Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N- und O-substituierten 7ss-Aminocephem-2- bzw. 3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin Rl eine Acylgruppe Ac darstellt, Rb für Wasserstoff, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe steht, und die eine Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung enthalten, und Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Enol äther und Enolester von 2-Cephem-3-ol- und 3-Cephem-3 ol-verbindungen.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-R2 vorzugsweise die a Konfiguration auf.
Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl.
Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe RA2 kann eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch einen organischen Silyloxyrest, sowie eine durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierte Silyloxy- oder Stannyloxygruppe bedeuten.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters, darstellt.
Eine mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.
B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(= O)-R2A kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommt.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Eine Acylgruppe R3 ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, inkl. Ameisensäure, wie einer cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, ferner einer aromatischen Carbonsäure, sowie eines Kohlensäurehalbderivats.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkulyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B.
Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N,N-Niederalkyloder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, odei gegebenenfalls O-mono- oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.
B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform, vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl, oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B. bis zu 12, wie 3-8, z.
B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bioder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2 Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphati scher Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substitu ierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste anf- weisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, dioder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.
B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlen säurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B.
Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 1-Niederalka- noylhydrazino.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen,
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Nieder alkenylen z. B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist.
Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B.
Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa- 1 ,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Nieder alkyl-3-aza-1;5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3 -Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.
Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederakenyl ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt.
Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.
4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B. Ben zyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphe nylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3 Pyrryl, Pyridyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium,
Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische
Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzithienyl, z. B.
2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxacyclische Reste, wie Imidazolyl.
z. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5 Tetrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3 Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3 Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4 Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl.
Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B.
durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z. B.
wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2 Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isoprolylidendioxy, Cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z. B. Pyridinylniederalkoxy- wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n Butylthio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenylniederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen, insbesondere Imidazolylthio, z. B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadi- azolylthio, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-2-ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarboyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert. Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B . B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbo- nyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxy- carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N- Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.
N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B.
Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino, z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B.
Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino. Niederalkylcarbamoylamino, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino z. B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammonium salzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl oder Propionyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z. B. O-Methyl- oder 0 Äthyl-phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono z. B. 0,0 Dimethylphosphono oder O,O-Diäthylphosphono, O-Phenyl- niederalkyl-phosphono z. B. O-Benzylphosphono, und 0 Niederalkyl-O-phenyl-phosphono z. B. O-Benzyl-O-methylphosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenyl methoxycarbonyl oder a-4-Biphenyl- methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische
Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2 Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino sind z. B. 2 Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2 Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Aliiino-penani-3 -carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4 carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI4.1
worin n für 0 steht und R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
und jeder der Reste RII und Rlll Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Rii eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder O,O'-disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und Rlll für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste Rl und Rii eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R111 Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Ril und Riii zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Rn einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R1i1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A-stehen z. B.
n für 0 und Rl für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B.
Chlor, enthaltenen Niederalkylrest Nsubstituierte Aminogruppe, oder n für 1, R' für einen 3 Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z. B. silylierter Aminooder Acylamino- und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy- und/ oder Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z. B. n Buthylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1 ,2,4-Triazol-3 - ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthlo-, 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl- 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5 Tetrazolyl thio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituierte Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B.
Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und Rll und Rlll für Wassersroff, oder n für 1, R1 für eine gegebenenfalls, z. B.
durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R11 für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2 Trichloräthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B.
Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen niederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2, 2-Trichlorcarbonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine O-Niederalkyl- oder 0,0 Diniederalkyl-phosphonogruppe, z. B. O-Methyl-phosphono oder O,O-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z. B.
Chlor oder Brom, und Rlll für Wasserstoff, oder n für 1, Rl und R" je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, und Rlll für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppen R', RlI und RnI für Niederalkyl, z. B. Methyl, stehen.
Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B.
gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichlor äthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6 Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Äthoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl,
Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3 -phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3 -(2-Chlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6 Dichlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.
B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Meth oxycarbonvlacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4 Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Tnfluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Hydroxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3 ,4-dichlor-phenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4hydroxy-phenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), a-Hydroxyphenylacetyl (wobei in diesen Resten die Hydroxygruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppe, z.
B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters geschützt sein kann) oder a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder ab0,0 Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4 Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2 Tetrahydrothienylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B.
wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl oder a Amino-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1 Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3 -Methyl-2-imidazolyl- thioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthio- acetyl, 5-Methyl- 1 ,2,4-thladiazol-3 -ylthioacetyl, 5-Methyl 1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthio- acetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in a-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in ,13- Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B.
Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-Biphenylyl-a-methyl äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine verätherte Hydroxygruppe RA bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe RAz ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, die sich leicht in letzteres überführen lassen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)- Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Aryhest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2 Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(= O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B.
Methyl, oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind z. B. tert.-Butyloxy, tert.-Pentyloxy, Diphenylmethoxy,
4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder 2-(4-Biphenylyl)-2 propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Aryl gruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxy gruppe z. B. 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxy-benzyl oxy, bzw. 2-Furyloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlen wasserstoffrest, in welchem Methyl der Methocygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.
Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstel lende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetra hydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende
Schwefelanaloge.
Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren
Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C( = O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxy gruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4
Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2 ,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder
Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carb oxylgruppe der Formel -C(=O)- eine unter hydrogenolyti schen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bil dende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B.
gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( 0)- eine unter physiologischen Bedin gungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphati sche, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl gruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z. B.
Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B. Tri-nbutylstannyloxy, dar.
Eine zusammen mit einer -C( = O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z. B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Koh lensäurehalbderivate, und ist z. B. Niederalkanoyloxy, z. B.
Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(= O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z. B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B.
Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B.
Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl, wie Äthyl, n Propyl und in erster Linie Methyl, ferner tert.-Amino-niederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3 Diniederalkylamino-niederalkyl, z. B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3 -Dimethylaminopropyl, oder ver äthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3 Niederalkoxy-niederalkyl, z. B. 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl.
Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylnie- deralkylrest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten z. B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B.
Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Der Acylrest R3 einer aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, z. B.
Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Reste z. B. durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, z. B. Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, substituiert sein können. Der Acylrest R3 einer aromatischen Carbonsäure ist z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, wie Benzoyl oder durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, z. B. Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, z. B.
Methoxy oder Äthoxy, oder Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiertes Benzoyl.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B.
Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primärem sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.
Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form eines inneren Salzes, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
1-Oxide von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wei sen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I z. B., worin RA für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem- 4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und Rb für Wasserstoff stehen, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung vorzugsweise in 3,4-Stellung des Cephemringes befindet,
oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B.
Staphylococcus aureus, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa
0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner Klebsiella pneumoniae,
Proteus vulgaris oder Salmonelle typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam. Diese neuen
Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.
Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Stellung einnimmt, und woin Rl, Rb, R2 und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen
Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschreiben wird, in die obge nannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Besonders wertvoll wind die 3-Cephem-verbindungen der
Formel I, worin RA, einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbarem insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6 ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthalte nen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, Rb für Wasserstoff steht, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oxy, z. B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B.
Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, substituiertes Nie deralkoxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Pro pyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert. Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes
Bis-phenyloxy-methoxy, z. B. Bis-4-methoxyphenyloxy-meth oxy, Phenacyloxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy; 2-Brom äthoxy oder 2-Jodäthoxy, für gegebenenfalls substituiertes
Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie
Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z. B.
durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B.
Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederal kanoyloxy, z. B. Acetyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z. B.
Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z. B. durch Nieder alkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazin, 2 Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere 1 Phenylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z. B.
Benzyl oder Diphenylmethyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Propionyl, sowie gegebenenfalls; z. B. durch Niederalkyl, wieMethyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, substituiertes Benzoyl darstellt, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel I, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen RIA für einen in fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7(3-Amino- 3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4-Hydroxyphenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butyl-thioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Aminound/oder die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.
B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6 (3-Amino-penam-3 -carbonsäure oder 7 ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, 2-Thienylacetyl oder 1-Tetrazolylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.
B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.
B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbo- nyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7ss-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie 2-Methyl, enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z.
B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Amino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner o-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl, oder Phenylniederalkyl-, z. B.
Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxygruppe), Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono-, a-O-Methylphosphono- oder a-O,O-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.
B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräffioxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), z. B. für einen Acylrest der Formel A, und R,b für Wasserstoff, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2- Halogen-niederalkoxy, z.
B. 2,2,2,-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy Phenylacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten z. B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4 ,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, dar, und R3 steht für Niederalkyl, z. B. Methyl, 1-Phenylniederalkyl, z. B.
Benzyl oder Diphenylmethyl, Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Propionyl, oder Benzoyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin Rlb Wasserstoff bedeutet, R,A eine Acylgruppe der Formel
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worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z; B. 3- oder 4 Hydroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B.
tert.-Butyloxycarbonyl oder 2 ,2,2-Trichloräthoxycarbonyl geschützt sein können, sowie 2-Thienyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, n für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2 Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Brom äthoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Trithylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.
B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert. Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2 ,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkylphosphono, z. B. O-Methylphosphono oder O,O-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5 -carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, R2 für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B.
tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor äthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Propionyl, bedeutet, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem Verbindungen der Formel I, ferner in entsprechenden 2 Cephem-Verbindungen steht RA für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder 1, und R Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2 Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder 2-Brom äthoxycarbonylamino, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2 Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkylphosphono, z. B.
O-Methylphosphono oder O,O-Dimethylphosphono, bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, Rb stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor äthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, z. B. Methyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl.
Die Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise erhalten, indem man 7 B-Amino-2- bzw. 3-cephem4-carbonsäure in einer Verbindung der Formel
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worin R2 und R3 die unter Formel I genannten Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon, die freie Aminogruppe in 7 Stellung acyliert und eine erhaltene Verbindung als Salz oder in freier Form isoliert.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2 für Hydroxy oder für eine, mit der -C(= O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R2A, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy.
In einer Verbindung der Formel II kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B.
durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder Chloriden, ferner Pseudohalogeniden, wie den Säuren entsprechenden Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h.
Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren. d. h.
Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z. B. mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind), oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N-Dimethylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substituierten N,N-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acylieren, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet, wobei man gegebenenfalls auch von Salzen, z. B. Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, ausgehen kann.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man in die Aminogruppe einer Verbindung der Formel II einen Ylidenrest, z. B. durch Behandeln mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, einführt und die so erhältliche Schiff'sche Base, z. B. nach der oben angegebenen Methode, acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel II eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche 7 7ss-Halogen-niederalkanoyl- amino- bzw. 7 7ss-Halogencarbonylaminoverbindung mit geeig- neten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B.
Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methylimidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten 7 ss-Niederalkanoyl- bzw. 7 ss-Hydroxycarbo- nylaminoverbindungen gelangen.
In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen intermediär in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannter Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyloder Phosphonogruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion z. B. in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Tri- chloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylaminooder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppen, von Acyloxy-, z. B.
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyl- gruppen, von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. O,O-disubstituierten Phosphono-, wie O,O-Diniederalkylphosphono-, z. B. O,O-Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2-Bromäthoxycar- bonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, durch Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, z. B. Natriumjodid, solche geschützten Gruppen, gegebenenfalls teilweise, spalten.
Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-R2A kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach Art der Gruppe R2A, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z. B.
durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel I, kann durch Hydrolyse in schwachbasischem Medium, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2 Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B.
Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom II-salz, z. B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 290 my, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.
B. durch Niederalkoxy und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290 mull, wenn die Arylmethylgruppe z. B. in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z. B.
durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C( = O) R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie z. B. Diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N/-disubstituierten O- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z. B.
Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z. B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, einen Ester. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierter Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.
B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C( = O)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit.einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2 Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsoder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
Ferner kann man abgewandelte, funktionelle Substituenten in Gruppen RA und/oder R2, wie acylierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen RA und/oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw.
Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B. Tri äthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4 Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z. B. die Acylgruppe RIA eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.
B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel I, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z. B. 2-Cephemverbindungen der Formel I einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C( = O)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.
So kann men eine 2-Cephemverbindung der Formel I isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende 3 -Cephemverbindung der Formel 1 isoliert.
Geeignete Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, z. B. solche des Anilin Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, z. B. N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B. N-Methylpiperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniederalkylamine, z. B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri-niederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin.
Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 C bis etwa + 100 C, in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel I kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3 -Cephem-verbindungen reduziert.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1 Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage.
Geeignete anorganische Persäuren sind Perjodid- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B.
Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B. 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann.
Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B.
solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäure durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Überschüsse, d. h. bis zur 10fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.
B. bei Temperaturen von etwa -50"C bis etwa + 100ob, vorzugsweise von etwa - 10 C bis etwa + 40ob durchgeführt.
In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel I, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen RA1, Rb und R2 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen RA1, Rl und/oder R2 innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und ,13-1-Oxyden kann, z. B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Ceph-3-em-Verbindun- gen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle- oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.
B. als Zinn-II'chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z. B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z. B.
Natrium- oder Kaliumdithionit, Natriumoder Kaliumjodid oder -Eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z. B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z. B.
Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorophosphin, Phenyldichlorophosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogensilanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.
B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N Chlormethylen-pyrrolidiniminiumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-ll-chlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäuren-Eigenschaften aufweisen, d. h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-IIcyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysekonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z. B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlo rid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sulfone, wie Äthan sulfon, 1,3-Propansulfon, 1,4-Butansalfon oder 1,3-Hexansulfon.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z. B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B.
Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa - 20oC bis etwa 100oC, wobei die Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich bekannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z. B. Pyridin, und/oder einem tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, und, falls die freie 3 Cephem-4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, wie Niederalkancarbonsäureanhydrids, z. B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Absorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I.
Man kann z B. eine Verbindung der Formel I, worin RA eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und Rb Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R, und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza- cyclopentylrest darstellen.
Ein durch die Gruppen R, und Rb gebildeter bivalenter Rest ist deshalb z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituiertes, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltendes und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3-aza1,4-butylen, z. B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4butylen.
Solche Verbindungen haben ebenfalls die genannten pharmakologischen Wirkungen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden erhalten, indem man eine Cepham-3-on-Verbindung der Formel
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worin Ra1 für Wassersroff oder eine Acylgruppe RA1 steht, oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung, in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe der Formel -O-R3 in 3-Stellung überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel II die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R- in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine andere Verbindung der Formel II überführt, und/oder, wenn erwünscht,
eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt, und die gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe RIA abspaltet.
In einem Ketoausgangsmaterial der Formel m weist die geschützte Carboxylgruppe der FormelC(= O)R2A in 4 Stellung vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
Cepham-3-on-Ausgangsstoffe der Formel m können in der Keto- und/oder in der Enolform vorliegen; übergeführt in die Enolderivate der Formel II werden die Ausgangsstoffe der Formel III aus der Enolform. Ferner kann man auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel nI und des entsprechenden Enols als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds erhalten.
Die Überführung der Ausgangsstoffe der Formel III in die Enolderivate wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Enoläther, d. h. Verbindungen der Formel II, in welchen R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhält man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Rs entsprechende Diazoverbindung der Formel Rs-N2 (in), in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, ferner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein 1-Phenyldiazoniederalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan.
Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwssserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z. B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyläthers, z. B. Diäthyläther, oder eines cyclischen Äthers, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/ oder unter einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Enoläther der Formel II durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechenden Alkohols der Formel R3 - OH (V) bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Joswasserstoffsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Niederalkylhalogenide, z. B. Methyljodid, oder entsprechende Phenylniederalkylhalogenide, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B.
Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie ein Silbersalz, z. B. Silbernitrat, Silberperchlorat oder
Silbertetrafluorborat, verwendet, sowie unter Kühlen, bei
Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre angewendet.
Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen enthaltenden Verbindung, d. h. mit einem Acetal, Ketal oder Orthoester in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z. B.
gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol oder Dimethylsulfonamid, oder Orthoameisensäuretriniederalkylester, z. B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äthanol oder Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R3 für Niederalkyl, z. B. Methyl, bzw. Äthyl steht.
Enolester, d. h. Verbindungen der Formel II, worin R3 für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Enolgruppen geeigneten Verfahren erhalten, wobei die Aminogruppe in 7-Stellung im Ausgangsmaterial der Formel m vorzugsweise geschützt ist, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will, so verwendet man vorzugsweise dem Acylrest R3 entsprechende Carbonsäuren der Formel Ri - OH (VI) oder reaktionsfähige Säurederivate davon, wie Halogenide, z. B. Fluoride oder Chloride, ferner Pseudohalogenide, wie den Carbonsäuren entsprechende Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.
B. mit Halogenameisensäureniederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind), oder aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), z. B. Ester von Niederalkancarbonsäuren mit vinylogen Niederalkanolen, (Enolform von Niederalkanolen oder Niederalkanolen), z. B.
mit Isopropenylacetat, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Dumid- azolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z. B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, z. B. Pyridin, und bei Verwendung von Estern mit vinylogen Alkoholen in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineral-, z. B.
Schwefelsäure oder einer starken Sulfon-, z. B. p-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B.
gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.
In diesem Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss ethältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen, z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder RIercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
In einer erhaltenen Verbindung wird eine Acylgruppe Rot\, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entspre chenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-IIverbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)- R2 vorzugsweise eine, z. B. durch Veresterung, inldi sive durch Silylierung, z. B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IVverbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinn chlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe RA1, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Grup pen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z. B.
eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N' Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. N,N,N',N'-Tetramethyl-1 ,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6- hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B. N-Methylpiperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexa hydro-pyrrolo[1 ,2-a] pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B.
N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z. B. in etwa 0,2- bis etwa lfacher Menge oder dann in einem etwa bis 10flachen, insbesondere einem etwa 3- bis Sfachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa - 50oC bis etwa + 10oC durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 750C, arbeiten kannj falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichlor äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 bis etwa 10oC.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z. B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B.
einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Die verwendeten Ausgangsstoffe der Formel III können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
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worin Ri für Wasserstoff oder vorzugsweise für eine Acylgruppe R, steht, und worin R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Gruppe R2 steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel - C( = 0) - R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z.
B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl- z. B. Chlormethyl- bzw.
Jodmethylgruppe umwandelt. Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-verbindung, wie einem anorganischen oder organi schen Salz davon z. B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder dann direkt über die Jodmethylgruppe (die man z. B.
durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt. Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
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wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut. In einer so erhältlichen Cepham-3-on-Verbindung, in welcher beide Reste R, und Rb für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, z.
B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschützt werden
Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel VIII unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Ringgerüstes wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines Halogenidniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.
B. bei Temperaturen von etwa - 900C bis etwa +400C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z. B.
Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel, ferner Palladium, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z. B.
Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z. B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z. B. Tri-nbutylphosphin, oder Triarylphosphine, z. B.
Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebe nenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als
Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäu retriamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetra cyanäthylen. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten
Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Ver bindung der Formel III, oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel m und das entsprechende
1-Oxyd aufgetrennt werden.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z. B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
In der Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel III zu den Enolderivaten der Formel II brauchen die Ausgangsstoffe der Formel III nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie vorzugsweise in Form des rohen Reaktionsgemi sches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel VIII direkt in die Verbindungen der Formel II überführen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdün nungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B.
mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acykeste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Suspension von 0,250 g 7ss-Amino-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid und bei 00 und unter einer Stickstoffatmosphäre mit ml Pyridin und 0,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt und während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird während 10 Minuten mit 20 ml eines 1:1 Gemisches von Dioxan und Wasser gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchlo- ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das Rohprodukt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man als Lösungsmittel ein 1:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester verwendet. Die unter Ultraviolettlicht von 1b= 254 mll sichtbare Zone (RF ¯ 0,35) wird mit einem 4:1 Gemisch von Aceton und Methanol eluiert und ergibt den 3 Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf -0,37 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 258 mll (± = 6340), #max = 264 mlt (E = 6350) und Schulter = 281 mll (E = 5600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 y, 3,02 I1, 5,62 y, 5,83 I1, 5,93 , 6,26 11 und 6,70 .
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,06 g 3-Methoxy-7ss-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,05 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem 1:1-Gemisch von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa 5 % Wasser) chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 30-50% Aceton, wird die amorphe 3-Methoxy-7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure eluiert und aus Dioxan lyophilisiert.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigen Äthanol): #max = 265 m (E = 5800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 I1, 5,60 I1, 5,74 y, 5,92 I1, 6,24 11 und 6,67 .
Beispiel 3
Eine auf 0O gekühlte Lösung von 0,257 g D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-essigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,097 ml N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf - 100 abgekühlt und nacheinander mit 0,300 g 7ss- Amino-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester und 0,085 ml N-Methyl-morpholin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei - 100 und während 30 Minuten bei 00 gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe einer 40 %igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 gestellt.
Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht  = 254 my) gereinigt.
Man erhält so als dünnschichtchromatographisch einheitliches Pro dukt den amorphen 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- (2-thienyl) -acetylamino]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Indentifikation mit Ultraviolettlicht = 254 m ): RF ¯ 0,34 (System:
Diäthyläther); [a]D = + 260:1: 1 (c = 0,86 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 240 m (E = 12500) und 280 mll (E = 6000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 Il, 5,62 , 5,85 I1, 6,26 11 und 6,72
Beispiel 4
Ein Gemisch von 0,200 g 7(3-[D-a-tert.-Butyloxycar- bonylamino-α-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 00 gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläter verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7 ss-[D-α-Amino-α-(2-thienyl)-acetylamino]-3-meth- oxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20 %igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0O stehen.
Das feine, farblose und mikrokristalline Pulver wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergibt die 7 7ss-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F.
1400 (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,22 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf ¯ 0,53 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 235 mF (E = 11400) und Schulter = 272 my (E = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und #max =238 m (E = 11800) und schulter = 267 m (E = 6500) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung.
Beispiel 5
Eine auf 00 gekühlte Lösung von 0,353 g D-a-tert. Butyloxycarbonylamino- a-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure in 100 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,132 ml N-Methylmorpholin und 0,180 ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf - 100 abgekühlt und nacheinander mit 0,400 g 7ss- Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,110 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei - 100 und während
30 Minuten bei 00 gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40 %iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt.
Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1, Identifikation mit Ultravilettlicht X = 254 mF Rf ¯ 0,32) gereinigt. Man erhält den dünnschichtchromatographischen einheitlichen 7 ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino- a-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel;
Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,35 (System:
Toluol/Essigsäure äthylester 1:1); [a120 10 :1:10 (c = 0,566 in Chloroform);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 276 my (E = 7400); Infrarotabsorp tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83 I1, 2,96 ij, 5,64 I1, 5,86 , 5,91 11 (Schulter), 6,23 il, 6,28 , 6,65 und 6,72 .
Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,095 g 7ss-[D-α-tert.-butyloxycar- bonylamino-α-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylest 0,25 ml Anisol und 5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ss- [D-α-Amino-α-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3 cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 5 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.
Salzsäure auf 1,5 eingestellt, und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20 %igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man verdünnt mit 8 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 00 stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert, man wäscht mit Aceton und Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck.
Man erhält so die 7ss-[D-α-Amino-α-(4-hydroxy-phenyl)-acetyl- aminol-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F = 1800 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): RF ¯ 0,24 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf 0,57 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 228 m (# = 12000) und 271 mF (E = 6800) in 0,1-n. Salzsäure, und #max = 227 m (E = 10500) und = #Schulter = 262 m (E = 8000) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung.
Beispiel 7
Eine auf 00 gekühlte Lösung von 0,336 g D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-essigsäure in 100 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,132 g N-Methyl-morpholin und 0,180 ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf - 100 abgekühlt und nacheinander mit 0,400 g 7ss- Amino-3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,110 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei - 100 und während 60 Minuten bei 0 gerührt, mit 30 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt.
Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1; Identifikation durch Ultraviolettlicht # = 254 m gereinigt. Man erhält so mit Rf - 0,68 den 7-[D-a-tert.-Butyloxycarbonyl- amino- a-(4-isothiazoyl)-acetylamino]-3 -methoxy-2-cephem- 4a-carbonsäure-diphenylmethylester, F. = 1700 nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; [ai20 = + 147 + lo (c = 0,79 in Chloroform); Dünnschichtchormatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,68 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorp tionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max =
248 m (e = 10700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methy lenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 y, 5,63 a,
5,75 , 5,87 , 6,18 und 6,72 ; und mit Rf ¯ 0,43 den amorphen 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(4-isothi- azolyl)-acetylamino]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester, [a]D = +26 #1 (c = 0,65 in Chloroform);
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit
Jod): Rf + 0,43 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 250 m (E = 12200) und 280 m (E =
5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 y, 5,65 y, 5,71 (Schulter),
5,88 ,6,28 und 6,73 .
Beispiel 8
Die 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in entsprechende 7ss-Ac-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbon säure, worin Ac einen Acylrest darstellt, übergeführt werden:
Variante A:
0,5 mMol einer Säure (AcOH) wird in 10 ml absolutem
Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,070 ml (0,5 mMol)
Triäthylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthyl amin, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf - 150 abgekühlten Lösung wird 0,0565 ml (0,5 mMol) Trichloressigsäurechlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stammlösung 22,6 ml (200 mMol) Trichloressigsäurechlorid, mit
Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während
30 Minuten bei - 150 gerührt.
Die Lösung mit dem gemischten
Anhydrid [Ac - 0 - C( = 0) - CCh] wird mit einer feindispersen, auf - 150 abgekühlten Aufschlämmung von 0,057 g (0,25 mMol) 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und
0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei - 150 und dann während 30 Minuten bei 200 im Ultraschallbad vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, und der erhaltene Rückstand zwischen 10 ml einer 10%igen, wässrigen Dikaliumhydrogen phosphatlösung (pH 8,9) und 5 ml Essigsäureäthylester ver teilt. Die wässrige Phase wird mit 20 %iger wässriger Phos phorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthyl ester erschöpfend extrahiert.
Der Essigsäureäthylesterextrakt (30-50 ml) wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem während 2-5 Stunden auf einer Silikagel-Schichtplatte präparativ chormatographiert. Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die unter dem Ultraviolettlicht (Â = 254 m ) absorbierende Silikagel
Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis 20 ml Äthanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Ein dampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die 7 P-Acyl-amino3 -methoxy3 -cephem-4-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.
Falls die Schichtplatte mehr als eine, im Ultraviolettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Materials wird im Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten
Zone wird einer erneuten präparativen Schichttrennung unter worfen, wobei man das chromatographisch einheitliche Pro dukt isolieren kann.
Variante B:
0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure (AcONa) in 5 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichlorace tylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol 7 -Amino-3 -methoxy-3 -cephem-4- carbonsäure und 0,2 ml Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.
Variante C:
Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcCl] in 4 ml Methylenchlorid wird zu einer auf -15 abgekühlten Lösung von 0,058 g (0,25 mMol) 7ss-Amino-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.
In den obigen Verfahrensvarianten A, B und C kann man anstelle des Triäthylamins Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Pyridin verwenden.
Beispiel 9
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante B, das Natriumsalz des Malonsäure-methylhalbesters als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ss- methoxy-carbonylacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Essigsäure 9:1) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): Âmax bei 265 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 .
Beispiel 10
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante C, das Bromessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ss-Bromacetyl-amino-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,25-0,35 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 264 mull.
Beispiel 11
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das Phenyloxyacetylchlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ss-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf Wert von 0,3-0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax = 266 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl); charakteristische Bande bei 5,66 .
Beispiel 12
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das 2-Thienylacetylchlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ss-(2-thienyl)-acetylamino-3-cephem-4carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 235 und 264 my.
Beispiel 13
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, a-Phenyl-malonsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ss-(α-Carboxy-α-phenyl-acetylamino)-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40:24:6:30) zwei Zonen aufweist: Die rascher wan dernde Zone mit Rf = 0,4-0,5 enthält die 7ss-Phenylacetyl- amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und die langsamer wandernde Zone mit Rf = 0,2-0,3 die erwünschte 7ss-(a- Carboxy-a-phenyl-acetylamino) -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 14
Eine 10%ige Aufschlämmung von 0,046 g 7ss-Amino-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 0,020 g (0,2 mMol) Triäthylamin in Methylenchlorid wird mit einer 10%igen Lösung von 0,0218 g (0,26 mMol) Diketen in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde bei 220 im Ultraschallbad vibriert; nach etwa 30 Minuten erhält man eine klare Lösung.
Man arbeitet das Reaktionsgemisch nach dem Verfahren des Beispiels 10, Variante A, auf und erhält so die 7ss-Aceto- acetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:5:21) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 238 my und 265 m .
Beispiel 15
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, die Cyanessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7 ss-Cyanacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,35-0,45 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 264 m; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,32 11 und 5,65 .
Beispiel 16
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das a-Cyanpropionsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7 B-(a-Cyan-propionylamino) -3-methoxy3- cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,4-0,5 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 265 my; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,44 p und 5,66 ij.
Beispiel 17
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, die a-Cyan-phenylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7 B-(cr-Cyan- a-phenyl-acetylamino)-3 - methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): bei 267 m > ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42 11 und 5,65 p.
Beispiel 18
Eine 10%ige Suspension von 0,046 g 7ss-Amino-3-meth- oxy-3-cephem-4-carbonsäure und 0,0429 g (0,3 mMol) Tri-nbutylamin in Dimethylformamid wird mit einer 10%igen Lösung von 0,0422 g (0,4 mMol) 2-Chloräthyl-isocyanat in Dimethylformamid versetzt und das Gemisch während einer Stunde bei 220 im Ultraschallbad vibriert. Man arbeitet dann nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, Variante A, auf und erhält so die 7 ss-(2-Chloräthylamino-carbonyl- amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf-Werte von 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer Salzsäure): Âmax bei 266 m.
Beispiel 19
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, die Dichloressigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ss-Dichloracetylamino-3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol: Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf- Wert von 0,40 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 264 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,67 Il.
Beispiel 20
Eine Suspension von 0,110 g 7ss-Amino-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure in 2 ml Wasser wird durch Zugabe von 0,0635 g Natriumhydrogencarbonat in Lösung gebracht und bei 0O mit 0,142 g a-Sulfo-a-phenyl-acetylchlorid in 5 ml Diäthyläther tropfenweise versetzt.
Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5 gerührt, anschliessend mit 1,5 mMol Natrium- a-äthylhexanoat behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diäthyläther wird der pulverförmige Niederschlag, bestehend aus dem Dinatriumsalz der 3-Methoxy-7B-(cr-sulfo-a-phenyl- acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, unter Hochvakuum getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf - 0,10-0,20 (System: n-Butanol/Essigsäure-Wasser 67:10:23).
Beispiel 21
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, das Malonsäure-N-phenyl-halbamid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ss-(a-phenylami- nocarbonyl-acetylamino) -3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) einen Rf-Wert von 0,30 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Âmax bei 241 mF und 266 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 .
Beispiel 22
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das Methoxyessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ss-methoxyacetylamino-3-cephem-4carbonsäure, die im Dünnschichtchromatgramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 60:20:6:11) einen Rf-Wert von 0,30 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64 > .
Beispiel 23
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das 4-Methylphenylthio-essigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ss-(a-4-methylphenylthio- acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) einen Rf-Wert von 0,45 aufweist, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Âmax bei 264 m; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,63 ij.
Beispiel 24
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, die Benzoylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7 ss-Benzylacetylamino-3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyndin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,40 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax = 267 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 .
Beispiel 25
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das 3-Chlorpropion-säurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ss-(3-Chlorpropionylamino)-3-methoxy-3-cephem-4carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf Wert von 0,30 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 265 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 Il.
Beispiel 26
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das Chloressigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7 ss-Chloracetylamino-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,50 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 266 m ll; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 Il.
Beispiel 27
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das 2-Propencarbonsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ss-(3-Butenoyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyndin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,65 aufweist.
Beispiel 28
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, die Methylthioessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ss-(-methylthio-acetylamino)-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,60 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): Âmax bei 266 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,7 .
Beispiel 29
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das Bis-methoxycarbonyl-essigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7 B-(Bis-methoxycarbonyl-acetylamino) - 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,45 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Âmax bei 268 my; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64 .
Das als acylierendes Mittel verwendete Bis-methoxycarbonyl-essigsäurechlorid wird durch Reaktion des Natriumsalzes des Malonsäuredimethylesters in Tetrahydrofuran mit Phosgen bei -10' hergestellt.
Beispiel 30
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das Dibromessigsäure chlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ss-Dibromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3 bis 0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Âmax bei 264 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,63 ij.
Beispiel 31
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante C, das Pivalinsäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 3-Methoxy-7 B-pivalylamino3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max¯265 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 p.
Beispiel 32
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante C, das α-Azido-α-phenyl-essigsäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 7ss-(α-Azido-α-phenyl-acetylamino)-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 38:34:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max ¯ 267 m; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,66 y, und 5,65 .
Beispiel 33
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante C, das α-O,O-Dimethylphosphono-α-phenyl-essigsäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 7 7ss-O,O-Dimethyl- phosphono-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf 266 m (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionspektrum (in 95 %igem Äthanol): Ämax 266 m; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 .
Beispiel 34
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante C, das 5-Methyl-3-phenyl-3-isoxazolcarbonsäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 3-Methoxy-7ss-(5-methyl-3- phenyl-4-isoxazolyl-carbonylamino) -3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 Il.
Beispiel 35
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante C, das 4-Aminomethyl-phenyl-essigsäurechlorid-hydrochlorid als Acylierungsmittel, so erhält man nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches, Verrühren des Rückstandes mit einem 1:1-Gemisch von Aceton und Diäthyläther, Filtrieren und gründlichem Nachwaschen die amorphe 7ss-(4-Aminomethyl- phenyl-acetylamino)-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,25-0,3 (System: n-Butanol:Essigsäure:Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salzsäure): #max ¯ 265 mp; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,68 #.
Beispiel 36
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante C, das 2,6-Dimethoxy-benzoesäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 7ss-(2,6-Dimethoxy-benzoylamino)-3-meth- oxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,50 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in
95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 265 m ; Infrarotab sorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei
5,64 .
Beispiel 37
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, die D- a-tert.-Butyloxycarbonylamino- a-(3-thienyl)-essigsäure als Acylierungsmittel, so erhält man den 7-[D-ct-tert.-Butyl- oxycarbonylamino- cr-(3-thienyl) -acetylamino]-3 -methoxy3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,3-0,4 (System:
Diäthyl äther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 238 mll und 276 mF, den man durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol, gefolgt vom Einstellen des pH-Wertes einer wässrigen Lösung des so erhältlichen Trifluoressigsäureadditionssalzes der 7 ss-[D-a- Amino-c < -(3-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4carbonsäure auf etwa 5 in die freie 7f3-[D-o-Amino-a-(3 thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure überführt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,2 0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salzsäure): #max = 235 mF und 270 m.
Beispiel 38
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A, die D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-furyl)-essigsäure als Acylierungsmittel, so erhält man den 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-furyl)-acetylaminoj-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,35 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max ¯ 265 mull, den man durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol, gefolgt vom Einstellen des pH-Wertes einer wässrigen Lösung des so erhältlichen Trifluoressigsäureadditionssalzes der 7 ss-[D-α- Amino- a-(2-furyl) -acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-car- bonsäure auf etwa 5 in die freie 7ss-[D-α-Amino-α-(2-furyl)- acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure überführt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,25 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salzsäure): #max ¯ 265 mull.
Beispiel 39
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach Durchführung von Zusatzschritten die folgenden Verbindungen erhalten:
2-Acetyloxy-7 B-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester, F. 158-160 nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 % wässrigem Äthanol): #max = 258 mF (E = 6580) und 264 my (E = 6550);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 ij, 5,59 y, 5,69y (Schulter), 5,78 Il, 5,91F, 6,06 (Schulter) und 6,67 ;
3-Methoxy-7ss-(Dtert.-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester, als amorphe Verbindung; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,22 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 y, 5,62 , 5,85 Il, 6,23 und 6,70 ; den man wie folgt in die 7ss-(D-a-Amino-a-phenyl- acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure überfüren kann:
Ein Gemisch von 8,8 g 3-Methoxy-7 B-(D-a-tert.-butyloxy- carbonylamino- cr-phenyl-acetylamino) -3-cephem4-carbon- säure-diphenylmethylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert.
Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 3 Methoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbon- säure, das in 20 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad, gibt dann 20 ml Aceton zu und lässt während 16 Stunden bei etwa 4 stehen. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 3-Meth oxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Hydrats vorliegt, F.
174-176 (unter Zersetzung); [a]20= + 1490 (c = 1,03 in 0,1n. Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwik keln mit Jod): Rf ¯ 0,36 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max = 267 ffi (E = 6200);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden u. a. bei 5,72 , 5,94 , 6,23 11 und 6,60 p; 3-n-Butyloxy-7ss-phenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 169-170 nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther [a]20 = +55O + 10 (c = 0,38 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 264 mZ (E = 7300);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 , 5,62 , 5,81 , 5,92 ll, 6,25 y und 6,62 ;3-n-Butyl- oxy-7 P-(D - a-tert.-butyloxycarbonylamino- a-phenylacetyl- amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, aus Dioxan lyophilisiert, [a]20 = + 11o + 1 (c = 0,98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 264 m (e = 6100);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 , 5,63 , 5,84 (Schulter), 5,88 , 6,26 und 6,71 den man wie folgt in die 3-n-Butyloxy-7ss-(D-a-phe- nylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure überführen kann:
Ein Gemisch von 0,5 g 3-n-Butyloxy-7 P-(D-a-tert.-butyloxy-carbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 1 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 stehen gelassen, dann mit 200 ml kaltem Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige, farblose Rückstand abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet.
Man erhält so das Trifluoracetatsalz der 3-n-Butyloxy-7ss- (D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, das in 5 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 eingestellt. Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton aufgenommen und bis zur Trübung mit Diäthyläther verdünnt.
Die in Form des inneren Salzes vorliegende 3-n-Butyloxy-7ss-(D-α-phenyl-glycyl- amino)-3-cephem-4-carbonsäure wird als kristalliner Niederschlag erhalten und abfiltriert, F. 141-142 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,21 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Ämax = 267 m (e = 7300);
3-Äthoxy-7ss-(D-α-tert.-butyoxycarbonylamino-α-phenylacetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, amorphe Verbindung, Dünnschichtchromatographie (Silikagel):
Rf¯0,28 (System:Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 258 m (± = 7000) und Âmax = 264 m (e = 6900);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 , 5,90 , 6,28 und 6,73 ;den man wie folgt in die 3-Äthoxy-7ss-(D-α- phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure überführen kann:
Ein Gemisch von 2,70 g 3-Äthoxy-7ss- (D- a-tert.-butyloxycarbonylamino- aphenyl-acetylamino)-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 6,7 ml Anisol und 67 ml Ameisensäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Toluol verdünnt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert.
Das als bräunliches Pulver erhaltene Formiat der 3-Äthoxy-7ss-(D-a-phenyl- glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure wird in 8 ml Wasser gelöst, die wässrige Phase wird mit 2-n. wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen, mit einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH-Wert von etwa 5 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol aufgenommen und die amorphe hellgelbliche 3-Äthoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3- cephem-4-carbonsäure als inneres Salz durch Zugabe von Methylenchlorid und Diäthyläther ausgefällt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,17 (System:
Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1 -molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Â= 263 m (± = 5500); 3-Benzyloxy7 P-(D- a-tert.-butyloxycarbonylamino- a-phenylacetylamino)-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, amorphe Verbindung, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf ¯ 0,34 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); [a1D20 = +7 #1 (c = 0,97 in Chloroform);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 258 m (e = 6800), und 264 m (± = 6800), und schulter = 280 m (e = 6300);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,63 I1, 5,88 , , 6,26 und 6,72 ; der wie folgt in die 3-Ben zyloxy-3ss-(D-αphenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure übergeführt werden kann:
Ein Gemisch von 4,6 g 3-Benzyloxy-7ss-(D-α-tert.-butyl- oxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 10 ml Anisol und 100 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0O gerührt und dann mit 250 ml vorgekühltem Toluol verdünnt, unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet.
Man verrührt das Produkt mit Diäthyläther und erhält so das pulverförmige Trifluoracetat der 3-Benzyl oxy-7ss-(D-α-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, das abfiltriert und in einem 9:1-Gemisch von Wasser und Methanol gelöst wird. Der pH-Wert wird mit 2-n. wässriger Salzsäure auf 1,7 gestellt; man wäscht zweimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester (die organischen Waschlösungen werden verworfen), und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer 10 %igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5. Man dampft unter vermindertem Druck ein, verrührt den Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Diäthyl äther, filtriert das pulverförmige Produkt ab und wäscht mit Aceton und mit Diäthyläther nach.
Man erhält so die 3-Benzyloxy-7 P-(D- a-phenyl-glycylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure in zwitterionischer Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (System: Essigsäureäthylester/Pyndin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max = 266 m (2 = 6500); 7 ss-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxy-carbonylvaleryl- amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,45 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #Sculter = 258 m (e = 7450), 264 m (e = 7050) und 268 mR (e = 6700);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 , 5,78 Il, 6,03 F und 6,64 ll;
7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-αphenyl-acetylamino 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-4-nitro-benzylester; und 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl- acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2trichloräthylester; und 7 P-(D- a-tert.-Butyloxycarbonyl- amino- a-phenyl-acetylamino) -3-methoxycarbonyloxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, aus Benzol lyophilisiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifika tion:
Jod): Rf ¯ 0,31 (System:Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 252 m (# = 5100) und 257 m (# 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 I1, 5,58 I1, 5,64 11 (Schulter), 5,81 (Schulter), 5,88 11 und 6,68 y.
Beispiel 40
Eine Lösung von 0,2 g 3-Methoxy-7ss-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Methanol wird bei 0O bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.
Der 3-Methoxy-7 B-phenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure-methylester wird mit einem 3:1 Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, F. 171-174 ; [a]20 = + 1020 + 1 (c = 0,95 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 265 m (# = 6250); Infarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 Il, 5,62 , 5,76 Il, 5,93 E, 6,24 F und 6,65 Il.
Beispiel 41
Eine Lösung von 0,100 g 7P-(D- a-tert.-Butyloxycar- bonylamino- a-phenyl-acetylamino)-3 -methoxy3 -cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester in 0,5 ml Methylenchlorid wird mit 0,09 ml Anisol und 0,100 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 10 Minuten bei 0O gerührt und anschliessend mit 20 ml eines 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Pentan verdünnt. Der feine Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält so die 7ss- (D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-αphenyl-acetylamino)-3- methoxy-3-cephem 4-carbonsäure in Form eines farblosen Pulvers, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf - 0,64 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 264 m (# = 4100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylechlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 5,64 , 6,25 , und 6,72 .
Behandelt man den 7 B-(D-cr-tert.-Butyloxycarbonyl- amino- a-phenylacetylamino)-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-4-nitro-benzylester mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder den 7(3-(D-a- tert.-Butyloxycarbonylamino- a-phenyl-acetylamino) -3 methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester mit Zink in Gegenwart von 90 %iger wässriger Essigsäure, so erhält man die 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonyl- amino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carsbon- säure, die mit dem obigen Produkt identisch ist.
Beispiel 42
Der pH-Wert einer Lösung von 0,092 g 7ss-Amino-3-meth- oxy-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml Aceton, 0,8 ml Wasser und 1,2 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung wird durch weitere Zugabe von Dikaliumhydrogenphosphat auf 7,5 gestellt, das Gemisch auf 0O abgekühlt und mit 0,142 g des inneren Anhydrids der O-Carboxyl-Dmandelsäure unter Kontrolle des pH-Wertes versetzt. Nach 30minütigem Reagierenlassen bei 0O wird der Aceton unter vermindertem Druck entfernt, die wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester überschichtet und mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,5 angesäuert.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert; die überschüssige Mandelsäure wird mit Methylenchlorid, enthaltend 10-15% Essigsäuremethylester, ausgewaschen und die 7ss-(D-a-Hydroxy-a-phenyl- acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 20-30% Essigsäuremethylester, eluiert.
Die dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung wird aus Dioxan lyophilisiert, Dünnschschichtchromatogramm (Silikagel): Rf - 0,35 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max¯265m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl); charakteristische Banden bei 5,66 .
Beispiel 43
Man stellt den pH-Wert eines Gemisches von 0,184 g 7ss- Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Aceton, 1,6 ml Wasser und 2,4 ml einer 0,5molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung durch weitere Zugabe von Dikaliumhydrogenphosphat auf 7,5 ein, kühlt auf 0 ab und versetzt unter Beibehaltung des pH-Wertes mit 0,135 g des inneren Anhydrids der 1-N-Carboxylamino-cyclohexancarbonsäure.
Man lässt 30 Minuten bei 0 reagieren, entfernt den Aceton unter vermindertem Druck, überschichtet das Gemisch mit Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf 2. Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester nachgewaschen, dann mit einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,5 gestellt und mit einem 1:1-Gemisch von Aceton und Diäthyläther verdünnt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergibt das innere Salz der 7ss- (1 -Amino-cyclohexyl-carbonylamino)-3 -methoxy-3 -cephem-4carbonsäure in amorpher Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,2-0,25 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n.
Salzsäure): #max¯264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,56 .
Beispiel 44
Ein Gemisch von 0,180 g 7(3-Bromacetylamino-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 12), 0,066 g 4-Mercaptopyridin und 0,057 g Diisopropyl-äthyl-amin in 5 ml Dimethyl Formamid lässt man während 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man dampft ein, verrührt den Rückstand mit einem 1:1-Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert und wäscht gründlich nach. Die in amorpher Form erhältliche 3-Methoxy 7ss-(4-pyridylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,25-0,30; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): cha rakteristische Bande bei 5,65 .
Beispiel 45
Ein Gemisch von 0,140 g (0,4 mMol) 7ss-Bromacetyl- amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 12) in 0,5 ml Methanol und 0,047 g (0,5 mMol) 4-Amino-pyridin wird in Gegenwart von 0,048 g (0,5 mMol) Diisopropyl-äthyl-amin bei 40O bis zur beendigten Reaktion (Kontrolle mittels Dünnschichtchromatographie) umgesetzt. Man dampft ein, verrührt den Rückstand mit einem 1:2-Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert und wäscht gründlich nach.
Die in amorpher Form erhältliche 7 ss-(a-4-Amino-pyridinium-acetyl- amino)-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, die als inneres Salz erhalten wird, zeigt einen Rf-Wert von 0,20-0,30 im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 .
Beispiel 46
Eine Lösung von der nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7 t3-Bromacetylamino-3 -methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure (etwa 0,15 mMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid wird mit 0,0126 g (0,18 mMol) Tetrazol in 0,3 ml Dimethylformamid versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Man arbeitet nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren auf und erhält so die 3 Methoxy-7 p-(1 -tetrazolyl-acetylamino) -3-cephem-4-carbon- säure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf Wert von 0,35-0,45 aufweist.
Beispiel 47
Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7 ss-Bromacetylamino-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (etwa 0,15 mMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid mit 0,0205 g (0,18 mMol) 2-Mercapto-1methyl-imidazol in 0,3 ml Dimethylformamid nach dem im Beispiel 48 beschriebenen Verfahren um, wobei man während 7 Stunden bei 20 reagieren lässt, so erhält man die 3-Methoxy-7 t3-(1-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino) -3 -cephem-4- carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyndin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 y.
Beispiel 48
Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7ss-Bromacetylamino-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (etwa 9,15 mMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Düsopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid mit 0,018 g (0,18 mMol) 3-Mercapto-1,2,4triazol nach dem im Beispiel 48 beschriebenen Verfahren um, wobei man während 7 Stunden bei 20" reagieren lässt, so erhält man die 3 -Methoxy-7 P-(1,2,4-triazoi-3 -ylthio-acetyl- amino)-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatc gramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist.
Beispiel 49
Eine bei 30O hergestellte Lösung der nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellten 7ss-Bromacetyl- amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (etwa 0,15 mMol) in 10 ml Äthanol und 0,3 ml Wasser wird mit einer Lösung von 0,03 g Natriumazid in 0,5 ml Wasser versetzt. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur und unter Lichtausschluss und arbeitet das Reaktionsgemisch nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren auf.
Man erhält so die 7ss- Azidoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,40 aufweist, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax bei 264 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 4,65 F und 5,64 Il.
Beispiel 50
Ein Gemisch von 1,0 g 7ss-(D-a-Amino-a-phenyl-acetyl- amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Aceton wird mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und dampft das Filtrat dann ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH-Wert wird mittels 2-n. Salzsäure auf 2,5 gestellt und der Niederschlag dann filtriert und getrocknet. Die als farbloses Produkt erhältliche 7 7ss-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1,3-diaza-1- cyclopentyl)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,40 (System: n-Butanol/Pyndin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).
Beispiel 51
Eine Suspension von 0,100 g 7t3-(D-a-Amino-a-phenyl- acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 5 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,0364 g Triäthylamin versetzt und während 10 Minuten gerührt; dabei geht das meiste Material in Lösung. Man kühlt auf - 5' und gibt portionenweise insgesamt 0,0652 g des Triäthylamin-Schwefeltri- oxyd-Komplexes (F. 89-90') zu. Man rührt während 5 Minuten bei 0" und während zwei Stunden bei 20 . Die Lösung wird mit 0,9 mMol Natrium-a-äthyl-hexanoat behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert.
Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diäthyläther wird der pulverförmige Niederschlag, enthaltend das Dinatriumsalz der 3-Methoxy-7-(D-a- sulfoamino-a-phenyl-acetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure, unter Hochvakuum getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,10 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 71,5:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): = = 267 mll.
Beispiel 52
Zu einer gekühlten Lösung von 0,100 g 4-Guanylsemicarbazid-dihydrochlorid in 0,6 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 0,037 g Natriumnitrit in 0,4 ml Wasser, rührt während 10 Minuten bei 0O weiter und tropft sie dann bei 0O zu einer mit Triäthylamin auf pH 7,5 gestellten Lösung von 0,186 g7 P-(D-a-Amino- cr-phenyl-acetylamin0)-3 -methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Wasser. Man rührt während einer Stunde bei 0O, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält so die rohe 7-[D-a-(3-Gua- nyl-ureido) -c:-phenyl-acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf - 0,20-0,30 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Smax = 265 mull.
Beispiel 53
Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g 3-Methoxy7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial) 3 -Methoxy-7 ss-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure 0,5 g Mannit 0,05 g Eine sterile wässrige Lösung der 3-Methoxy-7ss-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5-ml-Ampullen oder 5-ml-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw.
Vials verschlossen und geprüft.
Beispiel 54
Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren Salzes der 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenylglycyl-amino)-3- cephem-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial) Inneres Salz der 3-Methoxy-7ss-(D-a-phenyl- glycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure 0,5 g Mannit 0,05 g Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 3-Methoxy-7 P-(D- a-phenylglycyl-amino)-3 -cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5-ml Ampullen oder 5-ml-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.
Beispiel 55
Kapseln, enthaltend 0,25 g des inneren Salzes der 3-Methoxy-7 B (D- α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung (für 4000 Kapseln): Inneres Salz oder 3-Methoxy-7ss-(D-a-phenyl- glycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure 250.000 g Maisstärke 50.00 g Polyvinylpyrrolidon 15.000 g Magnesiumstearat 5.000 g Aethanol q.s.
Das innere Salz der 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50 g Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gedrückt und bei 45O getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt.
Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grösse 0 abgefüllt.
Beispiel 56
Man versetzt 256,3 g 3-Methoxy-7 p-(D-a-tert.-butyl- oxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester mit einem Gemisch von 250 ml Anisol in 1200 ml Methylenchlorid und behandelt bei 0O mit 1200 ml, auf 0O vorgekühlter Trifluoressigsäure.
Man lässt während 30 Minuten bei 0 stehen und verdünnt das Reaktionsgemisch innerhalb von 15 Minuten mit 12 000 ml eines auf 0O abgekühlten 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Petroläther. Das ausgefällte Trifluoressigsäuresalz der 3-Methoxy-7 ss-(D - a-phenylglycylamino) -3 -cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und in 1900 ml Wasser gelöst. Zur Entfernung der gelblich gefärbten Verunreinigungen wäscht man mit 900 ml Essigsäureäthylester; die organische Waschflüssigkeit wird verworfen und die wässrige Lösung (pH ¯ 1,5) wird mit einer 20 %igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,5 gestellt.
Das innere Salz der 3-Methoxy-7P-(D-a- phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure kristallisiert als Dihydrat in Form von farblosen Prismen aus und wird nach Versetzen mit 1800 ml Aceton und 2stündigem Rühren bei 0 abfiltriert, F. 175-177 (mit Zersetzung); [a0 = +138 +lo (c=l in 0,1n. Salzsäure); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n.
wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max = 265 mF (e = 6500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 2,72 , 2,87 , 3,14 , 3,65 , 5,68 , 5,90 , 6,18 , 6,27 , 6,37 , 6,56 , 6,92 , 7,16 , 7,58 , 7,74 , 7,80 , 8,12 , 8,30 , 8,43 , 8,52 , 8,65 , 8,95 , 9,36 , 9,55 , 9,70 , 10,02 , 10,38 , 10,77 , 11,70 , 12,01 , 12,15 , 12,48 , 12,60 , 12,87 , 13,45 und 14,30 Mikroanalyse C16H17O5N3S.2H2O Molekulargewicht:
399,42:
C H N S Berechnet 48,11% 5,30% 10,52% 8,03% Gefunden 47,86% 5,27% 10,47% 8,00%
Beispiel 57
Eine Suspension von 1,91 g (5 mMol) 7ss-Amino-3- methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat (93 %ig gemäss UV-Spektrum) in 50 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre mit 2,6 ml (10,5 mMol) Bis-(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach 3/4 Stunden gibt man zu der klaren, gelben und auf 0 C gekühlten Lösung 885 mg (5,5 mMol) 2 Thienylessigsäurechlorid.
Zur Neutralisation des gebildeten Chlorwasserstoffes fügt man nach ca. 5 Minuten 0,5 ml Propylenoxid zum Reaktionsgemisch und lässt noch 45 Minuten bei 0O weiter reagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Essigester verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung (3 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die chromatographische Reinigung (Kie- selgel; Eluiermittel: Methylenchlorid-Essigester 1:2 und Essigester) dieses Rohproduktes liefert einen farblosen Schaum, der aus Essigester-Diäthyläther 2:1 kristallisiert und farblose Kristalle von 3-Methoxy-7 P-(thienyl-2)-acetamido-ceph-3- em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 164-165 C ergibt.
IR Spektrum (Nujol): Banden bei 3280, 1765, 1652, 1625, 1550 cm-1; UV-Spektrum (Feinsprit): #max = 237 und 265 mF (e max = 12600); [a]D + 1260 + 1 (c = 0,950; Dioxan).
Beispiel 58 a) Eine Suspension von 1,91 g (5 mMol) 7ss-Amino-3- methoxy-ceph-3 -em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat (93 %ig gemäss UV-Spektrum) in 50 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Stickstoff und Rühren bei Raumtemperatur mit 2,6 ml (10,5 mMol) Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt.
Nach 45 Minuten wird die gelbe, klare Lösung auf 0 C gekühlt und unter Stickstoff 621,6 mg (6 mMol) Cyanessigsäurechlorid zugegeben. Zur Neutralisation des gebildeten Chlorwasserstoffes werden nach 5 Minuten 0,5 ml Propylenoxid zum gelben Reaktionsgemisch gegeben und anschliessend 30 Minuten bei 0 C und 90 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zugabe von 1 ml Methanol wird das Methylenchlorid bei Raumtemperatur abdestilliert, der Rückstand in 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung aufgenommen und mit Essigester/ n-Butanol (3:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum bei 30 C eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt wird aus Aceton-Essigester Diäthyläther kristallisiert, und ergibt die 7 p-Cyanacetamido-3- methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 150155 C (Zersetzung); IR-Spektrum (Nujol): Banden bei 3300, 2255, 1790, 1758, 1740, 1688, 1660 cm-l; UV-Spektrum (Feinsprit): #max = 265 mF (e = 5500); [a]D = +180 (n- 1,055%; Methanol).
Beispiel 59 a) Eine Lösung von 1910 mg (5 mMol) 7ss-Amino-3- methoxy-ceph-3 -em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat (93%ig gemäss UV-Spektrum) in 25 ml Aceton und 10 ml Wasser wird unter Rühren bei 0 C mit ca. 25 ml einer 1,5 molaren Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung auf pH 7,5 gestellt. Dazu gibt man 1780 mg (10 mMol) D-Mandelsäure
O-carboxylanhydrid. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 0,5 molarer Dikaliumhydrogenphosphatlösung bei 7,5 gehalten.
Nach 1/2 Stunden gibt man nochmals je 890 mg (5 mMol) D
Mandelsäure-O-carboxy-anhydrid dazu, wobei der pH-Wert m
0,5-molarer Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,5 gehal ten wird.
Nach ca. 15 Minuten wird die gelbe Lösung im Vakuum bei
Raumtemperatur vom Aceton befreit, die wässrige Phase mit Essigester überschichtet und unter gutem Rühren bei 0OC mit ca. 40%iger Phosphorsäure auf pH 2,5 gestellt. Nach Abtrennung der organischen Pahse wird nochmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei Raumtemperatur vom Lösungsmittel befreit.
Der gelbe Rückstand wird in wenig Essigester gelöst und durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht und ergibt nach Filtration und Trocknung die
7 I3-(D- a-Hydroxy-phenylacetamido)-3 -methoxy-ceph-3 -em- 4-carbonsäure in Form beiger Kristalle vom Schmelzpunkt 157-160 C (Zersetzung); IR-Spektrum (Nujol): Banden bei 3380, 1790, 1725, 1650, 1602, 1535 cm-l; W-Spektrum (Feinsprit): 1wmax = 265 mF (E max =6300); [a]D = +480 + 1 (c = 1,078; Dioxan).
Beispiel 60 a) Eine Suspension von 1,53 g (4 mMol) 7ss-Amino-3- methoxy-ceph-3 -em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat (93 %ig gemäss W-Spektrum) in 40 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Stick stoffatmosphäre mit 2,08 ml.(8,4 mMol) Bis-(trimethylsilyl)- acetamid versetzt. Nach 3/4 Stunden gibt man zu der, auf 0OC gekühlten, klaren Lösung 704 mg (4,8 mMol) 1-Tetrazolylessigsäurechlorid gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid.
Nach Zugabe von 0,4 ml Propylenoxyd wird das Reaktionsgemisch noch je eine Stunde bei 0OC und bei Raumtemperatur gerührt. Zur Spaltung des Trimethylsilylesters wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der pH-Wert der wässrigen Lösung mit einem Puffer auf 2 eingestellt.
Die Extraktion mit Methylenchlorid und Essigester/n-Butanol (3:1) liefert nach der Trocknung (Na2SO4) und Entfernung der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer kristalline 3-Methoxy-7-[1- (1H)-tetrazolylacetamido]-ceph-3 -em-4-carbonsäure, die zur weiteren Reinigung noch zweimal aus Aceton-Äther umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 142-145"C. Ultraviolettspektrum (Feinsprit): Xmax = 264 mF (E = 5800); Infrarotspektrum (Nujol): Banden bei 3280, 1780, 1725, 1675, 1625, 1570, 845 cm-1.
Das in den obigen Beispielen verwendete Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
A. Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3
Hydroxymethyl-7 (3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon säure (hergestellt durch enzymatische Desacetylieiung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7 P-phenylacetyIamino- 3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert.
Die -vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den kömigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etu;a 4 stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7ss-phenyl- acetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.); [a]20 =60,+ 1 (c = 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht 254m,a); Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).
Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7 B-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35'. Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.
Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 Il, 5,62 Il, 5,82 y, 5,95 y, 6,70 L, 7,32 11 und 8,16 y.
Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250-ml-Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodumid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70O gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40O gelöst.
Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111-113 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 F und 6,00 Il.
Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7 t3-phenyl- acetylamino3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0O abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0" wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert.
Man eluiert den 3-Methylen-7 P-phenylacetylamino-cepham-4 a-carbonsäure-diphenyl- methylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F. 144-147 ; [a]20 = - 18' + 1 (c = 0,715 in Chloroform); Uftrnviolettab sorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 254 m (± = 1540) und 260 m (E = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 5,65 , 5,74 , 5,94 , 6,26 und 6,67 .
Eine auf -15 gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7ss- phenylacetylamino-cepham-4 a-carbonsäure-diphenylmethyl- ester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8 %igen Lösung von Phos phorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen -10 und -5 gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf -25 gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei -10', dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrigenphosphat, stellt der pH-Wert mit 20 %iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0O mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthyl ester und Diäthyläther umkristallisiert wird.
Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7 ss-Amino-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure-diphenylme- thylesters, F. 153-155 ; [α]D = 14 # 1 (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 257 11 (e = 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 , 5,60 , 5,73 ss, 8,50 , 9,68 und 9,92 .
Durch eine auf -60 gekühlte Lösung von 0,553 g des 4 Methylphenylsulfonats des 7 (3-Amino-3 -methylen-cepham- 4a-carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (ent haltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwach blau gefärbte Lösung mit
0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15
Minuten bei -70', während einer Stunde bei -12 und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid auf genommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen.
Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4 Methylphenylsulfonat des 7 ss-Amino-cepham-3-on-4t-carbon- säure-diphenylmethylesters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7 7ss-Amino-3-cephem-3-ol-4- carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, F = 143-145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf 0,28 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser 85:10:5), Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol) #max = 262 mll (e = 3050) und 282 m (e = 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58 , 5,77 (Schulter), 6,02 und 6,22 .
Eine Lösung von 0,50 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ss-Amino-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethyl- esters, das mehrheitlich in der Enolform, d. h. als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylester, vorliegt, in 25 ml Methanol wird bei 0 bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 10 Minuten im Eisbad und dampft dann ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.
Mit einem 2:1-Gemisch vonToluol und Essigsäureäthylester eluiert man den öligen 7 ss-Dimethyl- amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethyl- ester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,39 (System: Essigsäureäthylester): Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 265 (e = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchjorid): charakteristische Banden bei 3,33 , 5,63 5,81 und 6,23 .
Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen 7 P-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,20 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 265 > -(e = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 , 3,33 , 5,62 , 5,81 und 6,24 .
Anstelle des Diazomethans kann man Dimethylsulfat in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1-Methyl-3-(4methylphenyl)-triazen, Trimethyloxonium-tetrafluorborat in Gegenwart von Diisopropyl-äthyl-amin, oder Trifluormethan- sulfonsäuremethylester in Gegenwart von Diisopropyl-äthylamin verwenden und zum gewünschten 7ss-Amino-3-methoxy 3 -cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester gelangen.
Verwendet man Diazo-n-butan, 1-Äthyl-3-(4-methylphenyl)-triazen bzw. 1 -Benzyl-3 -(4-methylphenyl) -triazen, so erhält man in analoger Weise den 713-Amino-3-n-butyl- oxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 7ss-Amino3-äthyloxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester bzw. 7ss-Amino-3-benzyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.
B. Eine Lösung von 0,514 g 3-Methoxy-7-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 30 ml Methylenchlorid wird auf -10' abgekühlt und mit 0,8 ml absolutem Pyridin und 8,0 ml einer 8 %igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -10' bis - 5' gerührt, dann auf -30' abgekühlt und mit 5 ml Methanol versetzt. Man rührt während einer Stunde bei -20 bis -5 , einer Stunde 0O und einer Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 20 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung zu, rührt das Gemisch bei pH 2,4 während 30 Minuten, verdünnt mit Methylenchlorid, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert diese mit Methylenchlorid.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und während
16 Stunden bei 0O stehengelassen; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält den 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als hellbeiges Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; entwickeln mit Joddampf): Rf ¯ 0,17 (System: Essigsäureäthylester);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in
95%igem wässrigem Äthanol): #max = 258 mi (± = 5250 und 264 m (# = 5300), und #Schulter = 290 m (# = 5200); Infrarotabsorptionsspekturm (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2,87 11 (breit), 5,62 ij, 5,85 11 und 6,26 .
C. Eine Lösung von 50 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C in 1500 ml 10 %igem wässrigem Dikaliumhydrogenphosphat wird mit 1200 ml Aceton verdünnt und bei 0O mit 21 g Benzoylchlorid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei 0'.und während 45 Minuten bei 200, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer 50 %igen wässrigen Trikaliumphosphatlösung bei 8,5 konstant gehalten wird. Man engt unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen ein, wäscht mil Essigsäureäthylester, säuert mit 20 %iger wässriger Phosphor.
säure auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigsäureäthylester.
Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand, aus Aceton umkristallisiert, ergibt das N-Benzoyl-cephalosporin C, F. 117-119 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,37 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,08 (Syste Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).
Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in 85 ml 0,5-m. molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 9 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 4,7 g Aluminium-Amalgam während 45 Minuten bei pH 6,0 und 45O gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 20 %iger wäss enger Phosphorsäure konstant gehalten wird. Man gibt 100 ml Eis zu, überschichtet mit kaltem Essigsäureäthylester und stellt mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt, die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäure methylester nachgewaschen.
Die mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten, vereinigten organischen Extrakte ergeben beim Eindampfen unter vermindertem Druck einen Rückstand, der in Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml eines 2:3-Gemisches von Essigsäureäthylester und Hexan, filtriert nach 2stündigem Stehenlassen bei -5 und erhält nach Kristallisieren aus einem 1:4 Gemisch von Essig säureäthylester und Diäthyläther die 7ss-(5-Benzoylamino-5- carboxy-valerylamino)-3 -methylen-cepham-4 a-carbonsäure, F. 82-89 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), und Rf = 0,08 (System: Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).
Das oben verwendete Aluminiumamalgam kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 3,3 g Aluminiumgriess und 100 ml 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird während 30 Sekunden geschüttelt und nach Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wird während 3 Minuten mit 130 ml einer 0,3 %igen wässrigen Quecksilber-II-chlorid-Lösung behandelt und dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Die ganze Behandlung wird einmal wiederholt und das Aluminiumamalgam schliesslich dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Für den Transfer des Produkts in das Reaktionsgefäss werden etwa 15 ml Essigsäureäthylester verwendet
Eine Lösung von 2,3 g 7ss-(5-Benzoylamino-5-carboxyvale ryl-amino)-3-methylen-cepham-4α-carbonsäure in 25 ml Dioxan wird innert 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g Diphenyldiazomethan in 10 ml n-Pentan versetzt.
Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, zersetzt das überschüssige Diphenyldiazomethan durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure (Eisessig) und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 80 g Silikagel chromatographiert, wobei man den 7ss-(5-Benzoylamino- 5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3 -methylen-ceph- am-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem 3:1 Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und dann aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert, F. 180-181 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,24 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester
2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): keine charakteristischen Banden; Infrarotabsorp tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,66 , 5,95 , 6,03 und 6,70 .
Eine Lösung von 1,59 g 7ss-(5-Benzoylamino-5- diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3 -methylen cepham-4 a-carbonsäure-diphenylmethylester in 150 ml Methylenchlorid wird auf - 70' abgekühlt und unter kräftigem
Rühren während 12 Minuten und 43 Sekunden mit einem
Gemisch von Ozon und Sauerstoff, enthaltend 0,2 mMol
Ozon pro Minute, dann mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt.
Man rührt während 5 Minuten bei -70 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, enthaltend den 7 7ss-(5-Benzoyl- amino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-cepham3 - on-45-carbonsäure-diphenylmethylester, löst man in 40 ml
Methanol, kühlt in einem Eisbad ab und versetzt bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in
Diäthyläther. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 100 g Silikagel chromatographiert.
Der 7 B-(5-Benzoylamino-5-diphenylmeth- oxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 1:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und als amorphes Produkt erhalten, Dünnshcichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,45 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolett absorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Methanol): schulter = 258 mjla (± =7450), 264 mu (± =7050) und 268 mu (2 = 6700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 ij, 5,78 und 6,64
Eine Lösung von 0,263 g 7t3-(5-Benzoylamino-5-diphenyl- methoxycarbonyl-valeryl-amino) -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 13 ml Methylenchlorid wird auf -10 abgekühlt und mit 0,132 ml Pyridni und 3,52 ml einer 8 %igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt.
Man rührt während einer Stunde bei -10', kühlt dann auf - 30' ab, gibt 2,2 ml, auf - 30' abgekühlten Methanol rasch zu und rührt während je 30 Minuten bei -10 und bei -5 weiter. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,5 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, rührt während 5 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden mit konzentrierter wässriger Natri umchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung bis zur schwachen Trübung mit Diäthyläther versetzt.
Man erhält so den 7 ss- Amino3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als amorphen Niederschlag, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod): Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %igem wässrigem Äthanol): #max = 258 mu (2 = 5700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2,87 !i, 5,62 ss, 5,85 und 6,26 .
D. Eine Suspension von 1,65 g 7ss-Amino-3-methoxy-3cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 2 ml Anisol wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt und während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man verdünnt mit
100 ml kaltem Toluol und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der dunkelbraune Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet und mit Diäthyläther verrührt; der Niedershclag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche Salz der 7ss Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und der Trifluoressigsäure wird in 10 ml Wasser gelöst; die wässrige Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen, und durch Zugabe einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH von 4,5 gebracht.
Man verdünnt mit 10 ml Aceton; das Gemisch wird während einer Stunde bei 0O gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 1:2 Gemisch von Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum getrocknet und ergibt die 7 ss-Amino-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf - 0,16 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): Xmax = 261 mll (E = 5400).
In der nach dem obigen Verfahren herstellbaren 7 t3-Amino- 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure kann man durch Behandeln mit Trimethylchlorsilan die Carboxylgruppe und, bei Verwendung eines Überschusses des Silylierungsmittels, auch die Aminogruppe in die durch eine Trimethylsilylgruppe geschützte Carboxyl- und gegebenenfalls in gleicher Weise geschützte Aminogruppe umwandeln, und in der trimethylsily lierten 7 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe durch Behandeln mit Phenylacetylchlorid acylieren; man erhält nach dem üblichen Aufarbeiten in Gegenwart von Wasser die 3-Methoxy-7 ss-phenylacetylamino-3-cephem- 4-carbonsäure.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von N- und O-substituierten 7ss- Amino-2- bzw. 3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI28.1
worin RA, eine Acylgruppe Ac darstellt, Rp für Wasserstoff, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(= 0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe steht, und die eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung enthalten, und Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7ss-Amino-2- bzw.
3cephem-4-carbonsäure-Verbindung der Formel
EMI28.2
oder in einem Salz einer solchen Verbindung die freie Aminogruppe in 7-Stellung acyliert, und eine erhaltene Verbindung der Formel I mit salzbildender Gruppe als Salz oder in freier Form isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R2 für Hydroxy oder für eine, mit der -C(= O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A geschützt sein können.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B.
tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Tri chlorämoxy, eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylnieder- alkoxy-, wie Diphenylmethoxygruppe, oder eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, darstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe in Gegenwart eines Kondensationsmittels, acyliert.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anhydrid, wie ein gemischtes Anhydrid, ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere -fluorid oder -chlorid, als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure verwendet, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels arbeitet.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemischte Anhydrid, das eine Carbonsäure mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder mit Trichloressigsäurechlorid bildet, als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure verwendet und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels arbeitet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen aktivierten Ester als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure verwendet.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acylgruppe stufenweise einführt, indem man zunächst eine Halogen-niederalkanoyl- oder eine Halogen-carbonylgruppe durch Acylierung einführt und in der erhältlichen 7 B-Halogen-niederalkanoylamino- bzw. 7 B-Halo- gencarbonylaminoverbindung Halogen durch Behandeln mit einem geeigneten Austauschreagens ersetzt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ausgangsmaterial an der Reaktion nicht teilnehmende freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen durch Veräthern oder Verestern und freie Carboxylgruppen durch Veresterung intermediär schützt.
9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die geschützte Carboxylgruppe -C( = O) - R2A durch Solvolyse, Reduktion oder Photolyse in eine freie Carboxylgruppe überführt.
10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung zu einer entsprechenden Verbindung mit der Doppelbindung in 3,4-Stellung isomerisiert.
11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Behandeln mit einem schwach-basischen Mittel durchführt.
12. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Isomerisierung bei einer erhaltenen Verbindung der Formel I, bei der sich die c,c-Doppelbindung in
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The present invention relates to a process for the preparation of N- and O-substituted 7ss-aminocephem-2- or 3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI1. 1
wherein Rl represents an acyl group Ac, Rb represents hydrogen, R2 represents hydroxy or a radical R2A which forms a protected carboxyl group together with the carbonyl group -C (= O) -, and R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical or an acyl group, and the one Double bond in 2,3- or in 3,4-position, and salts of such compounds with salt-forming groups.
The enol derivatives of the present invention are enol ethers and enol esters of 2-cephem-3-ol and 3-cephem-3 ol compounds.
In 2-cephem compounds of the formula I with a double bond in the 2,3-position, the optionally protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 preferably has the a configuration.
A group Ac primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (incl.
Formic acid), as well as the acyl radical of a carbonic acid half derivative.
A protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R is primarily an esterified carboxyl group, but it can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group RA2 can be a hydroxyl group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains 18 carbon atoms, which together with the -C (= O) group forms an esterified carboxyl group. Such organic residues are e.g. B. aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, as well as heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2A can also contain an organic silyloxy radical, as well as a hydroxy group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical, optionally substituted by 1 to 3, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen , such as chlorine, substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2A which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O) group is in particular an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic -aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester.
A radical R2A which forms a carbamoyl group with a -C (= O) group is an optionally substituted amino group in which substituents are optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or divalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, further etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying or . esterifying residues z.
B. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, as well as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms.
In a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= O) -R2A, one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or divalent aliphatic , cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups such as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, are possible .
An optionally substituted hydrocarbon radical R3 is preferably a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, but in particular an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and also a corresponding araliphatic hydrocarbon radical. An acyl group R3 is primarily the acyl radical of an organic carboxylic acid, incl. Formic acid, such as a cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclicaliphatic carboxylic acid, in particular the acyl radical of an aliphatic carboxylic acid, furthermore an aromatic carboxylic acid, and a carbonic acid half derivative.
The general terms used in the description above and below have e.g. B. following meanings:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid, and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, and lower alkenyl or lower alkulyl, also lower alkylidene, the z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
Such radicals can optionally be replaced by functional groups, e.g. B. by free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio or phenyl-lower alkylthio, optionally substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanitroloxy, optionally substituted by oxycarbonyloxy, or lower alkanitroloxy, optionally substituted by oxycarbonyloxy, or halogen, furthermore , e.g. B.
Lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxaniederalkylenamino or aza-loweralkylenamino, as well as acylamino, such as lower alkanoylamino, optionally substituted carbamoylamino, ureidocarbonylamino or guanidinocarbonylamino, azido, acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, such as lower alkanoyl or benzoyl carboxyl, such as carboxyl modified, carboxyl in the form of a carboxyl, such as carboxyl, such as carboxyl modified, such as salt alkanoyl, such as salt alkanoyl, such as carboxyl, such as salt alkanoyl, such as salt alkanoyl, such as carboxyl modified optionally substituted carbamoyl, such as N, N-lower alkyl or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, also optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo in salt form, or optionally O-mono- or O, O- disubstituted phosphono, where substituents e.g.
B. optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt, such as alkali metal salt form, be mono-, di- or polysubstituted.
A bivalent aliphatic residue, incl. the corresponding residue of a divalent aliphatic carboxylic acid is z. B. Lower alkylene or lower alkenylene, which optionally, e.g. B. such as an aliphatic radical indicated above, mono-, di- or polysubstituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid, or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical. B. mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, also cycloalkylidene, or Cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl, or lower alkenyl, also cycloalkyl lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, wherein cycloalkyl and cycloalkylidene z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl z. B. up to 12, such as 3-8, e.g.
B. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds, and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular phenyl, and also biphenyl or naphthyl, which optionally, for. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aromatic radical, e.g. B. an aromatic carboxylic acid, is primarily 1,2-arylene, in particular 1,2-phenylene, which optionally, z. B. like the abovementioned aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or polysubstituted.
An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, also an araliphatic ylidene radical, is z. B. an optionally substituted araliphati shear hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, z. B. up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals, an aliphatic hydrocarbon radical and primarily represents phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl, and also phenyl-lower alkylidene, such radicals being e.g. B. 1-3 phenyl groups and optionally, z. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted in the aromatic and / or aliphatic part.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids are, in particular, monocyclic, as well as bi- or polycyclic, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza -, triaza- or tetrazacyclic radicals of aromatic character, and also corresponding partially or fully saturated radicals, these heterocyclic radicals optionally, z. B. like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals has z. B. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, z. B. in α- or β-position, substituted lower alkyl half esters of carbonic acid, and a lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half ester of carbonic acid which is optionally substituted in the organic radical. Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g.
B. contains one of the above-mentioned heterocyclic groups of aromatic character, both the lower alkyl radical and the heterocyclic group may optionally be substituted. The acyl radical of a carbon acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxy group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, and lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocycoxyloxy or heterocyclyl lower optionally substituted phenyl-lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g. B.
Amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxane-lower alkylenamino, thian-lower alkylenamino, aza-lower alkylenamino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, lower alkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is e.g. B.
Hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 1-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. B. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert. -Butyl, and n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl e.g. B. Propargyl- or 2-butynyl, and lower alkylidene e.g. B. Can be isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene,
1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkenylene e.g. B. 1,2-ethenylene or 2-buten-1,4-ylene.
Lower alkylene interrupted by heteroatoms is e.g. B.
Oxane-lower alkylene, such as 3-oxa-1, 5-pentylene, thian-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or aza-lower alkylene, such as 3-lower alkyl-3-aza-1; 5-pentylene, e.g. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene e.g. B. Cyclopentylidene or cyclohexylidene.
Cycloalkyl-lower alkyl or lower akenyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1 or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, vinyl or allyl, while cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl e.g. B. 1-, 2- or 3-cyclopentyl-, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or 1-, 2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, - Represents 1,2- or -1,3-propyl, vinyl or allyl.
Cycloalkyl-lower alkylidene is e.g. B. Cyclohexylmethylene, and cycloalkenyl-lower alkylidene z. B. 3-cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl is e.g. B.
Represents 4-biphenylyl.
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is, for. B. Ben zyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, Diphe nylmethyl, trityl, 1- or 2-naphthylmethyl, styryl or cinnamyl, phenyl lower alkylidene z. B. Benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, e.g. B. corresponding monocyclic, monoaza-, monothia- or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, e.g. B. 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, e.g. B. 2-, 3- or 4-pyridyl, also pyridinium,
Thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2-furyl, bicyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic
Radicals such as indolyl e.g. B. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. B. 2 or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. B. 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzithienyl, e.g. B.
2- or 3-benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, thiaza, thiadiaza or oxacyclic radicals, such as imidazolyl.
z. B. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. B. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. B. 1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, e.g. B. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. B. 3 isoxazolyl, thiazolyl, e.g. B. 2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. B. 3 isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. B. 1,2,4 thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, thiaza or oxazacyclic radicals such as benzimidazolyl, e.g. B. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. B. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or fully saturated radicals are, for. B. Tetrahydrothienyl such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl such as 2-tetrahydrofuryl or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular those containing lower alkyl or lower alkenyl.
The above-mentioned heterocyclyl radicals can, for. B.
by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, in particular lower alkyl, such as methyl, or, for. B.
like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. B. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec. -Butyloxy, tert. Butyloxy, n-pentyloxy or tert. -Pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. B. as in halo-lower alkoxy, especially 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloro-, 2-bromo- or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. Vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy e.g. B. Methylenedioxy, ethylenedioxy or isoprolylidenedioxy, cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy e.g. B. Benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy z. B. Pyridinyl lower alkoxy such as 2-pyridyl methoxy, furyl lower alkoxy such as furfuryloxy, or thienyl lower alkoxy such as 2-thenyloxy.
Lower alkylthio is e.g. B. Methylthio, ethylthio or n-butylthio, lower alkenylthio z. B. Allylthio, and phenyl lower alkylthio e.g. B. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular imidazolylthio, e.g. B. 2-imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. B. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolylthio, e.g. B. 1,2,4-thiadiazol-2-ylthio or 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio or tetrazolylthio, e.g. B. Are 1-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine, bromine or iodine, as well as lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or propionyloxy, lower alkoxycarboyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert. Butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbo- nyloxy or 2-Jodäthoxycarbonyloxy, or Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl or tert. Pentyloxycarbonyl.
N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is z. B.
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl e.g. B. Represents N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl.
A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a carboxyl or sulfo present in sodium or potassium salt form.
Lower alkylamino or di-lower alkylamino is e.g. B.
Methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino, e.g. B. Pyrrolidino or piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, thiane lower alkyleneamino, e.g. B. Thiomorpholino, and aza-lower alkylenamino e.g. B.
Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino stands in particular for carbamoylamino. Lower alkylcarbamoylamino such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino e.g. B. Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino or propionylamino, also for phthalimido, or optionally in salt, such as alkali metal, z. B. Sodium or ammonium salt form, present sulfoamino.
Lower alkanoyl is e.g. B. Formyl, acetyl or propionyl.
O-lower alkyl phosphono is e.g. B. O-methyl- or 0 ethyl-phosphono, O, O-di-lower alkyl-phosphono z. B. 0.0 dimethylphosphono or O, O-diethylphosphono, O-phenyl-lower alkyl-phosphono z. B. O-benzylphosphono, and 0 lower alkyl-O-phenyl-phosphono e.g. B. O-benzyl-O-methylphosphono.
Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. B. Vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, diphenyl methoxycarbonyl or α-4-biphenylmethyl-ethoxycarbonyl represents. Lower alkoxycarbonyl, wherein lower alkyl e.g. B. a monocyclic, monoaza-, monooxa- or monothiacyclic
Contains group is z. B. Furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. 2 thenyloxycarbonyl.
2-lower alkyl and 2,2-di-lower alkyl hydrazino are e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino e.g. B. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2 ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert. -Butyloxycarbonylhydrazino, and lower alkanoylhydrazino e.g. B. 2-acetylhydrazino.
An acyl group Ac stands in particular for an N-acyl derivative of a 6-aliino-penani-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4, which is naturally occurring or which can be bio-, semi- or totally synthetically produced, preferably pharmacologically active -carboxylic acid compound containing acyl radical of an organic carboxylic acid or an easily cleavable acyl radical, in particular a carbonic acid half derivative.
An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula
EMI4. 1
wherein n is 0 and R 'is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably of aromatic character, a functionally modified, z.
B. denotes esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or in which n is 1, RI is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical , in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, represents an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group, an optionally substituted amino group or an azido group,
and each of the radicals RII and RIII is hydrogen, or in which n is 1, Rl is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical is preferably has aromatic character, Rii an optionally functionally modified, z.
B. esterified or etherified hydroxyl or mercapto group, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl group or sulfo group, an optionally O-mono- or O, O'-disubstituted phosphono group, an azido group or a halogen atom, and Rlll represents hydrogen, or where n is 1, each of the radicals Rl and Rii is a functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl group or an optionally functionally modified carboxyl group, and R111 is hydrogen, or where n is 1, R 'is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
Aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and Ril and Riii together represent an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical linked to the carbon atom by a double bond, or in which n stands for 1, and Rl an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic -aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals preferably have aromatic character, Rn an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and R1i1 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.
In the above acyl groups of the formula A are z. B.
n for 0 and Rl for hydrogen or an optionally, preferably in the 1-position by amino or a, optionally in salt, z. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, an optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, z. B. Methoxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, an optionally, e.g. B. by lower alkyl, e.g. B. Methyl, and / or phenyl, which in turn have substituents such as halogen, e.g. B. Chlorine, can carry substituted heterocyclic group, such as a 4-isoxazolyl group, or a preferably, z. B. by an optionally substituted one such as halogen, e.g. B.
Chlorine, lower alkyl radical contained N-substituted amino group, or n for 1, R 'for a 3 amino-3-carboxy-propyl radical with optionally protected amino and / or carboxy group, e.g. B. silylated amino or acylamino and / or silylated or esterified carboxy group, an optionally substituted, preferably by halogen, such as chlorine, optionally substituted, such as hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, phenyloxy containing, amino and / or carboxy, substituted lower alkyl group, lower alkenyl group, optionally substituted one such as hydroxy, halogen, e.g. B. Chlorine, and / or optionally substituted, such as hydroxy and / or halogen, e.g. B. Phenyl group containing chlorine, containing phenyloxy, an optionally, e.g.
B. by lower alkyl, such as methyl, amino or aminomethyl, substituted pyridyl, pyridinium, thienyl, 1-imidazolyl or 1-tetrazolyl group, an optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. Methoxy group, an optionally, e.g. B. by hydroxy and / or halogen, such as chlorine, substituted phenyloxy group, a lower alkylthio, e.g. B. n Buthylthio, or lower alkenylthio, e.g. B. Allylthio group, an optionally, e.g.
B. by lower alkyl, such as methyl, substituted phenylthio-, 2-imidazolylthio-, 1, 2,4-triazol-3-ylthio-, 1,3,4-triazol-2-ylthlo-, 1,2,4-thiadiazol-3 -ylthio-, such as 5-methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2- ylthio, or 5 tetrazolyl thio, such as 1-methyl-5-tetrazolylthio group, a halogen, especially chlorine or bromine atom, an optionally functionally modified carboxy group, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, or phenyl, N-substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl, e.g. B.
Acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group, and Rll and Rlll for hydrogen, or n for 1, R1 for an optionally, z. B.
by hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl or thienyl group, also for a 1,4-cyclohexadienyl group, R11 for optionally substituted amino, such as lower alkoxycarbonylamino or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonylamino or 2,2,2 Trichloräthoxycarbonylamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or one, optionally in salt z. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, an azido group, an optionally in salt, z. B. Alkali metal salt form or in esterified form, e.g. B. as lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, carboxyl group present, a cyano group, a sulfo group, an optionally functionally modified hydroxyl group, in particular acyloxy, such as formyloxy, and lower alkoxycarbonyloxy or 2-halogen lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyloxy or 2,2, 2-trichlorocarbonyloxy, optionally substituted lower alkoxy or phenyloxy, an O-lower alkyl or 0,0 di-lower alkyl-phosphono group, e.g. B. O-methyl-phosphono or O, O-dimethylphosphono, or a halogen atom, e.g. B.
Chlorine or bromine, and Rlll for hydrogen, or n for 1, Rl and R "each for halogen, z. B. Bromine, or lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl, and Rlll for hydrogen, or n for 1, and each of the groups R ', RlI and RnI for lower alkyl, e.g. B. Methyl.
Such acyl radicals Ac are z. B. Formyl, cyclopentylcarbonyl, a-aminocyclopentylcarbonyl or a-amino-cyclohexylcarbonyl (with optionally substituted amino group, e.g. B.
optionally present in salt form sulfoamino group, or one, by a, preferably slightly, z. B. when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an acyl radical that can be split off or converted into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, and amino groups substituted by trityl), 2,6 dimethoxybenzoyl, tetrahydronaphthoyl, 2-methoxy-naphthoyl, 2-ethoxy-naphthoyl, benzyloxycarbonyl,
Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3 - (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3- (2,6 dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2- Chlorethylaminocarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, hexanoyl, octanoyl, acrylyl, crotonoyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl, methylthioacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, 3-chloroacetyl, bromoacetyl, 3-chloroacetyl, 3-chloroacetyl, 3-chloroacetyl, dibromopropyl, chloropropyl Amino-5-carboxyl-valeryl (with optionally, e.g. B. as indicated, as indicated by a monoacyl or diacyl radical, e.g. B. an optionally halogenated lower alkanoyl radical, such as acetyl or dichloroacetyl, or phthaloyl, substituted amino group and / or optionally functionally modified, e.g. B. in salt, such as sodium salt, or in ester, such as lower alkyl, e.g.
B. Methyl or ethyl, or aryl lower alkyl, e.g. B. Diphenylmethylesterform, the present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, Meth oxycarbonvlacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-acrylyl, phenylacetyl, a-bromophenylacetyl, a-azido-phenylacetyl , 3-chlorophenylacetyl, 4 aminomethylphenyl-acetyl (with optionally, e.g.
B. as indicated, substituted amino group), phenacylcarbonyl, phenyloxyacetyl, 4-fluoromethylphenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, phenylthioacetyl, bromophenylthioacetyl, 2-phenyloxypropionyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-hydroxyethyl, a-phenoxy-phenoxy-phenoxy-phenoxy, a-methyl-phenoxy-phenoxy-phenoxy, a-hydroxy-a-phenoxy-phenoxy-phenoxy, -3, 4-dichloro-phenylacetyl, a-cyano-phenylacetyl, in particular phenylglycyl, 4-hydroxyphenylglycyl, 3-chloro-4-hydroxyphenylglycyl or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenylglycyl (the amino group in these radicals optionally z. B. as indicated above, may be substituted), a-hydroxyphenylacetyl (where in these radicals the hydroxyl group optionally, similar to the amino group, e.g.
B. can be protected by a suitable acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical of a carbonic acid half ester) or a-O-methyl-phosphono-phenylacetyl or ab0.0 dimethyl-phosphono-phenylacetyl, also benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, a-carboxyphenylacetyl (with optionally, e.g. B. as stated above, functionally modified carboxy group), 3-phenylpropionyl, 3- (3-cyanophenyl) -propionyl, 4- (3-methoxyphenyl) -butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridinium acetyl (optionally with, e.g. B. as stated above, substituted amino group), 2-thienylacetyl, 2-tetrahydrothienylacetyl, α-carboxy-2-thienylacetyl or α-carboxy-3-thienylacetyl (optionally with functional, e.g. B.
as stated above, modified carboxyl group), a cyano-2-thienylacetyl, a-amino-2-thienylacetyl or a amino-3-thienylacetyl (optionally with, e.g. B. as stated above, substituted amino group), a-sulfo-phenylacetyl (optionally with, z. B. such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), 3-thienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, 3-methyl-2-imidazolyl-thioacetyl, 1,2,4-triazol-3-ylthioacetyl, 1,3, 4-triazol-2-ylthioacetyl, 5-methyl-1, 2,4-thladiazol-3 -ylthioacetyl, 5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl .
An easily cleavable acyl radical Ac, in particular a carbonic acid half-ester, is primarily a reduction, e.g. B. when treated with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as a lower alkoxycarbonyl radical, preferably multiply branched in the a-position or substituted by acylcarbonyl, especially benzoyl radicals, or in the 13-position by halogen atoms, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyl, tert. -Pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a radical which can be converted into the latter, such as 2-chloro- or 2-bromoethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g. B.
Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the a-position is preferably polysubstituted, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl or a-biphenylyl-a-methyl äthyloxycarbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-furyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Furfuryloxycarbonyl.
An etherified hydroxy group RA, together with the carbonyl group, forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified carboxyl group, such as a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group RAz is z. B. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl grouping forms an esterified carboxyl group which, particularly in 2-cephem compounds, can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group.
An etherified hydroxy group R2A, which together with a -C (= O) group forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is available, for. B. for 2-halo-lower alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19. Such a radical, together with the -C (= O) group, forms a, when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or an esterified carboxyl group which can be easily converted into such and is z. B. 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, also 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxy group R2A, which together with the -C (= O) group, also when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. B. Sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.
The group R2A can also stand for an arylmethoxy group, in which aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the -C (= O) group, forms an esterified carboxyl group which can be easily cleaved under neutral or acidic conditions on irradiation, preferably with ultraviolet light. An aryl group in such an aryl methoxy group contains, in particular, lower alkoxy as substituents, e.g. B. Methoxy (which are primarily in the 3-, 4- and / or 5-position in the preferred phenyl radical) and / or especially nitro (in the preferred phenyl radical preferably in the 2-position). Such radicals are primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxy-benzyloxy, 2-nitrobenzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxy group R2A can also represent a radical which, together with the -C (= O) grouping, is an acidic group, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carboxyl group forms. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B.
Methyl, or phenyl, is polysubstituted or monosubstituted by a carbocyclic aryl group having electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur as a ring member, or is then a ring member in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or in an oxa- or thiacycloaliphatic The remainder is the ring member representing the a-position to the oxygen or sulfur atom.
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are e.g. B. tert. -Butyloxy, tert. -Pentyloxy, diphenylmethoxy,
4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or 2- (4-biphenylyl) -2 propyloxy, while a methoxy group containing the above substituted aryl or the heterocyclic group z. B. 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxy-benzyl oxy, or 2-Furyloxy is. A polycycloaliphatic carbon hydrogen radical, in which methyl of the Methocygruppe is a, preferably triple, branched ring member is, for. B.
Adamantyl, such as 1-adamantyl, and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the a-position to the oxygen or sulfur atom, is z. B. 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or the like
Sulfur analogs.
The radical R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the -C (= O) grouping, is a hydrolytic, e.g. B. among weakly basic or acidic
Conditions that form cleavable esterified carboxyl group. Such a radical is preferably an etherified hydroxyl group which forms an activated ester group with the -C (= O) grouping, such as nitrophenyloxy, e.g. B. 4-nitrophenyloxy or 2,4
Dinitrophenyloxy, nitrophenyl lower alkoxy, e.g. B. 4-nitrobenzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2, 4,6-trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, also cyanomethoxy, and acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy or
Succinyliminomethoxy.
The group R2A can also be one, together with the Carb oxylgruppe of the formula -C (= O) - an esterified carboxyl group cleavable under hydrogenolyti's conditions, forming etherified hydroxyl group, and is z. B.
optionally substituted a-phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group R2A can also be one, together with the carbonyl group -C (0) - an esterified carboxyl group cleavable under physiological conditions forming an etherified hydroxyl group, primarily lower alkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy or pivaloylmethoxy.
A silyloxy or stannyloxy group R2A preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphati cal, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, and is primarily tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B.
Trimethylsilyloxy, or tri-lower alkylstannyloxy, e.g. B. Tri-nbutylstannyloxy.
An acyloxy radical R2A which together with a -C (= O) group forms a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group contains z. B. the acyl radical of one of the above organic carboxylic acids or carbon acid half derivatives, and is z. B. Lower alkanoyloxy, e.g. B.
Acetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Ethoxycarbonyloxy.
A radical R2A which, together with a -C (= O) grouping, forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group is z. B. Amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino, e.g. B.
Pyrrolidino or piperidino, oxaniederalkylenamino, e.g. B.
Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
An optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical R3 is in particular lower alkyl, such as ethyl, n-propyl and primarily methyl, furthermore tert. -Amino-lower alkyl, wherein the tert. -Amino group is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3 di-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. B. 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl or 3-dimethylaminopropyl, or ver etherified hydroxy-lower alkyl, wherein the etherified hydroxy group, in particular lower alkoxy, is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3 lower alkoxy-lower alkyl, e.g. B. 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl.
An optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical R3 is primarily an optionally substituted phenyl-lower alkyl, in particular 1-phenyl-lower alkyl radical with 1-3 optionally substituted phenyl radicals, such as benzyl or diphenylmethyl. B. esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B.
Fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, are possible.
The acyl radical R3 of an aliphatic carboxylic acid is primarily optionally substituted lower alkanoyl, e.g. B.
Acetyl, propionyl or pivaloyl, such radicals such. B. by esterified or etherified hydroxy, e.g. B. Halogen, such as fluorine or chlorine, or lower alkoxy, e.g. B. Methoxy or ethoxy, may be substituted. The acyl radical R3 of an aromatic carboxylic acid is z. B. optionally substituted benzoyl, such as benzoyl, or by esterified or etherified hydroxy, e.g. B. Halogen, such as fluorine or chlorine, or lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy or ethoxy, or lower alkyl, e.g. B. Methyl, substituted benzoyl.
Salts are in particular those of compounds of the formula I having an acidic group such as a carboxy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B.
Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, with primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for the Salt formation come into question, such as lower alkylamines, e.g. B. Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. B. 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, e.g. B. 1-ethyl-piperidine, cycloalkylamines, e.g. B. Bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. B. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, also bases of the pyridine type, e.g. B. Pyridine, collidine or quinoline.
Compounds of the formula I which have a basic group can also contain acid addition salts, e.g. B. with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B.
Trifluoroacetic acid. Compounds of the formula I with one acidic and one basic group can also be used in the form of an inner salt, i.e. H. in zwitterionic form.
1-Oxides of compounds of the formula I with salt-forming groups can also form salts, as described above.
The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula I z. B. , wherein RA is an acyl radical Ac occurring in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and Rb is hydrogen, R2 is hydroxy or a together with Carbonyl group is an etherified hydroxyl group R2A which is easily cleavable under physiological conditions and forms an etherified hydroxy group R2A, and R3 has the meaning given above and in which the double bond is preferably in the 3,4-position of the cephem ring
or salts of such compounds with salt-forming groups are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. B.
Staphylococcus aureus, (e.g. B. in mice at doses of about 0.001 to about 0.02 g / kg p. O. ), and gram-negative bacteria, e.g. B. Escherichia coli (e.g. B. in mice in doses of about
0.001 to about 0.05 g / kg p. O. ), also Klebsiella pneumoniae,
Proteus vulgaris or Salmonelle typhosa, especially also against penicillin-resistant bacteria, effective. These new ones
Connections can therefore be made accordingly, e.g. B. in the form of antibiotic preparations, use.
Compounds of the formula I in which the double bond of the cephem ring occupies the 2,3-position, and where Rl, Rb, R2 and R3 are those given in connection with the formula I.
Has meanings are valuable intermediates that can be used in a simple manner, e.g. B. as will be described below, can be converted into the above-mentioned pharmacologically active compounds.
The 3-cephem compounds of the
Formula I, wherein RA, one, in a fermentative (i.e. H. naturally occurring) or bio-, semi- or totally synthetically producible, in particular pharmacologically active, such as highly active N-acyl derivative of a 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound contain an acyl radical or an easily cleavable acyl radical of a carbonic acid half-derivative, in particular a carbonic acid half-ester, Rb stands for hydrogen, R2 for hydroxy, for optionally, e.g. B. by optionally substituted aryl oxy, for. B. 4-methoxyphenyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B.
Acetyloxy or pivaloyloxy, or arylcarbonyl, e.g. B. Benzoyl, or halogen, e.g. B. Chlorine, bromine or iodine, substituted Nie deralkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert. -Butyloxy or tert. Pentyloxy, optionally substituted by lower alkoxy
Bis-phenyloxy-methoxy, e.g. B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, phenacyloxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy; 2-bromo ethoxy or 2-iodoethoxy, for optionally substituted
Phenyl-lower alkoxy, especially 1-phenyl-lower alkoxy, such as
Phenylmethoxy, such radicals 1-3 optionally, e.g. B.
may contain phenyl radicals substituted by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, e.g. B. Benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy, 2-biphenyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B.
Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B.
Trimethylsilyloxy, or optionally, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, or hydroxy substituted amino or hydrazino, e.g. B. Amino, lower alkyl or di-lower alkylamino, such as methylamino or dimethylamino, hydrazine, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl, optionally substituted phenyl lower alkyl, in particular 1 phenyl lower alkyl with 1 or 2, optionally, e.g. B. by lower alkoxy, such as methoxy, substituted phenyl radicals, e.g. B.
Benzyl or diphenylmethyl, or lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, and optionally; z. B. by lower alkyl such as methyl, lower alkoxy e.g. B. Methoxy, or halogen, e.g. B. Represents fluorine or chlorine, substituted benzoyl, also the corresponding 2-cephem compounds, or salts of such compounds with salt-forming groups.
Primarily in a 3-cephem compound of the formula I, as well as in a corresponding 2-cephem compound, or in a salt of such a compound with salt-forming groups RIA stands for a fermentative (i.e. H. naturally occurring) or biosynthetically producible N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7 (3-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds containing acyl radical, such as an optionally substituted phenylacetyl or phenyloxyacetyl radical, also an optionally substituted one Lower alkanoyl or lower alkenoyl radical, e.g. B. 4-hydroxyphenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-butyl-thioacetyl, and in particular 5-amino-5-carboxy-valeryl, in which the amino and / or the carboxyl group are optionally protected and e.g.
B. as acylamino or esterified carboxyl are present, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or an acyl radical occurring in highly effective N-acyl derivatives of 6 (3-amino-penam-3-carboxylic acid or 7 ß-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, such as formyl, 2-chloroethylcarbamoyl, Cyanoacetyl, 2-thienylacetyl or 1-tetrazolylacetyl, especially phenylglycyl, in which phenyl is optionally substituted by optionally protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl e.g. B. Phenyl, or 3- or 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy- or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, optionally with protected hydroxyl groups, and in which the amino group is optionally substituted and e.g.
B. represents an optionally present in salt form sulfoamino group or an amino group which, as substituents, is a hydrolytically cleavable trityl group or an optionally substituted carbamoyl, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, e.g. B. Ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group e.g. B. Guanidinocarbonyl, or a, preferably light, e.g.
B. when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an acyl radical that can be split off or converted into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbo- nyl , 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl, or phenacyloxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, or in which the amino group is connected to the nitrogen atom of the 7ss-amino group by a methylene group, optionally lower alkyl, such as 2-methyl, and also thienylglycyl, such as 2 -Thienylglycyl (optionally with, e.g.
B. as stated above, substituted amino group), or 1-amino-cyclohexylcarbonyl (optionally with, z. B. as stated above, substituted amino group), also o-carboxy-phenylacetyl or α-carboxy-2thienylacetyl (optionally with functionally modified, e.g. B. in salt, such as sodium salt form, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B.
Diphenylmethylesterform, present carboxy group), sulfo-phenylacetyl (optionally with, z. B. such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), a-phosphono, aO-methylphosphono or aO, O-dimethyl-phosphono-phenylacetyl, or a-hydroxyphenylacetyl (optionally with a functionally modified hydroxy group, in particular with an acyloxy group, in which acyl a , preferably light, e.g.
B. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an acyl radical that can be split off or converted into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as 2,2,2-trichlorofioxycarbonyl, 2 -Chloräthoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl or Phenacyloxycarbonyl, also means formyl), z. B. for an acyl radical of the formula A, and R, b for hydrogen, and R2 represents hydroxy, lower alkoxy, especially α-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. Butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halo-lower alkoxy, z.
B. 2,2,2, -Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy or easily convertible into this 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy phenylacyloxy, 1-phenyl-lower alkoxy with 1-3, optionally substituted by lower alkoxy or nitro phenyl radicals z. B. 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4, 4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, 1-phenyl lower alkyl, e.g. B.
Benzyl or diphenylmethyl, lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, or benzoyl.
The invention relates primarily to 3-cephem compounds of the formula I in which Rlb is hydrogen and R, A is an acyl group of the formula
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wherein Ar is phenyl, furthermore hydroxyphenyl, e.g. B. 3- or 4-hydroxyphenyl, or hydroxy-chlorophenyl, e.g. B. 3-chloro-4-hydroxyphenyl- or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, with hydroxy substituents in such radicals being replaced by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, e.g. B.
tert. -Butyloxycarbonyl or 2,2-trichloroethoxycarbonyl can be protected, and is 2-thienyl, X is oxygen or sulfur, n is 0 or 1, and R is hydrogen or, if n is 0, optionally protected amino, such as Acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2 halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2-Brom äthoxycarbonylamino, or 3-Guanylureido, also sulfoamino or trithylamino, optionally protected carboxy, z. B. esterified carboxy such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, optionally protected sulfo, as in alkali metal, e.g. B. Sodium salt form, sulfo present, optionally protected hydroxy such as acyloxy e.g.
B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. Butyloxycarbonyloxy, or 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, such as 2, 2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy or 2-Bromäthoxycarbonyloxy, also formyloxy, or O-Niederalkylphosphono or O, O-Diiederalkylphosphono, z. B. O-methylphosphono or O, O-dimethylphosphono, or a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, wherein the amino and / or carboxy groups are optionally protected and z. B. as acylamino, e.g. B. Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, or phthaloylamino, or as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, R2 is hydroxy, lower alkoxy, especially α-polybranched lower alkoxy, e.g. B.
tert. -Butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B. by lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, or lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, also denotes the corresponding 2-cephem compounds, or salts of such compounds with salt-forming groups.
In 3-cephem compounds of the formula I that are particularly valuable, and also in corresponding 2 cephem compounds, RA represents the acyl radical of the formula B, in which Ar is phenyl, X is oxygen, n is 0 or 1, and R is hydrogen or, if n is 0 represents, optionally protected amino such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2 halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, or 2-bromo äthoxycarbonylamino, optionally protected hydroxy such as acyloxy, z. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy, or 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2 Jodäthoxycarbonyloxy or 2-Bromäthoxycarbonyloxy, also formyloxy, or O-lower alkyl or O, O-di-lower alkylphosphono, z. B.
O-methylphosphono or O, O-dimethylphosphono, mean, or for a 5-amino-5-carboxyvaleryl radical, in which the amino and carboxy groups are optionally protected and z. B. as acylamino, e.g. B. Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, or phthaloylamino, or as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, Rb is hydrogen, R2 is hydroxy, optionally halogen in the 2-position, e.g. B. Chlorine-, bromine- or iodine-substituted lower alkoxy, in particular α-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. Butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, and R3 means lower alkyl, e.g. B. Methyl, or lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl.
The compounds of the formula I are obtained in a manner known per se by adding 7 B-amino-2- or 3-cephem4-carboxylic acid in a compound of the formula
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in which R2 and R3 have the meanings given under formula I, or in a salt thereof, acylates the free amino group in position 7 and isolates a compound obtained as a salt or in free form.
In a starting material of the formula II, R2 stands for hydroxyl or for one with the -C (= O) grouping an esterified carboxyl group-forming, etherified hydroxyl group R2A which can be cleaved, especially under mild conditions, with any functional groups present in a carboxyl protective group R2A in a manner known per se, for. B. as stated above, may be protected. A group R2A is e.g. B. in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, wherein halogen z. B. Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted one, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing 1-phenyl-lower alkoxy group, such as optionally, e.g. B. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. B. Benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy.
In a compound of formula II, the free amino group can be acylation methods known per se, eg. B.
by treating with carboxylic acids or reactive acid derivatives thereof such as halides, e.g. B. Fluorides or chlorides, also pseudohalides, such as cyanocarbonyl compounds corresponding to the acids, or anhydrides (including the internal anhydrides of carboxylic acids, i.e. H.
Ketenes, or from carbamic or thiocarbamic acids. d. H.
Isocyanates or isothiocyanates, or mixed anhydrides, such as those which z. B. with haloformic acid lower alkyl, such as chloroformic acid ethyl esters or isobutyl esters, or with trichloroacetic acid chloride are to be understood), or activated esters, as well as with substituted formimino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives, or an N-substituted N, N -Diacylamine, such as an N, N-diacylated aniline, acylate, if necessary, in the presence of suitable condensing agents, when using acids such. B. of carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide, when using reactive acid derivatives, e.g. B. basic agents, such as triethylamine or pyridine, works, optionally also of salts such. B. Ammonium salts of compounds of the formula I in which R2 is a hydroxyl group can start.
An acyl group can also be introduced by adding a ylidene radical, e.g. B. by treatment with an aldehyde, such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde, and the Schiff's base thus obtainable, e.g. B. acylated by the method given above, and the acylation product, preferably in a neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.
An acyl group can also be introduced in stages. So you can z. B. in a compound of formula II a halo-lower alkanoyl, z. B. Bromoacetyl group, or e.g. B. by treating with a carbonic acid dihalide such as phosgene, a halocarbonyl, e.g. B. Chlorocarbonyl group, and a 7 7ss-halo-lower alkanoylamino or 7 7ss-halocarbonylamino compound with suitable exchange reagents, such as basic compounds, e.g. B.
Tetrazole, thio compounds, e.g. B. 2-mercapto-1-methylimidazole, or metal salts, e.g. B. Sodium azide or Alcohols such as lower alkanols, e.g. B. tert. -Butanol, convert and so to substituted 7 ß-lower alkanoyl or 7 ß-Hydroxycarbonylaminoverbindungen arrive.
In both reaction participants, free functional groups can be protected as intermediates in a manner known per se during the acylation reaction and can be released after the acylation by methods known per se. So you can preferably z. B. Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups in the acyl radical during the acylation reaction, e.g. B. in the form of acylamino, such as 2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino, 2-bromoethoxycarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino groups, from acyloxy, e.g. B.
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- or 2-Bromoäthoxycarbonyl- groups, of esterified carboxy, such as Diphenylmethoxycarbonylgruppen, or O, O-disubstituted phosphono, such as O, O-di-lower alkylphosphono, e.g. B. O, O-dimethyl-phosphono groups, protect and subsequently, if necessary after conversion of the protective group, e.g. B. a 2-Bromäthoxycar- bonyl- in a 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B. by treatment with suitable reducing agents such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with trifluoroacetic acid, by hydrogenolysis or by treatment with an alkali metal halide, e.g. B. Sodium iodide, such protected groups, optionally partially, cleave.
Compounds of the formula I obtained can be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A, this can in a manner known per se, e.g. B. depending on the type of group R2A, can be converted into the free carboxyl group. An esterified, e.g. B.
by a lower alkyl radical, especially methyl or ethyl, esterified carboxyl group, especially in a 2-cephem compound of the formula I, can be obtained by hydrolysis in a weakly basic medium, e.g. B. by treatment with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH of about 9 to 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, can be converted into a free carboxyl group. A carboxyl group esterified by a suitable 2 halo-lower alkyl or arylcarbonylmethyl group can e.g. B. by treating with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B.
Zinc, or a reducing metal salt such as a chromium II salt, e.g. B. Chromium-II-chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water, a carboxyl group esterified by an arylcarbonylmethyl group, likewise by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl group e.g. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. B. below 290 my if the arylmethyl group z. B. one optionally in the 3-, 4- and / or 5-position, e.g.
B. benzyl radical substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, e.g. B. over 290 mull if the arylmethyl group z. B. a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a by a suitably substituted methyl group, such as tert. -Butyl or diphenylmethyl, esterified carboxyl group e.g. B. by treating with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group by hydrolysis, e.g. B.
by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. B. by treating with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. Palladium catalyst, are cleaved.
A z. B. Protected by silylation or stannylation carboxyl group can in a conventional manner, for. B. can be released by treatment with water or an alcohol.
In a compound of the formula I obtainable according to the process which contains a free carboxyl group of the formula -C (= O) R2, such a carboxyl group can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. So you get z. B. by treating with a suitable diazo compound, such as e.g. B. Diazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as. B. Boron trifluoride or by reaction with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterification agent such as a carbodiimide, e.g. B. Dicyclohexylcarbodiimide and carbonyldiimidazole, furthermore with an N, N / -disubstituted O- or S-substituted isourea or isothiourea, in which a 0- and S-substituent e.g. B.
Lower alkyl, especially tert. -Butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N 'substituents e.g. B. Are lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid, an ester. Furthermore, acid halides, such as chlorides (produced e.g. B. by treatment with oxalyl chloride), activated ester (formed e.g. B. with N-hydroxy nitrogen compounds, such as N-hydroxy-succinimide) or mixed anhydrides (obtained e.g.
B. with haloformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, converted into an esterified carboxyl group.
In a compound obtained with an esterified group of the formula -C (= O) -R2, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, e.g. B. 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl by treating with. an iodized salt, such as sodium iodide, in the presence of a suitable solvent, such as acetone, in 2iodoethoxycarbonyl.
Mixed anhydrides can be prepared by adding a compound of the formula I with a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, preferably a salt, in particular an alkali metal, e.g. B. Sodium, or ammonium, e.g. B. Triethylammonium salt thereof with a reactive derivative such as a halide, the chloride, an acid, e.g. B. a lower alkyl haloformate or a lower alkanecarboxylic acid chloride.
In a compound obtainable according to the process with a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, this can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably reactive, functionally modified derivatives, such as the above-mentioned acid halides, generally esters, as well as the above-mentioned activated esters or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. B. by using compounds of the formula I in which R2 is hydroxy, or salts such as alkali metal, e.g. B. Sodium salts thereof treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the aforementioned silylating or stannylating agents; see e.g. B. British patent no. 1 073 530 or Dutch exposition no. 67/17107.
Furthermore, modified, functional substituents in groups RA and / or R2, such as acylated amino groups, acylated hydroxy groups, esterified carboxy groups or O, O-disubstituted phosphono groups, according to methods known per se, for. B. the above-described, release, or free functional substituents in groups RA and / or R2, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, by methods known per se, e.g. B. Acylating or
Esterify or Substitute, modify functionally. So z. B. an amino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, convert into a sulfoamino group. Furthermore, the reaction mixture of an acid addition salt of a 4 guanylsemicarbazide with sodium nitrite with a compound of the formula I, wherein z. B. the acyl group RIA represents an optionally substituted glycyl group, convert and so convert the amino group into a 3-guanylureido group. Furthermore, you can compounds with aliphatically bonded halogen, for.
B. with an optionally substituted α-bromoacetyl group, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl phosphite compounds, and thus arrive at corresponding phosphono compounds.
Obtained cephem compounds can be isomerized. Thus obtained 2-cephem compounds of the formula I, in which the double bond is in the 2,3-position, can be converted into the corresponding 3-cephem compounds of the formula I, in which the double bond is in the 3,4-position, by converting a 2- Cephem compound of the formula I, wherein free functional groups optionally, e.g. B. as indicated, may be temporarily protected, isomerized. You can z. B. Use 2-cephem compounds of the formula I in which the group of the formula -C (= O) -R2 represents a free or protected carboxyl group, it being possible for a protected carboxyl group to also be formed during the reaction.
For example, a 2-cephem compound of the formula I can be isomerized by treating it with a weakly basic agent and isolating the corresponding 3-cephem compound of the formula 1.
Suitable isomerizing agents are e.g. B. organic nitrogen-containing bases, especially tertiary heterocyclic bases of aromatic character, primarily bases of the pyridine type, such as pyridine itself, and collidines or lutidines, also quinoline, tertiary aromatic bases, e.g. B. those of the aniline type, such as N, N-di-lower alkyl anilines, e.g. B. N, N-dimethylaniline or N, N-diethylaniline, or tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic bases, such as N, N, N-tri-lower alkylamines, e.g. B. N, N, N-trimethylamine, N, N-dimethyl-N ethylamine, N, N, N-triethylamine or N, N-diisopropyl-N-ethylamine, N-lower alkyl-azacycloalkanes, e.g. B. N-methylpiperidine, or N-phenyl-lower alkyl-N, N-di-lower alkylamines, e.g. B. N-benzyl-N, N-dimethylamine, as well as mixtures thereof, such as the mixture of a base of the pyridine type and an N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. B. Pyridine and triethylamine.
Furthermore, inorganic or organic salts of bases, in particular of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkanecarboxylic acids, eg. B. Sodium acetate, triethylammonium acetate or N-methyl-piperidine acetate, and other analogous bases or mixtures of such basic agents can be used.
The above isomerization with basic agents can, for. B. in the presence of a derivative of a carboxylic acid suitable for forming a mixed anhydride such as a carboxylic acid anhydride or chloride, e.g. B. with pyridine in the presence of acetic anhydride. It is preferably carried out in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or a solvent mixture, whereby bases used as reactants and liquid under the reaction conditions can also serve as solvents, with cooling, at room temperature or with heating, preferably in a temperature range from about -30 ° C. to about + 100 C, in an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel.
The 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way can be prepared in a manner known per se, for. B. by adsorption and / or crystallization, separate from any 2-cephem compounds still present.
The isomerization of 2-cephem compounds of the formula I can also be carried out by oxidizing them in the 1-position, if desired, separating an available isomer mixture of the 1-oxides from 3-cephem compounds of the formula I, and the 1- Oxides of the corresponding 3-cephem compounds are reduced.
Suitable oxidizing agents for the 1-position oxidation of 2-cephem compounds are inorganic peracids which have a reduction potential of at least + 1.5 volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide and acids, especially organic carboxylic acids a dissociation constant of at least 10-5.
Suitable inorganic peracids are periodic and persulfuric acid. Organic peracids are corresponding percarboxylic and persulfonic acids, which can be added as such or formed in situ by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and one carboxylic acid. It is advantageous to use a large excess of the carboxylic acid if, for. B. Acetic acid is used as a solvent. Suitable peracids are e.g. B.
Performic acid, peracetic acid, trifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluene persulfonic acid.
The oxidation can also be carried out using hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, using low concentrations, e.g. B. 1-2% and less, but also larger amounts of acid can be used.
The effectiveness of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. B.
those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid.
The above oxidation can be carried out in the presence of suitable catalysts. So z. B. the oxidation with percarboxylic acid can be catalyzed by the presence of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, the effectiveness of which depends on its strength. Acids suitable as catalysts are, for. B. Acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Usually at least equimolar amounts of the oxidizing agent are used, preferably a small excess of about 10% to about 20%, larger excesses also being used, i. H. up to 10 times the amount of the oxidizing agent or more. The oxidation is carried out under mild conditions, e.g.
B. carried out at temperatures from about -50 ° C. to about + 100ob, preferably from about -10 ° C. to about + 40ob.
In the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way, in particular in those compounds in which RA1, Rb and R2 have the preferred meanings given above, the groups RA1, Rl and / or R2 can be converted into one another within the scope given , split off or introduced. A mixture of isomers α- and 13-1-oxides can, for. B. chromatographically, be separated.
The reduction of the 1-oxides of 3-Ceph-3-em compounds of the formula I can be carried out in a manner known per se by treatment with a reducing agent, if necessary in the presence of an activating agent. Possible reducing agents are: catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material such as carbon or barium sulfate; reducing tin, iron, copper or manganese cations, which in the form of corresponding compounds or complexes of inorganic or organic nature, e.g.
B. as tin (II) chloride, fluoride, acetate or formate, iron (II) chloride, sulfate, oxalate or succinate, copper (II) chloride, benzoate or oxide, or manganese (II) chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, e.g. B. with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrolotriacetic acid, can be used; reducing dithionite, iodine or iron (II) cyanide anions, which in the form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal, z. B.
Sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron (II) cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydriodic acid, can be used; reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds, such as phosphines, also esters, amides and halides of phosphinous, phosphonous or phosphorous acid, as well as phosphorus-sulfur compounds corresponding to these phosphorus-oxygen compounds, in which organic radicals are primarily aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, e.g. B. represent optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl groups, such as. B.
Triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, methyl diphenylphosphinate, diphenylchlorophosphine, phenyldichlorophosphine, dimethyl benzene phosphonate, methyl butanephosphonate, triphenyl phosphate, trimethyl phosphate, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, etc. ; reducing halosilane compounds which have at least one hydrogen atom bonded to the silicon atom and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, also contain organic radicals such as aliphatic or aromatic groups, e.g.
B. may have optionally substituted lower alkyl or phenyl groups, such as chlorosilane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di- or tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc. ; reducing quaternary chloromethylene iminium salts, especially chlorides or bromides, in which the iminium group is substituted by one divalent or two monovalent organic radicals, such as optionally substituted lower alkylene or lower alkyl groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethyliminium chloride or N-chloromethylene pyrrolidinium chloride ; and complex metal hydrides such as sodium borohydride in the presence of suitable activating agents such as cobalt II chloride.
As activating agents which are used together with those of the above-mentioned reducing agents which themselves do not have Lewis acid properties, i.e. H. which are primarily used together with the dithionite, iodine or iron (II) cyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus reducing agents or in the catalytic reduction are in particular organic carboxylic and sulfonic acid halides, and also sulfur, phosphorus or silicon halides equal or greater second order hydrolysis constant than benzoyl chloride, e.g. B.
Phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride; Pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoic acid chloride, 4-cyanobenzoic acid chloride, p-toluenesulphonic acid chloride, methanesulphonic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine, benzenephosphonous acid chloride, benzolphosphonous acid dichloride, such as, sulforic anhydride, such as 1, sulforic anhydride, such as, e.g. 3-propanesulfone, 1,4-butanesulfone or 1,3-hexanesulfone.
The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of reducing agent, e.g. B. Lower alkanoic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and z. B. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. B. Benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acid derivatives such as lower alkanecarboxylic acid esters or nitriles, e.g. B.
Ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, e.g. B. Dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ethers, e.g. B. Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, e.g. B. Acetone, or sulfones, especially aliphatic sulfones, e.g. B. Dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc. , together with the chemical reducing agents, these solvents preferably containing no water. Usually, temperatures of about -20 ° C to about 100 ° C are used, with the use of very reactive activating agents, the reaction can be carried out at lower temperatures.
Furthermore, 3-cephem compounds can be isomerized in a manner known per se to 2-cephem compounds, this reaction being effected by treatment with a base, preferably an organic base, such as a heterocyclic base, e.g. B. Pyridine, and / or a tertiary amine such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, and, if the free 3-cephem-4-carboxylic acid compound is used, additionally in the presence of a suitable acid derivative capable of forming a mixed anhydride group, such as a carboxylic acid anhydride such as lower alkanecarboxylic acid anhydride, e.g. B. Acetic anhydride, can be carried out.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. So you can salts of compounds of formula I with acidic groups z. B. by treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. B. the sodium salt of a ethyl-caproic acid, or form with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formula I with basic groups are obtained in the usual way, e.g. B. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent.
Internal salts of compounds of the formula I which contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group can, for. B. by neutralizing salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. B. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers. Salts of 1-oxides with salt-forming groups can be prepared in an analogous manner.
Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts z. B. by treatment with suitable acids, and acid addition salts e.g. B. by treating with a suitable basic agent.
Mixtures of isomers obtained can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers, for. B. by fractional crystallization, absorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes. Racemates obtained can in the usual manner, if appropriate after introducing suitable salt-forming groups, eg. B. by forming a mixture of diastereomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The invention also relates to the use of compounds of the formula I.
One can e.g. a compound of the formula I in which RA is a glycyl group, preferably substituted in the α-position, such as phenylglycyl, and Rb is hydrogen, with an aldehyde, e.g. B. Formaldehyde, or a ketone such as lower alkanone, e.g. B. Acetone, and thus obtain compounds of the formula I in which R 1 and R 1 together with the nitrogen atom represent a 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyl radical which is preferably substituted in the 4-position and optionally substituted in the 2-position.
A divalent radical formed by the groups R, and Rb is therefore z. B. a, in particular in the 2-position, substituted, z. B. optionally substituted phenyl or thienyl containing and optionally substituted in the 4-position by lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted 1-oxo-3-aza1,4-butylene, e.g. B. 4,4-dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4butylene.
Such compounds also have the pharmacological effects mentioned.
The starting compounds of the formula II are obtained by adding a cepham-3-one compound of the formula
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wherein Ra1 stands for hydrogen or an acyl group RA1, or converts a corresponding enol with a double bond in 2,3- or 3,4-position into an enol derivative with a functionally modified hydroxyl group of the formula -O-R3 in 3-position, and , if desired, in a compound of the formula II obtained, the protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R- is converted into the free or into another protected carboxyl group, and / or, if desired, a compound of the formula II obtained in another compound of formula II converted, and / or, if desired,
a compound obtained with a salt-forming group is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt, and / or, if desired, a mixture of isomers obtained is separated into the individual isomers and the acyl group RIA which may be present is split off.
In a keto starting material of the formula m, the protected carboxyl group of the formula C (= O) R2A in the 4 position preferably has the a-configuration.
Cepham-3-one starting materials of the formula m can be in the keto and / or in the enol form; The starting materials of the formula III are converted from the enol form into the enol derivatives of the formula II. Furthermore, a mixture of a compound of the formula nI and the corresponding enol can be used as starting material and the product obtained is the mixture of a compound of the formula II and the corresponding 1-oxide.
The conversion of the starting materials of the formula III into the enol derivatives is carried out in a manner known per se.
Enol ether, d. H. Compounds of the formula II in which R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical are obtained by any process suitable for etherifying enol groups. The etherifying reagent used is preferably a diazo compound of the formula Rs-N2 (in) corresponding to the optionally substituted hydrocarbon radical Rs, primarily an optionally substituted diazo lower alkane, e.g. B. Diazomethane or diazoethane, also an optionally substituted phenyl-diazo lower alkane, such as a 1-phenyl diazo lower alkane, e.g. B. Phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane.
These reagents are used in the presence of a suitable inert solvent such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, a lower alkanol, e.g. B. Methanol, ethanol or tert. -Butanol, or an ether such as a di-lower alkyl ether, e.g. B. Diethyl ether, or a cyclic ether, e.g. B. Tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent mixture, and depending on the diazo reagent with cooling, at room temperature or with slight warming, further, if necessary, in a closed vessel and / or under an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere applied.
Furthermore, enol ethers of the formula II can be formed by treatment with a reactive ester of an alcohol of the formula R3 - OH (V) corresponding to the optionally substituted hydrocarbon radical R3. Suitable esters are primarily those with strong inorganic or organic acids, such as mineral acids, e.g. B. Hydrohalic acids, such as hydrochloric, hydrobromic or hydrochloric acid, or strong organic sulfonic acids, such as methanesulfonic or p-toluenesulfonic acid. These reagents, particularly lower alkyl halides, e.g. B. Methyl iodide, or corresponding phenyl lower alkyl halides, are usually in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, such as chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B.
Methylene chloride, an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, or a lower alkanol such as methanol, or a solvent mixture, preferably using suitable condensing agents such as a silver salt, e.g. B. Silver nitrate, silver perchlorate or
Silver tetrafluoroborate, used as well as under cooling
Room temperature or with heating, and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere applied.
Enol ethers can also be prepared by treatment with a compound containing two or three etherified hydroxyl groups on the same carbon atom of aliphatic character; H. with an acetal, ketal or orthoester in the presence of an acidic agent. So you can z. B.
gem-Niederalkoxyniederalkane, such as 2,2-dimethoxypropane, in the presence of a strong organic sulfonic acid such as p toluenesulfonic acid, and a suitable solvent such as methanol or dimethylsulfonamide, or orthoformic acid lower alkyl ester, z. B. Triethyl orthoformate, in the presence of a strong mineral acid, e.g. B. Sulfuric acid, or a strong organic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, and a suitable solvent such as ethanol or dioxane, use as an etherifying agent and thus obtain compounds of the formula I in which R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, resp. Ethyl stands.
Enol esters, d. H. Compounds of the formula II, in which R3 stands for an acyl group, are obtained by any process suitable for the esterification of enol groups, the amino group in the 7-position in the starting material of the formula m preferably being protected if one does not want to risk simultaneous acylation of a free amino group, carboxylic acids of the formula Ri - OH (VI) corresponding to the acyl radical R3 or reactive acid derivatives thereof, such as halides, e.g. B. Fluorides or chlorides, also pseudohalides, such as cyanocarbonyl compounds corresponding to the carboxylic acids, or anhydrides (including the internal anhydrides of carboxylic acids, i.e. H. Ketenes, or from carbamic or thiocarbamic acids, d. H. Isocyanates or isothiocyanates, or mixed anhydrides, such as those which z.
B. with haloformic acid lower alkyl, such as chloroformic acid ethyl esters or isobutyl esters, or with trichloroacetic acid chloride are to be understood), or activated esters, such as esters with vinylogous alcohols (d. H. Enols), e.g. B. Esters of lower alkanecarboxylic acids with vinylogous lower alkanols (enol form of lower alkanols or lower alkanols), e.g. B.
with isopropenyl acetate, if necessary, in the presence of suitable condensing agents, when using acids such. B. of carbodiimide compounds, such as dicyclohexylcarbodiimide, or carbonyl compounds, such as dumid azolylcarbonyl, when using reactive acid derivatives z. B. of basic agents such as tri-lower alkylamines, e.g. B. Triethylamine, or heterocyclic bases, e.g. B. Pyridine, and when using esters with vinylogous alcohols in the presence of an acidic agent such as a mineral, e.g. B.
Sulfuric acid or a strong sulphonic, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, works. The acylation reaction can be carried out in the absence or in the presence of a solvent or solvent mixture, with cooling, at room temperature or with heating, and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere. Suitable solvents are e.g. B.
optionally substituted, in particular optionally chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, it also being possible to use suitable esterification reagents, such as acetic anhydride, as diluents.
In this process, as well as in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction in the starting materials or in the compounds according to the process, e.g. B. free amino groups, e.g. B. by acylating, tritylating or silylating, free hydroxyl or RIercapto groups e.g. B. by etherification or esterification, and free carboxyl groups e.g. B. by esterification, incl. Silylation, temporarily protected in a manner known per se and, if desired, released in a manner known per se in each case after the reaction has taken place.
In a compound obtained, an acyl group red \, in particular an easily cleavable acyl group, in a manner known per se, for. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyl group, such as tert. -Butyloxycarbonyl, by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halo-lower alkoxycarbonyl group, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding metal compound, z. B. Zinc, or a chromium (II) compound, such as chloride or acetate, can advantageously be split off in the presence of a hydrogen-generating agent which noses together with the metal or the metal compound, preferably in the presence of hydrous acetic acid.
Furthermore, in a compound of the formula I obtained in which a carboxyl group of the formula -C (= O) - R2 is preferably one, e.g. B. by esterification, inldi sive by silylation, e.g. B. by reacting with a suitable organic halosilicon or halogen-tin-IV compound, such as trimethylchlorosilane or tri-n-butyltin chloride, is a protected carboxyl group, an acyl group RA1, in which any free functional groups are optionally protected, by treatment with a Imide halide-forming agents, reacting the imide halide formed with an alcohol and cleavage of the imino ether formed, are cleaved, with a protected, e.g. B.
a carboxyl group protected by an organic silyl radical can be released during the reaction.
Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are primarily acid halides, such as acid bromides and especially acid chlorides. These are primarily acid halides of inorganic acids, especially phosphorus-containing acids, such as phosphorus oxy-, phosphorus tri- and especially phosphorus pentahalides, e.g. B. Phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechyl phosphorus trichloride, and acid halides, in particular chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.
The reaction with one of the said imide halide-forming agents is preferably carried out in the presence of a suitable, in particular organic, base, primarily a tertiary amine, e.g. B. a tertiary aliphatic mono- or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, e.g. B. Trimethyl, triethyl or ethyldiisopropylamine, also an N, N, N ', N' Tetraniederalkyl-lower alkylenediamine, z. B. N, N, N ', N'-tetramethyl-1, 5-pentylenediamine or N, N, N', N'-tetramethyl-1,6-hexyldiamine, a mono- or bicyclic mono- or diamine, such as one N-substituted, e.g. B. N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amine, e.g. B. N-methylpiperidine or N-methyl-morpholine, also 2,3,4,6,7,8-hexa hydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidine (diazabicyclonones; DBN), or a tertiary aromatic amine, such as a di-lower alkyl aniline, e.g. B.
N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic mono- or bicyclic base such as quinoline or isoquinoline, in particular pyridine, preferably in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride. Approximately equimolar amounts of the imide halide-forming agent and the base can be used; but the latter can also be in excess or deficiency, e.g. B. be present in about 0.2 to about 1 times the amount or then in about to 10 times, in particular about 3 to 5 times the excess.
The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out with cooling, e.g. B. carried out at temperatures from about - 50oC to about + 10oC, but also at higher temperatures, d. H. z. B. up to about 750C, can work if the stability of the starting materials and products allow an elevated temperature.
The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is, according to the process, reacted with an alcohol, preferably in the presence of one of the abovementioned bases, to form the imino ether. Suitable alcohols are e.g. B. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, e.g. B. chlorinated, or additional hydroxyl-containing lower alkanols, e.g. B. Ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol, in particular methanol, also 2,2,2-trichloroethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol. Usually one uses, e.g. B. up to about 100-fold excess of the alcohol and preferably operates with cooling, e.g. B. at temperatures from about -50 to about 10oC.
The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The cleavage of the imino ether can be achieved by treatment with a suitable hydroxy compound. It is preferable to use water or an aqueous mixture of an organic solvent such as an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. B. Methanol. One usually works in an acidic medium, e.g. B. at a pH of about 1 to about 5 which, if necessary, can be obtained by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B.
a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
The three-step process for cleaving an acyl group described above is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere such as a nitrogen atmosphere.
The starting materials of the formula III used can, for. B. be prepared by in a cephem compound of the formula
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where Ri is hydrogen or preferably an acyl group R, and where R2 is preferably hydroxy, but also a group R2, the acetyloxymethyl group, z. B. converted into the hydroxymethyl group by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum or Bacillus subtilis functionally modifies free carboxyl group of the formula - C (= 0) - R2 in a suitable manner, e.g.
B. esterified by treatment with a diazo compound such as diphenyldiazomethane and the hydroxymethyl group, e.g. B. by treating with a halogenating agent such as chlorinating agents, e.g. B. Thionyl chloride, or iodizing agents such as N-methyl-N, N'-dicyclohexyl-carbodiimidium iodide, in a halomethyl z. B. Chloromethyl resp.
Converts iodomethyl group. A chloromethyl group is either directly, e.g. B. by treating with a suitable chromium (II) compound, such as an inorganic or organic salt thereof, e.g. B. Chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide or then directly via the iodomethyl group (which you can use e.g. B.
by treating the chloromethyl compound with a metal iodide such as sodium iodide in a suitable solvent such as acetone), and the iodomethyl group converted to the methylene group by treatment with a suitable reducing agent such as zinc in the presence of acetic acid. The methylene group in a compound of the formula
EMI15. 1
is oxidatively degraded according to the process described below. In a cepham-3-one compound obtainable in this way, in which both radicals R, and Rb are hydrogen, the free amino group can be replaced by an appropriate protective group, e.g.
B. according to the procedure described above
The oxidative splitting off of the methylene group in compounds of the formula VIII with formation of an oxo group in the 3-position of the ring structure is preferably carried out with formation of an ozonide compound by treatment with ozone. Ozone is preferably used in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol, a ketone, e.g. B. a lower alkanone such as acetone, an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. a halide lower alkane, such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or a solvent mixture, incl. an aqueous mixture, as well as with cooling or gentle heating, e.g.
B. at temperatures from about - 900C to about + 400C.
An ozonide formed as an intermediate is split reductively, using catalytically activated hydrogen, e.g. B.
Hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst such as nickel, also palladium, preferably on a suitable carrier material such as calcium carbonate or carbon, or chemical reducing agents such as reducing heavy metals, incl. Heavy metal alloys or amalgams, e.g. B.
Zinc, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B. Acetic acid, or an alcohol, e.g. B. Lower alkanols, reducing inorganic salts such as alkali metal iodides, e.g. B. Sodium iodide, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B. Acetic acid, or reducing organic compounds such as formic acid, a reducing sulfide compound such as a di-lower alkyl sulfide, e.g. B. Dimethyl sulfide, a reducing organic phosphorus compound, such as a phosphine, which can contain optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphines, e.g. B. Tri-n-butylphosphine, or triarylphosphines, e.g. B.
Triphenylphosphine, also phosphites which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphites, usually in the form of corresponding alcohol adduct compounds, such as trimethyl phosphite, or phosphorous acid triamides, which optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as
Contain substituents, such as Hexaniederalkyl-phosphorigsäu retriamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, the latter preferably in the form of a methanol adduct, or tetra cyanoethylene. The cleavage of the usually not isolated
Ozonide is normally made under the conditions used to make it; H. in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and with cooling or gentle heating.
Depending on the type of oxidation reaction, a compound of the formula III is obtained, or the corresponding 1-oxide or a mixture of the two compounds. Such a mixture can be converted into the compound of the formula m and the corresponding
1-oxide can be separated.
A mixture of a compound of formula III with the corresponding 1-oxide can be prepared in a conventional manner, e.g. B. by fractional crystallization or by chromatography (e.g. B. Column chromatography, thin layer chromatography), into which the individual components are separated.
In the conversion of the starting materials of the formula III to the enol derivatives of the formula II, the starting materials of the formula III do not need to be isolated after their preparation; they can preferably be converted directly into the compounds of the formula II in the form of the crude reaction mixture after preparation from the compounds of the formula VIII.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. can be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration. So you used tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents such. B. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol and / or glycine, and lubricants, e.g. B. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Preferably, the pharmacologically active compounds of the present invention are used in the form of injectable, e.g. B. intravenously administrable preparations or from infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these e.g. B. from lyophilized preparations which contain the active ingredient alone or together with a carrier material, e.g. B. Mannitol, contained, can be prepared before use.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliaries, e.g. B. Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, for. B.
by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
In connection with the present description, organic radicals denoted lower contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acykeste contain up to 20, preferably up to 12, carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A suspension of 0.250 g of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 25 ml of methylene chloride and at 00 and under a nitrogen atmosphere with ml of pyridine and 0.5 ml of phenylacetic acid chloride and stirred for 30 minutes at this temperature. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure; the residue is stirred for 10 minutes with 20 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and water and diluted with methylene chloride. The aqueous phase is separated off and extracted with methylene chloride. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The crude product is purified by means of preparative thin-layer chromatography, a 1: 1 mixture of toluene and ethyl acetate being used as the solvent. The zone visible under ultraviolet light of 1b = 254 ml (RF ¯ 0.35) is eluted with a 4: 1 mixture of acetone and methanol and gives the 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf -0.37 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 ml (± = 6340), #max = 264 mlt (E = 6350) and shoulder = 281 ml (E = 5600); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2. 94 y, 3.02 I1, 5.62 y, 5.83 I1, 5.93, 6.26 11 and 6.70.
Example 2
A mixture of 0.06 g of 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.05 ml of anisole and 1 ml of trifluoroacetic acid is left to stand for 5 minutes at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken to dryness twice together with a 1: 1 mixture of chloroform and toluene and chromatographed on 5 g of silica gel (containing about 5% water). The amorphous 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid is eluted with methylene chloride containing 30-50% acetone and lyophilized from dioxane.
Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 265 m (E = 5800); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.03 I1, 5.60 I1, 5.74 y, 5.92 I1, 6.24 11 and 6.67.
Example 3
A solution, cooled to 0O, of 0.257 g of D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (2-thienyl) acetic acid in 25 ml of methylene chloride is mixed with 0.097 ml of N-methyl-morpholine and 0.129 ml of isobutyl chloroformate and stirred for 30 minutes under a nitrogen atmosphere, then cooled to -100 and one after the other with 0.300 g 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.085 ml of N-methyl-morpholine treated. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -100 and for 30 minutes at 00, then 20 ml of water are added and the pH is adjusted to 7.9 by adding a 40% strength aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution.
The phases are separated, the aqueous solution is extracted with methylene chloride, and the combined organic solutions are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily residue is purified by means of preparative layer chromatography (silica gel; system: diethyl ether; identification with ultraviolet light  = 254 my).
The amorphous 7ss- [D-α -tert] is thus obtained as a product which is uniform by thin-layer chromatography. -Butyloxycarbonylamino-α- (2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (silica gel: identification with ultraviolet light = 254 m): RF ¯ 0.34 (system:
Diethyl ether); [a] D = + 260: 1: 1 (c = 0.86 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 240 m (E = 12500) and 280 ml (E = 6000); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 Il, 5.62, 5.85 I1, 6.26 11 and 6.72
Example 4
A mixture of 0.200 g of 7 (3- [D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino-α- (2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 0.5 ml of anisole and 10 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid is stirred for 15 minutes at 00, then 50 ml of cold toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure.
The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The salt of 7 s- [D-α-amino-α- (2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with trifluoroacetic acid is dissolved in about 6 ml of water , the pH of the solution is adjusted by adding 2-n. Adjusted hydrochloric acid to 1.5 and washed the aqueous solution with 20 ml of ethyl acetate and adjusted its pH to 5.0 by adding dropwise a 20% solution of triethylamine in methanol. It is diluted with 20 ml of acetone and the mixture is left to stand at 0O for 16 hours.
The fine, colorless and microcrystalline powder is filtered off, washed with acetone and dried and gives the 7 7ss- [Da-amino-a- (2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the Form of the inner salt, F.
1400 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.22 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf ¯ 0.53 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19) ; Ultraviolet absorption spectrum: #max = 235 mF (E = 11400) and shoulder = 272 my (E = 6100) in 0.1-n. Hydrochloric acid, and #max = 238 m (E = 11800) and shoulder = 267 m (E = 6500) in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Example 5
A solution of 0.353 g of D-a-tert, cooled to 00. Butyloxycarbonylamino-a- (4-hydroxyphenyl) acetic acid in 100 ml of methylene chloride is stirred for 30 minutes with 0.132 ml of N-methylmorpholine and 0.180 ml of isobutyl chloroformate under a nitrogen atmosphere, then cooled to - 100 and successively with 0.400 g of 7ss- Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.110 ml of N-methyl-morpholine were added. The reaction mixture is for 30 minutes at -100 and during
Stirred for 30 minutes at 00, mixed with 30 ml of water and adjusted the pH to 7.9 by adding 40% strength aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution.
The phases are separated, the aqueous solution is extracted with methylene chloride, and the combined organic solutions are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is purified by means of preparative layer chromatography (silica gel; system: toluene / ethyl acetate 1: 1, identification with ultravilet light X = 254 mF Rf ¯ 0.32). The uniform 7 ss- [D-α -tert] is obtained by thin-layer chromatography. -Butyloxycarbonylamino- a- (4-hydroxyphenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (silica gel;
Identification with iodine): Rf ¯ 0.35 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); [a120 10: 1:10 (c = 0.566 in chloroform);
Ultraviolet Absorption Spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 276 my (E = 7400); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.83 I1, 2.96 IJ, 5.64 I1, 5.86, 5.91 II (shoulder), 6.23 I1, 6.28, 6.65 and 6.72.
Example 6
A mixture of 0.095 g of 7ss- [D-α-tert. -butyloxycarbonylamino-α- (4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 0.25 ml of anisole and 5 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid is stirred for 15 minutes at 0, then mixed with 50 ml of cold toluene and evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The salt of 7ss- [D-α-amino-α- (4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with trifluoroacetic acid is dissolved in about 5 ml of water, the The pH of the solution is adjusted by adding 2-n.
Adjusted hydrochloric acid to 1.5, and washed the aqueous solution with 20 ml of ethyl acetate and adjusted its pH by dropwise addition of a 20% solution of triethylamine in methanol to 5.0, a colorless precipitate being formed. It is diluted with 8 ml of acetone and the mixture is left to stand at 00 for 16 hours. The precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried under reduced pressure.
The 7ss- [D-α-amino-α- (4-hydroxyphenyl) -acetyl-aminol-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained in the form of the inner salt, F = 1800 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): RF ¯ 0.24 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf 0.57 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19); Ultraviolet absorption spectrum: #max = 228 m (# = 12000) and 271 mF (E = 6800) in 0.1-n. Hydrochloric acid, and #max = 227 m (E = 10500) and = #shoulder = 262 m (E = 8000) in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Example 7
A solution, cooled to 00, of 0.336 g of D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (4-isothiazolyl) acetic acid in 100 ml of methylene chloride is stirred for 30 minutes with 0.132 g of N-methylmorpholine and 0.180 ml of isobutyl chloroformate under a nitrogen atmosphere, then cooled to - 100 and successively with 0.400 g of 7ss- Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.110 ml of N-methyl-morpholine were added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -100 and for 60 minutes at 0, diluted with 30 ml of water and the pH is adjusted to 7.9 by adding 40% strength aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution.
The phases are separated, the aqueous solution is extracted with methylene chloride, and the combined organic solutions are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is purified by means of preparative layer chromatography (silica gel; system: toluene / ethyl acetate 1: 1; identification by ultraviolet light # = 254 m. This gives the 7- [D-a-tert. -Butyloxycarbonyl-amino-a- (4-isothiazoyl) -acetylamino] -3-methoxy-2-cephem-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester, F. = 1700 after crystallization from a mixture of methylene chloride and pentane; [ai20 = + 147 + lo (c = 0.79 in chloroform); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.68 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max =
248 m (e = 10,700); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96 y, 5.63 a,
5.75, 5.87, 6.18 and 6.72; and with Rf ¯ 0.43 the amorphous 7ss- [D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-α- (4-isothiazolyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, [a] D = +26 # 1 (c = 0.65 in chloroform );
Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with
Iodine): Rf + 0.43 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1);
Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 250 m (E = 12200) and 280 m (E =
5900); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 y, 5.65 y, 5.71 (shoulder),
5.88, 6.28 and 6.73.
Example 8
The 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid can be N-acylated and converted into corresponding 7ss-Ac-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, in which Ac is a Represents the acyl radical:
Option A:
0.5 mmol of an acid (AcOH) is absolute in 10 ml
Methylene chloride with the addition of 0.070 ml (0.5 mmol)
Triethylamine [stock solution: 28.0 ml (200 mmol) of triethylamine, diluted to 100 ml with methylene chloride] dissolved. 0.0565 ml (0.5 mmol) of trichloroacetic acid chloride in 0.2 ml of methylene chloride [stock solution 22.6 ml (200 mmol) of trichloroacetic acid chloride are added to the solution, which has cooled to -150
Methylene chloride diluted to 100 ml] and during
Stirred for 30 minutes at - 150.
The solution with the mixed
Anhydride [Ac - 0 - C (= 0) - CCh] is mixed with a finely dispersed slurry of 0.057 g (0.25 mmol) 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and cooled to -150
0.070 ml (0.5 mmol) of triethylamine in 5 ml of methylene chloride are added and the mixture is vibrated for 30 minutes at -150 and then for 30 minutes at 200 in an ultrasonic bath. The usually brown reaction solution is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue obtained is divided between 10 ml of a 10% aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution (pH 8.9) and 5 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is adjusted to pH 2.6 with 20% aqueous phosphoric acid and then extracted exhaustively with ethyl acetate.
The ethyl acetate extract (30-50 ml) is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is preparatively chromatographed on a silica gel layered plate in a suitable solvent system for 2-5 hours. After drying the plate at room temperature in a nitrogen atmosphere, the silica gel absorbs under the ultraviolet light (Â = 254 m)
Zone mechanically detached from the plate and extracted three times with 10 to 20 ml of ethanol or methanol. After evaporating the extract under reduced pressure, the 7 P-acyl-amino3-methoxy3-cephem-4-carboxylic acid is obtained as a beige or almost colorless residue.
If the laminated plate has more than one zone which absorbs ultraviolet light, the individual zones are processed separately, as described above. A sample of the material resulting from the different zones is tested against Staphylococcus aureus in the plate diffusion test. The material from the most microbiologically active
Zone is subjected to another preparative layer separation, whereby the chromatographically uniform product can be isolated.
Variation B:
0.2 mmol of the sodium salt of an acid (AcONa) in 5 ml of absolute dimethylformamide is mixed with 0.2 mmol of trichloroacetyl chloride as in variant A and with a solution of 0.2 mmol of 7-amino-3-methoxy-3-cephem -4- carboxylic acid and 0.2 ml of triethylamine in 2 ml of dimethylformamide reacted as in variant A and worked up.
Variant C:
A mixture of 0.25 mmol of an acid chloride [AcCl] in 4 ml of methylene chloride is added to a solution, cooled to -15, of 0.058 g (0.25 mmol) of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.070 ml (0.5 mmol) of triethylamine in 5 ml of methylene chloride were added and reacted and worked up as in variant A.
In the above process variants A, B and C, instead of the triethylamine, trimethylchlorosilane can be used in the presence of pyridine.
Example 9
If, in the process of Example 8, variant B, the sodium salt of the methyl malonic acid half-ester is used as the acylating starting material, 3-methoxy-7ss-methoxy-carbonylacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which is shown in the thin-layer chromatogram (silica gel System: ethyl acetate / acetic acid 9: 1) has an Rf value of 0.5-0.6; Ultraviolet Absorption Spectrum (in methanol): Âmax at 265 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66.
Example 10
If, in the process of Example 8, variant C, the bromoacetic acid chloride is used as the acylating starting material, the 7ss-bromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which is shown in the thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / Acetic acid / water 75: 7.5: 21) has an Rf value of 0.25-0.35; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 264 mull.
Example 11
If in Example 8, variant C, the phenyloxyacetyl chloride is used as the acylating starting material, the 3-methoxy-7ss-phenyloxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which is shown in the thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / Water 75: 7.5: 21) has an Rf value of 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax = 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil); characteristic band at 5.66.
Example 12
If in Example 8, variant C, the 2-thienylacetyl chloride is used as the acylating starting material, the 3-methoxy-7ss- (2-thienyl) -acetylamino-3-cephem-4carboxylic acid is obtained, which is shown in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n -Butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30) has an Rf value of 0.5-0.6; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 235 and 264 my.
Example 13
If, in the process of Example 8, variant A, a-phenyl-malonic acid is used as the acylating starting material, the 7ss - (α-carboxy-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4- carboxylic acid, which in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30) has two zones: The faster moving zone with Rf = 0.4-0.5 contains the 7ss- Phenylacetyl-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and the slower moving zone with Rf = 0.2-0.3 the desired 7ss- (a-carboxy-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy- 3-cephem-4-carboxylic acid.
Example 14
A 10% slurry of 0.046 g of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.020 g (0.2 mmol) of triethylamine in methylene chloride is mixed with a 10% solution of 0.0218 g (0, 26 mmol) diketene in methylene chloride and vibrated for one hour at 220 in an ultrasonic bath; A clear solution is obtained after about 30 minutes.
The reaction mixture is worked up according to the method of Example 10, variant A, and 7ss-acetoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which is found in thin-layer chromatograms (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / Water 75: 5: 21) has an Rf value of 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 238 my and 265 m.
Example 15
If in the process of Example 8, variant A, cyanoacetic acid is used as the acylating starting material, the 7 ß-cyanoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / Pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8:30) has an Rf value of 0.35-0.45; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.32 11 and 5.65.
Example 16
If, in example 8, variant C, the a-cyanopropionic acid chloride is used as the acylating starting material, the 7 B- (a-cyanopropionylamino) -3-methoxy3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which is shown in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30) has an Rf value of 0.4-0.5; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 265 my; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.44 p and 5.66 ij.
Example 17
If, in the process of Example 8, variant A, the a-cyano-phenylacetic acid is used as the acylating starting material, the 7 B- (cr-cyano-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4- carboxylic acid, which in the thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21) has an Rf value of 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): at 267 m>; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.42 11 and 5.65 p.
Example 18
A 10% suspension of 0.046 g of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.0429 g (0.3 mmol) of tri-n-butylamine in dimethylformamide is mixed with a 10% solution of 0 , 0422 g (0.4 mmol) of 2-chloroethyl isocyanate in dimethylformamide are added and the mixture is vibrated for one hour at 220 in an ultrasonic bath. The procedure described in Example 10, variant A, is then worked up and the 7 ss- (2-chloroethylamino-carbonyl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained in this way, which in the thin-layer chromatogram (silica gel) Has Rf values of 0.3-0.4 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar hydrochloric acid): Âmax at 266 m.
Example 19
If dichloroacetic acid is used as acylating starting material in the process of Example 8, variant A, 7ss-dichloroacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which is shown in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol: acetic acid / Water 75: 7.5: 21) has an Rf value of 0.40; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 264 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.67 Il.
Example 20
A suspension of 0.110 g of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 2 ml of water is brought into solution by adding 0.0635 g of sodium hydrogen carbonate and, at 0O, with 0.142 g of a-sulfo-a-phenyl- acetyl chloride in 5 ml of diethyl ether is added dropwise.
The mixture is stirred for 1 hour at 0-5, then treated with 1.5 mmol of sodium a-ethylhexanoate and the precipitated product is filtered off. After washing with methylene chloride and diethyl ether, the powdery precipitate, consisting of the disodium salt of 3-methoxy-7B- (c-sulfo-a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, is dried under high vacuum; Thin layer chromatogram (silica gel): Rf - 0.10-0.20 (system: n-butanol / acetic acid-water 67:10:23).
Example 21
If in the process of Example 8, variant A, the malonic acid-N-phenyl-half-amide is used as acylating starting material, the 3-methoxy-7ss- (a-phenylaminocarbonyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem is obtained -4-carboxylic acid, which in the thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) has an Rf value of 0.30; Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): Âmax at 241 mF and 266 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65.
Example 22
If in Example 8, variant C, the methoxyacetic acid chloride is used as the acylating starting material, the 3-methoxy-7ss-methoxyacetylamino-3-cephem-4carboxylic acid is obtained, which in thin-layer chromatography (silica gel; system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 60: 20: 6: 11) has an Rf value of 0.30; Ultraviolet absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.64>.
Example 23
If in Example 8, variant C, the 4-methylphenylthio-acetic acid chloride is used as the acylating starting material, the 3-methoxy-7ss- (a-4-methylphenylthio-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which in the thin-layer chromatogram (Silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) has an Rf value of 0.45, ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): Âmax at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.63 ij.
Example 24
If, in the process of Example 8, variant A, the benzoyl acetic acid is used as the acylating starting material, the 7 ß-benzylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / Pyndine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30) has an Rf value of 0.40; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax = 267 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66.
Example 25
If in Example 8, variant C, the 3-chloropropionic acid chloride is used as the acylating starting material, the 7ss- (3-chloropropionylamino) -3-methoxy-3-cephem-4carboxylic acid is obtained, which is shown in the thin layer chromatogram (silica gel; system: n -Butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21) has an Rf value of 0.30; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 265 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 Il.
Example 26
If, in example 8, variant C, the chloroacetic acid chloride is used as the acylating starting material, the 7 ß-chloroacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / Acetic acid / water 38: 24: 8: 30) has an Rf value of 0.50; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 266 ml; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 Il.
Example 27
If in Example 8, variant C, the 2-propenecarboxylic acid chloride is used as the acylating starting material, the 7ss- (3-butenoylamino) -3-methoxy-3-cephem-4carboxylic acid is obtained, which in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n -Butanol / Pyndin / acetic acid / water 38: 24: 8: 30) has an Rf value of 0.65.
Example 28
If, in the process of Example 8, variant A, methylthioacetic acid is used as the acylating starting material, 3-methoxy-7ss - (- methylthio-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, which in the thin-layer chromatogram ( Silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30) has an Rf value of 0.60; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax at 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.7.
Example 29
If in Example 8, variant C, the bis-methoxycarbonyl-acetic acid chloride is used as the acylating starting material, the 7 B- (bis-methoxycarbonyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which in the thin-layer chromatogram ( Silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30) has an Rf value of 0.45; Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): Âmax at 268 my; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.64.
The bis-methoxycarbonyl-acetic acid chloride used as acylating agent is prepared by reacting the sodium salt of dimethyl malonate in tetrahydrofuran with phosgene at -10 '.
Example 30
If in Example 8, variant C, the dibromoacetic acid chloride is used as the acylating starting material, the 7ss-dibromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / Water 75: 7.5: 21) has an Rf value of 0.3 to 0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): Âmax at 264 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.63 ij.
Example 31
If the pivalic acid chloride is used as acylating agent in the process of Example 8, variant C, the 3-methoxy-7B-pivalylamino3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.5-0.6 ( System: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): # max¯265 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 p.
Example 32
If, in the process of Example 8, variant C, the α-azido-α-phenyl-acetic acid chloride is used as the acylating agent, the 7ss - (α-azido-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy- 3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.4-0.5 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 34: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max ¯ 267 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.66 y, and 5.65.
Example 33
If, in the process of Example 8, variant C, the α-O, O-dimethylphosphono-α-phenylacetic acid chloride is used as the acylating agent, the 7 7ss-O, O-dimethyl-phosphono-α-phenyl-acetylamino is obtained ) -3-methoxy-3-cephem-4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf 266 m (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% ethanol): A max 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66.
Example 34
If 5-methyl-3-phenyl-3-isoxazolecarboxylic acid chloride is used as acylating agent in the process of Example 8, variant C, 3-methoxy-7ss- (5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-carbonylamino) is obtained ) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.3-0.4 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 Il.
Example 35
If in the process of Example 8, variant C, the 4-aminomethyl-phenyl-acetic acid chloride hydrochloride is used as the acylating agent, the reaction mixture is evaporated, the residue is stirred with a 1: 1 mixture of acetone and diethyl ether, and filtered Thoroughly rewash the amorphous 7ss- (4-aminomethylphenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.25-0.3 (system: n-butanol: acetic acid : Water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 N hydrochloric acid): #max ¯ 265 mp; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.68 #.
Example 36
If in the method of Example 8, variant C, the 2,6-dimethoxy-benzoic acid chloride is used as the acylating agent, the 7ss- (2,6-dimethoxy-benzoylamino) -3-methoxy-3-cephem-4- carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.50 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in
95% aqueous ethanol): #max = 265 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at
5.64.
Example 37
If one uses in the process of Example 8, variant A, the D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino- a- (3-thienyl) acetic acid as acylating agent, the 7- [D-ct-tert. -Butyl-oxycarbonylamino-cr- (3-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.3-0.4 (system:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% strength aqueous ethanol): #max = 238 ml and 276 mF, which is obtained by treating with trifluoroacetic acid and anisole, followed by adjusting the pH of an aqueous solution of the trifluoroacetic acid addition salt of the 7 ss- [Da-amino -c <- (3-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid to about 5 to the free 7f3- [Do-amino-a- (3 thienyl) -acetylamino] -3-cephem-4-carboxylic acid transferred, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.2 0.3 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 N hydrochloric acid): #max = 235 mF and 270 m.
Example 38
If in the process of Example 8, variant A, the D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (2-furyl) -acetic acid is used as acylating agent, the 7ss- [D-α-tert.- Butyloxycarbonylamino-α- (2-furyl) -acetylaminoj-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.35 (system:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max ¯ 265 mull, which is obtained by treating with trifluoroacetic acid and anisole, followed by adjusting the pH of an aqueous solution of the trifluoroacetic acid addition salt of the 7 ss- [D-? - amino - a- (2-furyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid to about 5 into the free 7ss- [D-α-amino-α- (2-furyl) - acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid transferred, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.25 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 N hydrochloric acid): #max ¯ 265 mull.
Example 39
The following compounds can be obtained in an analogous manner when the suitable starting materials are selected and, if appropriate, after additional steps have been carried out:
2-acetyloxy-7B-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, m.p. 158-160 after crystallization from a mixture of acetone and diethyl ether; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 mF (E = 6580) and 264 my (E = 6550);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.95 ij, 5.59 y, 5.69y (shoulder), 5.78 Il, 5.91F, 6.06 (shoulder) and 6.67;
3-methoxy-7ss- (Dtert.-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, as an amorphous compound; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.22 (system:
Toluene / ethyl acetate 3: 1); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 y, 5.62, 5.85 Il, 6.23 and 6.70; which can be converted into 7ss- (D-a-amino-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid as follows:
A mixture of 8.8 g of 3-methoxy-7B- (Da-tert-butyloxycarbonylamino-cr-phenyl-acetylamino) -3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 8.6 ml of anisole and 145 ml of trifluoroacetic acid the mixture is stirred at 0 for 15 minutes, then 400 ml of pre-cooled toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is dried under high vacuum, digested with diethyl ether and filtered off.
The trifluoroacetate of 3 methoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained in powder form, which is dissolved in 20 ml of water. It is washed twice with 25 ml of ethyl acetate each time and the pH value is adjusted to about 5 with a 20% strength triethylamine solution in methanol, a colorless precipitate being formed. The mixture is stirred for one hour in an ice bath, then 20 ml of acetone are added and the mixture is left to stand at about 4 for 16 hours. The colorless precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried under reduced pressure.
The 3-methoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is obtained in the form of a microcrystalline powder as an inner salt, which is also present in the form of a hydrate, F.
174-176 (with decomposition); [a] 20 = + 1490 (c = 1.03 in 0.1N hydrochloric acid); Thin-layer chromatogram (silica gel; develop with iodine): Rf ¯ 0.36 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max = 267 ffi (E = 6200);
Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands a. a. at 5.72, 5.94, 6.23 11 and 6.60 p; 3-n-Butyloxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, m.p. 169-170 after crystallization from a mixture of methylene chloride and diethyl ether [a] 20 = + 55O + 10 (c = 0.38 in Chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 264 mZ (E = 7300);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.98, 5.62, 5.81, 5.92 ll, 6.25 y and 6.62; 3-n-butyloxy-7 P- (D - a -tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, lyophilized from dioxane, [a] 20 = + 11o + 1 (c = 0.98 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 264 m (e = 6100);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.88, 5.63, 5.84 (shoulder), 5.88, 6.26 and 6.71 which can be converted into the 3-n-butyloxy-7ss- ( Da-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid can convert:
A mixture of 0.5 g of 3-n-butyloxy-7 P- (Da-tert-butyloxy-carbonylamino-a-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 1 ml of anisole and 15 ml of trifluoroacetic acid is left to stand at 0 for 15 minutes, then diluted with 200 ml of cold toluene and evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the pulverulent, colorless residue is filtered off, washed with diethyl ether and dried under high vacuum.
This gives the trifluoroacetate salt of 3-n-butyloxy-7ss- (D-a-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, which is dissolved in 5 ml of water. The solution is washed twice with 10 ml of ethyl acetate each time and the pH of the aqueous phase is adjusted to 5.0 by adding a solution of triethylamine in methanol. The solution is then evaporated under reduced pressure; the residue is taken up in a small amount of acetone and diluted with diethyl ether until it becomes cloudy.
The 3-n-butyloxy-7ss- (D-α-phenyl-glycyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid, which is present in the form of the inner salt, is obtained as a crystalline precipitate and filtered off, mp 141-142; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.21 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 normal aqueous sodium hydrogen carbonate solution): Ämax = 267 m (e = 7300);
3-Ethoxy-7ss- (D-α-tert-butyoxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -3 -cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, amorphous compound, thin layer chromatography (silica gel):
Rf¯0.28 (system: toluene / ethyl acetate 3: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 m (± = 7000) and Âmax = 264 m (e = 6900);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride) characteristic bands at 2.96, 5.64, 5.90, 6.28 and 6.73; which can be converted into 3-ethoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) as follows -3-cephem-4-carboxylic acid can convert:
A mixture of 2.70 g of 3-ethoxy-7ss- (D-a-tert-butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 6.7 ml of anisole and 67 ml of formic acid is during a Stirred for one hour at room temperature, diluted with 200 ml of toluene, then evaporated under reduced pressure and the residue dried under high vacuum, digested with diethyl ether and filtered off.
The formate of 3-ethoxy-7ss- (D-a-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid obtained as a brownish powder is dissolved in 8 ml of water, the aqueous phase is mixed with 2-n. aqueous hydrochloric acid acidified, washed with 10 ml of ethyl acetate, adjusted to a pH of about 5 with a 10% solution of triethylamine in methanol and evaporated under reduced pressure.
The residue is taken up in a small amount of methanol and the amorphous, pale yellowish 3-ethoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is precipitated as the inner salt by adding methylene chloride and diethyl ether, thin-layer chromatogram ( Silica gel): Rf ¯ 0.17 (system:
Ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): Â = 263 m (± = 5500); 3-Benzyloxy7 P- (D- a-tert-butyloxycarbonylamino- a-phenylacetylamino) -3- cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, amorphous compound, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine): Rf ¯ 0.34 (system: Toluene / ethyl acetate 3: 1); [a1D20 = +7 # 1 (c = 0.97 in chloroform);
Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 m (e = 6800), and 264 m (± = 6800), and shoulder = 280 m (e = 6300);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.63 I1, 5.88, 6.26 and 6.72; which can be converted into 3-benzyloxy-3ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid as follows:
A mixture of 4.6 g of 3-benzyloxy-7ss- (D-α-tert-butyl-oxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 10 ml of anisole and 100 ml of trifluoroacetic acid is stirred for 15 minutes at 0O and then diluted with 250 ml of pre-cooled toluene, evaporated under reduced pressure, and the residue is dried under high vacuum.
The product is stirred with diethyl ether and the powdery trifluoroacetate of 3-benzyl oxy-7ss- (D-α-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which is filtered off and in a 9: 1 mixture of water and Methanol is dissolved. The pH is 2-n. aqueous hydrochloric acid adjusted to 1.7; it is washed twice with 30 ml of ethyl acetate each time (the organic washing solutions are discarded), and the pH of the aqueous phase is adjusted to 5 by adding a 10% solution of triethylamine in methanol. It is evaporated under reduced pressure and the residue is stirred with a mixture of acetone and diethyl ether, the powdery product is filtered off and washed with acetone and with diethyl ether.
The 3-benzyloxy-7 P- (D-a-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained in zwitterionic form, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.17 (system: ethyl acetate / pyndine / acetic acid / Water 62: 21: 6: 11); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max = 266 m (2 = 6500); 7 ss- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxy-carbonylvaleryl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, amorphous product; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.45 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #Sculter = 258 m (e = 7450), 264 m (e = 7050), and 268 mR (e = 6700);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.65, 5.78 Il, 6.03 F and 6.64 ll;
7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid 4-nitro-benzyl ester; and 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino- α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester; and 7 P- (D-a-tert-butyloxycarbonyl-amino-a-phenyl-acetylamino) -3 -methoxycarbonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, lyophilized from benzene, thin-layer chromatogram (silica gel: identification:
Iodine): Rf ¯ 0.31 (system: toluene / ethyl acetate 3: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 252 m (# = 5100) and 257 m (# 5100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 I1, 5.58 I1, 5.64 11 (shoulder), 5.81 (shoulder), 5.88 11 and 6.68 y.
Example 40
A solution of 0.2 g of 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid in 10 ml of methanol is treated with a solution of diazomethane in diethyl ether at 0O until it remains yellow and then evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel.
The methyl 3-methoxy-7B-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylate is eluted with a 3: 1 mixture of toluene and ethyl acetate and recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, mp 171-174; [a] 20 = + 1020 + 1 (c = 0.95 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 265 m (# = 6250); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 Il, 5.62, 5.76 Il, 5.93 E, 6.24 F and 6.65 Il.
Example 41
A solution of 0.100 g of 7P- (D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3 -cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 0.5 ml of methylene chloride is mixed with 0.09 ml of anisole and 0.100 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at 0O for 10 minutes and then diluted with 20 ml of a 1: 1 mixture of diethyl ether and pentane. The fine precipitate is filtered off, washed with a mixture of diethyl ether and pentane and dried under reduced pressure.
The 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem 4-carboxylic acid is thus obtained in the form of a colorless powder, thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf - 0.64 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 264 m (# = 4100); Infrared absorption spectrum (in methyl chloride): characteristic bands at 3.00, 5.64, 6.25, and 6.72.
Treating the 7 B- (D-cr-tert-butyloxycarbonyl-amino-a-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid 4-nitro-benzyl ester with hydrogen in the presence of a palladium-on-carbon -Catalyst or the 7 (3- (data tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester with zinc in the presence of 90% aqueous Acetic acid, 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonyl-amino-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carbo-acid, which is identical to the above product, is obtained.
Example 42
The pH of a solution of 0.092 g of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 2 ml of acetone, 0.8 ml of water and 1.2 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution is adjusted to 7.5 by further addition of dipotassium hydrogen phosphate, the mixture was cooled to 0O and mixed with 0.142 g of the internal anhydride of O-carboxyl-mandelic acid while controlling the pH. After allowing to react for 30 minutes at 0 °, the acetone is removed under reduced pressure, the aqueous solution is covered with ethyl acetate and acidified to a pH of about 2.5 with 5 molar aqueous phosphoric acid.
The aqueous phase is separated off and extracted with ethyl acetate. The combined organic solutions are washed twice with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on 5 g of silica gel; the excess mandelic acid is washed out with methylene chloride containing 10-15% methyl acetate and the 7ss- (Da-hydroxy-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with methylene chloride containing 20-30% Methyl acetate, eluted.
The compound, which is uniform according to thin-layer chromatography, is lyophilized from dioxane, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf - 0.35 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): # max¯265m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil); characteristic bands at 5.66.
Example 43
The pH of a mixture of 0.184 g of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 4 ml of acetone, 1.6 ml of water and 2.4 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution is adjusted by further addition of dipotassium hydrogen phosphate to 7.5, cools to 0 and, while maintaining the pH value, added 0.135 g of the internal anhydride of 1-N-carboxylamino-cyclohexanecarboxylic acid.
The mixture is left to react for 30 minutes at 0, the acetone is removed under reduced pressure, the mixture is covered with a layer of ethyl acetate and the pH of the aqueous phase is adjusted to 2 by adding 5 molar aqueous phosphoric acid. The organic phase is separated off; the aqueous phase is washed with ethyl acetate, then adjusted to pH 4.5 with a 20% solution of triethylamine in methanol and diluted with a 1: 1 mixture of acetone and diethyl ether.
The precipitate is filtered off, washed and dried and gives the inner salt of 7ss- (1-amino-cyclohexyl-carbonylamino) -3-methoxy-3 -cephem-4-carboxylic acid in amorphous form, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.2- 0.25 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n.
Hydrochloric acid): # max¯264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.56.
Example 44
A mixture of 0.180 g of 7 (3-bromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid (Example 12), 0.066 g of 4-mercaptopyridine and 0.057 g of diisopropylethylamine in 5 ml of dimethyl formamide is left for 4 hours It is evaporated, the residue is stirred with a 1: 1 mixture of acetone and diethyl ether, filtered and washed thoroughly afterwards The amorphous 3-methoxy-7ss- (4-pyridylthio-acetylamino) -3-cephem In the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30), -4-carboxylic acid shows an Rf value of 0.25-0.30; infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic Band at 5.65.
Example 45
A mixture of 0.140 g (0.4 mmol) of 7ss-bromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid (Example 12) in 0.5 ml of methanol and 0.047 g (0.5 mmol) of 4-amino pyridine is reacted in the presence of 0.048 g (0.5 mmol) of diisopropylethylamine at 40O until the reaction has ended (control by means of thin layer chromatography). It is evaporated, the residue is stirred with a 1: 2 mixture of acetone and diethyl ether, filtered and washed thoroughly.
The 7 ss- (a-4-amino-pyridinium-acetyl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, which is available in amorphous form and which is obtained as the inner salt, has an Rf value of 0.20 -0.30 in the thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65.
Example 46
A solution of the 7 t3-bromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid obtainable by the method described in Example 10 (about 0.15 mmol) in 0.3 ml of a solution of 17.3 ml of diisopropylethyl -amine in 100 ml of methylene chloride is mixed with 0.0126 g (0.18 mmol) of tetrazole in 0.3 ml of dimethylformamide and allowed to react for 30 minutes at room temperature. The method described in Example 10 is worked up and the 3-methoxy-7-p- (1-tetrazolyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which in the thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / Pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30) has an Rf value of 0.35-0.45.
Example 47
If a solution of the 7 ß-bromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid obtainable by the method described in Example 10 (about 0.15 mmol) in 0.3 ml of a solution of 17.3 ml of diisopropyl ethyl amine in 100 ml of methylene chloride with 0.0205 g (0.18 mmol) of 2-mercapto-1methyl-imidazole in 0.3 ml of dimethylformamide according to the method described in Example 48, allowing to react for 7 hours at 20, This gives 3-methoxy-7-3- (1-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino) -3 -cephem-4-carboxylic acid, which in the thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyndine / acetic acid / water 42: 24: 4:30) has an Rf value of 0.3-0.4; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 y.
Example 48
A solution of the 7ss-bromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid obtainable by the method described in Example 10 (about 9.15 mmol) in 0.3 ml of a solution of 17.3 ml of diisopropylethyl -amine in 100 ml of methylene chloride with 0.018 g (0.18 mmol) of 3-mercapto-1,2,4triazole according to the method described in Example 48, allowing to react for 7 hours at 20 "to obtain the 3 - Methoxy-7 P- (1,2,4-triazoi-3 -ylthio-acetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid, which is found in thin-layer chromate (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42 : 24: 4: 30) has an Rf value of 0.3-0.4.
Example 49
A solution prepared at 30O of the 7ss-bromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid (about 0.15 mmol) in 10 ml of ethanol and 0.3 ml of water prepared by the method described in Example 10 is mixed with a solution of 0.03 g of sodium azide in 0.5 ml of water was added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature and with exclusion of light and the reaction mixture is worked up by the method described in Example 10.
The 7ss-azidoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which has an Rf value of in thin-layer chromatography (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30) 0.40, Ultraviolet Absorption Spectrum (in ethanol): Xmax at 264 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 4.65 F and 5.64 Il.
Example 50
A mixture of 1.0 g of 7ss- (D-a-amino-a-phenyl-acetyl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 10 ml of acetone is mixed with 0.8 ml of triethylamine. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature, filtered and the filtrate is then evaporated. The residue is dissolved in water, the pH is adjusted using 2-n. Hydrochloric acid adjusted to 2.5 and the precipitate then filtered and dried. The 7 7ss- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1,3-diaza-1-cyclopentyl) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, which is available as a colorless product, shows in the thin-layer chromatogram (silica gel ) an Rf value of 0.40 (system: n-butanol / pyndin / acetic acid / water 40: 24: 6: 30).
Example 51
A suspension of 0.100 g of 7t3- (D-a-amino-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 5 ml of absolute methylene chloride is mixed with 0.0364 g of triethylamine and stirred for 10 minutes; most of the material goes into solution. It is cooled to -5 'and a total of 0.0652 g of the triethylamine-sulfur trioxide complex (F. 89-90') is added in portions. The mixture is stirred for 5 minutes at 0 "and for two hours at 20. The solution is treated with 0.9 mmol of sodium α-ethyl hexanoate and the precipitated product is filtered off.
After washing with methylene chloride and diethyl ether, the powdery precipitate containing the disodium salt of 3-methoxy-7- (D-a-sulfoamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is dried under high vacuum; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.10 (system: n-butanol / acetic acid / water 71.5: 7.5: 21); Ultraviolet absorption spectrum (in water): = = 267 mll.
Example 52
A solution of 0.037 g of sodium nitrite in 0.4 ml of water is added to a cooled solution of 0.100 g of 4-guanylsemicarbazide dihydrochloride in 0.6 ml of water, while stirring, the mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° and then added dropwise to a with triethylamine to pH 7.5 solution of 0.186 g of 7 P- (Da-amino-cr-phenyl-acetylamin0) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 4 ml of water. The mixture is stirred for one hour at 0O, the precipitate is filtered off, washed with water and dried.
The crude 7- [Da- (3-guanyl-ureido) -c: -phenyl-acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained in this way, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor): Rf - 0 , 20-0.30 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Smax = 265 mull.
Example 53
Dry ampoules or vials containing 0.5 g of 3-methoxy7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid are produced as follows: Composition (for 1 ampoule or vial) 3-methoxy-7s-phenylacetylamino-3-cephem -4-carboxylic acid 0.5 g mannitol 0.05 g A sterile aqueous solution of 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid and mannitol is placed under aseptic conditions in 5 ml ampoules or 5 -ml vials are subjected to freeze-drying and the ampoules or
Vials sealed and checked.
Example 54
Dry ampoules or vials containing 0.5 g of the inner salt of 3-methoxy-7ss- (D-α-phenylglycyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid are prepared as follows: Composition (for 1 ampoule or vial ) Inner salt of 3-methoxy-7ss- (Da-phenyl-glycyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid 0.5 g Mannitol 0.05 g A sterile aqueous solution of the inner salt of 3-methoxy-7 P - (D-a-phenylglycyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid and the mannitol is subjected to freeze-drying under aseptic conditions in 5-ml ampoules or 5-ml vials and the ampoules or vials are sealed and checked.
Example 55
Capsules containing 0.25 g of the inner salt of 3-methoxy-7 B (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid are prepared as follows: Composition (for 4000 capsules): Inner salt or 3-methoxy-7ss- (Da-phenyl-glycyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid 250,000 g corn starch 50.00 g polyvinylpyrrolidone 15,000 g magnesium stearate 5,000 g ethanol qs
The inner salt of 3-methoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid and the corn starch are mixed and moistened with a solution of the polyvinylpyrrolidone in 50 g of ethanol. The moist mass is pressed through a sieve with a mesh size of 3 mm and dried at 450. The dry granules are forced through a sieve with a mesh size of 1 mm and mixed with 5 g of magnesium stearate.
The mixture is filled into size 0 capsules in portions of 0.320 g.
Example 56
256.3 g of 3-methoxy-7 p- (Da-tert-butyl-oxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are mixed with a mixture of 250 ml of anisole in 1200 ml of methylene chloride and treated at 0O with 1200 ml of trifluoroacetic acid precooled to 0O.
The mixture is left to stand at 0 for 30 minutes and the reaction mixture is diluted over the course of 15 minutes with 12,000 ml of a 1: 1 mixture of diethyl ether and petroleum ether which has been cooled to 0 °. The precipitated trifluoroacetic acid salt of 3-methoxy-7 ss- (D - a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is filtered off, washed with diethyl ether, dried under reduced pressure and dissolved in 1900 ml of water. To remove the yellowish-colored impurities, it is washed with 900 ml of ethyl acetate; the organic washing liquid is discarded and the aqueous solution (pH ¯ 1.5) is adjusted to pH 4.5 with a 20% solution of triethylamine in methanol.
The inner salt of 3-methoxy-7P- (da-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid crystallizes out as a dihydrate in the form of colorless prisms and is filtered off after adding 1800 ml of acetone and stirring at 0 for 2 hours, F. 175-177 (with decomposition); [a0 = +138 + lo (c = 1 in 0.1N hydrochloric acid); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n.
aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max = 265 mF (e = 6500); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): bands at 2.72, 2.87, 3.14, 3.65, 5.68, 5.90, 6.18, 6.27, 6.37, 6.56, 6, 92, 7.16, 7.58, 7.74, 7.80, 8.12, 8.30, 8.43, 8.52, 8.65, 8.95, 9.36, 9.55, 9.70, 10.02, 10.38, 10.77, 11.70, 12.01, 12.15, 12.48, 12.60, 12.87, 13.45 and 14.30 microanalysis C16H17O5N3S. 2H2O molecular weight:
399.42:
C H N S Calculated 48.11% 5.30% 10.52% 8.03% Found 47.86% 5.27% 10.47% 8.00%
Example 57
A suspension of 1.91 g (5 mmol) of 7ss-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride-dioxanate (93% strength according to the UV spectrum) in 50 ml of absolute methylene chloride is added with stirring 2.6 ml (10.5 mmol) of bis (trimethylsilyl) acetamide were added to room temperature in a nitrogen atmosphere. After 3/4 hours, 885 mg (5.5 mmol) of 2 thienylacetic acid chloride are added to the clear, yellow solution, which has been cooled to 0 ° C.
To neutralize the hydrogen chloride formed, 0.5 ml of propylene oxide is added to the reaction mixture after about 5 minutes and the reaction is allowed to continue for 45 minutes at 0 °. The reaction mixture is diluted with 150 ml of ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution (3 × 50 ml), dried (Na2SO4) and concentrated on a rotary evaporator. The chromatographic purification (silica gel; eluent: methylene chloride-ethyl acetate 1: 2 and ethyl acetate) of this crude product gives a colorless foam which crystallizes from ethyl acetate-diethyl ether 2: 1 and colorless crystals of 3-methoxy-7 P- (thienyl-2 ) -acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid with a melting point of 164-165 ° C.
IR spectrum (Nujol): bands at 3280, 1765, 1652, 1625, 1550 cm-1; UV spectrum (fine spirits): #max = 237 and 265 mF (e max = 12600); [a] D + 1260 + 1 (c = 0.950; dioxane).
Example 58 a) A suspension of 1.91 g (5 mmol) of 7ss-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride-dioxanate (93% strength according to the UV spectrum) in 50 ml of absolute methylene chloride 2.6 ml (10.5 mmol) of bis (trimethylsilyl) acetamide are added under nitrogen and with stirring at room temperature.
After 45 minutes, the yellow, clear solution is cooled to 0 C and 621.6 mg (6 mmol) of cyanoacetic acid chloride are added under nitrogen. To neutralize the hydrogen chloride formed, 0.5 ml of propylene oxide are added to the yellow reaction mixture after 5 minutes and stirring is then continued for 30 minutes at 0 ° C. and 90 minutes at room temperature. After adding 1 ml of methanol, the methylene chloride is distilled off at room temperature, the residue is taken up in 50 ml of saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate / n-butanol (3: 1). The combined organic phases are washed twice with 10 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo at 30.degree.
The crude product obtained is crystallized from acetone-ethyl acetate diethyl ether, and gives 7 p-cyanoacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid with a melting point of 150155 C (decomposition); IR spectrum (Nujol): bands at 3300, 2255, 1790, 1758, 1740, 1688, 1660 cm-1; UV spectrum (fine spirits): #max = 265 mF (e = 5500); [a] D = +180 (n-1.055%; methanol).
Example 59 a) A solution of 1910 mg (5 mmol) of 7ss-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride-dioxanate (93% according to the UV spectrum) in 25 ml of acetone and 10 ml Water is adjusted to pH 7.5 with about 25 ml of a 1.5 molar dipotassium hydrogen phosphate solution at 0 ° C. while stirring. 1780 mg (10 mmol) of D-mandelic acid are added to this
O-carboxylic anhydride. The pH is kept at 7.5 by adding 0.5 molar dipotassium hydrogen phosphate solution.
After 1/2 hour a further 890 mg (5 mmol) of D are added
Mandelic acid-O-carboxy-anhydride, the pH value being m
0.5 molar dipotassium hydrogen phosphate solution is kept to 7.5.
After about 15 minutes, the yellow solution in vacuo at
Freed from acetone at room temperature, the aqueous phase is covered with a layer of ethyl acetate and adjusted to pH 2.5 with about 40% strength phosphoric acid at 0OC with thorough stirring. After the organic phase has been separated off, it is extracted again with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo at room temperature.
The yellow residue is dissolved in a little ethyl acetate and made to crystallize by adding ether and after filtration and drying gives the
7 I3- (D-a-hydroxyphenylacetamido) -3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid in the form of beige crystals with a melting point of 157-160 ° C. (decomposition); IR spectrum (Nujol): bands at 3380, 1790, 1725, 1650, 1602, 1535 cm-1; W spectrum (fine spirits): 1wmax = 265 mF (E max = 6300); [a] D = +480 + 1 (c = 1.078; dioxane).
Example 60 a) A suspension of 1.53 g (4 mmol) of 7ss-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride-dioxanate (93% according to the W spectrum) in 40 ml of absolute methylene chloride is mixed with 2.08 ml. (8.4 mmol) of bis (trimethylsilyl) acetamide while stirring at room temperature in a nitrogen atmosphere. After 3/4 hours, 704 mg (4.8 mmol) of 1-tetrazolylacetic acid chloride dissolved in 10 ml of absolute methylene chloride are added to the clear solution, which has been cooled to 0 ° C.
After adding 0.4 ml of propylene oxide, the reaction mixture is stirred for a further hour at 0OC and at room temperature. To cleave the trimethylsilyl ester, water is added to the reaction mixture and the pH of the aqueous solution is adjusted to 2 with a buffer.
Extraction with methylene chloride and ethyl acetate / n-butanol (3: 1) yields crystalline 3-methoxy-7- [1- (1H) -tetrazolylacetamido] -ceph-3-em after drying (Na2SO4) and removing the solvents on a rotary evaporator -4-carboxylic acid, which is recrystallized twice from acetone-ether for further purification; Melting point 142-145 "C. Ultraviolet spectrum (fine spirits): Xmax = 264 mF (E = 5800); infrared spectrum (Nujol): bands at 3280, 1780, 1725, 1675, 1625, 1570, 845 cm-1.
The starting material used in the above examples can e.g. B. be manufactured as follows:
A. A solution of 11.82 g of the crude sodium salt of 3
Hydroxymethyl-7 (3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid (produced by enzymatic deacetylation of the sodium salt of 3-acetyloxymethyl-7 P-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid with the aid of a purified enzyme extract from Bacillus subtilis, strain ATCC 6633, and subsequent lyophilization of the reaction solution) in 200 ml of water is covered with 400 ml of ethyl acetate and acidified with concentrated aqueous phosphoric acid to a pH of 2. The aqueous phase is separated off and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts are washed four times with 50 ml of water each time and dried over magnesium sulfate, then concentrated to about 400 ml. The solution is mixed with excess diphenyldiazomethane, left to stand for 3 hours at room temperature and then the granular crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated to about 200 ml, cyclohexane is added while it is warm and, after cooling to room temperature, it is left to stand at about 4 for some time.
The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and cyclohexane; the 3-hydroxymethyl-7ss-phenyl-acetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester thus obtained melts at 176-176.5 (uncorr.); [a] 20 = 60, +1 (c = 1.231% in chloroform); Thin-layer chromatogram (silica gel; detection with iodine vapor or ultraviolet light 254m, a); Rf = 0.42 (system: chloroform / acetone 4: 1), Rf = 0.43 (system: toluene / acetone 2: 1), and Rf = 0.41 (system: methylene chloride / acetone 6: 1).
Dissolve 1.03 g of 3-hydroxymethyl-7B-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide under a nitrogen atmosphere in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and heated at 35 'for one hour. Another 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide in 15 ml of absolute tetrahydrofuran is then added and the mixture is left to stand for 17 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is freed from the solvent on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride and filtered through a column of 50 g of silica gel (addition of 10% distilled water); it is washed with 4 portions of 100 ml of methylene chloride each time.
The eluate is concentrated to a small volume and chromatographed on a silica gel column (90 g; deactivated by adding 10% distilled water). With a total of 900 ml of a 3: 7 mixture of toluene and methylene chloride, non-polar impurities are eluted. Elution with 2 portions of 200 ml of methylene chloride each yields the 3-iodomethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; the fractions which are uniform according to thin layer chromatography are lyophilized from benzene, infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00 Il, 5.62 Il, 5.82 y, 5.95 y, 6.70 L, 7.32 11 and 8, 16 y.
The iodination reagent used above can be prepared as follows:
In a 250 ml round bottom flask with a magnetic stirrer, reflux condenser and attached nitrogen balloon, 42 g of freshly distilled N, N'-dicyclohexylcarbodumide are dissolved in 90 ml of methyl iodide under a nitrogen atmosphere at room temperature and the colorless reaction mixture is stirred for 72 hours at a bath temperature of 70O. After the reaction time has elapsed, the excess methyl iodide is distilled off from the now red-brown solution under reduced pressure and the viscous, red-brown residue is dissolved in 150 ml of absolute toluene at 40 °.
The crystal mass which spontaneously crystallizes out within a few hours is separated from the mother liquor with the aid of a glass suction filter with attached nitrogen balloon under exclusion of air, the reaction vessel is rinsed three times with 25 ml of absolute, ice-cold toluene each time and the same toluene is used to colorless the slightly yellowish crystal mass on the glass suction filter to wash. After drying for 20 hours at 0.1 mm Hg and room temperature, the N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide is obtained in the form of colorless crystals, mp 111-113; Infrared absorption spectrum (in chloroform): characteristic bands at 4.72 F and 6.00 Il.
A solution of 0.400 g of 3-iodomethyl-7-3-phenyl-acetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 15 ml of 90% aqueous acetic acid is cooled to 0 ° in an ice bath and 2.0 g of zinc dust are added in portions with thorough stirring. After a reaction time of 30 minutes at 0 ", the unreacted zinc dust is filtered off using a suction filter with a diatomaceous earth pad; the filter residue is suspended several times in fresh methylene chloride and filtered again. The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, combined with absolute toluene and under reduced pressure evaporated to dryness.
The residue is taken up with stirring in 50 ml of methylene chloride and 30 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution; the aqueous phase is separated off, extracted with two portions of 30 ml of methylene chloride each time and discarded. The organic extracts are washed several times with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of 22 g of silica gel (addition of 10% water).
The 3-methylene-7-P-phenylacetylamino-cepham-4-a-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with methylene chloride and methylene chloride containing 2% methyl acetate and crystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, mp 144-147; [a] 20 = -18 '+ 1 (c = 0.715 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 254 m (± = 1540) and 260 m (E = 1550); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 5.65, 5.74, 5.94, 6.26 and 6.67.
A solution, cooled to -15, of 2.0 g of 3-methylene-7ss-phenylacetylamino-cepham-4 a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 80 ml of absolute methylene chloride is mixed with 3.2 ml of absolute pyridine and 32 ml of an 8% solution added phos phorpentachlorid in methylene chloride and stirred for one hour under a nitrogen atmosphere at a temperature between -10 and -5.
The reaction mixture is then cooled to -25, mixed with 25 ml of absolute methanol and stirred for one hour at -10 ', then for 1.5 hours at room temperature. 80 ml of a 0.5 molar aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate are then added, the pH is adjusted to 2 with 20% aqueous phosphoric acid and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.
The organic phase is separated off; the aqueous phase is extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time and the organic solutions are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is taken up in 25 ml of ethyl acetate and, at 0O, a solution of 1.14 g of 4-methylphenylsulfonic acid monohydrate in 25 ml of ethyl acetate is added. A voluminous precipitate separates out, which is filtered off and recrystallized with cold ethyl acetate and diethyl ether.
The 4-methylphenylsulphonate of 7β-amino-3-methylene-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester, mp 153-155; is thus obtained in the form of colorless needles; [α] D = 14 # 1 (c = 0.97 in methanol); Ultraviolet Absorption Spectrum (in ethanol): #max = 257 11 (e = 1500); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.5, 5.60, 5.73 ss, 8.50, 9.68 and 9.92.
Through a solution, cooled to -60, of 0.553 g of the 4-methylphenylsulfonate of 7 (3-amino-3-methylene-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 50 ml of methanol, a stream of oxygen and ozone (containing 0.35 mmol Ozone per minute) .After a further 5 minutes the pale blue colored solution becomes with
0.3 ml of dimethyl sulfide were added. The mixture is during 15
Minutes at -70 ', for one hour at -12 and for one hour in an ice bath, then evaporated. The residue is taken up in a small amount of methylene chloride, then diethyl ether is added until it becomes cloudy and the mixture is left to stand.
The microcrystalline, reddish colored powdery precipitate is filtered off and yields the 4-methylphenylsulfonate of 7s-amino-cepham-3-one-4t-carboxylic acid diphenylmethyl ester, which is mainly in the enol form as 4-methylphenylsulfonate of 7 7s-amino-3 -cephem-3-ol-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is present, F = 143-145 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel) Rf 0.28 (system: ethyl acetate / pyridine / water 85: 10: 5), ultraviolet absorption spectrum (in ethanol) #max = 262 ml (e = 3050) and 282 m (e = 3020); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.58, 5.77 (shoulder), 6.02 and 6.22.
A solution of 0.50 g of the 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester, the majority in the enol form, d. H. as 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, in 25 ml of methanol a solution of diazomethane in diethyl ether is added at 0 to a permanent yellow color. The mixture is stirred in an ice bath for 10 minutes and then evaporated. The residue is chromatographed on silica gel.
The oily 7 ß-dimethylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with a 2: 1 mixture of toluene and ethyl acetate, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor): Rf ¯ 0.39 ( System: ethyl acetate): Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): #max = 265 (e = 6100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.33, 5.63, 5.81 and 6.23.
Further elution with ethyl acetate gives the oily 7 P-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor): Rf ¯ 0.20 (system: ethyl acetate); Ultraviolet Absorption Spectrum (in ethanol): Xmax = 265> - (e = 5900); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.98, 3.33, 5.62, 5.81 and 6.24.
Instead of the diazomethane, dimethyl sulfate in the presence of anhydrous potassium carbonate, 1-methyl-3- (4methylphenyl) triazene, trimethyloxonium tetrafluoroborate in the presence of diisopropylethylamine, or trifluoromethanesulfonic acid methyl ester in the presence of diisopropylamine can be used 7ss-Amino-3-methoxy 3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
If diazo-n-butane, 1-ethyl-3- (4-methylphenyl) -triazene or 1-benzyl-3 - (4-methylphenyl) -triazene is used, the 713-amino-3- is obtained in an analogous manner. n-butyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 7ss-amino3-ethyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester or 7ss-amino-3-benzyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester .
B. A solution of 0.514 g of 3-methoxy-7-phenylacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 30 ml of methylene chloride is cooled to -10 'and with 0.8 ml of absolute pyridine and 8.0 ml of a 8% solution of phosphorus pentachloride in methylene chloride. The reaction mixture is stirred for one hour at -10 'to -5', then cooled to -30 'and mixed with 5 ml of methanol. The mixture is stirred for one hour at -20 to -5, one hour at 0O and one hour at room temperature. 20 ml of a 0.5 molar aqueous potassium dihydrogen phosphate solution are added, the mixture is stirred at pH 2.4 for 30 minutes, diluted with methylene chloride, the aqueous phase is separated off and extracted with methylene chloride.
The combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is digested with diethyl ether and during
Left to stand at 0O for 16 hours; the precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and dried. The 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained as a light beige powder, thin-layer chromatogram (silica gel; developed with iodine vapor): Rf ¯ 0.17 (system: ethyl acetate);
Ultraviolet absorption spectrum (in
95% aqueous ethanol): #max = 258 mi (± = 5250 and 264 m (# = 5300), and #shoulder = 290 m (# = 5200); infrared absorption spectrum (in dioxane): characteristic bands at 2.87 11 (broad), 5.62 ij, 5.85 11 and 6.26.
C. A solution of 50 g of the sodium salt of cephalosporin C in 1500 ml of 10% aqueous dipotassium hydrogen phosphate is diluted with 1200 ml of acetone and 21 g of benzoyl chloride are added at 0O. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° and for 45 minutes at 200, the pH being kept constant at 8.5 by adding a 50% strength aqueous tripotassium phosphate solution. It is concentrated to about half its volume under reduced pressure, washed with ethyl acetate and acidified with 20% aqueous phosphorus.
acid to pH 2.0 and extracted with ethyl acetate.
The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure; the residue, recrystallized from acetone, gives N-benzoyl-cephalosporin C, F. 117-119; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.37 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21) and Rf = 0.08 (system ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11 ).
A solution of 4.7 g of N-benzoyl-cephalosporin C in 85 ml of 0.5-m. molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution and 9 ml of dimethylformamide are stirred together with 4.7 g of aluminum amalgam for 45 minutes at pH 6.0 and 45O, the pH being kept constant by adding 20% aqueous phosphoric acid. 100 ml of ice are added, a layer of cold ethyl acetate is added and the pH is adjusted to 2.0 with concentrated phosphoric acid. The mixture is saturated with sodium chloride, the organic layer is separated off and the aqueous phase is washed twice with methyl acetate.
The combined organic extracts, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulphate, give a residue on evaporation under reduced pressure, which is crystallized in ethyl acetate. It is slowly diluted with 15 ml of a 2: 3 mixture of ethyl acetate and hexane, filtered after standing for 2 hours at -5 and, after crystallization from a 1: 4 mixture of ethyl acetate and diethyl ether, the 7ss- (5-benzoylamino-5-carboxy) is obtained -valerylamino) -3 -methylene-cepham-4α-carboxylic acid, m.p. 82-89 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.53 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21), and Rf = 0.08 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6 : 11).
The aluminum amalgam used above can be prepared as follows: A mixture of 3.3 g of aluminum grit and 100 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution is shaken for 30 seconds and, after the supernatant liquid has been decanted off, washed three times with 300 ml of water each time. The residue is treated for 3 minutes with 130 ml of a 0.3% strength aqueous mercury (II) chloride solution and washed three times with 300 ml of water each time. The entire treatment is repeated once and the aluminum amalgam is finally washed three times with tetrahydrofuran.
About 15 ml of ethyl acetate are used to transfer the product into the reaction vessel
A solution of 2.3 g of 7ss- (5-benzoylamino-5-carboxyvalyl-amino) -3-methylen-cepham-4α-carboxylic acid in 25 ml of dioxane is added dropwise within 10 minutes with a solution of 2.5 g of diphenyldiazomethane added in 10 ml of n-pentane.
The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, the excess diphenyldiazomethane is decomposed by adding a few drops of acetic acid (glacial acetic acid) and the solution is evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on 80 g of silica gel, the 7ss- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino) -3 -methylene-ceph-am-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with a 3: 1 mixture of toluene and Ethyl acetate eluted and then crystallized from a mixture of methyl acetate and cyclohexane, mp 180-181; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.24 (system:
Toluene / ethyl acetate
2: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): no characteristic bands; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.66, 5.95, 6.03 and 6.70.
A solution of 1.59 g of 7ss- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino) -3 -methylene cepham-4 a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 150 ml of methylene chloride is cooled to -70 'and under vigorous
Stir for 12 minutes and 43 seconds with a
Mixture of ozone and oxygen containing 0.2 mmol
Ozone per minute, then treated with 1 ml of dimethyl sulfide.
The mixture is stirred for 5 minutes at -70 and for 30 minutes at room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue, containing the 7 7ss- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonylvalerylamino) cepham3-on-45-carboxylic acid diphenylmethyl ester, is dissolved in 40 ml
Methanol, cools in an ice bath and mixed with a solution of diazomethane in until it remains yellow
Diethyl ether. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is chromatographed on 100 g of silica gel.
The 7 B- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with a 1: 1 mixture of toluene and ethyl acetate and is eluted as an amorphous product obtained, thin layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.45 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous methanol): shoulder = 258 mjla (± = 7450), 264 mu (± = 7050) and 268 mu (2 = 6700); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.65 ij, 5.78 and 6.64
A solution of 0.263 g of 7t3- (5-benzoylamino-5-diphenyl-methoxycarbonyl-valeryl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 13 ml of methylene chloride is cooled to -10 and with 0.132 ml of Pyridni and 3.52 ml of an 8% solution of phosphorus pentachloride in methylene chloride.
The mixture is stirred for one hour at -10 ', then cooled to -30', 2.2 ml of methanol cooled to -30 'are quickly added and stirring is continued for 30 minutes at -10 and at -5. The reaction mixture is then mixed with 6.5 ml of a 0.5 molar aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate, stirred for 5 minutes at room temperature and the phases are separated. The aqueous phase is washed with methylene chloride; the combined methylene chloride phases are washed with concentrated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in methanol and diethyl ether is added to the solution until it becomes slightly cloudy.
The 7 β-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is thus obtained as an amorphous precipitate, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.17 (system: ethyl acetate; development with iodine): ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 mu (2 = 5700); Infrared absorption spectrum (in dioxane): characteristic bands at 2.87 i, 5.62 ss, 5.85 and 6.26.
D. A suspension of 1.65 g of 7ss-amino-3-methoxy-3cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 2 ml of anisole is mixed with 20 ml of precooled trifluoroacetic acid and stirred in an ice bath for 15 minutes. One dilutes with
100 ml of cold toluene and the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The dark brown residue is dried under high vacuum and stirred with diethyl ether; the precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. The thus obtainable salt of 7ss amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and trifluoroacetic acid is dissolved in 10 ml of water; the aqueous solution is washed twice with 10 ml of ethyl acetate each time, and brought to a pH of 4.5 by adding a 10% solution of triethylamine in methanol.
Dilute with 10 ml of acetone; the mixture is stirred at 0O for one hour. The precipitate is filtered off, washed with a 1: 2 mixture of acetone and diethyl ether and dried in a high vacuum and gives the 7 ß-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the inner salt, thin-layer chromatogram (silica gel) : Rf - 0.16 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N hydrochloric acid): Xmax = 261 ml (E = 5400).
In the 7-3-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid which can be prepared by the above process, treatment with trimethylchlorosilane converts the carboxyl group and, if an excess of the silylating agent is used, also the amino group into the carboxyl protected by a trimethylsilyl group - and optionally convert protected amino group in the same way, and acylate the amino group in the trimethylsily lated 7 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid by treatment with phenylacetyl chloride; after the usual work-up in the presence of water, 3-methoxy-7-s-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of N- and O-substituted 7ss-amino-2- or 3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI28.1
wherein RA represents an acyl group Ac, Rp represents hydrogen, R2 represents hydroxy or a radical which, together with the carbonyl group -C (= 0) - forms a protected carboxyl group, and R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical or an acyl group, and the one Contain double bond in 2,3- or 3,4-position, and salts of such compounds with salt-forming groups, characterized in that one in a 7ss-amino-2- or
3cephem-4-carboxylic acid compound of the formula
EMI28.2
or acylated the free amino group in the 7-position in a salt of such a compound, and a compound of the formula I obtained with a salt-forming group is isolated as a salt or in free form.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that starting materials of the formula II are used in which R2 represents hydroxyl or an etherified hydroxyl group forming an esterified carboxyl group with the -C (= O) group, with any functional groups present in a carboxyl protecting group R2A can be protected.
2. The method according to dependent claim 1, characterized in that R2A is an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B.
tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, such as 2,2,2-tri chloroemoxy, an optionally substituted 1-phenyl-lower alkoxy, such as diphenylmethoxy, or an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. trimethylsilyloxy represents.
3. The method according to claim I, characterized in that the amino group is acylated in the presence of a condensing agent.
4. The method according to claim I, characterized in that an anhydride, such as a mixed anhydride, a carboxylic acid halide, in particular fluoride or chloride, is used as a reactive functional derivative of a carboxylic acid, and works in the presence of an acid-binding agent.
5. The method according to dependent claim 4, characterized in that the mixed anhydride, which forms a carboxylic acid with a lower alkyl haloformate or with trichloroacetic acid chloride, is used as a reactive functional derivative of a carboxylic acid and works in the presence of an acid-binding agent.
6. The method according to claim I, characterized in that an activated ester is used as the reactive functional derivative of a carboxylic acid.
7. The method according to claim I, characterized in that an acyl group is introduced in stages by first introducing a halo-lower alkanoyl or a halo-carbonyl group by acylation and in the 7 B-halo-lower alkanoylamino or 7 B-halo available - Gencarbonylaminoverbindungen halogen replaced by treatment with a suitable exchange reagent.
8. The method according to claim I, characterized in that free amino groups not participating in the reaction are intermediately protected by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups by etherification or esterification and free carboxyl groups by esterification in a starting material.
9. The method according to claim I, characterized in that in a compound of formula I obtained, the protected carboxyl group -C (= O) - R2A is converted into a free carboxyl group by solvolysis, reduction or photolysis.
10. The method according to claim I, characterized in that a compound of the formula I obtained with a double bond in the 2,3-position is isomerized to a corresponding compound with the double bond in the 3,4-position.
11. The method according to dependent claim 10, characterized in that the isomerization is carried out by treatment with a weakly basic agent.
12. The method according to dependent claim 10, characterized in that the isomerization of a compound of formula I obtained in which the c, c double bond is in
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