CH582709A5 - 7-beta-amino-ceph-3-em 4-carboxylic acid derivs - antibiotics - Google Patents

7-beta-amino-ceph-3-em 4-carboxylic acid derivs - antibiotics

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CH582709A5
CH582709A5 CH542672A CH542672A CH582709A5 CH 582709 A5 CH582709 A5 CH 582709A5 CH 542672 A CH542672 A CH 542672A CH 542672 A CH542672 A CH 542672A CH 582709 A5 CH582709 A5 CH 582709A5
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    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract

Title cpds. of formula (I): (where R = H or an NH2 protecting gp.; R' = H or acyl; or together R and R' form trivalent NH2 protecting gp.; and R2 = H, a salt residue, or a CO2H protecting gp.) (I) are prepd. from the corresp. 3-formyl 2-em derivs. by catalytically decarbonylating to the 2-em -4-carboxylic acid deriv., and then (a) isomerising with a weak base, or (b) oxidising to give S-oxide of (I) which is then reduced.

Description

  

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   7-Amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo-      [4,2,0]oct-en-2-carbonsäureverbindungen,    insbesondere 7ss Amino-ceph-3-em- 4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe   RIA    darstellt, und   Rb    für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder   RAund      RX    zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2 für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der   -C(= O)-O-Gruppierung    eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2Asteht, oder Salzen von solchen
Verbindungen mit   alzbildenden    Gruppen.



   Eine Aminoschutzgruppe   Rlist    eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine
Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen
Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati schen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisen säure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.



   Eine durch die Reste   R1 und      Rlbzusammen    gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der
Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B.



   einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie
Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem Stickstoff atom verbunden ist. Die Reste   RA1 und      Ra    können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloali phatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen
Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.



   Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(= O)   -O-R2    ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe darstellen.



   Die Gruppe R2 kann einen organischen Rest, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, darstellen, der zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische,   cycloaliphatisch-aliphatische,    aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.



   Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silylrest, sowie einen organometallischen Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, substituierten Silyl- oder Stannylrest stehen.



   Ein mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte Anhydridgruppe bildender Rest   R2    ist insbesondere der Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit
18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters.



   Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben   z.B.    folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Reste, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder   Niederalkinyl,    fernerNiederalkyliden, das z.   B. bis    zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.

  Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylen dioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder   Phenylniederalkylthio,    gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B.

  Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyano, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Der bivalente aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure ist z. B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,   z. B.   

 

  mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B. bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B.



  bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie  durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubsitutiert sein.



   Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bioder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Der bivalente   aromatischeRest    einer aromatischenCarbonsäure ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Der   araliphatischeRest,inklusive    der araliphatischeRest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisen der aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Reste, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B.



  wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines   Kohlensäurehalbdenvates    ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls,   z. B.    in   oc-    oder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.

  B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen   Charakters    enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.



   Niederalkyl ist z. B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl,   sek.-Butyl    oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl,   n-lHexyl,    Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder   3-Methallyl    oder
3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und
Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.



   Niederalkylen ist z. B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aetheny len oder 2-Buten-1,4-ylen ist.



   Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3
Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und
Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.



   Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopro pyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1    oder-1,2-äthyl,    -1,1-,   -1,2-oder-l ,3-propyl,    -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1-,
2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-,
2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, 
1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.



   Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.



   4-Biphenylyl darstellt.



   Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B.



   Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Di phenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder
Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.



   Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyr ryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium,
Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bi cyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2- oder 4 Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1 -Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2- oder 3 Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2 Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. 1 ,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.

  B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl,   z.B.    3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder   1,3,4-Thiadiazol-2-yl,    oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.   B. 2-Benzoxazolyl,    oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl.   Heterocyclisch-aliphatische    Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthalten des Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.

  B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.



   Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy,   selc.-lButyloxy,    tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen   können    substituiert sein, z. B. wie in   Halogen-niederalkoxy,    insbesondere   2-Halogen-niederalkoxy,      z.B.    2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B.   Vinyloxy    oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B.   Methylendioxy,      Aethylendioxy    oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy,   Phenyl-niederalkoxy    z. B.

 

     Benzyloxy    oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, oder   Heterocydyloxy    oder   Heterocyclniederalkoxy    z. B.   Pyridylniederalkoxy,    wie 2  
Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.



   Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Aethylthio oder n
Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z. B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder   1 ,3,4-Thia-    diazolylthio,   z.B.    1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4 Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5tetrazolylthio sind.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy,   Niederalkoxycarbonyloxy,    z. B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert. Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.



   Niederalkoxycarbonyl ist   z. B.    Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.



   N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.



  N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.



   Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.



   Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, und Azaniederalkylenamino z. B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.



   Niederalkanoyl ist z. B. Acetyl oder Propionyl.



   Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder   os-4-Biphenyl-ex-methyl-äthoxy-    carbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Thenyloxycarbonyl.



   Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7 Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.



   Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6 Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI3.1     
 worin n für 0 steht und   R    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht,   R1    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder versterte Hydroxyoder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidgruppe darstellt, und jeder der Reste   R11    und   Rlll    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rl    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist,   R"    eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet und   Rlll    für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R' und   R11    eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und   Rlll    Wasserstoff darstellt,

   oder worin n für 1 steht,   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder raliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und   Rl    und   Rlll    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und   R t    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, 

   worin hecterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen,   R11    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R   1ll    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel   IA    stehen z. B.



  n für 0 und R' für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls,  vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B.   Alkalimetallsalzform    vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B.



  Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z. B.



  Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-lsoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest Nsubstituierte Aminogruppe, oder n für 1, R' für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch   Analogen.    wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, enthalten des Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-,   1-lmidazolyl-    oder l-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte   Phenylthio-    2-lmidazolylthio    1 ,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3 ,4-Triazol-2-ylthio-, 1 ,2,4-Thiadia-    zol-3-ylthio-, wie 5-Methyl- 1   ,2,4-thiadiazol-3-ylthio-,    1,3,4 Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie   i-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe    ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom. eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B.

  Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe. und   R"    und R   111    für Wasserstoff, oder n für 1, R 1 für eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B.



  Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine
1,4-Cyclohexadienylgruppe,   R'l    für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2 Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B.



  Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, gegebebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy- oder Phenyloxy, oder ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, und R   III    für Wasserstoff, oder n für 1,   R 1    und   R"    je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl. z. B. Methoxycarbonyl, und   R'11    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppe   R    ,   R 1l    und   R"1    für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.



   Solche Acylreste Ac sind z. B, Formyl, Cyclopentylcarbonyl,   oc-Aminocyclopentylcarbonyl    oder   a-Amino-cyclohexyl-    carbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B.



  gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behan   deln    mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5 -Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl,

   3-(2-Chlorphenyl)-   5 -methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,    3 (2,6-Dichlorphenyl)- 5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chlor äthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3 Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls,   z. B.    wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B.

  Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl,   a-Cyanpropio-    nyl, 2-Cyan-3,3-dimethylacrylyl, Phenylacetyl,   oc-Brom-    phenylacetyl,   or-Azido-phenylacetyl,    3-Chlorphenylacetyl, 4 Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z.B.

   wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl,   x-Phenyloxyphenylacetyl,    a-Hydroxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Aethoxy-phenylacetyl,   oc-    Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl,   z-Cyan-phenylacetyl,    insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4hydroxy-phenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B.



  wie oben angegeben, substituiert sein kann), ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4 Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit,   z, B.    wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2 Tetrahydrothienylacetyl,   a:-Carboxy-2-thienylacetyl    oder   a-      Carboxy-3 -thienylacetyl    (gegebenenfalls mit funktionell, z. B.



  wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe),   o-Cyan-    2-thienylacetyl,   a-Amino-2-thienylacetyl    oder   a-Amino-3 -    thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5    Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,3,4-thia-    diazol-2-ylthioacetyl oder   1-Methyl-5 -tetrazolylthioacetyl.   

 

   Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in   Stellung    mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in   ss-    Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl  oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B.

  Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie   a-Phenylniederalkoxycarbonyl,    worin die   Stellung    vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder   ct-Biphenylyl-      a-methyl-    äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie   ar-Furylniederalkoxycarbonyl,    z. B. Furfuryloxycarbonyl.



   Eine durch die beiden Reste   RA    und   Rb    gebildete bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder   Mederalkendicarbonsäure,    wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.



   Ein weiterer, durch die Gruppen   Ri    und   Rz    gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltener, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3   aza-1,4-butylenrest,    z. B.   4,4-Dimethyl-2-phenyl- 1-oxa- 3-aza-   
1,4-butylen. A
Ein organischer Rest R2, welcher zusammen mit der  -C(= O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht   z.B.    für einen 2 Halogen-niederalkylrest   R2,    worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat.

  Ein solcher Rest bildet zusammen mit   der -C( =    O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jod äthyl, ferner 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, die sich leicht in letzteres überführen lassen.



   Eine weitere Gruppe   R2A,    die zusammen mit der -C( = O) -O-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen,   z.B.    beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe   R2,    worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.



   Die Gruppe   RA2    kann auch den Rest R2 darstellen, welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solcher Arylrest enthält als Substituenter insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste R2 sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl, 2 Nitrobenzyl oder   4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.   



   Eine Gruppe RA2 kann auch den Rest R2 darstellen, der zusammen mit   der(=    O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest Rd2 ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycyclaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die   Stellung    zum Sauerstoffoder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen   Rd2    sind z. B.



  tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Benzhydryl,   4,4'-Dimethoxy-benzhy-    dryl oder 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methylgruppe   Rd2    z. B. 4-Methoxy-benzyl oder 3,4-Dimethoxy-benzyl, bzw. 2-Furyl ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Methylgruppe   Rd2    ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, ist   z. B .    Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest   R2d    ist 2 Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.



   Der Rest   RA,    kann auch einen Rest   R2    darstellen, der zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest   R2    ist vorzugsweise ein mit der   -C( =    O)-O-Gruppierung einen aktivierten Ester bildender Rest, wie Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylniederalkyl, z. B. 4
Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z. B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl.



   Die Gruppe   RA2    kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C(= 0)-0- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest   R      f   darstellen, und ist   z.B.    ein gegebenenfalls substituierter a-Arylniederalkylrest, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 4,4-Dimethoxybenz hydryl.



   Die Gruppe R2A kann auch einen, zusammen mit der
Carboxylgruppierung   -C( =    0)-0- eine unter physiologischen
Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden
Rest   R8,    in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyl oxymethyl, darstellen.



   Ein Silyl- oder Stannylrest   RA    enthält vorzugsweise gegebe nenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromati sche oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Nieder alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkylstannyl, z. B. Tri-n-butylstannyl dar.



   Ein zusammen mit der-C(= O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid gruppe bildender Acylrest ist z. B. der Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäure halbderivate, wie Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, oder Nieder alkoxycarbonyl, z. B. Aethoxycarbonyl.



   Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der
Formel I, in welchen   RA2    für Wasserstoff steht und in erster Linie
Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkali metall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium salze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cyclo aliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxy  äthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. 

  B.   1 -Aethyl-    piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B.   N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin,    ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, in welchen z.B.   Ra;    und   R1    für Wasserstoff  stehen oder die in einem Rest   Ri    und   R1    eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, bilden.

  Verbindungen der Formel   1,    worin R2 für Wasserstoff steht, und in denen   R1    b und R1 Wasserstoff bedeuten, oder die in einem Rest R1 und   R=    eine basische Gruppe enthalten, können auch in Form eines inneren Salzes, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.



   Die   Verbindungen    der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden.



  Verbindungen der Formel   1,    worin   Rl    für einen   itpharmakolo-    gisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em- 4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und   Rb für    Wasserstoff stehen, und R2 Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest   RA    bedeutet, sind gegen Mikroorganismen, wie   gram-positive    Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, (z. B. in Mäusen bei Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p. o.) und gram-negative Bakterien, z. B.

  Escherichia coli   (z.B.    in Mäusen bei Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner Klebsiella pneumoniae, proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien wirksam. So sind sie z.B. gegen Staphylococcus aureus in Verdünnungen bis zu 0,0001   v/ml    wirksam. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.

  B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden. a b
Die Verbindungen der Formel I, worin die Reste R1 und   R1    für Wasserstoff stehen oder   Rz    eine vom obgenannten Acyl rest verschiedene Aminoschutzgruppe bedeutet, und   Rb    für Wasserstoff steht, oder   Ru und    R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und R2 für Wasserstbff steht, oder   R1    und   Rt1    die oben gegebenen Bedeutungen haben, und   R2    für einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest   R2    darstellt, sind wertvolle   Zwischenprodukte,    die in einfacher Weise, z.B.

   unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.



   Besonders wertvoll sind Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I, worin   X, Wasserstoff    oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstell baren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven
N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Aminocephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet,   Rl    für Wasserstoff steht und   RA2    Wasserstoff oder einen organischen Rest   Et2,    der zusammen mit der -C( = Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch,

   oder dann eine unter physiologischen
Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, und z. B. Trimethylsilyl, tert.-Butyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Tri chloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, Phenacyl, 4 Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, 4-Nitrobenzyl oder Acetonyl darstellt, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   In erster Linie steht in einer Ceph-3-em-Verbindung der
Formel I   R,    für Wasserstoff   odergeinen,    in fermentativ (d. h.



   natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7 Amino-ceph-3-em-   4-carbonsäureverbindungen    enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyloder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4 Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl, 5 Amino-5-carboxy-valeryl, n-Butylthioacetyl oder Allylthioacetyl, und insbesondere Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em- 4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2 Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl oder 2-Thienylacetyl, insbesondere Phenylgylcyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder   Halogen,      z.

  B.    Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxyoder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z. B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N3-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.

  B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2 Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei   Methyl,    enthaltende Methylgruppe verbunden ist, ferner Thienylgylcyl, wie 2-Thienylgylcyl (gegebenenfalls mit, z.

  B. wie oben angegeben, substituierte Aminogruppe), oder   1-Amino-cyclohexylcarbonyl    (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner   ov-Carboxy-phenylacetyl    oder   oc-Carboxy-2-    thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B . in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-   oder Sethyl,    oder Phenylniederalkyl-, z. B.



  Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe),   oc-    Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), oder or Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht,   z.B.    beim Behandeln mit einem sauren   Mittel,    wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl bedeutet), z. 

  B. für einen Acylrest der Formel IA, ferner für einen, leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacylcarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder in letzteres überführbares 2 Bromäthoxycarbonyl, und   R,    für Wasserstoff, und R2 stellt Wasserstoff oder einen Rest   R2A    dar, der zusammen mit der   = = O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem    chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder, vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen,

   hydrolytisch,  ferner hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste polysubstituiertes Methyl, insbesondere tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, sowie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2 Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, ferner Diphenylmethyl,   4,4'-Di-    methoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, sowie Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl ist.



   Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin   Rbl    Wasserstoff bedeutet,   R    Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
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 bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor4-hydroxyphenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2 Thienyl darstellt, und worin R für Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, wie Acylamino, z. B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2 Bromäthoxycarbonylamino oder   3-Guanylureido,    ferner Sulfoamino oder Tritylamino, verestertes Carboxy, wie Diphenylmethoxycarbonyl, oder Acyloxy, z.

  B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder Bromäthoxycarbonyloxy, steht, oder worin   R1    die Acylgruppe der Formel Ia bedeutet, in welcher Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit   Rb,    welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R2 für Wasserstoff,   a-polyverzweigtes    Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, 2-Halogen-niederalkyl, z. B.



  2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder 2-Bromäthyl, Phenacyl, 4 Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, z.B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxyphenyloxy)-methyl steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man eine Ceph-2-em-Verbindung der Formel
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 mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende Ceph-3-em-Verbindung isoliert.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass im Gegensatz zur direkten Isomerisierung bisher bekannter Ceph-2-em Verbindungen, welche in 3-Stellung einen Substituenten, z. B.



  die Acetyloxymethylgruppe, aufweisen, die direkte Isomerisierung der in 3-Stellung unsubstituierten Ceph-2-em-Verbindungen in Gegenwart eines schwach-basischen Mittels nahezu quantiativ verläuft.



   In einem Ceph-2-em-Ausgangsmaterial der Formel II weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe in 4-Stellung vorzugsweise die a-Konfiguration auf.



   Erfindungsgemäss kann man Ceph-2-em-Verbindungen der Formel I einsetzen, in welchen die Gruppierung der Formel    -C( = O)-O-R2 eine freie oder geschützte, in erster Linie ver-    esterte oder als gemischte Anhydridgruppierung vorliegende Carboxylgruppe darstellt, oder worin eine solche geschützte Carboxylgruppe während der Reaktion gebildet werden kann.



  Vorzugsweise verwendet man Verbindungen der Formel II, worin   R01    von Wasserstoff verschieden ist und für eine Aminoschutzgruppe steht, wobei R1 die oben gegebene Bedeutung hat.



   So kann man Ceph-2-em-Verbindungen der Formel II isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende Ceph-3-em-Verbindung isoliert. Geeignete Isomerisierungsmittel sind   z. B.    organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen,   z.B.    solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, z.B. N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N,N-Diisopropyl-N äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B.

  N-Methylpiperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl- N,N-diniederalkylamine, z. B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri-niederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin.



  Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.



   Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem   Temperaturbereich von etwa - 300    C bis etwa   + 1000    C, in einer Inertgas-, z. B. 

  Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.



   Die so erhätlichen Ceph-3-em-verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen Ceph-3em-verbindungen abtrennen.



   Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe   Rlbzw.      Rb    insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine   2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-,    2-Jodäthoxycarbonyl- oder Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z. B. Zink, oder  einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

  Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe   -C(=O)-O-R2    vorzugsweise eine z. B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung,   z. B.    durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicum- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Tri methylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe   Rloder      Rb,    worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.

  B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.



   Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride.



  Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide,   z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster    Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.



   Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Monooder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N' Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z. B. N,N,N',N'-Tetramethyl- 1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl- 1,6hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B. N-Methylpiperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8 Hexahydro-pyrrolo   [ 1 ,2-a]pyrimidin    (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B.

  N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z. B. in etwa 0,2- bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein.



   Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa   50          C bis etwa + 100 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa   75"    C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.



   Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B.



   chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende,
Niederalkanole, z. B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichlor  äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-nieder alkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100-fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa          Cbisetwa    100 C.



   Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Iso lierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des
Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydr oxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugs weise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen
Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Nieder alkanols, z.B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B.



  Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.



   Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.



   Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste   R1    und   R16 Acylgruppen    darstellen.



   In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R1 und   R,    Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.    A   
In einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.



   Gewisse Acylreste   RiAeiner    Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5 Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Carboxyl- und/oder die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem Hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest R1 die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. 

  B. durch Veresterung geschützt ist, und   Rlb    vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten   Lösungsmittel,    wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B.



  Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder   monoacylierten    Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.  



   Eine Formylgruppe   Rt    kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasser stoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris  (triphenylphosphin)- rhodiumchlorid, abgespalten werden.



   Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe   RA1    kann z. B.



   durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineral säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.



   In einer Verbindung der Formel I, worin   Rt    und   Rb    Wasserstoff darstellen, kann die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder Chloriden, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäure, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.

  B. mit Chlorameisensäureniederalkyl-, wie -äthylestern, oder Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N   Dimethylchlorformiminoderivaten,    oder einem N-substituierten N,N-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acyliert werden, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. von basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet, wobei man gegebenenfalls auch von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff darstellt, ausgehen kann.



   Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin   Rl    und   Rb    für Wasserstoff stehen, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, umsetzt, die entstandene Schiff'sche Base z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.



   Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B.



  Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N (Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z. B. eine Verbindung der Formel I, worin   Rt    eine, vorzugsweise in   Stellung    substituierte Glycylgruppe wie Phenylglycyl, und   Rb    Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.

  B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin   Rt    und   Rb    zusammen einen, in 4 Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten   5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest    darstellt.



   In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino- oder Carboxylgruppen im Acylrest während derAcylierungsreaktion   z.B.    in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2 Bromäthoxycarbonylamino, oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, bzw. in Form von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2 Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B.



  durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, oder durch Hydrogenolyse solche geschützten Gruppen spalten.



   Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderten Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.



   In einer Verbindung der Formel I, worin   Rl    und   R,    für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch druch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.



   Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silylund Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem   gegebenenfglls    N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl- Ntriniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin, (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem Bis-(triniederalkylzinn)-oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B.

  Triäthyl-zinnhydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinn chlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift   67/17107).   



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Gruppe der Formel -C( = O)-O-R2, worin R2 für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe, z. B.



  durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyldiaza-niederalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden.

 

  Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z. B.



  durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen) oder gemischte Anhydride (erhalten z. B. mit Halogenameisensäure- niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.



   Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetalloder Ammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure- niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.  



   In einer erhaltenen Verbindung kann eine Gruppierung der   Formel -C( =      O)-O-R2    in eine andere Gruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B.   2-Chloräthoxycarbonyl    oder 2-Brom äthoxycarbonyl der Formel    < ( =      O)-ORA    durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.



   Durch organische Silyl- oder Stannylgruppen geschützte
Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B.



  Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungsoder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches
Patent   Nr.    1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr.



   67/17107.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z. B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=   O)-O-RAdarstellt,    kann diese in an sich   bekannter    Weise, z. B. je nach Art des veresternden Restes   R2,    in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel   -C( =      O)-OR2    oder -C(=   O)-OR,b z.    B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B.



  Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(=   O)-O-Rb    ebenfalls durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine Gruppierung der Formel -C(=   O)-OR2    z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. unter 290   my,    wenn R2 z.

  B. einen gegebenenfalls in 3-,   4-und/oder    5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht arbeitet, z. B. über 290   m,m,    wenn   R2    z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine Gruppierung -C( =   t))-OR2    z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren   Mittel,    wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine Gruppierung   =      0)-0R2    durch Hydrolyse, z.

  B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine Gruppierung -C( =   O)4R2    durch Hydrogenolyse, z. B.   durch    Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators.



   Eine z. B. . durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.



   Ferner kann man abgewandelte funktionelle Gruppen, wie acylierte Aminogruppen oder veresterte Carboxygruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen oder freie funktionelle Gruppen, wie Amino- oder Carboxygruppen, nach an sich bekannten   Verfahren    funktionell   abwandeln,    z. B. Acylieren bzw. Verestern, bzw. substituieren.



  So lässt sich z.   B.    eine Aminogruppe durch Behandeln mit   SchwefeleHioxyd,    vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin,   z.B.    Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln.



  Ferner kann man das   lReaktioasgemisch    eines Säureadditionssalzes eines   4-Ouaslylsemicarbazids    mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z. B. die Aminoschutzgruppe R1 eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen.



   Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht,   z.B.    durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure,   z.B.    dem Natriumsalz der   oc-Aethyl-capronsäure,    oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.

  Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können   z.B.    durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt,   z.B.    mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.



   Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze   z.B.    durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B.



  durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden,   z.B.    durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen,   z.B.    durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diasteroisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

 

   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe   verwende.    und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden die   1-Oxyde    der Ceph-3-em-Verbindungen der Formel   1.   



   Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind neu und werden nach einem neuartigen Verfahren hergestellt.



   Man erhält sie, indem man in Verbindungen der Formel  
EMI11.1     
 die Formylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Aminoschutzgruppe   Rldurch    Wasserstoff ersetzt und, wenn erwünscht, in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt, und/oder wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine andere Verbindung der Formel II überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   In einer Verbindung der Formel III steht eine Aminoschutzgruppe R2 insbesondere für eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen,   z.B.   



  Amino-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.   15.    durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy- oder Carboxygruppen, z. B. durch Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können, und R1 für Wasserstoff, während R2 in erster Linie einen, mit   der -C( =    O)-O-Gruppierung eine geschützte, vorzugsweise eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte   Carboxylgrçpe    bildenden Rest R2 darstellt.

  Vorzugsweise steht   Rt    für den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols, wie eines, gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste enthaltenden Methanols; dieser enthält als Substituenten in erster Linie drei Reste aliphatischen Charakters oder 1 bis 3, vorzugsweise 2 Reste aromatischen Charakters.   Rt    stellt in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten,   z.B.    durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Diphenylmethylrest, z. B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-benzhydryl dar, kann aber auch einen geeignet substituierten Benzylrest darstellen.



  Der Rest eines sterisch gehinderten Alkohols kann auch derjenige eines   a-polyverzweigten    Niederalkanols, z. B. eine tert.-Butylgruppe, oder eines gegebenenfalls Endobrücken enthaltenden Cycloalkanols oder Cycloalkenols darstellen; solche Reste sind z. B. Adamantylgruppen, wie 1-Adamtyl.



  Vorzugsweise sind freie funktionelle Gruppen in einer Aminoschutzgruppe   Rt    und/oder in einem Acylrest   Rlund/oder    in einer Carboxylschutzgruppe   RA    in an sich bekannter Weise geschützt.



   Der Ersatz der Formylgruppe durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel III wird durch Decarbonylieren vorgenommen. Diese Reaktion wird in erster Linie durch Behandeln des letzteren mit einem Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Schwermetallkomplex durchgeführt. Solche Schwermetallkomplexe sind insbesondere Platinmetall Komplexe, wobei man unter einem Platinmetall ausser Platin   z.B.    Irdium, Rhodium und Ruthenium, ferner auch Palladium und Osmium versteht. Ein Kohlenmonoxyd-aufnehmender Platinmetallkomplex enthält vorzugsweise organische Liganden, wobei diese ausser durch ein Kohlenstoffatom auch durch ein Heteroatom, insbesondere ein Phosphoratom, über die Nebenvalenzen (welche nicht-kovalente Bindungen bilden) des Platinmetallatoms mit diesem verbunden sein können.

  Der Komplex kann ausser diesen organischen Liganden noch über die Hauptvalenzen (d. h. kovalent gebundene) Substituenten, wie Heteroatome, insbesondere Halogen-, wie Chloratome, oder Carbonylgruppen enthalten. Kohlenmonoxyd-aufnehmende Platinmetallkomplexe dieser Art vermögen Kohlenmonoxyd via Hauptvalenzen, d.h. in kovalenter Bindung, aufzunehmen.



   Als Platinmetallkomplexe verwendet man   z.B.    phosphorhaltige Platinmetallkomplexe, in erster Linie Phosphin-Platinmetall-Komplexe, welche ein, zwei oder mehrere Phosphine enthalten. Diese Phosphine enthalten als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie Niederalkyl,   z.B.    n-Butyl, oder insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl, als Substituenten. Ausser den phosphorhaltigen Teilen,   z.B.    den Phosphinen, können die Platinmetallkomplexe weitere organische Liganden, insbesondere solche, die einen, zwei oder mehrere phosphorhaltige Liganden, wie Phosphine, in einem bestehenden phosphorhaltigen Platinmetall-Komplex ersetzen können,   z.

  B.    geeignete Nitrile, wie Acetonitril, in nichtkovalenter Bindung mit dem Metallatom, und/oder Halogenatome, z. B. Chlor, oder Carbonylgruppen in kovalenter Bindung mit dem Metallatom aufweisen.



   Vorzugsweise verwendet man Bis-trisubstituiertes phosphin-platinhalogenide, Bis-trisubstituiertes phosphin-carbonyliridiumhalogenide oder Tris-trisubstituiertes phosphin-iridiumhalogenide, in erster Linie Tris-trisubstituiertes phosphinrhodiumhalogenide, worin die Substituenten des Phosphins vorzugsweise Niederalkyl,   z.B.    n-Butyl, und in erster Linie Phenyl darstellen, und die Halogenide in erster Linie Chloride sind. Solche Phosphin-platinmetall-Komplexe, welche
Kohlenmonoxyd in kovalenter Bindung aufzunehmen vermö gen, sind z. B.

  Bis-triphenylphosphin- platin-II-chlorid    [(C6Hs)3P]PtCl oder Bis-triphenylphosphin- carbonyliridium-   
II-chlorid   [(C6Hs)3P]2Ir(CO)Cl,    sowie Tris-triphenylphosphin iridium-I-chlorid   [(C6Hs)3P]3IrCl,    und in erster Linie Tris-tri phenylphosphin- rhodium-I-chlorid   [ (C6Hs)3RhCl.   



   Wenn erwünscht oder notwendig, kann die Decarbonylie rung mit den obgenannten Schwermetallkomplexen in Gegen wart von geeigneten Katalysatoren oder Aktivierungsmitteln,    z.B.    Lewissäure, wie Bortrifluorid (das man z. B. zusammen mit dem Bis-triphenylphosphin-platinchlorid verwenden kann), ferner eines Perchlorats, wie Alkalimetallperchlorats,   z.B.   



   Natriumperchlorat (das man   z. 15.    zusammen mit Bis-triphenyl phosphin- carbonyliridiumchlorid verwenden kann), durchge führt werden.



   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln, insbesondere von Kohlenwasserstoffen, wie aliphatischen oder cycloaliphatischen, insbesondere aromati schen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie entsprechenden ali phatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoffen,   z.B.   



   Methylenchlorid oder Chlorbenzol, Aethern, wie aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, ferner gemischten
Aethern,   z.B.    Di-n-butyläther, Dioxan, Diphenyläther oder Anisol, Nitrilen, wie aliphatischen oder aromatischen Nitrilen, z. B. Acetonitril oder Benzonitril, oder Ketonen, insbesondere aliphatischen Ketonen, wie Niederalkanonen, z. B. Aceton,
Aethylmethylketon oder Isobutylmethylketon, oder Gemischen von solchen Lösungsmitteln. Dabei wird die Reaktion unter
Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei etwa   10      Cbisetwa      1500    C, wie bei etwa   40       Cbisetwa       1200    C, ferner wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer inerten Gasatmosphäre, z. 

  B. unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt.



   Die in der obigen Reaktion einzusetzenden Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Schwermetallkomplexe können in an sich  bekannter Weise hergestellt werden,   z.B.    indem man die entsprechenden Schwermetallhalogenide, wie Rhodiumchlorid oder Iridiumchlorid, gegebenenfalls in Form von Hydraten, mit einem Phosphin, wie Triphenylphosphin, vorzugsweise mit einem Überschuss eines Phosphins, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols,   z.B.   



  Aethanol, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur umsetzt; üblicherweise kann der gewünschte Komplex in kristalliner Form erhalten werden.



   Die Zwischenprodukte der Formel III kann man   z.B.    nach dem in der holländischen Auslegeschrift Nr. 68 15631 beschriebenen Verfahren erhalten, indem man in einer Ceph-2-em Verbindung der Formel
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 die Acetyloxymethylgruppe, z. B. durch Hydrolyse in schwachbasischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacterium subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, und diese zu einer Formylgruppe oxydiert. Die Oxydation kann z. B.



  nach dem im USA-Patent Nr. 3 351 596 beschriebenen Verfahren, d.h. durch Behandeln mit oxydierenden Metallverbindungen, wie -oxyden,   z.B.    Chromtrioxyd oder Mangandioxyd, oder vorteilhafterweise durch Behandeln mit aliphatischen Sulfoxyden, wie Diniederalkylsulfoxyden,   z.B.    Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyden, z. B. Tetramethylensulfoxyd, in Gegenwart von aliphatischen Carbonsäureanhydriden, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Sulfoxyds und einer, verglichen mit dem Sulfoxyd, äquimolaren Menge des Anhydrids, und bei Temperaturen von   etwa - 50    C bis etwa   + 70      C, wenn erwünscht, in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol durchgeführt.



   Die 3-Formyl-ceph-2-em-Verbindungen der Formel III kann man auch totalsynthetisch,   z. B.    nach der in den österreichischen Patenten Nr. 263 768 und 264 537 beschriebenen Methode erhalten.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 0,50 g amorphem 7ss-Phenylacetylamino   ceph-2-em-4a-carbonsäure-    diphenylmethylester in 25 ml absolutem Pyridin wird während 17 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff stehengelassen. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mehrmals mit absolutem Toluol versetzt und erneut zur Trockne eingedampft.

  Der praktisch farblose, glasartige Rückstand, welche laut Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System Toluol/Essigsäure äthylester 4:1 oder Toluol/Aceton 9:1) fast ausschliesslich aus 7ss-Phenylacetylamino-ceph-3 -em-   4-carbonsäure-diphenylme-    thylester, Rf-Werte 0,35   bzw. 0,39,    besteht, und enthält nur Spuren von Ausgangsmaterial, Rf= 0,31   bzw. 0,35,    wird in wenig Methylenchlorid gelöst und in der Wärme mit Diäthyl äther und Cyclohexan versetzt. Der gewünschte 7ss-Phenylacetylamino-ceph-3-em- 4-carbonsäure-diphenylmethylester kristallisiert in Form von feinen verfilzten Nadeln, welche bei   162,5-164     schmelzen. Das Analysenprodukt wird nochmals aus demselben Lösungsmittelgemisch kristallisiert und während 18 Stunden im Hochvakuum bei 35  getrocknet, F.



     163,5-164,5  (unkorr.); [&alpha;]D20    =   +30 #1     (c=0,968 in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation im Ultraviolettlicht und mit Joddampf): Rf=0,55 (System: Toluol/Aceton 4: 1), Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester   4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:

  A m0x = 258 m,u      (#=6100)    und   #min=240    m    (#=5250)    in Methylenchlorid) und   #max=259m (#=6050)und#min=239m (#=4950)(in      95 Wo-igem wässrigen Aethanol);    Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei   2,90      5,57)11,5,76 , 5,91)11,    6,09  , 6,66  , 7,13  , 8,12  , 8,63  , 9,07  , 10,43   und   12,22 (in Methylenchlorid) und 3,01 )11, 5,60  , 5,82  , 6,04  ,    6,08   (Schulter), 6,51   und 7,13   (in Mineralöl).



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Aufschlämmung von 3,40 g 3-Acetyloxymethyl- 7ssphenylacetylamino-ceph-2-em-   4a:-carbonsäure    in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Rühren mit einem Vibromischer bis zum pH-Wert von 7.3 mit   1-n.    wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Lösung wird im Thermostatenbad auf 35  erwärmt und mit 0,4 g des Zell-Lyophilisats aus Bacillus substilis ATCC 6633 in 3 ml Wasser versetzt. Der pH Wert wird durch Zugabe von 1-n. wässriger Natriumhydroxydlösung konstant auf 7,4 gehalten; nach etwa 2¸ Stunden ist die Hälfte des theoretischen Natriumhydroxydverbrauchs erreicht.



  Man lässt ausreagieren, bis keine Lauge mehr verbraucht wird, und der pH-Wert der Reaktionslösung sich auch nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur nicht mehr verändert. Man überschichtet mit 300 ml gekühltem Essigsäureäthylester und säuert unter gutem Rühren mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an. Die wässrige Phase wird nach der Trennung der Schichten mit Natriumchlorid gesättigt und mit zwei weiteren Portionen von je 250 ml kaltem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit je 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand besteht aus chromatographisch einheitlicher 3-Hydroxymethyl- 7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-   4a-carbonsäure,    die nach mehrmaligem Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan in Form von weissen nadelförmigen Kristallen bei   156-156,5     schmilzt.



   Eine Lösung von 2,79 g 3-Hydroxymethyl- 7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-   4as-carbonsäure    in 85 ml absolutem Dioxan wird mit 2,29 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan- 1,4-benzochinon versetzt. Das klare Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei 45  stehengelassen und hierauf während 2 Stunden bei etwa   5     aufbewahrt. Das in kristallinen Plättchen ausgefallene 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-hydrochinon wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung filtriert. Die auf 240 ml verdünnte Essigsäureäthylesterlösung wird unter Kühlen einmal mit 120 ml und zweimal mit je 90 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. 

  Man wäscht die wässrigen Phasen mit 2 Portionen zu 150 ml Essigsäureäthylester nach, überschichtet sie mit 250 ml eiskaltem Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert unter gutem Rühren mit konzentrierter Phosphorsäure auf 2,1 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 150 ml und 130 ml Essig  säureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 70 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so ein dünnschichtchromatographisch fast einheitliches, amorphes Produkt, das an 180 g Silicagel chromatographiert wird.

  Mit einem   4:1-Gemisch    von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester wird die dünnschichtchromatographisch reine   3 -Formyl-7ss-phenylacetylamino-    ceph-   2-em-4a-carbonsäure    eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten): Rf=0,39 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf= 0,27 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser   40:10:50)    und Rf= 0,53 (System: n-Butanol/Es sigsäure/Wasser   40:10:40).    Aus den unreinen Fraktionen kann durch wiederholte Säulenchromatographie eine weitere Menge des reinen Produkts isoliert werden.

  Die Substanz kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid unter Einschluss von Methanol,   F.137,5-138,5 ,[&alpha;]    2D0 =    +580#1     (c=1,168% in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%   Aethanol):#max=288      m (#=18850)    und   #min=246 m (#=2075).   



   Eine Lösung von 10 g 3-Formyl-7ss-phenylacetylamino   ceph-2-em-4a-carbonsäure    in 250 ml eines   4:1-Gemisches    von Dioxan und Methanol wird mit einer Lösung von 1,5 Mol Aequivalenten Diphenyldiazomethan in Cyclohexan versetzt.



  Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die rotviolette Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.



  Der Rückstand wird in heissem Methylenchlorid aufgelöst; die
Lösung wird in der Wärme mit Cyclohexan verdünnt, und man erhält den 3-Formyl-7ss-phenylacetylamino- ceph-2-em-4acarbonsäure- diphenylmethylester in praktisch quantitativer Ausbeute in Form von feinen farblosen, verfilzten Nadeln, F.



  175,5-176  (unkorr.,   Zerserzten);[&alpha;]D20    =   +513 #1     (c=1,084 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm  (Silicagel): Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 80:20) und    Rf = 0,58    (System: Toluol/Aceton 65:35); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%   Aethanol):#max=289    m    (#=20200)und #min=245m (#=2100);infrarotabsorp-    tionsspektrum: charkateristische Banden bei 2,92  , 3,53 , 5,59  , 5,72  , 5,91  , 6,34  , 6,61  und 6,67 (in Methylenchlorid) und bei 3,00 , 5,63 , 5,76 , 5,95  (Doopelbande), 5,99 , 6,07   und 6,58   (in Mineralöl).



   Eine Lösung 1,05 g 3-Formyl-7ss-phenylacetylamino   ceph-2-em-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethylester in    250 ml absolutem entgastem Benzol wird unter Argon mit 1,87 g Tristriphenylphosphin-rhodiumchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird nach zweistündigem Erwärmen auf 70  und 5¸ Stunden bei Rückfusstemperatur während 16 Stunden stehengelassen. Ein feiner Niederschlag wird abfiltriert; das Filtrat wird mit Kohlenmonoxyd begast, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen. Nach 20-minütigem Stehen bei 4  wird zitronengelbe Niederschlag, enthaltend   Bis-triphenylphosphin-    carbonylrhodiumchlorid, abfiltriert, mit Pentan gewaschen und getrocknet. Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und an 75 g Silicagel chromatographiert.

  Der dünnschichtchromatographisch reine, amorphe 7ss-Phenylacetylamino-ceph-2-em-   40'-carbonsäure-diphenylmethylester    wird mit einem   4:1-Gemisch    von Toluol und Methylenchlorid eluiert; mit einem   3:7-Gemisch    von Toluol und Methylenchlorid wird unverändertes Ausgangsmaterial eluiert.



   Das Analysenprodukt des 7ss-Phenylacetylamino-ceph-2   em-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethylesters   wird nochmals mittels Chromatographie an Silicagel gereinigt, aus Dioxan Iyophilisiert und während 30 Stunden im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Platten; Entwickeln mit Joddampf; Identifikation mit Ultraviolettlicht mit   #   254 m :Rt=0,53 (System: Toluol/Aceton4:1), Rf=0,75 (System: Toluol/Aceton 2:1),Rf=0,73 (System: Toluol/Essigsäureäthylester;:1),Rf=0,56(System:Toluol/ Essigsäureäthylester2:1)und Rf=0,36 (System:

  Toluol/Es sigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max=248      m (#=5200)und      #min=242m (#=5050)   (in 95% wässringem Aethanol),   und #max=247      m (#=5300)   und   #min=243    m ('=5250) (in Methylenchlorid); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charkateristische Banden bei 4,92  , 5,62 , 5,72 , 5,93 , 6,23 , 6,64 , 6,68 , 6,88 , 7,16 , 7,58 , 8,14 , 8,35 , 8,50  8,65   und 10,18 .



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,566 g 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester und die organische Lösung zweimal mit 0,5 -molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit   20 %iger    wässriger Phosphorsäure angesäuert.

  Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magensiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend   10-20%    Essigsäuremethylestereluiert.

  Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190-191 ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht): Rf = 0,58 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf=0,265 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50, Rf=0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40), Rf= 0,43 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11)und Rf=0,43 (System: Essigsäureäthylester/n Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,955 g 7ss-Phenylacetyl-amino-ceph- 3em-4-carbonsäure in 60 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,720 g Trimethylchlorsilan und 0,474 g absolutem Pyridin versetzt. Man rührt während 60 Minuten bei Zimmertemperatur, kuhit das Gemisch auf unter -20  ab, und gibt dann nacheinander eine Lösung von 3,20 g absolutem Pyridin in 30 ml absolutem Methylenchloris und 23,4 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt während 60 Minuten bei - 10 bis -12 , kühlt erneut auf etwa -20  ab und lässt dann 15 ml absolutes Methanol zufliessen. Man rührt während 25 Minuten bei - 10 , dann während 35 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 15 ml Wasser zu, erhöht den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von Triäthylamin von 1,8 auf 2,2 und rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur. 

  Der pH-Wert wird durch erneute Zugabe von Triäthylamin auf 3,8 erhöht, das zweiphasige Gemisch wird während 90 Minuten unter Kühlen im Eisbad gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Methanol, Methylenchlorid und Diäthyl   äther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhält so die 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in amorpher Form; das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 1,94 g 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -        abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -10  und während weiteren 30 Minuten bei-5  gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf-20  ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die   Innentempraturnicht    über-10  ansteigt.



  Das   Reaktionsgemisch    wird während einer Stunde bei-10  gerührt, während einer weiteren Stunde bei   25-30     stehengelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt.



  Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20 %iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet.



   Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel   (5%    Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend   3%    Essigsäuremethylester, den 7ss-Amino-ceph-3em-4-carbonsäure- diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadelförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet.



  F. 153-154 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagcl): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4: 1), Rf = 0,65 (System: Toluol/Aceton 2:1), Rf=0,40 (System: Toluol/Essigsäure äthylester 1:1) und Rf = 0,33 (System: Toluol/Diäthyläther 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max=257    m    (e=8150)      und,in= 245    m    (e=7730)    (in   Methylenchlorid)    und   #max=255m (#=5500)und#min=236m       (e= 4650)    (in   95% Aethanol);    Infrarotabsorptionsspektrum:

   charakteristische Banden bei   2,91 )11, 2,97)11, 5,61 )11, 5,78)11, 6,11 )11, 7,14)11,    8,15 , 8,29 ,   9,14)11    und   9,83    (in Methylenchlorid) und bei 2,99  , 5,65  , 5,77  , 6,08  , 7,14  , 7,74  , 7,84  , 8,08  , 8,53  , 9,14  , 9,85   und 10,35   (in Mineralöl).



   BeispielS
Man übergiesst 0,380 g 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert.



  Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5 %igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche. Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem   Druck    bei 35    getrocknet.    Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure zersetzt sich bei   215 ;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod):

  Rf = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf =0,28 (System: n-Butanol/Pyri   din/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30)    und   Rf = 0,21    (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum (in   Mineralöl):    charakteristische Banden bei   3,12)11,    3,80  , 4,12   (Schulter), 4,92  , 5,54  , 6,05   (Schulter), 6,19  , 6,55  , 7,05  , 7,42  ,   8,23 )11, 8,79     , 9,55  , 12,08  ,   12,69    und   13,04)11.   



   Beispiel 6
Die in den Beispielen 3 und 5 beschriebene 7ss-Aminoceph-3-em-4-carbonsäure kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in 7-(N-Ac-amino)-ceph-3-em4-carbonsäuren übergeführt werden:
Variante A
0,4 mMol einer Säure   [AcOlKI]    wird in 4 ml absolutem Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,056 ml (0,4 mMol) Tri äthylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthylamin, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf   - 150    abgekühlten Lösung wird 0,0452 ml (0,4 mMol) Trichloressigsäurechlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stammlösung 22,6 ml (200 mMol) Trichloressigsäurechlorid, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während 30 Minuten bei-15  gerührt.

  Die Lösung mit dem gemischten Anhydrid [Ac-O-C   (= O)-CCl3j    wird mit einer feindispersen, auf -   150    abgekühlten Aufschlämmung von 0,040 g (0,2 mMol) 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,056 ml (0,4 mMol) Triäthylamin in 4 ml Methylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei-15  und dann während 30 Minuten bei   20     im Ultraschallbad vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, und der erhaltene Rückstand zwischen 10 ml einer 10%igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung   (pH    8,9) und 5 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit   20 OJoiger    wässriger Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert.

  Der Essigsäureäthylesterextrakt (30-50 ml) wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem während 2-5 Stunden auf einer   Dünnschichtplatte    an Silicagel präparativ chromatographiert. Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die unter dem Ultraviolettlicht (254   m,)    absorbierende Silicagel-Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis
30 ml Aethanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die
7ss-Ac-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.



   Falls die Dünnschichtplatte mehr als eine, im Ultraviolettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden
Material wird im Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch   aktivsten   
Zone wird einer erneuten präparativen Dünnschichttrennung unterworfen, wobei man das chromatographisch einheitliche
Produkt isolieren kann.

 

     Variante    B
0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONa] in 2 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichlor acetylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer
Lösung von 0,2 mMol   7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure    und 0,2   mMol    Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.



  Variante C
Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcCI] in  
2 ml Methylenchlorid wird zu einer auf -   150    abgekühlten Lösung von 0,040 g (0,2 mMol) 7ss-Amino-ceph-3-em-4carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml
Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.



   Beispiel7
Eine Aufschlämmung von 0,20 g N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-   D-a-phenylglycin    in 6 ml eines   1:1-Gemisches    von Tetrahydrofuran und Acetonitril wird mit 0,085 ml Triäthylamin versetzt. Nach Abkühlen   auf - 100    tropft man unter
Feuchtigkeitsausschluss 0,08 ml Chlorameisensäureisobutyl ester und zu rührtwährend 15 Minuten   bei - 100. Zur    Lösung des gemischten Anhydrids wird eine Lösung, bestehend aus 0,160 g 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,081 ml Triäthylamin in 2 ml eines   1:1-Gemisches    von Wasser und Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über   0     ansteigt.

  Das Reaktionsgemisch wird während 30    Minuten bei 0   und während 90 Minuten bei Raumtemperatur    weitergerührt, dann die Hauptmenge der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 5 ml Essigsäureäthylester verdünnt.



   Ungelöstes Material wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche und eines Diatomeenerdepräparats abfiltriert. Die Schichten des Filtrats werden getrennt; die organische Phase wird mit der Dikaliumhydrogenphosphatlösung nachextrahiert und verworfen. Die wässrigen Phasen werden mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an 10 g Silikagel chromatographiert.

  Unver ändertes   N-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl)-D-&alpha;-phenylglycin    wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol/Essigsäureäthylester eluiert. Die   7ss-(N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-&alpha;-glycyl)-    amino-ceph-3-em-4-carbonsäure wird mit dem Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisch eluiert, wobei man gegenüber dem   4:1-Verhältnis    steigende Anteile Essigsäureäthylester verwendet, Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,61 , 5,86 , 5,92  und 6,12 ;Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Ämax    = 252 m ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf):   Rf 0,8    (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 71,5:7,5:21).



   Eine Lösung von 0,120 g 7ss-(N-2,2,2-Trichloräthoxy    carbonyl-D-&alpha;-phenylglycyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure    in 6 ml Dimethylformamid wird in 10 ml   90%iger    wässriger Essigsäure versetzt und dann mit 0,600 g Zinkstaub behandelt.



  Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert den unreagierten Zinkstaub ab, wäscht mit Dimethylformamid nach und verrührt das Filtrat während etwa 10 Minuten mit 25 ml eines Ionenaustauschers (Dowex 50-16; 20-50 mesh; Sulfonsäure Typ in der H-Ionenform). Der Austauscher wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat dampft man im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von weniger als 30  (Rotationsverdampfer) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 5 ml eines   8:2-Gemisches    von Methanol und Wasser gelöst und mit einer 1%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,3 gestellt. Man rührt während 1 Stunde im Eisbad, dampft zur Trockne ein und digeriert den Rückstand mit Methylenchlorid. Man filtriert ab, wäscht gründlich mit Methylenchlorid und trocknet am Hochvakuum.

  Man erhält so die   7ss-(D-0'-Phenyl-    glycyl-amino)- ceph-3-em-4-carbonsäure, in zwitterionischer
Form,F.178-179,5    (Zersetzen;unkorr.);[&alpha;]D20    =  +   116 #    1  (c = 0,864 in   0, l-n.    wässriger Natriumhydrogen carbonatlösung); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel;
Nachweis mit Ultraviolettlicht,   #254     oder Ninhydrin):
Rf = 0,30 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23),    Rf= 0,61    (System:   lsopropanol/Ameisensäure/Wasser   
77:4:19) und Rf=0,13 (System:

  Essigsäureäthylester/n
Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10);Ultra violettabsorptionsspektrum (in Wasser):   #max=253      mit        (#=4950)und#min=277 m (#=4550);Infrarotabsorptions-    spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,83 ,
3,10 ,3,25 (Schulter),3,78 ,5,59 , 5,90 ,6,10   (Schulter),6,38 ,7,05 ,7,35 7,77 ,7.98 ,8,32 ,8,50 ,
8,82 10.08 ,12,15 ,13,20 ,13,66 ,13,90  und 14,33 .



   Beispiel 8
In analoger Weise kann man bei geeigneter Wahl der
Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlichen Umwand lungen folgende Ceph-3-em-Verbindungen erhalten:    7ss-(D-5-Diphenylmethoxycarbonyl- 5 -phthalimido-n-vale-    roylamino)- ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silicagelplatten; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,62 (System: Toluol/Aceton   4:1);      Rf=    0,80  (System: Toluol/Aceton 2: 1) und Rf =0,79 (System: Toluol/
Essigsäureäthylester 2:1);    7ss-[N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-(&alpha;)-phenylglycyl]-ami-    no-ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester, F.



   126-128  (unkorr.; mit klarer Schmelze bei   145 )    nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Di   20    äthyläther und   Cyclohexyn;[&alpha;]D    =   -40#1@(c=1,081    in
Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten;
Identifikation mit Joddampf): Rf = 0,39 (System: Toluol/Ace ton 19:1), Rf=0,56 (System: Toluol/Aceton 14:1) und    Rf= 0,61    (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultra violettabsorptionsspektrum (in 95%igem Aethanol):    #max=255m (#=5750)    und   #min=238m (#=4950);Infrarot-    absortionsspektrum:charakteristische Banden bei 2,89  ,
2,97 ,5,62 ,5,83 ,5,89 ,6,11 ,6,45 ,6,69 ,
7,30 ,7,72 ,8,18 ,8,56 ,9,52 ,9,71 ,10,36 ,13,19 ,
13,71  und 14,36  (in Mineralöl) und bei 2,70 ,2,91 ,
5,58 ,5,78 ,5,82  (Schulter),5,88M,6,09 ,6,61    (Schulter) und 6,69  ;    7ss-[D]-(&alpha;)-Phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäu-    rein zwitterionischer Form, F. 178-179,5  (Zersetzen;    unkorr.);[&alpha;]D20 = +116 #1  (C=0,864 in 0,1-n. wässriger   
Natriumhydrogencarbonatlösung); Dünnschichtchromato    gramm (Silicagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht, A2s4 st oder   
Ninhydrin):

  Rf=0,30 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23), Rf=0,61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/
Wasser 77:4:19) und Rf=0,13 (System: Essigsäureäthyl ester/n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   #max=253      m,lt       (e=4    950) und   #min=277    m    (e=4    550); 

  Infrarotabsorptions spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,83 ,
3,10 ,3,25 (Schulter), 3,78 ,5,59 , 5,90 ,6,10   (Schulter),6,38 , 7,05 , 7,35 ,7,77 ,7,98 ,8,32 ,8,50 ,
8,82 ,10,08 ,12,15 ,13,20 ,13,66 ,13,90  und
14,33 ;
7ss-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-[di-(4 methoxyphenyl)- methyl]-ester;
7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure- benzyl ester;
7ss-Phenyloxyacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure,
Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf=0,4-0,5 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21);  
7ss-(ss-Thienylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):

  Rf=0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-molarer    wässriger   Natrium-      hydrogencarbonatlösung):#maxbei    237 m ;Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):charakteristische Bande bei 5,62M.



   7ss-(1-Tetrazolylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtromatogramm (Silicagel):Rf=0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):   #maxbei255m ;   
7ss-(1-Methyl-2-imidazolylthio-acetyl)-amino-ceph-3-em4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):   Rf=0,3-0,4    (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):    #maxbei252m ;
7ss-(D-&alpha;-Phenyl-&alpha;-2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetyl-    amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester;    7ss-(D-&alpha;-Hydroxy-&alpha;-phenyl-acetylamino)-ceph-3-em-4-    carbonsäure,   F.184-187     (Zersetzung);   Dünnschichtchroma-    tographie (Silikagel):

  Rf=0,51 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf= 0,25 (System: n-Butanol/Aetha   nol/Wasser40:10:50),    Rf=0,56 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser   44:    12:44), Rf = 0,32 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser   62:21:6:11)    und Rf =   0,51    (System:   n-Butanol/Pyridin/    Essigsäure/Wasser   38:24:8:30);      [&alpha;]    D =   +72       #1    (c= 1,079 in Dioxan);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95$igem wässrigem Aethanol):   #max=254      m (#=5450)    und   #min=238m (#=5280);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):   charakteristische    Banden bei 2,83   ,3,00     ,5,67 ,5,93    (Schulter),5,96,u,    6,16 ,6,75 ,8,03 ,8,30 ,9,04 ,9,25 ,9,45 ,12,33 , 13,05 , 13,3 ,13,57  und 14,23 ;
7ss-(4-Pyridylthioacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, amorphe; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf=0,35-0,45 (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30), Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,62 ;
7ss-Acetoacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);

  Rf=0,3-0,4 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21);Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-m.    wässriger Natriumhydrogencarbonat-   lösung):#maxbei238    m  und 265 m ;
7ss-Cyanacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);   Rf=0,45-0,55    (System: n Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser   38:24:8: 30);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-molarer    wässriger Natrium   hydrogencarbonatlösung):#maxbei254    m ;Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):

   charakteristische Banden bei 4,32   y    und 5,60   y;       7ss-&alpha;-Cyanopropionyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure,    Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);   Rf=0,5-0,6    (System:   n-Butanol/Pyridin/    Essigsäure/Wasser   38:24:8: 30);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-molarer    wässriger Natrium   hydrogencarbonatlösung):#maxbei255m ;Infrarotab-    sorptionsspektrum (in Mineralöl): charakterstische Banden bei 4,44  und 5,62 ;    7ss-(&alpha;-Cyan-phenylacetyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäu-    re, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);

  Rf= 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser   75:7,5 :21);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1 -molarer      wässriger    Natriumhydrogencarbonatlösung):   #maxbei260m ;Infrarotab-    sorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42    und    5,62   y;       7ss-[&alpha;-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-amino)-&alpha;-2-thienyl-ace-    tyl]-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):   Rf=0.5-0,6    (System:

  Essigsäureäthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser   62:21:6: 11);    Zersetzungspunkt bei etwa   155      und   F.270-280 ;    Ultraviolettabsorbtions- spektrum (in 95   %    wässrigem Aethanol):   #max=   237 m    (e=      5210);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,82  ,3,85 ,5,68 ,5,95 ,    6,58  ,7,78 ,8,07 ,8,62 ,9,01 , ,9,52 ,9,76 y, 10,4,u, 11,6 , 12,3,u zu und 13,88 y; und
7ss-(&alpha;-Amino-&alpha;-2-thienylacetyl)-amino-ceph-3-em-4-car-    bonsäure als Zwitterion, Dünnschichtchromatogramm (Silica   gel):      Rf=0,4-0,5    (System:

  Essigsäureäthylester/Methyläthylketon/   Ameisensäure/Wasser      50:30:10: 10).   



      Beispiel 9   
In analoger Weise können unter Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls unter nachträglicher Umwandlung von Substituenten folgende Verbindungen erhalten werden:    7ss-(D-&alpha;-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;-4hydroxyphe-    nyl-acetylamino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel: Nachweis mit Ultraviolettlicht   #=254    m , Ninhydrin und p,p'-Bis-dimethylamino-biphenyl oder Joddamph):

  Rf=0,74 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser   67: 10:23),    Rf = 0,48 (System:   n-Butanol/Aethanol/      Wasser40:10:50),    Rf=0,70 (System:   Isopropanol/Ameisen-      säure/Wasser      77:4: 19),    R=0,72 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser   44:      12:44)    und Rf =   0,55    (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Aethanol):   #max=230    m    (#=11390), #Inflexion=262 m  (#=5070) und #min=217 m       (e=      8750);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakterstische Banden bei   2,77,u    (Schulter), 3,02  , 5,64  , 5,87   (Schulter), 5,92  , 5,97  , 6,11  , 6,62   und 8,60  ;   
7ss-(D-a-Amino-a-4-hydroxyphenyl- acetylamino)-ceph-3-    em-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes,   F.220-227     (Zersetzung)   Ultraviolettabsorptionsspektrum    (in Wasser):

  :   #Inflexion=259    m    (#=5450),      #max=229m       (#=2250)    und   #min=218    m    (#=10700);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,85   (Schulter), 3,14  , 5,66  , 5,94  , 6,21   (Schulter), 6,27  , 6,38   und   6,59,u;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht A= 254 m , Joddampf oder Ninhydrin und p,p'-Bis-dimethylaminodiphenyl): Rf=0,255 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf=0,61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser   77:4: 19)    und Rf   = 0,12    (System:

  Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10);    7ss-[D-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;-(4-isothiazolyl)-    acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester,   F.122123 ;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf=0,57 System:

  Toluol/Aceton 2:1) und Rf=0,23 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Aethanol):   A,njn=    250 m    (e=    12050),   #Schulter      =    271 m    (e=    4500) und   Amin=    235 m    (e=8200);    Infrarotabsorptionsspektrum (in   Methylenchlorid):    charakteristische Banden bei 2,94  , 3,27  , 3,86  , 2,91  , 5,58  , 5,80  , 5,87  , 6,11  , 6,19  , 7,16  , 7,31  , 8,15   und 8,64  ;   7ss-[D-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-isothiazolyl)-acetylamino]-    ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf=0,32    (System: 

   n Butanol/Essigsäure/Wasser   75:7,5 :21)    und Rf = 0,62 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   #max=   248 m    (e=    6100) und   #min=230    m    (#=4100);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   2,85,u,3,10     , 3,25 ,
5,62  , 5,92 , 6,10   und 8,02  ; und    7ss-[D-&alpha;-Hydroxy-phenylacetylamino)-&alpha;-phenyl-    acetylamino]- ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form des Natriumsalzes, F. 223-225    (Zersetzung);[&alpha;]D20    =     +45 #1     (c=0,978 in Wasser); Dünnschichtchromatogramm (in Silikagel); Entwicklung mit Ninhydrin und Jod):

  Rf = 0,66 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf= 0,76 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19), Rf=0,58 (System: n-Butanol/Pyridin/Ameisensäure/Wasser 34:24: 12:30), Rf= 0,42 (System: Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,59 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   Ämax=250    m    (E=5550)    und   #min=240 m       mse    5480); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,77  , 2,98  , 3,03  ,    3,13  , 5,67  , 5,94  , 5,99  , 6,13)11, 6,21 )11, 6,26)11, 6,33)11, 6,66)11, 7,10 )11, 7,33 )11, 8,01 )11, 8,22)11, 9,45 )11, 9,95)11, 12,33  ,    13,32  , 13,62   und 14,37  .



   PATENTANSPRUCH I
1. Verfahren zur Herstellung von Ceph-3-em-Derivaten der Formel
EMI17.1     
 worin   R,a    Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe   R1@    darstellt, und R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder   RAund    R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und   RAfür    Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2 steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ceph-2-em-Derivat der Formel
EMI17.2     
 mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und das entsprechende Ceph-3-em-Derivat isoliert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R1 für eine Acylgruppe und   Rb1    für Wasserstoff stehen, und   R2A    einen mit der   -C( =    O)-O-Gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2Afür den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols steht.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass   R2    für einen gegebenenfalls substituierten Diphenylmethyl- oder Benzylrest, z. B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, steht.



   4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man eine schwache organische, stickstoffhaltige Base als Isomerisierungsmittel verwendet.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine teritäre heterocyclische Base aromatischen
Charakters, eine tertiäre aromatische Base oder eine tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Base als
Isomerisierungsmittel verwendet.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Base des Pyridintyps, wie Pyridin als Iso    merisierungsmittel    verwendet.



   7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man ein Triniederalkyl-amin, wie Triäthylamin, als
Isomerisierungsmittel verwendet.



   8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines
N,N,N-Tri-niederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin als
Isomerisierungsmittel verwendet.



   9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die Isomerisierung in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten
Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder  -chlorids durchführt.



   10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbon säure- diphenylmethylester herstellt.



      PATENTANSPRUCH II   
Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel 1, worin die Gruppierung -C( = O) -O-R2 eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare Gruppe -C( = O)-O-R2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Gruppe -C(=   O)-O-RA    durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in eine freie Carboxylgruppe überführt.



   UNTERANSPRÜCHE
11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass   RA2für    eine Methylgruppe steht, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine Elektronen abgebende Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder welche in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das in   Stellung    zum Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom stehende Ringglied bildet, und die Estergruppe der Formel -C( =   O)-O-R2@iurch    Behandeln mit einem sauren Mittel gespalten wird.

 

   12. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man den gemäss Patentanspruch I erhaltenen 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol in die 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure überführt. 

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   The present invention relates to a process for the preparation of 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0] oct-en-2-carboxylic acid compounds, in particular 7ss amino-ceph-3-em - 4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI1.1
 wherein R1 is hydrogen or an amino protecting group RIA, and Rb is hydrogen or an acyl group Ac, or RA and RX together represent a divalent amino protecting group, and R2 is hydrogen or a protected group together with the -C (= O) -O group Carboxyl group-forming organic radical R2A, or salts of such
Connections with salt-forming groups.



   An amino protective group R is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl, in particular the trityl group, and an organic silyl and an organic stannyl group. A
Group Ac primarily represents the acyl radical of an organic
Carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (including formic acid), and the acyl radical of a carbonic acid half-derivative.



   A divalent amino protective group formed together by the radicals R1 and Rlb is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, and also the
Acyl radical of a, preferably substituted in a-position, z. B.



   α-aminoacetic acid containing an aromatic or heterocyclic radical, in which the amino group is via a, preferably substituted, e.g. two lower alkyl, like
Methylene radical containing methylene is bonded to the nitrogen atom. The radicals RA1 and Ra together can also be an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic
Ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms represent.



   A protected carboxyl group of the formula -C (= O) -O-R2 is primarily an esterified carboxyl group, but can also represent a usually mixed anhydride group.



   The group R2 can represent an organic radical, preferably with 18 carbon atoms, which, together with the -C (= O) -O grouping, forms a preferably easily cleavable, esterified carboxyl group; such residues are e.g. B. aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.



   The group R2A can also represent an organic silyl radical, as well as an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyl radical, in particular an optionally substituted by 1 to 3 hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, substituted silyl or stannyl radical.



   A radical R2 which forms a primarily mixed anhydride group with the -C (= O) -O group is in particular the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with
18 carbon atoms, such as aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester.



   The general terms used in the description above and below have e.g. following meanings:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, as well as lower alkenyl or lower alkynyl, also lower alkylidene, e.g. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.

  Such radicals can optionally be replaced by functional groups, e.g. by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylene dioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio or phenyl-lower alkylthio, optionally substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanitroloxy, optionally substituted by oxycarbonyloxy, or halogen Amino, e.g. B.

  Di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxaniederalkylenamino or aza-loweralkylenamino, also acylamino, such as lower alkanoylamino, optionally substituted carbamoylamino, ureidocarbonylamino or guanidinocarbonylamino, azido, acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, optionally substituted carboxyl, such as lower alkanoyl, esterified carboxyl, such as salt, optionally substituted carboxyl, such as salt Carbamoyl, such as N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, also optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, mono-, di- or polysubstituted.



   The divalent aliphatic radical of an aliphatic carboxylic acid is z. B. lower alkylene or lower alkenylene, which optionally, z. B. as an aliphatic radical specified above, mono-, di- or polysubstituted.



   A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid, or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic or cycloaliphatic-hydrocarbon-aliphatic radical. B.

 

  mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, furthermore cycloalkylidene, or cycloalkyl- or cycloalkenyl-lower alkyl or -lower alkenyl, furthermore cycloalkyl-lower alkylidene or cycloalkenyl-lower alkylidene, in which cycloalkyl and cycloalkylidene e.g. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl z. B. up to 12, such as 3-8, e.g. B. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds, and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B.



  can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted by functional groups.



   The aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular phenyl, and biphenylyl or naphthyl, which may optionally, for. B. as the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted.



   The divalent aromatic radical of an aromatic carboxylic acid is primarily 1,2-arylene, especially 1,2-phenylene, which may optionally, e.g. B. as the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted.



   The araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, also an araliphatic ylidene radical, is e.g. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, e.g. B. up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals have the aliphatic hydrocarbon radical and is primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl, also phenyl lower alkylidene, such radicals being e.g. Contain 1-3 phenyl groups and optionally, e.g. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted in the aromatic and / or aliphatic part.



   Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza, triaza or tetrazacyclic radicals of aromatic character, furthermore corresponding partially or fully saturated radicals, these heterocyclic radicals optionally, e.g. B.



  like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals has z. B. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.



   The acyl radical of a carbonic acid halide is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, z. B. in the oc- or ss-position, substituted lower alkyl half esters of carbonic acid, and an optionally substituted lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half ester of carbonic acid in the organic radical. Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g.

  B. contains one of the above-mentioned heterocyclic groups of aromatic character, both the lower alkyl radical and the heterocyclic group may optionally be substituted. The acyl radical of a carbonic acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.



   Lower alkyl is e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and n-pentyl, isopentyl, n-1-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl e.g. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or
3-butenyl, lower alkynyl e.g. B. propargyl or 2-butynyl, and
Lower alkylidene e.g. B. isopropylidene or isobutylidene.



   Lower alkylene is e.g. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene or 1,4-butylene, while lower alkenylene e.g. 1,2-Ethylene or 2-buten-1,4-ylene is.



   Cycloalkyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
Cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl z. B. cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2- or 3
Cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and
Cycloalkylidene e.g. B. cyclopentylidene or cyclohexylidene.



   Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. B. Cyclopro pyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1 or-1,2-ethyl, -1,1-, -1,2-or-1,3-propyl, -vinyl or -allyl , while cycloalkenyl-lower alkyl or lower alkenyl z. B. 1-,
2- or 3-cyclopentenyl-, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl- or 1-,
2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-,
Represents 1,2- or -1,3-propyl, vinyl or allyl. Cycloalkyl lower alkylidene is e.g. Cyclohexylmethylene, and cycloalkenyl lower alkylidene e.g. 3-cyclohexenylmethylene.



   Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl is e.g. B.



   Represents 4-biphenylyl.



   Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is, for. B.



   Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, di phenylmethyl, trityl, 1- or 2-naphthylmethyl, styryl or
Cinnamyl, phenyl lower alkylidene e.g. Benzylidene.



   Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, e.g. B. corresponding monocyclic, monoaza-, monothia- or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, z. 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, e.g. 2-, 3- or 4-pyridyl, also pyridinium,
Thienyl, e.g. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. 2-furyl, bicyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic radicals, such as indolyl, e.g. E.g., 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. 2- or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B. 2- or 3 benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, thiaza, thiadiaza or oxazacyclic radicals such as imidazolyl, e.g. E.g. 2 imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g.

  1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, e.g. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. 3-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. 2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. 3-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. 1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, thiaza or oxazacyclic radicals such as benzimidazolyl, e.g. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or fully saturated radicals are, for. B. tetrahydrothienyl such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic groups, especially those mentioned above, containing lower alkyl or lower alkenyl. The above-mentioned heterocyclyl radicals can, for.

  B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl such as methyl, or, for. B. like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.



   Lower alkoxy is e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, selc.-l-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or tert-pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. As in halo-lower alkoxy, especially 2-halo-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloro-, 2-bromo- or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy z. B. methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy z. B. cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy z. B.

 

     Benzyloxy or 1- or 2-phenylethoxy, or heterocydyloxy or Heterocyclniederalkoxy z. B. pyridyl lower alkoxy, such as 2
Pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.



   Lower alkylthio is e.g. B. methylthio, ethylthio or n
Butylthio, lower alkenylthio e.g. Allylthio, and phenyl-lower alkylthio e.g. B. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular imidazolylthio, e.g. 2-imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. B. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1, 3,4-thiazolylthio, e.g. 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio or 1,3,4 thiadiazol-2-ylthio, or tetrazolylthio, e.g. B. 1-methyl-5tetrazolylthio.



   Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. fluorine, chlorine, bromine or iodine, and lower alkanoyloxy, z. B. acetyloxy or propionyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert. Butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromoäthoxycarbonyloxy or 2-Jodäthoxycarbonyloxy, or Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. phenacyloxycarbonyloxy.



   Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl or tert-pentyloxycarbonyl.



   N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is e.g. B.



  N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl e.g. B. represents N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl.



   A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a present in sodium or potassium salt form carboxyl or sulfo.



   Lower alkylamino or di-lower alkylamino is e.g. B. methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino z. B. pyrrolidino or piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, and Azaniederalkylenamino z. B. piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino particularly represents carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino or propionylamino, also phthalimido, or optionally in salt, such as alkali metal, z. B. sodium or ammonium salt form, present sulfoamino.



   Lower alkanoyl is e.g. B. acetyl or propionyl.



   Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. B. vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl or os-4-biphenyl-ex-methyl-ethoxycarbonyl represents. Lower alkoxycarbonyl, wherein lower alkyl e.g. B. contains a monocyclic, monoaza-, monooxa- or monothiacyclic group, is z. B. furylniederalkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-thenyloxycarbonyl.



   An acyl group Ac stands in particular for an acyl radical of an organic carboxylic acid or a carbonic acid half derivative or an acyl radical of an organic carboxylic acid or of a carbonic acid half derivative or a preferably pharmacologically active N-acyl derivative of 6-amino-penicillanic acid or 7-amino-cephalosporanic acid compounds which occurs naturally or which can be produced bio-, semi- or totally synthetically easily cleavable acyl radical, in particular a carbonic acid half derivative.



   An acyl radical Ac contained in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6-amino-penicillanic acid or 7-amino-cephalosporanic acid is primarily a group of the formula
EMI3.1
 where n is 0 and R is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably of aromatic character, a functionally modified, preferably etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or where n is 1, R1 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,

   aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxy or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group , represents an optionally substituted amino group or an azide group, and each of the radicals R11 and RIII is hydrogen, or in which n is 1, Rl is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,

   aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character, R "an optionally functionally modified, preferably etherified hydroxyl or mercapto group, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl group or Is sulfo group, an azido group or a halogen atom and Rlll is hydrogen, or in which n is 1, each of the radicals R 'and R11 is a functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxy group or an optionally functionally modified carboxyl group, and Rlll is hydrogen,

   or in which n is 1, Rl is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or raliphatic hydrocarbon radical and Rl and Rlll together is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or linked by a double bond to the carbon atom represent araliphatic hydrocarbon radical, or in which n is 1, and R t is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical,

   wherein hecterocyclic radicals preferably have an aromatic character, R11 is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and R 11 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon.



   In the above acyl groups of the formula IA, for. B.



  n for 0 and R 'for hydrogen or an optionally, preferably in the 1-position by amino or a, optionally in salt, z. B. alkali metal salt form present sulfoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, one optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, z. Methoxy, and / or halogen, e.g. B.



  Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, an optionally, e.g. by lower alkyl, e.g. B.



  Methyl, and / or phenyl, which in turn have substituents such as halogen, e.g. B. chlorine, can carry substituted heterocyclic group, such as a 4-isoxazolyl group, or a preferably, z. B. by an optionally substituted, such as halogen, e.g. B. chlorine, lower alkyl containing N-substituted amino group, or n for 1, R 'for an optionally, preferably by analogs. such as chlorine, optionally substituted, such as hydroxy and / or halogen, e.g. Chlorine, contain des phenyloxy, amino and / or carboxy, substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, an optionally substituted one such as hydroxy, halogen, e.g. Chlorine, and / or optionally substituted, such as hydroxy and / or halogen, e.g. B. chlorine, containing phenyloxy, phenyl group, optionally, z.

  B. by lower alkyl, such as methyl, amino or aminomethyl, substituted pyridyl, pyridinium, thienyl, 1-imidazolyl or l-tetrazolyl, an optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. methoxy group, an optionally, z. B. by hydroxy and / or halogen, such as chlorine, substituted phenyloxy group, a lower alkylthio, z. B. n-butylthio, or lower alkenylthio, e.g. B. allylthio, an optionally, z.

  B. by lower alkyl, such as methyl, substituted phenylthio 2-imidazolylthio 1, 2,4-triazol-3-ylthio, 1,3, 4-triazol-2-ylthio, 1, 2,4-thiadiazole 3-ylthio-, such as 5-methyl-1, 2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4 thiadiazol-2-ylthio-, such as 5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2- ylthio, or 5-tetrazolylthio, such as i-methyl-5-tetrazolylthio group, a halogen, in particular chlorine or bromine atom. an optionally functionally modified carboxy group, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, z. B. by lower alkyl, such as methyl, or phenyl, N-substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl, e.g. B.

  Acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group. and R ″ and R 111 for hydrogen, or n for 1, R 1 for an optionally, e.g. by hydroxy and / or halogen, e.g.



  Chlorine, substituted phenyl or thienyl group, also for a
1,4-cyclohexadienyl group, R1 for optionally substituted amino, such as lower alkoxycarbonylamino or 2 halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. tert-Butyloxycarbonylamino or 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or one, optionally in salt z. B. alkali metal salt form present sulfoamino group, an azido group, an optionally in salt, z. B. alkali metal salt form or in esterified form, e.g. B. as lower alkoxycarbonyl, e.g. B.



  Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, carboxyl group present, a cyano group, a sulfo group, optionally functionally modified hydroxy, such as lower alkoxycarbonyloxy or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. tert-butyloxycarbonyloxy or 2,2,2-trichlorocarbonyloxy, or optionally substituted lower alkoxy or phenyloxy, or a halogen atom, e.g. B. chlorine or bromine, and R III for hydrogen, or n for 1, R 1 and R ″ each for halogen, for example bromine, or lower alkoxycarbonyl. For example methoxycarbonyl, and R'11 for hydrogen, or n for 1, and each of the groups R, R 11 and R "1 for lower alkyl, e.g. B. methyl.



   Such acyl radicals Ac are z. B, formyl, cyclopentylcarbonyl, oc-aminocyclopentylcarbonyl or a-amino-cyclohexylcarbonyl (with optionally substituted amino group, e.g.



  sulfoamino group optionally present in salt form, or one, by a, preferably slightly, e.g. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or an acyl radical that can be converted into such, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl , 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, as well as amino groups substituted by trityl), 2,6-dimethoxybenzoyl, tetrahydronaphthyl, 2-methoyloxy-naphthyl -Aethoxy-naphthoyl, benzyloxycarbonyl, hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl,

   3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3 (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-chloroethylaminocarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, hexanoyl, octanoyl, acrylyl , Crotonyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl, methylthioacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dibromoacetyl, 3-chloropropionyl, 3-bromopropionyl, aminoacetyl or 5-amino-valino-5-caryl (optionally with As indicated, substituted amino group and / or optionally functionally modified, e.g. in salt, such as sodium salt, or in ester, such as lower alkyl, e.g.

  Methyl or ethyl ester form, present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, methoxycarbonylacetyl, ethoxycarbonylacetyl, bismethoxycarbonylacetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, α-cyanopropio- nyl, phenyl, phenylacetyl, 3,3-o-phenyl, phenylacetyl, o-phenyl, phenyl acrylacetyl, phenyl acrylacetyl, methoxycarbonylacetyl -Azido-phenylacetyl, 3-chlorophenylacetyl, 4 aminomethylphenyl-acetyl, (with optionally, e.g.

   as indicated, substituted amino group), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-trifluoromethyl-phenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, x-Phenyloxyphenylacetyl, a-hydroxy-phenylacetyl, a-methoxy-phenylacetyl, a-ethoxy-phenylacetyl, oc - Methoxy-3,4-dichloro-phenylglycyl, z-cyano-phenylacetyl, especially phenylglycyl, 4-hydroxyphenylglycyl, 3-chloro-4-hydroxyphenylglycyl or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenylglycyl (with the amino group in these radicals if necessary, e.g.



  can be substituted as indicated above), also benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, α-carboxyphenylacetyl (with optionally, for example, as indicated above, functionally modified carboxy group), 3-phenylpropionyl, 3- (3-cyanophenyl) propionyl, 4- (3-methoxyphenyl ) -butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridinium acetyl (optionally with, for example, as stated above, substituted amino group), 2-thienylacetyl, 2-tetrahydrothienylacetyl, a: -Carboxy-2-thienylacetyl or a-carboxy-3 - thienylacetyl (possibly with functional, e.g.



  as stated above, modified carboxyl group), o-cyano-2-thienylacetyl, α-amino-2-thienylacetyl or α-amino-3-thienylacetyl (optionally with, for example, as stated above, substituted amino group), α-sulfo phenylacetyl (optionally with, for example, like the carboxyl group, functionally modified sulfo group), 3-thienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, 3-methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1,2,4-triazole -3-ylthioacetyl, 1,3,4-triazol-2-ylthioacetyl, 5-methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-methyl-1,3,4-thiazol-2-ylthioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

 

   An easily cleavable acyl radical Ac, in particular a carbonic acid half-ester, is primarily a reduction, e.g. B. when treating with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as a lower alkoxycarbonyl radical, preferably multiply branched in the position or substituted by acylcarbonyl, especially benzoyl radicals, or in the ss-position by halogen atoms, e.g. B. tert-butyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a radical convertible into the latter, such as 2-chloro- or 2-bromoethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g.

  Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the position is preferably polysubstituted, e.g. B. diphenylmethoxycarbonyl or ct-biphenylyl- a-methyl- äthyloxycarbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily ar-furyl-lower alkoxycarbonyl, z. B. furfuryloxycarbonyl.



   A divalent acyl group formed by the two radicals RA and Rb is z. B. the acyl radical of a lower alkane or mederalkene dicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-aryldicarboxylic acid, such as phthaloyl.



   Another bivalent radical formed by the groups Ri and Rz is z. B. a, especially in the 2-position, substituted, z. B. optionally substituted phenyl or thienyl, contained, and optionally in the 4-position by lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted 1-oxo-3 aza-1,4-butylene radical, z. B. 4,4-dimethyl-2-phenyl- 1-oxa- 3-aza-
1,4-butylene. A.
An organic radical R2 which, together with the -C (= O) -O grouping, forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable, is e.g. for a 2 halo-lower alkyl radical R2, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19.

  Such a radical, together with the -C (= O) -O grouping, forms a, upon treatment with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or one in such an easily convertible esterified carboxyl group and is z. B. 2,2,2-trichloroethyl or 2-iodine ethyl, also 2-chloroethyl or 2-bromoethyl, which can easily be converted into the latter.



   Another group R2A which, together with the -C (= O) -O grouping, also has a role in treatment with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. Sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethyl group R2, where aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyl.



   The group RA2 can also represent the radical R2, which represents an arylmethyl group, in which aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the -C (= O) -O group, forms an esterified carboxyl group which can be easily cleaved under neutral or acidic conditions on irradiation, preferably with ultraviolet light. Such an aryl radical contains, in particular, lower alkoxy as a substituent, e.g. B. methoxy (which are primarily in the 3-, 4- and / or 5-position in the preferred phenyl radical), and / or above all nitro (in the preferred phenyl radical preferably in the 2-position). Such radicals R2 are primarily 3- or 4-methoxybenzyl, 3,5-dimethoxy-benzyl, 2-nitrobenzyl or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyl.



   A group RA2 can also represent the radical R2 which, together with the (= O) -O grouping, is an acidic group, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carboxyl group forms. Such a radical Rd2 is primarily a methyl group which is polysubstituted by optionally substituted hydrocarbon radicals or monosubstituted by a carbocyclic aryl group having electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur atoms as ring members, or then in a polycyclaliphatic hydrocarbon radical means a ring member or, in an oxa or thiacycloaliphatic radical, the ring member representing the position to the oxygen or sulfur atom.



   Preferred polysubstituted methyl groups Rd2 are z. B.



  tert-butyl, tert-pentyl, benzhydryl, 4,4'-dimethoxy-benzhy- dryl or 2- (4-biphenylyl) -2-propyl, while a methyl group Rd2 containing the above-mentioned substituted aryl group or the heterocyclic group z. B. 4-methoxy-benzyl or 3,4-dimethoxy-benzyl, or 2-furyl. A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which the methyl group Rd2 is a preferably three-branched ring member is, for. B. Adamantyl, such as 1-adamantyl, and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical R2d is 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropropyranyl or 2,3-dihydro-2pyranyl or corresponding sulfur analogs.



   The radical RA can also represent a radical R2 which, together with the -C (= O) -O grouping, is a hydrolytic, e.g. B. under weakly basic or acidic conditions, cleavable esterified carboxyl group forms. Such a radical R2 is preferably a radical which forms an activated ester with the -C (= O) -O group, such as nitrophenyl, e.g. B. 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl, nitrophenyl lower alkyl, e.g. B. 4
Nitrobenzyl, polyhalophenyl, e.g. B. 2,4,6-trichlorophenyl or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyl, also cyanomethyl, and acylaminomethyl, z. B. phthaliminomethyl or succinyliminomethyl.



   The group RA2 can also represent a radical R f which, together with the carboxyl group -C (= 0) -0-, forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions, and is e.g. an optionally substituted a-aryl-lower alkyl radical, such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, benzhydryl or 4,4-dimethoxybenzhydryl.



   The group R2A can also be one, together with the
Carboxyl group -C (= 0) -0- one among physiological
Conditions forming cleavable esterified carboxyl group
Radical R8, primarily lower alkanoyloxymethyl, e.g. B. acetyl oxymethyl represent.



   A silyl or stannyl radical RA preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, and is primarily tri-lower alkylsilyl, e.g. B. trimethylsilyl, or tri-lower alkylstannyl, e.g. B. tri-n-butylstannyl.



   A mixed anhydride group forming a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group together with the -C (= O) -O group is z. B. the acyl radical of one of the above organic carboxylic acids or carbonic acid semi-derivatives, such as lower alkanoyl, z. B. acetyl, or lower alkoxycarbonyl, e.g. B. ethoxycarbonyl.



   Salts are especially those of compounds of the
Formula I, in which RA2 stands for hydrogen and primarily
Metal or ammonium salts, such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B. sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, with primarily aliphatic, cyclo aliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for salt formation come into question, such as lower alkylamines, z. B. triethylamine, hydroxy lower alkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. B. 4-aminobenzoic acid 2-diethylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, e.g.

  B. 1-ethyl piperidine, cycloalkylamines, z. B. bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. B. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, also bases of the pyridine type, e.g. Pyridine, collidine or quinoline. Compounds of formula I in which e.g. Ra; and R1 are hydrogen or which have a basic group in a radical Ri and R1 can also be acid addition salts, e.g. B. with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B. trifluoroacetic acid.

  Compounds of the formula 1 in which R2 is hydrogen and in which R1 b and R1 are hydrogen, or which contain a basic group in a radical R1 and R =, can also be in the form of an inner salt, i.e. H. in zwitterionic form.



   The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such.



  Compounds of the formula 1 in which Rl is an itpharmacologically active N-acyl derivative of 6-aminopenam-3carboxylic acid or 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid compounds occurring acyl radical Ac and Rb is hydrogen, and R2 is hydrogen or means an organic residue RA which can be easily split off under physiological conditions, are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. B. Staphylococcus aureus, (e.g. in mice at doses of about 0.001 to about 0.02 g / kg p. O.) And gram-negative bacteria, e.g. B.

  Escherichia coli (e.g. in mice at doses of about 0.0001 to about 0.05 g / kg p.o.), also Klebsiella pneumoniae, proteus vulgaris or Salmonella typhosa, in particular also effective against penicillin-resistant bacteria. So they are e.g. effective against Staphylococcus aureus in dilutions up to 0.0001 v / ml. The new compounds can therefore accordingly, for.

  B. in the form of antibiotic preparations, use. a b
The compounds of the formula I in which the radicals R1 and R1 are hydrogen or Rz is an amino protective group different from the acyl radical mentioned above, and Rb is hydrogen, or Ru and R together represent a divalent amino protective group and R2 is hydrogen, or R1 and Rt1 have the meanings given above, and R2 represents an organic radical R2 which, together with the -C (= O) -O grouping, preferably forms an easily cleavable, esterified carboxyl group, are valuable intermediates which can be obtained in a simple manner, for example

   is described below, can be converted into the above-mentioned pharmacologically active compounds.



   Ceph-3-em compounds of the formula I in which X is hydrogen or a naturally occurring or bio-, semi- or totally synthetic producible, in particular pharmacologically active, such as highly active are particularly valuable
N-acyl derivative of an acyl radical containing 6-amino-penicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid compound or an easily cleavable acyl radical of a carbonic acid half-derivative, in particular a carbonic acid half-ester, Rl stands for hydrogen and RA2 stands for hydrogen or an organic radical Et2, which together with the -C (= Grouping a, when treating with water, with an acidic agent, with a chemical reducing agent under neutral or weakly acidic conditions, hydrolytically or hydrogenolytically,

   or then one under physiological
Conditions easily cleavable esterified carboxyl group or an esterified carboxyl group convertible into this forms, and z. B. trimethylsilyl, tert-butyl, diphenylmethyl, 2,2,2-tri chloroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, phenacyl, 4-methoxybenzyl, diphenylmethyl, 4,4'-dimethoxydiphenylmethyl, 4- Represents nitrobenzyl or acetonyl, also salts of such compounds with salt-forming groups.



   Primarily in a Ceph-3-em connection the
Formula I R, for hydrogen or pure, in fermentative (i.e.



   naturally occurring) or biosynthetically producible N acyl derivatives of 6-aminopenam-3-carboxylic acid or 7 amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid compounds containing acyl radical, such as an optionally substituted phenylacetyl or phenyloxyacetyl radical, also an optionally substituted lower alkanoyl or lower alkenoyl radical, e.g. . B. 4 hydroxyphenylacetyl, hexanoyl, octanoyl, 3-hexenoyl, 5 amino-5-carboxy-valeryl, n-butylthioacetyl or allylthioacetyl, and especially phenylacetyl or phenyloxyacetyl, one of the highly effective N-acyl derivatives of 6-aminopenam-3-carboxylic acid - Or 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid compounds occurring acyl radical, such as formyl, 2-chloroethylcarbamoyl, cyanoacetyl or 2-thienylacetyl, especially Phenylgylcyl, wherein phenyl optionally replaced by hydroxy and / or halogen, z.

  B. chlorine, substituted phenyl, e.g. B. phenyl, or 3- or 4-hydroxy, 3-chloro-4-hydroxy or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, and wherein the amino group is optionally substituted and z. B. is an optionally present in salt form sulfoamino group or an amino group which, as substituents, a hydrolytically cleavable trityl group or an optionally substituted carbamoyl, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, e.g. B. ureidocarbonyl or N3-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group z. B. guanidinocarbonyl, or a, preferably light, z.

  B. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or convertible into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl , 2 chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, or in which the amino group with the nitrogen atom of the 7-amino group by an, optionally lower alkyl, such as two methyl, containing methyl group is connected, furthermore thienylgylcyl, such as 2-thienylgylcyl (optionally with, e.g.

  B. as indicated above, substituted amino group), or 1-amino-cyclohexylcarbonyl (optionally with, for example, as indicated above, substituted amino group), also ov-carboxy-phenylacetyl or oc-carboxy-2-thienylacetyl (optionally with functionally modified, e.g. . B. in salt, such as sodium salt form, or in ester, such as lower alkyl, e.g. methyl or ethyl, or phenyl lower alkyl, e.g.



  Diphenylmethylesterform, present carboxyl group), oc-sulfo-phenylacetyl (optionally with, e.g. like the carboxyl group, functionally modified sulfo group), or or hydroxyphenylacetyl (optionally with functionally modified hydroxy group, in particular an acyloxy group, in which acyl is, preferably slightly , for example when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or convertible into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl , 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl means), e.g.

  B. for an acyl radical of the formula IA, also for one, easily, especially under acidic conditions, e.g. When treating with trifluoroacetic acid, or reductively, e.g. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as tert-butyloxycarbonyl, phenacylcarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl which can be converted into the latter, and R, represents hydrogen, and R2 represents hydrogen or represents a radical R2A, which, together with the = = O) -O grouping, when treated with a chemical reducing agent under neutral or weakly acidic conditions, with an acidic agent, or, preferably under weakly basic conditions,

   hydrolytically, furthermore hydrogenolytically or under physiological conditions easily cleavable, esterified carboxyl group and primarily a methyl, in particular tert-butyl or diphenylmethyl, and 2,2,2-trichloroethyl, 2- Iodoethyl or 2-chloroethyl or 2-bromoethyl, or phenacyl, as well as 4-methoxybenzyl or 4-nitrobenzyl, also diphenylmethyl, 4,4'-dimethoxydiphenylmethyl, trityl or bis- (4-methoxyphenyloxy), which can easily be converted into this ) methyl, as well as acetyloxymethyl or pivaloyloxymethyl.



   The invention relates primarily to the preparation of compounds of the formula I in which Rbl is hydrogen, R is hydrogen or an acyl group of the formula
EMI7.1
 means where Ar is phenyl, 3- or 4-hydroxyphenyl, 3-chloro-4-hydroxyphenyl-, 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl or 2-thienyl, and where R is hydrogen or optionally protected amino, carboxy, sulfo or Hydroxy, such as acylamino, e.g. B. tert-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2 Bromoäthoxycarbonylamino or 3-Guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, esterified carboxy such as diphenylmethoxycarbonyl, or acyloxy, z.

  B. tert-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy or Bromäthoxycarbonyloxy, or where R1 is the acyl group of the formula Ia, in which Ar has the above meaning and R is an amino group which is identified with Rb , which is methylene or isopropylidene, and R2 is hydrogen, a-polybranched lower alkyl, e.g. B. tert-butyl, 2-halo-lower alkyl, e.g. B.



  2,2,2-trichloroethyl, 2-iodoethyl or 2-bromoethyl, phenacyl, 4-nitrobenzyl or 4-methoxybenzyl, furthermore optionally substituted diphenylmethyl, e.g. Benzhydryl or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethyl, trityl or bis- (4-methoxyphenyloxy) methyl, or salts of such compounds with salt-forming groups.



   The compounds of the formula I are obtained according to the invention if a Ceph-2-em compound of the formula
EMI7.2
 treated with a weakly basic agent and isolated the corresponding Ceph-3-em compound.



   It has surprisingly been found that, in contrast to the direct isomerization of previously known Ceph-2-em compounds which have a substituent in the 3-position, e.g. B.



  the acetyloxymethyl group, the direct isomerization of the 3-unsubstituted Ceph-2-em compounds in the presence of a weakly basic agent proceeds almost quantitatively.



   In a Ceph-2-em starting material of the formula II, the optionally protected carboxyl group in the 4-position preferably has the α-configuration.



   According to the invention, Ceph-2-em compounds of the formula I can be used in which the grouping of the formula -C (= O) -O-R2 is a free or protected, primarily esterified or a mixed anhydride group, carboxyl group, or wherein such a protected carboxyl group may be formed during the reaction.



  Preference is given to using compounds of the formula II in which R01 is different from hydrogen and represents an amino protective group, where R1 has the meaning given above.



   For example, Ceph-2-em compounds of the formula II can be isomerized by treating them with a weakly basic agent and isolating the corresponding Ceph-3-em compound. Suitable isomerizing agents are e.g. B. organic nitrogen-containing bases, especially tertiary heterocyclic bases of aromatic character, primarily bases of the pyridine type, such as pyridine itself, as well as collidines or lutidines, also quinoline, tertiary aromatic bases, e.g. those of the aniline type such as N, N-di-lower alkyl anilines, e.g. N, N-dimethylaniline or N, N-diethylaniline, or tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic bases, such as N, N, N-tri-lower alkylamines, e.g. B. N, N, N-trimethylamine, N, N-dimethyl N-ethylamine, N, N, N-triethylamine or N, N, N-diisopropyl-N ethylamine, N-lower alkyl-azacycloalkanes, z. B.

  N-methylpiperidine, or N-phenyl-lower alkyl-N, N-di-lower alkylamines, e.g. B. N-benzyl-N, N-dimethylamine, and mixtures thereof, such as the mixture of a base of the pyridine type and an N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. B. pyridine and triethylamine.



  Furthermore, inorganic or organic salts of bases, in particular of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkanecarboxylic acids, eg. B. sodium acetate, triethylammonium acetate or N-methyl-piperidine acetate, and other analogous bases or mixtures of such basic agents can be used.



   The above isomerization with basic agents can, for. B. in the presence of a derivative of a carboxylic acid suitable for the formation of a mixed anhydride, such as a carboxylic acid anhydride or chloride, e.g. B. with pyridine in the presence of acetic anhydride. It is preferably carried out in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, or a solvent mixture, whereby bases used as reactants and liquid under the reaction conditions can also serve as solvents, with cooling, at room temperature or with heating, preferably in a temperature range of about -300 C. up to about + 1000 C, in an inert gas, e.g. B.

  Nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel.



   The thus obtainable Ceph-3-em compounds can be used in a manner known per se, e.g. B. by adsorption and / or crystallization, separate from any Ceph-3em compounds still present.



   Compounds of the formula I obtained can be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se.



   In a compound obtained, e.g. B. an amino protective group Rlbzw. Rb in particular an easily cleavable acyl group, in a manner known per se, for. B. a tert-butyloxycarbonyl group by treatment with trifluoroacetic acid and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable metal or metal compound, e.g. B. zinc, or a chromium (II) compound such as chloride or acetate, advantageously in the presence of a hydrogen-generating, hydrogen-releasing agent, preferably of hydrous acetic acid, which nascent together with the metal or the metal compound.

  Furthermore, in a compound of formula I obtained in which a carboxyl group -C (= O) -O-R2 is preferably a z. B. by esterification, including by silylation or stannylation, e.g. B. by reacting with a suitable organic halosilicon or halogen-tin-IV compound, such as tri methylchlorosilane or tri-n-butyltin chloride, is a protected carboxyl group, a suitable acyl group Rl or Rb, in which any free functional groups present are optionally protected , by treatment with an imide halide-forming agent, reacting the imide halide formed with an alcohol and cleavage of the imino ether formed, are cleaved, a protected, e.g.

  B. a protected by an organic silyl group, carboxyl group can be released during the reaction.



   Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are primarily acid halides, such as acid bromides and especially acid chlorides.



  These are primarily acid halides of inorganic acids, especially phosphorus-containing acids, such as phosphorus oxy-, phosphorus tri- and especially phosphorus pentahalides, e.g. B. phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechyl phosphorus trichloride, and acid halides, in particular chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.



   The reaction with one of the said imide halide-forming agents is preferably carried out in the presence of a suitable, in particular organic, base, primarily a tertiary amine, e.g. B. a tertiary aliphatic mono or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, e.g. B. trimethyl, triethyl or ethyl diisopropylamine, also an N, N, N ', N' Tetraniederalkyl-lower alkylenediamine, z. B. N, N, N ', N'-tetramethyl-1,5-pentylenediamine or N, N, N', N'-tetramethyl-1,6hexyldiamine, a mono- or bicyclic mono- or diamine, such as one N-substituted, e.g. B. N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amine, e.g. B. N-methylpiperidine or N-methyl-morpholine, also 2,3,4,6,7,8 hexahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrimidine (diazabicyclonones; DBN), or a tertiary aromatic amine, such as a di-lower alkyl aniline, e.g. B.

  N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base such as quinoline or isoquinoline, especially pyridine, preferably in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride made. Approximately equimolar amounts of the imide halide-forming agent and the base can be used; but the latter can also be in excess or deficiency, e.g. B. in about 0.2 to about 1-fold amount or then in about to 10-fold, especially about 3 to 5-fold excess, be present.



   The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out with cooling, e.g. B. carried out at temperatures from about 50 C to about + 100 C, but also at higher temperatures, d. H. z. B. to about 75 "C, can work if the stability of the starting materials and products allow an elevated temperature.



   The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is, according to the process, reacted with an alcohol, preferably in the presence of one of the abovementioned bases, to form the imino ether. Suitable alcohols are e.g. B. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, e.g.



   chlorinated, or having additional hydroxyl groups,
Lower alkanols, e.g. B. ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol, in particular methanol, also 2,2,2-trichloroethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol. Usually one uses, e.g. B. up to about 100-fold excess of the alcohol and preferably operates with cooling, e.g. B. at temperatures from about C to about 100 C.



   The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The split of the
Imino ethers can be obtained by treating with a suitable hydroxy compound. It is preferable to use water or an aqueous mixture of an organic one
Solvent such as an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. Methanol. One usually works in an acidic medium, e.g. B. at a pH of about 1 to about 5, which, if necessary, by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B.



  Sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B. a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid, can set.



   The three-step process for cleaving an acyl group described above is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere, such as a nitrogen atmosphere.



   If the intermediate imide halide product obtainable by the above process is reacted with a salt, such as an alkali metal salt of a carboxylic acid, especially a sterically hindered carboxylic acid, instead of an alcohol, a compound of the formula I is obtained in which both radicals R1 and R16 are acyl groups .



   In a compound of the formula I in which both radicals R1 and R represent acyl groups, one of these groups, preferably the less sterically hindered one, e.g. B. by hydrolysis or aminolysis, can be selectively removed. A.
In a compound of the formula I in which R1 and R1 together with the nitrogen atom represent a phthalimido group, this can e.g. by hydrazinolysis, i.e. when treating such a compound with hydrazine, are converted into the free amino group.



   Certain acyl radicals RiAeiner acylamino group in compounds obtainable according to the invention, such as. B. the 5 amino-5-carboxy-valeryl radical, in which the carboxyl and / or the amino group are optionally protected, can also be treated with a nitrosating agent, such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt, such as benzene diazonium chloride, or with a positive Halogen donating agents such as an N-halo-amide or imide, e.g. B. N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid together with a nitro or cyano-lower alkane and treating the reaction product with a hydroxyl-containing agent such as water or a lower alkanol, e.g. B. methanol, or, if the amino group is unsubstituted in the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical R1 and the carboxy group z.

  B. is protected by esterification, and Rlb is preferably an acyl radical, but can also mean hydrogen, by standing in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B.



  Methylene chloride and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound by methods known per se, are split off.



   A formyl group Rt can also be obtained by treatment with an acidic agent, e.g. B. p-toluenesulfonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, e.g. B. dilute ammonia, or a decarbonylating agent, e.g. B. tris (triphenylphosphine) - rhodium chloride, are split off.



   A triarylmethyl, such as the trityl group RA1, can e.g. B.



   by treating with an acidic agent such as a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, are split off.



   In a compound of the formula I in which Rt and Rb are hydrogen, the free amino group can by acylation methods known per se, eg. B. by treating with carboxylic acids or reactive acid derivatives thereof such as halides, e.g. Fluorides or chlorides, or anhydrides (including the internal anhydrides of carboxylic acids, i.e. ketenes, or of carbamic or thiocarbamic acids, i.e. isocyanates or isothiocyanates, or mixed anhydrides such as those which are e.g.

  B. with chloroformic acid lower alkyl, such as ethyl esters, or trichloroacetic acid chloride are to be understood) or activated esters, as well as with substituted formimino derivatives, such as substituted N, N dimethylchloroformimino derivatives, or an N-substituted N, N-diacylamine, such as an N, N-diacylated aniline, are acylated, if necessary, in the presence of suitable condensing agents, when using acids z. B. of carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide, when using reactive acid derivatives, e.g. B. of basic agents, such as triethylamine or pyridine, works, where appropriate also of salts, e.g. Ammonium salts of compounds of the formula I in which R2 is hydrogen can start.



   An acyl group can also be introduced by reacting a compound of the formula I, in which Rl and Rb are hydrogen, with an aldehyde, such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde, the Schiff base formed e.g. B. acylated by the methods given above and the acylation product, preferably in a neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.



   An acyl group can also be introduced in stages. So you can z. B. in a compound of formula I with a free amino group a halo-lower alkanoyl, z. B.



  Bromoacetyl group, or e.g. B. by treating with a carbonic acid dihalide such as phosgene, a halocarbonyl, e.g. B. chlorocarbonyl group, and introduce a thus obtainable N (halo-lower alkanoyl) - or N- (halocarbonyl) amino compound with suitable exchange reagents, such as basic compounds, eg. B. tetrazole, thio compounds, e.g. B. 2-mercapto-1-methyl-imidazole, or metal salts, e.g. B. sodium azide, or alcohols such as lower alkanols, e.g. B. tert-butanol, implement and thus arrive at substituted N-lower alkanoyl or N-hydroxycarbonylamino compounds. Furthermore, you can z. B. a compound of formula I in which Rt is a preferably substituted glycyl group such as phenylglycyl and Rb is hydrogen, with an aldehyde, e.g. Formaldehyde, or a ketone such as lower alkanone, e.g.

  B. acetone, and thus obtain compounds of the formula I in which Rt and Rb together represent a 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyl radical which is preferably substituted in the 4-position and optionally substituted in the 2-position.



   In both reactants, free functional groups can be temporarily protected in a manner known per se during the acylation reaction and can be released after the acylation by methods known per se. So you can preferably z. B. Amino or carboxyl groups in the acyl radical during the acylation reaction e.g. in the form of acylamino, such as 2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino, 2 bromoethoxycarbonylamino, or tert-butyloxycarbonylamino, or in the form of esterified carboxy, such as diphenylmethoxycarbonyl, protect and subsequently, optionally after conversion of the protective group, e.g. B. a 2 Bromoäthoxycarbonyl- in a 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B.



  cleavage of such protected groups by treatment with suitable reducing agents, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with trifluoroacetic acid, or by hydrogenolysis.



   The acylation can also be carried out by replacing an already existing acyl group with another, preferably sterically hindered acyl group, e.g. B. by the method described above, by preparing the imide halide compound, treating it with a salt of an acid and hydrolytically splitting off one of the acyl groups present in the product thus obtainable, usually the less sterically hindered acyl group.



   In a compound of the formula I, in which Rl and R, are hydrogen, the free amino group can also be introduced by introducing a triarylmethyl group, e.g. B. by treatment with a reactive ester of a triarylmethanol such as trityl chloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine, protected.



   An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. B. by treatment with a suitable silylating agent, such as a dihalodi-lower alkyl-silane or tri-lower alkyl-silyl halide, e.g. B. dichloro-dimethylsilane or trimethyl-silyl chloride, or an optionally N-mono-lower alkylated, N, N-di-lower alkylated, N-tri-lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkylsilylated N- (tri-lower alkyl-silyl) -amine, (see e.g. British Patent No. 1,073,530), or with a bis (tri-lower alkyl tin) oxide, e.g. Bis- (tri-n-butyl-tin) oxide, a tri-lower alkyl tin hydroxide, e.g.

  Triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl-lower alkoxy tin, tetra-lower alkoxy tin or tetra-lower alkyl tin compound, and a tri-lower alkyl tin halide, e.g. B. tri-n-butyl tin chloride (see e.g. Dutch Auslegeschrift 67/17107).



   In a compound of the formula I obtainable according to the process with a group of the formula -C (= O) -O-R2, in which R2 is hydrogen, the free carboxyl group can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se, e.g. B.



  by treating with a diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. B. diazomethane or diazoethane, or a phenyldiaza-lower alkane, e.g. B. phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane, or by reacting with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, as well as carbonyldiimidazole, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid.

 

  Furthermore, acid halides, such as chlorides (produced e.g.



  by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed e.g. with N-hydroxy nitrogen compounds) or mixed anhydrides (obtained e.g. with haloformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, converted into an esterified carboxyl group.



   Mixed anhydrides can be prepared by reacting a compound of the formula I in which R 2 is hydrogen, preferably a salt, especially an alkali metal or ammonium salt thereof, with a reactive derivative such as a halide, e.g. B. the chloride, an acid, e.g. B. a lower alkyl haloformate or a lower alkanecarboxylic acid chloride, reacted.



   In a compound obtained, a grouping of the formula -C (= O) -O-R2 can be converted into another group of this formula, e.g. B. 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromo ethoxycarbonyl of the formula <(= O) -ORA by treating with an iodine salt, such as sodium iodide, in the presence of a suitable solvent, such as acetone, in 2-iodoethoxycarbonyl.



   Protected by organic silyl or stannyl groups
Carboxyl groups can be formed in a manner known per se, e.g. B. by adding compounds of formula I in which R2 is hydrogen, or salts such as alkali metal, e.g. B.



  Sodium salts thereof treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the aforementioned silylating or stannylating agents; see e.g. B. British
Patent No. 1,073,530 or Dutch interpretation No.



   67/17107.



   In a compound of the formula I obtainable according to the invention having an esterified carboxyl group, the latter e.g. B. an easily convertible into the free carboxyl group esterified carboxyl group of the formula -C (= O) -O-RA, this can be done in a manner known per se, for. B. depending on the type of esterifying radical R2, are converted into the free carboxyl group, a grouping of the formula -C (= O) -OR2 or -C (= O) -OR, b z. By treating with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. zinc, or a reducing metal salt such as a chromium-II salt, e.g. B.



  Chromium-II-chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water, a Grouping of the formula -C (= O) -O-Rb also by treatment with a suitable nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a grouping of the formula -C (= O) -OR2 z. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, with shorter-wave ultraviolet light, e.g. B. under 290 my, if R2 z.

  B. one optionally in the 3-, 4- and / or 5-position, e.g. benzyl radical substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or works with longer-wave ultraviolet light, e.g. B. over 290 m, m, if R2 z. B. a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a grouping -C (= t)) - OR2 z. B. by treating with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, a grouping = 0) -0R2 by hydrolysis, e.g.

  B. by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer of pH about 7 to about 9, and a grouping -C (= O) 4R2 by hydrogenolysis, e.g. B. by treating with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. Palladium catalyst.



   A z. B. Protected by silylation or stannylation carboxyl group can in a conventional manner, for. B. by treatment with water or an alcohol, are released.



   Furthermore, modified functional groups, such as acylated amino groups or esterified carboxy groups, by methods known per se, eg. B. the above-described, release or functionally modify free functional groups, such as amino or carboxy groups, by methods known per se, e.g. B. acylating or esterifying, or substituting.



  So z. An amino group by treatment with sulfur dioxide, preferably in the form of a complex with an organic base such as a tri-lower alkylamine, e.g. Triethylamine, convert into a sulfoamino group.



  Furthermore, the reaction mixture of an acid addition salt of a 4-Ouaslylsemicarbazids with sodium nitrite with a compound of the formula I, wherein z. B. the amino protective group R1 represents an optionally substituted glycyl group, convert it and convert the amino group into a 3-guanylureido group.



   Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. Thus one can use salts of compounds of formula I in which R2 is hydrogen, e.g. by treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acid, e.g. the sodium salt of oc-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formula I with basic groups are obtained in a customary manner, for. By treating with an acid or a suitable anion exchange reagent.

  Internal salts of compounds of formula I which contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group can e.g. by neutralizing salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers.



   Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts e.g. by treatment with suitable acids, and acid addition salts e.g. B.



  by treating with a suitable basic agent.



   Mixtures of isomers obtained can be prepared by methods known per se, e.g. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes, can be separated into the individual isomers. Racemates obtained can be used in the customary manner, if appropriate after introducing suitable salt-forming groups, e.g. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diasteroisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.



   The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.

 

   Such starting materials are preferably used. and the reaction conditions are chosen so that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.



   The 1-oxides of the Ceph-3-em compounds of the formula 1 form another subject matter of the present invention.



   The starting materials of the formula II used according to the invention are new and are produced by a novel process.



   They are obtained by converting into compounds of the formula
EMI11.1
 the formyl group is replaced by hydrogen and, if desired, an amino protective group Rl in a compound obtained is replaced by hydrogen and, if desired, in a compound obtainable in this way protects the free amino group, and / or, if desired, a compound of the formula II obtained in another Compound of the formula II converted, and / or, if desired, a compound obtained with a salt-forming group in a salt or a salt obtained in the free compound or in another salt, and / or, if desired, a mixture of isomers obtained in the individual Separates isomers.



   In a compound of the formula III, an amino protective group R2 is in particular an acyl group Ac, in which free functional groups, e.g.



  Amino, hydroxyl or carboxyl groups, in a manner known per se, amino groups z. 15. by acylation, tritylation, silylation or stannylation, and hydroxyl or carboxy groups, e.g. B. can be protected by esterification, including silylation or stannylation, and R1 for hydrogen, while R2 primarily one, with the -C (= O) -O grouping a protected, preferably an esterified carboxyl group that can be cleaved under mild conditions represents the forming radical R2.

  Rt is preferably the organic radical of a sterically hindered alcohol, such as a methanol containing optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals; this contains primarily three radicals of aliphatic character or 1 to 3, preferably 2 radicals of aromatic character as substituents. Rt primarily represents an optionally substituted, e.g. by lower alkoxy, such as methoxy, substituted diphenylmethyl radical, e.g. B. benzhydryl or 4,4'-dimethoxy-benzhydryl, but can also represent a suitably substituted benzyl radical.



  The remainder of a sterically hindered alcohol can also be that of an α-polybranched lower alkanol, e.g. B. represent a tert-butyl group, or a cycloalkanol or cycloalkenol optionally containing endo bridges; such residues are e.g. B. Adamantyl groups such as 1-adamtyl.



  Free functional groups in an amino protective group Rt and / or in an acyl radical Rl and / or in a carboxyl protective group RA are preferably protected in a manner known per se.



   The replacement of the formyl group by hydrogen in a compound of the formula III is carried out by decarbonylation. This reaction is carried out primarily by treating the latter with a carbon monoxide scavenging heavy metal complex. Such heavy metal complexes are, in particular, platinum metal complexes, a platinum metal being, apart from platinum, e.g. Understand irdium, rhodium and ruthenium, also palladium and osmium. A carbon monoxide-absorbing platinum metal complex preferably contains organic ligands, which can be connected to the platinum metal atom not only by a carbon atom but also by a heteroatom, in particular a phosphorus atom, via the minor valences (which form non-covalent bonds) of the platinum metal atom.

  In addition to these organic ligands, the complex can also contain substituents such as heteroatoms, in particular halogen, such as chlorine atoms, or carbonyl groups via the main valences (i.e. covalently bonded). Carbon monoxide-absorbing platinum metal complexes of this type are capable of carbon monoxide via main valences, i.e. in covalent bond.



   The platinum metal complexes used are e.g. Phosphine-containing platinum metal complexes, primarily phosphine-platinum metal complexes, which contain one, two or more phosphines. These phosphines preferably contain, as substituents, optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, primarily lower alkyl, e.g. n-Butyl, or in particular optionally substituted phenyl, such as phenyl, as substituents. Apart from the phosphorus-containing parts, e.g. the phosphines, the platinum metal complexes can contain further organic ligands, in particular those that can replace one, two or more phosphorus-containing ligands, such as phosphines, in an existing phosphorus-containing platinum metal complex, e.g.

  B. suitable nitriles, such as acetonitrile, in non-covalent bond with the metal atom, and / or halogen atoms, e.g. B. chlorine, or carbonyl groups in covalent bond with the metal atom.



   Preferably, bis-trisubstituted phosphine-platinum halides, bis-trisubstituted phosphine-carbonyliridium halides or tris-trisubstituted phosphine-iridium halides, primarily tris-trisubstituted phosphine-rhodium halides, in which the substituents of the phosphine are preferably lower alkyl, e.g. n-butyl, and are primarily phenyl, and the halides are primarily chlorides. Such phosphine-platinum metal complexes, which
Carbon monoxide in a covalent bond are able to include such. B.

  Bis-triphenylphosphine-platinum-II-chloride [(C6Hs) 3P] PtCl or bis-triphenylphosphine-carbonyliridium-
II-chloride [(C6Hs) 3P] 2Ir (CO) Cl, as well as tris-triphenylphosphine iridium-I-chloride [(C6Hs) 3P] 3IrCl, and primarily tris-triphenylphosphine-rhodium-I-chloride [(C6Hs) 3RhCl.



   If desired or necessary, the decarbonylation can be carried out with the above heavy metal complexes in the presence of suitable catalysts or activating agents, e.g. Lewis acid, such as boron trifluoride (which can be used e.g. together with bis-triphenylphosphine-platinum chloride), also a perchlorate, such as alkali metal perchlorate, e.g.



   Sodium perchlorate (which, for example, can be used together with bis-triphenyl phosphine carbonyl iridium chloride), be carried out.



   It is preferred to work in the presence of inert
Solvents, especially hydrocarbons, such as aliphatic or cycloaliphatic, especially aromatic hydrocarbons, z. B. benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons, such as corresponding aliphatic or aromatic chlorinated hydrocarbons, e.g.



   Methylene chloride or chlorobenzene, ethers, such as aliphatic, cycloaliphatic or aromatic, also mixed
Ethers, e.g. Di-n-butyl ether, dioxane, diphenyl ether or anisole, nitriles, such as aliphatic or aromatic nitriles, e.g. B. acetonitrile or benzonitrile, or ketones, especially aliphatic ketones, such as lower alkanones, e.g. B. acetone,
Ethyl methyl ketone or isobutyl methyl ketone, or mixtures of such solvents. Thereby the reaction is taking
Cooling, at room temperature or with warming, e.g. B. at about 10 C to about 1500 C, such as at about 40 C to about 1200 C, further if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere, e.g.

  B. performed under nitrogen or argon.



   The carbon monoxide-absorbing heavy metal complexes to be used in the above reaction can be prepared in a manner known per se, e.g. by treating the corresponding heavy metal halides, such as rhodium chloride or iridium chloride, optionally in the form of hydrates, with a phosphine such as triphenylphosphine, preferably with an excess of a phosphine, in the presence of a suitable solvent such as a lower alkanol, e.g.



  Ethanol, and preferably reacted at elevated temperature; Usually the desired complex can be obtained in crystalline form.



   The intermediates of formula III can e.g. obtained by the method described in the Dutch patent application no. 6815631, by converting in a Ceph-2-em compound of the formula
EMI12.1
 the acetyloxymethyl group, e.g. B. by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum or Bacterium subtilis, converted into the hydroxymethyl group, and oxidized this to a formyl group. The oxidation can e.g. B.



  by the method described in U.S. Patent No. 3,351,596, i.e. by treating with oxidizing metal compounds such as oxides, e.g. Chromium trioxide or manganese dioxide, or advantageously by treatment with aliphatic sulfoxides, such as di-lower alkyl sulfoxides, e.g. Dimethyl sulfoxide, or lower alkylene sulfoxides, e.g. B. tetramethylene sulfoxide, in the presence of aliphatic carboxylic acid anhydrides, e.g. Acetic anhydride, preferably using an excess of the sulfoxide and an equimolar amount of the anhydride compared to the sulfoxide, and at temperatures from about -50 ° C. to about + 70 ° C., if desired, in the presence of an additional inert solvent such as benzene or toluene carried out.



   The 3-formyl-ceph-2-em compounds of the formula III can also be totally synthetic, e.g. B. obtained by the method described in Austrian Patent Nos. 263,768 and 264,537.



   The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
A solution of 0.50 g of amorphous 7ss-phenylacetylamino ceph-2-em-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 25 ml of absolute pyridine is left to stand in the dark under nitrogen for 17 hours. The pyridine is removed under reduced pressure, the residue is treated several times with absolute toluene and again evaporated to dryness.

  The practically colorless, glass-like residue, which according to thin-layer chromatogram (silica gel; system toluene / ethyl acetate 4: 1 or toluene / acetone 9: 1) consists almost exclusively of 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, Rf values 0.35 and 0.39, respectively, and contains only traces of starting material, Rf = 0.31 and 0.35, respectively, is dissolved in a little methylene chloride and treated with diethyl ether and cyclohexane while warm. The desired diphenylmethyl 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylate crystallizes in the form of fine matted needles which melt at 162.5-164. The analysis product is crystallized again from the same solvent mixture and dried in a high vacuum at 35 for 18 hours, F.



     163.5-164.5 (uncorr.); [α] D20 = +30 # 1 (c = 0.968 in dioxane); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification in ultraviolet light and with iodine vapor): Rf = 0.55 (system: toluene / acetone 4: 1), Rf = 0.35 (system: toluene / acetone 9: 1) and Rf = 0.40 ( System: toluene / ethyl acetate 4: 1); Ultraviolet absorption spectrum:

  A m0x = 258 m, u (# = 6100) and # min = 240 m (# = 5250) in methylene chloride) and # max = 259m (# = 6050) and # min = 239m (# = 4950) (in 95 wks aqueous ethanol); Infrared absorption spectrum: characteristic bands at 2.90, 5.57) 11.5.76, 5.91) 11, 6.09, 6.66, 7.13, 8.12, 8.63, 9.07, 10, 43 and 12.22 (in methylene chloride) and 3.01) 11, 5.60, 5.82, 6.04, 6.08 (shoulder), 6.51 and 7.13 (in mineral oil).



   The starting material can be prepared as follows: A slurry of 3.40 g of 3-acetyloxymethyl-7ssphenylacetylamino-ceph-2-em-4a: -carboxylic acid in 70 ml of distilled water is stirred with a vibromixer until the pH value is 7.3 1-n. aqueous sodium hydroxide solution added. The solution is heated to 35 in a thermostatic bath and 0.4 g of the cell lyophilisate from Bacillus substilis ATCC 6633 in 3 ml of water is added. The pH value is adjusted by adding 1-n. aqueous sodium hydroxide solution kept constant at 7.4; after about 2¸ hours, half of the theoretical sodium hydroxide consumption is reached.



  The reaction is left to complete until no more alkali is consumed and the pH of the reaction solution does not change any more even after standing for several hours at room temperature. It is covered with a layer of 300 ml of cooled ethyl acetate and acidified to pH 2.0 with 5 molar aqueous phosphoric acid while stirring well. After the layers have been separated, the aqueous phase is saturated with sodium chloride and extracted with two further portions of 250 ml each of cold ethyl acetate. The combined organic phases are washed five times with 50 ml each of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.

  The residue consists of chromatographically uniform 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carboxylic acid, which, after repeated crystallization from a mixture of ethyl acetate and cyclohexane, melts in the form of white needle-shaped crystals at 156-156.5.



   A solution of 2.79 g of 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-4as-carboxylic acid in 85 ml of absolute dioxane is mixed with 2.29 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4 -benzoquinone added. The clear reaction mixture is left to stand at 45 for 20 hours and then stored at about 5 for 2 hours. The 2,3-dichloro-5,6-dicyanohydroquinone precipitated in crystalline platelets is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in a little ethyl acetate and the solution is filtered. The ethyl acetate solution diluted to 240 ml is extracted once with 120 ml and twice with 90 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution while cooling.

  The aqueous phases are washed with 2 portions of 150 ml of ethyl acetate, are covered with 250 ml of ice-cold ethyl acetate and the pH is adjusted to 2.1 with concentrated phosphoric acid while stirring well. The aqueous phase is separated off, saturated with sodium chloride and extracted with 150 ml and 130 ml of ethyl acetate. The organic extracts are washed four times with 70 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. An amorphous product which is almost uniform by thin layer chromatography and which is chromatographed on 180 g of silica gel is thus obtained.

  With a 4: 1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate, the pure 3-formyl-7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carboxylic acid is eluted by thin layer chromatography; Thin-layer chromatogram (silica gel plates): Rf = 0.39 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21), Rf = 0.27 (system: n-butanol / ethanol / water 40:10:50) and Rf = 0.53 (system: n-butanol / acetic acid / water 40:10:40). A further amount of the pure product can be isolated from the impure fractions by repeated column chromatography.

  The substance crystallizes from a mixture of methanol and methylene chloride with inclusion of methanol, F.137.5-138.5, [α] 2D0 = + 580 # 1 (c = 1.168% in dioxane); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% ethanol): # max = 288 m (# = 18850) and # min = 246 m (# = 2075).



   A solution of 10 g of 3-formyl-7ss-phenylacetylamino ceph-2-em-4a-carboxylic acid in 250 ml of a 4: 1 mixture of dioxane and methanol is treated with a solution of 1.5 mol equivalents of diphenyldiazomethane in cyclohexane.



  After 2 hours at room temperature, the red-violet solution is evaporated to dryness under reduced pressure.



  The residue is dissolved in hot methylene chloride; the
The solution is diluted with cyclohexane in the heat, and the 3-formyl-7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-4acarboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained in practically quantitative yield in the form of fine, colorless, matted needles, F.



  175.5-176 (uncorrupted, decomposed); [α] D20 = +513 # 1 (c = 1.084 in chloroform); Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.35 (system: toluene / acetone 80:20) and Rf = 0.58 (system: toluene / acetone 65:35); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% ethanol): # max = 289 m (# = 20200) and # min = 245m (# = 2100); infrared absorption spectrum: characteristic bands at 2.92, 3.53, 5.59, 5, 72, 5.91, 6.34, 6.61 and 6.67 (in methylene chloride) and at 3.00, 5.63, 5.76, 5.95 (Doopelbande), 5.99, 6.07 and 6.58 (in mineral oil).



   A solution of 1.05 g of 3-formyl-7ss-phenylacetylamino ceph-2-em-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 250 ml of absolute degassed benzene is mixed with 1.87 g of tristriphenylphosphine rhodium chloride under argon. After two hours of heating to 70 and 5¸ hours at reflux temperature, the reaction solution is left to stand for 16 hours. A fine precipitate is filtered off; the filtrate is gassed with carbon monoxide, evaporated to dryness and the residue taken up in a little methylene chloride. After standing at 4 for 20 minutes, lemon-yellow precipitate containing bis-triphenylphosphine carbonylrhodium chloride is filtered off, washed with pentane and dried. The mother liquors are evaporated to dryness under reduced pressure and chromatographed on 75 g of silica gel.

  The amorphous 7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-40'-carboxylic acid diphenylmethyl ester, pure according to thin layer chromatography, is eluted with a 4: 1 mixture of toluene and methylene chloride; unchanged starting material is eluted with a 3: 7 mixture of toluene and methylene chloride.



   The analytical product of the 7ss-phenylacetylamino-ceph-2 em-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester is purified again by chromatography on silica gel, lyophilized from dioxane and dried in a high vacuum at room temperature for 30 hours; Thin-layer chromatogram (plates; developing with iodine vapor; identification with ultraviolet light with # 254 m: Rt = 0.53 (system: toluene / acetone 4: 1), Rf = 0.75 (system: toluene / acetone 2: 1), Rf = 0 .73 (system: toluene / ethyl acetate;: 1), Rf = 0.56 (system: toluene / ethyl acetate 2: 1) and Rf = 0.36 (system:

  Toluene / ethyl acetate 4: 1); Ultraviolet absorption spectrum: # max = 248 m (# = 5200) and # min = 242 m (# = 5050) (in 95% aqueous ethanol), and # max = 247 m (# = 5300) and # min = 243 m ('= 5250) (in methylene chloride); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 4.92, 5.62, 5.72, 5.93, 6.23, 6.64, 6.68, 6.88, 7.16, 7.58, 8 , 14, 8.35, 8.50, 8.65 and 10.18.



   Example 2
A solution of 0.566 g of 7ss-phenylacetylamino-ceph-3em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 2.5 ml of anisole and 10 ml of trifluoroacetic acid is left to stand for 20 minutes at room temperature and then several times with the addition of toluene until the trifluoroacetic acid is completely removed to dryness taken. The residue is taken up in ethyl acetate and 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution and the phases are separated. The aqueous solution is washed twice with ethyl acetate and the organic solution twice with 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution. The combined aqueous solutions are covered with fresh ethyl acetate and acidified with 20% aqueous phosphoric acid.

  It is extracted with ethyl acetate, the organic solution is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on 50 times the amount of silica gel (washed with concentrated hydrochloric acid) and the 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid is eluted with methylene chloride containing 10-20% methyl acetate.

  The fractions which are uniform according to thin-layer chromatography are crystallized from a mixture of ethyl acetate and cyclohexane; the colorless crystals melt at 190-191; Thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor or identification under ultraviolet light): Rf = 0.58 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21), Rf = 0.265 (system: n-butanol / ethanol / water 40:10:50, Rf = 0.53 (system: n-butanol / acetic acid / water 40:10:40), Rf = 0.43 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11 ) and Rf = 0.43 (system: ethyl acetate / n butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6: 10).



   Example 3
0.720 g of trimethylchlorosilane and 0.474 g of absolute pyridine are added to a solution of 0.955 g of 7ss-phenylacetylamino-ceph-3em-4-carboxylic acid in 60 ml of absolute methylene chloride. The mixture is stirred for 60 minutes at room temperature, the mixture is cooled to below -20, and a solution of 3.20 g of absolute pyridine in 30 ml of absolute methylene chloride and 23.4 ml of an 8% solution of phosphorus pentachloride in absolute methylene chloride is then added in succession to. The mixture is stirred for 60 minutes at -10 to -12, cooled again to about -20 and then 15 ml of absolute methanol are allowed to flow in. The mixture is stirred for 25 minutes at -10, then for 35 minutes at room temperature, 15 ml of water are added, the pH of the reaction mixture is increased from 1.8 to 2.2 by the dropwise addition of triethylamine, and it is stirred for 20 minutes at room temperature.

  The pH is increased to 3.8 by adding more triethylamine, the two-phase mixture is stirred for 90 minutes while cooling in an ice bath and then filtered. The filter residue is washed with methanol, methylene chloride and diethyl ether and dried in a vacuum desiccator. The 7ss-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid is thus obtained in amorphous form; the product is processed further without cleaning.



   Example 4
A solution of 1.94 g of 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 100 ml of absolute methylene chloride is cooled to -, then with 3.86 ml of absolute pyridine and 31.6 ml of an 8% solution of phosphorus pentachloride in methylene chloride and the reaction mixture stirred for 30 minutes at -10 and for a further 30 minutes at -5. The golden yellow solution is cooled to -20 and 26.8 ml of absolute methanol are added so quickly that the internal temperature does not rise above -10.



  The reaction mixture is stirred for one hour at -10, left to stand for a further hour at 25-30 and then 80 ml of a 0.5 molar aqueous potassium dihydrogen phosphate solution are added with vigorous stirring.



  The pH of the two-phase reaction mixture is adjusted to 2 by the dropwise addition of 20% strength phosphoric acid, the mixture is stirred for 20 minutes at room temperature and the phases are separated. The aqueous solution is washed twice with methylene chloride; the combined organic solutions are washed with two portions of 20 ml of water each and dried over anhydrous magnesium sulfate.



   The solvent is removed under reduced pressure; the oily residue is applied to a column of 110 g of silica gel (5% water content). It elutes with methylene chloride phenylacetic acid methyl ester and with methylene chloride containing 3% acetic acid methyl ester, the 7ss-amino-ceph-3em-4-carboxylic acid diphenylmethylester, which is crystallized by dissolving a small amount of methylene chloride and adding the solution in the warm with diethyl ether (needle-shaped Crystals), wash with cold diethyl ether and dry.



  F. 153-154; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.50 (system: toluene / acetone 4: 1), Rf = 0.65 (system: toluene / acetone 2: 1), Rf = 0.40 (system: toluene / ethyl acetate 1 : 1) and Rf = 0.33 (system: toluene / diethyl ether 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum: # max = 257 m (e = 8150) and, in = 245 m (e = 7730) (in methylene chloride) and # max = 255m (# = 5500) and # min = 236m (e = 4650) (in 95 % Ethanol); Infrared absorption spectrum:

   characteristic bands at 2.91) 11, 2.97) 11, 5.61) 11, 5.78) 11, 6.11) 11, 7.14) 11, 8.15, 8.29, 9.14 ) 11 and 9.83 (in methylene chloride) and at 2.99, 5.65, 5.77, 6.08, 7.14, 7.74, 7.84, 8.08, 8.53, 9, 14, 9.85 and 10.35 (in mineral oil).



   Example S.
0.380 g of 7ss-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is poured over with 2 ml of anisole and 8 ml of absolute trifluoroacetic acid, the clear solution is left to stand for 10 minutes at room temperature and then diluted with about 20 ml of absolute toluene. The mixture is evaporated under reduced pressure; the residue is taken to dryness twice more together with toluene and then suspended in 5 ml of methanol, 5 ml of diethyl ether and 0.5 ml of water.



  The pH of the suspension is adjusted to 3.5 by adding dropwise a 5% solution of triethylamine in methanol; the mixture is left to stand in an ice bath for 30 minutes and the fine precipitate is filtered using a suitable glass suction filter. The pale beige-colored filter residue is washed with a mixture of methanol and methylene chloride, then with diethyl ether and dried at 35 under reduced pressure. The 7ss-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid, thus available as a fine microcrystalline powder, decomposes at 215; Thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine):

  Rf = 0.12 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23), Rf = 0.28 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6:30) and Rf = 0.21 (system: ethyl acetate / n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6: 10); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 3.12) 11, 3.80, 4.12 (shoulder), 4.92, 5.54, 6.05 (shoulder), 6.19, 6.55, 7 , 05, 7.42, 8.23) 11, 8.79, 9.55, 12.08, 12.69 and 13.04) 11.



   Example 6
The 7ss-aminoceph-3-em-4-carboxylic acid described in Examples 3 and 5 can be N-acylated and converted into 7- (N-Ac-amino) -ceph-3-em4-carboxylic acids by the following general processes:
option A
0.4 mmol of an acid [AcOlKI] is dissolved in 4 ml of absolute methylene chloride with the addition of 0.056 ml (0.4 mmol) of triethylamine [stock solution: 28.0 ml (200 mmol) of triethylamine, diluted to 100 ml with methylene chloride]. 0.0452 ml (0.4 mmol) of trichloroacetic acid chloride in 0.2 ml of methylene chloride [stock solution 22.6 ml (200 mmol) of trichloroacetic acid chloride, diluted to 100 ml with methylene chloride] are added to the solution, which has been cooled to - 150 ml -15 stirred.

  The solution with the mixed anhydride [Ac-OC (= O) -CCl3j is mixed with a finely dispersed slurry, cooled to -150, of 0.040 g (0.2 mmol) of 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid and 0.056 ml (0.4 mmol) of triethylamine in 4 ml of methylene chloride are added and the mixture is vibrated for 30 minutes at -15 and then for 30 minutes at 20 in an ultrasonic bath. The usually brown reaction solution is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue obtained is distributed between 10 ml of a 10% strength aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution (pH 8.9) and 5 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is adjusted to pH 2.6 with 20% aqueous phosphoric acid and then extracted exhaustively with ethyl acetate.

  The ethyl acetate extract (30-50 ml) is washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed preparatively on a thin-layer plate on silica gel in a suitable solvent system for 2-5 hours. After the plate has been dried at room temperature in a nitrogen atmosphere, the silica gel zone absorbing under the ultraviolet light (254 m,) is mechanically detached from the plate and three times with 10 to
30 ml of ethanol or methanol extracted. After evaporation of the extract under reduced pressure, the
7ss-Ac-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid as a beige or almost colorless residue.



   If the thin-layer plate has more than one zone which absorbs ultraviolet light, the individual zones are processed separately, as described above. A sample of the resulting from the different zones
Material is tested against Staphylococcus aureus in the plate diffusion test. The material from the most microbiologically active
Zone is subjected to another preparative thin-layer separation, the chromatographically uniform
Product can isolate.

 

     Variant B
0.2 mmol of the sodium salt of an acid [AcONa] in 2 ml of absolute dimethylformamide is mixed with 0.2 mmol of trichloroacetyl chloride as in variant A and with a
Solution of 0.2 mmol of 7ss-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid and 0.2 mmol of triethylamine in 2 ml of dimethylformamide reacted and worked up as in variant A.



  Variant C
A mixture of 0.25 mmol of an acid chloride [AcCl] in
2 ml of methylene chloride is added to a solution, cooled to -150, of 0.040 g (0.2 mmol) of 7ss-amino-ceph-3-em-4carboxylic acid and 0.070 ml (0.5 mmol) of triethylamine in 5 ml
Methylene chloride was added and reacted and worked up as in variant A.



   Example7
A slurry of 0.20 g of N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -D-a-phenylglycine in 6 ml of a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and acetonitrile is mixed with 0.085 ml of triethylamine. After cooling to -100, it is added dropwise
Exclusion of moisture 0.08 ml isobutyl chloroformate and stir for 15 minutes at -100. To dissolve the mixed anhydride, a solution consisting of 0.160 g of 7ss-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid and 0.081 ml of triethylamine in 2 ml of a 1: 1 mixture of water and tetrahydrofuran is added dropwise so that the internal temperature does not rise above zero.

  The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 and for 90 minutes at room temperature, then the majority of the organic solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is diluted with 5 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution and 5 ml of ethyl acetate.



   Undissolved material is filtered off with the aid of a glass suction filter and a diatomaceous earth preparation. The layers of the filtrate are separated; the organic phase is extracted with the dipotassium hydrogen phosphate solution and discarded. The aqueous phases are washed with ethyl acetate, covered with fresh ethyl acetate and acidified to pH 2 with concentrated phosphoric acid. The organic phase is separated off and washed several times with a saturated aqueous sodium chloride solution. The aqueous phases are extracted twice with 10 ml of ethyl acetate each time and discarded. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and freed from the solvent under reduced pressure. The crude product is chromatographed on 10 g of silica gel.

  Unchanged N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -D-α-phenylglycine is eluted with a 4: 1 mixture of toluene / ethyl acetate. The 7ss- (N-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl-D-α-glycyl) -amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid is eluted with the toluene-ethyl acetate mixture, which is compared to the 4: 1 -Ratio of increasing proportions of ethyl acetate used, infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 5.61, 5.86, 5.92 and 6.12; ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): λ max = 252 m; Thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor): Rf 0.8 (system: n-butanol / acetic acid / water 71.5: 7.5: 21).



   A solution of 0.120 g of 7ss- (N-2,2,2-trichloroethoxy carbonyl-D-α-phenylglycyl-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid in 6 ml of dimethylformamide is dissolved in 10 ml of 90% aqueous acetic acid added and then treated with 0.600 g zinc dust.



  The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, the unreacted zinc dust is filtered off, washed with dimethylformamide and the filtrate is stirred for about 10 minutes with 25 ml of an ion exchanger (Dowex 50-16; 20-50 mesh; sulfonic acid type in the H ion form) . The exchanger is filtered off and washed with water. The filtrate is evaporated to dryness in a high vacuum at a bath temperature of less than 30 (rotary evaporator). The residue is dissolved in 5 ml of an 8: 2 mixture of methanol and water and adjusted to pH 4.3 with a 1% solution of triethylamine in methanol. The mixture is stirred for 1 hour in an ice bath, evaporated to dryness and the residue is digested with methylene chloride. It is filtered off, washed thoroughly with methylene chloride and dried in a high vacuum.

  The 7ss- (D-0'-phenylglycylamino) - ceph-3-em-4-carboxylic acid is obtained in this way in a zwitterionic form
Form, F.178-179.5 (decompose; uncorr.); [Α] D20 = + 116 # 1 (c = 0.864 in 0.1-n. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution); Thin layer chromatogram (silica gel;
Detection with ultraviolet light, # 254 or ninhydrin):
Rf = 0.30 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23), Rf = 0.61 (system: isopropanol / formic acid / water
77: 4: 19) and Rf = 0.13 (system:

  Ethyl acetate / n
Butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6: 10); ultra violet absorption spectrum (in water): # max = 253 with (# = 4950) and # min = 277 m (# = 4550); infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.83,
3.10, 3.25 (shoulder), 3.78, 5.59, 5.90, 6.10 (shoulder), 6.38, 7.05, 7.35, 7.77, 7.98, 8.32 , 8.50,
8.82 8/10, 12.15, 13.20, 13.66, 13.90 and 14.33.



   Example 8
In an analogous manner, with a suitable choice of
Starting materials and optionally after additional conversions the following Ceph-3-em compounds are obtained: 7ss- (D-5-diphenylmethoxycarbonyl-5-phthalimido-n-valerylamino) - ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (Silica gel plates; detection with iodine vapor): Rf = 0.62 (system: toluene / acetone 4: 1); Rf = 0.80 (system: toluene / acetone 2: 1) and Rf = 0.79 (system: toluene /
Ethyl acetate 2: 1); 7ss- [N-tert-butyloxycarbonyl-D - (α) - phenylglycyl] -amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, F.



   126-128 (uncorr .; with a clear melt at 145) after crystallization from a mixture of methylene chloride, diethyl ether and cyclohexyn; [α] D = -40 # 1 @ (c = 1.081 in
Chloroform); Thin layer chromatogram (silica gel plates;
Identification with iodine vapor): Rf = 0.39 (system: toluene / acetone 19: 1), Rf = 0.56 (system: toluene / acetone 14: 1) and Rf = 0.61 (system:

  Toluene / ethyl acetate 2: 1); Ultra violet absorption spectrum (in 95% ethanol): # max = 255m (# = 5750) and # min = 238m (# = 4950); infrared absorption spectrum: characteristic bands at 2.89,
2.97, 5.62, 5.83, 5.89, 6.11, 6.45, 6.69,
7.30, 7.72, 8.18, 8.56, 9.52, 9.71, 10.36, 13.19,
13.71 and 14.36 (in mineral oil) and at 2.70, 2.91,
5.58, 5.78, 5.82 (shoulder), 5.88M, 6.09, 6.61 (shoulder) and 6.69; 7ss- [D] - (α) -phenylglycyl] -amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid, pure zwitterionic form, m.p. 178-179.5 (decompose; uncorr.); [Α] D20 = +116 # 1 (C = 0.864 in 0.1-n. Aqueous
Sodium hydrogen carbonate solution); Thin-layer chromatogram (silica gel; detection with ultraviolet light, A2s4 st or
Ninhydrin):

  Rf = 0.30 (system: n-butanol / acetic acid / water
67:10:23), Rf = 0.61 (system: isopropanol / formic acid /
Water 77: 4: 19) and Rf = 0.13 (system: ethyl acetate / n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6: 10);
Ultraviolet Absorption Spectrum (in water): # max = 253 m, lt (e = 4 950) and # min = 277 m (e = 4 550);

  Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.83,
3.10, 3.25 (shoulder), 3.78, 5.59, 5.90, 6.10 (shoulder), 6.38, 7.05, 7.35, 7.77, 7.98, 8.32, 8.50,
8.82, 10.08, 12.15, 13.20, 13.66, 13.90 and
14.33;
7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid [di (4 methoxyphenyl) methyl] ester;
7ss-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid benzyl ester;
7ss-Phenyloxyacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid,
Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.4-0.5 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21);
7ss- (ss-thienylacetyl-amino) -ceph-3-em-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel):

  Rf = 0.5-0.6 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): # max at 237 m; infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.62M.



   7ss- (1-tetrazolylacetyl-amino) -ceph-3-em-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.4-0.5 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42:24: 4:30); Ultraviolet Absorption Spectrum (in methanol): # max at255m;
7ss- (1-methyl-2-imidazolylthio-acetyl) -amino-ceph-3-em4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.3-0.4 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30); Ultraviolet Absorption Spectrum (in methanol): # max at 252m;
7ss- (D-α-phenyl-α-2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy-acetyl-amino) -ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; 7ss- (D-α-hydroxy-α-phenyl-acetylamino) -ceph-3-em-4-carboxylic acid, m. 184-187 (decomp.); Thin layer chromatography (silica gel):

  Rf = 0.51 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21), Rf = 0.25 (system: n-butanol / ethanol / water 40: 10:50), Rf = 0, 56 (system: n-butanol / acetic acid / water 44: 12:44), Rf = 0.32 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11) and Rf = 0.51 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); [α] D = +72 # 1 (c = 1.079 in dioxane);

  Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): # max = 254 m (# = 5450) and # min = 238 m (# = 5280); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.83, 3.00, 5.67, 5.93 (shoulder), 5.96, u, 6.16, 6.75, 8.03, 8.30, 9.04, 9.25, 9.45, 12.33, 13.05, 13.3, 13.57 and 14.23;
7ss- (4-pyridylthioacetyl-amino) -ceph-3-em-4-carboxylic acid, amorphous; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.35-0.45 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4:30), infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.62;
7ss-acetoacetyl-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel);

  Rf = 0.3-0.4 (system: n butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21); ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 m. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution): # max at 238 m and 265 m;
7ss-cyanoacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel); Rf = 0.45-0.55 (system: n butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): # max at 254 m; infrared absorption spectrum (in mineral oil):

   characteristic bands at 4.32 y and 5.60 y; 7ss-α-cyano-propionyl-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel); Rf = 0.5-0.6 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): # max at255m; infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.44 and 5.62; 7ss - (α-cyano-phenylacetyl) -amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel);

  Rf = 0.3-0.4 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): # max at 260 m; infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.42 and 5.62 y; 7ss - [α- (N-tert-butyloxycarbonyl-amino) -α-2-thienyl-acetyl] -amino] -ceph-3-em-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.5 -0.6 (system:

  Ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); Decomposition point at about 155 and F.270-280; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): # max = 237 m (e = 5210); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.82, 3.85, 5.68, 5.95, 6.58, 7.78, 8.07, 8.62, 9.01,, 9.52, 9.76 y, 10.4, u, 11.6, 12.3, u to and 13.88 y; and
7ss - (α-amino-α-2-thienylacetyl) -amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid as zwitterion, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.4-0.5 (system:

  Ethyl acetate / methyl ethyl ketone / formic acid / water 50:30:10: 10).



      Example 9
In an analogous manner, the following compounds can be obtained by selecting the suitable starting materials and, if necessary, with subsequent conversion of substituents: 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-4-hydroxyphenyl-acetylamino) -ceph-3-em- 4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel: detection with ultraviolet light # = 254 m, ninhydrin and p, p'-bis-dimethylamino-biphenyl or iododamph):

  Rf = 0.74 (system: n-butanol / acetic acid / water 67: 10:23), Rf = 0.48 (system: n-butanol / ethanol / water 40: 10:50), Rf = 0.70 (system : Isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19), R = 0.72 (system: n-butanol / acetic acid / water 44: 12:44) and Rf = 0.55 (system: n-butanol / pyridine / Acetic acid / water 38: 24: 8: 30);

  Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): # max = 230 m (# = 11390), # inflexion = 262 m (# = 5070) and # min = 217 m (e = 8750); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.77, u (shoulder), 3.02, 5.64, 5.87 (shoulder), 5.92, 5.97, 6.11, 6.62 and 8 .60;
7ss- (D-a-Amino-a-4-hydroxyphenyl-acetylamino) -ceph-3-em-4-carboxylic acid in the form of the inner salt, F.220-227 (decomposition) Ultraviolet absorption spectrum (in water):

  : # Inflexion = 259 m (# = 5450), # max = 229m (# = 2250) and # min = 218 m (# = 10700); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.85 (shoulder), 3.14, 5.66, 5.94, 6.21 (shoulder), 6.27, 6.38 and 6.59, u; Thin-layer chromatogram (silica gel; detection with ultraviolet light A = 254 m, iodine vapor or ninhydrin and p, p'-bis-dimethylaminodiphenyl): Rf = 0.255 (system: n butanol / acetic acid / water 67:10:23), Rf = 0.61 (System: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19) and Rf = 0.12 (system:

  Ethyl acetate / n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6: 10); Diphenylmethyl 7ss- [D-tert-butyloxycarbonylamino-α- (4-isothiazolyl) -acetylamino] -ceph-3-em-4-carboxylate, M.p. 122123; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.57 System:

  Toluene / acetone 2: 1) and Rf = 0.23 (system: toluene / ethyl acetate 2: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): A, njn = 250 m (e = 12050), #shoulder = 271 m (e = 4500) and amine = 235 m (e = 8200); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 3.27, 3.86, 2.91, 5.58, 5.80, 5.87, 6.11, 6.19, 7.16, 7 , 31, 8.15 and 8.64; 7ss- [D-α-amino-α- (4-isothiazolyl) -acetylamino] - ceph-3-em-4-carboxylic acid in the form of the inner salt, thin layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.32 (system :

   n butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21) and Rf = 0.62 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): # max = 248 m (e = 6100) and # min = 230 m (# = 4100); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.85, u, 3.10, 3.25,
5.62, 5.92, 6.10 and 8.02; and 7ss- [D-α-hydroxy-phenylacetylamino) -α-phenyl-acetylamino] - ceph-3-em-4-carboxylic acid in the form of the sodium salt, m.p. 223-225 (decomposition); [α] D20 = +45 # 1 (c = 0.978 in water); Thin layer chromatogram (in silica gel); Development with ninhydrin and iodine):

  Rf = 0.66 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23), Rf = 0.76 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19), Rf = 0.58 (system: n-butanol / pyridine / formic acid / water 34:24: 12:30), Rf = 0.42 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11) and Rf = 0.59 (system: n-butanol / acetic acid / water 44:12:44); Ultraviolet absorption spectrum (in water): λmax = 250 m (E = 5550) and # min = 240 m (5480); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.77, 2.98, 3.03, 3.13, 5.67, 5.94, 5.99, 6.13) 11, 6.21) 11, 6 , 26) 11, 6.33) 11, 6.66) 11, 7.10) 11, 7.33) 11, 8.01) 11, 8.22) 11, 9.45) 11, 9.95 ) 11, 12.33, 13.32, 13.62 and 14.37.



   PATENT CLAIM I
1. Process for the preparation of Ceph-3-em derivatives of the formula
EMI17.1
 wherein R, a represents hydrogen or an amino protecting group R1 @, and R1b represents hydrogen or an acyl group Ac, or RA and R1b together represent a divalent amino protective group, and RA represents hydrogen or one, together with the -C (= O) -O group represents a protected carboxyl group-forming organic radical R2, or salts of such compounds with salt-forming groups, characterized in that a Ceph-2-em derivative of the formula
EMI17.2
 treated with a weakly basic agent and the corresponding Ceph-3-em derivative isolated.



   SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that starting materials of the formula II are used in which R1 is an acyl group and Rb1 is hydrogen, and R2A is an esterified one with the -C (= O) -O grouping which can be cleaved under mild conditions Represents carboxyl group-forming organic radical.



   2. The method according to claim I, characterized in that R2A stands for the organic radical of a sterically hindered alcohol.



   3. The method according to claim I, characterized in that R2 represents an optionally substituted diphenylmethyl or benzyl radical, e.g. B. benzhydryl or 4,4'-dimethoxybenzhydryl.



   4. The method according to claim 1, characterized in that a weak organic, nitrogen-containing base is used as the isomerizing agent.



   5. The method according to claim I, characterized in that one is a teritäre heterocyclic base aromatic
Character, a tertiary aromatic base or a tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic base as
Isomerizing agent used.



   6. The method according to claim I, characterized in that a base of the pyridine type, such as pyridine, is used as the Iso merisierungsmittel.



   7. The method according to claim 1, characterized in that a tri-lower alkyl amine, such as triethylamine, as
Isomerizing agent used.



   8. The method according to claim 1, characterized in that the mixture of a base of the pyridine type and one
N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. Pyridine and triethylamine as
Isomerizing agent used.



   9. The method according to claim I, characterized in that the isomerization is carried out in the presence of a derivative of a carboxylic acid which results in the formation of a mixed
Anhydride is suitable, as is a carboxylic acid anhydride or chloride.



   10. The method according to claim 1, characterized in that 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is prepared.



      PATENT CLAIM II
Use of the compounds of formula 1 obtained according to patent claim I, in which the group -C (= O) -O-R2 means a group -C (= O) -O-R2 which can easily be converted into the free carboxyl group, characterized in that these Group -C (= O) -O-RA converted into a free carboxyl group by reduction, photolysis or solvolysis.



   SUBCLAIMS
11. Use according to claim II, characterized in that RA2 stands for a methyl group which is polysubstituted by optionally substituted hydrocarbon radicals or by a carbocyclic aryl group having an electron-donating substituent or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur atoms as ring members, or which is monosubstituted in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or a ring member in an oxa or thiacycloaliphatic radical which is in position to the ring oxygen or ring sulfur atom, and the ester group of the formula -C (= O) -O-R2 @ is cleaved by treatment with an acidic agent.

 

   12. Use according to claim II, characterized in that the 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained according to patent claim I is converted into the 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4- by treatment with trifluoroacetic acid and anisole. carboxylic acid transferred.

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.



   

 

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. +45 #1 (c=0,978 in Wasser); Dünnschichtchromatogramm (in Silikagel); Entwicklung mit Ninhydrin und Jod): Rf = 0,66 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf= 0,76 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19), Rf=0,58 (System: n-Butanol/Pyridin/Ameisensäure/Wasser 34:24: 12:30), Rf= 0,42 (System: ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. +45 # 1 (c = 0.978 in water); Thin layer chromatogram (in silica gel); Development with ninhydrin and iodine): Rf = 0.66 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23), Rf = 0.76 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19), Rf = 0.58 (system: n-butanol / pyridine / formic acid / water 34:24: 12:30), Rf = 0.42 (system: Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,59 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): Ämax=250 m (E=5550) und #min=240 m mse 5480); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,77 , 2,98 , 3,03 , 3,13 , 5,67 , 5,94 , 5,99 , 6,13)11, 6,21 )11, 6,26)11, 6,33)11, 6,66)11, 7,10 )11, 7,33 )11, 8,01 )11, 8,22)11, 9,45 )11, 9,95)11, 12,33 , 13,32 , 13,62 und 14,37 . Ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11) and Rf = 0.59 (system: n-butanol / acetic acid / water 44:12:44); Ultraviolet absorption spectrum (in water): λmax = 250 m (E = 5550) and # min = 240 m (5480); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.77, 2.98, 3.03, 3.13, 5.67, 5.94, 5.99, 6.13) 11, 6.21) 11, 6 , 26) 11, 6.33) 11, 6.66) 11, 7.10) 11, 7.33) 11, 8.01) 11, 8.22) 11, 9.45) 11, 9.95 ) 11, 12.33, 13.32, 13.62 and 14.37. PATENTANSPRUCH I 1. Verfahren zur Herstellung von Ceph-3-em-Derivaten der Formel EMI17.1 worin R,a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1@ darstellt, und R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder RAund R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und RAfür Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2 steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ceph-2-em-Derivat der Formel EMI17.2 mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und das entsprechende Ceph-3-em-Derivat isoliert. PATENT CLAIM I 1. Process for the preparation of Ceph-3-em derivatives of the formula EMI17.1 wherein R, a represents hydrogen or an amino protecting group R1 @, and R1b represents hydrogen or an acyl group Ac, or RA and R1b together represent a divalent amino protective group, and RA represents hydrogen or one, together with the -C (= O) -O group represents a protected carboxyl group-forming organic radical R2, or salts of such compounds with salt-forming groups, characterized in that a Ceph-2-em derivative of the formula EMI17.2 treated with a weakly basic agent and the corresponding Ceph-3-em derivative isolated. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R1 für eine Acylgruppe und Rb1 für Wasserstoff stehen, und R2A einen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that starting materials of the formula II are used in which R1 is an acyl group and Rb1 is hydrogen, and R2A is an esterified one with the -C (= O) -O grouping which can be cleaved under mild conditions Represents carboxyl group-forming organic radical. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2Afür den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols steht. 2. The method according to claim I, characterized in that R2A stands for the organic radical of a sterically hindered alcohol. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für einen gegebenenfalls substituierten Diphenylmethyl- oder Benzylrest, z. B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, steht. 3. The method according to claim I, characterized in that R2 represents an optionally substituted diphenylmethyl or benzyl radical, e.g. B. benzhydryl or 4,4'-dimethoxybenzhydryl. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man eine schwache organische, stickstoffhaltige Base als Isomerisierungsmittel verwendet. 4. The method according to claim 1, characterized in that a weak organic, nitrogen-containing base is used as the isomerizing agent. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine teritäre heterocyclische Base aromatischen Charakters, eine tertiäre aromatische Base oder eine tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Base als Isomerisierungsmittel verwendet. 5. The method according to claim I, characterized in that one is a teritäre heterocyclic base aromatic Character, a tertiary aromatic base or a tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic base as Isomerizing agent used. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Base des Pyridintyps, wie Pyridin als Iso merisierungsmittel verwendet. 6. The method according to claim I, characterized in that a base of the pyridine type, such as pyridine, is used as the Iso merisierungsmittel. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man ein Triniederalkyl-amin, wie Triäthylamin, als Isomerisierungsmittel verwendet. 7. The method according to claim 1, characterized in that a tri-lower alkyl amine, such as triethylamine, as Isomerizing agent used. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri-niederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin als Isomerisierungsmittel verwendet. 8. The method according to claim 1, characterized in that the mixture of a base of the pyridine type and one N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. Pyridine and triethylamine as Isomerizing agent used. 9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die Isomerisierung in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids durchführt. 9. The method according to claim I, characterized in that the isomerization is carried out in the presence of a derivative of a carboxylic acid which results in the formation of a mixed Anhydride is suitable, as is a carboxylic acid anhydride or chloride. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbon säure- diphenylmethylester herstellt. 10. The method according to claim 1, characterized in that 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is prepared. PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel 1, worin die Gruppierung -C( = O) -O-R2 eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare Gruppe -C( = O)-O-R2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Gruppe -C(= O)-O-RA durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in eine freie Carboxylgruppe überführt. PATENT CLAIM II Use of the compounds of formula 1 obtained according to patent claim I, in which the group -C (= O) -O-R2 means a group -C (= O) -O-R2 which can easily be converted into the free carboxyl group, characterized in that these Group -C (= O) -O-RA converted into a free carboxyl group by reduction, photolysis or solvolysis. UNTERANSPRÜCHE 11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass RA2für eine Methylgruppe steht, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine Elektronen abgebende Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder welche in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das in Stellung zum Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom stehende Ringglied bildet, und die Estergruppe der Formel -C( = O)-O-R2@iurch Behandeln mit einem sauren Mittel gespalten wird. SUBCLAIMS 11. Use according to claim II, characterized in that RA2 stands for a methyl group which is polysubstituted by optionally substituted hydrocarbon radicals or by a carbocyclic aryl group having an electron-donating substituent or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur atoms as ring members, or which is monosubstituted in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or a ring member in an oxa or thiacycloaliphatic radical which is in position to the ring oxygen or ring sulfur atom, and the ester group of the formula -C (= O) -O-R2 @ is cleaved by treatment with an acidic agent. 12. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man den gemäss Patentanspruch I erhaltenen 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol in die 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure überführt. 12. Use according to claim II, characterized in that the 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained according to patent claim I is converted into the 7ss-phenylacetylamino-ceph-3-em-4- by treatment with trifluoroacetic acid and anisole. carboxylic acid transferred. 13. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch 13. Use according to claim II, thereby gekennzeichnet, dass man den gemäss Patentanspruch I erhaltenen 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol in die 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure überführt. characterized in that the 7ss-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained according to patent claim I is converted into the 7ss-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid by treatment with trifluoroacetic acid and anisole.
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