DE2223667C2

DE2223667C2 - Verfahren zur Herstellung von 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en- oder -3-en-Verbindungen

Info

Publication number: DE2223667C2
Application number: DE2223667A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Binningen Bickel; Heinrich Dr. Riehen Peter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-05-24
Filing date: 1972-05-16
Publication date: 1984-02-23
Also published as: FR2165834B1; YU137772A; JPS5837315B1; NL7206931A; AR193990A1; FR2165834A1; DD99378A5; AT317426B; CA1028687A; SE412238B; GB1400485A; US4269977A; DE2223667A1; ES403047A1

Description

(II)

CHO

= C-O-Rj'

35

40

worin Rf, Rf und Rf die unter der Formel I genannten Bedeutungen haben, und worin die Doppelbindung sich in 2,3- oder 3,4-SteIlung befindet, oder ein 1-Oxid einer 3-Cephem-Verbindung der Formel II mit einem Kohlenmonoxid aufnehmenden tris-trisubstituierten Phosphinrhodiumhalogenid, worin die Substituenten des Phosphins Niederalkyl- oder Phenylgruppen sind, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 10 bis 150⁰C umsetzt und in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, eine erhältliche 2-Cephemverbindung in 1-Stellung oxydiert und in das entsprechende Ceph-3-em-l-oxid überführt und/oder die Gruppe Rf und die Gruppe Rf mit der Bedeutung übliche Acylgruppe abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt und/oder in einer erhältlichen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppierung der Formel

— C(=O)—O — Rf

in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppierung der Formel

— C(=0)—0 —Rf

überfuhr" und/oder eine erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Satz überführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tris-trisubstituiertcs Phosphinrhodiumhalogenid tris-triphenylphosphinrhodium-I-chlorid verwendet.

10

worin R" Wasserstoff oder eine übliche Aminoschutzgruppe Rf, Rf Wasserstoff oder eine auf dem Cephalosporingebiet übliche Acylgruppe Ac oder Rf und Rf zusammen eine übliche bivalente Aminoschutzgruppe und R₂ Wasserstoff oder einen zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine übliche geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest Rf darstellen und worin die Doppelbindung sich in 2,3- oder in 3,4-SteIiung befindet, sowie 1-Oxiden von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-FormyI-cephem-4-carbonsäureverbindung der Formel

Gegenstand der Erfindung ist ein neues, vorteilhaftes is Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-8-oxo-5-thial-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäurenverbindun- gen oder -S-en^-carbonsäureverbindungen der Formel

(D

O = C-

worin R" Wasserstoff oder eine übliche Aminoschutzgruppe Rf, Rf Wasserstoff oder eine aurdem Cephalosporingebiet übliche Acylgruppe Ac oder Rf und Rf zusammen eine übliche bivalente Aminoschutzgruppe und R₂ Wasserstoff oder einen zusammen mit der - C(= O) - O-Gruppierung eine übliche geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest Rf darstellen und worin die Doppelbindung sich in 2,3- oder in 3,4-Stellung befindet, sowie 1-Oxiden von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und Salzen von solchen Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Formyl-cephem-4-carbonsäureverbindung der Formel

(Π)

CHO

= C-O-Rf

worin Rf, Rf und Rf die unter Formel I genannten Bedeutungen haben, und worin die Doppelbindung sich in 2,3- oder 3,4-Stellung befindet, oder ein 1-Oxsd einer 3-Cephem-Verbindung der Formel II mit einem Kohlenmonoxid aufnehmenden tris-trisubstituierten Phosphinrhodiumhalogenid, worin die Substituenten des Phosphins Niederalkyl- oder Phenylgruppen sind, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 10 bis 150⁰C umsetzt und in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, eine erhältliche 2-Cephemverbindung in 1-Steilung oxydiert und in das entsprechende Ceph-3-em-1-oxid überführt und/oder die Gruppe Rf und die Gruppe Rf mit der Bedeutung übliche Acylgruppe abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt und/oder in

einer erhältlichen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppieru«g der Forme!

— C(—O)-0 —R₂ ^A

— C(=0)—0 — R,^A

überfuhrt und/oder eine erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überfuhrt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Aus einem Übersichtsartikel in Org. Synth. 1969, 157-159, ist bekannt, daß Rhodiumkomplexe neben Verbindungen mit Aldehydgruppen auch andere Verbindungen mit CO-haltigen funktionelien Gruppen decarbonylieren können; siehe S. 169, rechte Spalte, Zeilen 7-10. Beispielsweise können Säurechloride, gewisse andere Anhydride, z. B. Benzoesäureanhydtid, Phthalsäureanhydrid oder Ketene, Carbonsäuren, ja sogar Alkohole decarbonyliert werden. Aus J. Chem. Soc. (A), 1966, S. 1714 (siehe Anlage), linke Spalte, 2. Absatz, ist bekannt, daß sogar Dimethylformamid decarbonyliert werden kann. Rhodiumkomplexe sind also außerordentlich starke Decarbonylierungsmittel, die nicht nur aus Aldehyden CO abspalten. Man hat deshalb erwarten können, daß der Rhodiumkomplex m't sämtlichen in Cephalosporin der Formel II vorhandenen Carbonylgruppen reagiert. Es hätten auch

a) die Carboxylgruppe in 4-Stellung, b) die Carbonylaminogruppe in 7jS-Stellung und vor allem c) die Carbonylgruppe des Azetidinonringes, insgesamt also vier Carbonylgruppen in einem Substratmolekül, unter Abspaltung von CO reagieren können. Man hat sogar annehmen müssen, daß der Rhodiumkomplex statt mit der 3-Formylgruppe bevorzugt mit der Carbonylgruppe des Azetdinonringes reagiert. Diese Carbonylgruppe ist Bestandteil eines gespannten und labilen Ringsystems und sollte daher in erster Linie angegriffen werden. Es ist daher nicht vorhersehbar und völlig überraschend gewesen, daß der Rhodiumkomplex bevorzugt mit der 3-Formylgruppe in 3-Formyl-cephalosporinen reagiert.

In Ceph-2-em-Verbindungen weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe in 4-Stellung vorzugsweise die «-Konfiguration auf.

Eine süßliche Aminoschutzgruppe Rf ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische SiIyI-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine durch die Reste Rf und R? zusammen gebildete übliche bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in (7-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste Rf und Rj können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel

_C(=0)—O — R^A

ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe darstellen.

Die Gruppe R^A kann einen organischen Rest, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, darstellen, der zusammen mit der-C(=O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphaüsche, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R^A kann auch für einen organischen SiIyI-rest, sowit. einer organometallischtn Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, substituierten SiIyI- oder Stannylrest stehen. Ein mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte Anhydridgruppe bildender Rest R^A ist insbesondere der Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionell Gruppen, z. B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, ζ. B. Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionall abgewandeltes Carboxyl, wie in

Salzrorm vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oderN.N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbony! oder Guanidinocarbonyl, oder Cyano, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der bivalente aliphatische Rest einer aliphatischen Cn bonsäure ist z. B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycioaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender Cycioaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer YIidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono-oder , ^bivalenter cycloaliphatischer oder cycloalinhatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. mono-, bi- odei polycyclischer Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycioalkyiiden, bzw. Cycloalkyl- ödere Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyüden z. B. bis zu 12, wie 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 PJngkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl ζ. B. bis zu 12, wie 3 bis 8, z. B. 5 bis 8, vorzugsweise 5 und 6 RingkohlenstofTatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionell Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer KohlenwasserstofTrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenyl oder Naphtyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Der divalente aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstiluicrt sein kann.

Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer KohlenwasserstofTrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromalische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste, z. B. 1 bis 3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Der Acylrest ines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrei.' eines entsprechenden HaIbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen KohlenwasserstoflV»":! oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oderjö-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylhalbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der NieUeralkylteil eine heterocyclische Gruppe, z. B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylresl, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-Substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.

Niederalkyl ist z. B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Keptyl, während Niederalkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-MethalIyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder !johutyliden sein kann.

Niederalkylenistz. B. 1,2-Aethylen, l,2-oderl,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z. B.

1.2-Aethenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist.

Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl. Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyi, Cycloalkenyl ζ. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-CyclohexenyI, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycioalkyiiden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-. Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1-oder-1,2-äthyI, -1,1-, -1,2- oder-l,3-propyl, -vinyl oderallyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-CycloheptenyImethyl, -1,1- oder -1,2-äthyI, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B.

Cyclohexyimethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B. 3-CycIohexenylmethylen.

Naphthyl ist I-oder 2-NaphthyI, während Biphenylyl z. B. 4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalky! oder Phenyl-niederalkenyl ist

z. B. Benzyl, 1- oder2-PhenyIäthyl, 1 -, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, l-oderl-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z. B.

Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenen-

falls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, w»e Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, ζ. Β. 2-, 3- oder 4-Pyridyl ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2-

oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, Acyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-IndoIyl, Chinolinyl, z. B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1-Isochinolinyl,

Benzofuranyl, ζ. B. 2-oder3-Benzofuranyl, oderBenzothienyl, z. B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, ζ. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5-TetrazoIyl, Oxazolyl, z. B. 2-OxazoIyl, Isoxazolyl, z. B. 3-Isoxazo-IyI, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-ThiadiazoI-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, ζ. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind ζ. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch*gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen substituiert sein.

Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogenniederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder AlIyI-oxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy z. B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, oder Helerocyclyloxy oder Heterocyclniederalkoxy z. B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Aethylthio oder n-Dutylthio. Niederalkenylthioz. B. Ailylthio, undPhenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclyl reste oder heterocyclylaliphalische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z. B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder l,3,4-ThiadiazoI-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z. B. l-MethyI-5-tetrazoIylthio sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halo- so gen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niedera!- kanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oderN,N-Diniederalkyl-carbamoyI ist z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo:

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamine oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, und Azaniederalkylenamino z. B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Arnmoniumsalzform, vorliegendes SuI-foamino.

Niederalkanoyl ist z. B. Acetyl oder Propionyl.

Niederalkenyloxycarbonyl istz. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder cr-4-Biphenyl-ür-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z, B. 2-Thenyloxycarbonyl.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephaIosporansäure enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

R" O

Π A\

R¹"

worin η für 0 steht und R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder helerocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R." und R¹" Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht,

R¹ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlcnwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R" eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R¹" für Wasserstoff steht, worin π für 1 steht, jeder der Reste R¹ und R^l! eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise Verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R¹" Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatisehen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R" und R¹" zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R¹ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R¹¹ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R^!" Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel IA stehen z. B. nfürOund R¹ für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Sieiiung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substiluenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylresl N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R¹ für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B. Allythiogruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthiol,2,4-Triazol-3-yIthio-, l,3,4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyll^/i-thiadiazol^-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R" und R¹" für Wasserstoff, oder η für 1, R¹ für eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thisnylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R" für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2-HalogenniederaIkoxycarbonylamino, z. B. tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z. B. Alkalimetallsalz vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfaiis substituiertes Niederalkoxy- oder Phenyloxy oder ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, und R'" für Wasserstoff, oder /j Tür 1, R¹ und R" je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl. z. B. Methoxycarbonyl, und R¹" für Wasserstoff, oder π für 1, und jede der Gruppe R¹, R¹¹ und R¹" Tür Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.

Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder ir-Aminocyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichlorä'thyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethylbenzoyl, Tetrahydronaphlhoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, H exahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-ChIorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyI-4-isoxazolylcarbonyl^-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Pro-

pionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, ζ. Β. wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacety], Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, Ä-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethylacrylyl, Phenylacetyl, »-Azidophenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-PhenyIoxypropionyl, »-Phenyloxy-phenylacetyl, ar-Hydroxy-phenylacetyl, «-Methoxy-phenylacetyl, ar-Aethoxy-phenylacetyl, u-Methoxy-S/t-dichlor-phenylacetyl, ar-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-HydroxyphenylglycyI, S-Chlor^-hydroxy-phenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), ferner Benzvlthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyi, 4-(3-MethoxyphenyI)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder ff-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalL mit funktionell, ζ. B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxygruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, ar-Amino-2-thienylacetyl oder tf-Amino-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), σ-SuIfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxygruppe, funktionell abgewandelter Suifogruppe), 3-Thienylacctyi, 2-Furylacetyl, l-lmidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, S-Methyl^-imidazolylthioacetyl, l,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, l^-TriazoW-ylthioacetyl, 5-Melhyl-l,2,4-thiadiazol-3-yIthioacetyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazoI-2-yI-thioacetyl oder l-MethyI-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, ζ. B. mit Trifluoressigsäuie, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in üf-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in ß-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-TrichIoräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überfiihrbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie e-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder ύτ-4-Biphenyl-ff-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie ff-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.

Eine durch die beiden Reste Rf und Rj gebildete bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, w.'? Phthaloyl.

Ein weiterer, durch die Gruppen Rf und R^ gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltener, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Metnyl, mono- oder disubstituierter l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest, z. B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-l-oxo-3-aza-l,4-butylen.
Ein organischer Rest R*, welcher zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für einen 2-Halogen-niederalkylrest R?, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überfuhrbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl, ferner 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, die sich ieicht in letzteres überführen lassen.

Eine weitere Gruppe Ri, die zusammen mit der ~C( = O)-O-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandein mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe R5, worin Aryi insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.
Die Gruppe R* kann auch den Rest R$ darstellen, weicher für eine Aryiniethylgruppe, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der - C( = 0) - 0-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unier neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein solcher Arylrest enthalt als Substituen'en insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder

so 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste RJsind'm erster Linie 3- oder4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethyloxy-benzyI, 2-Nitrobenzyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.

Eine Gruppe R* kann auch den Rest Rj darstellen, der zusammen mit der ~C(=O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher

β" Rest R-j ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronenabgebende Substituenten anweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in eine oxa- oder thiaeycloa-

liphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauersioff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubstituierte Methyfgruppen R₂ sind z. B. tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxy-benzhydryl oder 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Iviethylgruppe R₂ z. B. 4-Methoxy-benzyl oder 3,4-Dimethoxy-benzyl, bzw. 2-Furyl ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasstoffrest ein Ringgüed oder in einem oxa-oder thiacycloaüphatischen Rest das die «-Stellung zum Sauerstoffz. B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest R₂ ¹ ist 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Der Rest R* kann auch einen Rest R₂ darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R₂ '^st vorzugsweise ein mit der -C(=O)-O-Gruppierung einen aktivierten Ester bildender Rest, wie Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylniederalkyl, z. B. 4-Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6-PentachIorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z. B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl.

Die Gruppe R£ kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C(=O)-O- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest Rj darstellen, und ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter ff-Arylniederalkylrest, wie Benzyl, 4-Methoxy-benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 4,4-Dimethoxybenzhydryl.

Die Gruppe R* kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -Q=O)-O- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest Rjs, in erster Linie Niederalkanoylmethyl, z. B. Acetyloxymethyl, darstellen.

Em SiIy!- oder Stannylrest R* enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkylstannyl, z. B. Tri-n-butylstannyl dar.

Ein zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acylrest ist z. B. der Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, wie Niederaikanoyl, z. B. Acetyl, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B. Aethoxycarbonyl.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Forme! I, in welcher R₂ fur Wasserstoff steht und in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Dioder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, ζ. Β. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B, Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, in welchen z. B. Rf und R^ für Wasserstoff stehen oder die in einem Rest Rf und R^ eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze,z. B. anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder

to Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht, und in denen Rf und R? Wasserstoff bedeuten, oder die in einem Rest Rf und R^ eine basische Gruppe enthalten, können auch in Form eines inneren Salzes, d. l· in zwitterionischer Form, vorliegen.

Die Verbinungen i»r Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften am ■ " V^K«ⁿen als Zwischenprodukte zur Herstellung von solcnen veiwendet werden. Verbindungen der Formel I, v/orin Rf für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von o-Amino-penam-S-carbonsäure- oder7-Aminoceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen ν :'ν_-'.->~"·η-den Acylrest Ac und R^¹ für Wasserstoff stehen, und F^ Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bt.d;.igungen leicht abspaltbaren organischen Rest R* bedeutet, und in denen sich die Doppelbindung in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B.Staphylococcusaureus, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p. o.), und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p. o.), ferner Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resislente Bakterien wirksam. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.
Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2.3-Stellung einnimmt, und Rf, Ri und Rj die im Zusammenhang milder Formel 1 gegebenen Bedeutung hat. oder worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4-Stellung einnimmt und die Reste RI und R? für Wasserstoff stehen oder Rf eine vom obgenannten Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe bedeutet, und R? für Wasserstoff steht, oder R* und R? zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darsteilen und R, Tür Wasserstoff steht, oder Rf und R? die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R₂ Tür einen, zusammen mit der -C( = 0)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R₂* darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Besonders wertvoll sind Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I, worin Rf Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6-Aminopenicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbe-

sondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, R? für Wasserstoff steht und R₂ Wasserstoffodereinen organischen Rest R₂ ¹, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mil Wasser, mit

einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydr-.genolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überfuhrbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, und z. B. Trimethylsilyl, tert.-Butyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, Phenacyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl. 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, 4-Nitrobenzyl oder Acetonyl darstellt, sowie die entsprechenden Ceph-2-em-Verbjndungen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer Ceph-3-em-, sowie Ceph-2-em-Verbindung der Formel I RJ für Wasserstoff oder einen, in fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von o-Amino-penamO-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-Verbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl, S-Amino-S-carboxy-valeryl, n-Butylthioacetyl oder Allylthioacetyl, und insbesondere Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder T-Amino-ceph-S-em^-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl oder 2-Thienylacetyl, insbesondere Pheny'giycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, ζ. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfallse substituiert ist und z. B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N³-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppez. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel,· wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-TrichloräthyIoxycarbonyl, 2-Chlorathoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl; oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, odei worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl, enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Amino-cyclohexylcarbonyi (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), femer a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyloder Aethyl, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), ar-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Suifogruppe), oder ff-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen

ίο überfuhrbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-ChloiäthoxycarbonyI,

2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl bedeutet), z. B. für einen Acylrest der Formel IA, ferner für einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z. B. mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacylcarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder in letzteres überführbaren 2-Bromäthoxycarbonyl, und Rj, für Wasserstoff, und R₂ stellt Wasserstoff oder einen Rest R* dar, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder, vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen, hydrolytisch, ferner hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet uru» in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste polysubstituiertes Methyl, insbesondere tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, sowie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überfuhrbare 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, ferner Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, sowie Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl ist.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ Wasserstoff bedeutet, R? Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

Ar—CH-C —

bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, S-ChloM-hydroxyphenyl-, i

nyl oder 2-Thienyl darstellt, und worin R für Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, wie Acylamino, ζ. B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichlorätboxycarbonylamino, 2-JodäthoxycarbonyIamino, 2-BromäthoxycarbonyI-amino oder 3»Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, verestertes Carboxy, wie Diphenylmethoxycarbonyl, oder Acyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, steht, oder worin Rf die Acylgruppe der Formel Ia bedeutet, in welcher Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R^, welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R₂ für Was-

serstolT, ff-poly-verzweigtes Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, 2-Halogen-niederalkyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder 2-Bromäthyl, Phenacyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, ζ. B. Be.izhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl steht, und worin sich die Doppelbindung des Cephemrings vorzugsweise in 3,4-Stellung, aber auch in 2,3-Stellung befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht eine Aminoschutzgruppe R* insbesondere fur eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B. Amino, Hydroxy- oder Carboxylgruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy- oder Carboxygruppen, z. B. durch Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können, und Rj für Wasserstoff, während R₂ in erster Linie, insbesondere in Ceph-3-em-Ausgangsstoffen, einen, mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine geschützte, vorzugsweise eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R₂* darstellt. Vorzugsweise steht R₂* für den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols, wie eines, gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenstoffreste enthaltenden Methanols; dieser enthält als Substituenten in erster Linie drei Reste aliphatischen Charakters oder 1 bis 3, vorzugsweise 2 Reste aromatischen Charakters. R* stellt in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Diphenylmethylrest, z. B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-benzhydryl dar, kann aber auch einen gegebenenfalls geeignet substituierten Benzylrest darstellen. Der Rest eines sterisch gehinderten Alkohols kann auch derjenige eines a-polyverzweigten Niederalkanols, z. B. e^;ne tert.-Butylgruppe oder eines gegebenenfalls Endobriicken enthaltenden Cycloalkanols oder Cycloalkenols darstellen; solche Reste sind z. B Adamantyigruppen, wie 1-Adamantyl. Vorzugsweise sind freie funktionelle Gruppen in einer Aminoschutzgruppe Rf und/ oder in einem Acylrest R? und/oder in einer Carboxylschutzgruppe R£ in an sich bekannter Weise geschützt.

Der Ersatz der Formylgruppe durch Wasserstoff in einem Ausgangsmaterial der Formel II erfolgt durch ein tris-trisubstituiertes Phosphinrhodiumhalogenid, worin die Substituenten des Phosphins Niederalkyl- oder Phenylgruppen sind.

Ein solcher Komplex ist beispielsweise Tris-triphenyl-phosphinrhodium-I-chlorid.

Wenn erwünscht oder notwendig, kann die Decarbonylierung mit den obgenannten Schwermeiallkomplexen in Gegenwart von neeigneten Katalysatoren oder Aktivierungsmitieln, z. B. Lewissäure, wie Bortrifluorid, ferner eines Perchlorats, wie Alkalimetallperchlorats, z. B. Natriumperchlorat, durchgeführt werden.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, insbesondere von Kohlenwasserstoffen, wie aliphatischen oder cycloaliphatische^ insbesondere aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, halogenieren Kohlenwasserstoffen, wie entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoffe^ z. B. Methylenchlorid oder Chlorbenzol, Aethern, wie aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, ferner gemischten Aethern, z. B. Di-n-butyläther, Dioxan, Diphenyläther oder Anisol, Nitrilen, wie aliphatischen oder aromatischen Nitrilen, z. B. Acetonitril oder Benzonitril, oder Ketonen, insbesondere aliphatischen Ketonen, wie Niederalkanonen, z. B. Aceton, Aelhylmethylketon oder isobufylmetliylketon, oder Gemischen von solchen Lösungsmitteln. Dabei wird die Reaktion unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei etwa 1O⁰C bis etwa i50°C, wie bei etwa 4O⁰C bis etwa !2O⁰C, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einer inerten Gasatmosphäre,

ίο z. B. unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen ir; den Ausgangsstoffen, z. B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen, z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. In einer erhaltenen Verbindung kann beispielsweise eine Aminoschutzgruppe Rf bzw. Rf in an sich bekannter Weise, z. B. wie in der Deutschen Patentschrift 2 151 567 vorgeschlagen, abgespalten werden.

Ferner kann in einer Verbindung der Formel I eine geeignete Acylgruppe Rf oder R^b _u worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z. B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

In einer Verbindung der Formel I, worin R" und R^ Wasserstoff darstellen, kann die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder Cloriden, oder Anhydriden acyliert werden. In einer Verbindung der Formel I, worin R? und R^ für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einfuhren einer SiIyI- und Stannylgruppe geschützt werden.

In einer verfahrensgemäö erhältlichen Verbindung der Formel 1 mit einer Gruppe der Formel

-Q=O)-O-R₂,

worin R₂ für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe, umgewandelt werden.

In einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z. B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel

-C(=O)-O-R£

darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach Art des veresternden Restes R*, in die freie Carb-

oxylgruppe übergeführt werden.

Sämtliche Nachoperationen können in an sich bekannter Weise, z. B. in der Deutschen Patentschrifl 2 151 567 vorgeschlagen, durchgeführt werden.

Erhältliche 2-Cephem-Verbindungen der Formel I können durch geeignete Oxydationsmittel in Ceph-3-em-l-oxide der Formel I überführt werden.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von Ceph-2-em-Verbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5VoIt aufweisen und au« nichtmetallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens feinem Äquivalent Wasserstofiperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmäßig, einen großen Überschuß der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstanle von wenigstens 10"⁵ durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B. 1 -2% und weniger, aber auch größere 'Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.'B. solche von Wasserstofiperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Triiluoressigsäure.

Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10"⁵ katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuß von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch größere Überschüsse, d. h. bis zur lOfachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von etwa -5O⁰C bis etwa +100⁰C, vorzugsweise von etwa -1O⁰C bis etwa +4O⁰C durchgeführt.

In den so erhältlichen 1-Oxyden von Ceph-3-em-Verbindungen der Formel 1, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen Rf, Rj und R₂ die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen Rf, Rj und/oder R₂ innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und/-l-Oxyden kann, z. B. chromatographisch, getrennt werden.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R₂ fiir Wasserstoff steht, z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkylimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, ζ. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capron-

säure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuß des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalztn, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustausch gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze ζ. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- und Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomsren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diasteroisomeren Salze und Überfuhren der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. die Ausgangsstoffe der Formel II nach dem in der holländischen Auslegeschrift Nr. 68.15631 beschriebenen Verfahren erhalten, z. B. indem man in einer Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung der Formel

Rf	\	Y	S	0 Il	-CH₃
	N / '	>		Il 0 —C
R?					(IU)
	O		I Q = C-



-CH₂-

-0-R₂

worin R₂ vorzugsweise für Wasserstoff steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B durch Hydrolyse in schwachbasischem Medium, wie mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium trifolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacterium subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, diese zu einer Formylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung ein Wasserstoffatom R₂ durch einen geeigneten Rest ersetzt. Die Oxydation kann z. B. nach dem im USA-Patent Nr.

3 351 596 beschriebenen Verfahren, d h. durch Behandeln mit oxydierenden Metallverbindungen, wie -oxyden,z. B. Chromtrioxyd oder Mangandioxyd, ferner mit

h oder vorteil-

hafterweise durch Behandeln mit aliphatischen SuIfoxyden, v.ie Diniederalkylsulfoxyden, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyden, z. B. Tetramethylensulfoxyd, in Gegenwart von aliphatischen Carbonsäurenanhydriden, z. B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Sulfoxyds und einer, verglichen mit dem Sulfoxyd, äquimolaren Menge des Anhydrids, und bei Temperaturen von etwa -5O⁰C bis etwa +7O⁰C, wenn erwünscht, in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.

Die Ceph-2-em-Ausgangsstoffe der Formel Il kann man auch iotalsynthetisch nach der in den österreichischen Patenten Nr. 263 768 und 264 537 beschriebenen Methode erhalten.

Die in der erfindungsgemäßen Reaktion einzusetzenden Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Rhodiumkomplexe können in an sich bekannter Weise hergestellt _;iwerden, z. B. indem man die entsprechenden Rhodium- ^Halogenide, wie Rhodiumchlorid, gegebenenfalls in 'Form von Hydraten, mit einem Phosphin, wie Triphe-■ nylj.hosphin, vorzugsweise mit einem Überschuß eines Phosphine, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. Äthanol, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur umsetzt; üblicherweise kann der gewünschte Komplex in kristalliner Form erhalten werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden jangegeben.

Beispiel 1

Eine unter Erwärmen hergestellte Lösung von 1,088 g 3-Formyl-7j?-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester in 150 ml absolutem Benzol wird mit 2,0 g Tristriphenylphosphinrhodium-I-chlorid versetzt; die goldgelbe Lösung färbt sich braun und wird während einer Stunde bei 75-8O°C gerührt. Man läßt während 16 Stunden stehen, filtriert und dampft das FiI-trat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen; der nadelförmige, gelbe Kristallniederschlag wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert und an 150 g Silikagel (mit 5% Wasser desaktiviert und in einem 1 : 1-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid aufgeschlämmt) chromatographiert. Mit dem 1 :1-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Nebenprodukte, u. a. friphenylphosphin, ausgewaschen und der7/?-Phenylacetylamino-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylme- thylester mit Methylenchlorid eluiert. Das leicht bräunliche, schaumartige Material wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther, verdünnt mit Cyclohexan kristallisiert und in Form von fast farblosen, verfilzten Nadeln erhalten, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch und nach lSstündigem Trocknen bei 35°C im Hochvakuum bei 163,5-164,5°C schmelzen; [a]^ = +30° ± 1° (c = 0,968 in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation im Ultraviolettlicht so und mit Joddampf): RF = 0,55 (System: Toluol/Aceton 4 : l),Rf = 0,35 (System:Toluol/Aceton9 : l)undRf-0,40 (System:Toluol/Essigsäureäthylester4 : 1);Ultraviolettabsorptionsspektrum: X_max = 258 πΐμ {ε = 6Ί00) und X_mm = 240 ηΐμ (f = 5250) (in Methylenchlorid) und X_mox = 259 πΐμ {ε = 6050),und X_mw = 258 πΐμ (ε = 4950) (in 95%igem wäßrigem Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,90 μ, 5,57 μ, 5,76 μ, 5,91 μ, 6,09 μ, 6,66 μ, 7,13 μ, 8,12 μ, 8,63 μ, 9,07 μ, 10,43 μ und 12,22 μ (in Methylenchlorid) und 3,01 μ, 5,60 μ, 5,82 μ, 6,04 μ, 6,08 μ (Schulter), 6,51 μ und 7,13 μ (in Mineralöl).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der S-Hydroxymethyl^jff-phenylacetylamino-ceph-S-ern-4-carbonsL jre (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes von 3-Acetyloxymethyl-7j3-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Racterium subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgender Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%iger wäßriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vereinigt, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt das Konzentrat mit einem Überschuß einer Diphenyldiazomethanlösung in Diäthyläther, läßt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann die ausgefallenen körnigen Kristalle ab. Das Fil trat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur bei 4° stehen gelassen. Der als Niederschlag erhältliche 3-Hydroxymethyl-7./?- phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenyImethylester wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet; nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 176-176,5° (unkorr.); [a}⁷§ = -6°± 1° (c = 1,231 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder Ultraviolettlicht bei 254 πΐμ): Rf = 0,27 (System: Chloroform/Aceton4 :1);Rf = 0,20 (System: Toluol/Aceton 3 :1); und Rf = 0,53 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).

Eine Lösung von 0,2 g 4-Hydroxymethyl-7/-phenylacetylamino - ceph - 3 - em -4 - carbonsäure- diphenylmethylester in 5 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 5 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft die grünlich-braune Reaktionslösung im Hochvakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Toluol und dampft die Lösung erneut zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an einer Säule aus 10 g Silicagel (Zusatz von 5% Wasser) chromatographiert. Der S-Formyi^-phenylacetylamino-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid eluiert. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden in Methylenchlorid gelöst und in der Wärme mit Cyclohexan versetzt, wobei sich ein gallertiger Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert, mit Diäthyläther und Pentan gewaschen und auf der Nutsche getrocknet. Das so erhaltene hellgelbe Pulver schmilzt bei 123-125° (unkorr.). Zur Analyse wird das Produkt im Hochvakuum während 20 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet; es enthält laut Kernresonanzspektrum noch ca. 1/5 Mol Cyclohexan; Infrarotspektrum: charakteristische Banden bei 2,90 μ, 3,39 μ, 5,54 μ, 5,77 μ, 5,91 μ (Schulter), 5,97 μ, 6,22 μ, 6,68 μ, 7,28 μ und 8,16 μ (in Methylenchlorid), und bei 3,02 μ,

5,54 μ, 5,77 μ, 5,89 μ, 6,02 μ, 6,23 μ, 6,50 μ und 8,02 μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% Äthanol): X_max = 310 Γημ (ε = 9'25O) und X_1111n = 255 Γημ (c -4'95O); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Nachweis mit Ultraviolettlicht bei 254 Γημ); Rf = 0,75 (System: Essigsäureäthylester/ Toluol 1 :1).

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,05 g 3-FormyI-7j?-phenylacetylamino - ceph - 2 - em -Aa- carbonsäure - diphenylmethylester in 250 ml absolutem entgastem Benzol wird unter Argon mit 1,87 g Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird nach zweistündigem Erwärmen auf 70° und 51/2 Stunden bei Rückflußtemperatur während 16 Stunden stehengelassen. Ein feiner Niederschlag wird abfiltriert; das Filtrat wird mit Kohlenmonoxyd begast, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen. Nach 20minütigem Stehen bei 4° wird der zitronengelbe Niederschlag, enthaltend Bis-triphenylphos-. phin-carbonylrhouiumchlorid, abfiltriert, mit Pentan gewaschen und getrocknet. Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und an 75 g Silicagel chromatographiert. Der dünnschichtchromatographisch reine, amorphe 7/?-PhenyI-acetylamino-ceph^-em^a-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 4 : !-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid eluiert; mit einem 3 : 7-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid wird unverändertes Ausgangsmaterial eluiert.

Das Analysenprodukt des 7/7-FhenyIacetylamirioceph^-em^a-carbonsäure-diphenylmeihylesters wird nochmals mittels Chromatographie an Silicagel gereinigt, aus Dioxan Iyophilisiert und während 30 Stunden im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Platten; Entwickeln mit Joddampf; Identifikation mit Ultraviolettlicht mit λ 254 mu): Rf = 0,53 (System: ToI uol/Aceton 4 :1), Rf = 0,75 (System: Toluol/Aceton 2 · 1), Rf = 0,73 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1 : 1), Rf = 0,56 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1) und Rf = 0,36 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: X_mjx = 248 πΐμ (ε = 5200) und X_mw - 242 πΐμ (ε = 5050) (in 95% wäßrigem Äthanol), und X_m„ = 247 πΐμ (ε = 5300) und X_mm = 243 πΐμ (ε = 5'25O) (in Methylenchlorid); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,92 μ, 5,62 μ, 5,72 μ, 5,93 μ, 6,23 μ, 6,64 μ, 6,68 μ, 6,88 μ, 7,16 μ, 7,58 μ, 8,14 μ, 8,35 μ, 8,50 μ, 8,65 μ und 10,18 μ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Aufschlämmung von 3,40 g 3-Acetyloxymethyl^-phenylacetylamino-ceph^-em^ff-carbonsäure in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Rühren mit einem Vibromischer bis zum pH-Wert von 7,3 mit 1 η wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Lösung wird im Thermostatenbad auf 35° erwärmt und mitO,4 g des Zell-Lyophilisats aus Bacillus subtilis ATCC 6633 in 3 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 η wäßriger Natriumhydroxydlösung konstant auf 7,4 gehalten; nach etwa 21/2 Stußden ist die Hälfte des theoretischen Natriumhydroxydverbrauchs erreicht. Man läßt ausreagieren, bis keine Lauge mehr verbraucht wird, und der pH-Werf der Reaktionslösung sich auch nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur nicht mehr verändert Man überschichtet mit 300 ml gekühltem Essigsäureäthylester und säuert unter gutem Rühren mit 5molarer wäßriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an. Die wäßrige Phase wird nach der Trennung der Schichten mit Natriumchlorid gesättigt und mit zwei weiteren Portionen von je 250 ml kaltem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit je 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus chromatographisch einheitlicher 3-Hydroxymethyl - Iß- phenylacetylamino - ceph - 2 - em 4ff-carbonsäure, die nach mehrmaligem Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan in Form von weißen nadeiförmigen Kristallen bei 156-156,5° schmilzt.

Eine Lösung von 2,79 g 3-Hydroxymethyl-7j?-phenylacetylamino-ceph-2-em-4ö'-carbonsäure in 85 ml absolutem Dioxan wird mit 2,29 g 2,3-DichIor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt. Das klare Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei 45° stehengelassen und hierauf während 2 Stunden bei etwa 5°aufbewahrt. Das in kristallinen Plättchen ausgefallene 2,3-DichIor-5,6-dicyan-hydrochinon wird abfihriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung filtriert. Die auf 240 ml verdünnte Essigsäureäthylesterlösung wird unter Kühlen einmal mit 120 ml und zweimal mit je 90 ml einer 0,5molaren wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Man wäscht die wäßrigen Phasen mit 2 Portionen zu 150 ml Essigsäureäthylester nach, überschichtet sie mit 250 ml eiskaltem Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert unter gutem Rühren mit konzentrierter Phosphorsäure auf 2,1 ein. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 150 ml und 130 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 70 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so ein dünnschichtchromatographisch fast einheitliches, amorphes Produkt, das an 180 g Silicagel chromatographiert wird. Mit einem 4 : 1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester wird die dunnschichtchromaiographisch reine 3 Forrny!-7j2-phenylacetyiamino-ceph^-em^ör-carbonsäure eluiert; Dünnscbichtchromalogramm (Silikagelplatten): Rf = 0,39 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75 : 7, 5 : 21), Rf = 0,27 (System: n-Butanol/Athanol/Wasser 40 : 10 : 50) und Rf = 0,53 (System: n-ButanoI/Essigsäure/Wasser 40 :10 :40). Aus den unreinen Fraktionen kann durch wiederholte Säulenchromatographie eine weitere Menge des reinen Produkts isoliert werden. Die Substanz kristallisiert aus einem Gemisch von Methanoi und Methylenchlorid unter Einschluß von Methanol, F. 137,5-138.5°; [a]f = +580+1° (c = 1,168% in Dioxan); Uliraviolettabsorptionsspektrum (in 95% Äthanol):X_max = 288 πΐμ.(<: = 18'85O) undX_mi„ = 246 ma (ε = 2Ό75).

Eine Lösung von 10 g 3-FormyI-7/f-phenylacetylamino-ceph^-em^ff-carbonsäure in 250 ml eines 4 :1-Gemisches von Dioxan und Methanol wird mit einer Lösung von 1,5 Mol Äquivalenten Diplienyldiazomethan in Cyclohexan versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die rotviolette Lösung unter vermindertem Druck zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Methylenchlorid aufgelöst; die Lösung wird in der Warme mit Cyclohexan verdünnt, und man erhält den S-Formyl-T/f-phenylacetylamino-ceph^-em-4ff-carbonsäure-diphenylmethylester in praktisch

quantitativer Ausbeute in Form von feinen farblosen, verfilzten Nadeln, F. 175,5-176° (unkorr., Zersetzen); Ml,⁰ = +513 + 1° (c= 1,084 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): RF = 0,35 (System: Toluol/Aceton 80 : 20) und Rf = 0,58 (System: Toluol/ Aceton 65 :35); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% Äthanol): X_max = 289 ηΐμ (ε = 20'20O) und X_mt„ = 245 πΐμ (ε = 2Ί00); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,92 μ, 3,53 μ, 5,59 μ, 5,72 μ, 5,91 μ, 6,34 μ, 6,61 μ und 6,67 μ (in Methylenchlorid) und bei 3,00 μ, 5,63 μ, 5,76 μ, 5,95 μ (Doppelbande), 5,99 μ, 6,07 μ und 6,58 μ (in Mineralöl).

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,67 g 3-Formyl-7^-(D-5-diphenylmethoxycarbonyl - 5 - phthalimide - η - valeroyi -amino) ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester in 220 ml absolutem, entgastem Benzol wird mit 1,86 g Tris-triphenylphosphin-rhodium-I-chlorid versetzt und unter einer Atmosphäre von Argon während 2 Stunden auf 70° und während 6 Stunden auf Rückflußtemperatur eiwärmt. Man spült mit Kohlenmonoxyd, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Das gelbe Bis-triphenylphosphin-carbonylrhodium-I-chlorid wird abfiltriert und das Filtrat an einer Säule aus 150 g Silicagel chromatographiert. Der dünnschichtchromatographisch reine 7jS-(D-5-DiphenyImethoxycarbonyl-5-phthaIimido-n-vaIeroylamino)-cephO-enA-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid, enthaltend 3-4% Essigsäuremethylester eluiert und aus Dioxan lyophilisiert; Dünnschichlchrcmatogramm (Silicagelplatten; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,62 (System: Toluol/Aceton 4 : 1); Rf= 0,80 (System: Toluol/Aceton 2 :1) und Rf = 0,79 (System: Toluol/Essigsäurfüthylester 2:1).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Aufschlämmung von 20,0 g 3-Acetyloxymethyl-7jß-(D-5-caröoxy-5-phthalimido-n-valeroy!-amino)-ceph-3-ern-4-carbonsäure in 400 m! destilliertem Wasser wird mit 71 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Die entstandene Lösung wird nach Zugabe von 0,4 g der Acetylesterase aus Bacillus subtilis ATCC 6633 während 20 Stunden bei 37° unter Konstanthaltung eines pH-Wertes von 7,3 gerührt; die bei der enzymatischen Verseifung freiwerdende Essigsäure wird mit 32 ml 1 η wäßriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Nach Beendigung der Reaktion gibt man Essigsäureäthylester und, unter Kühlen auf 0° und Rühren, 20%ige wäßrige Phosphorsäure bis zu einem pH-W°rt von 2,3 zu. Die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und noch dreimal mit 300 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Die so erhaltene rohe 7j8-(D-5-Carboxy-5-phthaIimido-n-valeroyi-amino)-3-hydroxymethyI-ceph-3-em-4-carbonsäure wird in 320 ml Dioxan und 80 ml Methanol aufgenommen, portionsweise mit 18 g Diphenyldiazomethan versetzt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und zweimal mit 400 ml Diäthyläther digeriert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 200 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert; (Säulenchromatographie; Kolonnendurchmesser: 4,15 cm); es werden Fraktionen zu je 100 ml entnommen. Man wäscht mit 300 ml Benzol, 300 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 300 ml eines 5 :5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester; diese Fraktionen werden verworfen. Mit den nächsten 400 ml des 5 :5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird der 7j?-(D-5-Diphenylmethoxycarbonyl -5 - phthalimido - η - valeroyi -amino) 3 -hydroxymethyl-ceph-3 -em-4-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert, der nach kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan bei

ίο 113-115° schmilzt; [a]f = +5°± l°(c = 1,131 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% Äthanol): k_max = 259 ταμ (ε = 9Ί00) und λ_Ιπβ, = 241 ηΐμ (ε= 14'600); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Jod): Rf = 0,11 (System: Toluol/Aceton 4 :1).

Eine Lösung von 0,77 g 7>?-(D-5-DiphenyImethoxycarbonyl-S-phthalimido-n-valeroyl-aminoJ-ceph-S-em-4-carbonsäure-diphen;dmethylesterin 15 ml absolutem Dimethylsulfoxyd und 15 ml Acetanhydrid wird wäh-

rend 6 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Das bräunlich-gelbe Reaktionsgemisch wird unter Zusatz von absolutem Toluol im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silicagel chromatograpisch gerei-

nigt. Der dünnschichtchromatographisch reine, amorphe 7jß-(5-D-DiphenyImethoxycarbonyl-5-phthalimido-n-valeroyl-amino'hS-formyl-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid, enthaltend 2-3% Essigsäuremethylester eluiert; die

einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, aus Dioxan lyophilisiert und im Hochvakuum getrocknet: Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90 μ, 5,55 μ, 5,62 μ, 5,74 μ, 5,81 μ, 5,89 μ, 5,93 μ, 6,23 μ, 6,68 μ, 7,20 μ, 8,16 μ,

■J5 8,47 μ und 9,15 μ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder Ultraviolettlicht -*254n,J: Rf = 0,63 (System: Toluol/Aceton 4 :1); Rf = 0,84 (System: Toluol/Aceton 2:1) und Rf = 0,82 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1).

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,25 g Rohkristallisat von 3-Formyl-7.jß-[N-tert.-butyloxycarbonyl-D-(<r)-phenylglycyl]-amino-ceph-S-em-^-carbonsäure-diphenylmethylester in

250 ml entgastem, absolutem Benzol wird mit 1,86 g Tris-triphenylphosphin-rhodium-I-chlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird unter einer Atmosphäre von Argon während 2 Stunden auf 70° und während 5 1/2 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach

etwa 30 Minuten scheidet sich ein feinkristalliner Niederschlag ab, der sich im Verlauf von etwa 3 Stunden wieder auflöst. Nach beendeter Reaktion spült man während 10-15 Minuten mit Kohlenmonoxyd und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig

Methylenchlorid aufgenommen und während einer Stunde bei etwa 4° stehengelassen. Das zitronengelbe, kristalline Bis-triphenylphosphin-carbonylrhodium-I-chlorid wird abfiltriert, mit kaltem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Das Filtrat und die Waschlö-

sungen werden eingedampft und durch Säulenchromatographie an Silicagel (Zusatz von 10% Wasser) gereinigt. Der chromatographisch reine 7/-[N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-OiJ-phenylglycylJ-amino-ceph-S-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit reinem

Methylenchlorid eluiert; Nachweis auf Silicagelplatlen, Systeme: Toluol/Aceton 4 :1 und Toluol/Essigsäureäthylester 2 :1. Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cy-

clohexan in Form von farblosen Nadeln und schmilzt bei 126-128° (unkorr.); eine klare Schmelze wird bei 145° beobachtet; [a)f = -40°± l°(c = 1,081 in Chloroform); Dünnschichtchromaiogramm (Silicagelplatten; Identifikation mit Joddampf): Rf = 0,39 (System: Toluol/Aceton 19 :1), Rf = 0,56 (System: Toluol/Aceton 14 :1) und Rf = 0,61 (System: Toiuol/Essigsäureäthylester 2 :1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Äthanol): X_max = 255 mix (c = 5750) und A_ml„ = 238 πψ (c= 4950); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,89 μ, 2,97 μ, 5,62 μ, 5,77 μ, 5,83 μ, 5,89 μ, 6,11 μ, 6,45 μ, 6,69 μ, 7,30 μ, 7,72 μ, 8,18 μ, 8,56 μ, 9,52 μ, 9,71 μ, 10,36 μ, 13,19 μ, 13,71 μ und 14,36 μ (in Mineralöl) und bei 2,70 μ, 2,91 μ, 5,58 μ, 5,78 μ, 5,82 μ (Schulter), 5,88 μ, 6,09 μ, 6,ό1 μ Ι5 (Schulter) und 6,69 μ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Aufschlämmung von 4,0 g 3-Acetyloxymethyl-7jJ-[N-tert.-butyloxycarbonyl-D-(flr)-phenylglycyl]-ami- no-ceph-3-em-4-carbonsäure in 50 ml Wasser wird mit 7,7 ml einer 1 π wäßrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Die klare Lösung wird mit 0,1 g gereinigter Esterase aus Bact. subtilis Stamm ATCC 6633 (vgl. engl. Patent 1 080 904) behandelt. Man rührt bei 35° und hält den pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 0,5 η wäßriger Natriumhydroxydlösung auf 7,3; nach Verbrauch von 14,4 ml der 0,5 η wäßrigen Natriumhydroxydlösuug ist die Reaktion beendet (etwa 5 Stunden). Die Reaktionslösung wird mit 5molarer wäßriger Phosphorsäure auf pH 6,5 gestellt, mit Aktivkohle geklärt, dann mit etwa 120 ml Essigsäureäthylester überschichtet und unter Rühren mit 5molarer wäßriger Phosphorsäure auf pH 2,2 angesäuert. Man sättigt mit Eis gekühlte Lösung mit Natriumchlorid und trennt die Phasen; die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die •.organischen Extrakte werden viermal mit je 30 ml einer •gesättigten wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und kurz über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- ao net.

Nach Filtration wird die so erhaltene Lösung der 3-Hydroxy-mcthyl-7 >5-[N-tert.-butyloxycarbonyl-D-(ff)-phenylglycylj-amino-ceph-S-eiTHt-carbonsäure mit einem Überschuß von Diphenyldiazomethan in Cyclohexan versetzt und während 45 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Man engt die noch schwach rötlich gefärbte Lösung auf ein Volumen von etwa 200 ml ein, versetzt mit Diäthyläther und läßt während 16 Stunden bei etwa 4° stehen. Das dabei ausgefallene farblose Kristallisat wird abfiltriert und in der Kälte mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Der so erhältliche kristalline 3-Hydroxymethyl^-fN-tert.-butyloxycarbonyl-D-tffJ-phenylglycyi]-amino-ceph-3-em4-carbonsäure-diphenylmethylester zersetzt sich bei 128°. Die eingedampfte Mutterlauge enthält eine weitere Menge des Produkts, das durch Säulenchromatographie an Silicagel isoliert werden kann.

Eine Lösung von 11,5g 3-Hydroxymethyl-7jff-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-ff-phenylglycyO-amino-ceph-S-em^-carbonsäurediphenylmethylester in 150 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 100 g Benzoesäureanhydrid versetzt, und während 5 Stunden im Dunkeln bei 20° stehengelassen. Die orange-braun gefärbte Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 1500 ml Petroläther gewaschen (die Petrolätherlösung wird verworfen), und die Dimethylsulfoxydlösung unter Rühren auf ein Gemisch von 1000 ml Diäthyläther, 500 ml einer 10%igen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und etwa 300 g Eis gegossen. Nach gutem Rühren wird die wäßrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 500 ml Diäthyläther nachextrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden nacheinander mit zwei Portionen von je 500 ml einer 5%igen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung, mit 500 ml Wasser und zweimal mit je 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird dreimal mit je 500 ml Petroläther digeriert. Die Petrolätherphase v/ird verworfen; der Rückstand wird in etwa 60 ml Diäthyläther gelöst und während 16 Stunden bei 0° aufbewahrt. Die schwach beige gefärbten Kristalle werden abfiltriert, mit einem gekühlten Gemisch von Diäthyläther und Pentan gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche Rohkristallisat, F. 177-178° (Zersetzung; unkorr.) enthält den 3-Formy!-7_Jö-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-ü'-pheny!glycylJ-amino-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester und wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial verwendet.

Die Mutterlaugen enthalten eine weitere Menge des gewünschten 3-FormyI-7_JiS-(N-tert.-butyloxycarbonyI-D-ff-phenylglycylJ-amino-cephO-em^-carbonsäure-diphenylmethylesters und werden durch Säulenchromatographie an der etwa 40fachen Menge Silicagel (Zugabe von 10% Wasser) gereinigt; das Produkt wird mit 8 : 2- und 9 : 1-Gemischen von Methylenchlorid und Toluol eluiert. Das Anaiysenpräparat wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan kristallisiert und während 18 Stunden im Hochvakuum bei 35° getrocknet; die farblosen Kristalle schmelzen unter Zersetzen bei 181,5-183° (unkorr.): [a]²D = -175°± 1° (c = 1,029% in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silicagel; Nachweis mit Joddampf) : Rf = 0,66 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): ;.,„„, = 292 ITW (f = 13'900) und /.„„„ = 242 ma (f = 3'500); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,92 ;x, 5,54 u. 5.78 u. 5,88 μ,5,97 μ, 6,22 -JL, 6,68 μ, 7,28 -ι, 8,15 μ. 8,59 ;χ, 9.14 μ, 9,49 μ, 9,98 ·.·. und 14,58 μ (in Methylenchlorid) und bei 2,98 u, 3,02 ^:λ, 5,56 α, 5,83 u. 5.92 -.ι, 5,98-λ, 6,28 μ. 6,55 μ, 7,98 μ, 8,50 μ, 9,14 -ι und 9,44 _μ.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,485 g 7j8-Phenylacetylaminoceph-2-em-4ir-carbonsäure-i)iphenylmethyIester in 15 ml absolutem Methylcnchlorid wird im Eisbad auf0° abgekühlt und mit 0,190 g gereinigter 3-ChIor-perbenzoesäure versetzt. Man läßt die klare Lösung während einer Stunde bei Raumlemperaturstehen, verdünnt mit 10 ml Methylenchlorid und extrahiert nacheinander mit je zwei 10-ml-Portionen einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogensulfillösung, eines 0,5molaren wäßrigen Dikaliumhydrogenphospha'puffers und destilliertem Wasser; die wäßrigen Phasen werden mit wenig Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zugabe von Diäthyläther und wenig Cyclohexan in der Wärme scheidet sich das 1-Oxyd des 7j?-Phenylacetylarnino-ceph-S-em-'i-carbonsäure-diphenylmethylesters als voluminöses, farbloses Kristallisat ab, F. 192-200° (Zersetzen). Sowohl das Kristallisat, als auch die Mutterlaugen enthalten laut Dünnschichtchromato-

gramm (Silicagelplatten; System Toluol/Aceton 4:1) noch eine kleine Menge Ausgangsmaterial.

Das Produkt wird an 25 g Silicagel Chromatographien. Mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester wird eine kleine Menge unverändertes Ausgangsmaterial isoliert, während man mit 9 :1- und 6 .1-Gemischen von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester das 1-Oxyd des 7/i-Phenylacetylamino-ceph-3-em-carbonsäure-diphenylmethylesters eluiert. Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von kugeligen Aggregaten, welche nach Trocknen im Hochvakuum bei 35° während 17 Stunden unter Zersetzen bei 198-202° (unkorr.) schmelzen; \a]²§ = +112°± 1°

(c = 0,667 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf= 0,08 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2 :1), Rf = 0,17 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1 :1), Rf = 0,20 (System: Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,57 (System: Methylenchlorid/Aceton 6 :1); Ultraviolettabsorption (95% wäßriger Äthanol): l_max = 264 πΐμ (ε = 6'860) und Kim = 240 ιτίμ {ε = 3'93O); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,93 μ, 5,54 μ, 5,77 μ, 5,92 μ, 6,09 μ, 6,68 μ, 7,15 μ, 8,13 μ, 8,69 μ, 9,10 α, 9,62 μ, 9,84 μ, 10,18 μ und 10,23 μ (in Methylenchlorid) und bei 3,02 μ, 5,53 μ, 5,83 μ, 6;06 μ, 6,11 μ, 6,52 μ, 7,13 μ, 7,76 μ, 7,88 μ, 8,57 μ, 9,69 μ und 10,44'μ (in Mineralöl).

Claims

Palentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 8-Oxo-5-thia-]-azabicyclo[4,2,Q]oct-2-en oder -3-en-Verbindungen der Formel

(0

= C-O-R₂