CH582709A5 - 7-beta-amino-ceph-3-em 4-carboxylic acid derivs - antibiotics - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   7-Amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo-      [4,2,0]oct-en-2-carbonsäureverbindungen,    insbesondere 7ss Amino-ceph-3-em- 4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe   RIA    darstellt, und   Rb    für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder   RAund      RX    zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2 für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der   -C(= O)-O-Gruppierung    eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2Asteht, oder Salzen von solchen
Verbindungen mit   alzbildenden    Gruppen.



   Eine Aminoschutzgruppe   Rlist    eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine
Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen
Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati schen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisen säure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.



   Eine durch die Reste   R1 und      Rlbzusammen    gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der
Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B.



   einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie
Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem Stickstoff atom verbunden ist. Die Reste   RA1 und      Ra    können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloali phatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen
Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.



   Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(= O)   -O-R2    ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe darstellen.



   Die Gruppe R2 kann einen organischen Rest, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, darstellen, der zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische,   cycloaliphatisch-aliphatische,    aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.



   Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silylrest, sowie einen organometallischen Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, substituierten Silyl- oder Stannylrest stehen.



   Ein mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte Anhydridgruppe bildender Rest   R2    ist insbesondere der Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit
18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters.



   Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben   z.B.    folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Reste, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder   Niederalkinyl,    fernerNiederalkyliden, das z.   B. bis    zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.

  Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylen dioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder   Phenylniederalkylthio,    gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B.

  Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyano, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Der bivalente aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure ist z. B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,   z. B.   

 

  mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B. bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B.



  bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie  durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubsitutiert sein.



   Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bioder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Der bivalente   aromatischeRest    einer aromatischenCarbonsäure ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Der   araliphatischeRest,inklusive    der araliphatischeRest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisen der aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Reste, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B.



  wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines   Kohlensäurehalbdenvates    ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls,   z. B.    in   oc-    oder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.

  B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen   Charakters    enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.



   Niederalkyl ist z. B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl,   sek.-Butyl    oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl,   n-lHexyl,    Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder   3-Methallyl    oder
3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und
Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.



   Niederalkylen ist z. B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aetheny len oder 2-Buten-1,4-ylen ist.



   Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3
Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und
Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.



   Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopro pyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1    oder-1,2-äthyl,    -1,1-,   -1,2-oder-l ,3-propyl,    -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1-,
2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-,
2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, 
1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.



   Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.



   4-Biphenylyl darstellt.



   Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B.



   Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Di phenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder
Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.



   Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyr ryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium,
Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bi cyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2- oder 4 Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1 -Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2- oder 3 Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2 Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. 1 ,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.

  B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl,   z.B.    3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder   1,3,4-Thiadiazol-2-yl,    oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.   B. 2-Benzoxazolyl,    oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl.   Heterocyclisch-aliphatische    Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthalten des Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.

  B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.



   Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy,   selc.-lButyloxy,    tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen   können    substituiert sein, z. B. wie in   Halogen-niederalkoxy,    insbesondere   2-Halogen-niederalkoxy,      z.B.    2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B.   Vinyloxy    oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B.   Methylendioxy,      Aethylendioxy    oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy,   Phenyl-niederalkoxy    z. B.

 

     Benzyloxy    oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, oder   Heterocydyloxy    oder   Heterocyclniederalkoxy    z. B.   Pyridylniederalkoxy,    wie 2  
Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.



   Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Aethylthio oder n
Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z. B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder   1 ,3,4-Thia-    diazolylthio,   z.B.    1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4 Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5tetrazolylthio sind.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy,   Niederalkoxycarbonyloxy,    z. B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert. Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.



   Niederalkoxycarbonyl ist   z. B.    Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.



   N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.



  N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.



   Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.



   Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, und Azaniederalkylenamino z. B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.



   Niederalkanoyl ist z. B. Acetyl oder Propionyl.



   Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder   os-4-Biphenyl-ex-methyl-äthoxy-    carbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Thenyloxycarbonyl.



   Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7 Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.



   Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6 Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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 worin n für 0 steht und   R    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht,   R1    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder versterte Hydroxyoder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidgruppe darstellt, und jeder der Reste   R11    und   Rlll    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rl    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist,   R"    eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet und   Rlll    für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R' und   R11    eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und   Rlll    Wasserstoff darstellt,

   oder worin n für 1 steht,   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder raliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und   Rl    und   Rlll    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und   R t    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, 

   worin hecterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen,   R11    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R   1ll    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel   IA    stehen z. B.



  n für 0 und R' für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls,  vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B.   Alkalimetallsalzform    vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B.



  Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z. B.



  Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-lsoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest Nsubstituierte Aminogruppe, oder n für 1, R' für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch   Analogen.    wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, enthalten des Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-,   1-lmidazolyl-    oder l-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte   Phenylthio-    2-lmidazolylthio    1 ,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3 ,4-Triazol-2-ylthio-, 1 ,2,4-Thiadia-    zol-3-ylthio-, wie 5-Methyl- 1   ,2,4-thiadiazol-3-ylthio-,    1,3,4 Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie   i-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe    ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom. eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B.

  Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe. und   R"    und R   111    für Wasserstoff, oder n für 1, R 1 für eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B.



  Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine
1,4-Cyclohexadienylgruppe,   R'l    für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2 Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B.



  Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, gegebebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy- oder Phenyloxy, oder ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, und R   III    für Wasserstoff, oder n für 1,   R 1    und   R"    je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl. z. B. Methoxycarbonyl, und   R'11    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppe   R    ,   R 1l    und   R"1    für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.



   Solche Acylreste Ac sind z. B, Formyl, Cyclopentylcarbonyl,   oc-Aminocyclopentylcarbonyl    oder   a-Amino-cyclohexyl-    carbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B.



  gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behan   deln    mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5 -Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl,

   3-(2-Chlorphenyl)-   5 -methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,    3 (2,6-Dichlorphenyl)- 5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chlor äthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3 Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls,   z. B.    wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B.

  Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl,   a-Cyanpropio-    nyl, 2-Cyan-3,3-dimethylacrylyl, Phenylacetyl,   oc-Brom-    phenylacetyl,   or-Azido-phenylacetyl,    3-Chlorphenylacetyl, 4 Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z.B.

   wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl,   x-Phenyloxyphenylacetyl,    a-Hydroxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Aethoxy-phenylacetyl,   oc-    Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl,   z-Cyan-phenylacetyl,    insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4hydroxy-phenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B.



  wie oben angegeben, substituiert sein kann), ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4 Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit,   z, B.    wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2 Tetrahydrothienylacetyl,   a:-Carboxy-2-thienylacetyl    oder   a-      Carboxy-3 -thienylacetyl    (gegebenenfalls mit funktionell, z. B.



  wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe),   o-Cyan-    2-thienylacetyl,   a-Amino-2-thienylacetyl    oder   a-Amino-3 -    thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5    Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,3,4-thia-    diazol-2-ylthioacetyl oder   1-Methyl-5 -tetrazolylthioacetyl.   

 

   Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in   Stellung    mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in   ss-    Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl  oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B.

  Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie   a-Phenylniederalkoxycarbonyl,    worin die   Stellung    vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder   ct-Biphenylyl-      a-methyl-    äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie   ar-Furylniederalkoxycarbonyl,    z. B. Furfuryloxycarbonyl.



   Eine durch die beiden Reste   RA    und   Rb    gebildete bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder   Mederalkendicarbonsäure,    wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.



   Ein weiterer, durch die Gruppen   Ri    und   Rz    gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltener, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3   aza-1,4-butylenrest,    z. B.   4,4-Dimethyl-2-phenyl- 1-oxa- 3-aza-   
1,4-butylen. A
Ein organischer Rest R2, welcher zusammen mit der  -C(= O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht   z.B.    für einen 2 Halogen-niederalkylrest   R2,    worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat.

  Ein solcher Rest bildet zusammen mit   der -C( =    O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jod äthyl, ferner 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, die sich leicht in letzteres überführen lassen.



   Eine weitere Gruppe   R2A,    die zusammen mit der -C( = O) -O-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen,   z.B.    beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe   R2,    worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.



   Die Gruppe   RA2    kann auch den Rest R2 darstellen, welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solcher Arylrest enthält als Substituenter insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste R2 sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl, 2 Nitrobenzyl oder   4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.   



   Eine Gruppe RA2 kann auch den Rest R2 darstellen, der zusammen mit   der(=    O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest Rd2 ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycyclaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die   Stellung    zum Sauerstoffoder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen   Rd2    sind z. B.



  tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Benzhydryl,   4,4'-Dimethoxy-benzhy-    dryl oder 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methylgruppe   Rd2    z. B. 4-Methoxy-benzyl oder 3,4-Dimethoxy-benzyl, bzw. 2-Furyl ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Methylgruppe   Rd2    ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, ist   z. B .    Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest   R2d    ist 2 Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.



   Der Rest   RA,    kann auch einen Rest   R2    darstellen, der zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest   R2    ist vorzugsweise ein mit der   -C( =    O)-O-Gruppierung einen aktivierten Ester bildender Rest, wie Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylniederalkyl, z. B. 4
Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z. B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl.



   Die Gruppe   RA2    kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C(= 0)-0- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest   R      f   darstellen, und ist   z.B.    ein gegebenenfalls substituierter a-Arylniederalkylrest, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 4,4-Dimethoxybenz hydryl.



   Die Gruppe R2A kann auch einen, zusammen mit der
Carboxylgruppierung   -C( =    0)-0- eine unter physiologischen
Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden
Rest   R8,    in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyl oxymethyl, darstellen.



   Ein Silyl- oder Stannylrest   RA    enthält vorzugsweise gegebe nenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromati sche oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Nieder alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkylstannyl, z. B. Tri-n-butylstannyl dar.



   Ein zusammen mit der-C(= O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid gruppe bildender Acylrest ist z. B. der Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäure halbderivate, wie Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, oder Nieder alkoxycarbonyl, z. B. Aethoxycarbonyl.



   Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der
Formel I, in welchen   RA2    für Wasserstoff steht und in erster Linie
Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkali metall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium salze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cyclo aliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxy  äthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. 

  B.   1 -Aethyl-    piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B.   N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin,    ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, in welchen z.B.   Ra;    und   R1    für Wasserstoff  stehen oder die in einem Rest   Ri    und   R1    eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, bilden.

  Verbindungen der Formel   1,    worin R2 für Wasserstoff steht, und in denen   R1    b und R1 Wasserstoff bedeuten, oder die in einem Rest R1 und   R=    eine basische Gruppe enthalten, können auch in Form eines inneren Salzes, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.



   Die   Verbindungen    der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden.



  Verbindungen der Formel   1,    worin   Rl    für einen   itpharmakolo-    gisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em- 4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und   Rb für    Wasserstoff stehen, und R2 Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest   RA    bedeutet, sind gegen Mikroorganismen, wie   gram-positive    Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, (z. B. in Mäusen bei Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p. o.) und gram-negative Bakterien, z. B.

  Escherichia coli   (z.B.    in Mäusen bei Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner Klebsiella pneumoniae, proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien wirksam. So sind sie z.B. gegen Staphylococcus aureus in Verdünnungen bis zu 0,0001   v/ml    wirksam. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.

  B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden. a b
Die Verbindungen der Formel I, worin die Reste R1 und   R1    für Wasserstoff stehen oder   Rz    eine vom obgenannten Acyl rest verschiedene Aminoschutzgruppe bedeutet, und   Rb    für Wasserstoff steht, oder   Ru und    R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und R2 für Wasserstbff steht, oder   R1    und   Rt1    die oben gegebenen Bedeutungen haben, und   R2    für einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest   R2    darstellt, sind wertvolle   Zwischenprodukte,    die in einfacher Weise, z.B.

   unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.



   Besonders wertvoll sind Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I, worin   X, Wasserstoff    oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstell baren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven
N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Aminocephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet,   Rl    für Wasserstoff steht und   RA2    Wasserstoff oder einen organischen Rest   Et2,    der zusammen mit der -C( = Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch,

   oder dann eine unter physiologischen
Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, und z. B. Trimethylsilyl, tert.-Butyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Tri chloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, Phenacyl, 4 Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, 4-Nitrobenzyl oder Acetonyl darstellt, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   In erster Linie steht in einer Ceph-3-em-Verbindung der
Formel I   R,    für Wasserstoff   odergeinen,    in fermentativ (d. h.



   natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7 Amino-ceph-3-em-   4-carbonsäureverbindungen    enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyloder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4 Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl, 5 Amino-5-carboxy-valeryl, n-Butylthioacetyl oder Allylthioacetyl, und insbesondere Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em- 4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2 Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl oder 2-Thienylacetyl, insbesondere Phenylgylcyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder   Halogen,      z.

  B.    Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxyoder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z. B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N3-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.

  B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2 Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei   Methyl,    enthaltende Methylgruppe verbunden ist, ferner Thienylgylcyl, wie 2-Thienylgylcyl (gegebenenfalls mit, z.

  B. wie oben angegeben, substituierte Aminogruppe), oder   1-Amino-cyclohexylcarbonyl    (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner   ov-Carboxy-phenylacetyl    oder   oc-Carboxy-2-    thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B . in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-   oder Sethyl,    oder Phenylniederalkyl-, z. B.



  Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe),   oc-    Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), oder or Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht,   z.B.    beim Behandeln mit einem sauren   Mittel,    wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl bedeutet), z. 

  B. für einen Acylrest der Formel IA, ferner für einen, leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacylcarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder in letzteres überführbares 2 Bromäthoxycarbonyl, und   R,    für Wasserstoff, und R2 stellt Wasserstoff oder einen Rest   R2A    dar, der zusammen mit der   = = O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem    chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder, vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen,

   hydrolytisch,  ferner hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste polysubstituiertes Methyl, insbesondere tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, sowie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2 Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, ferner Diphenylmethyl,   4,4'-Di-    methoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, sowie Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl ist.



   Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin   Rbl    Wasserstoff bedeutet,   R    Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
EMI7.1     
 bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor4-hydroxyphenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2 Thienyl darstellt, und worin R für Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, wie Acylamino, z. B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2 Bromäthoxycarbonylamino oder   3-Guanylureido,    ferner Sulfoamino oder Tritylamino, verestertes Carboxy, wie Diphenylmethoxycarbonyl, oder Acyloxy, z.

  B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder Bromäthoxycarbonyloxy, steht, oder worin   R1    die Acylgruppe der Formel Ia bedeutet, in welcher Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit   Rb,    welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R2 für Wasserstoff,   a-polyverzweigtes    Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, 2-Halogen-niederalkyl, z. B.



  2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder 2-Bromäthyl, Phenacyl, 4 Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, z.B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxyphenyloxy)-methyl steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man eine Ceph-2-em-Verbindung der Formel
EMI7.2     
 mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende Ceph-3-em-Verbindung isoliert.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass im Gegensatz zur direkten Isomerisierung bisher bekannter Ceph-2-em Verbindungen, welche in 3-Stellung einen Substituenten, z. B.



  die Acetyloxymethylgruppe, aufweisen, die direkte Isomerisierung der in 3-Stellung unsubstituierten Ceph-2-em-Verbindungen in Gegenwart eines schwach-basischen Mittels nahezu quantiativ verläuft.



   In einem Ceph-2-em-Ausgangsmaterial der Formel II weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe in 4-Stellung vorzugsweise die a-Konfiguration auf.



   Erfindungsgemäss kann man Ceph-2-em-Verbindungen der Formel I einsetzen, in welchen die Gruppierung der Formel    -C( = O)-O-R2 eine freie oder geschützte, in erster Linie ver-    esterte oder als gemischte Anhydridgruppierung vorliegende Carboxylgruppe darstellt, oder worin eine solche geschützte Carboxylgruppe während der Reaktion gebildet werden kann.



  Vorzugsweise verwendet man Verbindungen der Formel II, worin   R01    von Wasserstoff verschieden ist und für eine Aminoschutzgruppe steht, wobei R1 die oben gegebene Bedeutung hat.



   So kann man Ceph-2-em-Verbindungen der Formel II isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende Ceph-3-em-Verbindung isoliert. Geeignete Isomerisierungsmittel sind   z. B.    organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen,   z.B.    solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, z.B. N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N,N-Diisopropyl-N äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B.

  N-Methylpiperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl- N,N-diniederalkylamine, z. B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri-niederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin.



  Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.



   Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem   Temperaturbereich von etwa - 300    C bis etwa   + 1000    C, in einer Inertgas-, z. B. 

  Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.



   Die so erhätlichen Ceph-3-em-verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen Ceph-3em-verbindungen abtrennen.



   Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe   Rlbzw.      Rb    insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine   2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-,    2-Jodäthoxycarbonyl- oder Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z. B. Zink, oder  einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

  Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe   -C(=O)-O-R2    vorzugsweise eine z. B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung,   z. B.    durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicum- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Tri methylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe   Rloder      Rb,    worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.

  B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.



   Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride.



  Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide,   z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster    Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.



   Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Monooder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N' Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z. B. N,N,N',N'-Tetramethyl- 1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl- 1,6hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B. N-Methylpiperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8 Hexahydro-pyrrolo   [ 1 ,2-a]pyrimidin    (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B.

  N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z. B. in etwa 0,2- bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein.



   Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa   50          C bis etwa + 100 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa   75"    C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.



   Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B.



   chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende,
Niederalkanole, z. B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichlor  äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-nieder alkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100-fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa          Cbisetwa    100 C.



   Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Iso lierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des
Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydr oxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugs weise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen
Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Nieder alkanols, z.B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B.



  Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.



   Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.



   Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste   R1    und   R16 Acylgruppen    darstellen.



   In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R1 und   R,    Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.    A   
In einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.



   Gewisse Acylreste   RiAeiner    Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5 Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Carboxyl- und/oder die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem Hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest R1 die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. 

  B. durch Veresterung geschützt ist, und   Rlb    vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten   Lösungsmittel,    wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B.



  Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder   monoacylierten    Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.  



   Eine Formylgruppe   Rt    kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasser stoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris  (triphenylphosphin)- rhodiumchlorid, abgespalten werden.



   Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe   RA1    kann z. B.



   durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineral säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.



   In einer Verbindung der Formel I, worin   Rt    und   Rb    Wasserstoff darstellen, kann die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder Chloriden, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäure, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.

  B. mit Chlorameisensäureniederalkyl-, wie -äthylestern, oder Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N   Dimethylchlorformiminoderivaten,    oder einem N-substituierten N,N-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acyliert werden, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. von basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet, wobei man gegebenenfalls auch von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff darstellt, ausgehen kann.



   Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin   Rl    und   Rb    für Wasserstoff stehen, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, umsetzt, die entstandene Schiff'sche Base z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.



   Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B.



  Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N (Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z. B. eine Verbindung der Formel I, worin   Rt    eine, vorzugsweise in   Stellung    substituierte Glycylgruppe wie Phenylglycyl, und   Rb    Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.

  B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin   Rt    und   Rb    zusammen einen, in 4 Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten   5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest    darstellt.



   In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino- oder Carboxylgruppen im Acylrest während derAcylierungsreaktion   z.B.    in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2 Bromäthoxycarbonylamino, oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, bzw. in Form von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2 Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B.



  durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, oder durch Hydrogenolyse solche geschützten Gruppen spalten.



   Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderten Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.



   In einer Verbindung der Formel I, worin   Rl    und   R,    für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch druch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.



   Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silylund Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem   gegebenenfglls    N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl- Ntriniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin, (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem Bis-(triniederalkylzinn)-oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B.

  Triäthyl-zinnhydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinn chlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift   67/17107).   



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Gruppe der Formel -C( = O)-O-R2, worin R2 für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe, z. B.



  durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyldiaza-niederalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden.

 

  Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z. B.



  durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen) oder gemischte Anhydride (erhalten z. B. mit Halogenameisensäure- niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.



   Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetalloder Ammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure- niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.  



   In einer erhaltenen Verbindung kann eine Gruppierung der   Formel -C( =      O)-O-R2    in eine andere Gruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B.   2-Chloräthoxycarbonyl    oder 2-Brom äthoxycarbonyl der Formel    < ( =      O)-ORA    durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.



   Durch organische Silyl- oder Stannylgruppen geschützte
Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B.



  Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungsoder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches
Patent   Nr.    1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr.



   67/17107.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z. B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=   O)-O-RAdarstellt,    kann diese in an sich   bekannter    Weise, z. B. je nach Art des veresternden Restes   R2,    in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel   -C( =      O)-OR2    oder -C(=   O)-OR,b z.    B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B.



  Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(=   O)-O-Rb    ebenfalls durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine Gruppierung der Formel -C(=   O)-OR2    z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. unter 290   my,    wenn R2 z.

  B. einen gegebenenfalls in 3-,   4-und/oder    5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht arbeitet, z. B. über 290   m,m,    wenn   R2    z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine Gruppierung -C( =   t))-OR2    z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren   Mittel,    wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine Gruppierung   =      0)-0R2    durch Hydrolyse, z.

  B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine Gruppierung -C( =   O)4R2    durch Hydrogenolyse, z. B.   durch    Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators.



   Eine z. B. . durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.



   Ferner kann man abgewandelte funktionelle Gruppen, wie acylierte Aminogruppen oder veresterte Carboxygruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen oder freie funktionelle Gruppen, wie Amino- oder Carboxygruppen, nach an sich bekannten   Verfahren    funktionell   abwandeln,    z. B. Acylieren bzw. Verestern, bzw. substituieren.



  So lässt sich z.   B.    eine Aminogruppe durch Behandeln mit   SchwefeleHioxyd,    vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin,   z.B.    Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln.



  Ferner kann man das   lReaktioasgemisch    eines Säureadditionssalzes eines   4-Ouaslylsemicarbazids    mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z. B. die Aminoschutzgruppe R1 eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen.



   Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht,   z.B.    durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure,   z.B.    dem Natriumsalz der   oc-Aethyl-capronsäure,    oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.

  Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können   z.B.    durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt,   z.B.    mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.



   Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze   z.B.    durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B.



  durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden,   z.B.    durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen,   z.B.    durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diasteroisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

 

   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe   verwende.    und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden die   1-Oxyde    der Ceph-3-em-Verbindungen der Formel   1.   



   Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind neu und werden nach einem neuartigen Verfahren hergestellt.



   Man erhält sie, indem man in Verbindungen der Formel  
EMI11.1     
 die Formylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Aminoschutzgruppe   Rldurch    Wasserstoff ersetzt und, wenn erwünscht, in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt, und/oder wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine andere Verbindung der Formel II überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   In einer Verbindung der Formel III steht eine Aminoschutzgruppe R2 insbesondere für eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen,   z.B.   



  Amino-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.   15.    durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy- oder Carboxygruppen, z. B. durch Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können, und R1 für Wasserstoff, während R2 in erster Linie einen, mit   der -C( =    O)-O-Gruppierung eine geschützte, vorzugsweise eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte   Carboxylgrçpe    bildenden Rest R2 darstellt.

  Vorzugsweise steht   Rt    für den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols, wie eines, gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste enthaltenden Methanols; dieser enthält als Substituenten in erster Linie drei Reste aliphatischen Charakters oder 1 bis 3, vorzugsweise 2 Reste aromatischen Charakters.   Rt    stellt in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten,   z.B.    durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Diphenylmethylrest, z. B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-benzhydryl dar, kann aber auch einen geeignet substituierten Benzylrest darstellen.



  Der Rest eines sterisch gehinderten Alkohols kann auch derjenige eines   a-polyverzweigten    Niederalkanols, z. B. eine tert.-Butylgruppe, oder eines gegebenenfalls Endobrücken enthaltenden Cycloalkanols oder Cycloalkenols darstellen; solche Reste sind z. B. Adamantylgruppen, wie 1-Adamtyl.



  Vorzugsweise sind freie funktionelle Gruppen in einer Aminoschutzgruppe   Rt    und/oder in einem Acylrest   Rlund/oder    in einer Carboxylschutzgruppe   RA    in an sich bekannter Weise geschützt.



   Der Ersatz der Formylgruppe durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel III wird durch Decarbonylieren vorgenommen. Diese Reaktion wird in erster Linie durch Behandeln des letzteren mit einem Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Schwermetallkomplex durchgeführt. Solche Schwermetallkomplexe sind insbesondere Platinmetall Komplexe, wobei man unter einem Platinmetall ausser Platin   z.B.    Irdium, Rhodium und Ruthenium, ferner auch Palladium und Osmium versteht. Ein Kohlenmonoxyd-aufnehmender Platinmetallkomplex enthält vorzugsweise organische Liganden, wobei diese ausser durch ein Kohlenstoffatom auch durch ein Heteroatom, insbesondere ein Phosphoratom, über die Nebenvalenzen (welche nicht-kovalente Bindungen bilden) des Platinmetallatoms mit diesem verbunden sein können.

  Der Komplex kann ausser diesen organischen Liganden noch über die Hauptvalenzen (d. h. kovalent gebundene) Substituenten, wie Heteroatome, insbesondere Halogen-, wie Chloratome, oder Carbonylgruppen enthalten. Kohlenmonoxyd-aufnehmende Platinmetallkomplexe dieser Art vermögen Kohlenmonoxyd via Hauptvalenzen, d.h. in kovalenter Bindung, aufzunehmen.



   Als Platinmetallkomplexe verwendet man   z.B.    phosphorhaltige Platinmetallkomplexe, in erster Linie Phosphin-Platinmetall-Komplexe, welche ein, zwei oder mehrere Phosphine enthalten. Diese Phosphine enthalten als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie Niederalkyl,   z.B.    n-Butyl, oder insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl, als Substituenten. Ausser den phosphorhaltigen Teilen,   z.B.    den Phosphinen, können die Platinmetallkomplexe weitere organische Liganden, insbesondere solche, die einen, zwei oder mehrere phosphorhaltige Liganden, wie Phosphine, in einem bestehenden phosphorhaltigen Platinmetall-Komplex ersetzen können,   z.

  B.    geeignete Nitrile, wie Acetonitril, in nichtkovalenter Bindung mit dem Metallatom, und/oder Halogenatome, z. B. Chlor, oder Carbonylgruppen in kovalenter Bindung mit dem Metallatom aufweisen.



   Vorzugsweise verwendet man Bis-trisubstituiertes phosphin-platinhalogenide, Bis-trisubstituiertes phosphin-carbonyliridiumhalogenide oder Tris-trisubstituiertes phosphin-iridiumhalogenide, in erster Linie Tris-trisubstituiertes phosphinrhodiumhalogenide, worin die Substituenten des Phosphins vorzugsweise Niederalkyl,   z.B.    n-Butyl, und in erster Linie Phenyl darstellen, und die Halogenide in erster Linie Chloride sind. Solche Phosphin-platinmetall-Komplexe, welche
Kohlenmonoxyd in kovalenter Bindung aufzunehmen vermö gen, sind z. B.

  Bis-triphenylphosphin- platin-II-chlorid    [(C6Hs)3P]PtCl oder Bis-triphenylphosphin- carbonyliridium-   
II-chlorid   [(C6Hs)3P]2Ir(CO)Cl,    sowie Tris-triphenylphosphin iridium-I-chlorid   [(C6Hs)3P]3IrCl,    und in erster Linie Tris-tri phenylphosphin- rhodium-I-chlorid   [ (C6Hs)3RhCl.   



   Wenn erwünscht oder notwendig, kann die Decarbonylie rung mit den obgenannten Schwermetallkomplexen in Gegen wart von geeigneten Katalysatoren oder Aktivierungsmitteln,    z.B.    Lewissäure, wie Bortrifluorid (das man z. B. zusammen mit dem Bis-triphenylphosphin-platinchlorid verwenden kann), ferner eines Perchlorats, wie Alkalimetallperchlorats,   z.B.   



   Natriumperchlorat (das man   z. 15.    zusammen mit Bis-triphenyl phosphin- carbonyliridiumchlorid verwenden kann), durchge führt werden.



   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln, insbesondere von Kohlenwasserstoffen, wie aliphatischen oder cycloaliphatischen, insbesondere aromati schen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie entsprechenden ali phatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoffen,   z.B.   



   Methylenchlorid oder Chlorbenzol, Aethern, wie aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, ferner gemischten
Aethern,   z.B.    Di-n-butyläther, Dioxan, Diphenyläther oder Anisol, Nitrilen, wie aliphatischen oder aromatischen Nitrilen, z. B. Acetonitril oder Benzonitril, oder Ketonen, insbesondere aliphatischen Ketonen, wie Niederalkanonen, z. B. Aceton,
Aethylmethylketon oder Isobutylmethylketon, oder Gemischen von solchen Lösungsmitteln. Dabei wird die Reaktion unter
Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei etwa   10      Cbisetwa      1500    C, wie bei etwa   40       Cbisetwa       1200    C, ferner wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer inerten Gasatmosphäre, z. 

  B. unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt.



   Die in der obigen Reaktion einzusetzenden Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Schwermetallkomplexe können in an sich  bekannter Weise hergestellt werden,   z.B.    indem man die entsprechenden Schwermetallhalogenide, wie Rhodiumchlorid oder Iridiumchlorid, gegebenenfalls in Form von Hydraten, mit einem Phosphin, wie Triphenylphosphin, vorzugsweise mit einem Überschuss eines Phosphins, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols,   z.B.   



  Aethanol, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur umsetzt; üblicherweise kann der gewünschte Komplex in kristalliner Form erhalten werden.



   Die Zwischenprodukte der Formel III kann man   z.B.    nach dem in der holländischen Auslegeschrift Nr. 68 15631 beschriebenen Verfahren erhalten, indem man in einer Ceph-2-em Verbindung der Formel
EMI12.1     
 die Acetyloxymethylgruppe, z. B. durch Hydrolyse in schwachbasischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacterium subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, und diese zu einer Formylgruppe oxydiert. Die Oxydation kann z. B.



  nach dem im USA-Patent Nr. 3 351 596 beschriebenen Verfahren, d.h. durch Behandeln mit oxydierenden Metallverbindungen, wie -oxyden,   z.B.    Chromtrioxyd oder Mangandioxyd, oder vorteilhafterweise durch Behandeln mit aliphatischen Sulfoxyden, wie Diniederalkylsulfoxyden,   z.B.    Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyden, z. B. Tetramethylensulfoxyd, in Gegenwart von aliphatischen Carbonsäureanhydriden, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Sulfoxyds und einer, verglichen mit dem Sulfoxyd, äquimolaren Menge des Anhydrids, und bei Temperaturen von   etwa - 50    C bis etwa   + 70      C, wenn erwünscht, in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol durchgeführt.



   Die 3-Formyl-ceph-2-em-Verbindungen der Formel III kann man auch totalsynthetisch,   z. B.    nach der in den österreichischen Patenten Nr. 263 768 und 264 537 beschriebenen Methode erhalten.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 0,50 g amorphem 7ss-Phenylacetylamino   ceph-2-em-4a-carbonsäure-    diphenylmethylester in 25 ml absolutem Pyridin wird während 17 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff stehengelassen. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mehrmals mit absolutem Toluol versetzt und erneut zur Trockne eingedampft.

  Der praktisch farblose, glasartige Rückstand, welche laut Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System Toluol/Essigsäure äthylester 4:1 oder Toluol/Aceton 9:1) fast ausschliesslich aus 7ss-Phenylacetylamino-ceph-3 -em-   4-carbonsäure-diphenylme-    thylester, Rf-Werte 0,35   bzw. 0,39,    besteht, und enthält nur Spuren von Ausgangsmaterial, Rf= 0,31   bzw. 0,35,    wird in wenig Methylenchlorid gelöst und in der Wärme mit Diäthyl äther und Cyclohexan versetzt. Der gewünschte 7ss-Phenylacetylamino-ceph-3-em- 4-carbonsäure-diphenylmethylester kristallisiert in Form von feinen verfilzten Nadeln, welche bei   162,5-164     schmelzen. Das Analysenprodukt wird nochmals aus demselben Lösungsmittelgemisch kristallisiert und während 18 Stunden im Hochvakuum bei 35  getrocknet, F.



     163,5-164,5  (unkorr.); [&alpha;]D20    =   +30 #1     (c=0,968 in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation im Ultraviolettlicht und mit Joddampf): Rf=0,55 (System: Toluol/Aceton 4: 1), Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester   4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:

  A m0x = 258 m,u      (#=6100)    und   #min=240    m    (#=5250)    in Methylenchlorid) und   #max=259m (#=6050)und#min=239m (#=4950)(in      95 Wo-igem wässrigen Aethanol);    Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei   2,90      5,57)11,5,76 , 5,91)11,    6,09  , 6,66  , 7,13  , 8,12  , 8,63  , 9,07  , 10,43   und   12,22 (in Methylenchlorid) und 3,01 )11, 5,60  , 5,82  , 6,04  ,    6,08   (Schulter), 6,51   und 7,13   (in Mineralöl).



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Aufschlämmung von 3,40 g 3-Acetyloxymethyl- 7ssphenylacetylamino-ceph-2-em-   4a:-carbonsäure    in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Rühren mit einem Vibromischer bis zum pH-Wert von 7.3 mit   1-n.    wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Lösung wird im Thermostatenbad auf 35  erwärmt und mit 0,4 g des Zell-Lyophilisats aus Bacillus substilis ATCC 6633 in 3 ml Wasser versetzt. Der pH Wert wird durch Zugabe von 1-n. wässriger Natriumhydroxydlösung konstant auf 7,4 gehalten; nach etwa 2¸ Stunden ist die Hälfte des theoretischen Natriumhydroxydverbrauchs erreicht.



  Man lässt ausreagieren, bis keine Lauge mehr verbraucht wird, und der pH-Wert der Reaktionslösung sich auch nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur nicht mehr verändert. Man überschichtet mit 300 ml gekühltem Essigsäureäthylester und säuert unter gutem Rühren mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an. Die wässrige Phase wird nach der Trennung der Schichten mit Natriumchlorid gesättigt und mit zwei weiteren Portionen von je 250 ml kaltem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit je 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand besteht aus chromatographisch einheitlicher 3-Hydroxymethyl- 7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-   4a-carbonsäure,    die nach mehrmaligem Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan in Form von weissen nadelförmigen Kristallen bei   156-156,5     schmilzt.



   Eine Lösung von 2,79 g 3-Hydroxymethyl- 7ss-phenylacetylamino-ceph-2-em-   4as-carbonsäure    in 85 ml absolutem Dioxan wird mit 2,29 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan- 1,4-benzochinon versetzt. Das klare Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei 45  stehengelassen und hierauf während 2 Stunden bei etwa   5     aufbewahrt. Das in kristallinen Plättchen ausgefallene 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-hydrochinon wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung filtriert. Die auf 240 ml verdünnte Essigsäureäthylesterlösung wird unter Kühlen einmal mit 120 ml und zweimal mit je 90 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. 

  Man wäscht die wässrigen Phasen mit 2 Portionen zu 150 ml Essigsäureäthylester nach, überschichtet sie mit 250 ml eiskaltem Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert unter gutem Rühren mit konzentrierter Phosphorsäure auf 2,1 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 150 ml und 130 ml Essig  säureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 70 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so ein dünnschichtchromatographisch fast einheitliches, amorphes Produkt, das an 180 g Silicagel chromatographiert wird.

  Mit einem   4:1-Gemisch    von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester wird die dünnschichtchromatographisch reine   3 -Formyl-7ss-phenylacetylamino-    ceph-   2-em-4a-carbonsäure    eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten): Rf=0,39 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf= 0,27 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser   40:10:50)    und Rf= 0,53 (System: n-Butanol/Es sigsäure/Wasser   40:10:40).    Aus den unreinen Fraktionen kann durch wiederholte Säulenchromatographie eine weitere Menge des reinen Produkts isoliert werden.

  Die Substanz kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid unter Einschluss von Methanol,   F.137,5-138,5 ,[&alpha;]    2D0 =    +580#1     (c=1,168% in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%   Aethanol):#max=288      m (#=18850)    und   #min=246 m (#=2075).   



   Eine Lösung von 10 g 3-Formyl-7ss-phenylacetylamino   ceph-2-em-4a-carbonsäure    in 250 ml eines   4:1-Gemisches    von Dioxan und Methanol wird mit einer Lösung von 1,5 Mol Aequivalenten Diphenyldiazomethan in Cyclohexan versetzt.



  Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die rotviolette Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.



  Der Rückstand wird in heissem Methylenchlorid aufgelöst; die
Lösung wird in der Wärme mit Cyclohexan verdünnt, und man erhält den 3-Formyl-7ss-phenylacetylamino- ceph-2-em-4acarbonsäure- diphenylmethylester in praktisch quantitativer Ausbeute in Form von feinen farblosen, verfilzten Nadeln, F.



  175,5-176  (unkorr.,   Zerserzten);[&alpha;]D20    =   +513 #1     (c=1,084 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm  (Silicagel): Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 80:20) und    Rf = 0,58    (System: Toluol/Aceton 65:35); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%   Aethanol):#max=289    m    (#=20200)und #min=245m (#=2100);infrarotabsorp-    tionsspektrum: charkateristische Banden bei 2,92  , 3,53 , 5,59  , 5,72  , 5,91  , 6,34  , 6,61  und 6,67 (in Methylenchlorid) und bei 3,00 , 5,63 , 5,76 , 5,95  (Doopelbande), 5,99 , 6,07   und 6,58   (in Mineralöl).



   Eine Lösung 1,05 g 3-Formyl-7ss-phenylacetylamino   ceph-2-em-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethylester in    250 ml absolutem entgastem Benzol wird unter Argon mit 1,87 g Tristriphenylphosphin-rhodiumchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird nach zweistündigem Erwärmen auf 70  und 5¸ Stunden bei Rückfusstemperatur während 16 Stunden stehengelassen. Ein feiner Niederschlag wird abfiltriert; das Filtrat wird mit Kohlenmonoxyd begast, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen. Nach 20-minütigem Stehen bei 4  wird zitronengelbe Niederschlag, enthaltend   Bis-triphenylphosphin-    carbonylrhodiumchlorid, abfiltriert, mit Pentan gewaschen und getrocknet. Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und an 75 g Silicagel chromatographiert.

  Der dünnschichtchromatographisch reine, amorphe 7ss-Phenylacetylamino-ceph-2-em-   40'-carbonsäure-diphenylmethylester    wird mit einem   4:1-Gemisch    von Toluol und Methylenchlorid eluiert; mit einem   3:7-Gemisch    von Toluol und Methylenchlorid wird unverändertes Ausgangsmaterial eluiert.



   Das Analysenprodukt des 7ss-Phenylacetylamino-ceph-2   em-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethylesters   wird nochmals mittels Chromatographie an Silicagel gereinigt, aus Dioxan Iyophilisiert und während 30 Stunden im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Platten; Entwickeln mit Joddampf; Identifikation mit Ultraviolettlicht mit   #   254 m :Rt=0,53 (System: Toluol/Aceton4:1), Rf=0,75 (System: Toluol/Aceton 2:1),Rf=0,73 (System: Toluol/Essigsäureäthylester;:1),Rf=0,56(System:Toluol/ Essigsäureäthylester2:1)und Rf=0,36 (System:

  Toluol/Es sigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max=248      m (#=5200)und      #min=242m (#=5050)   (in 95% wässringem Aethanol),   und #max=247      m (#=5300)   und   #min=243    m ('=5250) (in Methylenchlorid); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charkateristische Banden bei 4,92  , 5,62 , 5,72 , 5,93 , 6,23 , 6,64 , 6,68 , 6,88 , 7,16 , 7,58 , 8,14 , 8,35 , 8,50  8,65   und 10,18 .



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,566 g 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester und die organische Lösung zweimal mit 0,5 -molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit   20 %iger    wässriger Phosphorsäure angesäuert.

  Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magensiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend   10-20%    Essigsäuremethylestereluiert.

  Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190-191 ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht): Rf = 0,58 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf=0,265 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50, Rf=0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40), Rf= 0,43 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11)und Rf=0,43 (System: Essigsäureäthylester/n Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,955 g 7ss-Phenylacetyl-amino-ceph- 3em-4-carbonsäure in 60 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,720 g Trimethylchlorsilan und 0,474 g absolutem Pyridin versetzt. Man rührt während 60 Minuten bei Zimmertemperatur, kuhit das Gemisch auf unter -20  ab, und gibt dann nacheinander eine Lösung von 3,20 g absolutem Pyridin in 30 ml absolutem Methylenchloris und 23,4 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt während 60 Minuten bei - 10 bis -12 , kühlt erneut auf etwa -20  ab und lässt dann 15 ml absolutes Methanol zufliessen. Man rührt während 25 Minuten bei - 10 , dann während 35 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 15 ml Wasser zu, erhöht den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von Triäthylamin von 1,8 auf 2,2 und rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur. 

  Der pH-Wert wird durch erneute Zugabe von Triäthylamin auf 3,8 erhöht, das zweiphasige Gemisch wird während 90 Minuten unter Kühlen im Eisbad gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Methanol, Methylenchlorid und Diäthyl   äther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhält so die 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in amorpher Form; das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 1,94 g 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -        abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -10  und während weiteren 30 Minuten bei-5  gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf-20  ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die   Innentempraturnicht    über-10  ansteigt.



  Das   Reaktionsgemisch    wird während einer Stunde bei-10  gerührt, während einer weiteren Stunde bei   25-30     stehengelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt.



  Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20 %iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet.



   Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel   (5%    Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend   3%    Essigsäuremethylester, den 7ss-Amino-ceph-3em-4-carbonsäure- diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadelförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet.



  F. 153-154 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagcl): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4: 1), Rf = 0,65 (System: Toluol/Aceton 2:1), Rf=0,40 (System: Toluol/Essigsäure äthylester 1:1) und Rf = 0,33 (System: Toluol/Diäthyläther 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max=257    m    (e=8150)      und,in= 245    m    (e=7730)    (in   Methylenchlorid)    und   #max=255m (#=5500)und#min=236m       (e= 4650)    (in   95% Aethanol);    Infrarotabsorptionsspektrum:

   charakteristische Banden bei   2,91 )11, 2,97)11, 5,61 )11, 5,78)11, 6,11 )11, 7,14)11,    8,15 , 8,29 ,   9,14)11    und   9,83    (in Methylenchlorid) und bei 2,99  , 5,65  , 5,77  , 6,08  , 7,14  , 7,74  , 7,84  , 8,08  , 8,53  , 9,14  , 9,85   und 10,35   (in Mineralöl).



   BeispielS
Man übergiesst 0,380 g 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert.



  Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5 %igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche. Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem   Druck    bei 35    getrocknet.    Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure zersetzt sich bei   215 ;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod):

  Rf = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf =0,28 (System: n-Butanol/Pyri   din/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30)    und   Rf = 0,21    (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum (in   Mineralöl):    charakteristische Banden bei   3,12)11,    3,80  , 4,12   (Schulter), 4,92  , 5,54  , 6,05   (Schulter), 6,19  , 6,55  , 7,05  , 7,42  ,   8,23 )11, 8,79     , 9,55  , 12,08  ,   12,69    und   13,04)11.   



   Beispiel 6
Die in den Beispielen 3 und 5 beschriebene 7ss-Aminoceph-3-em-4-carbonsäure kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in 7-(N-Ac-amino)-ceph-3-em4-carbonsäuren übergeführt werden:
Variante A
0,4 mMol einer Säure   [AcOlKI]    wird in 4 ml absolutem Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,056 ml (0,4 mMol) Tri äthylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthylamin, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf   - 150    abgekühlten Lösung wird 0,0452 ml (0,4 mMol) Trichloressigsäurechlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stammlösung 22,6 ml (200 mMol) Trichloressigsäurechlorid, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während 30 Minuten bei-15  gerührt.

  Die Lösung mit dem gemischten Anhydrid [Ac-O-C   (= O)-CCl3j    wird mit einer feindispersen, auf -   150    abgekühlten Aufschlämmung von 0,040 g (0,2 mMol) 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,056 ml (0,4 mMol) Triäthylamin in 4 ml Methylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei-15  und dann während 30 Minuten bei   20     im Ultraschallbad vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, und der erhaltene Rückstand zwischen 10 ml einer 10%igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung   (pH    8,9) und 5 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit   20 OJoiger    wässriger Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert.

  Der Essigsäureäthylesterextrakt (30-50 ml) wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem während 2-5 Stunden auf einer   Dünnschichtplatte    an Silicagel präparativ chromatographiert. Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die unter dem Ultraviolettlicht (254   m,)    absorbierende Silicagel-Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis
30 ml Aethanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die
7ss-Ac-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.



   Falls die Dünnschichtplatte mehr als eine, im Ultraviolettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden
Material wird im Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch   aktivsten   
Zone wird einer erneuten präparativen Dünnschichttrennung unterworfen, wobei man das chromatographisch einheitliche
Produkt isolieren kann.

 

     Variante    B
0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONa] in 2 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichlor acetylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer
Lösung von 0,2 mMol   7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure    und 0,2   mMol    Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.



  Variante C
Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcCI] in  
2 ml Methylenchlorid wird zu einer auf -   150    abgekühlten Lösung von 0,040 g (0,2 mMol) 7ss-Amino-ceph-3-em-4carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml
Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.



   Beispiel7
Eine Aufschlämmung von 0,20 g N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-   D-a-phenylglycin    in 6 ml eines   1:1-Gemisches    von Tetrahydrofuran und Acetonitril wird mit 0,085 ml Triäthylamin versetzt. Nach Abkühlen   auf - 100    tropft man unter
Feuchtigkeitsausschluss 0,08 ml Chlorameisensäureisobutyl ester und zu rührtwährend 15 Minuten   bei - 100. Zur    Lösung des gemischten Anhydrids wird eine Lösung, bestehend aus 0,160 g 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,081 ml Triäthylamin in 2 ml eines   1:1-Gemisches    von Wasser und Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über   0     ansteigt.

  Das Reaktionsgemisch wird während 30    Minuten bei 0   und während 90 Minuten bei Raumtemperatur    weitergerührt, dann die Hauptmenge der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 5 ml Essigsäureäthylester verdünnt.



   Ungelöstes Material wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche und eines Diatomeenerdepräparats abfiltriert. Die Schichten des Filtrats werden getrennt; die organische Phase wird mit der Dikaliumhydrogenphosphatlösung nachextrahiert und verworfen. Die wässrigen Phasen werden mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an 10 g Silikagel chromatographiert.

  Unver ändertes   N-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl)-D-&alpha;-phenylglycin    wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol/Essigsäureäthylester eluiert. Die   7ss-(N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-&alpha;-glycyl)-    amino-ceph-3-em-4-carbonsäure wird mit dem Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisch eluiert, wobei man gegenüber dem   4:1-Verhältnis    steigende Anteile Essigsäureäthylester verwendet, Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,61 , 5,86 , 5,92  und 6,12 ;Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   Ämax    = 252 m ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf):   Rf 0,8    (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 71,5:7,5:21).



   Eine Lösung von 0,120 g 7ss-(N-2,2,2-Trichloräthoxy    carbonyl-D-&alpha;-phenylglycyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure    in 6 ml Dimethylformamid wird in 10 ml   90%iger    wässriger Essigsäure versetzt und dann mit 0,600 g Zinkstaub behandelt.



  Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert den unreagierten Zinkstaub ab, wäscht mit Dimethylformamid nach und verrührt das Filtrat während etwa 10 Minuten mit 25 ml eines Ionenaustauschers (Dowex 50-16; 20-50 mesh; Sulfonsäure Typ in der H-Ionenform). Der Austauscher wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat dampft man im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von weniger als 30  (Rotationsverdampfer) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 5 ml eines   8:2-Gemisches    von Methanol und Wasser gelöst und mit einer 1%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,3 gestellt. Man rührt während 1 Stunde im Eisbad, dampft zur Trockne ein und digeriert den Rückstand mit Methylenchlorid. Man filtriert ab, wäscht gründlich mit Methylenchlorid und trocknet am Hochvakuum.

  Man erhält so die   7ss-(D-0'-Phenyl-    glycyl-amino)- ceph-3-em-4-carbonsäure, in zwitterionischer
Form,F.178-179,5    (Zersetzen;unkorr.);[&alpha;]D20    =  +   116 #    1  (c = 0,864 in   0, l-n.    wässriger Natriumhydrogen carbonatlösung); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel;
Nachweis mit Ultraviolettlicht,   #254     oder Ninhydrin):
Rf = 0,30 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23),    Rf= 0,61    (System:   lsopropanol/Ameisensäure/Wasser   
77:4:19) und Rf=0,13 (System:

  Essigsäureäthylester/n
Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10);Ultra violettabsorptionsspektrum (in Wasser):   #max=253      mit        (#=4950)und#min=277 m (#=4550);Infrarotabsorptions-    spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,83 ,
3,10 ,3,25 (Schulter),3,78 ,5,59 , 5,90 ,6,10   (Schulter),6,38 ,7,05 ,7,35 7,77 ,7.98 ,8,32 ,8,50 ,
8,82 10.08 ,12,15 ,13,20 ,13,66 ,13,90  und 14,33 .



   Beispiel 8
In analoger Weise kann man bei geeigneter Wahl der
Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlichen Umwand lungen folgende Ceph-3-em-Verbindungen erhalten:    7ss-(D-5-Diphenylmethoxycarbonyl- 5 -phthalimido-n-vale-    roylamino)- ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silicagelplatten; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,62 (System: Toluol/Aceton   4:1);      Rf=    0,80  (System: Toluol/Aceton 2: 1) und Rf =0,79 (System: Toluol/
Essigsäureäthylester 2:1);    7ss-[N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-(&alpha;)-phenylglycyl]-ami-    no-ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester, F.



   126-128  (unkorr.; mit klarer Schmelze bei   145 )    nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Di   20    äthyläther und   Cyclohexyn;[&alpha;]D    =   -40#1@(c=1,081    in
Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten;
Identifikation mit Joddampf): Rf = 0,39 (System: Toluol/Ace ton 19:1), Rf=0,56 (System: Toluol/Aceton 14:1) und    Rf= 0,61    (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultra violettabsorptionsspektrum (in 95%igem Aethanol):    #max=255m (#=5750)    und   #min=238m (#=4950);Infrarot-    absortionsspektrum:charakteristische Banden bei 2,89  ,
2,97 ,5,62 ,5,83 ,5,89 ,6,11 ,6,45 ,6,69 ,
7,30 ,7,72 ,8,18 ,8,56 ,9,52 ,9,71 ,10,36 ,13,19 ,
13,71  und 14,36  (in Mineralöl) und bei 2,70 ,2,91 ,
5,58 ,5,78 ,5,82  (Schulter),5,88M,6,09 ,6,61    (Schulter) und 6,69  ;    7ss-[D]-(&alpha;)-Phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäu-    rein zwitterionischer Form, F. 178-179,5  (Zersetzen;    unkorr.);[&alpha;]D20 = +116 #1  (C=0,864 in 0,1-n. wässriger   
Natriumhydrogencarbonatlösung); Dünnschichtchromato    gramm (Silicagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht, A2s4 st oder   
Ninhydrin):

  Rf=0,30 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23), Rf=0,61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/
Wasser 77:4:19) und Rf=0,13 (System: Essigsäureäthyl ester/n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   #max=253      m,lt       (e=4    950) und   #min=277    m    (e=4    550); 

  Infrarotabsorptions spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,83 ,
3,10 ,3,25 (Schulter), 3,78 ,5,59 , 5,90 ,6,10   (Schulter),6,38 , 7,05 , 7,35 ,7,77 ,7,98 ,8,32 ,8,50 ,
8,82 ,10,08 ,12,15 ,13,20 ,13,66 ,13,90  und
14,33 ;
7ss-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-[di-(4 methoxyphenyl)- methyl]-ester;
7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure- benzyl ester;
7ss-Phenyloxyacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure,
Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf=0,4-0,5 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21);  
7ss-(ss-Thienylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):

  Rf=0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-molarer    wässriger   Natrium-      hydrogencarbonatlösung):#maxbei    237 m ;Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):charakteristische Bande bei 5,62M.



   7ss-(1-Tetrazolylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtromatogramm (Silicagel):Rf=0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):   #maxbei255m ;   
7ss-(1-Methyl-2-imidazolylthio-acetyl)-amino-ceph-3-em4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):   Rf=0,3-0,4    (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):    #maxbei252m ;
7ss-(D-&alpha;-Phenyl-&alpha;-2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetyl-    amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester;    7ss-(D-&alpha;-Hydroxy-&alpha;-phenyl-acetylamino)-ceph-3-em-4-    carbonsäure,   F.184-187     (Zersetzung);   Dünnschichtchroma-    tographie (Silikagel):

  Rf=0,51 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf= 0,25 (System: n-Butanol/Aetha   nol/Wasser40:10:50),    Rf=0,56 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser   44:    12:44), Rf = 0,32 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser   62:21:6:11)    und Rf =   0,51    (System:   n-Butanol/Pyridin/    Essigsäure/Wasser   38:24:8:30);      [&alpha;]    D =   +72       #1    (c= 1,079 in Dioxan);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95$igem wässrigem Aethanol):   #max=254      m (#=5450)    und   #min=238m (#=5280);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):   charakteristische    Banden bei 2,83   ,3,00     ,5,67 ,5,93    (Schulter),5,96,u,    6,16 ,6,75 ,8,03 ,8,30 ,9,04 ,9,25 ,9,45 ,12,33 , 13,05 , 13,3 ,13,57  und 14,23 ;
7ss-(4-Pyridylthioacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, amorphe; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf=0,35-0,45 (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:24:4:30), Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,62 ;
7ss-Acetoacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);

  Rf=0,3-0,4 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21);Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-m.    wässriger Natriumhydrogencarbonat-   lösung):#maxbei238    m  und 265 m ;
7ss-Cyanacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);   Rf=0,45-0,55    (System: n Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser   38:24:8: 30);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-molarer    wässriger Natrium   hydrogencarbonatlösung):#maxbei254    m ;Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):

   charakteristische Banden bei 4,32   y    und 5,60   y;       7ss-&alpha;-Cyanopropionyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure,    Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);   Rf=0,5-0,6    (System:   n-Butanol/Pyridin/    Essigsäure/Wasser   38:24:8: 30);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1-molarer    wässriger Natrium   hydrogencarbonatlösung):#maxbei255m ;Infrarotab-    sorptionsspektrum (in Mineralöl): charakterstische Banden bei 4,44  und 5,62 ;    7ss-(&alpha;-Cyan-phenylacetyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäu-    re, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);

  Rf= 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser   75:7,5 :21);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   0,1 -molarer      wässriger    Natriumhydrogencarbonatlösung):   #maxbei260m ;Infrarotab-    sorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42    und    5,62   y;       7ss-[&alpha;-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-amino)-&alpha;-2-thienyl-ace-    tyl]-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):   Rf=0.5-0,6    (System:

  Essigsäureäthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser   62:21:6: 11);    Zersetzungspunkt bei etwa   155      und   F.270-280 ;    Ultraviolettabsorbtions- spektrum (in 95   %    wässrigem Aethanol):   #max=   237 m    (e=      5210);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,82  ,3,85 ,5,68 ,5,95 ,    6,58  ,7,78 ,8,07 ,8,62 ,9,01 , ,9,52 ,9,76 y, 10,4,u, 11,6 , 12,3,u zu und 13,88 y; und
7ss-(&alpha;-Amino-&alpha;-2-thienylacetyl)-amino-ceph-3-em-4-car-    bonsäure als Zwitterion, Dünnschichtchromatogramm (Silica   gel):      Rf=0,4-0,5    (System:

  Essigsäureäthylester/Methyläthylketon/   Ameisensäure/Wasser      50:30:10: 10).   



      Beispiel 9   
In analoger Weise können unter Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls unter nachträglicher Umwandlung von Substituenten folgende Verbindungen erhalten werden:    7ss-(D-&alpha;-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;-4hydroxyphe-    nyl-acetylamino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel: Nachweis mit Ultraviolettlicht   #=254    m , Ninhydrin und p,p'-Bis-dimethylamino-biphenyl oder Joddamph):

  Rf=0,74 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser   67: 10:23),    Rf = 0,48 (System:   n-Butanol/Aethanol/      Wasser40:10:50),    Rf=0,70 (System:   Isopropanol/Ameisen-      säure/Wasser      77:4: 19),    R=0,72 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser   44:      12:44)    und Rf =   0,55    (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Aethanol):   #max=230    m    (#=11390), #Inflexion=262 m  (#=5070) und #min=217 m       (e=      8750);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakterstische Banden bei   2,77,u    (Schulter), 3,02  , 5,64  , 5,87   (Schulter), 5,92  , 5,97  , 6,11  , 6,62   und 8,60  ;   
7ss-(D-a-Amino-a-4-hydroxyphenyl- acetylamino)-ceph-3-    em-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes,   F.220-227     (Zersetzung)   Ultraviolettabsorptionsspektrum    (in Wasser):

  :   #Inflexion=259    m    (#=5450),      #max=229m       (#=2250)    und   #min=218    m    (#=10700);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,85   (Schulter), 3,14  , 5,66  , 5,94  , 6,21   (Schulter), 6,27  , 6,38   und   6,59,u;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht A= 254 m , Joddampf oder Ninhydrin und p,p'-Bis-dimethylaminodiphenyl): Rf=0,255 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf=0,61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser   77:4: 19)    und Rf   = 0,12    (System:

  Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10);    7ss-[D-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;-(4-isothiazolyl)-    acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester,   F.122123 ;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf=0,57 System:

  Toluol/Aceton 2:1) und Rf=0,23 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Aethanol):   A,njn=    250 m    (e=    12050),   #Schulter      =    271 m    (e=    4500) und   Amin=    235 m    (e=8200);    Infrarotabsorptionsspektrum (in   Methylenchlorid):    charakteristische Banden bei 2,94  , 3,27  , 3,86  , 2,91  , 5,58  , 5,80  , 5,87  , 6,11  , 6,19  , 7,16  , 7,31  , 8,15   und 8,64  ;   7ss-[D-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-isothiazolyl)-acetylamino]-    ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Rf=0,32    (System: 

   n Butanol/Essigsäure/Wasser   75:7,5 :21)    und Rf = 0,62 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   #max=   248 m    (e=    6100) und   #min=230    m    (#=4100);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   2,85,u,3,10     , 3,25 ,
5,62  , 5,92 , 6,10   und 8,02  ; und    7ss-[D-&alpha;-Hydroxy-phenylacetylamino)-&alpha;-phenyl-    acetylamino]- ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form des Natriumsalzes, F. 223-225    (Zersetzung);[&alpha;]D20    =     +45 #1     (c=0,978 in Wasser); Dünnschichtchromatogramm (in Silikagel); Entwicklung mit Ninhydrin und Jod):

  Rf = 0,66 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf= 0,76 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19), Rf=0,58 (System: n-Butanol/Pyridin/Ameisensäure/Wasser 34:24: 12:30), Rf= 0,42 (System: Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,59 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   Ämax=250    m    (E=5550)    und   #min=240 m       mse    5480); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,77  , 2,98  , 3,03  ,    3,13  , 5,67  , 5,94  , 5,99  , 6,13)11, 6,21 )11, 6,26)11, 6,33)11, 6,66)11, 7,10 )11, 7,33 )11, 8,01 )11, 8,22)11, 9,45 )11, 9,95)11, 12,33  ,    13,32  , 13,62   und 14,37  .



   PATENTANSPRUCH I
1. Verfahren zur Herstellung von Ceph-3-em-Derivaten der Formel
EMI17.1     
 worin   R,a    Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe   R1@    darstellt, und R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder   RAund    R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und   RAfür    Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2 steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ceph-2-em-Derivat der Formel
EMI17.2     
 mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und das entsprechende Ceph-3-em-Derivat isoliert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R1 für eine Acylgruppe und   Rb1    für Wasserstoff stehen, und   R2A    einen mit der   -C( =    O)-O-Gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2Afür den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols steht.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass   R2    für einen gegebenenfalls substituierten Diphenylmethyl- oder Benzylrest, z. B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, steht.



   4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man eine schwache organische, stickstoffhaltige Base als Isomerisierungsmittel verwendet.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine teritäre heterocyclische Base aromatischen
Charakters, eine tertiäre aromatische Base oder eine tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Base als
Isomerisierungsmittel verwendet.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Base des Pyridintyps, wie Pyridin als Iso    merisierungsmittel    verwendet.



   7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man ein Triniederalkyl-amin, wie Triäthylamin, als
Isomerisierungsmittel verwendet.



   8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines
N,N,N-Tri-niederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin als
Isomerisierungsmittel verwendet.



   9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die Isomerisierung in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten
Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder  -chlorids durchführt.



   10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbon säure- diphenylmethylester herstellt.



      PATENTANSPRUCH II   
Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel 1, worin die Gruppierung -C( = O) -O-R2 eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare Gruppe -C( = O)-O-R2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Gruppe -C(=   O)-O-RA    durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in eine freie Carboxylgruppe überführt.



   UNTERANSPRÜCHE
11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass   RA2für    eine Methylgruppe steht, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine Elektronen abgebende Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder welche in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das in   Stellung    zum Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom stehende Ringglied bildet, und die Estergruppe der Formel -C( =   O)-O-R2@iurch    Behandeln mit einem sauren Mittel gespalten wird.

 

   12. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man den gemäss Patentanspruch I erhaltenen 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol in die 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure überführt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. +45 #1 (c=0,978 in Wasser); Dünnschichtchromatogramm (in Silikagel); Entwicklung mit Ninhydrin und Jod): Rf = 0,66 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf= 0,76 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19), Rf=0,58 (System: n-Butanol/Pyridin/Ameisensäure/Wasser 34:24: 12:30), Rf= 0,42 (System:

   Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,59 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): Ämax=250 m (E=5550) und #min=240 m mse 5480); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,77 , 2,98 , 3,03 , 3,13 , 5,67 , 5,94 , 5,99 , 6,13)11, 6,21 )11, 6,26)11, 6,33)11, 6,66)11, 7,10 )11, 7,33 )11, 8,01 )11, 8,22)11, 9,45 )11, 9,95)11, 12,33 , 13,32 , 13,62 und 14,37 .

   PATENTANSPRUCH I 1. Verfahren zur Herstellung von Ceph-3-em-Derivaten der Formel EMI17.1 worin R,a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1@ darstellt, und R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder RAund R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und RAfür Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2 steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ceph-2-em-Derivat der Formel EMI17.2 mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und das entsprechende Ceph-3-em-Derivat isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R1 für eine Acylgruppe und Rb1 für Wasserstoff stehen, und R2A einen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2Afür den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols steht.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für einen gegebenenfalls substituierten Diphenylmethyl- oder Benzylrest, z. B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, steht.

   4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man eine schwache organische, stickstoffhaltige Base als Isomerisierungsmittel verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine teritäre heterocyclische Base aromatischen Charakters, eine tertiäre aromatische Base oder eine tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Base als Isomerisierungsmittel verwendet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Base des Pyridintyps, wie Pyridin als Iso merisierungsmittel verwendet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man ein Triniederalkyl-amin, wie Triäthylamin, als Isomerisierungsmittel verwendet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri-niederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin als Isomerisierungsmittel verwendet.

   9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die Isomerisierung in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids durchführt.

   10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbon säure- diphenylmethylester herstellt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel 1, worin die Gruppierung -C( = O) -O-R2 eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare Gruppe -C( = O)-O-R2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Gruppe -C(= O)-O-RA durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in eine freie Carboxylgruppe überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass RA2für eine Methylgruppe steht, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine Elektronen abgebende Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder welche in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das in Stellung zum Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom stehende Ringglied bildet, und die Estergruppe der Formel -C( = O)-O-R2@iurch Behandeln mit einem sauren Mittel gespalten wird.

   12. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man den gemäss Patentanspruch I erhaltenen 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol in die 7ss-Phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-carbonsäure überführt.

   13. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch

   gekennzeichnet, dass man den gemäss Patentanspruch I erhaltenen 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylmethylester durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol in die 7ss-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure überführt.