = 6200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden u. a. bei 5,72 , 5,94 , 6,23 , und 6,60 .



   Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,063 g   3-Methoxy-7ss-(D-a-tert.-    butyl   oxycarbonylamino-n-phenylacetylamino)-    2-cephem-4a-carbonsäure- diphenylmethylester, 0,1 ml Anisol und 1,5   ml Tri-    fluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0" stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, al abfiltriert und getrocknet. Das so erhältliche farblose und   p ilverförmige    Trifluoracetat der 3-Methoxy-7ss-   (D-a-phenyl-glycylamino)-    2cephem-4a-carbonsäure wird in 0,5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer    10%-igen    Lösung von Triäthylamin in Methanol auf etwa 5 eingestellt.

  Man rührt während einer Stunde im Eisbad, filtriert den farblosen Niederschlag ab und trocknet im Hochvakuum.



   Man erhält so die 3-Methoxy-7ss- (D-a-phenyl-glycylamino)
2-cephem-4a-carbonsäure als inneres Salz, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf¯0,44 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   #Schulter    =   260,u.   



   Eine auf 0" gekühlte Lösung von 0,63 g 3-Methoxy-7ss- (D    a-tert.-butyloxycarbonylamino-    a-phenyl-acetylamino)- 2cephem-4a-carbonsäure- diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,20 g 3-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0" gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther kristallisiert; man erhält so das   3-Methoxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonyl-    amino-a- phenyl-acetyl-amino)-   3 -cephem-4-carbonsäure-    diphenylmethylester- 1-oxyd in Form von farblosen Nadeln, F.



     172-175";    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf¯0,44    (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Joddampf); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Amin    = 277   m,      (e    = 7200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,96 ',      5,56 ',      5,71 ',    5,83 ,   5,90 ',    6,27  und 6,67 .



   Eine auf - 10" gekühlte Lösung von 1,30 g 3-Methoxy-7ss    (D-αtert.-butyloxycarbonylamino- αphenyl-acetyl-amino)-3-    cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester-1-oxyd in 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluss mit 2,80 g Phosphortrichlorid versetzt. Nach 15-minütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäure äthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Diäthyl äther den armophen   3-Methoxy-7ss-    (D-a-tert.-butyloxy   carbonylamino-α-    phenyl-acetyl-amino)- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester als dünnschichtchromatographisch reine Substanz, Rf¯0,39 (System: Diäthyläther; Entwicklung   mit Joddampf); [α]D = 1 # zu 1" (c= 0,981 in Chloroform);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Amin    = 264    (±    = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,94 ',    5,62 , 5,84 ,   5,88 ',      6,25y    und   6,70 '.   



   Beispiel 9
Eine auf 0" gekühlte Lösung von 2,0 g 7ss-Phenylacetyl   amino-cephem-3-on-4#-carbonsäurediphenylmethylester    in 75 ml Methanol wird mit überschüssigem Diazo-n-butan in Di äthyläther versetzt. Man rührt während 15 Minuten bei 0" und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten,   6 X 100    cm; System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1) gereinigt. Die, unter Ultraviolettlicht (A= 254   m,)    sichtbare Schicht wird entfernt und jeweils mit Aceton eluiert.



  Diese Zone (Rf¯0,33) ergibt den 3-n-Butyloxy-7ss- phenylacetylamino-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von farblosen Plättchen bei 168-170  schmilzt,   [α]D20    =   +55 #1     (c=0,38 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   #man    = 264   m,u      (±    = 7300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 , 5,62 , 5,81 , 5,92 , 6,25  und 6,62 .

 

   Beispiel 10
Ein Gemisch von 5 g 3-Methylen-7ss-(D-a-tert.- butyloxycarbonylamino-a- phenyl-acetylamino)- cephem-4a-carbonsäure- diphenylmethylester und 500 ml Methylenchlorid wird bei -70" mit 1,15 Aequivalenten Ozon nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren behandelt,  anschliessend mit 2 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei - 70" und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den   7ss-(D-c:-tert.-Butyloxycarbonyl-    amino- a-phenyl-acetylamino)-   cephem-3-on-4carbonsäure-    diphenylmethylester, wird in 150 ml Methanol gelöst und bei 0" mit einer Lösung von Diazo-n-butan in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt.

  Nach 15 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; 1,5 mm Dicke; Platten zu 16 X 100 cm; System: Toluol/Essigsäureäthylester 75:25) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht sichtbare Zone mit einem Rf-Wert von etwa 0,35 ergibt den 3-n-Butyloxy-7ss-(Da-tert.-butyloxycarbonylaminoa- phenyl-acetylamino) - 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester, den man mittels erneuter Chromatographie an   20    Silikagel nochmals reinigt und aus Dioxan lyophilisiert, [a] D  =   +    11  1" (c= 0,98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   #max    =
264   m,se (E    = 6100);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methy lenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 , 5,63 , 5,84   (Schulter), 5,88 ,   6,26y    und   6,71 '.   



   Beispiel 11
Ein Gemisch von 0,5 g 3-n-Butyloxy-7ss- (D-a-tert.- butyl   oxycarbonylamino- a-phenylacetyl-amino) -3 3-cephem-4-    carbonsäure- diphenylmethylester, 1 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei   0     stehen gelassen, dann mit 200 ml kaltem Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Di  äthyläther verrührt und der pulverförmige, farblose Rückstand abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das   Trifluoracetatsalz    der 3-n-Butyloxy-7ss- (D -a-phenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure, das in 5 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit je
10 ml Essigsäureäthylester gewaschen und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 eingestellt.

  Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton aufgenommen und bis zur Trübung mit Diäthyläther verdünnt. Die in Form des inneren Salzes vorliegende 3-n-Butyloxy-7ss- (D-a-phenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure wird als kristalliner Niederschlag erhalten und abfiltriert,   F. 141-142";    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf¯0,21 (System: Essigsäureäthylester/Py ridin/ Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptions spektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   Amin    = 267   m e    (e = 7300).



   Beispiel 12
Eine Lösung von 0,2 g   3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-   
3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Methanol wird bei 0" bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in
Diäthyläther versetzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromato graphiert.

  Der   3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-    3-cephem-4 carbonsäure- methylester wird mit einem   3:1-Gemisch    von
Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert,   F. 171-174";       20       [aj    D = +   102"::::      1     (c=0,95 in Chloroform); Ultraviolett absorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   Ämax     = 265   m,u    (e = 6250); Infrarotabsorptionsspektrum (in
Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,94y,5,62y,   
5,76 , 5,93 , 6,24  und 6,65 .



   Beispiel 13
Ein Gemisch von 0,02 g des rohen 7ss-(D-a-tert.- Butyloxy   carbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cephem-3-on-45S-    carbonsäure-diphenylmethylesters und 2 ml Aceton wird mit 0,1 ml Dimethylsulfat und 0,005 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (Silikagel) gereinigt. Die beiden, unter Ultraviolettlicht (A= 254   mAe)    sichtbaren Zonen werden isoliert.

  Man erhält mit Rf¯0,61 (Silikagel; System: Diäthyläther) den   3-Methoxy-7ss-(D-a-    tert.- butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)- 2cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 166-168" nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; und mit Rf¯0,31 (Silikagel; System: Diäthyl äther) den amorphen 3-Methoxy-7ss-(D-a-tert.- butyloxycarbonylamino-a- phenylacetylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.



   Beispiel 14
Eine auf -70  gekühlte Lösung von 8,2 g 7ss-(D-a-tert.   Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-    acetylamino)-3-methylencephem-   4a-carbonsäure-diphenylmethylester    in 800 ml Methylenchlorid wird während 34 Minuten mit einem Sauerstoff/Ozon-Strom (0,49 in Mol Ozon pro Minute) behandelt, dann mit 3,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -70" und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

  Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand, enthaltend den 7ss-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-   α-phenylacetylamino)-      cephem-3-on-4#-    carbonsäure-diphenylmethylester, in 300 ml Benzol gelöst, mit 3,28 g 1-Aethyl-3- (4-methylphenyl)-triazen versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird an 360 g Silikagel chromatographiert der amorphe   3-Aethoxy-7ss-(D-a-    tert.-butyloxycarbonylamino-a- phenyl-acetylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester wird mit einem   4:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchromatographie (Silikagel):   Rf-0,28    (System: Toluol/Essigsäureäthylester   3:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   man    = 258   m,u      (±    = 7000) und   Ämax    = 264   my    (e = 6900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,96 ',    5,64 , 5,90 ,   6,28, und 6,73 '.   



   Beispiel 15
Ein Gemisch von 2,70 g   3-Aethoxy-7ss-(D-a-tert.-    butyloxycarbonylamino-a- phenyl-acetylamino)- 3-cephem-4carbonsäure- diphenylmethylester, 6,7 ml Anisol und 67 ml Ameisensäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Toluol verdünnt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Das als bräunliches Pulver erhaltene Formiat der 3-Aethoxy-7ss-(D-aphenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure wird in 8 ml Wasser gelöst, die wässrige Phase wird mit 2-n. wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen, mit einer   10%-igen    Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH-Wert von etwa 5 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. 

  Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol aufgenommen und die amorphe   hellgelbliche 3-Aethoxy-7ss- (D-a-phenyl-glycylamino)- 3-    cephem-4-carbonsäure als inneres Salz durch Zugabe von   Methylenchlorid und Diäthyläther ausgefällt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf¯0,17    (System: Essigsäure äthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 -molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   A=263      my    (E = 5500).



   Beispiel 16
Eine Lösung von 15 g 3-Methylen-7ss- (D-a-tert.- butyloxycarbonylamino-a-phenyl- acetylamino)-cephem- 4a-carbonsäure- diphenylmethylester in 1500 ml Methylenchlorid wird bei -65" während 62 Minuten mit einem Gemisch von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0,5 mMol Ozon pro Minute, behandelt und dann bei - 70" mit 8,7 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 1 Stunde bei - 70" und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den rohen 7ss-(D-atert.- Butyloxycarbonylamino-a- phenyl-acetylamino)- ce   phem-3-on-45-carbonsäure-    diphenylmethylester, wird in 350 ml Benzol gelöst und mit 11 g 1-Benzyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt, dann während 4 Stunden am Rückfluss gekocht.

  Nach dem Erkalten wird mit 100 ml 2-n. wässriger Salzsäure und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der Rückstand wird an 650 g Silikagel chromatographiert; mit Toluol, enthaltend   15%    Essigsäureäthylester wird der dünnschichtchromatographisch einheitliche, amorphe 3-Benzyloxy7ss-   (D-a-tert. -butyloxycarbonylamino-a-    phenyl-acetylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod):   Rf-0,34    (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester   3:1);    [a]   D0    =   +7"1"      (c= 0,97    in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol):   Amin    = 258   m,u      (e= 6800),    und 264   mll    (E= 6800), und   Schulter    = 280   my      (E= 6300);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei   2,96 ', 5,63 ', 5,88 ', 6,26 '    und   6,72 '.   



   Beispiel 17
Ein Gemisch von 4,6 g 3-Benzyloxy-7ss- (D-a-tert.- butyloxycarbonylamino-a-phenyl- acetylamino)- 3-cephem-4carbonsäurediphenylmethylester, 10 ml Anisol und 100 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0" gerührt und dann mit 250 ml vorgekühltem Toluol verdünnt, unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet. Man verrührt das Produkt mit Diäthyläther und erhält so das pulverförmige Trifluoracetat der 3-Benzyloxy-7ss-(D-a- phenylglycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure, das abfiltriert und in einem   9:1-Gemisch    von Wasser und Methanol gelöst wird.

  Der pH-Wert wird mit 2-n. wässirger Salzsäure auf 1,7 gestellt; man wäscht zweimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester (die organischen Waschlösungen werden verworfen), und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer 10 %igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5. Man dampft unter vermindertem Druck ein, verrührt den Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert das pulverförmige Produkt ab und wäscht mit Aceton und mit Diäthyläther nach. Man erhält so die 3-Benzyloxy-7ss (D-a-phenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure in zwitterionischer Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf=0,17 (System: Essigsäureäthylester Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   man    = 266   m,u    (e = 6500).



   Beispiel 18
Eine Lösung von 1,59 g 7ss-(5-Benzoylamino-5- diphenylmethoxycarbonyl-valeryl- amino)-3-methylen-cephem- 4acarbonsäure- diphenylmethylester in 150 ml Methylenchlorid wird auf -70" abgekühlt und unter kräftigem Rühren während
12 Minuten und 43 Sekunden mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff, enthaltend 0,2 mMol Ozon pro Minute, dann mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt. Man rührt während 5 Minuten bei -70" und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, enthaltend den   7ss-(5 -Benzoylamino-5 -    diphenylmethoxycarbonylvaleryl-   amino)-cephem-3-on-4$-    carbonsäure- diphenylmethylester, löst man in 40 ml Methanol, kühlt in einem Eisbad ab und versetzt bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther.

  Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 100 g Silikagel chromatographiert. Der 7ss-(5-Benzoylamino-5- diphenylmethoxycarbonylvaleryl-amino)-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem   1:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und als amorphes Produkt erhalten, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,45 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   schulter    = 258   m,u    (e = 7450), 264   m,u    (e = 7050) und 268   m,    (e = 6700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,65 ', 5,78 ', 6,03 '    und   6,64 '.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C in 1500 ml   10%-igem    wässrigem Dikaliumhydrogenphosphat wird mit 1200 ml Aceton verdünnt und bei 0" mit 21 g Benzoylchlorid versetzt. Man führt während 30 Minuten bei 0" und während 45 Minuten bei 20", wobei der pH-Wert durch Zugabe einer   50%-igen    wässrigen Trikaliumphosphatlösung bei 8,5 konstant gehalten wird. Man engt unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen ein, wäscht mit Essigsäure äthylester, säuert mit 20 %-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigsäureäthylester.

  Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand, aus Aceton umkristallisiert, ergibt das N-Benzoyl-cephalosporin C, F. 117-119"; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf=0,37 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser   75:7,5:21)    und   Rf:0,08    (System: Essigsäure äthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser   62:21:6:11).   



   Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in 85 ml 0,5 m. molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 9 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 4,7 g Aluminium-Amalgam während 45 Minuten bei pH 6,0 und 45" gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von   20%-iger    wässriger Phosphorsäure konstant gehalten wird. Man gibt 100 ml Eis zu, überschichtet mit kaltem Essigsäureäthylester und stellt mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt, die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureäthylester nachgewaschen.

 

   Die mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten, vereinigten organischen Extrakte ergeben beim Eindampfen unter vermindertem Druck einen Rückstand, der in Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml eines 2:3-Gemisches von Essigsäureäthylester und Hexan, filtriert nach 2-stündigem Stehenlassen bei -5" und erhält nach Kristallisieren aus einem   1:4-Gemisch    von Essigsäure äthylester und Diäthyläther die 7ss-(5-Benzoylamino-5carboxy- valerylamino)-   3-methylen-cephem-4a:-    carbonsäure, F. 82-89" (mit Zersetzen);

  Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):   Rf = 0,53    (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), und Rf = 0,08 (System:   Essigsäureäthylester/Pyri-    din /Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).  



   Das oben verwendete Aluminiumamalgam kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 3,3 g Aluminiumgriess und 100 ml 50%-iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird während 30 Sekunden geschüttelt und nach Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wird während 3 Minuten mit 130 ml einer 0,3 %-igen wässrigen Quecksilber-II-chlorid-Lösung behandel behandelt und dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Die ganze Behandlung wird einmal wiederholt und das Aluminiumamalgam schliesslich dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen. Für den Transfer des Produktes in das Reaktionsgefäss werden etwa 15 ml Essigsäureäthylester verwendet.



   Eine Lösung von 2,3 g 7ss-(5-Benzoylamino-5- carboxyvaleryl-amino)-   3-methylen-cephem-4a-    carbonsäure in 25 ml Dioxan wird innert 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g Diphenyldiazomethan in 10 ml n-Pentan versetzt.



  Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, zersetzt das überschüssige Diphenyldiazomethan durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure (Eisessig) und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 80 g Silikagel chromatographiert, wobei man den 7ss-(5-Benzoylamino-5- diphenylmethoxycarbonyl-valeryl- amino)-3-methylen-cephem4a- carbonsäure-diphenylmethylester mit einem   3:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und dann aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert,   F. 180-181";    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,24 (System:   Toluol/Essigsäureäthylester 2:1)    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol): keine charakteristischen Banden;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,66 , 5,76 , 5,95 , 6,03 , 6,64  und 6,70 .



   Beispiel 19
Eine Lösung von 0,263 g 7ss-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl- valeryl-amino)-3-methoxy- 3-cephem-4carbonsäure- diphenylmethylester in 13 ml Methylenchlorid wird auf - 10" abgekühlt und mit 0,132 ml Pyridin und 3,52 ml einer 8 %-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Man rührt während einer Stunde   bei - 10",    kühlt dann auf -30" ab, gibt 2,2 ml, auf -30" abgekühlten Methanol rasch zu und rührt während je 30 Minuten bei - 10" und bei -5" weiter. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,5 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, rührt während 5 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen.

  Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung bis zur schwachen Trübung mit Diäthyläther versetzt. Man erhält so den 7ss Amino-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester als amorphen Niederschlag, Dünnschichtchromatogramm  (Silikagel): Rf=0,17 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod): Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   Xmax    = 258   m,u    (E = 5700); Infrarotab sorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei    2,87 ', 5,62 ', 5,85 '    und   6,26 '.   



   Beispiel 20
Eine auf 0" gekühlte Lösung von 0,400 g   7ss-(D- > a-    tert.   Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-      acetylamino)-3 -    methylen   cephem-4cr-    carbonsäure-diphenylmethylester in 40 ml Methylenchlorid wird während 3,6 Minuten mit einem Ozon Sauerstoff-Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den   7ss-(D -x-tert.-    Butyloxycarbonyl   amino-a-    phenylacetylamino)-   cephem-3-on-4 &    carbonsäurediphenylmethylester, wird in 10 ml Methanol gelöst und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt.

  Man dampft unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäureäthylester   1:1;    Identifikation mitUltraviolettlicht   $= 254). Man    erhält so ein Gemisch des 7ss-(Da-tert.-Butyloxycarbonylamino    a-phenyl-acetylamino)-3 -methylen-cephem-4a-carbonsäure-    diphenylmethylesters und des   7ss-(D-n-tert.-Butyloxycarbonyl-      amino-a-    phenyl-acetylamino)-   3 -methoxy-2-cephem-4a-    carbonsäure- diphenylmethylesters, beide mit einem Rf-Wert von 0,55,

   dann den   7ss-(D-a-tert.-    Butyloxycarbonylamino- aphenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester mit einem Rf-Wert von 0,45 und schliesslich ein Gemisch des   7ss-(D-a-tert.-      Butyloxycarbonylamino-a-    phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-   lss-oxyds    mit einem Rf-Wert von 0,17 und    la-oxyds    mit einem Rf-Wert von 0,07.



   Anstelle des   7ss-(D-a-tert.-      Butyloxycarbonylamino-a-      phenylacetylamino) - 3-methylen-cephem-4a- carbonsäure-di-    phenylmethylesters kann man im obigen Verfahren den 7ss-(Da-tert.-   Butyloxycarbonylamino-a-    phenyl-acetylamino)- 3methylen-cephem-4a- carbonsäure-4-nitro-benzylester oder den   7ss-(D -a-tert.-    Butyloxycarbonylamino-a- phenyl-acetylamino)-   3 -methylen-cephem-4a-    carbonsäure-2,2,2-trichlor äthylester, die man durch Behandeln des Natriumsalzes der 7ss     (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-      3-methylen-cephem-4a-    carbonsäure mit 4-Nitro-benzylbromid bzw.

   eines reaktionsfähigen, gemischten Anhydrids der   7ss-(D-a-tert.-      Butyloxycarbonylamino-a-    phenyl-acetylamino)-   3 -methylen-cephem-4a-carbonsäure    mit 2,2,2-Trichloräthanol erhalten kann, als Ausgangsstoffe verwenden und über den   7ss-(D-a-tert.-      Butyloxycarbonylamino-a-    phenylacetylamino) -   cepham-3-on-45t-carbonsäure-    4-nitro-benzylester bzw. den   7ss-(D -a-tert.-      Butyloxycarbonylamino-a-    phenyl-acetylamino)-   cepham-3-on-45-carbonsäure-    2,2,2-trichloräthylester den   7ss-(D-a-tert.-      Butyloxycarbonylamino-a-    phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-4nitro-benzylester bzw.

   den   7ss-(D-a-tert.-    Butyloxycarbonylamino-a- phenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4carbonsäure- 2,2,2-trichloräthylester erhalten.



   Beispiel 21    Roher 7ss-Phenoxycetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-    carbonsäure-diphenylmethylester (Rf-Wert: 0,13 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1; hergestellt durch Ozonisierung von   7ss-Phenoxyacetamido-3-methylen- 3-cephem-4-carbonsäure-    diphenylmethylester analog Beispiel 1) wird in Methanol aufgenommen und bei 0" C mit einem Überschuss ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach 5 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung vollständig eingeengt und der ölige Rückstand auf Silicagel-Dickschichtplatten chromatographiert (Toluol/ Aethylacetat 3:1). Das Silicagel der Zone bei Rf = 0,19 wird mit Essigester extrahiert und ergibt 7ss-Phenoxyacetamido-3methoxy-ceph- 3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester; Schmelzpunkt 120" C (aus Aether) IR-Spektrum (in CHCl3);   3310, 1775,1700,1690,1600 cm-I.   

 

   Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn die Verätherung in Chloroform durchgeführt wird.



   Eine Lösung von 2,0 g (3,78 mMol) 7ss-Phenoxyacetamido3-methoxy- ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,87 ml Anisol versetzt, auf   O"    C gekühlt und nach Zugabe von 1,2 ml Trifluoressigsäure während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Aether kristallisiert. Man erhält die   7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy    ceph- 3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 170" C (Zers.).  



   Beispiel 22
Eine Lösung von 0,50 g des 4-Methylphenylsulfonats des   7ss-Amino-cepham-3 -on-4-    carbonsäure-diphenylmethylesters, das mehrheitlich in der Enolform, d. h. als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters, vorliegt, in 25 ml Methanol wird bei 0" bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 10
Minuten im Eisbad und dampft dann ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.

  Mit einem   2:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den öligen 7ss-Dimethylamino-3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf):   Rf-0,39    (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Amin    = 265  (e = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,33 , 5,63 , 5,81 und   6,23 '.   



   Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen 7ss-Amino-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf¯0,20 (System: Essigsäure äthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   #max    =   265,u    (e = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 , 3,33 ,   5,62y,5,81,u    und   6,24 '.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine auf -15" gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7ssphenylacetylamino-   cephem-4a-carbonsäure-    diphenylmethylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8 %-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen - 10" und        gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -25" gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde   bei -10",    dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

  Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 20%- iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.



   Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0" mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert wird.

  Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4 Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-methylen-cepham- 4acarbonsäure-diphenylmethylesters, F.   153-155 ; [α]D    = -14  1" (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Amin    =   257,u    (e = 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,50 , 5,60 , 5,73 , 8,50 , 9,68  und   9,92y.   



   Durch eine   auf - 60"    gekühlte Lösung von 0,553 g des 4 Methylphenylsulfonats des   7B-Amino-3 -methylen-cepham-      4α-carbonsäurediphenylmethylesters    in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -70 , während einer Stunde bei - 12" und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft.



  Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen. Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4 Methylphenylsulfonat des   7ss-Amino-cepham-3-on-4t-carbon-    säure-diphenylmethylesters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3cephem-3-ol-4- carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, F =   143-145"    (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf¯0,28 (System:

  Essigsäureäthylester/Pyridin/ Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Ämax    = 262   m,    (e = 3050) und 282   m,u      (±    = 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,58y,5,77,u      (Schulter), 6,02 '    und 6,22 .



   Beispiel 23
Eine Lösung von 0,258 g   3-Methylen-7ss-phellylaceLyl-    amino- cepham-4a-carbonsäure-   diphenylmethylester- 1 -oyd    in 50 ml Methanol wird bei -65" mit einem Sauerstoff/Ozon Gemisch (20 mMol Ozon pro Minute) bis zur bleibenden Blaufärbung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 0,5 ml Dimethylsulfid behandelt, 20 Minuten bei -65  und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das 7ss-Phenyl   acetylamino-cephem-3-on-4#-carbonsäure-   diphenylmethylester-1-oxyd, wird in 20 ml Methanol aufgenommen und bei 0" bis zur bestehenden Gelbfärbung mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach 15-minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt; die unter Ultraviolettlicht   (R    = 254   my)    sichtbare Zone mit Rf¯0,20 (System: Essigsäureäthylester; Identifikation mit Jod) wird mit einem   1:1-Gemisch    von Aceton und Methanol eluiert und man erhält so das 3-Methoxy7ss-phenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester-1-oxyd, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95%-    igem wässrigem Aethanol):   Ämax    = 276   m,u      (e    = 7500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 5,56 , 5,81 , 5,92 , 6,22  und 6,67 .



   In analoger Weise erhält man den 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4- carbonsäure-methylester, F.



  171-174" nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid und   Hexan; [α]D20 = +102 #1  (c=0,95 in Chloroform);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Aethanol):   Ämax    = 265   m ' (e    = 6250); Infrarotabsorptions spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,9Lu, 5,62, 5,76Cl, 5,93CL, 6,24    und   6,65,u.   



   Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine auf 0" gekühlte Lösung von 0,50 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino- cepham-4a-carbonsäure diphenylmethylester in 50 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,19 g 3-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Methylenchlorid versetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre im Eisbad gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

 

  Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Das 3-Methylen-7ss-phenylacetylaminocepham-   4a-    carbonsäurediphenylmethylester-1-oxyd wird mit Methylenchlorid, enthaltend   3-5 %    Aceton eluiert und aus einem Gemisch von Aceton, Diäthyläther und Hexan kristallisiert, F = 172-175";   
20  [α]D = -68  (c=0,925 in Chloroform): Dünnschicht-    chromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):   Rf    0,25 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol): keine  spezifische Absorption; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,69 , 5,60 , 5,74 , 5,92 , 6,24 , 6,63  und 9,60 ,
Beispiel 24
Eine Lösung von 0,100 g   7ss-(D-a-tert.-    Butyloxycarbonylamino-a- phenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4carbonsäure-diphenylmethylester in 0,5 ml Methylenchlorid wird mit 0,09 ml Anisol und 0,100 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 10 Minuten bei 0" gerührt und anschliessend mit 20 ml eines 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Pentan verdünnt. Der feine Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

  Man erhält so die 7ss   (D--tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acethylamino)-    3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure in Form eines farblosen Pulvers, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):   Rf-0,64    (System: n -Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem   Aethanol): #max    = 264 m    (#    = 4100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,00 ', 5,64 ', 5,92 ', 6,25 '    und   6,72y.   



   Behandelt man den   7ss-(D-a-tert.-    Butyloxycarbonylamino   a-phenylacetylamino)-    3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure4-nitro-benzylester mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle- Katalysators oder den   7ss-(D-a-tert.-      Butyloxycarbonylamino-a-    phenyl-acetylamino)- 3-methoxy3-cephem-4-carbonsäure- 2,2,2-trichloräthylester mit Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure, so erhält man die   7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-      α-phenyl-acetyl-    amino)- 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die mit dem obigen Produkt identisch ist.



   Beispiel 25
Eine auf 0" gekühlte Lösung von 0,257 g   D-a-tert.-    Butyl   oxycarbonylamino-a-    (2-thienyl)-essigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,097 ml N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann   auf -10"    abgekühlt und nacheinander mit 0,300 g 7ss Amino-3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,085 ml N-Methyl-morpholin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten   bei -10"    und während 30 Minuten bei 0" gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe einer   40%-igen    wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 gestellt.



  Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht A = 254   my)    gereinigt.

  Man erhält so als dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt den amorphen 7ss-[D-a-tert.- Butyloxycarbonyl   amino-x-    (2-thienyl)-acetylamino] - 3-methoxy-3-cephem-4carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Idenfitikation mit Ultraviolettlicht A = 254 m ): Rf¯0,34 (System: Diäthyläther);   [α]D20    =    +26 #1     (c=0,86 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol);   #max    = 240 m    (#    = 12500) und 280 m    (#    = 6000); Infratorabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,94, 5,62, 5,85p, 6,26    und   6,72y.   



   Beispiel 26
Ein Gemisch von 0,200 g   7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonyl-    amino-   α-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-    carbonsäure-diphenylmethylester 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0" gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der   7ss-[D-a-      Amino-a-    (2-thienyl)-   acetylamino] -3-    methoxy-3-cephem-4carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.



  Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0" stehen. Das feine, farblose und mikrokristalline Pulver wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergibt die   7ss-[D-a-      Amino-a- (2-thienyl)-acetylamino]- 3 -methoxy-3-cephem-4-    carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 140" (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf¯0,22 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf¯0,53 (System:

  Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19);   Ultraviolettabsorptionsspektrum:#max     = 235 m    (#    = 11400) und   #Schulter    = 272 m    (#    = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und   Ämax    = 238   my    (e = 11800) und Schulter  = 267   m,u    (e = 6500) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogen carbonatlösung.



   Beispiel 27
Eine Lösung von 0,514 g 3-Methoxy-7ss-phenylacetyl amino- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester in 30 ml
Methylenchlorid wird auf - 10" abgekühlt und mit 0,8 ml absolutem Pyridin und 8,0 ml einer 8 %igen Lösung von Phos phorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Das Reaktions gemisch wird während einer Stunde bei - 10" bis -5" gerührt, dann   auf -30"    abgekühlt und mit 5 ml Methanol versetzt. Man rührt während einer Stunde bei - 10  bis - 5 , einer Stunde 0  und einer Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 20 ml einer
0,5 molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung zu, rührt das Gemisch bei pH 2,4 während 30 Minuten, verdünnt mit Methylenchlorid, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert diese mit Methylenchlorid.

  Die vereinigten organischen
Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Di  äthyläther digeriert und während 16 Stunden bei 0" stehenge lassen; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet.

  Man erhält den 7ss-Amino-3-meth oxy-3-cephem- 4-carbonsäure- diphenylmethylester als hellbeiges Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; entwickeln mit Joddampf):   Rf-0,17    (System: Essigsäureäthyl ester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95%-igem    wässri gem   Aethanol): #max   = 258 m    (#   = 5250) und 264 m    (#   = 5300), und   #Schulter    = 290 m    (#   = 5200); Infrarotabsorptions spektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2,87   (breit), 5,62 , 5,85  und 6,26 .

 

   Beispiel 28
Eine Suspension von 0,250 g 7ss-Amino-3-methoxy-3 cephem- 4-carbonsäure- diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird bei 0" und unter einer Stickstoffatmosphäre mit
1 ml Pyridin und 0,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt und während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird während 10 Minuten mit 20 ml eines 1:1 Gemisches von Dioxan und Wasser gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen   Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Das Rohprodukt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man als Lösungsmittel ein   1:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester verwendet. Die unter Ultraviolettlicht von   A    = 254   m,u    sichtbare Zone (Rf¯0,35) wird mit einem   4:1-Gemisch    von Aceton und Methanol eluiert und ergibt den   3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3 -    cephem-4carbonsäure- diphenylmethylester, der mit dem nach dem
Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Produkt identisch ist.



   Beispiel 29
In analoger Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe, gegebenenfalls nach zusätzlichen Umwandlungen eines erhaltenen Produkts, folgende Verbin dungen in analoger Weise erhalten:    7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(4-hydroxy-phe-    nyl)-acetylamino]- 3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-di phenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel;
Identifikation mit Jod):   Rf¯0,35    (System:

  Toluol/Essigsäure   
20  äthylester 1:1; [α]D ¯ - 1  # 1  (c=0,566 in Chloroform),    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol):   #max    = 276 m    (#    = 7400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83 , 2,96 , 5,64 , 5,86 , 5,91 (Schulter), 6,23 , 6,28 ,   6,65y    und   6,72 ';    den man wie folgt in die 7ss-[D-a-Amino-a   (4-hydroxy-phenyl)-acetylamino -    3-methoxy-3-cephem-4carbonsäure umwandeln kann:

  Ein Gemisch von 0,095g 7ss-[Da-tert.- butyloxycarbonylamino-a- (4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3   -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäurediphenylmethyl-    ester, 0,25 ml Anisol und 5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0" gerührt, dann mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der   7ss-[D-a-Amino-a-    (4-hydroxy-phenyl)acetylamino]- 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 5 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.

  Salzsäure auf 1,5 eingestellt, und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man verdünnt mit 8 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei   0 "    stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert, man wäscht mit Aceton und Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck.

  Man erhält so die 7ss-[D-a-Amino-a- (4hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F= 180" (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):   Rf-0,24    (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf¯0,57 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ärnax    = 228 m  (e = 12000) und 271 m    (±    = 6800) in 0,1-n.

  Salzsäure, und   Ämax    = 227 m    (e    = 10500) und   schulter    = 262 my   (±    = 8000) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung;
7ss-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a- (4-isothiazolyl)acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, amorph,   [α]D20    =   +26 #1     (c=0,65 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):   Rf-0,43    (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester   1:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol):   Ämax    = 250   m,u (E    = 12200) und 280 m    (e    = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 5,65 , 5,71 , (Schulter), 5,88 , 6,28  und 6,73 ,
3-Methoxy-7ss-methoxycarbonylacetyl-amino-3- cephem4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Essigsäure 9:1):

  Rf=0,5-0,6; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):   Amin    bei 265   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,66 ';       7ss-Bromacetyl-amino-3-methoxy-3-    cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,25-0,35; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   #max    bei 264   my;   
3-Methoxy-7ss-(2-thienyl)-acetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 164-165  C (aus Aethylacetat/Di äthyläther), Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):

  Rf = 0,5-0,6; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   Ämax    bei 237 und 265 my   (e    12600); IR-Spektrum (Nujol): Banden bei 3280, 1765, 1652, 1625, 1550   cm-1    [a]D =   +126::::1" (c=0,950;Dioxan);   
7ss-(a-Carboxy-a-phenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30);
7ss-Acetoacetylamino-3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:5:21):

  Rf = 0,3-0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95   %4gem    wässrigem Aethanol):   Ämax    bei 238 m  und 265 m ;
7ss-Cyanacetylamino-3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure, Schmelzpunkt 150-155" C (aus Aceton/Aethylacetat/ Diäthyl äther), Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,35-0,45; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   Ämax    bei 265 m    (e    = 5500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   3300, 2255, 1790, 1758, 1740, 1688,    1660   cm-1;    [a]D = + 180" (c= 1,055; Methanol);    7ss-(a-Cyan-propionylamino) -3-methoxy-    3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel;

  System: n Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,4-0,5; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   man    bei 265   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,44  und   5,66 ';       7ss-(a-Cyan-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-   
4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel;
System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21)   Rf = 0,3-0,4;   
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem
Aethanol):   Amin    bei 267   m,u;    Infrarotabsorptionsspektrum (in
Mineralöl):

   charakteristische Banden bei   4,42 '    und   5,65 ';   
7ss-(2-Chloräthylamino-carbonylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel);   Rf = 0,3-0,4    (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-molarer    Salzsäure):   Ämax    bei 266   my;   
7ss-Dichloracetylamino-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21): 

  Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptiosspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol);   Amin    bei 264 m  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,67 ;    3-Methoxy-7ss-(α-sulfo-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-    4-carbonsäure in der Forml des Dinatriumsalzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf¯0,10-0,20 (System: Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23);
3-Methoxy-7ss-(a-phenylaminocarbonyl-acetylamino)- 3methoxy-3-cephem-4- carbonsäure, Dünnschichtchromato  gramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23): Rf=0,30; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 ;
3-Methoxy-7ss-methoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System:

  Essigsäureäthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 60:20:6:11): Rf=0,30; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64 ;    3-Methoxy-7ss-(α-4-methylphenylthio-acetylamino)-3-ce-    phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23): Rf = 0,45; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Amin    bei
264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,63 ';       7ss-Benzoylacetylamino-3-methoxy-    3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):

  Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol):   Ämax    = 267 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,66 ';   
7ss-(3-Chlorpropionylamino)-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Rf=0,30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   man    bei 265 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 ;
7ss-Chloracetylamino-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):

  Rf = 0,50; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   Amin    bei 266   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,65 ';       7ss-(3 -Butenoyl-amino) -3-methoxy-    4-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf=0,65;    3ss-Methoxy-7ss-(α-methylthio-acetylamino)-3-methoxy-3-    cephem- 4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):

  Rf=0,60; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Aethanol):   Amin    bei 266 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,7 ;
7ss-(Bis-methoxycarbonyl-acetylamino)-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,45; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-molarer    wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   man    bei 268 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,64 ';   
7ss-Dibromacetylamino-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21):

  Rf=0,3 bis 0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 -molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   man    bei 264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,63 ';   
3-Methoxy-7ss-pivalylamino-3-cephem- 4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf¯0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol):   Ämax    ¯ 265 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineral öl): charakteristische Bande bei   5,66 ';       7ss-(α-Azido-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-ce-    phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf¯0,4-0,5 (System:   n-Butanol/Pyridin/    Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem   Aethanol):

  AmaX    ¯ 267   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,66  und 5,65 ;    7ss-α-O,O'-Dimethyl-phosphono-α-phenyl-acetylamino)-   
3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromato gramm (Silikagel):   Rf-0,4    (System: n-Butanol/Essigsäure/
Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Aethanol):   man    ¯ 266   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,66 ';   
3-Methoxy-7ss-(5-methyl-3-phenyl-3-isoxazolyl-carbonyl amino)- 3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf¯0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essig säure/Wasser 67:10:23); Infrarotabsorptionsspektrum (in
Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,65 ';   
7ss-(4-Aminomethylphenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3cephem- -carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silika    gel):    Rf¯0,25-0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salz säure):   Ämax    ¯ 265   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (in
Mineralöl); charakteristische Bande bei 5,68 ;
7ss-(2,6-Dimethoxy-benzoylamino)- 3-methoxy-3-cephem
4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):    Rf-0,50    (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40:24:6:30);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95%-igem    wässrigem Aethanol):   Ämax    = 265   m,;    Infrarotabsorptions spektrum (in Mineralöl): charaketristische Bande bei   5,64 ';       7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(3-thienyl)-ace-    tylamino]- 3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure-diphenyl methylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf¯0,3-0,4 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptions spektrum (in   95%-igem    wässrigem Aethanol):   Amin    = 238   m,       und 276 my;
7ss-[D-α-Amino-α-(3-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-   
3- cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm  (Silikagel):

  Rf¯0,2-0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure):   Amin    = 235   nyl    und 270   m,;       7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-furyl)-acetyl-    amino]- 3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure-diphenyl methylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf-0,35     (System:

  Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in    95 %-igem    wässrigem Aethanol):   Ämax    ¯ 265   mAe;       7ss-[D -a-Amino-n-(24uryl)- acetylamino] -3 -methoxy-3 -    cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm  (Silikagel):   Rf-0,25    (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 -n Salz säure):   #max¯265    m ;    7ss-(D-α-Hydroxy-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-    cephem- 4-carbonsäure, Schmelzpunkt   157-160"    C (Aethylacetat/Diäthyläther), Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):    Rf-0,35    (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 40:24:6:30);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95 %-igem    wässrigem Aethanol):   #max¯   265 m    (e    = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei
3380,   1790, 1725,      1650, 1602,    1535 cm-1   [or]D    =   +48 #       1     (c= 1,078; Dioxan);
7ss-(1-Amino-cyclohexyl-carbonylamino)-3-methoxy-3 cephem-4-carbonsäure, als inneres Salz in amorpher Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): 

  Rf¯0,2-0,25 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1 -n.    Salzsäure):   #max¯   264   my;   
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,56 ';   
3-Methoxy-7ss-(4-pyridylthio-acetylamino)- 3-cephem-4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System:    n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser    42:24:4:30): Rf = 0,25-0,30; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 ;    7ss-(α-4-Amino-pyridinium-acetylamino)-3-methoxy-3-     cephem-4- carbonsäure, als inneres Salz in amorpher Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf=0,20-0,3 (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,65 ';       3 -Methoxy-7ss-( 1 -tetrazolyl-acetylamino)-    3-cephem-4carbonsäure, Schmelzpunkt 142-145" C (aus Aceton/Diäthyl äther); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,35-0,45; UV-Spektrum (Alkohol):   A",aX=264      m,u      (e=      5800);    IR-Spektrum (Nujol): Banden bei   3280, 1780, 1725,    1675, 1625, 1570, 845 cm-1;    3 -Methoxy-7ss-( 1 -methyl-2-imidazolylthio-    acetylamino)3-cephem- 4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30):

  Rf=0,3-0,4; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5,66 ';       3-Methoxy-7ss-( 1 ,2,4-triazol-3    -ylthio-acetylamino)- 3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf=0,3-0,4; und    7ss-Azidoacetylamino-3-methoxy-3-    cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Ämex    bei 264   m,u;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,65  und 5,64 .



   Beispiel 30
Ein Gemisch von 1,0 g   7ss-(D-a-Amino-z-phenyl-    acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure in 10 ml Aceton wird mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert und dampft das Filtrat dann ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH-Wert wird mittels 2-n. Salzsäure auf 2,5 gestellt und der Niederschlag dann filtriert und getrocknet. Die als farbloses Produkt erhältliche 7ss-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl- 1,3-diaza-1cyclopentyl)- 3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,40 (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).



   Beispiel 31
Eine Suspension von 0,100 g   7ss-(D-a-Amino-n-phenyl-    acetylamino)-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure in 5 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,0364 g Triäthylamin versetzt und während 10 Minuten gerührt; dabei geht das meiste Material in Lösung. Man kühlt auf -5" und gibt portionenweise insgesamt 0,0652 g des Triäthylamin-Schwefeltrioxyd-Komplexes   (F. 89-90")    zu. Man rührt während 5 Minuten bei 0" und während zwei Stunden bei 20". Die Lösung wird mit 0,9 mMol Natrium-a-äthyl-hexanoat behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert.

  Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diäthyläther wird der Pulverförmige Niederschlag, enthaltend das Dinatriumsalz der 3-Methoxy-7ss   (D -a-sulfoamino-a-    phenyl-acetylamino)- 3-cephem-4carbonsäure, unter Hochvakuum getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf=0,10 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 71,5:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   AxwBaX    = 267   m,u.   



   Beispiel 32
Zu einer gekühlten Lösung von 0,100 g 4-Guanylsemicarbaziddihydrochlorid in 0,6 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 0,037 g Natriumnitrit in 0,4 ml Wasser, rührt während 10 Minuten bei 0" weiter und tropft sie dann bei 0" zu einer mit Triäthylamin auf pH 7,5 gestellten Lösung von 0,186 g   7ss-(D -a-Amino-a-phenyl-    acetylamino)-3-methoxy3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Wasser. Man rührt während einer Stunde bei 0", filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet.

  Man erhält so die rohe   7ss-[D-cr-(3-    Guanyl-ureido)-   a-phenylacetylamino]-    3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf¯0,20-0,30 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   95%-igem    wässrigem Aethanol):   Ämax    = 265   m '.   



   Beispiel 33
Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g der 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino- 3-cephem-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial) 3-Methoxy-7ss-phenylacetyl- 0,5 g   amino-3 -cephem -4-carbonsäure    Mannit 0,05 g
Eine sterile wässrige Lösung der 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino- 3-cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml-Ampullen oder 5 ml Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw.



  Vials verschlossen und geprüft.



   Beispiel 34
Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren
Salzes der 3-Methoxy-7ss-   (D-a-phenylglycyl-amino)-3-    cephem-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für   1    Ampulle oder Vial)
Inneres Salz der 3-Methoxy-7ss- 0,5 g  (D   -a-phenylglycyl-amino)-   
3   -cephem-4-carbonsäure   
Mannit 0,05 g
Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 3-Meth oxy-7ss- (D-a-phenylglycyl-amino)- 3-cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.
Ampullen oder 5   ml. -Vials    der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.



   Beispiel 35
Kapseln, enthaltend 0,25 g des inneren Salzes der 3-Methoxy-7ss-   (D-a-phenyl-glycylamino)-    3-cephem-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 4000 Kapseln): Inneres Salz der 3-Methoxy-7ss- 250.000 g   (D-a-phenylglycyl-amino)       3-cephem-4-carbonsäure    Maisstärke 50.000 g Polyvinylpyrrolidon 15.000 g Magnesiumstearat 5.000 g Aethanol q.s.

 

   Das innere Salz der 3-Methoxy-7ss-   (D-a-phenyl-glycylami-    no)- 3-cephem-4-carbonsäure und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50 g Aethanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gedrückt und bei 45" getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grösse 0 abgefüllt.  



   Beispiel 36
Man versetzt 256,3 g   3-Methoxy-7ss-(D-a-tert.-butyloxy-       carbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbon-    säurediphenylmethylester mit einem Gemisch von 250 ml Anisol in 1200 ml Methylenchlorid und behandelt bei 0" mit
1200 ml, auf 0" vorgekühlter Trifluoressigsäure. Man lässt während 30 Minuten bei 0" stehen und verdünnt das Reaktionsgemisch innerhalb von 15 Minuten mit 12000 ml eines auf 0" abgekühlten 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Petrol äther. Das ausgefällte Trifluoressigsäuresalz der 3-Methoxy7ss-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und in 1900 ml Wasser gelöst.

  Zur Entfernung der gelblichgefärbten Verunreinigungen wäscht man mit 900 ml Essigsäureäthylester; die organische Waschflüssigkeit wird verworfen und die wässrige Lösung   (pH 1,5)    wird mit einer   20 %-igen    Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,5 gestellt. Das innere Salz der 3-Methoxy-7ss- (D-a-phenylglycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure kristallisiert als Dihydrat in Form von farblosen Prismen aus und wird nach Versetzen mit 1800 ml Aceton und 2-stündigem Rühren bei 0" abfiltriert, F. 175-177" (mit Zersetzung);   [a]    20    =   
D    +138 #1    (c=1 in 0,1-n. 

  Salzsäure); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   Ämax    = 265 m    (e    = 6500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 2,72 , 2,87 , 3,14 , 3,65 , 5,68 , 5,90 , 6,18 , 6,27 , 6,37 , 6,56 , 6,92 , 7,16 , 7,58 , 7,74 , 7,80 , 8,12 , 8,30 , 8,43 , 8,52 , 8,65 , 8,95 , 9,36 , 9,55 , 9,70 , 10,02 , 10,38 , 10,77 , 11,70 , 12,01 , 12,15 ,
12,48 , 12,60 , 12,87 , 13,45 , und 14,30 ,; Mikroanalyse   (C,6H,,OsN3S      2H2O;    Molekulargewicht: 399,42): berechnet: C   48,11%,    H   5,30%,    N 10,52% und   S 8,03%;    gefunden C 47,86%, H   5,27%,    N   10,47%    und S   8,00%.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 7ss-Aminocephem-3- ol-4-carbonsäure-Derivaten der Formel EMI29.1 worin R 1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R A worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1 darstellt, und R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R1a und R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2A für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)-eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, steht, und worin sich in 2,3- oder 3,4-Stellung eine C,C-Doppelbindung befindet, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, worin die C,C Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 3-Cephem-3-ol-Verbindung der Formel EMI29.2 oder in einem 1-Oxyd davon die 3-Hydroxygruppe durch Verätherung in eine Gruppe der Formel -O-R3 überführt, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
    UNTERANSPRÜCHE i. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Rt A eine Aminoschutzgruppe R 1 darstellt, welche für eine Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie b funktionelle Gruppen geschützt sein können, R 1 Wasserstoff bedeutet, und R2A eine mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel A -C(=O)-R2 geschutzt sem können.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkoxygruppe wie die Diphenylmethoxygruppe, darstellt.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R A eine gegebenenfalls Halogen-substituierte 2 Niederalkoxygruppe, wie einen a-polyverzweigten Niederalkoxy-Rest, z.B. tert.-Butyloxy, oder einen 2-Halogen-niederalk- oxy-Rest, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, darstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einer entsprechenden Diazoverbindung der Formel R3-N2 (III) herstellt.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazoniederalkan, wie Diazomethan, oder ein Phenyldiazoniederalkan, wie 1-Phenyldiazoniederalkan, z. B.
    Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der Formel R3-OH (EV) herstellt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Alkoholen der Formel R3-OH mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoffsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einem Silbersalz verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3-O- (V) enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines sauren Mittels herstellt.
    9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gem-Niederalkoxy-niederalkan, z.B. 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure verwendet.
    10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ausgangsmaterial an der Reaktion nicht teilnehmende freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen durch Veräthern oder Verestern und freie Carboxylgruppen durch Veresterung intermediär schützt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Carboxylgruppe -C(= O)-R A durch Solvolyse, Reduktion 2 oder Photolyse in eine freie Carboxylgruppe überführt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin beide Reste R A und R b Acylgruppen bedeuten, eine geeignete 1 IP 1 Acylgruppe z. B. durch Hydrolyse, Aminolyse oder Hydrazinolyse abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.
    13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe durch Behandeln mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert.
    14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer C,C Doppelbindung in 2,3-Stellung zu einer entsprechenden Verbindung mit der C,C-Doppelbindung in 3,4-Stellung isomerisiert.
    15. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Behandeln mit einem schwach-basischen Mittel durchführt.
    16. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Oxydation des 1 Stellung und anschliessende Reduktion des erhaltenen 1-Oxyds der entsprechenden 3-Cephemverbindung durchführt.
    17. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 Cephemverbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch oder 1-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephemverbindungen, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R a Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6ss-Amino-penam-3carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem- 4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats darstellt, R b für Wasserstoff steht, R A2 Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist,
    und R3 Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl darstellt.
    18. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 Cephem-verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephemverbindungen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin P," Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3cephem- 4- carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbon- säureverbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R b für Wasserstoff steht, R A Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen 2 niederalkoxy, Phenyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3,
    gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und R3 Niederalkyl oder 1-Phenylniederalkyl darstellt.
    19. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 Cephemverbindungen der Formel gemäss Patentanspruch oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephemverbindungen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Ob1, R A und R3 die im 1 2 a Unteranspruch 18 gegebenen Bedeutungen haben, und R 1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel EMI30.1 steht, worin n für 0 steht und Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.
    B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlen- wasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
    und jeder der Reste R" und Rlll Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.
    B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls 0mono- oder O-disubstituierte Phosphonogruppe eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und 11lll für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste Rl und R" eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rlll Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, Rl sslZasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,
    cycloaliphatischen,
    cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R" und Rlll zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R11 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,
    cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Rlll Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
    20. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 Cephemverbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephemverbindungen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salz R b A bildenden Gruppen herstellt, worin R 1 , R 2 und R3 die im a Unteranspruch 18 gegebenen Bedeutungen haben, und R 1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel EMI31.1 steht, worin n für 0 und Rl für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B.
    Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenen falls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z. B. silylierter Amino- oder Acylamino- und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z.B.
    Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.
    B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2,4 Triazol-3-ylthio-, 1 ,3,4-Triazol-2-ylthio-, 1 ,2,4-Thiadiazol-3 ylthio-, wie 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4 Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl- 1,3,4- thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B.
    Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R' > und Rlll für Wasserstoff, oder n für 1, Rl für eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4 Cyclohexadienylgruppe, R" für gegebenenfalls substituierts Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z.
    B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, z. B.
    tert.-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine O-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z. B. O-Methyl-phosphono oder 0,0 -Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, und Rlll für Wasserstoff, oder n für 1, Rl und R" je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B . Methoxycarbonyl, und R t für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppe Rl, R" und Rlll für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.
    21. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 Cephem- oder 2-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch oder Salze von solchen Verbindungen mit salz R b bildenden Gruppen herstellt, worin R 1 Wasserstoff bedeutet, a R 1 Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel EMI31.2 worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, n für 0 oder 1, steht, und R für Wasserstoff oder, wenn n 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet,
    worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, RA Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder 2 gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet und R3 Niederalkyl darstellt.
    22. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 Cephem- oder 2-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch oder Salze von solchen Verbindungen mit
    salzbildenden Gruppen herstellt, worin R 1 Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Unteranspruch 21, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder 1, und R Wasserstoff, oder, wenn n 0 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy, oder O-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkylphosphono bedeuten, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R2A Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogensubstituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niederalkoxysubstituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R3 Niederalkyl darstellt.
    23. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino- 3-cephem-4-carbonsäure diphenylmethylester herstellt.
    24. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3 -Methoxy-7ss-phenylacetylamino- 3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.
    25. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methoxy-7ss- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino- a-phenyl- acetylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester herstellt.
    26. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3 -Methoxy-7ss- (D -a-phenylglycylamino)- 3-cephem-4carbonsäure oder Salze davon herstellt.
    27. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ss-Amino-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester herstellt.
CH978872A 1972-06-29 1972-06-29 Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters CH587268A5 (en)

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