DE2333263A1

DE2333263A1 - 7 beta-amino-3-oximinomethyl-cephem-4carbonsaeureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2333263A1
Application number: DE19732333263
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Beat Dr Mueller; Heinrich Dr Peter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-07-07
Filing date: 1973-06-29
Publication date: 1974-01-24
Also published as: JPS4955688A; BE802020A; FR2191881A1; NL7309511A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Oximinome thy !verbindungen, insbesondere 7/3~Amino~3-oximinomethyl-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel

,a

» 1

^N /^S\2

-N 3;i ^¹) »

5\ Λ—CH=N-O-E,

worin R^ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, darstellt, und R₁ für Wasserstoff* oder eine Acy!gruppe Ac steht, oder R₁ " und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe^ bildenden Rest R steht, und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituier-

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ten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und die eine Ringdoppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung enthalten, sowie 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I, welche in 3,4-Stellung eine Ringdoppelbindung aufweisen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I mit der Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung, worin R₉ für Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner Präparate enthaltend diese Verbindungen und ihre Verwendung.

In den obigen Cephem-verbindungen, welche eine Ringdoppelbindung in 2,3-Stellung enthalten, v/eist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe in 4-Stellung vorzugsweise die ct-Konfiguration auf.

Eine Aminoschutzgruppe R ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stanny!gruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Lxnie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatic sehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, arali-

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phatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure); sowie den AcyIrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine durch die Reste R^ und R zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe Ober einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit

a b

dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R und R können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloalipha tischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C (=0)-

A
R ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbony!gruppe darstellen.

A
Die Gruppe R kann eine, durch einen organischen

Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe,insbesondere eine durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierten SiIyloxy- oder Stannyloxygruppe bedeuten.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder eiraliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbdcrivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

Eine mit einer -C(=0)-Gruppierung eine Carbamoyl-

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A
gruppe bxldender Rest R .ist eine gegebenenfalls substi-

tuierte Arninogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoff atome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-R kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenv/assers toffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte,monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphcitische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische

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oder heterocyclisch-aliphatische Reste rait bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktioneile Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommt.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen *

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen: ·

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphati- sehe Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere*Niederalkyl, sov/ie Niederalkenyl oder Niederalkiny¹!, ferner Kiederalkyliden, das z.B. bis zu 7,, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, veräthcrte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio

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oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocylylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy- —^: 1

carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ■ ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenaraino, Oxaniederalkylenami.no oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, ^w;>-^e Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie AlkalimetallsalEform vorliegendes Sulfoamino. Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder BCnZO)^l, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl~ oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes SuIfo, wie Sulfamoyl oder in Salzfor.m vorliegendes SuIfo, oder gegebenenfalls 0-mono- oder O,O~disubstituiertes Phospho-

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no, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei 0-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalirnetallsalzform vorliegen "kann, mono-, di~

oder polysubstituiert sein. .

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

Ein cycloaliphatxscher oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -nidderalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12,

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v;ie 3-8, z.B. 5-8/ vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoff a tome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatischo Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen " Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff rest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie dieolxjenannte.T aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenv.'asserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. Ein aralipha.tischer Rest, inklusive der arali-

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phatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoff~ • rest, wie ein gegebenenfalls substituiex'ter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegegebenenfallsj z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste,, im aromatischen und/oder ciliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyli-sche oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycycMsche aza~, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-,

oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocj^clische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloeiliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatLschcn oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

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Der Acylrest eines Kohlensäiuehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest dex" Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, ax'omatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt , in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in cc- oder ^-Stellung, substitxiierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind, ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil feine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakter^ enthält, wobei sowohl der Niederftlkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoy!gruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalky]carbamoylgruppe sein.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, .worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niedercükoxy odor Halogen darstellen, ferner Kicderalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, fiowj c HcI crocyclyloxy oder }Ioterocvcly3.n.i ederalkoxy, insbc;™

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■■■-:- 12 -

sondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniedera3.koxy.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenara5.no, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylaniino.

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydriizino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.

Kiederallcyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexi^l oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B.. Vinyl,. Allyl,Isoproponyl, 2-oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl-, oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Iso^jropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Hiederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3~ Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-IIexylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Butcn-l,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes. Kiederalkyleji ist z.B. Oxaniederalkylen, v;ie 3-.0xa-l, 5-pentylen, Thianicderalkylen, wie 3-Thia-l, 5-pentylen, odej: Azaniederalkylen, v.'ie 3-Niedcralkyl~ 3-aza-l,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-l,5-pontylen.

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Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl öder Cycloheptyl, sov/ie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3~Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cycloh&xyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -I₁I-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder--allyl) während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylinethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyelohexenylmethylen.

- Naphthyl ist 1- oder 2-Haphthyl, v^ährend Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Dipheny!.methyl, Trityl,Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl~ni deralkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkylide z^B. Benzyliden. ^: '^

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothiaoder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2- .. ··

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Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl'_} z.B. 2—Furyl, bicyclische monoaza-, niönooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl,. Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclisehe diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, -ζ.B; 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-TrIaZOl-S-Yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazplyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl,.z.B. 3-oder 4-Isoxazolyl/rhi zolyl, "z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3"oder 4-Isothiazoly oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiad.iazol72-yl_/Oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, v;ie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benziraidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl_f Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, v/ie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die ob'genannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl, Die obgenannten Heterocyclylreste _v

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können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatisch^, oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle" Gruppen substituiert sein.

Kiederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyl-"oxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, . . tert.—Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogcn-nie-· deralkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2·-. Trichlor-, 2-Chlor-,, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Kiederaikenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Al3.yloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidend.ioxy, Cycloallcoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy^ z.B. Benzy3.oxy, 1- oder 2-Phenyiäthoxy, Diphenylmethoxy oder 4, 4 '-Dirnethoxy-diphcnylmethoxy, oder 'lcterocyclyloxy oder rieterocycly-lniederalkoxy z.B. Pyri-* dylniederalkoxy, v.'ie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2—Thenyloxy.

Kiederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äethylthio oder n-Butylthäo, Wiederalkonylthio z.B. Allyl'thio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylalipluitische Reste verätherte Mercciptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio,Iwii dazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, . Thiazolylthio, z.B. 2-Thia-

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zolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2~Halogenniederalkoxycar-bonyloxy, z.B. 2,2,2~Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Brom-

äthoxycarbonyloxy" oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbony loxy, z.B. Pheneicy loxycarbonyloxy .

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbony1, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert .-Peiityloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N ,N-Diä thy lcarbamoyl, v.'ähr end N-Kiederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder JSI,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo."

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. ^ethylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Hiederalkylenarnino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamj.no z.B. Morpholine, Thiani ederalky

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lenamino z.B. Thiomorpholine, und Azaniederalkylenami.no z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylaraino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino; Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylaraino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z..B. Natrium-, oder Animonivunsalzform, vorliegendes Sulfoamino.

Niederalkanoyl ist z.B. Pormyl, Acetyl Propionyl oder Pivaloyl.

O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder 0~ Aethyl-phosphono, 0,0-Diniederalkyl-phosphonOj z.B. CÖ^Dim phosphono oder 0,0-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkyl-phos-PhOnO₁ z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-0-phenyl-nieder

alkyl-phosphon'b} z.B. 0-Be'nzyl-O-methyl-phosphono.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycar-

bonyl, viährend Cycloalkoxycarbonyl und PhenyIniederalkoxycarbonylj z.B. Adamantyloxycarbonyl, Beηzyloxycarbonyl,4-MeUiOXy^ benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a

jnethyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, rnonoaza-^ monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Fury!niederalkoxy-

carbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.

2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist" z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederallcoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, ?.-Aethoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Eutyloxycarbonyl-hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4~carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cepheni-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in^ erster Linie eine Gruppe der Formel

II
* O

r

.worin ja. für 0 steht und R VZasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aroma

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tischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n_ für 1 steht, R" Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorziigswe5.se aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R - Wasserstoff bedeutet/ oder worin n_ für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatisehen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R

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eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls 0-mono- oder 0,0-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R¹¹¹ für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin n_für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, .durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n_ für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen , aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstof frest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest,

worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen

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Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen KohlenwasserStoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten. · · ..

In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. _n für 0 und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalky!gruppe mit 5-7 .Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Kiederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie■[für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxyca bonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Kaphthyl- oder Tetrahydronaphthy!gruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Kiederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits

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Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, .•substituierte heterocyclische' Gruppe, wie eine 4-T.soxazoly!gruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest K-substituierte Aminogruppe, oder n_ für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 4~Amino~4~carboxy--butylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierter, wie·triniederalkylsilierter, z.B. trimethylsilylierter , Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter,z.B. trimethylsilylierterj oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylmethyl, verester ter Carboxygruppej für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschlitztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes, Amino-niederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben ange·* · gjeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor,

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aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgrüppe,"eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1-ImidazoIyI-, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben' angegeben acyliertes., Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe_f eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2~Imiäazolylthio-, l^^-Triazol-B-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2~ ylthio-, l^^-Thiadiazol-S-ylthio-, wie 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, l_#3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-

Tetrazolylthio-, wie l-Wethyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Kiederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls "substituierte Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-,

oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und. R¹¹ und R¹¹¹ ·

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für Wasserstoff, oder n_ für 1, R für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor,·substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-,. z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z.B. 4-Iso- ·.-

thiazolylgruppe,ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-IIalogenniederalkoxycarbonylaminq oder gegebenenfalls substituiertes, wie Nieder a lic oxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Pheny!niederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2~Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxy~ carbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-MethyIphenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, v/ie l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls sub statuiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkali_raetallsalz~ form vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in.Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterte!" Porra_? z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder AethoxycarbonyÜ-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Dipheny1methoxycarbonyIgrnp-

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pe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe,. eine SuIfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy· insbesondere ' Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogen* niederalkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.ß. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B.. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, eine O-Niederalkyl- oder 0,0-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z.B. 0-Methyl-phosphono oder O^-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R für Wasserstoff, oder n_ für 1, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R

I
für Wasserstoff, oder ii für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B.

durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder'3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschlitztes Aminomethyl, und R für Wasserstoff, oder _n für 1 und jede der Gruppe R , R und R fllr Niederalkyl, z.B. Methyl stehen-

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2 3 3^26 3

Solche Acylfeste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder cc-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Arninogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer-, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbestersj wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalky!carbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Brom- äthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl_/ Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines KohlensäurehaDbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z.B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z.B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. 1-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-

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Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy-l-r naphthoyl,* 2-Aethoxy-l-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydro-· benzyloxycarbonyl, S-Methyl-S-phenyl-^-isoxazolylcarbonyl, 3- (2-Chlorphenyl)-S-methyl-A-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl S-methyl-'i-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyr'yl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brorapropionyl, Aminoacetyi oder 5-Amino-5-car73oxy'-~ valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, v;ie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, ' substituierter Arainogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Katriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder AethyI-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl., Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacetyl, Bis.-methoxycarbonylacetyl, K-Phenylcarbamoy!acetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl_/ Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2- oder 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls,

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E.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluorniethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, "2-Phenyloxypropionyl, cr-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, cc-Aethoxy-phenyläcetyl, a-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-■ DLchlor-4-hydroxy-phenyrglycyl, a-Amiho-a-( 1,4-cyclohexadienyl)-acetyl, α-Aminomethyl-cx-phenylacetyl oder α-Hydroxy-pheny!acetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest

eines Kohiensäurehalbesters, geschützt sein kann)_; oder α-0-Methyl-phosphono-pheny!acetyl oder a-0,0-Dimethy1-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl,

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2-Tetrahydrothienylacetyl,- 2-Furylacety1, 1-lmidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thieny!acetyl oder a~Carboxy~3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben ange geben, abgewandelter Carboxylgruppe), cc-Cyan-2-thienylacetyl, cc-Amino~a-(2-thionyl)-acetyl, a-Amino-α- (2-furyl)-acetyl oder a-Amino-α-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo- ' ' phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2-imidazolylthioacety1, 1,2,4-Triazol-3-y1thioacety1, 1,3,4TTriazol-2-yIthioacetyl, 5-Methyl--l,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyll_f3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder l-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B.. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Kiederalkoxycarbonylgruppe oder eine , durch Ary!carbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte

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Methoxycarbonylgruppe, oder in /3-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, CycloaIkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phen'ylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl,worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbanyl oder α-4-Biphenylyl-a-niethyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

A b Eine durch die beiden Reste R, und R gebildete

bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Kiederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbo'nsäure, v;ie Phthaloyl.

Ein weiterer, durch die Gruppen RV und R gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter

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l-Oxo~3-aza-l,4~butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl~2-phenyl~löxo-3-aza-l,4~butylen. * . ·■

Eine verätherte Hydroxygruppe R bildet zusammen mit der Carbony!gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Cyrboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbony1-gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxlgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.

Eine verätherte Hydroxygruppe R₅, welche zusammen

mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen· vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essig-

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säure, leicht spaltbare veresterte. CarboxyIgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe · und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lasst.

A Eine verätherte Hydroxygruppe R , die zusammen

mit der -C(-0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von v;ässj;iger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmcthoxygruppe, worin Aryl insbesondere . für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorziigs%;eise Phenacyloxy.

Die Gruppe R„ kann auch für eine AryImethoxygruppe stehen, v;orin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsv;eise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C (=0) -Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsv;eise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxy!gruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist ins-

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besondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy,

2-Nitro-benzyloxy oder 4,S-Dimethoxy-^-nitro-benzyloxy.

A Eine verätherte Ilydroxygruppe R kann auch einen

Rest darstellen, der zusammen mit der -C.(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters manosubstituiert ist, oder dann in einem polycyclo-

aliphatischen. Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum ^; Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubs'tituierte liethoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder

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tert.-Penty.loxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4 '-Dirnethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe ζIB. α-Niederalkoxyphenyl-niederalkoxy, wie 4~Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer KohlenwasserStoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, vejrzwei.gtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie l-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum Sauerstoff oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2~Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro~2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Der Rest R kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der ~C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Kyäroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z.3. 4-Kitro-

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benzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy,ζ.Β. 4-Hydroxy- 3,5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylatninomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy. · .

Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit

der Carbony!gruppierung der Formel· -C(=0)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes ct-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nijtrobenzyloxy.

Die Grupjpe R kann auch eine, zusammen mit der Carbo-· ·

ny!gruppierung ~C(=0)~ eine unter physiologischen Bedingungen

spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl ζ."B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, ■ Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere cc-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-VaIyloxymethoxy

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L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

A Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R₉ enthält

als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen~nie<deralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktioneile Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, -z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Chloratomej und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Trin-n-butylstannyloxy, dar.

Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R₂ enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in «-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbanyloxy oder Aethoxycarbonyloxy.

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Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonyl-

A
gruppe bildender Rest R ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2—Niederalkylhydrazino oder 2,2-Di-niederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2~Dimethylhydrazino.

Ein gegebenenfalls substituierter KohlenwasserStoffrest R- ist in erster Linie ein entsprechender Rest aliphatischen Charakters, wie ein gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie freies Carboxy, substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ftiederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, sowie Carboxy-niederalkyl, z.B. Carboxymethyl, ferner Phenyl-

niederalkyl, wie Benzyl. . .

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen

der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie Carboxy, SuIfο oder Phosphono, und- sind in erster Linie Metallöder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterö-

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cyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalky!amine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatisch^ Ester von Carbonsäuren, z.B. ^-Aminobenzoesäure^-diäthylamino- ' äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe können Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppierung können auch in Form eines inneren Salzes, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle phariticikologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I z.B., worin R₁ für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäureöder Vß-Amino-S-cephem-'l-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R für Was-

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ab
serstoff stehen, oder R- und R- zusammen den Acylrest einer in α-Stellung vorzugsweise substituierten oc-Aminoessigsäure darstellen, deren Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten Methylenrest mit der Aminogruppe in 7-Stellung des Cephemrings verbunden ist, R„ Hydroxy oder eine, mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht¹ spaltbare Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R~ bedeutet, und R~ die oben gegebene Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, wobei in einem Acylrest Ac gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder SuIfο, üblicherweise in freier Form vorliegen, mit der Mass- . gäbe, dass R~ von Wasserstoff verschieden ist, wenn R₀ für. Hydroxy steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen,sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa

0,001 bis etwa 0,02 g/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, •ShiRella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis,

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(z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s.c oder p.o.)_; insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotiseh wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

2-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Steilung einnimmt, oder 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung

ab in 3,4-Stellung steht, und worin R.., R-, R~ und R„ die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, •oder 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4-Stellung einnimmt, R„ die oben ge-

a b gebene Bedeutung hat, die Reste R. und R₁ für Wasserstoff

stehen oder R- eine, vom obgenannten Acylrest verschiedene

b ·

Aminoschutzgruppe bedeutet, und R₁ fUr Wasserstoff steht,

& b
oder R^ und R zusammen eine, von einem Acylrest einer, in oc-Steilung vorzugsweise substituierten oc-Aminoessigsäure, wor;Ln die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten Methylenrest mit der Aminogruppe in 7-Stellung des Cephemrings verbunden ist, verschiedene bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und R_ für Hydroxy steht, oder

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a b
R. und R₁ die oben gegebenen Bedeutungen haben, R„ für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine , von einer physiologisch spaltbaren geschützten Carboxylgruppe verschiedene, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe

bildenden Rest R„ darstellt, und R» die oben gegebenen Bedeutungen hat, mit der Massgabe, dass in 3-Gephem-Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Hydroxy steht, R₃ von Wasserstoff verschieden ist, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Ferner können die Verbindungen der Formel I, worin

ab

R- , R- und R„ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R_ Wasserstoff darstellt, unter dehydratisierenen Bedingungen in die entsprechenden 3-Cyan-

cephemverbindungen übergeführt werden; diese Verbindungen, insbesondere die entsprechenden 3-Cyan-3-cephem-verbindungen, weisen ebenfalls wertvolle pharmakologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften auf, z.B. gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, wie die obgenannten, oder können in an sich bekannter Weise in solche übergeführt werden.

Besonders wertvoll siid die 3-, ferner die.2-Cephemverbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden)

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oder bio-, halb- odör totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6β-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3~cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser R , R ,R und n_ in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R₁ für Wasserstoff steht, oder worin R₁ und R- zusammen ' einen in 2-Stellung vorzugsweise·, z.B. durch einen aromatischen

oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in α-Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4- Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oc-Aminoniederalkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in ß-Stellung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch

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Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis-4-inethoxyphenyloxy-niethoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy,' insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3.gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethöxy oder Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, .2-Chloräthoxy, 2-Brom"äthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkyisilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Nieder alkyl, wie Methyl, oder Hydroxy, substituiertes Amino oder^Hydrazino_# z.B. Amino, Kiederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylaraino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Kiederalkyl- oder 2,2-Diniederallcylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2_i2~Dimethylhydrazino, oder

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Hydroxyamino steht, und R„ für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tert.-Butyl, ferner Carboxy-niederalkyl, z.B. Carboxymethyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl steht, sowie die 1-Oxyde von entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R~ für Hydroxy steht, R von Wasserstoff verschieden ist, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenderi Gruppen.

In erster Linie steht in einer 3-Cephemverbindung der Formel I, ferner in einem entsprechenden 1-Oxyd, oder in einer 2-Cephemverbindung der Formel I R- flir Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsMureverbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel-A, worin R₃R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest,

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z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere S-Amino-S-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Araino-penam~3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, xrorin R , R ,R und n_ in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z.B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z.B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1-Tetrazölylacetyl, besonders aber in α-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphätischen, aromatischen oder heterpcyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktioneile Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls geschlitztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phe-

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nyl (gegebenenfalls auch mit geschlitzter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin' die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen UberfUhrbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines K'ohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxy-

carbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyroxycarbonyl oder

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Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, ' , wie Carbamoyl oder N~Methylcarbarcoyl, ferner einen mit einem ■ ' nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid', abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsiilfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, odereinen, mit einem saiiren Mittel, v.^ie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure^ abspaltbaren l~Niederalkoxycarbonyl- oder l-Niedera.lkanoyl-2-propylidenrest, z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner a-l-4,Cyclohexadienyl-gl3^Tcyl, a-Thienylglycyl, V7ie a-2- oder cx-3-Thienylglycyl, a-Furylg^cyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie α-4-Isothiazolyl-glycyl, v?obei in solchen Resten die Amino gruppe, z.B. wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschütz 1 sein kann, ferner ct-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-thienylacetyl, z.B. ct-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit flinktionell abgewandelter, z.B. in Salz- wie Natriumsalzform_s oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Ae thy I-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-SuIfο-phenylacetyl(gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe) , a-Phosphono, oc-O-Methylphosphono- oder a-0,0⁴-Dimethyl-

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. -„48 -

■'. phosphono-phenylacetyl, oder α-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren-Mittel,' wie Trifluoressigsäure, oder mit-einem chemischen

Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acy!rest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylreste,z.B. 2,2,2~Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Broinäthoxycarbony 1, 2-Jodäthoxycarbony 1, tert. -Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet);sowie

l-Amino-cyclohexylcarbon}'·!, Aminomethylphenylacetyl, wie 2-. oder 4-Aminoniethyl-phenylacetyl, oder Amino-pyridiniumacetyl, z.B.-4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, und R.. fUr Wasserstoff, oder R und R zusanvmen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B.· gegebenenfalls Halogen-substituiertes Kiederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-IJydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-D.ichlor-4-hydroxy-pho-

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nyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen,

der in 4-Stellung gegebenenfalls .zwei. Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere cc~polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B, tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Aethoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Tri- ■ chloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2~Chloräthoxy oder 2-Broraäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy odor Nitro substituierten Phenylresten^z.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4 '-Dirnethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. 7\cetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxj^methoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, dar, und R« steht für Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder η-Butyl, ferner für Carboxy-riiederalkyl, z.B.. Carboxymethyl steht, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R« für Hydroxy steht, R^von Wasserstoff verschieden ist.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephemverbindungen der Formel I-., worin R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

^Ra — (X)_μ- eil—C (B). ,

^Rb

worin K ■ Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, ferner' Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hy™ dr oxy phenyl- oder 3, 5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Ilydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B.

tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl,' z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für,0 oder 1 steht, und R. für Wasserstoff oder, wenn ja O darstellt, für Amino, sowie geschlitztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino,'oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2~Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Nieder alkoxy- oder Nitr,osubstituiertes

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PhenylniedGralkoxycarbony!amino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycärbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido.₇ ferner Sulfoamino oder Trity!amino, sowie Arylthioainino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylanri.no, z.B. 4-Methylphenyl sulfenyl amino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschlitztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarboiiyl, ζ.B'. Diphenylmethoxycarbonyl, SuIfο oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschlitztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschlitztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. oc-polj'-verzweigtes Kiederallcoxycarbop.yloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2~Halogenniederallcoxycarbonyloxy, V7ie 2,2,2-a'richloräthoxycarbonyloxy, 2~Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-

Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Porinyloxy, oder O-Niederalky3.~ phosphono oder Ojd-Diniederallcylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder CcZ-Dimethylphosphono, s'teht, oder einen 5-Amino-5"carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, v/ie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino_/ bzv;..als verestertes Carboxy, wie Phenylnieder-

alkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen,

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wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R fur Phenyl, Itydroxy-

phenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenylj Thienyl, Furyl, Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, R₁ Wasserstoff bedeutet,· R₂ in erster Linie für Hydroxy, ferner

für Nieder alkoxy, insbesondere oc-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlorä'thoxy, 2-Jodäthoxy oder 2~Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niede'ralkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy., ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, steht, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, ferner Carboxy-niederalkyl, z.B. Carboxymethyl bedeutet, sowie die-1-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel I, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindiingen der Formel I, worin R„ für Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B.

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_ co _

Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R₂ für Hydroxy steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R^ für Hydroxy s'teht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel L'.., ferner in entsprechenden 2-C ephem-Verb indungen der Formel I , sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden

Abschnitt genannten Salzen R-, für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin R Phenyl, "sowie Hydroxy-

et

phenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-1sothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, X Sauerstoff, ra 0 oder 1, und R, Wasserstoff oder, wenn mO darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxy-· carbonylainino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbony 1 amino, 2-Joääthoxycarbonylamino oder 2-Bromathoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes l'honylniedera.llcoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylaraino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy,

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wie tcrt.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-rialogennicderalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2--Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Pormyloxy bedeuten, oder für einen 5~Amino~5-carboxy--valeryl~ rest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein ■können und z.B. als Acylamino, ζ'.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogeniiiederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylaraino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie PhenyIniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeu- . tet, wenn R Phenyl oder Hydroxyphenyl darstellt, R₁ stellt

et JL

Wasserstoff dar, R₉ bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-Brom- oder Jod-substitu,iertes Niederalkoxy, insbesondere oc-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-But3^rloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2~Trichlorä'thoxy, 2-Jodäthox}'' oder 2~Bromäthoxy, oder gegebenenfalls' Niederalkoxy-., wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylniethoxy oder 4^4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R„ bedeutet Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, sowie Carboxy-niederalkyl, z.B. Carboxymethyl, wobei in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R£ für Hydroxy steht, R» von Wasserstoff verschieden ist.

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Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ß-(a-R, -a-R acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R für Phenyl,

ei

ferner für 4- Hydroxyphenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und R, Wasserstoff, Amino oder Hydroxy bedeutet, und Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze, inkl. die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(D-a-phenyl-glycyiamino)-3-cephem-4-carbonsMure, sowie die 7ß- (D-a-hydroxy-2-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze von solchen Verbindungen; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negativ e-Bakterien bei geringer Toxizität auf.

Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man eine Gephem-Verbindung der Formel

NJ <f

Έ 3J

-CHO

O=C—R,

(II) ,

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die eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung enthält, oder ein 1-Oxyd einer 3-Cephem-Verbindung der Formel II mit einer Doppelbindung in 3,4-Stellung, wobei in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel II R^ von Hydroxy verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel HLN-O-R., (III) oder mit einem Salz davon umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer

A erhaltenen Verbindung eine Aminoschutzgruppe R abspaltet oder in eine andere Aminoschutzgruppe überführt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht eine Aminoschutzgruppe R-. insbesondere für eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, /Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z.B. durch Veräthern oder Vorestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein

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können, und R₁ für Wasserstoff, während R₂ in 2-Cephem-Verbindungen der Formel II, worin die Ringdoppelbindung in 2,3-Stellung ist, Hydroxy oder, wie in den 3-Cephem-Ausgangsstoffen der Formel II, worin die Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung steht, vorzugsweise

für eine, mit der -C(=0)-Gruppierung eine geschützte, vorzugsweise unter milden .Bedingungen spaltbare, veresterte Car-

A
boxylgruppe bildende Gruppe R bedeute.t, wobei gegebenenfalls vorhandene funktioneile- Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe in an sich bekannter Weise geschützt sein

können. Eine Gruppe R ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls substituierte, wie .Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylraethoxy oder 4,4 '-Dirnethoxy-diphenylmethoxy,. ferner eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-IIalogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.

Salze von Verbindungen der Formel HI sind Säureadditonssalze, insbesondere mit Mineralsäviren, wie Halogenwasserstoff säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure.

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2fSJ263

. Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Dabei arbeitet man bei Verwendung von SHureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines basischen Reagens, das man vorzugsweise in äquimolaren Mengen oder höchstens mit geringem Ueberschuss verwendet- Geeignete basische Mittel sind anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate , z.B. Natriumhydrogencarbonat, oder organische Basen, z.B. tertiäre organische Basen, wie entsprechende heterocyclische Basen, z.B. Pyridin oder Chinolin, oder tertiäre aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische /imine, z.B. l'riniederalkylamine, wie Triäthylamin, ferner Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsaure, wie Natriumacetat.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Niederalkanol, wie Methanol oder Aethanol, eines Aethers, wie eines cyclischen /aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Aethers eines Glycols, wie eines Nieder a lky läthers eines Glycols oder Polyglycols, z.B. Aethylenglycoldimethyläther oder Diäthylenglycoldimethyläther, oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie eines chlorierten Alkans, z.B. Methylenchlorid, oder eines Lösungsmittel- oder. Verdünnungsmittelgemisches, unter Kühlen oder vorzugsweise un-

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ORIGINAL INSPECTED

ter Erwärmen, wie bei Temperaturen von etwa 20 C bis etwa 100 C, und gegebenenfalls in einem geschlossenen _tGefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoff-, oder Argonatmosphäre durchgeführt. · ·

•Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende_}freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxj'-lgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter \tfeise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht,' einzeln oder gemeinsam, freigesetzt-werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phospliono-

A b
gruppen in einem Acylrest R- bzw. R, z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichlora'thoxycarbonylämino-, 2-Bromäthoxycarbonylarnino-, 4~MetlK)xybenzyloxycarbonylamino~, DiphenyImethoxycarbony!amino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino- , von 7u:yl— oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Kitrophenylthioamino—y oder 7irylsulfonylt\mino~, z.B. 4-Methylphenylsul- fonylcunino—^₁ oder von l~]iiederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino

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gruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B.

tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2, 2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw.. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. 0,0-disubstituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B. OjO'-Diniederalkylphosphono-, z.B. 0,0-

Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe₅ z.B.

eine 2,2,2-Trichlorä'thoxycarbonylamiiio~ oder 2-Joda'thoxycarbonyl · aminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylinethox3'^rcarbon3'"lamino- oder tert. -Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- ode3: Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem macleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elcktrolytischer Reduktion, eine l~Niederalkoxycarbonyl~2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichlorcithoxycarbonyloxygruppo durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink

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in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonyl.gru.ppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine 0,0-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten. Dabei ist zu beachten, dass Verbindungen der Formel I, insbesondere die entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen, worin R„ Wasserstoff bedeutet, bei Verwendung von dehydratisierenden Mitteln, wie z.B. Säuren, u.a. Trifluoressigsäure, leicht zu 3-Cyan-cephem-Verbindungen dehydratisiert werden können. In einer erhaltenen Verbindung, worin R Vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, kann z.B. eine Aminoschutzgruppe R bzw. R , insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine cc~polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie. tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgrupxae, wie 2,2, 2-Tr.ichloräthoxyearbo- nyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbony!gruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-ll-verbindung, wie -Chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nciscierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgehalten werden.

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Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxy!gruppe der Formel -C(=0)-R„ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-ζinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, und R von Wasserstoff verschieden ist, eine Acylgruppe R oder R , worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Sj>alten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imiähalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen ein ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie, Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säureheilogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phos£>hor~ oxy-, Phosphortri- und insbesondere"Phosphorpetahalogenide, ss.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwcfelhal-

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,-■ 63 -

tigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid. "

Die Umsetzung mit "einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise 5.n Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären 7unins, z.B. eines teirtiären aliphatischen Mono- oder Di- ' amins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, ferner eines Ν,Ν,Ν.¹ ,N'-Tetraniederalkyl-niederaikylendiamins, z.B. Ν,Ν,Ν' ,N'-Tetramethy1-1,5-pentylen-diamin oder Η,Ν,Ν',Ν'-Tetrainethy 1-1, 6^<!~hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenami-ns, z.B. K~Methyl-piperidin oder N-Metliyl-mor-· i>holin,. ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins vie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder • in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, "insbesondere J?yridin, vojrzijgsv.'eise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebonenfalls halogenierten., z,B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Daboi kann mein \mgefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildendan Mittels und der Base verwenden;

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letztere kann aber auch im U'eber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein. ' *

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel v/irä vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei'Temperaturen von etv;a -50 C bis etwa +10 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen) d.h. z.B. bis etwa 75 C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Da« Imidhalocjcnidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung veitcrverarbeitet, wird verf ahrenügernüss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther urngesetzt» Geeignete Alkohole sind Z.B, aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogcnierte, z.B. chlorierte, oder"zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Kiedera3.kanole,. z.B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-TrI-Chloräthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-nieöeralkanole, v/ie Benzylalkohol, ,.Ueblicherweise verwendet man einen/ z.B. bis etwa lOO-faehen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei .Temperaturen von etwa -50 C bis etwa lO C,

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Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Imino-"äthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Itydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Ueberschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig', durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumliydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, v;ie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoff-

säure, Trifluorescigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhaften-.'cise ohne Isolieren der Imidhalcgenid- und Irninoäther-Zv/ischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösxmgsmittels, das sich

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gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylen-Chlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstof fatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkaliraetallsalz einer Carbon-, insbeondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide- Reste R^ und YC

J— - JL

Acylgruppen darstellen".

In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste

a b

R und ¹R^ Acylgruppen darstellen, kann .eine'dieser Gruppen,

vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

In einer Verbindung der Formel I, worin R. und R zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Mydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

A
Gewisse Acylreste R, einer Acylaminogruppierung xn

erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, v?orin Carboxyl, . ζJB. durch Verestern, insbesondere durch Dipheny!methyl, und/oder die Ami-

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nogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, Rönnen auch durch Behandeln mit einem nifccvosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden" Mittel, wie einem N-Halogen~amid oder -imid, z.B. N-Bromsucciniraid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitte!gemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reale tionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im " S-Amino-S-carboxy-valerylrest R die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und R vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedexiten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aIi-? phatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder -monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten v/erden.

A
Eine Formylgruppe R,, kann auch durch Behandeln mit

einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, einem schwach-basischen Mittel, z.B., verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsraittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abges£>alten werden.

A Eine Triary!methyl-, wie die Trity!gruppe R₁ kann

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ζ. Β, durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

So kann man z.B. in einer Verbindung dW Formel i,

a b
worin R, und R₁ Wasserstoff darstellen, und R~ üblicherweise von Wasserstoff verschieden ist, die freie Arninogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäuren, oder reaktionefähigen Derivaten davon acylieren.

Falls eine freie Sa"ure₄vorzugsweise mit geschlitzten, gegebenenfalls vorhandenen ■ funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppen zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man Üblicherweise geeignete lCondensa·- tionsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N₅N¹-Di-Hthyl" , N,N' -dlpropyl-, N ,N' -Diisopropyl-, N ,N ' -Dlcyclohexyl-,oder K-Ae thy I-N' -S-dimethylarnii'iopropyl'-carbodiimld, geeignete Carbonylverbindungen, beispi clswexse Carbonyldiirnida^ol, od er 1 soxazoliniumsalzc, b ei spiel'swei s e N -Aetl iyl - 5 - phenyl -

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BAD ORIGIMAL

isoxazolinium-3¹ -sulfonat und N-tert. -Bu tyl~5-methyl ·- isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylanri.noverbindung, z.B. 2"Aethoxy-l-athoxycarbonyl--l,2-dihyc]rochinolin.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien;, beispielsweise- in Methylenchlorid, Dimethylforma-• mid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer

Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurchalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren,

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wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen j wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trlchloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Nicderalkyl·-· halbestern, der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutyl·- halbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, SuIfonsHuren, z.B. p-Toluolsulfönsäure.

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride vor-Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäur everbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Amino gruppen,wie Mandelsäure-0~carboxanhydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxyamino-cyclohexancarbonsäure, verwenden.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Amino-

gruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschlitzten,- gegebenenfalls vorhandenen funktioneilen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen- Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylaster, z.B. Pentachlorphenyl·; 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester", wie Benz-

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triazolester, oder Diaeylirainoester, wie Succinylimino- oder Phthalylirainoester.

Weitere Acylierungsderivate sind ζ.B-. substituierte Foraiminoderivate, wie substituierte Ν,Ν-Dimethylchlorforininiinoderivate von Sauren, oder N-substituierte Ν,Ν-Diacylamine, wie eir Ν,Ν-diacyliertes Anilin.

Die Acylierung mit einem SHurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Saurehalogenid, kann in Anwesenheit eines s'auxebindenden Kittels, beispielsweise einer orgnnischcn Base, v?ie eines organischen Amins» z,B, eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin,'z,B. Triethylamin, Ν,Ν-Biniederalkyl-anilin, z.B. NjN-Dinsathylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z,B* Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall·' oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonate, oder -bicarbonats, z.B., Natrium-, Kalium- oder Calcivnn·-hydroxid, -carbonal: oder -biearbonat, oder eines Oxirane, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder Propyl en oxid, durchgcfUbxt we?:den>

Die obige Acylierung kann in einera wässrigen oder bevorzugt, nicht wässrigen Lösungsmittel oder lösungsmittelgCiPiisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Car-

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bonsäureamid, wie Κ,Κ-Diniederalkylamid, z.B. Dimethyl-' formamid, einem halogeniertcn Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlor-,benzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäurec-itbylestcr, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

In den obigen N-Acylierungsreaktioncn kann man von Verbindungen der Formel I ausgehen, worin R_? die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(^:=0) ~ll„, worin R₉ für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthyl-· amin, oder in Form einer Verb inching mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit. einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Aethyl.phosphordibroraid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können* im erhaltenen Acylierungsprodukt: kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.

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Eine Acyl, gruppe kann auch eingeführt werden, indem

a b

man eine Verbindung der Formel I , worin R^ und R^ zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B.

a. b

durch Behandeln einer Verbindung, worin R und R Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert,· und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach- saurem Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Acy!gruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid,wie Phosgen, eine Halogenearbonyl-, z.B. Chlorcarbony!gruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Ha-logen-niederalkanoyl) - bzw. N- (Ilalogencarbonyl) -ami no verbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mcrcapto-lmethyI-imidazo!, oder Metallsalzcm, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, v;ie Niederalkcinolen, z.}3. tert.-Butanol, umsetzen und ίλο zu substituierten N-Niedcralkanoyl- bzv;. N-IIydroxycarbony lanii no verbindung on gelangen.

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BAD

In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktioneile Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B.'nach dem oben beschriebenen Verfahren, ei" folg en, indem man die Jmidhalogcnidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acy!gruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte 7icylgrux->pe, hydrolytisch abspaltet. ·

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine, vorzugsweise in α-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und R- Wasserstoff darstellen,.mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanori, z.B. Aceton, umsetzen und so

A b

zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R^ und R^ zusammen mit dem Stieles to ff atom einen, in 4-Stellung Vorzugsweise substituierten, in /!-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-l,3~diaza-cyclopantylrest darstellen.

309884/U84 BAD ORIGINAL

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderten Acylgruppe, ζ ..B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Iinidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acy!gruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte i>cylgruppe, hydrolytisch abspaltet. '

Xn einer Verbindung der Formel I, worin R* und RT

-für Viasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylraethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmcthanols, wie Tritylclilorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, · .wie Pyridin, geschützt werden.

■ Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Si--

IyI- xind Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter VJeise eingeführt, z.B» durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogen--di7Tie-deralkyl-silaii, Nicderalkoxy-niedcralkyl-dihalogcn-silan

oder Triniedcralkyl-silyl-halogenid _y z.B. Dichlor-dimethj^lsilan, Mothoxy-mcthyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl· tert.-butyl"Silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenid- " -■ 'vcxbinclüiigen vorzugsv;eise in Gegenwart eitler Base_s z.B. Pyridin,

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verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkyliertcrj, N,N-~di--niederalkyliertcn, N-triniederalkylsilylierten oder N-nicderalkyl-N-triniedcralkylsilylierten N-(Tr i~-nieder alkylsilyl)-arnin (siehe'z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem silylierten Carbbnsäxireamid, v.'ie einem BistrinicderalkyIsilyl-acetaraid, z.B. Bis-trimetbylsilyl-acet·-- amid, oder Tr if luorfiily !acetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, v.'ie einem Bis-(tri-niecleralhy 1-zinn)-oxycl, z.B. Bis-(tri-n-buty!--zinn)-oxyd, einem Tri-niedcriilkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydrox^'d, einer Triniede-ralkyl-niederaDvOxyzinn-, Tetra-nieder a Ik oxy-ζ inn·- oder Tetraniederal.];y 1-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalky 1-zinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. liolländische Anslegeschrift 67/11107).

In einer verfahrensgemSss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R„ enthält, wobei in 3-Cephem-Verbindungen dieser Art R„ von Wasserstoff verschieden ist, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe ,übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie z.B. Diazomethan, wenn not-

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BAD

wendig, in Gegenwart einer Le-

wissäure, wie z.B. Bortrifluorid oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem Ν,Ν'-disubstituierten 0- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent , z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. K'-Substituenten z.B. Kiederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, einen Ester. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlor·- ameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten

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Gruppierung der Formel -Ci=O)-R kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyi. Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung, der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R„, wobei in entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen R~ von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, ζ.B. einem Halogenameisensäura-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R^ (wobei in entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen R~ von Wasserstoff verschieden ist), kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischten Anhydride mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hy- '* droxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.

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2~33⁹3 2 6 3

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R₉ für Hydroxy steht (wobei in entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen R~ von Wasserstoff verschieden ist), oder Salze, wie

Alkalimetall-, z.B. Na- _: }

triumsalze.davon, mit einem" geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Kr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R , in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, wobei in solchen Verbindungen vorzugsweise, zwingend aber in 3-Cephem-Verbindungen dieser Art, R~ von Wasserstoff verschieden ist. Eine veresterte, z.B. durch einen Niedcralkylrest, insbesondere Methyl oder Aethyl, veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel I, kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alka-

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limetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert

von etwa 9 bis 10, und gegebenenfaj.ls in Gegenwart eines Nieder^v alkanols, in eine freie Carboxylgaruppe uragev.'andelt werden. E5.ne durch eine geeignete 2-Halogennicderalkyl- oder eine Arylcarbonylmethy!gruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel/ wie einem Metall, z.B. Zirik./ oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II~salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines VJasserstoff--abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metal], nascierenden Viasserstoff z\.i erzeugen vermag, wie einer Saure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Viasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethy!gruppe veresterte Carboxylgruppe eben-' falls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid* eine durch eine geeignete Arylinethy!gruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 2 90 mp, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Nieäf?ralkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 2 90 πιμ, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-ßtellung durch cine Nitrosubstituierten Bonzylront bedeutet, eine durch eino

geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl odor Dipheny!methyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsüure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydrid--

form vorliegende Carboxylgruppe, durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Ccirboxylgj-uppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiunikatalysators, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung ge-' schützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R , R , R und/oder R , wie acylierte Ami-

J- J_ £ ' O

nogrux^pcn, acylierte Plydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder 0,O~disubsLituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R₁, R , R und/ oder R₃, wie freie 7s.ni.ino-, Hydroxy-, Carboxy- oder'Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren,, funktionell abwandeln.

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So lässt sich z.B. eine Aminogruppen durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer · organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Tri~ äthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgeraisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Gua~ nylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R., eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten ct-Brom-acety!gruppierung, mit Estern der phosxxhorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosxAitverbindungen,umsetzen und so zu entsprechenden phosphonoverbin- · düngen gelangen«,

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, die freie Hydroxyiminogruppe, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbinclung, - wie einem Dicizoniedercilkan, ζ.·Β. Diazomethan, oder einc-:m Phenyl-diazoniederalkan', z.B. Diphenyldiazomethan, veräthern und so das Wasserstoff atom R« durch.einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest ersetzen.

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Erhaltene Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Steilung Vsteilt, können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in l-Qxyde der entsprechenden 3-Ceph.emverbindungen übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxydo von 3-Cephemverbindung'en der Formel 1, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, leissen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie js.B. den unten ^beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cepfiemverbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionc3..1e Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

Erhaltene Cephemver3:>indungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2~Cephemverbinäungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die cntsxr>re·- chenden 3-Cephemverbi_ndungen der Formel T, worin die Doppelbindung in 3,4~Stellung steht, überfuhren, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel 1, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z.B. 2-Cephemverbindungen der Formel I einsetzen, worin in einer Oximinogruppe der Formel -IT-O-R der Rest R„ vorzugsweise von Wasserstoff ver-

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schieden ist, und/oder worin die Gruppe der Formel ~C(=O)~R eine freie oder geschützte Carboxylgruppen darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann. ■

So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel I

isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende 3~Cephemverbindung der Formel I isoliert.

Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen_} wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatisch^. azacycloaliphatische oder araliphatisehe Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z.B. Ν,Ν,Ν-Trimethylamin, N,N-Dimethyl~N-äthylaniin, Ν,Ν,Ν-Triäthylamin oder N,N~Diisopropyl-N~äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z.B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalky1-N,N-diniederalky!-amine, z.B. N-Benzyl-H ₍ N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines Ν,Ν,Ν-Tri-niederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säujren, wie /alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkanccirbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triäthylammoniuitt-· acetat oder N-Methyl-piperidinacctat, sowie andere iiiialogc Basen oder Gemische von solchen beisischen Mitteln verwendet werden.

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Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, .wie eines Carbonsäureanhydrids oder -Chlorids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls ha— logenierten, z.B. chlorierten aliphatischen, cy.cloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 C bis etwa +100 C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstof fatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel I kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in !-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert. Dabei muss darauf geachtet

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werden, dass in-3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R₃ Wasserstoff bedeutet, bei Verwendung von dehydratisierenden Mitteln, wie gewissen Reduktionsmittel mit solchen Eigenschaften, wie z.B. Phosphinen, eine freie Hydroxyiminogruppe in 3-Stellung leicht zur Cyangruppe dehydratisiert wird.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von 2-Cephemverbiridungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziations-

-5
konstante von wenigstens 1-0 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in sit ti gebildet v/erden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, TrifluorperessLgsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen ^einer Säure mit

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einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2 % und weniger,.aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke 'der .Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.

Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten ■Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Oeblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Ueberschüsse, d.h. bis zur 10-fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50°C bis etwa +1OO°C, vorzucjswei.se von etwa -1.0 C bis etwa +40C durchgeführt. -

Die Oxj'dation von 2 -Ccphcm- Verb indungen zu den 1--Ox3^rdcm der entsprechenden 3•-Cephemvcrbindungen kann auch durch Behandeln mit Ozon, f cam er mit organischen JJypohalo-

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genitverbindungen, wie Nlederalkyl-hypochloriten_} z.B. tert.-Bxitylhypochlorit,· die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z,B. Metbylonchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa -1-30 C verwendet, mit Perjodat·- verbindungen,wie Alkal irnetallperj oda ten, z.B. Kaliumpcrjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem • pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa -f 30 C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kuhlen, z.B. bei Temperaturen von etwa --20°C bis etwa 0°, verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine SuIfoxydgruppierung eignet.

In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbin--

dungen der Formel I, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen R,, R,, R und R die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen R₁, R₁, R„ und/oder R_, innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und ß-1-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.

Die Reduktion der l-Oxydo von Ccph-3-em-Verbindungen der Formel I kann in ein sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt worden. Als Reduktions-

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mittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohleoder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupferoder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer öder.organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluori'd, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat,-oxalat/ oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z,B. mit Aethylendicxmintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-ll-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden? reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen,' phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie .diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Tri-

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pheny!phosphin, Tri-n-buty!phosphin; Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende JIaIogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, v?ie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie alipha-tische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phcny!gruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Diinethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumqruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte KiecleraDcylen- oder l.Tiederalkylg^uPPen substituiert ist, wie N-Chlormothylen-KiK-diäthyliminiumchlorid oder K-Chlormethylen-pyrrolidin-i umchlorid; und komplexe Metalllrydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenv?art von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure—Eigenschaften aufweisen, d.h. die

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in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II~cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytisdien Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere .organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide 'mit gleicher oder grösserer Ilydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid} .Pivalinsäurcdi lorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosi^hortrichlorid, Phosphortribrornid, Phcnyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäurcdichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säuroanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Eutansulton oder 1, 3-Hexansulton , zu eru'ahnen.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Geraischen davon durchgeführt, deren /iuswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffo. und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird_y so z.B. Niedcralkancarbonnäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäurcäthylester, bei der katalytischer) Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte,' wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, z.B.' Benzol, Methyienchlorid, Chloroform.

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oder 3<Jitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbbinsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthyleuter oder /\cctonitril, oder /imide von anorganischen oder organischen.Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, 7vether, z.B. Di-äthyläther, Tetrahydrofuran-oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein V7asser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 100 C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

In den so erhältlichen 3-CexDhemverbindungen der Formel I können R₁, R,, R und/oder R wie oben beschrieben, in andere Gruppen R , R , R bzw. R übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber alkalischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen.

Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich bekannter Weise zu 2-Cephemverbindungcn isoinerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z.B. Pyr-idin, und/oder einem tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z.B. Triethylamin, und, falls eine freie 3-Cephem-4-carbonsäureverbindung verweaidet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte An-.

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hydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, ■wie Niederalkancarbonsäureanhydrids, z.B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung z.3. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z.B. dem Natriumsalz der cc-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen äer Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine frei Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzcn, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet v/erden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behcxndeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

23332^3

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberfuhren der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in. Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet

und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt,

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können in'an sich bekannter ,Weise hergestellt werden. So kann man z.B. die Ausgangsstof-

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fe der Formel II erhalten, indem man in einer Cephemverbin dung der Formel

?■ du)

')—CH₀—O—C—CH„

worin R vorzugEsweise für Hydroxy steht, und die in 2,3- oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, die Acetyloxymethylgruppe, z.B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lUOJnii, Rhizo.bium japonicum oder Betcterium subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, wenn erwünscht, besonders aber bei 3-Cephemverbindungen, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z.B. durch Behandein mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldxazomethan, verestert, und die HydroxymethylgrupiDe zu einer Forrnylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht, auf einer geeigneten Stufe eine 3-Cephem- zur 2-Cephem- oder eine 2-Cephem- zur 3-Cephemverbindung isomerisiert, und, wenn erv;ünscht,oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine Hydroxygruppe R durch eine geeignete funktionell abgewandelte Hydroxy- oder durch eine■

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Amino- oder Hydrazinogruppe ersetzt. Die Oxydation kann z.B. durch Behandeln mit oxydierenden Metallverbindungen, wie entsprechenden Oxyden, z.B. Chromtrioxyd oder Mangandioxyd, mit geeigneten organischen Oxydationsmittelrr,wie 2,3~Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon oder mit aliphatischen Sulfoxyden, wie Diniederalkylsulfoxyden, z.B. Dimethylsulfoxyden,oder Niederalkylensulfoxyden, z.B. Tetramethylensulfoxyd, in Gegenwart von aliphatischen Carbonsäureanhydriden, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise unter Verwendung eines Ueberschusses des SuIfoxyds und einer, verglichen mit dem SuIfoxyd, äquimolaren Menge des Anhydrids, durchgeführt werden. . " ■

Vorzugsweise verwendet man bei der Oxydation von 3-Hydroxymethyl-3-cephem~4-carbonsäureverbindungen der Formel

in welchen die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R vorteilhaf-

/Cl

terweise in Form einer verecterten Carboxylgrux^pe, wie eine a-Phenylniederalkoxycarbony1-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppe, vorliegt, zu entsprechenden 3-Formy!verbindungen als Oxydationsmittel den Chromtrioxyd-Dipyridin-Komplex (Sarrett-Reagens) , den man vorzugsweise in Gegenwart von Mothylenchlorid herstellt (Collins) und üblicherweise in Gegenwart eines go~

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eigneten organischen Lösungsmittels anwendet, wobei man in Gegenwart des zur Herstellung des Komplexes verwendeten Methylenchlorids und/oder eines anderen organischen Lösungsmittels, wie eines Niederalkanons, z.B. Aceton, eines geeigneten cyclischen Aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Diniederalkyloder'Nieder^ilkylensulfoxyds, z.B. Dimethylsulfoxyd, und vorzugsweise unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa -20°C bis etwa +40°C ar-beitet. 3-Hydroxymethyl~2~cephem-46-carbonsäureverbindungen der Formel

—CH₂OH

0-0—R,

in welchen die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R₂ frei oder geschützt, z.B. wie in den obgenannten 3--Cephemverbindungen verestert, sein kann, werden vorzugsweise durch Behandeln mit Chromsäure (die man üblicherweise aus Chromtrioxyd oder einem geeigneten Salz davon, wie einem Alkalimetallchromat, z.B. Natrium- oder Kaliumchromat, durch Behandeln mit einer Säure, wie Schwefelsäure bildet) in Gegenwart eines Gemisches' von Wasser und eines geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, insbesondere Aceton (Jones-Reagens), vorzugsweise unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa -2O°C bis etwa +30°C, zur entsprechenden 3-Formylver-

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bindung oxydiert. Diese beiden obigen' Oxydatxonsreaktxonen zur Herstellung von 7/3~Arnino-3~formyl-3~cephem-4-carbonsäureverbindungen oder -2-cephem-4 -carbonsäureverbindungen bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Isomerisierung einer 3-Cephem- zur entsprechenden 2-Cephemverbindung kann z.B. durch Behandeln eines, gegebenenfalls in situ gebildeten Esters oder Anhydrids mit einer Base, wie einem tertiären Arnin, z.B. Triäthylamin, und/oder einer heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, die Isomerisierung einer 2-Cephem- zur -entsprechenden 3-Cephemverbindung, z.B. nach den oben angegebenen Methoden,durchgeführt werden.

Die 2-Cephein-Ausgangsstoffe der Formel II kann man auch to-talsynthetisch, z.B. nach der in den österreichischen Patenten Nr. 263 768 und 264 537 beschriebenen Methode erhal- ■ ten.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten_/ dia sich 2ur cntcralon Oder vorzugsweise-'par-enteralcn Verabreichung eignen. -So verwende; wan Tabletten oder Gelatinekapseln, welche äcn Wirkstoff zu-Cctnw.en mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, .Stearinsäure oder Salze davon, v/ie

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BAD ORIGINAL

Magnesium- oder Calciumstearat, und/odoa. Polyathylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Mag'-nesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder"

Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methy!cellulose, Natriumcarboxymethy!cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe undSüssmittel. Vorzugsweise verwendet man die £>harmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizier-•baren, z.^B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisicrten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein' oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe,.z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen , Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %,. Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.

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2-3 3 32 BA -

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperatüren v/erden in Cclsiusgraden angegeben.

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ORIGINAL INSPECTED

*Beispiel

. / Ein Gemisch von 2,77 g 3-Formy 1-70-ph.eny !acetyl-amino-2-cephem-4a-carbonsäure und 0,83 g Bydroxylamin-hydraohlo^id in ?00 ml Methanol und 0,95 ml pyridin wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 gestellt und wiederholt mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit verdünnter wässriger Natriumchloridlösurig gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 50 g Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gereinigt) chromatographiert. Mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Es— sigsäureäthylester eluiert man die dünnschichtchromatographisch einheitliche 3-Hydroxyiminomethyl-7i3—phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) j Rf = 0,41 (Systems n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 5.62μ, 5.77μ und 5.Β4μι Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95?i-igem wässrigem A»thanol) : A = 275 χημ (6 = 9'10O).

2333 2.653 -JVl

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Aufschlämmung von 3,40 g 3-A ce tyloxyme thy 1-7/3-phenylacetylamino~2-cephem-4a-carbonsäure in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Rühren mit einem Vibromischer bis zum pH-Wert von 7.3 mit 1-n. wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Lösung wird im Thermostatenbad auf 35 erwärmt und mit 0,4 g des Zell-Lyophilisats aus Bacillus subtilis ,ATCC- 6633,in 3 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1-n. wässriger Natriurnhydroxydlösung konstant auf 7,4 gehalten; nach etwa 2-T/2 Stunden ist "die Hälfte des theoretischen Natriumhydroxydverbrauchs erreicht. Man lässt ausreagieren, bis keine Liiuge mehr verbraucht wird, und der pH-Wert der Reaktionslösung sich auch nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur nicht mehr verändert. Man überschichtet mit 300 ml gekühltem Essigsäureäthylester und säuert unter gutem Rühren mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an. Die wässrige Phase wird nach der Trennung der Schichten mit Natriumchlorid gesättigt und mit zwei ■weiteren Portionen von je 250 ml kaltem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit je 5O ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus chromatographisch einheitliche: 3-Hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure_/ die nach mehrmaligem Kristallisieren aus einem Gemisch von

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ORIGINAL INSPECTED

Essigsäureäthylester und Cyclohexan in Form von weissen nadelförmigen Kristallen bei 156-156,5 schmilzt.

Eine Lösung von 2,79 g 3~Hydroxymethyl-7j3-phenylace-tylamino-2~cephem-4a-carbonsäure in 85 ml absolutem Dioxan wird mit 2,29 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan~l,4-benzochinon versetzt. Das !klare Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei 45° stehengelassen und hierauf während 2 Stunden bei etwa 5° aufbewahrt. Das in kristallinen Plättchen a\isgef allene 2,S-Dichlor-S.S-dicyan-Hydrochinon wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung filtriert. Die auf 240 ml verdünnte Essigsäureäthylesterlösung wird unter Kühlen einmal mit 12O ml und' · zweimal mit je 9O ml einer 0,5-raolaren wässrigen Dikaliumhydro.genphosphatlösung extrahiert. Man wäscht die wässrigen Phasen mit 2 Portionen zu 150 ml Essigsäureäthylester nach, überschichtet sie mit 250 ml eiskaltem Essigsäureäthylester und stellt den pH-V7ert xinter gutem Rühren mit konzentrierter Phosphorsäure auf 2,1 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 150 ml und 130 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 70'ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so ein dünnschichtchromatographisch fast einheitliches, amorphes Produkt, das an 180 g Silicagel

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chromatographiert wird. Mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester wird die dünhschichtchromatographisch reine 3-Forrayl-7/3-phenylacetylaraii'io-2-cepheni-* 4a~carbonsäure elüiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten) : Rf = 0,39 (System: n-Butanöl/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) _/ Rf = 0,27 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) und Rf = 0,53" (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40). Aus den unreinen Fraktionen kann durch wiederholte Säulenchromatographie eine weitere Menge des reinen Produkts isoliert werden. Die Substanz kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid unter Einschluss von Methanol, F. 137,5-138,5°'; [α]²⁰ = -1-580 + 1°

D —

(c = 1,168 % in-Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% Aethanol) : ^ = 288 ΐημ (£ = 18'85O) und λ . =

JT13.5C JUXJl

246 κιμ (£ = 2 Ό75) .

Die Oxydation der 3-Hydroxymethyl-7ß-phenylacetyl~ amino-2-cephem-4a-carbonsäure kann auch wie folgt durchgeführt werden:

Eine Lösung von 10,0 g 3-Hydroxymethyl-7/3~phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure in 400 ml Aceton wird bei -15 tropfenweise mit einer Chromsäurelösung, hergestellt durch Lösen von 267 g Chrom-VI-oxyd in 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 ml Wasser und Verdünnen mit Wasser auf lOOO ml, bis zum Bestehen einer orange-bräunlichen Färbung

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versetzt, was nach etwa 30 Minuten bei einem Verbrauch von 14 ml des Reagens der Fall ist. Das Reaktionsgemisch wird ■ während 20 Minuten bei -5 weiter gerührt, dann mit 2 ml Isopropanol versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man verdünnt mit 200 ml Wasser, säuert mit verdünnter wässriger Phosphorsäure an und extrahiert mehrmals mit Essigsäureäthylester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über .Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die S-Formyl-V/J-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure, die mit dem Produkt aus der Oxydation mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l_/4-benzochinon identisch ist.

Beispiel 2:

Eine Lösung von 4,0 g 3-Formyl~7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 200 ml Aethanol wird mit 0,81 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,95 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 60 gerührt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Wasser. Die wässrige Phase wird abgetrennt, nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet

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ORIGINAL INSPECTED

und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Aethanol umkristallisiert und ergibt den S-Hydroxyiminomethyl^ß-phenylacetylamino-3-cephem-4~carbonsäure~diphenylmethylester in Form von weissen Kristallen, F. 158-160 ; Dünnschichtchromatogranim (Silicagel) : Rf = 0,23 (System: Toluol/Aceton "2:1) ; Infra-' rotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.95μ, 3.02μ, 5.70μ, 5.79μ und 6.00μ (in Mineralöl) und bei 2.93μ, 2.99μ, 5.58μ, 5.79μ und 5.93μ (in Methylenchlorid); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ' Λ =302 ΐημ (£ = 16 '24O) .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4~carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7ß-phenylacetylam.no~3~cephem-4--carbonsäure mit Hilfe eines gereinigte.n Enzymextraktes aus Bacillus subtilis. Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. ■Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Dipheny!diazomethan',

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.lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino--3-cephem-4-~carbonsäurediphenylmethylester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.)j ί^α^ = -6° + 1° (c= 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht A__. )ί Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1) .

Eine Suspension von 156 g des kristallinen Chromtrioxyd-Dipyridin-Komplexes in 500 ml absolutem Methylenchlorid wird mit einer schwach-erwärmten Lösung von 30 g 3-Hyäroxymethyl-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-car bonsäur ediphenylmethylester in 1500 ml Aceton (Innentemperatur: 32°) versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung abdekantiert und zweimal mit einer, mit Natriumchlorid gesättigten,1-n. wässrigen Zitronensäurelösung und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 300 ml Essigsäureäthylester extrahiert, wobei man das organisch-wässrige Gemisch jeweils durch

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ein Diatomeenerdepräparat filtriert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert und das Filtrat an 450 g Silicagel (enthaltend 10 % Wasser) chromatographiert. Der 3-Formyl~7ß-phenyläcetylamino-S-cephem-^carbonsäurediphenylmethylester wird mit 2 500 ml Methylenchlorid eluiert, und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther kristallisiert. Das so erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Diäthyläther und Pentan gewaschen und im Hochvakuum bei 35 getrocknet; P. 129-130 .

Beispiel 3:

Ein Gemisch von 1,0 g S-Formyl-Vß-phenylacetylamino-S-cephem-'i-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,245 g 0-Methyl-hydroxylaminrhydrochlorid und 0,24 ml Pyridin wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Aethanol umkristallisiert. Der so erhältliche S-Methoxyiminomethyl-Vßphenylacetylamino-3~cephem-4-carbonsäurediphenylmethylestej;

schmilzt bei 186-189°! Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):

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Rf = 0,55 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigen Aethanol):

Λ ■= 306 ΐημ (£ = 17*820); Infrarotabsorptio-nsspektrum ·
- max

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.86 μ,

5.6θμ, 5.80μ und 5.93μ; [α"]~° = -196° +, 1°(C=O,8O2 in Chloroform)

Beispiel 4:

Eine Lösung von 0,49 g 3-Formyl-7j3- (D-o-tert.- butyloxycarbonylamino-a-phenyl -acetylamino)-3-cephem-4-carbonsävirediphenylmethylester in 25 ml absolutem Aethanol wird mit
0,085 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,10 ml Pyridin versetzt und während 3 Stunden auf 6O erwärmt, dann auf Eiswasser ausgegossen. Man säuert mit verdünnter wässriger Phosphorsäure an und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet ,und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus
Aethanol umkristallisiert und ergibt den dünnschichtchromatographisch reinen 3-Hydroxyiminoinethyl-7£- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a--phenyl -acetylamino) -S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester in Form farbloser Nadeln, F. 139-141 ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,61 (System: Toluol/ Aceton 2:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

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charakteristische Banden bei 2.83μ, 2.87p, 5.57μ, 5.81μ, 5.85μ (Schulter) und 5.91μ; Ultraviolettabsorptionsspek-

' trum (in 95%-igem Aethanol) : λ = 303 πιμ (£ = 14'30O) .

Kiel X

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine-Auf schlämmung von 4,0 g 3-Acety loxymethy 1-7/3-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminoJ-S-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Waßser wird mit 7,7 ml einer 1-n. Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser aufgenommen. Man erhält eine klare Lösung, welche mit 0,1 g gereinigter Esterase aus Bacillus subtilis (Stamm ATCC 6633; vgl. brit. Patent Hr. 1 080 904) versetzt wird. Man rührt bei 35 und hält den pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugeibe von 0, 5-n. einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 7,3; nach Verbrauch von 14,4 ml der Base ist die Reaktion in etwa 5 Stunden beendet. Die Reaktionslösung wird auf einen pH-Wert von 6,5 gestellt, mit Aktivkohle geklärt, dann mit etwa 120 ml Essigsäureäthylester 'über schichtet und unter Rühren mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,2 angesäuert. Man sättigt die mit Eis gekühlte Lösung mit Natriumchlorid und trennt die Phasen; die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung^ gewaschen und kurz über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung der 3-Hydroxymethy 1-7/3- (D-a-tert.-bu-

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- Ill -

tyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cephera-4-cartionsäure mit einem Ueberschuss von Diphenyldiazomethan in Cyclohexaii versetzt und während 45 Minuten bei Raumtemperatur ste- t hen gelassen. Man engt die noch schwach rötlich gefärbte Lösung auf ein Volumen von etwa 200 ml ein, versetzt mit Diäthyläther und lässt während 16 Stunden bei etwa 4 stehen. Das dabei ausgefallene farblose Kristallisat wird abfiltriert und in der Kälte mit Diäthylather gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator erhält man den kristallinen 3-Formy 1-7*3-(D-cc-tert.-butyloxycarbonylarnino-a-phenyl -acetylamino) -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 128 (mit Zersetzen). Die eingedampfte Mutterlauge enthält eine weitere Menge des Produktes, das durch Säulenchromatographie an Silicagel isoliert werden kann.-

170 g des Chromtrioxyd—Dipyridin-Komplexes

(Sarret-Reagens) werden bei etwa 20 in 4000 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und mit einer bei etwa 20 hergestellten Lösung von 50 g 3-Hydroxymethyl-7ß- (D-ct-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 500 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Man rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre und dekantiert die Lösung vom Rückstand ab.' Man wäscht die Lösung mit 5000 ml einer 5%-igen wässrigen Zitronensäurelösung und 5000 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Der unlösliche Rückstand und die wässrigen Phasen werden zweimal mit lOOO ml Methylenchlorid ge-

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waschen und die vereinigten organischen Lösungen über Magnesiumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, in Methylenchlorid gelöst, wird an einer Säule (5,5 cm Durchmesser) von 250 g Silicagel (aufge- _# schlämmt mit Methylenchlorid) chromatographier.t. Man eluiert mit 2000 ml Methylenchlorid, dampft das Eluat ein und erhält nach Umkristallisieren des Rückstandes aus 100 ml Diäthyläther den kristallinen 3-Formyl-7j3- (D-a-tert.-butyloxycarbonylaminoa~pheny 1-acety !amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme thy 1-ester, F. 178-180"° (mit Zersetzen) .

Beispiel 5:

Ein Gemisch von 10,0 g 3-Formyl-7ß~phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester und 2,1 g Hydroxy lamin-hydrochlorid in 400 ml Aethanol und 2,4 ml Pyridin wird während 7 Stunden am Rückfluss gekocht, eingeengt, auf Wasser gegossen, mit verdünnter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von. etwa 2 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird an 100 g Silicagel chromatographiert und der 3-Hydroxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-2-cephem~4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem 9:l~Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchroma-

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.togranun (Silicagel) : Rf = 0,40 (System: Toluol/Aceton 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aetha-

nol) : Λ = 276 ίαμ (£ =18 ¹OOO) ; Infrarotabsorptionsspektrum max

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.91μ, 2.95μ, 5.60μ, 5.73μ und 5.92μ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: -

Eine Lösung von 0,7 g 3-Hydroxymethyl-7/3-phenylacetylainino--2-cephem~4a-carbonsäure in 30 ml eines 4:1-Gemisches von Dioxan und Methanol wird mit 0,507 g Dipheny!diazomethan in 5,07 ml Dioxan versetzt und bei Raumtemperatur stehengelassen; man gibt während 90 Minuten portionenweise weitere Mengen Dipheny!diazomethan zu, bis die leichte Verfärbung bestehen bleibt. Man dampft dann zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan; der so erhältliche 3-Hydroxymethyl-7i3~phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethy!ester schmilzt in.feinen farblosen Nadeln bei 17 9-17 9,5°; la]_O° - +390° ± 1 (c = 1,174 in Chloroform? Dünnschichtchromatogramm Silicagel) : Rf = 0,35 (System: Benzol/Aceton 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (95% wässriger Aethanol) : Λ = 250 πιμ (C - 6500) und "λ . · = 245 χημ (£ = 6400) ; Infrarotabsorptions-

mxn

Spektrum: charakteristische Banden bei 2.74μ, 2.89μ, 5.58μ, 5.71μ, 5.90μ, 6.61μ und 6.65μ (in Methylenchlorid) und bei 3.00μ, 3.07μ, 5.62μ, 5.71μ, 6.04μ, 6.52μ, 6»68μ, 7.1Ομ, 7.42μ,

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8.20μ und 8.52μ (in_t Mineralöl) .

Ein Gemisch von 5,14 g 3~Hydroxymethyl-7jS-phenylacetylaitiino-2-cephem--4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 150 ml Aceton wird bei -15 tropfenweise mit einer Chromsäurelösung (hergestellt durch Lösen von 267 g Chrom-VI-oxyd in 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 ml Wasser und Verdünnen mit Wasser auf 1000 ml) bis zum Verbleiben der orange-bräunlichen Verfärbung versetzt; nach 20 Minuten sind 4,5 ml des Reagens verbraucht. Man rührt während 2O Minuten bei -10 , gibt dann 0,5 ml Isopropanol zu und engt unter vermindertem Druck ein. Das Konzentrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan umkristallisiert und ergibt den 3-Formyl-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 175,5-176 (mit Zersetzen) ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,58 (System: Toluol/ Aceton 65:35); UltravioIettabsorptionsspectrum (in 95%'Aetha-

nol) ; ^λ = 289 πιμ (£ = 2O'2OO); Infrarotabsorptionsspekmax

trum (in Mineralöl): charakterstische Banden bei 3.00μ, 5,63μ, 5.76μ, 5.95μ, 5.99μ und 6.07μ.

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~ ^U5 "

Beispiel 6

Ein Gemisch von 1,5 g S-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,41 g O-Carboxymethyl-hydroxylaminhydrochlorid und 0,26 ml Pyridin in 200 ml Aethanol wird während 3 Stunden bei 60° gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Man säuert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure an und extrahiert zweimal mit je 200 ml Essigsäureäthylester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und ergibt den S-Carboxymethoxyiminomethyl-ypphenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, ■F. 138-140°; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ^ = 305 τψ (£ = 18100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94;i, 5,59μ, 5,79u, 5,93u, 6,24^, 6,63u und 6,69u.

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Beispiel 7:

Ein Gemisch von 0,65 g 3-Methoxyiminomethyl~7j3-phenylacetylajnino^-cephem^-carbons-äu're-diphenylmethylester, 3 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol wird während 10 Minuten auf dem Eisbad gerührt und unter Zusatz von Toluol bei reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert; man erhält so die dünnschichtchromatographisch einheitliche 3~Methoxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, F. 174-177 (mit Zersetzen) ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,52
(System: Chloroform/Methanol 1:1) und Rf = 0,46 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): λ = 304 mμ (£ = 17 '96O) ;

max

Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische

Banden bei 3.07μ
0,747 in Dioxan)

Banden bei 3.07μ, 5.63μ, 5.82μ und 6.05μ; [a]_D° = -100°+

Beispiel 8:

Eine Lösung von 1,5 g 3-Hydroxyiminomethyl-7jB-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure in 50 ml Dioxan wird

mit 1 g Diphenyldiazomethan versetzt. Man rührt während 6
Stunden, verdampft unter vermindertem Druck und chromatographiert an 30 g Silicagel. Man eluiert den dünnschichtchroma-

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tographisch einheitlichen S-Hydroxyiminomethyl-TjS-phenylacetylamino-2-cephem~4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit -einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf ='0,40 (System: Toluol/Aceton 2:1).

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:

3-Methoxyiminomethyl-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-aphenylacetylamino)-S-cephertv-^-carbonsäure-diphenylmethylester;

3-Methoxyiminomethy 1-7/3-(D-a-amino-a-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure;

3-Methoxyiminomethyl~7£-[D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem~4-carbonsäure-äiphenylraethylester;

3-Methoxyiminomethyl-7ß-[D-a-amino-a-(2-thienyl)-acetylamin*o ] - 3-cephem-4-carbonsäure;

3-Methoxyiminomethyl-7ß-[D-a-tert.-butyloxycarbonylaminoa~(4-isothiazolyl)-acetylaraino]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester;

3-Methoxyiminomethyl-7ß-[D-a-amino-'a- (4-isothiazolyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure;

309884/1484

S-Methoxyiminomethyl-Tß-[D-α- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-a-phenyl-ace.tylamino] -S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester;

S-Methoxyiminomethyl-Tß-[α-(0,O-dimethyl-phosphono)-a-phenylacetylaiainoJ-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester;

S-Methoxyiminomethyl-Vß-[α- (0,0~diinethyl-phosphono) -a-phenylacetylamino]-3-cepheni-4-carbonsäure;

3-Methoxyiminomethyl-7/3-[a- (O-methyl-phosphono) -a-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester;

S-Merthoxyiminomethyl-Vß- [ α- (O-methyl-phosphono) -a-phenylacetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure;

-TjB- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a phenylacetylaraino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; .. .

S-Hydroxyiminomethyl-Vß-[ D-a-tert.-butyloxycarbony lamino-a (2-fchienyl) -acetylamino] -3-cepheπι-4-carbonsäure-diphenylrae thylester t

-Tß-[D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a (4-isothiazolyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-diphe nylmethylester;

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. 11Q

S-Hydroxyiminomethyl-Vß-[D-α-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy¹) -α-pheny1-acetylamino]-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester^ und

S-Hydroxyiminomethyl-?^-[α-(0,O-dimethyl-phosphono)-cc-phenylacetylamino j -S-cephenv^-carbonsäure-diphenylmethylester»

Beispiel 9:

Eine Suspension von 2.0 g. 3-Formyl~7j3- (D-ä-tert.-. butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-cart>onsäure—diphenylmethylester in 500 ml Aethanol wird mit O.4O g. O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid und 0.38 ml. Pyridin versetzt. Man erviärmt auf 60 , rührt bei dieser Temperatur während einer Stunde und kühlt dann auf 0-5° ab. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so den 3-Methoxyiminomethy 1-7/3- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a—phenyl-ace ty lamino) -S-cephem-'i-carbonsäurediphenylmethylester, F. 206-211 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf=O.55 (System: Toluol/Aceton 1:1) und Rf = 0.45 (System: Toluol/Essigsäufeäthylester 5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : λ max = 29ίπΐμ (C= 18¹OOO); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan) : charakteristische Banden bei 3.06μ, 5.59μ, 5.Ε3μ (Schulter) und

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Beispiel 10:

ι·-

Eine Lösung von 1,25 g. 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-cc-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml. Trifluoressigsäure und 5 ml. Anisol wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck zur Trockne genommen. Der Rückstand wird mit kaltem Diäthylather trituriert und abfiltriert. Der farblose Filterrückstand wird in 5 ml. Wasser und 15 ml. Methanol suspendiert, die Suspension wird mit 0,15 ml. Triethylamin behandelt und während 3 Stunden bei etwa 4 stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die so erhältliche 3--Methoxyiminomethyl-7ß- (D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure schmilzt bei 218-225 (mit Zersetzen); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ^ = 304mp (£ - 14'30O); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden 3.14μ, 5.58μ, 5.91μ (Schulter), 5.94μ, 6.24μ und 6.47μ.

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Beispiel 11:

Eine Lösung von 1.08 g 3-Methoxyiminomethyl~7ßphenylacetylamino-3~cephera-4-carbonsäure-diphenylinethylester in 30 ml. Methylenchlorid wird bei -10 mit 1.96 g. Pyridin und bei der gleichen Temperatur und innerhalb von 5 Minuten mit 15.3 ml. einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei -10 und tropft dann unter Kühlen 19.6 ml. Methanol so zu, dass die Temperatur nicht über -10 steigt. Man entfernt das Kühlbad,' rührt das Reaktionsgemisch während 2—1/2 Stunden bei Zimmertemperatur und gibt 40 ml. einer 0.5-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung zu. Der pH wird durch Zugabe von 20% iger wässriger Phosphorsäure auf 2 gestellt; man rührt während 30 Minuten, trennt die wässrige Schicht ab und extrahiert sie zweimal mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat· getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhältliche braune OeI wird mit Petroläther trituriert; die überstehende Lösung wird abdekantiert und der .ölige Rückstand, enthaltend den 7ß-Amino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethy!ester; Dünnschichtchromatogramm ,

- - 122 -

(Silikagel): Rf = 0.67, (System: Methanol/Chloroform 1:1); in 10 ml. Essigsäureäthylester gelöst. Man gibt 0.380 g. p-Toluolsulfonsäure-raonohydrat zu; nach 5 Minuten beginnt das p-Toluolsulfonsäuresalz des 7£~Amino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylesters auszufallen. Man lässt

ο
während 16 Stunden bei etwa 4 stehen, filtriert und wäscht mit wasserfreiem Essigsäureäthylester nach. Das Salz schmilzt bei 165-168 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0.67 (System : Methanol/Chloroform 1:1) und Rf = 0.74 (Systems n-Butänol/Essigsäure/Wasser 75:7.5:21) ; Ultraviolettabsorptionsspelctrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : ^ = 307 ΐημ (E= 11'50O).

Beispiel 12:

Eine, auf -10° gekUhlte Lösung von 8,0 g 3-Methoxyiminomethyl^ß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester in 175 ml Methylenchlorid und 14,8 ml Pyridin wird unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise und innerhalb von 5 Minuten mit 113 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid behandelt. Man rührt anschliessend während einer Stunde bei -10° weiter,

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versetzt tropfenweise und bei einer Temperatur von -10° bis -15° mit 150 ml Methanol und rührt nach Entfernung des .Kühlmittels während 2-1/2 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml eiskalter 0,5-molarer wässriger Kaliumdihydrogenphosphatlb'sung verdünnt und der pH-Wert durch Zugabe von 2O7ciger wässriger Phosphorsäure auf 2 eingestellt. Man rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt mit 200"ml Methylenchlorid, trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Lösung nochmals mit 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter leichtem Erwärmen in 150 ml Essigsäureäthylester gelöst; man versetzt mit 2,8 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat und lässt nach dem Einleiten der Kristallisation durch Kratzen mit einem Glasstab während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man filtriert das farblose kristalline 4-Methylphenylsulfonsäuresalz des Tp-Amino-S-methoxyiminomethyl-S-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylesters ab und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um, F. 165-168°; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf - 0,55 (System: Toluol/Aceton 2:1);

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23332S3 .

Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 957o-igem wässrigem Aethanol) \ ·=? 308 mu (£ = 17140); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2,9Ou, 5,56u, 5,80)1 und 6,24u. ... -

Beispiel 13:

Eine Lösung von 1,8 g des 4-Methylphenylsulfonsäuresalzes des 7ß-Amino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylesters in 50 ml Trifluoressigsäure und 50 ml Anisol wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei 20° gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben; die überstehende organische Flüssigkeit wird verworfen und der Rückstand während 2 Stunden unter Hoch.vakuum getrocknet.

Das so erhältliche Rohprodukt, enthaltend das 4-Methylphenylsulfonsäuresalz der 7p-Atnino-3~methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, wird in 70 ml Aceton und 30 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert des Gemisches unter Zugabe einer wässrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 8,5 eingestellt. Unter Rühren und Kühlen auf werden portionenweise 1,73 g des inneren Anhydrids der O-Carboxy-D-mandelsäure (D-mandelsäure-carboxyanhydrid)

309884/1484

zugegeben. Man entfernt das KUhlbad, rührt während weiteren zwei Stunden, engt unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml ein und säuert dann mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,5 an. Man extrahiert zweimal mit je 100 ml Essigsäufeäthylester, wäscht die organischen Extrakte mit einer etwa 10%-igen wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 100 g Silikagel chromatographiert, wobei die 7ß-(D-a-Hydroxy-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxyiminomethyl-3~cephem-4-carbonsäure mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert und aus Diäthyläther umkristallisiert wird, F. 130-135°; [α]_β = -172 +1° (c = 0,720 in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,51 (System: Chloroform/Methanol 1:1) und Rf = 0,45 (System: Essigsäureäthylester/Essigsäure 9:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem

Aethanol): X - 301 mu (C = 18700): Infrarotabsorptionsmax * *

spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3.02u, 5.58u, 5.72^u, 5.87u, 6,02p und 6,62p.

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Beispiel 14:

Ein Gemisch von 1,0 g S-Carboxymethyliminomethyl^ßphenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, _v 2 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure wird während 10 Minuten bei 0° gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben, die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, dann aus Methylenchlorid kristallisiert. Die so erhältliche 3-Carboxymethyliminomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure schmilzt bei 176-178°; DUnnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,32 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : }\ = 300 mu (S - 19700) Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl); charakteristische Banden bei 3,04^, 5,59u, 5,78u und

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigne ten Ausgangsstoffe auch folgende Verbindungen erhalten:

7ß- [D-α- (4-Hydroxy-phenyl) -oc-tert. -bu ty loxycarbonyl aminoacetylamino]-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester;

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7ß- [D-α-Amino-α- (4-hydroxy-phenyl) -acetylamino] -3-methoxy-i iminomethyl-3-cephem-4-carbonsaure;

7ß-[D-a-(l,4-Cyclohexadienyl)-a-tert.-butyloxycarbonylaminoacetylamino]-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester; und

7ß-[D-ct-Amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. wie folgt weiterverarbeitet werden:

Beispiel 15:

Ein Gemisch von 0,5 g 3~Hydroxyiminomethyl-7/3-phenylacetylamino-S-cephem-^carbonsäure-diphenylmethylester und .0/35 g Triphenylphosphin in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, 20 ml 1,2-Dichloräthylen und 0,10 ml Pyridin wird während 6 Stunden bei 60 unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei während dieser Zeit nochmals 0,35 g Triphenylphosphin portionenweise zugegeben wird. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der orga-

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nische Extrakt wird mit Wasser gewaschen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert. Der S-Cyan-ViB-phenylacetylamino-S-cephem-^carbonsäure-diphenylmethyles-ter wird mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylöster eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0/34 (System: Toluol/Aceton 2:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen-Chlorid): charakteristische Banden bei 2.93μ, 4.52μ, 5.5Vp, 5.78μ und 5.94μ.

Der 3-Cyan-7£i-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester lässt sich aus dem 3-Hydroxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester ebenfalls durch Behandeln mit Diphenylphosphit oder Titantetrachlorid in Tetrachlorkohlenstoff unter Zusatz von Pyridin oder Triethylamin erhalten.

Beispiel 16:

Ein Gemisch von 3,0 g 3-Hydroxyiminomethyl-7ß-phe~ nylacetylamino~2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester_/ 1,8 g Triphenylphosphin, 2 ml Tetrachlorkohlenstoff, 0,8 ml Triethylamin und 50 ml 1,2-Dichloräthan wird bei 60 während 5 Stungen erwärmt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf

309884/U84

Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert. Der 3-Cyan-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carl)onsäure-äiphenylmethylester wird mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschiehtchromatogramm (Silicagel): Rf = O_#77 (System: Toluol/Aceton 2:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.93μ, 4,53μ, 5.60μ, 5.73μ und 5.94μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) ~λ , = 289 mμ (£ = 15'50O) .

max

Beispiel 17:

Ein Gemisch von 0,51 g 3-Cyan-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester, 5 ml Acetonitril und 5 ml Isopropanol wird bei 5 mit 0,250 g 3-Chlorperben- " zoesäure (85%-ig) versetzt. Nach 1 Stunde wird unter vermindertem Druck eingeengt; das 3-Cyan-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxyd kristallisiert, wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, F. 146-148 ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,64 (System: Chloroform/Methanol

3O9084/U84

lsi)j Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : A

IHcL 2ζ

306 ΐημ (£ = 12'80O) .

Beispiel .18:

Ein Gemisch von 0,39 g S-Cyan-Vß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure~diphenylmethylester-l-oxyd und 2 ml Dimethylformamid wird bei 0 während 1 Stunde mit 0/85 g Phosphortrichlorid unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Eis gegossen und das wässrige Gemisch' mit Methylenchiorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert. Der 3-Cyan-7j3~phenylacetylamino-3-cephem-4-car~ bonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid und Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) : Rf = 0,34 (System: Toluol/Aceton 2:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.93μ/ 4.52P₇ 5.57μ, 5.78μ und 5.94μ.

309384/148/,

Beispiel 19;

Eine Lösung von 1,0 g 3-Hydroxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-S-cephem^-cärbonsäure-diphenylinethylester in 6,0 ml Trifluoressigsäure und 1,5 ml Anisol wird während Minuten bei 2-5 gerührt und unter Zusatz von Toluol unter reduziertem Druck eingeengt. Lt. Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform/Methanol 1:1)

besteht das Produkt aus zwei Komponenten und dehydratisiert beim Umkristallisieren aus Aethanol' vollständig. Man erhält so die dünnschichtchromagraphisch einheitliche, kristalline 3-Cyan-7ß-phenylacetylamino~3~cephem-4-carbonsäure, P. 140-144 ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,53 (System: Chloroform/Methanol 1:1); Rf = 0,76 (System: n-Butanol/ Essigsäure/W^asser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum

(in 95%-igem wässrigem Aethanol): "λ = 297 mp [£ - 8'80O);

max

Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 5.59μ, 5.81μ und 5.92μ.

Beispiel 20:

Ein Gemisch von 0,2 g 3-Hydroxyiminomethyl~7-(D-a-tert.-butyloxycarbonyl-amino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 1,5 ml Trifluoressigsäure und 0,5 ml Anisol wird während 10 Minuten bei

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2-5° gerührt und unter Zusatz von Toluol unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird in einem 9:1-Gemisch von Methanol und Wasser gelöst, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 4,3 eingestellt und während mehreren Stunden bei etwa·4 stehengelassen. Die kristalline 3-Cyan-7ß-(D-aamino-a-phenyl-acetylamino) ~3-cephem-~4~carbonsäure wird abfiltriert; sie zersetzt sich beim Erhitzen auf über 180 ; Dünnschichtchromatograitim (Silicagel) : Rf = 0,43 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,48 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50).

Beispiel 21:

Eine Lösung von 0,525 g 3-Hydroxyiminomethyl-7ßphenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 50 ml Methylenchlorid und 1,3 ml Pyridin wird bei -10° und unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von 5 Minuten mit 10,3 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Man rührt während 3 Stunden bei'-10° weiter, behandelt mit 9,8 ml Methanol und rührt dann während 2-1/2 Stunden ohne Kühlen weiter. Man verdünnt mit 40 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumhydrogenphosphat,stellt den pH-Wert durch Zugabe von

309884/U84

207o-iger wässriger Phosphorsäure auf 2 und rührt während weiteren 30 Minuten. Man verdünnt mit 30 ml Methylenchlorid, trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase nochmals mit'i50 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird, in 5 ml Essigsäureäthylester gelöst, mit 0,190 g 4-Methylphenylsulfonsäure-hydrat behandelt und mit Diäthyläther bis zur leichten Trübung verdünnt. Man lässt während 4 Stunden bei etwa 4° stehen und filtriert das so>erhältliche 4-Methylphenylsulfonsäuresalz des 7ß-Amino-3-cyan-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylesters ab, das sich bei Temperaturen über 150° zersetzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : /\ = 290 mu (S r 7900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,93^u, 4,52u, 5,54u, 5, und 6,23u.

Beispiel 22:

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g der S-Methoxyiminomethyl-Tß-phenylacetylamino-S-cephem-^-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

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Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

3-Me thoxy iminome thy 1-7/B-pheny Iac etylamino-3-cephem-4-carbonsäure 0,5 g

Mannit 0/05 g

Eine sterile wässrige Lösung der 3-Methoxyiminomethyl-7ßphenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure und des Mann its wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder

5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

309884/U84

Claims

Patentansprüche :

1. * · Verfahren zur Herstellung von 7£-Amino-3~oximinQ-methyl-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel

CH=N-CHR

O=C-

a A

worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R₁ darstellt, und R₁ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R,- und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppie-

A rung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R steht, und IU Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, und die eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung enthalten, sowie 1-Oxyden von 3-Cephem-Verbindungen de Formel I, welche in 3,4-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephemverbindungen der Formel I mit der Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung, worin R„ für Hydroxy steht, R~ von Wasserstoff verschieden ist, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Cephemverbindung der Formel

309884/.U84

„A

- 136 -

(II) ,

-CHO

O=O-R₂

welche eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung enthält,

oder ein 1-Oxyd einer Verbindung der Formel II mit einer Doppelbindung in 3,4-Stellung, wobei in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel II R_? von Hydroxy verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel H₂N-O-R₃ (III) oder mit einem Salz davon umsetzt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe, in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aminoschutzgruppe R für eine Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen geschützt sein können, R, Wasserstoff bedeutet; und R₂ in 2-Cephem-

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Verbindungen der Formel II, worin die Ringdoppelbindung in 2,3-Stellung ist, Hydroxy oder, wie in den 3-Cephem-Verbindungen der Formel II, worin die Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung ist, eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildende verMtherte Hydroxygruppe R₂ darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxyl-

A
schutzgruppe R_ geschützt sein können. ·

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederal-

Ag

koxygruppe, z.B. Diphenylmethoxy, oder eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Nieäeralkoxy oder 2-Halogen-niederalkoxy darstellt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Salze von Hydroxylaminen der Formel III Säureadditionssalze, insbesondere mit Mineralsäuren, wie HaIogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäure sind.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge- ' kennzeichnet, dass man bei Verwendung von Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines basischen Reagens arbeitet. -

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das basische Reagens in äquimolaren Mengen oder hoch-

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stens mit geringem yeberschuss verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, oder organische Basen, z.B. tertiäre organische Basen, wie.entsprechende heterocyclische Basen, oder tertiäre aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Amine, z.B. Triniederalkylamine,oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin

A b

Rj eine Acylgruppe Ac und R, Wasserstoff bedeuten, und worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R_ vorzugsweise eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, und worin R vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, eine geeignete Acylgruppe Ac abspaltet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

A b dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin R,, R- und eine Carboxylgruppe -C(=O)-R die im Anspruch 8 gegebenen Bedeutungen haben, und R von Wasserstoff verschieden ist, eine geeignete Acylgruppe Ac durch Behandeln mit einem Imidhalogeriidbildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit

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einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9/ dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe acyliert.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer geschützten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R„ eine solche Gruppe in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R„ eine solche Gruppe in eine geschützte Carboxylgruppe überführt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin R_ für Wasserstoff steht, die Hydroxyiminogruppe veräth-

•5

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14; Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Cephemverbindung' der Formel I in das 1-Oxyd der entsprechenden 3-Cephemverbindung umwandelt.

f 15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14». dadurch gekennzeichnet/ dass Man ein erhaltenes 1-Oxyd einer 3-Cephemverbindung der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, zur entsprechenden 3-Cephemverbindung reduziert.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche. 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene 2-Cephemverbindung der Formel I, worin die Ringdoppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel I, worin die Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung steht, übergeführt wird.

Ϊ7. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-Cephemverbindung der Formel I mit einem schwachbasischen Mittel behandelt und die entsprechende 3-Cephemver-· bindung der Formel I isoliert.

18, Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-Cephemverbindung in 1-Stellung oxydiert, wenn

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erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von einer 3-Cephemverbindung der Formel I trennt, und ein so erhältliches 1-Oxyd der entsprechenden 3-Cephemverbindung, wenn erwünscht, reduziert.

19, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18» dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 3-Cephemverbindung zur entsprechenden 2-Cephemverbindung isomerisiert.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einer Base isomerisiert.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren und gegebenenfalls in den Zusatzschritten freie funktioneile Gruppen in Ausgangsstoffen bzw. in erhältlichen Verbindungen

in geschützter Form vorliegen und, wenn erwünscht, nachträglich freigesetzt werden.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

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23'. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R₁ Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer öß-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest darstellt, R- für Wasserstoff steht,und R_? Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist, und R_ für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Foremi I, worin R₂ für Hydroxy steht, R₃ von Wasserstoff verschieden ist.

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25. Verfahren nach einem der Ansprüche. 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I geinMss Anspruch 1 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gem&ss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,

ab

worin R- , R₁, R„ und R« die im Anspruch 24 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R„ und R^ die im Anspruch 24 gegebe-

a b nen Bedeutungen haben, und R, und R₁ zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel Ϊ, worin R„ für Hydroxy steht, R~ Von Wasserstoff verschieden ist.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cephem- oder 3-CephemverbIndungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemMss Anspruch 1, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest,

4/1484

oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6jB-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4~carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R, für Wasserstoff steht, R₂ Hydroxy, Niederaxkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, Nxederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet,und R Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, mit der "Massgabe, dass in 3-Cephem-Verb indungen der Formel I, worin R_? für Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,

a b
worin R, und R₁ die im Anspruch 26 gegebenen Bedeutungen haben, R~ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylrest, Niederalkanoyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Nxederalkoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy oder Triniederalkylsilyloxy darstellt, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl oder Carboxyniederalkyl bedeutet, oder worin R2 und R~ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und Rf

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und R zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Hydroxy steht, R₃ von Wasserstoff verschieden ist.

28. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cephem- und 3-Cephemverbindungen der.Formel I gemäss Anspruch 1, ferner 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R,, R₂ und R„ die im Anspruch 26 gegebenen Bedeutungen haben, und R- für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

R¹¹ 0

E¹ (O)_n 0— (A)

■ - Ε¹¹¹ . . -

steht, worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatxschen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder eine

gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine

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gegebenenfalls θ-mono- oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatische-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substi-

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tuierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutenj mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R« für Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cephem- oder 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 und 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R₁ die im Anspruch 28 und R₁ , R~ und R„ die im Anspruch 27 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R~ und R_ die im An-

a b

Spruch 27 gegebenen Bedeutungen haben, und R.. und R^ zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verb indungen der Formel I, worin R₂ für Hydroxy steht, R_ von Wasserstoff verschieden ist.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cephem- oder 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, oder 1-Oxyde von 3-Cephem-

309884/1

Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,

b a

worin R₁ Wasserstoff bedeutet, R.. Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel

I
(X)_1n-CH- O— (B)

worin R_a Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hyciroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für O oder 1 steht, und R für Viasserstoff oder, wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,0-Diniederalliyl~x)hosphono steht, oder einen B-Amino-S-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppengegebenenfalls geschützt sind, R Hydroxy,-Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R« für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R„ für Hydroxy steht, R~ von Wasserstoff verschieden ist.

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31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cephem- oder 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, sowie 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,

b a

worin R- die im Anspruch 30 gegebene Bedeutung hat, R- Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 30, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyri-

ei . .

dyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet,wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschützt sein können, und X, m und R, die im Anspruch 30 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, R~ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R- Wasserstoff, Niederalkyl oder Carboxyniederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen, worin R₂ für Hydroxy steht, R~ von Wasserstoff verschieden ist.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 und 15-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cephem- oder 3-Cephem-VerT

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bindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen

a Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin IL Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 30, worin R Phenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R, Wasserstoff, oder, wenn m 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino

oder Hydroxy bedeuten, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R- Wasserstoff darstellt, R_? Hydroxy, gggebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, mit der Massgabe,dass in 3-Cephem-Verbindungen, worin R₀ für Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 und 15-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cephem- oder 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R^a Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 30, worin. R Phenyl, Hydroxy-phenyl, Thienyl, 4-1sothiazolyl

et

309884/U8&

oder 1,4-Cyclohexadienyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, Wasserstoff, oder, wenn m 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest darstellt, worin die Amino- und Carboxygruppengegebenenfalls geschlitzt sind, R- Wasserstoff bedeutet, R„ Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogensubstituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy, oder Triniederalkyl-silyloxy bedeutet, und R- Wasserstoff, Niederalkyl oder Carboxy-niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R- für Hydroxy steht, R~ von Wasserstoff verschieden ist.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, 15-18 und 20-23, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-(cc-R, -oc-R Acetylamino)-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R für Phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 2-Thienyl oder 1,4-

el

cyclohexadienyl steht, und R, Wasserstoff, Amino oder Hydroxy bedeutet, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Hydroxyiminomethyl-yß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylme-

3G98

thylester herstellt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methoxyiminomethyl^ß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester herstellt.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(D-cc-tert. -butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-S-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, 13, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methoxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsaure oder Salze davon herstellt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, 13, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

309884/1 484

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-13, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Amino-3-methoxyiminomethyl-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester oder Salze davon herstellt.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11, 13, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-Amino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

42. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, 13, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-(D-oc-Hydroxy-oc-phenyl-acetylamino) -S-methoxyiminomethyl-S-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Carboxymethoxyiminomethyl^ß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphe-

nylmethylester oder Salze davon herstellt.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, 13, 15-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Carboxyme-

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thoxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

45. Das in den Beispielen 1-5 und 7-11 beschriebene Verfahren.

46. Das in den Beispielen 6 und 12-14 beschriebene Verfahren.

47. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-24, 26, 28, 30, 32, 35-40 und 45 erhältlichen Verbindungen.

48. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 25, 27, 29, 31, 33, 34, 41-44 und 46 erhältlichen Verbindungen.

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- 15ο -

49. 7ß-Amino-3-oximinomethyl-cephem-4-carbonsäureverbin-

dungen der Formel

ί¹—CH=Uf-O-R

ο=α—

3 ' A '

worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R darstellt, und R₁ für Viasserstoff oder eine Acylgrvippe Ac steht, oder R. ·

und R. zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R„ steht, und R^ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, und die eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung enthalten, sowie 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, welche in 3,4-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephemverbindungen der Formel I mit der Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung, worin R₂ fUr Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

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50. 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverblndungen der Formel I gemäss Anspruch 49, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R,

Wasserstoff oder einen, in einem fermentätiv oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer op-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino~3-cephem-4-carbons*a"ureverbindung enthaltenen Acylrest darstellt, R- fUr V7asserstoff steht,und R_ Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist, und R.. für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest steht, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R£ für Hydroxy steht, R~ von Wasserstoff verschieden ist.

51. 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49, sowie Salze von

& h solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R-, R,, R« und R„ die im Anspruch 50 gegebenen Bedeutungen haben,

309884/U84

oder worin R₂ und R„ die im Anspruch 50. gegebenen Bedeutungen haben, und R- und R.. zusammen einen in 2-Steilung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, mit der Massgabe, dass in 3-C ephein-Verb indungen der Formel I, worin R„ fUr Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist.

52. 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49, sowie Salze von solchen

Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R, Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von öß-Amino-penam-S-carbonsKure- odco 7ß~Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest. oder einen in hochwirksamen N~Acylderivaten von 6#-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3--cephem~4~carbonsäureverbin~ düngen vorkommenden Acylrest bedeutet, R für Wasserstoff steht, R₂ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3₄gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, Nxederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet,und R Wasserstoff oder Niederalkyl _ ^r

3093S4/1484

darstellt, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R₀ für Hydroxy steht, R. von Wasserstoff

verschieden ist.

53. 3-Cephetn- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49, sowie Salze von solchen

a b Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R- und R- die im Anspruch 52 gegebenen Bedeutungen haben, R₀ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylrest, Niederalkanoyloxymethoxy, cc-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy oder Triniederalkylsilyloxy darstellt, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl oder Carboxyniederalkyl bedeutet, oder worin R₀ und R die oben

a b gegebenen Bedeutungen haben, und R- und R- zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R£ für Hydroxy steht, R₃ von Wasserstoff verschieden ist,

3G9384/U84

54. 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49, oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R₁, R₂ und R die im Anspruch 52 gegebenen Bedeutungen haben, und R₁ für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

R¹¹ 0

steht, worin η für O steht und R V7asserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatxschen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-ali-

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phatischen Rest, worin der heterocyclische Rest Vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder■Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls 0-mono- oder Ο,Ο'-disubstituierte Phosphonogruppe eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenen-

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falls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht,. R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatische-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen ■Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen,' oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenvasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest,. worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff-

TTT

rest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I-, worin R₂ fUr Hydroxy steht, R_ von ,Wasserstoff verschieden ist.

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55. " 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch'49, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R, die im Anspruch 54 und R₁, R~ und R„ die im Anspruch 53 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R^ und R„ die im Anspruch 53

a b gegebenen Bedeutungen haben, und R- und R zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R~ für Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist,

56. 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R₁ Wasserstoff

el

bedeutet, R₁ Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel

0 .

n -

Ra-(X)₁^-CH-O- · (B).

worin R_a Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl/oder 2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Resten HydroxysubstiUienten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff

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oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder,'wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder Ο-Niederalkylphosphono oder 0,0-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino-- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, R^ Hydroxy-Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R₃ für Wasserstoff oderNiederalkyl steht, mit der Massgabe, dass in 3-Cepheia-Verbindungen der Formel I, worin R„ für Hydroxy steht, R₃ von Wasserstoff verschieden ist.

57. 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R, die im Anspruch 56 gegebene Bedeutung hat, R, Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 56, _WOrin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-

Si

chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschützt sein können, und X, m und R^ die im

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Anspruch 56 gegebenen Bedeutungen haben, öder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppei gegebenenfalls geschützt sind, R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-nieder.alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl oder Carboxyniederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen, worin R₂ für Hydroxy steht, R„ von Wasserstoff verschieden ist. "

58. .2-Cephem- oder 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R- Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 56, worin R Phenyl, X Sauer-

el

Stoff, m 0 oder 1, und R, Wasserstoff, oder, wenn m 0 darstellt, gegebenenfalls geschlitztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppen gegebenenfalls geschlitzt sind, darstellt, R.. Wasserstoff darstellt, iL Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung.Halogen-substituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, vnd R~ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, mit der Massgabe, dass in 3-Cephem-Verbindungen, worin R« für

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Hydroxy steht, R- von Wasserstoff verschieden ist.

59. 2-Cephem- oder 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 49 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R.. Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 56, worin R Phenyl, Hydroxy-

phenyl, Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, R, Wasserstoff, oder, wenn m 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest darstellt, worin die Amino- und Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, R Wasserstoff bedeutet, R„ Hydroxy, gegebenenfalls in^f2-Stellung Halogensubstituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy, oder Triniederalkyl-silyloxy bedeutet, und R~ Wasserstoff, Niederalkyl oder Carboxy-niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass in 3-'Cephem-Verb indungen der Formel I, worin R„ für Hydroxy steht, R~ von Wasserstoff verschieden ist.

60. 7ß-(or-R-oc-R -Acetylamino) -S-methoxyiminomethyl-S-

D el

cephem-4-carbonsäuren, worin R für Phenyl, 4-Hydroxy-phenyl,

el

2-Thienyl oder 1,4-cyclohexadienyl steht, und R, Wasserstoff, Amino oder Hydroxy bedeutet, oder Salze von solchen Verbindungen,

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61. . 3-Hydroxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure oder Salze davon.

62. S-Hydroxyixninomethyl-Zp-phenylacetylamino-S-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.

63. 3-Methoxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.

64. 3-Hydroxyiminomethyl-7ß-(D-cc-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.

65. 3-Hydroxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester.

66. 3-MethoxyiτIlinomethyl-7ß-phenylacetylaInino-3-cepheIn--4-carbonsMure oder Salze davon.

67. 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylami ■ no-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-

methylester.

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- loo -

68. S-Methoxyiminomethyl-yp- (D-cc-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon.

69. 7ß-Amino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester oder Salze davon.

70. 7ß-(D-a-Hydroxy-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon.

71. 7ß-Amino-3-methoxyiminomethyl-3~cephem-4-carbonsäure oder Salze davon.

72. 3-Carboxymethoxyiminomethyl- 7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester oder Salze davon.

73. 3-Carboxymethoxyiminomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon.

74. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 49, 5O₅ 52, 54, 56, 58, 66, 68 und 70 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindungen.

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?333?63

75. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 51, 53, 55, 57, 59, 60 und 73 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindungen.

76. Die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen.

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