DE2400067A1 - Verfahren zur herstellung von methylenverbindungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von yß-Arnino-S-methylen-cepham-carbonsäureverbindungen der Formel

CD

O=C-R

worin R, Wasserstoff oder eine Arainoschutzgruppe R, darstellt, R₁ für Wasserstoff oder eine Acy!gruppe Ac steht,

a b
oder R, und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R_? für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxyl-

A
gruppe bildenden Rest R_? steht, sowie 1-Oxyden davon₉tmd Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

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Γ "Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der

Formel I₃ ihre 1-Oxydo oder ihre Salze können als·Zwischenprodukte zur Herstellung antibiotisch wirksamer Cephalosporan-Verbindungen verwendet werden.

In Verbindungen der Formel I v?eist die gegebenenfalls geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -C (=0) -R^ vorzugsweise die α-Konfiguration auf.

Eine Arninoschutzgruppe R. ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe

Ac, ferner eine Triary!methyl-, insbesondere die Trityl-

gruppe, sov?ie .eine organische SiIyI-, sowie eine crgani-' sehe Stanny !gruppe „. Eine Gruppe Ac stellt' innerster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise ir.it bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloa-liphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatiechen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine durch die Reste R, und R zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente · Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner

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der AcyIrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, ct-Arninoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie,Methy!gruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R₁ und R₁ kön-

JL JL *

nen zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen i cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu "18 Kohlenstoffatomen, darstellen. · ■ ·

. Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R 'ist. in-erster Linie eine veresterte.Carboxylgruppe, "kann ■ aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.

■ A

Die Gruppe R kann eine, durch einen organischen

' Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste. ·

409828/1122 ·

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Die Gruppe R₂ kann auch für einen organischen Si-

lyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zn 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoff reste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten SiIyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.

Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, in erster . Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest fc_ ist •insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis . zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

Ein mit einer -C (=0) -Gruppierung e5.ne Carbamoyl-

gruppe bildender Rest R ist eine gegebenenfalls' substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,.wie ge-, gebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente ali·* phatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische,

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... 24.0ÖLQ67 .. :..3'^LWSI.

aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit' bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyolisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertesHydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlen-

. ■ ψ
stoffatome enthalten, sowie Aeylreste, vorzugsweise mit bis

zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

^: In*einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der "

.·"'.- ' '- a- .*..""' ·'. .*-·-·■--. · ■ . · v Formel -Ci=O)-R-. kann eines oder beide Stickstoffatome"sub-

stitu5.ert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenv/asser Stoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloa^iphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.

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l·

)ie in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen: * - . .

Ein aliphatischer Rest, inklusixeder aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, soviie Niederalkenyl oder Riederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstbffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch

..funktionelle Gruppen/ z.B. durch freie, verätherte oder .verr ·. esterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, v;ie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes phenyloxy oder Pheny!niederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy-Carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Hitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Kiederal kylamino, Diniederaikylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederal-

kylenamino oder Azaniederalkylenamino, sov;ie Acylamino,

wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Car-

bamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino. Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in SaIz-

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form vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Nieöeralkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Kiederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes SuIfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes SuIfο, oder gegebenenfalls 0-mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder 0-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di-■öder poly substituiert sein. ' - ■■'■'·' · ·"/ ". .·'" '- ·;· -:.

- ^: Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Kiederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, öi- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-ali— phatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden orga-. nischen carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bi-

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valenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzv;. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder ~nie\deralkenyl, ferner Cycloalkyl-riiederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, v;orin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, Wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlen-•stoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphcitischen -Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, 'durch funktioneile Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein. .

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische •Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasser-

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-S-

Stoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Kaphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie dieobgenannten aliphatischen und cycloaliphatische!! Kohlenwasserstoffreste, mono-r, di- oder polysubstituiert sein kann. - -

E"in bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. .-' Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner .ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenen- . _;; falls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi— oder polycyclische, aromatische "Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegegebenenfallsjz.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyli-.sehe oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entspre-

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chenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische aza-, tftia-, oxa-, thiaza-, thiadinza-,

oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, v/obei die.se heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung. -

. . Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist ' .vdrzugsv;eise der-Acylrest eines entsprechenden Halbesters, · ' _: worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen-Rest darstellt, in erster Linie dta: Acylrest eines gegebenenfalls,¹ z.B. in α- oder ^-Stellung, svibstituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchea der

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Nleäeralkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters^ enthält, wobei sowohl der Kiederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte. N-Niederalkylcarbamoy!gruppe sein.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie -.verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Nie- * deralkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niedefalkenyloxy, '. Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy öder Heterocyclylniederalkoxy, insbe- ' ßondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylarr.ino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenaminp, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyafttino, Niederalköxycarbonylaraino oder Niederalkanoylamino.

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-piniederalkylhydrazino, 2-NiederalkoxycarbQnylhyärazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino. . .-.-""

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Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, lso-. propyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Ileptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, urid Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Nxederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-l,4--ylen ist. ' Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxa-• niederalkylen, wie 3-Oxä-l,5-peritylen, Thianiederalkylen/ wie. 3-Thia-l,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Kiederalkyl" 3-aza-l,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-l,5-pentyleft.

Cycloalkyl, ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexaäienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl . . oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-pro-

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pyl, -vinyl oder -allyl darstellt, cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexylmethyien, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen. *

Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Bi.phenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt. ■' '·'-..

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl,Styryl oder Cinnamyl, Naphthylniederalkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Pheny!niederalkyliden z.B. Benzyliden.

-'· " Heterocyclische Reste sind in erster Linie gege-

behenfalls substituierte·heterocyclische Reste aromatischen .

Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia-r oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-> 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium,.Thienyl, z.B. 2~ oder 3-Thienyl, oder Puryl^ ' z.B. 2"Puryl_/ bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyi, Isochinolinyl, z.B. 1-lsochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl,

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!Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B.

il,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, ;0xazolyl, z.B. 2-0xazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxa-'zolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder !4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl,

z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl, Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind ζ,B. Tetrahydro-•thieriyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, viie 2~ Tetraiiydrof uryl, oder Piper idyl', z.B. 2- öder 4-Piperidyl. . \ Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische

Gruppen', insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenv.'asserstoffreste, insbesondere Niederälkyl, wie Methyl, oder, z.B.. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-

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Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Kiederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Riederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyl-. oxy, Phenyl-^niederalkoxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ' oder Meterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z.B. Pyriöylniederallcoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, vie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, viie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist ζ.B, Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und · ^: .Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch He- · '·'··.·.

terocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte

i , ■ .

Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4~Pyridylthio, Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazoiylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio,

zVB. 1V2", i-Thiadiazöl-3-ylth'ijD *ö¥er".i\"3J.?i_-Thiädla"zol-2- " ~ ""

ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio sind.

Veresterte· Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionylpxy, Niederalkoxy- .. . ' carbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-llalogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichlöräthoxycarbonyloxy, 2-Brom-

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äthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycar/bonyloxy.

Wiederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbony!, n-Propyloxycarbony1, Isopropy!oxycarbonyl, "tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbony1.

N-Niedera3.kyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbainoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, Ν,ίί-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Uiederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl darstellt.

'· - - Ein 'in Alkalimetalisalzform vor liegendes. Car- boxy i. oder Sulfoist z.B.' ein in'Natriura--.oder" Kalium- ' .' salzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο.

HiederaJ-kylaroino- oder Diniederalkylarnino ist z.B. Methylamino, Aethy!amino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenaraino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalky lenamino z.B. Thiomorpholine, und A2aniederalkylenami.n0 z.B. Piperazino oder 4-Methy3.piperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, ■wie Methylcarbamoylamino/ Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylaraino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbony1-arnino, Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbony!amino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino. 409828/1122

' ■ NiederalkanoyL ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl. .0-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl_r. oder 0-Aethyl-phosphono, O_sO-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0-Dimethylphosphono.oder 0,0-Diäthylphosphono, 0-Phenylniederalkyl-phosphono, ζ.B. .O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-O-phanyl-niederalkyl-phosphono, z.B. OrBenzyl-0-methj'l-phosphono.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. -Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Diphe7 nylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt.'Niederalkoxycarbonyl, v/orin Niederalkyl z.B. ei.ne rnonocyclische, monoazza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederälkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.

2~K5.eäeralkyl- und 2,2--DiniederalkylhydrazJ.no ist"

z.B. 2-Methylhyäraziho oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Aethoxycarbonylhydrazino oder.2-tert.-Butyloxycarbonyl-hydra-.zino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino. Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halboder' totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharma-

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kologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6~Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-ccphera~4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise rait bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats. ·

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penani-3~carbonsäure~ oder T-Amino-S-cephen-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel - - - -

(C)_n—c—- - - (a) ■;

worin η für 0 steht und R Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatische!! oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Chcirakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. ver esterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R V7asserstoff oder einen gegebenen- ■

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falls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohleirwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen pder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin d'er heterocyclische Rest Vorzugsvjeise aromatischen Character und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acy!gruppe, eine .-gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azido-' gruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet/ oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloalipha- *.

tischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy-: oder- Mercaptogrüppe, eine gegebenen-" falls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funkttionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine

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CIBA-GtIGYAG -20- £4 ΟΠΟ 6

gegebenenfalls 0-mono- oder O-disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht,.oder worin η für 1 steht, jeder der Reste

I II
R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe be<leutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R .zusammen einen gege- · " .';' "benenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch—aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin· η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenvasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, voran heterocyclische Reste;vorzugsweise aromatischen- '.-^"'-.".r-

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• ' ' ' 2-4Q0Q67

Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen.oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatir.chaliphatisehen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten. ' ·.

■ . In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. η für 0 und R für Wasserstoff oder eine ge-

gebenenfalls, vorzugsweise in l~Stellung durch gegebenenfalls

geschütztes Amino, wie Amino,'" Acylamino, .worin Acyl in "·"..· -_ ... - ·-"·.· * . · ■- ·.*··...·■-·. ■."■."■-■'· 'erster "Linie für- äen Acyirest eines Kohlehsäurehalbesters, ■ '. wie einen Eiederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederal'koxycarbonyl- oder PhenylniederalkoxycarbonyIrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B.. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie"für den AcyIrest eines Kohlensäurehalbesters,, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycar bonyl- oder PhenylniederalkoxycarbonyIrest steht, und/oder ■·· Halogen; z.B. Chlor, substituierte Pheny1-y Naphthyl- oder -^T Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl,.das seinerseits

4.0 9 8 2 8 / 11 2 2

/ I NAOHGEREICHTt

, i

Substitution, wie Halogen ζ E chi or tr , ²⁴⁰OO67

^ jon, z.D. Chlor, tragen kann, substituier-

*. ■.' heterocyclische Gruppe, „ie eine 4-Xsoxazoly.lgruppe, oder eine vorzugsweise. z.B. durch einen gegebenenfalls _sub.. stituierten, „ie „_alogon, ,.„. _{chlor/ enthaltenden} ^^ kylrest H-eutatitulert. MOnogrupp.. oder „ _{för X}, _RI _fQr eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halo₃en, wie chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, „ie Hydroxy, _Λεγι_οχν,' ' worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat. und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phen_yloxy. oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino _{und/oder CarWy substituiorte Μ} ■ -alky!gruppe, ₂._B. für.einen S-Amino-S-carboKy-propylrest ; "it>gebenenfall_s geschätzter Amin6-. »nd/oder Carboxygrüppe; ■'■' "«.P. «ilylierter Amino- oder Acylamino-, „ie iiedera^anoyl-'' amino oder Halogenniederalkanoylaminogruppe. und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, für eine „iederalkenylgruppe/fta _eine gegebenenfalls substituierte,_{vLe gege}_ benonfalls aeyliertes Hydroxy und/oder Halogen! z.B. chlor/ -ferner'gegebenenfalls geschütztes, „ie aeyliertes Amino-niederal- kyl, wie Aminoaryl, oder gegebenenfalls substituiertes, „ie gegebenenfans aeyliertes Hydroxy und/oder Halogen, .z.B. chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgrupp,, _alne durch gegebenenfalls geschütztes, „ie aeyliertes Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl. 1-Imidazplyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte

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ClDA-GEIGY AG . ~ 23 -

Nicderalkoxy—, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B.

durch gegebenenfalls acyliertes Hydroxy"und/oder Halogen, Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, E.B. n-Butylthio-, oder Hiederalkenylthio-, z.B. Allylthiogrux>pe, eine gegebenenfalls,z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio-_} 1,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthio-, 1,2,4-Thiadiazol~3-ylthio-, wie S-Methyl-l^^-thiadiazol-S-ylthio-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, v?ie 5-Methyl-l_t3_/4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-TetrazoIylthio-, v/ie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder. Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, y>ie Nieder- -* alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, . Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Hiederalicyl, wie Methyl,. oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoy!gruppe, oder eine Azidogruppe, und R^J' und R für Wasserstoff, öder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B.. Chlor, substituiertes Phenyl-, FuryI-, Thienyl- oder 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppej R .für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino; . . ·. •ζ.B.acyliertes Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederanvoxycarbonylaraino oder Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Tri-

■^x 409828/1122 .· · ·"

CIBA-GEIGYAG

chloräthoxycarbonylamino oder DiphcnyImethylojrycarbonylaraino, Tfitylamino, oder gegebenenfalls'substituiertes Carbamoylamina, wie Quanidinocarbonylamino, oder eine/ gegebenenfalls in SaIzz.B. Alkalimetallsalzform vorliegende SuIfoaminogruppc, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, iiisbe-•sondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, .2-IIalogen-niederalkoxycarbonyloxy oder Phenylniederalkoxy- -carbonyloxy, z.B.' tert.-Butyloxycarbönyioxy, 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes" Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine O-Hiederalkyl— oder CO-Diniederalkyl-phosphonogruPpG/ z.B. O-Methyl-phosphono oder 0,0-DimethylphospKono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R für Wasserstoff, oder η für.l, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B.

ΪΙΙ I

Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder- 4-Isothiazolylgruppe," ferner für eine 1-4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben geschütztes Aminomethyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1 und jede der Gruppe R , R'¹ und R¹¹¹

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für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen. . -

Solche AcyIreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppen z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Äcylrest, vorzugsweise einen - geeigneten Äcylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-. Trichloräthyloxycarbonyl,^ 2-Bromäthoxycarbonyl-, 2-Jodathoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sov?ie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2~Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, B-Methyl-B-phenyl-^isoxazolylcarbonyl, 3- (2-Chlorphenyl)-5-methy1-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-B-methyl-^isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl _t. Propionyl, Butyfyl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Cr9~ " tonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, -ButyJLthip-: acetyl, Allylthioacetyl, Methylthioäcetyl, Chloracetyl, · -Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder·B-Amino-S-carboxyl-valeryl (mit gegebenen-

- f

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falls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Ncitriumsalz-, oder in Ester-, wie Niedcralkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Arylnicderalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbony!acetyl, Bisr-methoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a~Cyanpropionyl, 2-eyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a^Bromphenylacetyl, o-Azido-pheny !acetyl,- 3-Ch lor phenyl- . ; ... · ' acetyl, 4-Aininoraethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenaeylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-TrifluormethylphenyloxyacetylV Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyi, a-Methoxyphenylacetyl, a-Aethoxy-phenyläcetyl, a-Methoxy-S^-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycy 1', S-Chlor-^-hydroxy-phenylglycyl, 3,5--Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl, a-Aminomethyl-a-phenylacetyl oder a-Hydroxy-phenylacetyl, wobei in. diesen.Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben/ substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls,

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analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten ' ■ Aeylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Aeylrest eines Köhlensäurehälbesters, geschützt sein kann)_; oder a~0-Methyl-phosphoho-pheny!acetyl oder α-Ο,Ό-Dimethyl-.phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, cx-Carboxypheny!acetyl (rait gegebenenfalls, ζ.Β. \iie oben angegeben, funktionell abgewandelter. Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-.(3-*Methoxy-■ phenyl)-butyryl/ 2-Pyridy!acetyl, ^Ainino-pyridiniumace-."tyl (gegebenenfalls mit, z.B. Wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe) , 2-Thienylcicetyl, 3-Thienylacetyl, . ' '/'■

2-Tptrahydrothienylacetyl, . 2-Fuicy lace tyl, .JL-Imidäzolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thieny!acetyl oder a-Carboxy-3-' thieny!acetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. v/ie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgrvippe), a-Cyan-2-thienylacetyl, cc-Ämino-a- (2-thienyl)-acetyl, a-Amino-α- (2- fury I) -acetyl oder cHkniino-α-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. vie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), et-SuIfopheny!acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1,2_/4-Triazol-3-ylthioacetyl, l_/3,4TTriazol-2-ylthio-

• acetyl, 5-Methyl-l,2,4-thiadiazolr:3-ylthioacetyl,-. SrMethyl-.".

l_i3_i4-thiadiazol-2-yl.thioacetyl oder l-Methyl-5-tetrazolyl-. thioacetyl.

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2A0G067 - 28 -

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trlfluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines"Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte "Methoxyearbonylgruppe, oder in ß-Stellung durch Ilalogenatome •substituierter Kiederalkoxycarbonylrest, z.B. ·tert.~Butyloxy-' carbonyl, tert.-Pentyloxycarbönyl, Phenacyloxycarbonyl,'. " 2,2,2-Trichlorathoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise poi-ycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, wie 4-Methoxyphenylniethoxycarbonyl, in erster Linie a-PhenyInIederalkoxycarbonyl, worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarboityl oder _a_4_Biphenylyl-a~methyl-äthyloxyca.rbonyl, oder Furylnie- - ■ '"deralkoxycarbonyl, in erster Linie α-Furyliiiederalkoxy-carbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

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/ ί NAQHeERElCHT]

Ά b

Eine durch die beiden Reste R^ und R^ gebildete

bivalente*Acy!gruppe ist z.B. der 7\cylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer ■o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.

A b

Ein weiterer, durch die Gruppen R und R gebilde-

JL JL

ter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Miederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l~Oxo-3~aza~l,4-butylenrest, z.B. 4,4~DimethyI-2-phenyl-1- - oxb-3-aza-l,4-bütylen. · ". · " ■ ·

" ·.' .'·.' ■'" ·· Eine verätherte Ilydroxygruppe R "bildet zusammen .'. ".. •mit der Carbonylgruppxerung eine, vorzugsv.'eise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgev;andelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das, zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte CarboxyIgruppe bildet, die insbe-· sondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxlgruppe oder in eine andere funktionel.l abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden'.ka/m. '· ■" -. -"*"'-■■'- ~ t-·-.-.".-·.™·.:

Eine verätherte Hydroxygr_uppe R , welche zusammen ■mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atorn-

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C!BA-6E!GYAG 2 AOOOB 7

τ-—'""

- 30 -

qev;icht vpn über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, beim Eehandeln mit chenvi- · sehen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essig-säure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in'letzteres überführen .. . - .

Eine verätherte Hydroxygruppe R_r , di.e zusammen mit der -C (=0)-.Gruppierung eine ebenfalls, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder ,..' • ,schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in " Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Pheny!gruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

Die Gruppe R kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, rvorzoigiLV.'eise substituierten- aromatischen--Koh-lanwasserstoff- "■-rest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der —C(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten ins-

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--31-

•besondere'Kiederalkoxy, z.B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,S-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.

Eine verätherte Hydroxygruppe .R^ kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit 'rriflüoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl' durch gegebenen- . ~\ falls substittiierte Kohlenwasserstoffreste., insbesondere aliphatische. oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, vie Niedorciikyl, z.B. Methyl» oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Ary!gruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Köhienwasserstoffrcst ein Ringglied.oder in einem oxa- oder thiacyclöaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom.darstellende. Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppeη dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B* tert,-3utyloxy oder

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/ NACHGEi <£ΙΟΗτ]

tert.-Pantyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylniethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphcnylmethoxy, ferner 2-(4-Biphcnylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe ζ'. Β« eine cc-Niederalkoxyphenyl-niecler alkoxy, wie 4~Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2~Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, v;orin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum" Sauerstoff-• oder Schwefelatora darstel3.ende Ringgiied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schv^efelanaloge.

Dei* Rest R kann auch eine veräthcrte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte. Hy- '_;. droxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitropheny3.niederalkoxy, z.3.. 4-Nitro-

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/ j NACHGFRCItOHT j

behzyloxV, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorj>henyloxy oder 2,3/4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylciminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyl-

iminomethoxy. ' ■

A
Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit

der Carboxy!gruppierung der Formel ~C(=0)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte CarboxyIgruppe bildende verätherte Hydroxygrvippe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes α-Pheny!niederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy •oder" 4-Ni;trobenzyloxy. . . · " \ . · '..."·'·

.; " ;. · .Die Gruppe R "kann auch eine, zusammen mit der'Garbony!gruppierung ~C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Verätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, darstellen.

A Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R_? enthält

'vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatisch^, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohle-n-" wasserstoffreste, wie Niederalkyl-, -Cycloalkyl-, Phenyl--• oder Phenylniederalky!gruppen, und stellt in·erster Linie "Triniederalkylsilyloxy, ζ·.·Β'.-Trimethylsilyloxy, oder Tri- :,-..-■ niederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.- . f

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NACi ·■'■■■

Ein zusammen mit einer -C(-0)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2 enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist· z.B. Niederalkanoyloxy, z.B. Aeetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloiiy, z.B. Aethoxycarbonyloxy.

Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine ge-

. gebenenfalls substituierte Carbaraoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2 ist z.B. Amino, Niederalkylarnino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Aethylamino, Dime-"thylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2,-Dimethylhydrazino." - .

: Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit ei.ner sauren Gruppierung, wie· einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, -wobei in-erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalky!amine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkyl-

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.· · J l<!-i^;-5taS=.t-ni.n»»HTl

amine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2~hydroxyäthyl)~amin oder Tri- (2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4~Aminobenzoesäüre-2-diäthylamino-• äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, "Cycloalkylamine, z.B. · Bicyclohexylamin, oder Benzy!amine, z.B. Ν,Ν¹-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, '.oder, mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren," ■ ' -..z^B. Trifluoressigsäure, bilden. "Verbindungen-der Formel '' . *'· I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Besonders erwähnenswert sind -diejenigen Salze von • Verbindungen der ForrÄel I mit. einer sauren Gruppierung, die sich von den bei der erfindungsgemässen Herstellung verwendeten oder sich während der Reaktion bildenden Kationen ableiten.

Einige unter die Formel I fallende Verbindungen, so-' . wie 1-Oxyde und Salze davon, und Verfahren zu ihrer Herstellung . sind bereits bekannt. So können solche Verbindungen her-■ gestellt werden, indem man eine 7-Amino- oder 7-Acyl-

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CfBA-GEiGYAG «-** ν υ υ Ο / - 36 -

hera-k-carbonsäure gemäss der holländischen Offenlegungsschrift No* 71./16873 mit einer Chrom-II-verbindung oder eine 3-thiosubstituierte 7-Amino- oder 7-Ac3'lanjino-3-thiomethyl-3-cephein-4-carbonsäureverbindung gemäss der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2209 020 mittels molekularem Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Ilydrierungskatal3^rsators oder mit nascierendem Wasserstoff reduziert. Beide Methoden sind aber technisch nicht voll befriedigend, insofern nur massige Ausbeuten erhalten werden. Als Nebenprodukte treten ausserdem, infolge längerer Reaktionszeiten oder, auch-durch"Anwendung er-.hb'hter Temperaturen, 7-Amino"- oder 7-Acylämino~3-methyl-' 3-cephern-4-carbonsäurederi\'ate und 5.n manchen Fällen auch die entsprechenden 3-Methyl-2-cephernderivate auf, die durch Chromatographie aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden müssen. Im Verfahren nach der holländischen Offenlegungs schrift wirkt zudem die " " Formierung von Chromkomplexen ungünstig auf die Ausbeute ein. Ein weiterer Nachteil der Methode nach- der Deutschen Offenlegungsschrift besteht darin, dass die Herstellung der thiosubstituierten Ausgangsmaterialien aus den natürlichen, leicht zugänglichen S-Acetoxyir-ethyl-S-cephem-A-carbonsäurederivaten, ei- ■ nen zusätzlichen Syntheseschritt bedeutet.

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CIBA-GElGY AG

-FRElOHT]

Aus den obengenannten Veröffentlichungen geht hervor, dass die 7ß-Amino-3-mathyleiicephani-4-carbonsäureverbindungen der Formel I selbst keine oder nur geringe antibiotische Eigenschaften besitzen, dass sie hingegen leicht zu den wertvollen 7ß-Amino~3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen isomerisiert werden können. Solche 3-Methylverbindungen, z.B. das Cephalexin (7ß-(D-a-Aminophenyl-

. acetamido)-desacetoxy-cephalosporansäure), haben auch bei oraler .Applikation ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften und können deshalb zur Behandlung verschiedener

,,bacterieller Infektionen.an Mensch und Tier .verwendet wer_r

Verbindungen der Formel I,sowie deren 1-Oxyde,

können ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen 3-Oxo-cepham-, sowie 3-Hydroxy- und 3-substituier· te-Rydroxy-3-cephemverbindungen vervjendet werden. Von diesen sind besonders wertvoll die Verbindungen der Formel

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/2 A 00067. -_:—

worin R₁J₁-R₁ und R₉ die vorstehend~-genannLe Bedeutung haben, i/ 1

und Rq für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenvjasscr-Stoffrest oder eine Acylgruppe steht, und die eine Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung enthalten, sowie 1-Oxyde von Verbindungen der Formel II, worin die Doppelbindung in 3,4rStellung steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die Enolderivate der Formel II sind Aether und Ester von 2-Cephem-3-ol und 3-Cephem-3-öl-verbindungen.

In 2-Cephem-verbindungen der Formel II mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls ge- ■ schützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R₂ vorzugswei- . . se/die a-Kon'f iguration auf. ' "·.'..-"."·'■·"-·"/ ..'".'·'"';..* · ' ! ßin gegebenenfalls substituierter Kohlenwasscrstoff~ • rest R ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer KohlenwasserStoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls' substituierter alijjhatiecher Kohlenwasserstoffrest, ferner' ein entsprechender ciraliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Eine Acylgruppe R ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, inkl. . Ameisensäure, wie einer cycloaliphatischen, cycloaliphatischalipha tischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, ferner einer aromatischen .Carbonsäure, sowie eines Kohlensäurehalbderivats. ... ...

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Ein gegebenenfalls substituierter aliphatiseher Kohlenwasserstoffrest R~ ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl und in erster Linie Methyl, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, tert.-Aminoniederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z.B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl. oder 3-Ditnethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppen insbesondere Riederalkoxy, vom . Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome '.getrennt, ist, \dLe 2^ oder· 3-Nieder alkoxy -niederalkyl, z.B.·'. 2-Methox.yäthyl oder 2r-Aethoxycithyl. Ei.n gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenv?asserStoffrest R. ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere l-Phenylniederalkj'lrest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Dipheny!methyl, wobei als Substituenten z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. "Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage konmen. - . .

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CIBA-GtIIGYAG ,_

NACHGErxtiOHTJ

Der Acylrest R einer aliphatischen Carbonsäure • ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Reste z.B. durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B.Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, substituiert sein können. Der Acylrest R einer aromatischen Carbonsäure ist z.B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, wie Benzoyl oder durch verestertes -oder veräthertes Hydroxy, z.B. Ilalogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, oder liiedereil-.kyl,. z.BJ Methyl, substituiertes Benzoyl. ' · ·- ^:

Die Verbindungen der Formel II,sowie ihre 1-Oxyde und Salze,weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel II, worin z.B. R, für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß~Amino-3-cephem~4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und P., für Was-

a b sersotff stehen, oder worin R, und R- zusanrnen einen in 2-Stellung vorzugsvieise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Steilung vorzugsweise, z.B. durch 2 Kiederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R„ Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte |Iydroxy-

A
gruppe R„ bedeutet, und R die oben gegebene Bedeuti|ng hat,

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und"in denen sich die Doppelbindung vorzugsv7eise in 3,4-Stellung des Cepherarings befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0/02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coIi (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.cv.), ferner Klebsiella pneumoniae, ,Proteus yulqaris oder Salmonella .typhös a, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B... in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten/ Ver-·.

• Wendung finden. * ' ·

; Verbindungen der Formel II¹, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Stellung einnimmt, oder 1-Oxyde von ,Verbindungen der Formel II, worin die Doppelbindung in 3,4-Stel-, lung steht, und worin R , R₁, R und R die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4-Stellung einnimmt, R die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste L und R.. für Viasserstoff stehen, oder R, eine vom obgenannten Acylrest verschiedene -Amino-

• schutzgruppe und R₁ Wasserstoff bedeuten,. oder -R.. .-und R,.- -zusam-

men eine', von den oben genannten bivalenten Reste verschiedene

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CI3A-GEIGYAG

bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R für Hydroxy steht, oder R.. und R. die oben gegebenen Bedeutungen haben, R₀ für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, Vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden

Rest R darstellt, und R die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Vieise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Besonders wertvoll.sind die Verbindungen der Formel I

und deren 1-Oxyde, worin R-, Wasserstoff oder vorzugsweise einen, -.in einem fermcntativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, -halb- oder totalsynthetisch herstellbaren,; insbesondere phar-"· makologisch eiktiven, wie hochaktiven N-AcyIderivat einer 6ß-Amino—penara-3-carbonsäure- oder Tß-Amino-S-cephem-^-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acy lrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, R für Wasserstoff steht, oder worin r' und R zusairmen einen in 2-S te llung vorzugsweise,

.11 ·

z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in.4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, und Rp für Hydroxy, für gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Ary!carbonyl, z.B. Benzoyl, oder Halogen,

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CIBA-GElGY AG

z.B. Chlor, Brom-oder Jod, oder gegebenenfalls, substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, Nitrophenyi oder Diphenyl substituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-mothoxy, z.B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Phenacyloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, ' 2-Halogenniederaikoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bx"oiuäthoxy oder 2-Jodäthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Pheny'lniederalkoxy", ■' .wie Phenylmethoxy, yobei solche Reste' 1-3 gegebenenfalls; .".'■---;. z.B. durch Niederalkoxy, vie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy _t 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4;4^!—Dirnethoxy-diphejiylinethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxyearbonylox^·' oder Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniedex-alkyl- . silyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes . ~Amino - oder Hydrazino, z.B..,-.Amino., Niederalkyl- oder'^:DiniederS .' alkylaraino, wie Methylamino oder Dimethylainino, Hydrazino, 2-Kiederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. - -.-..-2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino

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steht, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I₁ oder einem 1-Oxyd davon, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen, R, für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren K-Acylderivaten .vom oß-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino~3-cephem-

4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, vie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes_/ wie verestertes.Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere S-Amino-B-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen,,Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von Gß-Amino-penam-B-carbonsäure- oder 7/?-Amino-3-cepheni-4-car-"bonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest,- wie-Forrnyl^-Halogen-Sthylcarbamoyl, z.B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl/ Thienylacetyl, z.B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacc- tyl, z.B. 1-Tetrazolylacetyl, besonders Phenylglycyl, worin Phcny:

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gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Nieder-

alkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4~hydroxy~ oder 3, 5-Dichlor-4--hydroxy-phe-.nyl (gegebenenfalls mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin .die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie.-. ·. 'eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. " Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guani-dinocarbonylgruppe z.B." Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegen-, wart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren AcyIrest, vorzugsweise einen geeigneten . Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl/ tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines

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Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, ferner a-Thienylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl, v;ie a-2~Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie a-4-Isothiazolylglycyl, l-Amino-cyclohexylcarbonyl oder Amino-pyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Carboxy-phenylacety1 oder α-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Hatriumsalzform, oder in Ester-, wie Kiederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenyl-•methylestex-form, vorliegender Carboxylgruppe) , a-Sulfo-phenylace- /tyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell 'abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono-, a-O-Methylphosphono- oder α-Ο,Ο-Diinethyl-phosphono-phenylacetyl, oder a-IIydroxypheny!acetyl (gegebenenfalls mit'funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygrüppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B..beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlen-■säurehalb'esters, wie einen'der öbgenannten,- z.B." gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbony1/

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2-Brqmäthoxycarbonyl, 2~Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycartony 1 oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), oder Pyridylthioaeetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, z.B. für einen Acylrest der Formel Λ, und R_ für Wasserstoff, oder

a b ■

R und R. zusammen für einen, in 2~Stel3.ung vorzugsweise gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie 7\cyloxy, z.B.· gegebenenfalls Halogen-substitiiiertes Niederalkoxy-•carbonylöxy oder Hiederalkanoyloxy., und/oder durch Halogen, ' z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder .•4-Hydroxy-, 2-Chlor-4~hydroxy- oder 3, 5-Dichlor-4-hydroxy--phe~ .nyl (gegebenenfalls mit geschützter, v;ie acyli.erter Hydroxy-•gruppe)' substituierten l-0xo-3-aza~l,4-butylenrest steht, '. ·\ der in 4-Stellung gegebenenfalls 2 Niederalkyl, v;ie Methyl enthält, und R^ stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere α-poly verzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert-.-Butyloxy, ferner . Methoxy oder Aethoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht, in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederallcoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten^ z.B. 4-Methoxybenzyloxy,.4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Diitiethoxy-diphenylmethoxy •"-oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy/ z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy,

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Die Erfindung betrifft in erster Linie insbesondere Verbindungen der Formel I, sowie 1-Oxyde davon, worin R-. V7asserstoff bedeutet, R, Wasserstoff, Cyanacetyl, eine Acylgruppe der Formel

Ar (X)_n-CH—G (B) ,

worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hy-' . äroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hy-.äroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl_/ wobei in · '-solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Kiederalkoxycarbonylreste, ζ.Β. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyx-idinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.B. 1-TetrazolyIj darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, jn für O oder 1 steht, und R für Viasserstoff oder, wenn_n O darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. α-polyverzweigtes Kiederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonyla-mino, oder

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ORKSlNAL INSPe&TED

2~IIalogenniedcralkoxycarbony!amino, z.B. 2,2, 2-Trichloräthoxy~ carbonylanii.no, 2-Jodiithoxycarbony .!amino oder 2~Bron\äthoxycari)onylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniedcralkoxycarbonyl, z.B. Diphenylreethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes SuIfο, wie in Alkalimetall-, z.B. Katriumsalzform, vorliegendes SuIfο, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzv;eigtes Niederal):oxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycar- -bonyloxy, oder 2~Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-• . Trichloräthoxycarbonyloxy', 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2- · .

/. .Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Forniylqxy, oder.O-Niederalkyl- · "phosphono oder Ο,ό-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Mcthyl- . phosphono oder 0,0-Dimethylphosphono,- s'teht, oder einen 5-Amino-5-carb'oxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oäe: Carboxygruppengegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, HaIo-.genniederalkanoylaraino, wie Dichloracetylaraino, oder Phthal-■. oylamino, bzv;. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl/ .vorliegen, "R für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzv;eigtes

■"·""■ -Hiederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy., 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthöxy oder 2-Broinäthöxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy,

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substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmathoxy oder . 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, steht und. Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In als besonders wertvoll zu bezeichnenden /Verbindungen der Formel I oder 1-Oxyden davon, steht R^ für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, Ii 0 oder 1, und R Wasserstoff oder, wenn n_ 0 darstellt, gegebenenfalls geschlitztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbony!amino, oder 2-Halogenniedcralkoxycarbonylarnino, z.B. 2,2,2-Triehloräthoxycarbonylamino, .2-Jodäthoxy- . · ' .carbony!amino oder ^-Bromäthoxyccirbonylamino, gegebenenfalls. .geschütztes Hydroxy/ wie Acyloxy, z.B. a-polyverzv.'eigtes Kieäeralkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Brornäthoxycarbonyloxy, ferner Forrayloxy, oder O-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder 0,0-Dimethyl-phosphono, bedeuten, oder für einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Ämino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acety!amino, Halogenniederalkanoylamino7^T wie Dichloracety !amino, öder ·■'·"-...-.

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, bzw* als verestertes Carboxy, wie Pfcenylniederalkoxycarbonyl, ζ »Β. Dipheiiyljiiethoxy carbonyl, vorliegen, E, stellt Wasserstoff dar und R^ bedetatet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Steilung Halogen-, z.B. Chlor, Brom- oder Jod-substituiertes Üiederalkoxy, insbesondere «-polyverzweigtes Hiederalkoxy, z„B» tert.-Butyloxy, oder 2-llalogen-niederallcoxy, z,B» 2_s2₃2^Tridhloratliioxy, 2~Jodätlioxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Uiederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes -DipbenylmethyloXy, z.B. Diplienylraetboxy oder A, 4¹-Dimethoxy-

Erfindungsgeinäss herstellbare, besonders wertvolle • E in 2 elv erb indungen "sind die 3-Methylen-7j3-"(D-ix-tert. -butyloxy-■carbonylamino-phenylaeetylamind)-cephain-Aa-carbonsäure , die 3-Metnylen-7R-(phenylacetylamino)-cepham-Αα-carbonsäure, die 7ß-Amino-3-met;nyleii-eepb.ain-4a-carbonsäure, die 3-Methylen-7B-(5-benzoylamino-adipoyläininO)-cepham-4a-carbons äure, die 3-Me thy1 en- 7 ß- φ -ct-p^me thoxybenzyloxy carbonylamino-a- phenylacetylamino) -cepiaam-Aa-caxbonsaure, das 3~Methyien-7ß-(D-atert .-butyloxycarbonylamlno-phenylaeetylamino) -cepham-Aacarbonsäure-l-oxyd, die 3-Metihylen-7ß- (D-a-tert ,-butyloxyearbonylamino-phenylacetylamino)-cepham-Aa-carbonsäure und die 3-Methylen-7ß-phenoxyacetylamino-cepham-4a-carbons äure

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sowie deren Salze und Ester, z.B. die Diphenylmethylester.

: Das neue erfin.dungsgercässe Verfahren zur Herstellung

i ■

von y/s-Amino-ß-inethylencephair^-carbonsäureverb indungen der Formel I und ihren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine yß-Amino-S-acetoxymethyl-S-cephem-A-carbonsäureverbindung der Formel ■

X^s \

(in)

O=C-R-,

ab
worin R, und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R.

.0

eine Acyloxygruppe bedeutet, R„ die Bedeutung von R hat oder R und R^ zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, oder ein 1-Oxyd davon,oder ein Salz einer solchen Verbindung, mit einem Metall, das ein Normalpotential· von -2,4 bis -0,40 Volt besitzt, oder einem Amalgam davon, bei einem pH von 1 bis 8, in Gegenwart von Wasser reduziert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I oder ein erhaltenes 1-Oxyd davon in eine Verbindung der Formel I überführt, und/oder wenn erwünscht, eine erhal

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tene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isonierengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

• - . Als. Metalle mit" einem Normalpotential .von* -2,4. bis -Oj 40 Volt sind beipsielsweise Magnesium, ■ Mangan, · Zink, Ei-'."-· • sen, Chrom, Kadmium und insbesondere Aluminium zu nennen. Sie werden in grob- oder insbesondere feinkörniger Form angewendet. Die Metalle werden bevorzugt als Amalgame oder in oberflächlich amalgamierter Form eingesetzt. Verfahren zur Herstellung solcher amalgamierter Metalle sind bekannt. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist amalgarniertes Aluminium, das durch Behandlung von Aluminium-Griess mit einem löslichen Quecksilber-II-salz, z.B. mit 0,5 prozentiger Quecksilber-(Il)-chlorid-oder -acetätlösung erhalten wird.

Die erfindungsgemässe Reaktion wird innerhalb eines pH Bereiches von 1 bis 8, bevorzugt 2 bis 7, durchgeführt. Optimale Resultate werden in einem Bereich von pH 6 bis 7 erhalten. /Der pH-Wert kann durch organische oder anorganische Säuren auf den gewünschten VJert eingestellt und durch laufende Zugabe weiterer Sauremengen während der Reduktion, konstant gehalten werden. Geeignete organische Säuren sind insbesondere

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wasserlösliche oder in dem verwendeten Lösungsmittelgemisch lösliche Säuren, wie niedere aliphatische Carbonsäuren, z.B. niedere Alkancarbonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter- oder Valeriansäure, oder niedere aliphatische Sulfonsäuren, wie Methan-, Aethan-^oder Propansulfonsäure, aromatische 'Carbonsäuren/ wie Benzoesäure, aromatische Sulfonsäuren, Yfie Benzolsulfonsäure, aliphatische Poly-, v?ie Dicarbonsäuren, wie niedere Alkan- oder Alkendicarbonsäuren, z.B. Oxäl-, Malein-, Mal on- oder Bernsteinsäure, aromatische '.-.." Polycarbonsäuren, wie Trimellit- oder Trimesinsäure oder entsprechende Polysulfonsäuren, wie o-Benzoldisulfonsiiure oder dergleichen« Die genannten Säuren können Sub.stituenten tragen, unter denen insbesondere Kalogen, wie Fluor oder Chlor, oder niedere Alkyl-,niedere Alkoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen zu nennen sind. Beispiele für solche- Säuren sind die Chloressig-, Trif^uoressig-, p-Toluolsulfon-, p-Methoxyphenylessig-, Tartron-, Wein-, Citronen- und die bekannten Aminosäuren, deren Aminogruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, z.B. die Aethylendiamintetraessigsäure.

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NACHGEREICHT

Für" die Reaktion verwendbare anorganische Säuren sind vor allem Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Fluor- /oder Chlorwasserstoffs Sure, Halogcnsauerstof f -

'sauren» wie Perchlorsäure, vom Schwefel- abgeleitete Säuren, wie Schwefelwasserstoff und Schwefelsäure, sowie vom Phosphor abgeleitete Säuren, wie die Phosphorsäure oder die Metaphosphorsäure. . . . -

Einige dieser Säuren dienen ηicht nur dazu den pH-Wert einzustellen, sondern wie weiter unten näher ausgeführt wird, auch um die bei der Reaktion gebildeten Metallkationsn komplex zu binden oder aus. der Lösung auszufällen» *· "" *." ·' ·.·'..'

Von den genannten Säuren vermag'beispielsweise Fluorv.-as-"

3-f
serstoff mit Aluminium -kationen, die Oxalsäure mit

Oi Oi Or

Aluminium -,Zink - und Chrom -kationen, die VJein-

2+
säure mit Magnesium ■ -kationen, die Zitronensäure mit

3+ " 2+

Chrom -kationen, die Metaphosphorsäure mit Magnesium -

3+ und die Aethylenamintetraessigsäure mit Aluminium -, Magnesium²⁴"-, Mangan²⁺-, Zink²*-,, Chrom³⁺-, Eisen²⁺- und Kadmium -kationen infolge günstiger Komplexbil- . 'dungskonstanten lösliche Komplexe e5.nzugehen.

2+ Sclwefelviasserstoff vermag beispielsweise Mangan -_s

Zink -, Eisen - und Kadmium -ionen und Phosphor-

2+ 2+
säure Hagensium - und Eisen' -ionon-aus wässrigen

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/ NACHGERF'OHT I

Lösungen auszufällen. . /ηUUUb /

■Die erfindungsgemässe Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart von Reagenzien durchgeführt, die das Reduktionsvermögen der Metalle oder Amalgame erhöhen. Hierunter fallen "insbesondere solche Reagenzien die die bei der E.eaktion entstehenden Metallkationen aus dem Redoxgleichgewicht entfernen. Solche Reagenzien sind insbesondere chemische Verbindungen, die entweder die Metallkationen in komplexer Form binden oder aus der Realctionslösung ausfällen. "Geeignete Komplex- '_' bildner sind die Anionen der bereits genannten komplexbildenden Säuren. Demgemäss können anstelle dieser Säuren auch'deren lösliche Salze eingesetzt werden, wobei die , ■ . Kationen dieser Salze andere sein müssen als die bei der Reaktion entstehenden. Bevorzugte Salze sind demnach insbesondere entsprechende Alkali-, wie Lithium-, Natrium- oder

Kaliumsalze oder auch Ammonium- oder substituierte - · Ammoniumsalze, wie Mono-, Di-, oder Tetraniederalkyl-, y..33. -methyl-, -äChyl- oder -propylamrnoniumsalze und dergleichen. Selbstverstcindlich muss bei Verwendung solcher Salze der gewünschte pH-Wert durch Zugabe einer .anderen Säure eingestellt werden, " -■- '

.■.-..-.λ- -■■--:-Die erfindungsgemässe Reaktion wird in Wasser aus- .". geführt, gegebenenfalls unter Zusatz eines oder mehrerer orgar scher Lösungsmittel. Als solche können insbesondere unter den

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Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, wie niedere aliphatisch^ oder aromatische, gegebenenfalls N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte, beispielsweise mit Niederalkyl substituierte Amide, z.B. Diäthylformamid oder bevorzugt Dimethylformamid, niedere Dialkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, niedere Alkanole, z.B. "Methanol oder Aethanol, wasserlösliche Aether, wie cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, niedere Ketone, z.B. Aceton, oder auch niedere Nitrile, z.B. Acetonitril, Bei Verwendung eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches enthält dieses mindestens 10 bis 20% Wasser. -. . -· Zur Verhinderung des Schäumens können der ReaktIonsini.seh.urig Antischaummittel zugesetzt werdend . Beispielswei- ' se können niedere Carbonsäureester, z.B. Essigsäureäthyl-•ester, das Schäumen verhindern.

'. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängen im wesentlichen von der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials der Formel IXt > des benutzten Metalls oder Metallamalgams, und des Lösungsmittels und dem pH-Wert ab. Die Temperatur kann zwischen etwa 0° bis 100° liegen und ist bevorzugt zwischen etwa 25° und 50°. Die Reaktionszeit variert von wenigen Minuten bis einigen Stunden. Im allgemeinen ist die .... Reaktion nach etwa 1/2 bis 1 Stunde beendet.

Unter den genannten, insbesondere den optimalen Bedingungen werden praktisch keine Isomerisierimgsprodukte,

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insbesondere keine S-Methyl-S-cephemverbindungen erhalten.

ί Ausgangsmaterialien der Formel III sowie 1-Oxydc davon sind bekannt oder können nach bekannten Methoden her-, gestellt werden.

In einem Ausgangsmaterial der Formel III oder einem 1-Oxyd davon ist R als eine Acyloxygruppe eine Niederalkanoyloxygruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivalyloxy und insbesondere Acetoxy.

Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial

der Formel II oder einem 1-Oxyd davon der Rest Rf

Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, , wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen,in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren,Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z.B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können, R₁ Wasserstoff, R die Acetoxygruppe und R° insbesondere Hydroxy, sowie eine, mit der -C(=0)-Gruppierung eine insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R₂, wobei gegebenenfalls vorhande-

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A ne funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R„ in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können, oder R und R° zusammen eine Epoxygruppe. Eine Gruppe R^ ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Ilalogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder •2-Halogen-^niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende l-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B.

wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4--Nitrobenzyl,- Diphenylmcthox\' oder 4, 4' -Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, \vie Triniederalkylsilyloxy,

z.B. Trimethylsilyloxy» ■ .

Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel III sind diejenigen die zu den besonders wertvollen Endprodukten der Formel I führen, z.B. diejenigen worin R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac bedeutet, die für einen in einem natürlichen vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharinakolo- -gisch wirksamen N-Acylderivat einer G-Araiiio-penam-S-carbon-

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.säure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindurig enthaltenen Acyl rest einer organischen Carbonsäure, Vorzugspreise "; mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest* insbesondere eines Kohlensäurehalbderivates, steht, R Wasserstoff bedeutet, R die Acetoxygruppe, und R„ eine Hydroxygruppe darstellt, oder worin R und R_? zusammen eine Epoxygruppe darstellen, 1-Oxyde davon, oder die Salze einer solchen Verbindung.

Beispiele für Ausgangsmaterialen der Formel III sind die 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cephalosporansäure, die 7ß-(a-Phenylacetylamino)-cephalosporansäure, die 7ß-Aminocephalosporansäure, das N-Benzoyl-cephaiosporin C, das N-Benzoyl-desacetyl-cephalosporin-C-lacton, die 7fl-(D-a-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetamino)-cephalosporansäure, das 7a-(D-a-tert.-butyloxycarbonylaminophenylacetylamino)-cephalosporansäure-1-oxyd, die 7fl-Phenoxyacetylamino-cephalosporansäure, sowie die Salze der genannten Säuren.

i Bevorzugte Salze der Ausgangsmaterialien der Formel III, worin R? Hydroxy ist, oder der 1-Oxyde davon, sind 'die Metall-, wie Alkalimetall-, insbesondere die Natriumoder Kaliumsalze, ebenso die Ammoniumsalze von Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, insbesondere von Nieder-

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alkylaminen, wie Triäthylamin, sowie Hydroxyniederalkylaininen, wie 2-Hydroxyäthylamin, oder die inneren Salze.

Ausgangsmaterialien der Formel III, 1-Oxyde davon oder deren Salze können als Rohprodukte oder, bevorzugt, in reiner Form eingesetzt werden. Die Reinigung kann nach üblichen Methoden, z.B. durch Chromatographie oder über geeignete Derivate erfolgen·. Beispielsweise kann ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin R₂ Hydroxy ist, oder ein 1-Oxyd davon zur Reinigung-in eines der oben genannten Salze, z.B. das Natrium- oder 2-Hydroxyäthylaminsalz, übergeführt werden, aus dem es dann in gereinigter Form zurückgewonnen oder in ein anderes Salz übergeführt werden kann.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenen-. falls durchzuführenden Zusätzmassnahmen,: können, wenn.notwen- '. "dig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren- oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie

Carbox3'lgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils · nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekänn-

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teir Weise freigesetzt werden«

In einer erf indungsgeinäss erhältlichen Verbindung der Formel I, oder einem 1-Oxyd davon, mit einer geschützten., insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R₉ kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R_?, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Aethyl, veresterte Carboxylgruppe, kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonate,

z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxycl, vorzugsweise bei einem pH-v?crt von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine .durch eine geeignete 2-Kalogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch .Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie- eiiiem Ke- . tall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrora-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, x?ie einer Saure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch

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eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit.einem nucleophilen, vorzugsweise .. . salzbildenden Reagens, wie Nat'riumthiophenolat oder Natriumiodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung ver-.esterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mu, wenn die Aryl- -methy!gruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzj'lrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. Über 290 ΐψ, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure . · y oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer" '. nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH - etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. - Palladiumkatalysators, gespalten werden* . . .*.*__.-_-_ _r. .

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Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln.rait VJasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, oder 1-Oxyde davon, können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Amino-

Ab
schutzgruppe R-. bzw. R, , insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonyl-■gruppej wie tert.-Butyloxycarbonyl- oder p-Methoxyphen}''!- methoxycarbonyl, durch Behandeln rait Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodlithoxy carbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit· einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, s.B, ■ Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten vzerden. Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R₂ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- .oder Halogen-zinn-IV-ver-

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I- ;-f-HeEREIOHT I
bindung, wie Triraethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid,

A geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R, oder R-, , worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen j gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imid-•halogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidahallogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschlitzte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschlitzte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildende Mittel', in welchen Halogen ein ein elektrophiles Zentralätom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogeni.de, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloriäe. Es sind dies in erster Linie Säurchalogenide von anorganischen • 'Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphor— /oxy-, Phosphortri— und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpontachlorid, ferner Brenzcatcchyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid. —.·-· -

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines -,tertiären aliphatischen. Monor_.oder Di-. amins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N'/N'-Tetranieder-

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alkyl-nie.deralkylendiamins, z.B. Ν,Ν,Ν',1? '-Tetramethyl-1, 5~ pentylen-diamin oder Ν,Η,Κ',Ν'-Tetramethy1-1,6-hexy lendiarain, eines mono- odor bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines K-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder OxaaJkylenamins, z.B. N-Methy 1-piperidin oder N-Kethyl-r.\orpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo]1,2-α J pyrimidin (Diazabicyclononen; DBR), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederarkyl-anilins, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere -Pyridin, vorzugsweise in .Gegenwart eines Lösungsmittels, .-wie ■

-■■**.·. . ■ . * . ". . -. ■ · -.■-"·- eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. -chlorierten, alipha- ■■ tisclien oder aromatischen KohlemJasserstoffs, z.B. Methylen— Chlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base vcrvienden; letztere kann aber auch' im lieber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2—bis etwa 1-fächer Menge oder dann in einem etwa bis "10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bifr 5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden-Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa "-5O⁰ClJiS etwa -flO°C durchgeführt, wobei man aber auch bei .... höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwci 7 5 C, arbeiten kann,

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falls die Stabilität der Ausganysstöffe vind Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss

mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoether umgesetzt. Geeignete AlXo-.

hole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische 7^1kohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenier— te, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Kiederalkanole, z.B. Aethanol, Propanol oder Butanole .insbesondere Methanol, ferner 2~I]alogen-niederal'kano- -_ · Ie/ z.B. "2,-2,2-Trichiqräthanol .oder 2-Bromäthanol; sowie " -;. ;_ gegebenenfalls substituierte Phenyl-niedcrallcanole, wie . Benzylalkohol. Ueblieherv.'eise verwendet man einen, z.B. bis etwa lOO-fachen, Ueberschuss des Alkohols.und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa 10 C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung-unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten.Hydroxy— verbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, erzielt werden, • Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein .v:ässriges .... Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z„B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-V7ert

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von etwa.-l bis etwa 5, dien man, wohn notwendig, durch zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydro- $£yds, 2*B. Natrium- oder Kälimhydroxyd, oder einer säure, .E.B» einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefeisäure; Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsuurey einstellen kann.

- Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafherweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther^Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines ge- ■ gebenenfails halogenierten Kohlenwasserstoffs,' z\»B. Methylen- ■ Chlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstof f atmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste R₁ und R« Acylgruppen darstellen. ■ -·--- ^: ·

In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R.J und R. Acy !gruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen,; ._- vorzugsv/eise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch IJyärolyse oder AminoIyse, selektiv entfernt werden.

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j In einer Verbindung der Formel I, oder einem

! Ab

jl-ÖX3⁷d davon, worin R, und R, zusammen mit dem Stickstoff- ■ !atom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. . .durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Ver-

bindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt

werden. / ·

A
Gewisse Acylreste R, einer Acylaminogruppierung in

erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino~5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Dipheny!methyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, - können■ auch durch Behandeln.mit einem nitrosierenden Kittel, wie ··Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Banzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N--Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinj.mid, vorzugsv?eise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch, v?ie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro-- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxyl hai· tig en Mittel, wie Wasser oder einem Kiederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5--Amino-5-carbox3'-valerylrest R-, die Aminogruppe unsubstitu-' iert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt .ist/ und IL v'orzugsv;ei'se für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem iner-

u ü y b ν η /11 2 7

ten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der feien oder monoacylierten Amino·- verbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden,

Eine Formylgruppe R, kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonj'lierungsmittel, ■ z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden..

A Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R, kann

z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z;B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

In einer Verbindung der Formel I, oder eiriem 1 Oxyd

ab
davon, worin R, und R, Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktions-fähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Fluoriden oder Chloriden, ferner Pseudohalogeniden, wie den Säuren entsprechenden Cyancarbony!verbindungen, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, \-7ie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen

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sind)» oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formimin©derivaten, wie substituierten N,N-Dimethyl- :chlorförmiminoderivaten, oder einem N-substituierten Ν,Ν-Macylamin, wie einem NjN-diacylierten Anilin, acylieren, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensat iotismitt ein, bei Verwendung von Säuren z.B. Von Carbodiimide!!,-wie Dicyelohexylcärbadiimid, bei Verwendung von .reaktionsfähigen Säurederivaten, 2.B. basischen Mitteln, wie Triethylamin oder Pyridin, arbeitet, wobei man gegebenenfalls auch'von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I, oder einem 1-Öxyd davon, worin B^ eine Hydroxy-·- gruppe darstellt, ausgehen kann.

' Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, inde.ni man eine^v Verbindung der Formel 1, worin R^ und R^ zusammen für " einen Vlidenresfc (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung,,worin R^ und R^ Wasserstoff darstellt, oder ein 1-Oxyd davon,, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach^saurem Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Aeylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I, oder 1-Oxyd davon, mit einer freien Aminogruppe'eine HaIo-

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" . ■ *-zreichtJ

gen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe» oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbony!gruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(HaIogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-l-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbony!aminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, oder ein 1-Oxyd davon, worin R, eine, vorzugsweise in α-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und Tl-, VJasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen oder einem 1-Oxyd davon, worin R, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten S-Oxo-ljB-diaza-cyclopentylrest darstellen.

• In beiden Reactionsteilnehmers können während der

Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-/ Hydroxy-, Carboxy1- oder Phosxjhonogruppen im Acylrest während der Acylierungs-

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70.01.335

\:_<:·ϋθΗΤ

reale tion z.B. in Form yon Acylamino-, wie don obgenannten, ζ. 2,2, 2-Trichlorä tboxycarbonylamino- , 2-Bromä thoxycarbonylanii.no-- oder tert.-Butyloxycarbony!aminogruppen, von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Brorp.ätho>;ycarbonylgriippen, von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z.B. Diphenylrnethoxycarbony!gruppen, bzw. 0,0-disubstituicrten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B.

0,O-Diniederalkylphosphono-, z.B. 0,O-Dimcthyl-phosphonogruppen, schützen xind nachtriiglich,. gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgrujipe, z.B. einer 2~Bromäthoxycarbonyl~ in eine 2-Jodäthoxycarböny!gruppe, z.B. durch Behandeln mit geeigneten •Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essig-.säure, öder mit Trifluorcssigsäure,. durch Hydrogenolyse odei: •durch Behandeln .mit einem Alkalimetallhalogenid, z.B.* :feil-. -■" weise,

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existic3:cnden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte ?icy3.gruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch cibspaltet. ,

In einer Verbindung der Formel I, oder einem 1-Oxyd

a b
davon, worin R^c, und R-, für Wasserstoff stehen, kann die freie

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Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, 'z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegen- · wart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Si-IyI- und Stanny!gruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittol, wie einem Dihalogc-näiniederalkyl-silan oder TriniederaJ-kyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem -gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N~di-niederalkylier-.ten, N-triniederalkylsilylicrten oder K-n-iederalkyl-N-trinie—' ■deralkylsilylierten N-(Tri-riie-derälkyl-sily!)-amin, (siehe ■ · z.B. britisches Patent Kr. JL.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkyljiinn)-oxycl, z.B. Bis- (tri-n-butyl-zinn) -oxyd, einoni Tjri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniedcralkyl-niedoralkoxyzinn~, Tetra-nie^leralkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. hoJ.-ländische Auslegeschrift 67/11107). "

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung '■ der Formel I, oder in einem 1-Oxyd davon, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0)- R₂ enthält, kann eine sol-

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ehe in an sieh bekannter Weise in eine geschützte.Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Dipheny!diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbdnyldiimidazol, ferner mit einem Ν,Ν'-disubstituierten 0- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z.B.. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N¹-Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, einen Ester. Ferner können Säurehälogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succin-• imid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenamelsensäure-niederalky!estern, wie Chlörämeisensäureäthyl-' oder Chlorameisensäureisöbuty!ester, oder mit Halogenessigsäure-haloge» niden, wie Trichloressigsaurechlorid) durch Umsetzen mit AI-

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koholen, gegebenenfalls 5.n Gegenwart einer Base, wie Pyridin, 5.n eine veresterte Carboxy !gruppe übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -CC-O)-R^ kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bx~omäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxyearbonyl.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R₀₅ oder ein 1-Oxyd davon, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylaiimoniunisalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -CC~0)"Ro kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandel- -te.Derivate, wie die obgenannten.Säurehalogenide, allgemein . Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.-

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Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschlitzte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannyl ierungsniittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Mr. 67/17107.

Ferner kann man abgewandelte funktioneile Substi-.tuenten in Gruppen R,, R, und/oder Rr,, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen · .oder 0,0-disubstituierte Pho'sphonogruppeh," nach· an sich·, bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelIc Substitueriten in Gruppen R,, R, und/ oder Rr,, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triethylamin , in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man -das Reaktionsgemisch eines. Säureaddi'tionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der

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ClBA-GEIGY AG 2400057

— /ο —

Formel I, oder einem 1-Oxyd davon, worin z.B. die Arninoschutzgruppe R, eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Brom-acetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.

Erhaltene 3-Methylencephamverbindungen der Formel I, können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Methylencephamverbindungen übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Methylencephamverbindungen der Formel I₅ lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, V7ie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Methylencephamverbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktioneile Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von 3-Methylencephamverbindungen der Formel I kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer

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ClDA-CElGY AG

-5

Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeigne-·

i
te anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure.

Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persul-

■fonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von Wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbons-äure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perarneisensäure, Peressigsäure, Trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperberizoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.'

Die Oxydation );ann ebenfalls unter Verv;end\ing von YJcisserstoffperoxyci mit ):atalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens IO durchgeführt

v'eröen, wobei man niedrige -Konzentrationen z.B. 1-2 % und veniger, aber auch grössere !'engen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von öer Stärke der Säure ab. Geeignete Geinische sind z.B. solche von VJasserstoffpe3:oxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluor-. essigsäure. .

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ClBA-GElGY AG £ *» U U U O / - 80 -

Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneter: Katalysatoren durchgeführt werden* So kann 2.13. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissozj.ationskonstante von wenigstens Io ~* katalysiert werden, wobei ihre V?irksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Ueblicherweise verwendet man min.der.tens äquiriiolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa λθ% bis etwa 2OJi/ wobei man

auch grösscrc Ueberschüsse, d.h. bis zur lO-fciclicn Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wi.rd unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa +100° C₅ vorzugsweise von etwa -10° C bis etwa +40° C durchgeführt.

Die Oxydation von 3-Metihylencepham-Verbindungen zu den entsprechenden 1-Oxyden kann auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10°c bis etwa +30 C verwendet, mit Perjodatverbindungen,wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa +30°C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise

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- öl -

in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 0 , oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, dais sich zur.Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxyd-' gruppierung eignet.

In den so erhältlichen 1-Oxyden vor, 3-Methylen-

^; cephamverbindungen der Formel I, insbesondere in denjenigen

a b

Verbindungen, in welchen R,, R, und R~ die oben angegebenen

a b bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen R,, R₁ und/oder R innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren α- und j3-l-0xyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.

Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Methylen-cepham-Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelinetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupferoder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-I.I-chlorid, -sulfat,-oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -cicetat

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oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. rait Aethylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorgcinischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen., wie Phosphine, ferner Ester, 7uaide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende HaIogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Viasserstoffatorn aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Kiederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.;

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reduzierende quaternare Chlormethylen-iminiuiaisalze, insbesondere -chloride oder —bromide, worin die Irniniumgrüppe durch einen bivalenten oder zwei monüvalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Nicderalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie H-Chlormethylen-NfN-diäthyliminiurnchlorid oder' N-Chlorraethylen-pyrrolidini umchlorid; ur.d komplexe-Metallhydride, \-?ie Katriuraborhydrid, in Gegenvinrt von geeigneten Äktivierungsmitteln, v;ie Cobalt-II-chlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenaniiten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäxire·—Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischer» Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumiuilogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toiuolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechiorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromi'd, Phenyldichlorphosphin, BenzolphosphonigsäMredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner

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CIBA-GEIGY A#4 O 006 7

geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Kiederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder ni.trierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Aethej:, z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa lOO C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

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\ Salze von Verbindungen der Formel I und deren '1-Oxyden, können in an sich bekannter Weise hergestellt ■werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, oder von deren 1-Oxyden, mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren,/z.B. dem Natriumsalz der a-Aethylcapronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei, man vorzugsweise stb'chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I oder von 1-Oxyden davon, mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salz von Verbindungen der Formel I oder von 1-Oxyden davon, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von

Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet weren. Salze von 1-0x3^Tden mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weisa hergestellt werden. ■

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall-.und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

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CIBA-GElGY Ag2A00067 - 86 -

j nachgerbchf)

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, •'-Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch.fraktioniertes • Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- ocler DUnnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfah-• ren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch frak-

£■■· ■

tioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln,

in die Antipoden getrennt werden. .. ...·.; ...; ■

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reakt.ionsbedjngungen so gewählt, dass man zu dr.n eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

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NACHOERElOHf]

j Bei den vorstehend beschriebenen Umwandlungen voii

Verbindungen der Formel I, deren 1-Oxyden, oder deren Salzen in andere Verbindungen der Formel I, deren 1-Oxyden, oder deren Salzen ist darauf zu achten, dass solche Umwandlungen möglichst in neutraler oder saurer Umgebung stattfinden, da unter basischen Bedingungen die 3-exo~Methylengruppe, unter Umlagerung der Doppelbindung in die 3- und besonders die 2-Stellung des Cephamringes, zu einer 3-Methylgruppe isomerisiert werden kann.

Die Herstellung der genannten wertvollen 3-0xocepham-, sowie 3-Hydroxy- und 3-subst. IIydroxy-3-cephemverbindungen, insbesondere von Verbindungen der Formel II, kann unter Verwendung der Verbindungen der Formel I, oder deren 1-Oxyden, wie folgt durchgeführt werden:

Eine erfindurigsgemäss erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₀ eine Kydroxygruppe ist, ein 1-Oxyd oder ein Salz davon, wird durch eines der beschriebenen Verfahren, in eine. Verbindung der Formel

\i

• (Ia)

J-GH,

O=O-R,

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öder einem 1-Oxyd davon, übergeführt, und nach dem unten -beschriebenen Verfahren oxydativ in eine Cepham-3-on~verbindung der Formel

■IT

-O=I - ^(IV) ·

oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Steilung, oder ein 1-Oxyd einer solchen Verbindung, umgewandelt.

Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Ver-■ bindungen der Formel Ia, oder 1-Oxyden davon, unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Ri.nggerüstes kann in verschiedenartiger Weise vorgenommen werden.

Vorzugsweise wird sie unter Bildung einer Ozonidüv.'ischenverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. eines Niederalkanols, vie Methanol oder Aethanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogeniertcn aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlen-

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veasserstof f s, z.B. eiiies Kalogenniederalkan, wie Methylenchlorid-oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsnittelgeinisches, inkl. eines v.'ässrigen Gemisches, sowie itnter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -9O°C bis etwa +40⁰G.-/..'·". /:· -V/. ·'./_.■" · ·"■; · :"·.; '.".." -\

Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird .reduktiv gespalten, wobei man. katalytisch aktivierten Wasserstoff, z,B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, vie Nickel-, ferner Palladiumkatalysätors, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, "inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Saure, z.B. Essigsaure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze", wie .Alkalimetalljodide, ..z.B. Natriumiodid, in. Gegenwart eines Viasserstoffdonatros, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung,, wie ein Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phospin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniedcralkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoff-

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reste als Substituenten enthalten, wie Triniedcralkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorig- ' säure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte alipha- " tische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, V7ie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanolacldukts, oder Tetrac)'anäthylen. Die Spaltung des Üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter KUhlen oder leichtem Erwärmen. -. -.-.--..

Je nach Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Verbindung der Formel IV oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann 5.n die Verbindung der Formel IV und das entsprechende 1-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zu einheitlichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel IV oxydieren.

Ein Gemisch einer Verbindung der Formel IV mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z.B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchrornatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.

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C.BA-GE.GVAG

g * 0.Q Q 6

j In der Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel IV oder deren 1-Oxyden _Zu den Enolderivaten der Formel II oder der 1-Oxyden brauchen die Ausgangsstoffe der Formel IV oder deren 1-Oxyde nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; -man kann sie Vorzugspreise in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel Ia oder deren 1-Oxyden direkt in die Verbindungen der Formel II oder deren 1-Oxyde überführen.

Die Verbindungen der Formel II oder deren 1-Oxyde werden erhalten, indem man eine Cepham-3-on-Verbindung der Formel IV oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung, oder ein 1-Oxyd einer solcher Verbindung, in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe der Formel -O-R- in 3-S.teilung überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel II oder einem 1-Oxyd davon, die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R_? in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünschte eine erhaltene Verbindung der Formel II, oder ein 1-Oxyd davon, in eine andere Verbindung der Formel II, oder ein 1-Oxyd davon, überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit - salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/ oder, wenn erwünscht,- ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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I NAOHQERBOar|

Γ Cephäm-~3-on-Ausgangsstoffe der Formel IV oder deren 1-Oxyde, können in der Keto- und/oder in der Enolform vorliegen, wobei in letzterer die Ringdoppelbindung in 2,3-, vorzugsweise aber in 3,4-Stellung sein kann. Ueblicherweise werfen die Ausgangsstoffe der Formel IV aus der Enolform in die Enolderivate der Formel II übergeführt. Ferner kann man z.B. auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel IV und des entsprechenden 1-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzten und als Produkt das Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds erhalten.

Die Ueberführung der Ausgangsstoffe der Formel IV, oder von 1-Oxyden davon, in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Enoläther, d.h. Verbindungen der Formel II, oder :1-Oxyde davon, in welchen R₃ für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhält man nach irgendeinem, zur Veretherung von Endgruppe geeigneten Verfahren, vobei man Ausgangsstoffe der Formel IV, oder 1-Oxyde davon, !verwenden kann, worin R* und R^ für Wasserstoff stehen, wo- \χ±η aber vorzugsweise R* für eine Aminoschutzgruppe R₁ steht. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R₃ entsprechende Diazoverbindung der Formel R₃-N₅, (V), oder ein _ 1-Oxyd davon, in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazobutan, ferner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-

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^;diazoniederalkan, wie ein 1-Phenyldiazoniederalkan, z.B. ''

!Pheny!diazomethan oder Diphenyldiazomethan. Diese Reagentien

•werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen,, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexane Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, ein.es Niederalkanols, z.B. Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol,· oder eines Aethers, wie eines Diniederalkylathers, z.B. Diäthylather, oder eines cyclischen Aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lb'sungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.

Enolester, d.h. Verbindungen der Formel II, worin R_ für eine Acylgruppe steht, oder 1-Oxyde davon, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Enolgruppen geeigneten Verfah-

a b

ren erhalten, wobei von den Gruppen R, und R, im Ausgangsmaterial der Formel IV, oder einem 1-Oxyd davon, mindestens eine von Wasserstoff verschieden ist, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will. So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest R~ entsprechende Garbonsäuren der Formel R--0H (VI)" oder reaktionsfähige Säurederivate davon, wie Halogenide, z.B. Fluoride oder Chloride, ferner

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IPseudohalogeni'de, wie den Carbonsäuren entsprechende Cyanearbony!verbindungen, oder Anhydride (worunter "auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, ' " . oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit

■» Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) , oder aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), z.B. Ester von Niederalkancarbonsäuren mit vinylogen Niederalkanolen, z.B. Essigsäure-isopropenylester, ... ..wobei man, wenn notwendig,, .in Gegenwart von geeigneten . ; -> ·.-.··: Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiiraidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbcdiimid, ccter Carbony!verbindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z.B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, z.B. Pyridin, und bei Verwendung von Estern mit vinylogen Alkoholen in Gegenwart eines .sauren Mittels, wie einer Mineral-, z.B. Schwefelsäure oder einer starken Sulfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgeinisches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B.

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CBA-GEIGYAG ₂Λ000Β7 -* 95 .-

Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls substituierte,· insbesondere ■gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische · oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol» wobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie.EssigsSureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.

Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Ver-.bindung der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds kann mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminium-. öxydi und Elutionsmitteln,-ferner.durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden. Ferner kann man. ein Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds direkt entweder zum 1-Oxyd aufoxydieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel II reduzieren. Diese Oxydations- und Heduktionsschritte werden unten im Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem- zur entsprechenden 3-Cephemverbindung unter Verwendung eines 1-Oxyds als Zwi-

schenprodukt beschrieben.

' Erhaltene Cephemverbindungen der Formel II, worin die ₄Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung steht, können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemverbindungen Übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Cephemvcrbindungen

' der Formel II, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, las-

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CCA-GEIGY AG 2^00087

nachqerboht[

sen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel II reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden! dass, wenn notwendig, freie funktioneile Gruppen geschützt sind und, wenn erwünsqht,. nachträglich wieder

freigesetzt werden.

Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel II, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formal II, worin die Doppelr.. ..· bindung in 3,4-Stellung steht, überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel II, worin freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z.B. 2-Cephemverbindungen der Formel II' einsetzen, worin die Gruppe der Formel '-CC=O)-R₂ eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.

So kann man eine 2-Cephendverbindung der Formel II isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3.-Cephemverbindung der Formel II isolisiert. . '. · .. \

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JIBA-GElGY AG 2 ^00067 .97,

j NAOri^gRBOHTfl

·'■ .; · Geeignete Isömerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, z._rB. solche des Anilin-Typs, wie Ν,Ν-Diniederalkylaniline, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin oder ' Ν,Ν-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie Ν,Ν,Ν-Triniederalkylamine, z.B. Ν,Ν,Ν-Trimethylamin, NjN-Dimethyl-N-ätl^lamin, Ν,Ν,Ν-Triäthylarain oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z.B. N-Methyl-piperidin, oder N- - ·-· · · · ■ Phenyl-niederalkyl~N,N-diriiederalkyl-amirie, z.B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon,.wie das Gemisch einer Base · vom Pyridintyp und eines Ν,Ν,Ν-Tri-niederalkylamis, z.B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z.B.· Natriumacetat, T-riäthylammoniuni-'acetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit-basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbei-,tet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Ab- ·· . -

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■ Wesenheit eines Lösungsmittels,-wie.eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten aliphatischen, cycloaliphatische!! oder aromatischen Kohlenwasserstoffs oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30°C bis etwa +100⁰C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

- Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B* durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.

ie Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der

Formel II kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in !-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengem isch der 1-Oxyde von 3-Cephemverb5.ndungen der Formel II trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein R.eduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säure:

insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer DissoziaUionskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische

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Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder .durph Verwendung von wenigstens einem Aequivaltent VJasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig", einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluqressigsäure, Permalein-■säure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10** durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2 % und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei

• hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure. .

Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation

• mit Percarbonsäure durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~ katalysiert werden, .wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Kataly-

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satoren geeignete.Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure . und Trifluoressigsäure. Ueblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grö'ssere Ueberschüsse, d.h. bis zur 10-fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50⁰C bis etwa +100⁰C, vorzugsweise von etwa -1O°C bis etwa +40⁰C durchgeführt. . . -

Die Oxydation von 2-Cepheni-Verbindungen zu den 1-Oxyden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann auch. durch Behandeln mit Ozon, ferner mit" organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.-Butyl- ' hypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10⁰C bis etwa +30⁰C verwendet, mit Perjodatverbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10⁰C bis etwa +30⁰C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter KUhlen, z"'.B. bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa 0°, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sieb zur Umwandlung einer Thio- in eine SuIfoxydgruppierung eignet. ' . ■ ' . " · ' * ' · ■ · ·· "

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In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbin-

dungen der Formel-II, insbesondere in denjenigen Verbindungen,

ab

in welchen R,, R, und R~ die oben angegebenen bevorzugten

a b Bedeutungen haben, können die Gruppen R, , R, und/oder R₉ innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespaltenoder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und /5-1-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden. Die Reduktion der 1-Oxyde von Ceph-3-em-Verbindungen der Formel II kann in an sich bekannter Weise durch.Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktions-. .mittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche • Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial_ä wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupferoder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer·oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat. Eisen-Il-chlorid, ~sulfat,~oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-ch-lorid, -sulfat, -acetat oäer -oxyd, oder als Komplexe, z.B» mit Aethylendiair.intetreiessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-,-Jod- oder Eisen-Il-cyanid-anionen, welche . ..'in Form von ants£jrGchenden anorganiscJien oder organischen' -\

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Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliurndithionit, Hatr-ium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivälente anorganische oder organische

Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder i^hosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls -substituierte NiederaHey1-, Phe- " nyl oder Phenylnieaeralky!gruppen darstellen, wie z.B. Tri*· pheny!phosphin, Tri-n-buty!phosphin, Diphcnylphosphinigsäurcmc-' thylester, Diphenylchlorphosphin, PhenyIdichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethy!ester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende Ilalogensilvanverbindungen, die raindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatorn aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfάIls substituierte Niederalkyl- oder Pheny!gruppen aufweisen können, wie Chlor'silan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tri-.bromsilan, Dipheny!chlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbeson-. dero -chloride oder.-bromide.,-worin die Iniiniuir.gruxape durch ·

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einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste/ wie gegebenenfalls substituierte Kiederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, v.'ie N-Chlormethylen~N,N-diäthyl~ iminiurachlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniuinchlorid; und komplexeMetallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure—Eigenschaften aufweisen, d.h. die · ^:-■ in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- .oder" Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -broiaid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsävirechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichl'orid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, fernar geeignete Säureanhydride, v?ie Trifluoressigsäureanhydrid,.oder ".cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-llexansulton. ■ · ·' '

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Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwcirt von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogcnierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aronuitische oder araliphatische .Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeicjnete Säurederivate, wie Niederalkancarbojvsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Aceto- ' nitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.U. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Aether/ z.B.· Dia'thyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethy1-■sulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -2O°C bis etwa 1OO°C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

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In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel

II können R^, R-. und/oder R₂ wie oben beschrieben, in andere

.Gruppen R,, R₁ bzw. R₉. übergeführt werden, wobei" darauf ge- ' '.:

achtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber' basischen Mitteln wesentlich empfindlicher, sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen.

Die aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I oder deren 1-Oxyden erhätlichen pharmakologisch verwendbaren Verbindungen können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose,

Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumäluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose,. Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie'Natriumalginat, und/oder Brausemischungen,

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oder Adsoptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Siissmittel. Vorzugsweise verwendet man" die pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von' -.--·. .. -

injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel,-Löslichkeitsvermittler, SaI- · ze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologiseh" wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise,

z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern

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nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen

'·'..·. .Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration .der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. *

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7ftfl1.SS5

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Beispiel 1 ■ ·

Eine Lösung von 3,3 g ca. 90-prozentigem (5,6 mMol) 7j3-(D~oc~ tert.fButyloxycarboxiylamino-a-phenylacetylamino)-cephalosporansäure Natriumsalz in 80 ml 0,5 -m. wässrigem Kalium- - pliosphat-Puffer (pH 7) und 8 ml Dimethylformamid wird mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 6,0 gestellt. Dazu gibt man das aus 3,3 g Aluminium-Griess erhaltene Aluminium-Amalgam und rührt 30 Minuten bei 45° und pH 6,0 (durch Zugabe von Phosphorsäure konstant gehalten) . Man verdünnt "mit 100 ml Eis, Uberschichtet.mit kaltem Essigester und ••stellt, mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Nach ■ ^v · Sättigen mit Kochsalz wird die organische Schicht abgetrennt und 2 mal mit Essigester nachextrahiert,, Die mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Auszüge geben beim Eindampfen 3,55 g eines grlinli-chen Schaumes, der i.n 9 ml Essigester zur Kristallisation gebracht wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml Essigester-Hexan 2:3, filtriert nach 2 Stunden Stehen bei -5° und erhält die

3-Methylen--7ß-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-

20

amino) ~cepham-4a-carbonsäure, F :196-7°(korr.) ; ["I_n = + 35°

"+ 1° (C =1,0; 5-n.Natriumbicarbonat). IR.-Spektrum (Nu j öl): 2,98; 5,67; 5,7V; 5,92; 6,01; 6,55; 6,62; 7,50; 8,01; 8,32; 8,56; 9,51; 10,77; 11,36; 11,82 ,um« Dühnschichtchromatogramm.

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an Silicagel: Rf = 0,58 (System" 52/n-Butanol-Eisessig-Wasser 75 : 7,5 : 21) und Rf -0,35 (System 100/Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 60 : 20 : 6 : 11), . ·

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte ^/J-iD-Oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylaraino)-cephalosporansäure Natriurasalz wird hergestellt, indem man 50 g gemäss J.L. Spencer et al·.. Journal of Medicinal Chemistry J9, 746 (1966) erhaltene rohe 7β- (D-oc-tert .-Butyloxycarbonylamino-a-phei-tylacetylamino)-cephalosporansäure in 170 ml Dioxan löst, mit 170 ml Essigester verdünnt und unter KUhlen langsam mit 50 ml einer.

·..*■· ' - ' - " . ■-.-.. ..-·.'.-■.. '50-prozentigen. Lösung von Natrium-α-äthylhexanöat in Methanol versetzt. Das abfiltrierte Salz wird mit Dioxan-Essigester 2:1 "und re3.nem Essigester gewaschen und mit 1 1 Aether » dann mit 200 ml Aethanol, digeriert.

•Das verwendete Aluminium wird wie folgt amalgamiert: 3,3 g Aluminium-Griess v^erden viährend 30 Sekunden in 100 ml 5-prozentiger Natronlauge umgeschwenkt und nach Dekantieren 3 mal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Dann behandelt man das Metall 3 Minuten mit 130 ml 0,5-prozentiger Quecksilber(II)-chlorid-lösung und wäscht 3 mal mit je 300 ml Wasser. Die ganze Prozedur wird einmal wiederholt und das Amalgam schliesslich 3 mal mit Tetrahydrofuran gewaschen. Für den Transfer dos Amalgams ins Reaktionsgefäss V7crden ca. 15 ml Essigestrer verwendet.^.

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CJBA-GElGV AG

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Beispiel 2

30 g (53 mMol) reines 7ß-(D-a-tert.-Butyloxyearbonylamino-. phenylacetylamino)-cephalosporansäure Äethanolaminsalz werden entsprechend Beispiel 1 in 750 ml 0,5-m. Kaliumpbosphat-Puffer (pH 7) und 75 ml Dimethylformamid rait dem aus 50 g Aluminium wie in Beispiel 1 hergestellten Amalgam 30 Minuten bei 45° und pH 5,5 gerührt. Analoge Aufbereitung gibt kristalline 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylaminophenylacetylamino)-cepham-Aa-carbonsäure.

-■■-."· ■"

•Das als Ausgangsinaterial verwendete Aethariolaminsaiz wird. • wie folgt erhalten: Eine Lösung von 30 g 7/5-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cephalosporansäure in 150 ml Methanol wird bei 0° mit einer Lösung von 3,6 rnl Aetbanolamin in 30 ml Methanol versetzt und das abgeschiedene Salz nach 30 Minuten abfiltriert.

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UtIiA-UtIUV AVa. Beispiel 3 "

202 g (0,4 Mol) kristalline 7ß-(D-ct-tert.-Butyloxyearbonyl-.amino-phenylacetylamino^-cephalosporansäure, Smp. 130-132° (korr.) werden in einem 10 1 Reaktionsgefäss in 4,.5 1 0,5-m. wässrigem Kaliumphosphat-Puffer (pH 7) und 450 ml Dimethylformamid unter Rühren weitgehend gelöst. Durch Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure stellt man das pH auf 6,0 und gibt das aus 200 g Aluminium-Griess erhaltene Amalgam (Herstellung s. unten) zu. Man versetzt mit 0,5 1 Essigester und. lässt ohne zu kühlen die Temperatur der Mischung unter . Eigenerwärmung innerhalb 10 Minuten auf 40°..steigen. Durch gelegentliches Kühlen mit dem Eisbad wird die Temperatur während weiteren 10 Minuten auf 46° gebracht und dort konstant gehalten. Nach 15 Minuten, bei 46° kühlt man innerhalb 10 Minuten auf 29° (Aceton-Trockeneisbad) und giesst das Gemisch auf 3 kg Eis und 5 1 eiskalten Essigester. Man säuert mit konzentrierter Phosphorsäure unter Rühren auf pH 2 an und sättigt mit Kochsalz. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase 2 mal mit je 4 1 kaltem Essigester nachextrahiert.

Die organischen Phasen werden 1 mal mit 4 1 kalter, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über.Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ca. 1 1 eingeengt. Die be-

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• - 112 -

ginnende Kristallisation des Produkts wird durch 3-stündiges Stehen im Kühlschrank vervollständigt. Filtration und Trocknung ergeben kristalline 3~Methylen-7ß~ (D--o:-tert.~butyloxycarbonylainino-phenylacetylara5.no)-^ia-carbonsaure.

Das verwendete Amalgam wird wie folgt bereitet; 200 g Aluminium-Griess werden mit 2 1 5-prozentiger, wässriger Natronlauge übergössen und während 40 Sekunden unter Umschwenken geätzt. Man dekantiert und wäscht 2 mal mit Wasser. Der Rückstand wird während 3 Minuten unter Umschwenken mit 2 1 0,5-prozentiger wässriger Quecksilber-(II)-chlorid-Lösüng behandelt, abdekantiert und nochmals 3 Minuten mit. , 'weiteren 2 1 Sublimatlösung geschüttelt. Nach Dekantieren und 3 maligem Waschen mit Wasser wird das Amalgam sofort als Reduktionsmittel eingesetzt.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 19,5g 7ß-(a-Phenylacetylamino)-cephalosporan-

i ■

säure in 400 ml 0,5-m. Phosphatpuffer (pH 7) (ohne Dimethyl-

formamidzusatz) wird mit: 20 g Aluminium-Amalgam 30 Minuten bei 45° und pH 5,7 gerührt. Der bei pH 2 gewonnene Essigester-

extrakt enthält 16 g rohe "3-Methylen-7ß- (a-phenylacetylamino)-cepham-4-carbonsäure; Dlinnschichtchromatogramm: Rf (System 52): 0,56; Rf (System 100): 0,67.

Eine Acetonlösung des Rohproduktes wird während 1 Stunde portionenweise mit einer Lösung von Dipheny!diazomethan in Aceton bis zur bleibenden Rotfärbung versetzt. Nach Zugabe von 2 ml Eisessig und 300 ml Toluol dampft man ein und chromatographiert den Rückstand an 800 g Kieselgel (Merck). Aus der mit Toluol-Essigester 7:3 eluierten 1 1-Fraktion kristallisiert der 3-Methylen-7ß-(a-pehnylacetylamino-cepham-4-carbonsäure-benzhydrylester vom F. 133-6; Dünnschichtchromatogramm Rf (Toluol-Essigester 3;1): 0,43.

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Beispiel 5 .

Eine Lösung von δ g 3-Methylen-7ß-(D-oc-tert .butyloxycarbonylamino-a~phenyläcetylamino)-cephani-4ct-carbonsäure in 100 .ml Methanol wird mit einer Lösung von 6 g Diphenyldiazomethan in 30 ml Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 500 g Silikagel chroma tographier-t; der 3-Methylen-7/3~(D~a-tert .-bu ty loxycarbonylamino-cc-phenylacetyl- amino) -cepham-4 cc- carbon säure-diphenylmetbylester V7ird mit einem 4:1-Gemsich von Petroläther eluiert; nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Hethylendichlorid und Hexan schmilzt das Produkt bei 156-158°; [a)_n = -50°+ 1° (C = 0,713, Chloroform); Ultravioiettabsorpti-onsspektruni in 95%-igeni wässrigein Ae than öl: Λ - 258.U (f = 990) ; Infrarotabsorptionsspektruni (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.64.U, 5.74μ, 5.88u (Schulter) und 6.71μ.

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CiBA-GEIGYAG

Beispiel / 6

Auf analoge Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, kann, ausgehend von 3-Methylen-7/3— (o:-phenylacetylamino) -cepham-4<x-carbon£äure, der 3~Methylen-7ß-(a-phenylacetylamino)-

cepham-^a-carbonsäure-diphenylmethylester erhalten werden. F. 144 - 147° (Methylenchlorid-Hexan); [«3_n = -18° -I- 1° (c - 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspetrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : /^ . = 254 mu (£" - 1540)

max

und 260 mp (£■ = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94p:,. • 5 sβδμ, 5.74u, 5-94μ, 6.26μ und 6.67μ. ' .-'.;". .■■..·"

Beispiel 7 · -

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7ß-(a-phenylacet3⁷lamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethy1-ester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen -10° und -5° gerührt. Das Reaktionsgemisch

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2400Ό67 - 116 -

wird dann auf -25° gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei -10°, dann während' 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molarcn wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt dan pH-We?;t mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.

Die organische Phase wird abgetrennt? die wässrige Phase wird'zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiort und die organischen Lösungen vereinigt/ über. Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand'wird in" 25.ml Ess'igsäureäthylester aufgenommen und bei O mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml 'Essigester versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag ' ~ aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von 1-lethylcnchlorid und Diäthylather umkristallisiert wird. Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7ß-Amino-3-methylen-cepham-4a~carbonsäure-dipheriyl~ methylesters,F. 153-155°; [a]_D = 14° +1° (c - 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):)! ^_x = 257 μ (£ =? 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 μ, 5,60 μ, 5,73 u, 8,50 μ, 9,68 μ und 9,92 u.

Λ09828/ 1 122

Beispiel 8

In eine auf -70° gekühlte Lösung von 5,0g 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren während 1 Stunde ein Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,21 mMol Ozon/Min. eingeleitet. Nach weiteren 10 Min. gibt man 3 ml Dimethylsulfid zum Reaktionsgemisch, rührt während einer Stunde bei -65°, und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt, welches den ?J3-(D^:-a-tert,~Butyloxycaf-' bonyl-amino-a-penylacetyl-amino)-cepham~3-on-4^-carbonsäur'e- -' . · öiphenylmethylester enthält, in 150 ml Methanol v/ird bei O mit einer überschüssigen Menge einer Lösung von Diazomethcin in Diäthyläther versetzt und während 15 J-iinutc?n gerührt und an-: schliessend eingedampft. J>5an erhält einen gelblichen Schaum, welcher ein 200 g Silikagcl chromatographiert v.'ird. Mit einem 3:l^Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den: amorphen 3-Methoxy-7/3- (D-a-tert.-butyloxycarbanylair.ino-aphenylacetyl-amino) -3~cephera~4— carbop.säure-diphsnylir.ethy!ester, })ünnschichtchroruatograrivn .(Silikagel) : Rf = 0_Λ22 . (System: .

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Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Infrarotabsorptionsspaktrüni (in Methylenchlor.id): charakteristische Banden bei 2,94 u, 5,62 μ, 5,84 μ, 5,88 μ, 6,25 μ und 6,70 μ. Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):^ _ηβχ = 264 μ (£ = 6500); [α]^° = 1° + 1° (C = 0,98; CHCl₃).

Beispiel 9

Auf analoge Weise kann ausgehend vom 3-Methylen--7ß-(a-phenylactetylamino)-cephain-4a-carbonsäure-diphenylraethylester der amorphe 7/3- (a-Phenylacetylamino)-cephain-3-on-4 £"— carbonsäurediphenylinethylester [ÜUmischichlichromatographie (Silikagel): Rf-^0,47 (System: Toluol/Aceton/Methanol/ Essigsäure 80:10:5:5); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 μ, 5,61 μ, 5,77 ρ, 5,93 μ, 6,21 μ und 6,63 μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):^ _mx = 283 μ (£ = 4350). Die Verbindung ze5-gt eine .positive Eisen-II-chlorid-Reaktion, was auf das Vorhandensein der Enolform schliessen lässt! und daraus der 3-Methoxy-7ß-(a-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carbon-

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2Α0Ό06?

säure-diphenylmethylester erhalten werden, Ultraviolettabsbrptionsspektrum (in Aethanol):λ = 264 μ (£ = 6400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakeristische Banden bei 2,94 μ, 5,63 μ, 5,83 u, 5,94 μ, 6,26 u und 6,68 μ, ,

Beispiel 10

Ein Gemisch von 8_r8 9 3-b^^tyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylaInino)-3-cephem-4-carbon" säure-diphenylmethy!ester, 8.6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsaure wird während 15 Minuten bei O gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v/ird unter Hochvakuum getrcci:-

. net, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 3-Methoxy~7£-(D--aphenyl-glycylamino)-3-ceχ3hem-4-carbonsäure, das in 20 ml Viasser gelöst v.'ird. Man wascht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthyl ester "und stellt den pH-l-iart mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5, wobei sich ein farbloser Niederschlag bil~

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2400087

öet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad, gibt dann 20 m.l Aceton zu und lässt während 16 Stunden bei etwa 4

stehen. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 3-Methoxy-7ß- (D-a~phenyl-g-lycylamino) -S-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Hydrats vorliegt, F. 174-176° (unter Zersetzen) ; [α] "° = -J- 149° (c=l.O3 in 0,1-n. Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf'^ 0.36 (Symstem: n-Butanol/Pyridin Essigsäure/Wasser 40:24:6:30);.- Ultraviolettabsorptions-Spektrum (in O.l-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): /\ . = 267μ (£ = 6200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden u.a. bei 5,72μ, 5,94μ, 6.23μ und 6,6θμ.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 0,06 g S-M

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2AOO067

cephem^-cnrbonsaure-diphenylmethylester, .0,05 ml Anisol und 1 ml Trifluoresslgsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand .wird zweimal zusammen mit einem l:l-Gemisch von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa 5% Wasser) chromatographiert. Mit Methylenchlorid, ■ .•enthaltend 30-50% Aceton wird, die amorphe-3-Methoxy-7/3- .'...*..' •(a~"phenylacetylamino)-3~cepheni-4-carbonsäure eluiert und aus Dioxan lyophilisiert, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : /| ~ 265 u_s (6 5800)? Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 p> 5^66 p, 5_s9O μ, 6_S24 ρ und β,50 ρ* [a]^° = +110° + 1° (C = O₅74O_; Dioxan). " · -■

Beispiel 12

Eine Lösung von 21,8 g (80 mMol) ^-Aminocephalosporansäure in 900 ml 0,5-m. Phosphatpuffer (pH 7) und 100 ml Dimethylformamid wird mit 40 g Aluminiumamalgam versetzt.

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Man rührt 1 Stunde bei pH 6,0 und 45°. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Essigester gewaschen und die wässrige Phase durch Celite filtriert. Das auf pH 3,5 gestellte Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methanol-Wasser 7:3 aufgenommen. Der abfiltrierte Anteil (27,5 g) enthält neben dem Produkt noch beträchtliche Mengen anorganische Salze. Durch Schütteln mit 150 ml Wasser, 3-stündiges Stehen bei 0° und Filtration erhält man die 7ß-Amino-3-methyJLen-cepham-4a-carhonsäure als nahezu farbloses Pulver« DUrmschichtchromatogramni an Silicagel: Rf (System 52/n-Butanol-Eisessig-Wasser 75:75: 21) ~ 0,20, Rf (System 100/Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 60:20:6:11) = 0,13, Rf (System 200/n-Butanol-Tetrachlorkohlenstoff -Methanol-Aiueisensäure-VJasser 30: 40: 20: 5: 5) - 0,34. . .

Beispiel 13

7ß-Amino-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure-benzhydrylester (Beispiel 7) wird in Trifluoressigsäurelösung

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2400057

während 5 Minuten bei 20° zur freien Säure gespalten. Eindampfen, Aufnehmen in Toluol und erneutes Eindampfen .gibt 7 ß-Amino-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure.

Beispiel 14

Eine Lösung von 2,5 g N-1ert.-Butyloxycarbonyl-D-α-phenylglycin in 30 ml Tetrahydrofuran und 1,4 ml Triäthylamin wird bei -10° mit 1,3 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und 20 Minuten bei -10° gerlihrt. Dazu giesst man rasch eine eiskalte Lösung von 2,1 g 7ß-Amino-3-methylencepham-4-carbonsäure in 40 ml 0,5-m. Dikaliumhydrogenphosphatlösung. Man rührt 1/2 Stunde bei 0° und 1/2 Stunde bei 25°, dampft das Tetrahydrofuran ab und wäscht die wässrige Phase mit Aether. Extraktion bei pH 2,0 mit Essigester und Kristallisation aus Essigester-Hexan gibt die 3-Methylen-7ß-(D-a-1ert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino) cepham-4a-carbonsäure.

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Beispiel 15 -

Eine Lösung von 0,50 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ß-Amino-cepham-3-on-4i -carbonsäure-diphenylme.thy!ester, das mehrheitlich in der Enolform, d.h. als 4-Methylphenylsulfonat des 7ß-Amino-3-cephem~3-ol-4-carbonsäurediphenylme~ thylesters, vorliegt/ in 2 5 ml Methanol wird bei O bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthylather versetzt. Man rührt während 10 Minuten im Eisbad und dampft dann ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Mit einem 2:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den öligen 7j3-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester Dünnschicht tchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf) : Rf <\jO,39 (System: Essigsäureäthylester);. Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : /\ _= 265μ (£ = 6100) ; Infrarotabsorptions-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.33μ, 5.63μ, 5,81μ und 6

Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen 7ß-Dimethylamino-3-methoxy-3-cepheni-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwick3.ung mit Joddampf) : Rf/^v/0,20 (System: Essigsäureäthylester) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):/\

max

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;265μ (£ = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen-Chlorid): charakteristische Banden bei 2,98p, 3,33p, 5,62p, 5,81p und 6,24p. ·

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine auf -15° gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7ßphenylacetylamino^cepham~4a-carbonsäure~diphenylmethylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3/2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen -10 und -5 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -25 gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei -10 , dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.

Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0° mit einer Lösung

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CIBA-GEIGY AG

von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Di- . - * äthylather nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und .Diäthylather umkristallisiert wird.

Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfo-

nat des Tß-Amino-S-methylen-cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylesters, F. 153-155°; fa]_ß= -14° ± 1° (_c=O,97 in Methanol}; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): λ = 2 57 μ

max ^

(£=1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3,5μ, 5,60μ, 5,73μ, 8,5Ομ, 9,68μ und 9,92μ.

Durch eine auf -60° gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ß-Amino-3-methyleh-cephara-4acarbonsäurediphenylmethy!esters in 50 ml Methanol wird' während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -7O , während einer Stunde bei -12° und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen. Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert

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ι M aOHGERBCHT]

und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des 7ß-Amino-cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters, das hauptsächlich in der ßnolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7J3-Amino-3-cephem-3~ol-

4-carbonsäurediphenylmethy!esters vorliegt, F. 143-145 (mit

Zersetzung); Dünnsch-ichtchromatogramm (Silikagel) Rf~O_/28 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (=Ln Aethanol) : \ = 262 ίαμ {t= 3050)

„ ΤΠ3.Χ

und 282 mp (£= 3020) ;' Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58μ, 5/77μ (Schulter), 6,02μ und 6,22μ.

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7n ni sas

CIBA-GEiGY AG ' 2 A 0 O' 0 6

NACHQEREICHT Beispiel 16

Eine Suspension von 0,250 g 7/3~Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylchlorid wird bei 0° und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1 ml Pyridin und 0,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt und während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird während 10 Minuten mit 20 ml eines IrI-Gemisches von Dioxan und Wasser gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschenj über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man als Lösungsmittel das l:l-Gemisch von Toluol . und Essigsäureäthylester verwendet. Die unter Ultraviolettlicht von ^ = 254 mu sichtbare Zone (Rf^O, 35) wird mit einem 4:1-Gemisch von Aceton und Methanol eluiert und ergibt den 3-Methoxy-7ß-(cx-phenylacetylamino)-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester, der mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 9 erhältlichen Produkt identisch ist.

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CIBA-GEIGY AG 2A0QQ67

Beispiel 17

Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in 85 ml 0,5-m. Phosphatpuffer (pH 7) und 9 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 4,7 g Aluminium-Amalgam 45 Minuten bei pH 6,0 und 45° gerührt. Beispiel 1 entsprechende Aufarbeitung und Kristallisation aus Essigester-Aether 1:4 gibt 3-Methylen-7ß- (5-benzoylamino-adipoylamino)-cepham-4a-carbonsäure , F. 82-89° Zers. Dlinnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf (System 52/n-Eutancl-Eisessig-Wasser 75:7,5: 21):O,53, Rf (System lOO/Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser .60:20:6:1) : 0,08.

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 50 g Cephalosporin C-Natriumsalz in 1,5 1 10-prozentiger Dikaliumhydrogenphosphat~Lösung gelöst, mit 1,2 1 Aceton und bei 0° mit 21 g Benzoylchlorid versetzt. Man rührt 30 Minuten bei 0° und 45 Minuten bei 20°, wobei das pH durch Zugabe von 50-prozentiger Trikaliumphosphat-Lösung bei 8,5 konstant gehalten wird. Man engt auf ca. das halbe Volumen ein, wäscht mit Essigester, säuert auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand kristallisiert aus Aceton und man erhält N-Benzoyl-cephalosporin C, F. 117-119°·. Dünnschichtchromatögramm: Rf (System 52): 0,37;

(System 100): 0,08. * ;

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CIBA-GEIGY AG

2Ä00067

Beispiel 18

Eine Lösung von 2,24 g N-Benzoyl-desacetyl-cephalosporin- · C-lacton in 55 ml 0,5-m.Kaliumphosphatpuffer pH 7 und 5 ml Dimethylformamid wird mit dem Amalgam von. 2,2 g Aluminiumgries s versetzt und 30 Minuten bei pH 6,0 und 45° gerührt. Beispiel 1 entsprechende Aufarbeitung und Kristallisation aus Essigester gibt 3-Methylen-7ß-(5-benzoylamino-adipoylamino)-cepham-4a-carbonsäure , die mit der nach Beispiel 17 erhaltenen Verbindung identisch ist.

Das Ausgangsmaterial V7ird erhalten, indem man 15 g N-Benzoylcephalosporin C (s. Beispiel 17) in 75 ml Wasser mit ca. 25 ml 2-normaler Natronlauge auf pH 7,5 neutralisiert, mit 0,5 g angereichertem Enzym aus Bacillus subtilis A7 CC 6633

(vgl. Englisches Patent 1 080 904) versetzt und 6 Stunden bei 20° rührt. Durch Zugabe von 2-normaler Natronlauge wird dabei die infolge Desacetylierung enstehende Essigsäure im pH-Intervall von 7,5-8,0 neutralisiert. Die erhaltene Desacetylverbindung wird in 150 ml Ameisensäure 1% Stunden bei 22° stehen gelassen und dabei ins Lacton überführt. Man dampft ein, löst den Rückstand in 1-molarer Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und wäscht mit Essigester.Ansäuern

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■ " ■ ■ ■ 2A00067

CiBA-GElGY AG

-H

der wässrigen Phase auf pH 2,0, Extraktion mit.Essigester und Kristallisation aus Essigester-Aether gibt das N-Benzoyl-desacetyl-cephalosporin-C-lacton, F. 136° - 138°.

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ClDA-GEIGY AG ^ . 2AOO

Beispiel 19

j

3,3 g 7ß-(D-a~p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-a-phenyl-■ acetami o)-cephalosporansäure werden entsprechend Beispiel 1 in 170 ml Puffer-Dimethylformamid 9:1 mit 3,3 g Aluminium-Amalgam 1 Stunde bei 45° und pH 6 gerührt. Man wäscht mit Essigester-Aether 1:3 und extrahiert schliesslich bei pH 2,0 mit Essigester. Man erhält so die rohe 3.-Methylen-7ß-(D-a-p-methoxybenzyloxycarbonylamino-a-phenylacety!amino)-cepham-4a~carbonsäure. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf (System 52): 0,57, Rf (System 100): 0,36.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 63 g p- . ·■ .* Methoxybenzyloxycarbonyl-D-phenylglycin (aus Chlorameisensäure-p-methox3'benzylester und D-Pheny!glycin) werden in 700 ml Tetrahydrofuran und 27,4 ml Triäthylamin gelöst und nach Zugabe von 26 rnl Chlorameisensäure-isobutylester 15 Minuten bei -10° gerührt. Dazu gibt man eine kalte Lö- [ sung von 52 g 7/3-Aminoeephalosporansäure in 600 ml Tetra- : hydrofuran-Wasser 1:1 und 26 ml Diethylamin. Man rührt 1 Stunde bei 0° und 1 Stunde bei 20°. Das eingeengte Gemisch wird bei pH 2,0 mit Essigester extrahiert und kristallisiert. Man erhält die 7ß~(D-a-p~Methoxybenzyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cephalosporansäure; F. 154-155°.

Dünnschichtchromatogramin: Rf (System 100): 0,42.

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j Beispiel 20

ι .

Eine Suspension von 1,56 g 7ß- (D-α-1ert.-butyloxycarbonyl- \ amino-phenylacetylamino^cephalosporansaure-l-oxyd m 36 jnl 0,5-molarem Phosphatpuffer (pH 7) und 4 ml Dimethylformamid wird mit dem Amalgam von 1,6 g Aluminium versetzt und 30 Minuten bei pH 6,0 und 45° gerührt. Entsprechend Beispiel 1 durchgeführte Aufarbeitung und Kristallisation aus Essigester gibt das 3-Methylen-7ß»(D~a-tert.-butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cepham-4oc-carbonsäure-loxyd , F. 222-5°; Dünnschichtchromatogramrn Rf (System 52): O>33; Rf (System 100): 0,21»

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

. Eine I/o sung von 16 g 7ß- (D-a-tert. -butyloxycarbonylaminophenylacetylamino)-cephalosporansäure in 160 ml 95-prozentigem Alkohol wird bei 0° mit einer Lösung von 7,05 g m-Ghlorperbenzoesäure in 25 ml Alkohol versetzt und 1 Stun-

^: de bei 0° gerührt. Die beginnende Kristallisation wird

• durch Zugabe von 100 ml Aether vervollständigt und gibt

• 22 g Rohprodukt» Nach Umkristallisation aus Methanol/Aceton erhält man. das 7ß-(D-a-tert„-butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cephalosporansäure-l-oxydj F. über 300°; Dunnschichtchromatogramm Rf (System 52): 0,32; Rf

(System 100): 0.27, ' ■ · -

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/Beispiel 21

^: Eine Lösung von 270 mg 3-Methyl en-7/3- (D.-ct-tert«-butyloxycarbonylamino-phenylac'etylamino) -cepham-^a-carbonsäure in 25 ml 95-prozentigem Aethanol und 5 ml Methanol wird mit 130 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 30 Minuten bei 22° gerührt. Eindampfen gibt ein Rohprodukt, das aus Methanol-Aceton umkristallisiert wird. Man erhält das 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-phenylacetyl- -cepham-A-carbonsäure-l-oxyd , F. 225-6° ;

20
la], = -107°+ 1°(C = l,Dimethylsul£oxyd). Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 20 erhaltenen Reduktionsprodukt.

3 2 3/1122

Beispiel 22

100 g (0,177 Mol) 7B-(D-Ci-tert.-Butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cephalosporansäure-Aethanolaminsalz werden in einem Gemisch aus 2,2 1 bidestilliertem Wasser, 0,3 1 1-m. Kaliumphosphat-Puffer (pH 6,0), 0,4 1 Methanol und 0,3 1 Essigester gelöst. Dazu gibt man aus 50 g AIuminium-Griess bereitetes Amalgam und stellt das Gemisch durch Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure auf pH.6,7. Dieser Wert wird während der ganzen Reduktion durch Zugabe weiterer Säure konstant gehalten. Man rührt kräftig 1 Stunde bei 35°. Zur Verhinderung von starkem Schäumen werden nach und nach ca. 70 ml Essigester zugegeben.

Zur Aufarbeitung giesst man auf 1,5 kg Eis und 1 1 Essigester und stellt mit ca. 220 ml konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,1. Das überschüssige Amalgam wird durch ein Stahldraht-Gewebe abgesiebt und mit 1,5 1 Essigester gewaschen. Die Phasen des mit der Waschflüssigkeit vereinten Filtrats werden getrennt und die organische Phase 2-mal mit je 1,5 1 Eiswasser enthaltend je 4ml Phosphorsäure gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 2 1 Essigester nachextrahiert. Der vereinigte Essigesterauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum

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auf ca. 300 g eingeengt. Die beginnende Kristallisation wird durch Klihlen und langsame Zugabe von 460 ml Essigester-Hexan 2:3 vervollständigt. Die kristalline 3-Methylen-7ß-(D-oc-tbutyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cepham-4a-carbonsäure wird abfiltriert und mit kaltem Essigester-Hexan 7:3 gewaschen. Die Verbindung ist mit den gemäss den Beispielen 1-3 erhaltenen Verbindungen identisch.

Durch Eindampfen des Filtrats und der Waschflüssigkeit und Kristallisation des Rückstandes wie zuvor lassen sich weitere Mengen der gewünschten Säure erhalten.

Beispiel 23

4,67 g 7fl-Phenoxyacetylamino-ceρhalosporansäure-Aethanolaminsalz werden in einem Gemisch von 104 ml Wasser (bidestilliert), 14 ml 1-m. Kaliumphosphat-Puffer (pH 6,5), 17 ml Acetonitril und 17 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von aus 2,64 g Aluminium-Griess bereitetem Amalgam 1 Stunde bei 35° und pH 6,7 gerührt. Dabei wird das pH durch Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure konstant gehalten. Entsprechend Beispiel 22 geführte Reaktion, Aufarbeitung und Kri-

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- -. 2A00067

stallisation gibt die kristalline S-Methylen^ß-phenoxyacetylamino-cepham-4a-carbonsäure, F. 185-188°.

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird eine Lösung-von 15,6 g 7ß-Phenoxyacetylamino-cephalosporansäure in 50 ml Methanol und 25 ml Aether bei -10° mit einer Lösung von 2,5 ml Aethanolamin in 12,5 ml Methanol versetzt und der Kristallbrei nach kurzem Stehen abgenutscht. Man erhält das kristalline 7ß-Phenoxyacetylamino-cephalosporansäure-Aethanol· aminsalz, F. 164°.

Beispiel 24

^:Eine Mischung von 45 mg 3-Methylen-7/3- (D-a-tert. -butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cepham-4-carbonsäure in 1 ml Pyridin wird mit 0,05 ml Trimethylchlorsilan versetzt und die klare Lösung 17 Stunden bei 22° stehen gelassen. Man gibt die Lösung zu einem eiskalten Gemisch Essigester-5-prozentige wässrige Phosphorsäure, trennt die Phasen und dampft den Essigesterauszug nach Trocknen über Natriumsulfat ein. Man erhält die einheitliche 3-

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Methyl-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-phenylacetylaraino) -ceph-S-.em-A-carbonsäure; Diinnschichtchromatogramm Rf (System 52): 0,67; Rf (System 100): 0,60.

Beispiel 25

Trockenarnpullen oder Vials, enthaltend 0,5 g der 3-Methoxy-7ß- (a-phenylacetylaniino)-3-cephem-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (flir 1 Ampulle oder Vial)

3~Methoxy-7/J-(a-phenylacetylamino) -S-cephem-Ä-carbonsäure ■ 0,5 g

Mannit . · 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung der ~3-Kethoxy-7ß-_;(a-phenylacetylaTnino)-3-cephem-4-carbonsäure und des "Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

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Beispiel 26

Trockenpulver oder Vials, enthaltend 0,5 g des i.nneren Salzes der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amiiio)-3-cephem-ή-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Inneres Salz der 3-Methoxy-7ß-(B-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure ' . - 0,5 g

Mannit · . * .' .... .0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 3-Methoxy-7/3- (D-a-phenyigXycyl-amino)-3-cephem-^carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vial's der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von 7β -Amino-3-methylencepham-4-carbonsäureverbindungen der. Formel

   (D

   ■ ä ' ' · ■ ■ - ·'·""■■■ Ä worin R, Wasserstoff oder eine Ar.iinoschutzgruppe R, darstellt, R. für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht,

   a b
   oder R, und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest R_ steht," sov7ie 1-Oxyden davon, und Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine yß-Amino-S cephem-4-carbonsäureverbindung der Formel

   409828/1122

   I"naohcsreioht]

   (III)

   worin Ri und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R eine Acyloxygruppe bedeutet, R die Bedeutung von R hat oder R und R~ zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, ein 1-Oxyd davon, oder ein Salz einer solchen Verbindung, mit einem Metall das ein Normalpotentiäl von -2,4 bis -0,40 Volt besitzt, oder einem Amalgam davon, bei einem pH von 1 bis 8, in Gegenwart von Wasser reduziert, und wenn'erwünscht» eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengeinisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   Verfahren nach'Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Ausgangsstoffe der Formel IiI, worin R, Wasserstoff

   0^8/1122

   I NAC; fCEREiOHTJ"

   oder eine Aminoschutzgruppe R, darstellt, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschlitzt sein können, R^ Wasserstoff bedeutet, R eine Niederalkanoyloxygruppe und R₂ eine Hydroxygruppe darstellt, oder worin R und R₂ zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, ein 1-Oxyd davon oder ein Salz einer solchen Verbindung verwendet.

   3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III, worin R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac bedeutet, die für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb-' oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch v?irksaraen N-Acylderivat einer o-Amino-pcnam-S-carbonsäure- oder y-Amino-S-cephera-A-carbonsäureverbindung. enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivates, steht, Rj V7asserstoff bedeutet, R die Acetoxygruppe und R° eine Hydroxygruppe darstellt, oder worin R und R zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, 1-Oxyde davon, oder ein Salz einer solchen Verbindung, verwendet.

   U 0 9 c 2 8 / Ί 1 2 2

   2A00067

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet ₃ dass man als Ausgangsmaterial der Formel III, die 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino) cephalosporansäure, die 7ß-(a-Phenylacetylamino)-cephalosporansäure, die yß-Aminocephalosporansäure, das N-Benzoylcephalosporin C, das N-Benzoyl-desacetyl-cephalosporin-C-lacton, die yß-CD-a-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-a-phenylaeetami no)-cephalosporansäure, das 7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cephalosporansäure-1-oxyd, die Tß-Phenoxyacetylamino-cephalosporansäure, oder ein Salz der genannten Säuren verwendet. -

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Alkalimetall-, insbesondere ein Natriumsalz einer Säure der Formel III verwendet .

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Hydroxyniederalkylamin-, insbesondere ein 2-Hydroxyäthylaminsalz einer Säure der Formel III verwendet.

   409828/1122

   ■ -■ 2Α0.Π067

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Magnesium, Mangan, Zink, Eisen, Chrom, Kadmium, Aluminium oder ein Amalgam dieser Metalle verwendet.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man amalgamiertes Aluminium verwendet.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Quecksilber-(II)-chlorid- oder -acetat amalgamiertes Aluminium-Griess verwendet.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert durch Zugabe einer wasserlöslichen organischen oder anorganischen Säure auf 2-7, insbesondere auf 6 bis 7, einstellt.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Reagenzien reduziert, die das Reduktionsvermögen der verwendeten Metalle erhöhen.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet , dass man in Gegenwart von solchen Säuren

   A09828/1122

   -oder der Salzen reduziert, deren Anionen· die bei der Reaktion gebildeten Kationen komplex binden oder ausfällen.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Anionen der ',"'· '··■ Fluorwasserstoff-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Metaphosphor-, Aethylendiamintetraessig-, Schwefelwasserstoff- oder Phosporsäure reduziert.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch

   gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines oder mehrerer

   ι organischer Lösungsmittel reduziert, mit einem Gehalt von-

   mindestens 10 bis 20% Wasser. ■ · ·

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines mit Niederalkyl disubstltuierten Amides, wie Piäthylfornianiid oder Dimethylformamid reduziert. ...

   16. -Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol und/oder einem niederen Nitril,

   A 0 9 ü 2 8 / 1 1 2 2

   NACHGEREIOHTj- 146 -

   wie Acetonitril reduziert.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen etwa 0-100° reduziert.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen etwa 25-50° reduziert.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel· I, sowie 1-Oxyde davon und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff oder einen, in einem fermcntativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer öß-Ainino-penam-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlcnsäurehalbderivats darstellt, R-, für Wasserstoff steht und R^ Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist.

   4098^:8/1 122

   KAOHCiEREiGHTl ~ 147 -

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1, 1-Oxyde davon* sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Grup-

   a b

   pen herstellt, warin R-., R, und R_ die im Anspruch 15 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R₂ die im Anspruch 15 gegebene

   a b

   Bedeutung hat, R und R, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in Abstellung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aza-l,A-butylenrest darstellen.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, 1-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R-. Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivatcn von 6/3-AminoVpenam-3-carbonsäure- oder yp-Amino-S-cephem-A-car-. bonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, oder einen in hochwirksarnen N-Acylderivaten von 6p-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7p-AminO"3-cephera-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R-. für Wasserstoff steht, mid R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Kalogenniederalkoxy, Phenyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls ■ durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten,

   Α098 28/1Ϊ2

   24oooe?

   Niederalkanoyloxyinet hoxy, Niederalkoxycarboiiyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet.

   22. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, 1-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildeiiden

   ab

   Gruppen herstellt, worin R,, R, und R₉ die im Anspruch 21 gegebenen Bedeutungen haben oder worin R₉ die im Anspruch 21 ge-

   a b gebenen Bedeutungen haben und R- und R zusammen für einen, in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest steht, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, 1-Oxyde davon, sowie Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R, und R„ die im Anspruch 21 gegebenen Bedeutungen haben, und R, für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

   409828/112

   R¹¹

   R¹—(C)₅-C . (A)

   steht, worin η für 0 und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen R.est, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. -veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funk-

   0-9828/ 1 122

   . tioriell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine .gegebenenfalls substituierte Atninogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,-und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenen-.falls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ei-ne gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls 0-inono- oder O-disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und

   R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituier-

   409828/1122

   A- 151 -

   2AQ0Q67

   ten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen. aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R .und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit ·..'·._ dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen; eycloalialiphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest darstellen, oder worin η für 1 steht, und E. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise'aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest und R Wasserstoff oder einen gegebenen-■ falls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18 , dadurch

   4098 28/1 122

   Γ^{Γ 1}^l - 152 -

   . ' 240006?

   gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, 1-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R_ und R- die im Anspruch 20 und R^ die im Anspruch 22 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R„ die im Anspruch 20 gegebenen Bedeutungen haben und

   ab
   R, und Pv., zusammen für einen, in 2-Stellung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3~aza-l,4-butylenrest steht, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalky!gruppen enthält.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, 1-Oxyde davon, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden

   b a

   Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff bedeutet, R₁ Wasserstoff, eine Acy!gruppe der Formel

   Ar (X) CH---C— · (B)

   worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysub-

   409828/1122

   " 2Α000Β7

   .stituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, η für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn η 0 bedeutet, für gegebenenfalls

   geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,0-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und R- Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18., dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, 1-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R, und R^ die im Anspruch 24 gegebenen Bedeutungen haben, und R, Wasserstoff, Cyanacetyl, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 25 worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, und X, η und R.die im Anspruch25 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind. ■ "

   409828/1122

   2A00Ö67

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, 1-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 25 worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, η. Ο oder 1, und R Wasserstoff, oder, wenn η 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy, oder O-Kiederalkyloder,0,0-Diniederalkylphosphono bedeuten, oder einen 5~Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, und R₉.Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogensubstituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niederalkoxy-. substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet,

   28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methylen-7/3- (D-a-tert,-butyloxyca3:bonylamino-phenylacetylaminb),-cephäm-4a-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   29. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methylen-7/3- (D-a-tert. butyloxycarbonylamino-phen3^Tlacetylarnino)-cepham-Aa-carbonßäüre-diphenylmethylester herstellt.

   A09828/ 1 122

   S* I ^Sl*"* ■ .-— ■

   30. 'Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methylen-7/5- (phenylacetylamino)~cepham-4a-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3~Methylen~7ß-(phenylacetylamino)-cepham-4a-carbonsäure~diphenylmethylester herstellt.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-Amino-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Amino-3-methylen-cepham-4acarbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   34. Verfahren-nach einem der Ansprüche 1-18* dadurch

   • gekennzeichnet, dass man die 3-Methylen-7ß- (5-berizoylaminoadipoylamino) -cepham-Aot-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch

   4098 28/1 122

   gekennzeichnet, dass man die 3-Methylen.-7jß- (D-a-p-metho:;yb enzyloxy ca rb ony lamino-a-pheny lace ty larnino)-cepham-4a~ca.rbonsäure herstellt.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18., dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Met hy 1 en-7 ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino) -cepham-^oo-carbonsäure 1-oxyd herstellt.

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methylen-7fi-(phenyloxyacetylamino)-cepham-Aa-carbonsäure herstellt.

   38. Die in den Beispielen 1-4, 12, 17-20, 22 und 23 beschriebenen Verfahren.

   39. Die in den Beispielen 5-9, 13-16 und 21 beschriebenen Verfahren unter Benutzung der gemäss den Ansprüchen 1-17 hergestellten Ausgangsmaterialen.

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