Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von insbesondere SsuS stituierten 7WB-Amino-3-cephem-3-ol4carbonsaureverbindun- gen der Formel
EMI1.1
worin RXA eine Aminoschutzgruppe darstellt, und Rlb für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder RIA und Rlb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2A für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O > eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, I-Oxyden, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Äther von 3-Cephem-Sol-Verbindungen.
Eine Aminoschutzgruppe R1A ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl; insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl; sowie eine organische Stannylgruppe.
Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest Rlb stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycioalshatischaliphati- schen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Am einen säure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar
Eine durch die Reste R1A und Rlb zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer,
in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigs ure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substijuierten, z. B. zwei Niederalkyl; wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist Die Reste R1A und Rtb können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O) R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2A kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(= O > Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet Solche organische Reste sind z B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest v ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwa serstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O > Gruppierung eine, in erster Linie gi mischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder arali phatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt
Eine mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gege benenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische,
cycloaliphatisch-aliphatische, aromati sche oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die gerät hernden bzw. veresterternden Reste z. B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten.
vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der For mel -C(=O > R2A kann eines oder beide Stickstoffatome subst tuiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenen falls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocy clische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acyl reste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in < besondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender arali phatischer Kohlenwasserstoffrest.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bt deutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z. B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Hete rocylylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B.
Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycar- bonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy carbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino.
Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls Omono- oder O,O-di- substituiertes Phosphono, worin Substituenten z.
B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei 0-unsubstituiertes oder Omonosubsti- tuiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B.
Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, dioder polysubstituiert undloder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.
mono-, bi- oder poly-cyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder-niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B.
bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppwelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B.
durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obge genannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenylniederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylnieder alkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocylische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bioder polycyclische aza-, thia-, Oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder ss-Stel- lung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.
B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyle-namino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhy drazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalka noylhydrazino.
Niederalkyl ist z B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1 ,4Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z. B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl3-aza-1,5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1-, 2- oder 3Cyclopentenyl; 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.
B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z B.
4Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z. B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden, z. B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-lndolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder 4Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1-lsochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiaza-cyclische Reste, wie Imidazolyl, z.
B. 2-lmidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3- oder 4-lsoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3oder 4-lsothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B.
1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1 ,3,4Thiadiazol-2yl, oder bicyclische diaza oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z. B.
Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Iso- propyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, selt-Butyloxy, tert-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B: 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenylniederalkoxy, z. B.
Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z. B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2enyloxy.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Athylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z. B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, z. B. 2-lmidazolylthio Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4 oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3ylthio oder 1,3,4Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, 2. B.
I-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-
Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.
N-Methylcarbamoyl, N-Athylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarba moyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegen kies Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Met hylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino,
Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxa niederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylena mino z. B. Thiomorpholino,- und Azaniederalkylenamino z B.
Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbe sondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidi nocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino, Athoxycarbonylamino oder tert-Butyloxycar- bonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalime tall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes
Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl Propionyl oder Pi valoyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z. B. 0-Methyl- oder Äthyl phosphono, 0,0'-Diniederalkyl-phosphono, z. B. 0,ODimethyl- phosphono oder 0,0'-Diäthylphosphono, oPhenylniederalkyl- phosphono, z. B. OBenzyl-phosphono, und ONiederalkyl-0'- phenyl-niederalkyl-phosphono, z B. O-B enzyl-0¯methyl-pho- sphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a4-Biphe- nylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B.
Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z. B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert-Butyloxycarbonyl.hydra- zino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halboder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI4.1
worin n für 0 steht und Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder ver ätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
und jeder der Reste Rll und Grill Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy cloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Ril eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls Omono- oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste Rl und Rn eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rlll Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Rll und R"' zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder ara- liphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Ril einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,
cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Grill Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cyc!oaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z. B. n für 0 und Rl für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in l-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen N iederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycar- bonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z. B.
Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-lsoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, Rl für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.
B. für einen 4-Amino-4-car- boxy-butylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z B. silylierter, wie triniederalkylsilierter, z. B. trimethylsilylierter, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z. B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Diphenylmethyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben, acyliertes, Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie gegebenenfalls, z.
B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B.
durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z. B. Pyridyl; Pyridinium-, z. B. 4-Pyridinium, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, Furyl, z. B. 2-Furyl, Imidazolyl, z. B. 1-lmidazolyl-, oder Tetrazolyl, z. B. 1-Tetrazo- lylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls g chütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z. B. 4-Pyridylthio-, 2-lmidazolylthio-, 1,2,4-Triazol3-ylthio-, 1 ,3,4Triazol-2-ylthio-, 1 ,2,4Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-M ethyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl, z. B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und Rli und Rill für Wasserstoff, oder n für 1, Rl für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z. B. 2-Furyl-, Thienyl-, z. B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z. B. 4-lsothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R1 für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z. B.
Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbony- lamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, zB. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trich loräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z. B.
Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetall salzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z. .B- als Niederalkoxycarbonyl-, z B. Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl; z. B.
Diphenylmethoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltend es Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z B. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, eine 0-Niederal- kyl- oder 0,0'-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z. B. 0-Methylphosphono oder 0,0-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z. B.
Chlor oder Brom, und R111 für Wasserstoff, oder n für 1, R1 und Rll je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z B Methoxycarbonyl, und Rill für Wasserstoff, oder n für 1, Rl für eine gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z. B.
2-Furyl-, oder Thienyl-, z. B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z. B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexa- dienylgruppe, Rll für gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und Grill für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe RI, Ril und Grill für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkylcarbonyl, z B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxyearbonyl oder 2-Jodäthoxy carbonyl, Arylcarbonylmethoxyearbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.
B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z. B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z. B.
2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl oder 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. 1 -Athoxycar- bonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy-l-naphthoyl, 2-Äthoxy-l-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten {liederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B.
Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2- oder GAminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,Sdichlor- phenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, GHydroxyphenylglycyl, 3-Chlor4hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor4hydroxy-phenylglycyl, a-Amino-aAl,Scyclohexa- dienyl > acetyl, a-Aminomethyl-a-phenylacetyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene,
aliphatische undl- oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z B. durch einen geeigneten Acyl rest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines
Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder a-0-Methyl- phosphono-phenylacetyl oder a-0,ODimethylphosphono-phe- nylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Car- boxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpro pionyl, 343-CyanphenylSpropionyl, 443-Methoxyphenylfbuty- ryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.
B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1 -lmidazolylacetyl, 1 -Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Ami no-a42-thienyl)-acetyl, a-Amino-cl-(2-furyltacetyl oder a-Ami no-aX4-isothiazolylWacetyl (gegebenenfalls mit, z.
B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1 ,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1 ,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Met hyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in ss-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.
B. tert-Buty- loxyearbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxyearbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine durch die beiden Reste R1A und Rb gebildete bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkanoder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendiacarbonsäure, wie Phthaloyl.
Ein weiterer, durch die Gruppe RtA und Rlb gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3 aza-1 4-butylenrest, z. B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1 -oxo-3-aza- 1,4- butylen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Cyrboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=0SGruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0 > Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der -C(=0 > Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0 > Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphenyl, z. B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitro-benzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0kGruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z B.
Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy oder tert-Penty- loxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z. B.
Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, ferner 244-BiphenylylS2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z. B. a-Niederalkoxyphenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.
Adamantyl, wie l-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=0kGruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=0kGruppie- rung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,SDinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitro- benzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z B. SHydroxy-3,5 tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0S eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B.
gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substitu iertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, SMethoxy-benzy loxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=Ot eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verät herte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymetho xygruppe, worin Acyl z. B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy L-Leucyloxymet- hoxy, ferner Phthalidyloxy.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsily-l oxy, z B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B.
Trin-n-butylstannyloxy, dar
Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z. B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in a-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B.
Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z. B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B.
Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B.
Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner
Niederalkenyl, z. B. Allyl, tert-Amino-niederalkyl, worfn die tert,-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z. B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die veratherte Hydroxygruppe, insbe sondere Niederalkoxy, vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z. B. 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl.
Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere l-Phenylniede- ralkylrest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituen ten z. B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Der Acylrest R3 einer aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, z. B.
Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Reste z. B.
durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, substituiert sein können. Der Acylrest R3 einer aromatischen Carbonsäure ist z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, wie Benzoyl oder durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, z. B. Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, oder Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiertes Benzoyl. Der Acylrest R3 eines Kohlensäurehalbderivats ist insbesondere Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carbo xy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy riederalkylamine, z.
B. 2-Hydroxyäthylamin, BisA2-hydroxyät- hyltamin oder Tri-(2-hydroxyäthyl > amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1 -Äthyl-pipe- ridin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, 1. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel 1, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.
Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden.
Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharamakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel 1, worin z B.
RIA für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-ce- phem4carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und Rlb für Wasserstoff stehen, oder worin R1A und Rlb zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z B durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stel lung vorzugsweise, z.
B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2A Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, wobei in einem Acylrest R1A gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z. B.
Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 0,15 g/kg s.c. oder insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.
Verbindungen der Formel 1, worin eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäu- reverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und Rlb Wasserstoff bedeuten, oder R1A und Rlb zusammen eine, von einem, in 2-Stellung vorzugsweise, z. B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.
B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2A für Hydroxy steht, oder R1A und Rlb die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2A für einen, zusammen mit der -C(=0 > Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die 3-Cephem-Verbindungen der Formel 1, worin R1A einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharamakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ss-Amino-penam-3- carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbin- dung enthaltenen Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser Rl, Ril, Grill und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, Rgb für Wasserstoff steht, oder worin R1A und Rlb zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.
B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2A für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung z. B.
durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z. B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, o-Aminoniederalkanoyloxy, z. B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z. B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z. B. 4-Biphenylyl, oder in B-Stellung durch Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, lsopropyloxy, n-Butyloxy, tert-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z. B. Bis4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B.
Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Glycloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfails substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z. B.
Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, z. B.
Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere 1-Phenylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z. B. Benzyl oder Diphenylmethyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel I oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen RIA für einen in fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin Rl, Rll, Rlil und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.
B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-pe- nam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäu- reverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin Ri, Rll, Grill und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z. B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z. B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z. B.
I-Tetrazolylacetyl, besonders aber in a-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyl oxy, z. B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor4hydro- xy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.
B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carba moyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureido- carbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.
B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.
B. SMethoxybenzyloxy- carbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z. B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z. B. 4-Methylphenyl sulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffoder Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyloder 1-Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.
B. 1 -Äthoxycarbo- nyl-2-propyliden, enthält, ferner a-14-Cyclohexadienyl-glycyl, a-Thienylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylgly cyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie a4-lsothiazo- lyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z B.
wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder aCarboxy-thienylacetyl, z. B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gege benenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie
Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls auch mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono, a-0-Methylphosphono- oder a-0,0'-Dimethylphosphono-pheny- lacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.
B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie 1-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminomethyl-phenylacetyl, oder Aminopyridiniumacetyl, z. B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z.
B. 4-Pyridylthioacetyl, und Rlb für Wasserstoff, oder RIA und Rb zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-ChlorXhydroxy- oder 3,5-DichlorXhydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z. B. wie oben angegeben; acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R2A stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.
B. tert-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlo räthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z. B. 4-Methoxybenzy- loxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Athoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z B. Trimethylsilyloxy, dar, und R3 steht in erster Linie für Niederalkyl, z. B.
Methyl, Äthyl oder n-Butyl, ferner Niederalkenyl, z. B. Allyl, sowie 1-Phenylniederal- kyl, z. B. Benzyl oder Diphenylmethyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephemverbindungen der Formel 1, worin R1A eine Acylgruppe der Formel
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worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydro- xyphenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor4hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor4hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B. tert;Bu- tyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z. B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z. B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z. B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z. B. 4-lsothiazolyl, oder Tetrazolyl, z. B.
I-Tetrazolyl, oder auch lWCyclohexa- dienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für
0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 dar stellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.
Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbony lamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxy carbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gege benenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenyl niederalkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbo nylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Gua nylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylt hioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.
B. GMethylphenylsulfonylamino, oder l-Niederalkoxycarbo- nyl-2-propylidenamino, z. B. I-Äthoxycarbonyl-2-propylidena- mino, Carboxy oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriums walzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z. B. Alka limetalk wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie ge schütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie
Acyloxy, z.
B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy carbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodätho xycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formt loxy, oder 0-Niederalkylphosphono oder 0,0' Diniederalkylpho- sphono, z. B. O-Methylphosphono oder 0,0'-Dimethylphosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalka noylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, R1b Wasserstoff bedeutet, R2A in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B.
tert-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z. B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, bedeutet, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium; oder Erdalkalimetall, z. B.
Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2A für Hydroxy steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R2A für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.
In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel 1, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen, RlA für den Acylrest der Formel B, worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z. B. 4-Hydroxyphenyl, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, 4-lsothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B.
4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino. Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.
B. Diphenylmethoxycarbo nyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra
Phenyl oder Hydroxy-phenyl ist. Rb stellt Wasserstoff dar,
R2A bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphe nylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-di phenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsi lyloxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z. B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzoyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ss4D-a-Amino-a-Ra- acetylamino) -3-niederalkoxy-3-cephen4carbonsäuren, worin Ru für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7ss4D-a-phenyl-glycylaminof 3-cephem4carbonsäure und das innere Salz davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.
Die Verbindungen der Formel I sowie l-Oxyde davon und ihre Salze werden erhalten, indem man in einer 3-Cephem-3-ol-Verbindung der Formel
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oder in einem l-Oxyd davon, die 3-Hydroxygruppe durch Ver ätherung mittels eines Schwefelsäure-, Halogenschwefelsäure- oder eines durch Halogen substituierten Niederalkansulfonsäureesters eines Alkoholes der Formel R3-OH (IV), worin R3 die unter Formel I genannte Bedeutung hat, in eine Gruppe -O-R3 überführt, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2A vorzugsweise für eine, mit der -C(=0VGruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R2A, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, oder Nitro enthaltende l-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel II der Rest R1A eine Aminoschutzgruppe, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyloder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.
B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sein können, und R1b Wasserstoff.
Ausgangsstoffe der Formel II können in der Keto- undl- oder in der Enolform vorliegen. Üblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel II aus der Enolform in die Enolderivate der Formel I übergeführt Ferner kann man z. B. auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden l-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden l-Oxyds erhalten, das von der gewünschten Verbindung der Formel I abgetrennt werden kann. Dabei kann man die Ausgangsstoffe in reiner Form oder in Form des, bei ihrer Herstellung erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches eingesetzt werden.
Die Überführung der Ausgangsstoffe der Formel II in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Enoläther, d. h. Verbindungen der Formel 1, worin R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhält man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren.
So kann man Enoläther der Formel I durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechenden Alkohols der Formel R3-OH (IV) bilden. Geeignete Ester sind solche mit der Schwefelsäure oder Halogen-Schwefelsäuren (oder Halogensulfonsäuren), z. B. Fluorschwefelsäure (oder Fluorsulfonsäure), oder durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäuren, z.B. Trifluormethansulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-fluorsulfate (oder Fluorsulfonsäure-niederalkylester), z. B. Methyl-fluorsulfat (oder
Fluorsulfonsäure-methylester), oder gegebenenfalls Halogensubstituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z. B.
Trifluormethansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen, wie, üblicherweise sterische gehinderte, Triniederalkylamine, z B.
N,N-Diisopropyl-N-äthylamin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkyl-halogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -20 OC bis etwa 50 "C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre, gearbeitet wird.
In der obigen Verätherungsreaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen als einheitliche Produkte Verbindungen der Formel I oder Gemische davon mit den entsprechenden 2-Cephemverbindungen erhalten. So treten letztere z. B. bei Verwendung von, durch Schwermetall-, wie Chrom-II-Verbindungen, verunreinigtem Ausgangsmaterial der Formel II oder, falls dieses während seiner Herstellung aus Verbindungen der Formel XII nicht isoliert wird, bei Verwendung von entsprechend vereunreinigten Verbindungen der Formel XII oder bei Durchführung der Reaktion unter basischen Bedingungen auf; dabei erhält man einen zunehmenden Anteil von 2-Cephem-Verbindungen. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z. B.
durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B.
Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen in einem Acylrest R1A bzw. R,b z. B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-M ethoxybenzyloxycarbo- nylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butylo xycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z. B. 2-Nitrophenylthioamino; oder Arylsulfonylamino-, z. B.
SMethylphenylsulfonylamino-, oder von l-Niederalkoxycarbo- nyl-2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z. B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. O,O'-disubstituierten
Phosphono-, wie den obgenannten, 2. B. O,O'-Diniederalkylpho- sphono-, z. B. O,O'-Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.
B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z. B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl qder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1 -Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw.
eine tert.- Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisenoder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxyearbo- nyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trilfuoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine O,O'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z. B. teilweise, spalten.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R,A kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach Art der Gruppe R2A, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine geeig- nete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-ll-salz, z.
B. Chrom-ll-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusam men mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Amei sensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe ver esterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 290 mll, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3, 4- und/oder 5-Stellung, z. B.
durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten
Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B!z. B. über 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.
B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgiuppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe RIA bzw. Rrb, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten und durch eine andere Aminoschutzgruppe ersetzt werden.
So kann z. B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxy- carbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom Il-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwartgeines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R,A vorzugs weise eine, z. B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z. B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-lV-Verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R1A, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Grup pengegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des ge bildeten'Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.
B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurechalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl.niederalkylendiamins, z. B.
N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Te tramethyl-1,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B.
N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenarnins, z. B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B.
Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Überoder Unterschuss, z. B. in etwa 0,2- bis etwa Ifacher Menge oder dann in einem etwa bis 10fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5fachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem lmidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +10 "C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75 C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen äufwei- sende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z. B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.
B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln rnit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Imine ätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z. B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols.
Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B.
bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste Rta und R1b Acylgruppen darstellen. -
In einer Verbindung der Formel 1, worin beide Reste RIA und R1b Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
In einer Verbindung der Formel 1, worin R1A und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d. h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Gewisse Acylreste R1A einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B.
N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest RtA die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und R1b vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoa cylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden,
abgespalten werden.
Eine Formylgruppe RIA kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris (-triphenylphosphin > rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R1A kann z. B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
In einer so erhältlichen Verbindung mit einer freien Aminogruppe in 7-Stellung wird diese nach an sich bekannten
Methoden substituiert, insbesondere durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäuren, oder reaktionsfähigen Derivaten davon, acyliert.
Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyloder N-Äthyl-Nt-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid geeig- nete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z. B. 2-Athoxy-l -athoxycarbonyl-l ,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vor zugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z. B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z. B.
Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z. 13. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z. B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyloder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z. B. Diketen, Isocyanate (d. h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-Ocarbo- xanhydrid oder das Anhydrid der l-N-Carboxyamino-cyclohexancarbonsäure, verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit ge schützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Grup- pen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl-, SNitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind z. B. substituierte Formi minoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z. B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder einer
Base vom Pyridin-Typ, z. B. Pyridin, einer anorganischen
Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall hydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1 ,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z 13. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z. B. Aceton, einem Ester, z B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z B. Stickstoffatmosphäre.
In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formel 1 ausgehen, worin R2A die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=0)-R2A, worin R2A für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z B. Ammoniumsalzen, wie mit Tri äthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthyl phosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschütz ten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben, inkl: durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man in einer Verbindung mit einer freien Aminogruppe in 7-Stellung, diese, z.B. durch Behandeln mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, durch einen Ylidenrest substituiert und die so erhaltene Verbindung, z. B. nach den oben angegebenen Methoden, acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z B. in eine Verbindung der Formel mit einer freien Aminogruppe in 7-Stellung eine Halogen niederalkanoyl-, z. B.
Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlens uredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z 13. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoylt bzw.
N-(Halogencarbonyl > aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoylçbzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.
In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z B.
wie oben beschrieben, freigesetzt werden.
Die Acylierung kann auch durch.Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhaloge nidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure be handelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhande nen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet
Ferner kann man z. B. eine Verbindung der Formel 1, worin RIA eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Gly cylgruppe, wie Phenylglycyl, und Rlb Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B.
Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R1A und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.
In einer Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe in 7-Stellung kann diese auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reak tionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, N iederalkoxy-niederalkyl- dihalogen-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsily- lierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.
B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bistriniederalkylsilyl-acetamid, z. B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri- niederalkylzinntoxyd, z. B. BisXtri-n-butyl-zinnfoxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z. B. Triäthyl-zi n n-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/11 107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel 1, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0pR2A enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z. 13. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einen Diazoniederalkan, z. B.
Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazonieder alkan, z. B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,Nldisubstituierten O- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z. B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und-N- bzw. N'-Substituenten z. B.
Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxylylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.
B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäure thyl- oder Chlor ameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O > R2A kann diese in eine an dere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z B. 2 < hloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycar- bonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel l mit einer freien Carboxyl gruppe der Formel -C(=OpR2A, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall; z. 13. Natrium-, oder Ammonium-, t B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z B. dem Chlorid, einer Säure, z.
B. einem Halogenameisensäure.niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=OpR2A kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abge wandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hy drazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe ge schützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise ge bildet werden, z B. indem man Verbindungen der Formel 1, worin R2A für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall; z B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsoder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylie rungs- oder Stannylierungsmittel behandelt: siehe z. B. briti sches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift
Nr. 67/17 107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituen ten in Gruppen RIA, Rlb und/oder R2A, wie substituierte Ami nogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxy gruppen oder 0,0'disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen RA, Rlb und/oder R2A, wie freie Amino, Hydroxy-, Carboxy oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behan deln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln.
Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines SGuanylse- micarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel 1, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R1A eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-GuanyIUreidogruppe überführen Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z. B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden lExyds kann man direkt zu einer 3 < ephemverbindung der Formel I reduzieren.
Diese Reduktion kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt: reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z. B.
als Zinn-lt-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlo rid, -sulfat, oxalat oder -succinat, Kupfer-l-chlorid, -benzoat oder oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder oxyd, oder als Komplexe, z B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden: reduzierende Dithionit-. lod- oder Eisen-ll-cyanid-anionen, welche in
Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall; z. B.
Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden: reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.
B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw.; reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Dioder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.;
reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze.
insbesondere chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylenoder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethy len-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-ll-chlorid, sowie Borandichlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d. h.
die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-ll-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Re dukti.on eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon; und Sulfonsäurehalogenide, feine; Schwefel; Phosphoroder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlor silan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 13-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,SHe- xansulton, zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduk tion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säuren rivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B. Es sigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorgan schen oder organischen Säuren, z. B.
Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B. Aceton, oder Sul fone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw zusammen mit den chemi schen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa 100 C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z. B. durch Behan deln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der o-Athyl-ca pronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten orga nischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometri sche Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbin dungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in.üblicher Weise, z B. durch Behandeln mit einer
Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.
In nere Salze von Verbindungen der Formel 1, welche eine salz bildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthal ten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säure additionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen lonen austauschern gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindun gen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditions salze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üb licher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salz 'gildeYnden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisie ren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden ge trennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsfor men, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel 11 können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
EMI16.1
worin R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Gruppe R2A steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B.
durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lu- pinii, Rhizobium japonicum oder'Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0pR2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidium- jodid, in eine Halogenmethyl-, z. B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt.
Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom Il-Verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z. B. Chrom-ll-chlorid oder Chrom-lI.acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z. B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, nilden kann), durch Behandeln einer solchen Jodmethylverbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel.
wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt. Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
EMI16.2
die aus Verbindungen der Formel XI z. B. auch durch elektrochemische Reduktion oder durch Reduktion mit Chrom-ll-sal- zen oder Aluminiumamalgam erhältlich ist, wird oxydativ abgebaut.
Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel XII unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Cepham-Ringgerüstes wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon üblicherweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphati schen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrige gen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -90 C bis etwa +40 C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohl oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle inkl. Schwermetallegierungen oder amalgame, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z B Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B.
Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z. B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z. B.
Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkylphosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen verwenden kann. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach Durchführung der Oxydationsreaktion erhält man eine Verbindung der Formel II oder das entsprechende l-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel 11 und das entsprechende t-Oxyd aufgetrennt werden oder als solches verwendet werden. Ein Gemisch einer Verbindung der Formel 11 mit dem entsprechenden l-Oxyd kann in üblicher Weise, z B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch ChromatograDhieren (z. B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
In der erfindungsgemässen Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel 11 zu den Enolderivaten der Formel I der vorliegenden Erfindung brauchen die Ausgangsstoffe der For mel II nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden: man kann sie vorzugsweise in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel Xll direkt in die Verbindungen der Formel I überführen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit. anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen. pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen.
So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z 13. Laktose, Dextrose, Skurose, Mannitol, Sor bitol, Cellulose und/oder Glycin: und Schmiermitteln, z. B.
Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesi um- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol aufwei sen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiu maluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder
Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natri umcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z 13. Stärken, Agar, Algen säure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder
Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Ge schmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von inji zierbaren, z 13. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden.
Solche Lösungen sind vor zugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensio nen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägerma terial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt wer den können. Die pharmazeutischen Präparate können sterili siert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-,
Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.
B. mittels konventioneller Misch; Granulier-. Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa O,1O/o bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung: Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Alkylierungen der 3-Hydroxygruppe
Beispiel 1:
Ein Gemisch von 0,02 g des rohen 78-( Da-tert.-Butyloxy- carbonylamino-α- phenyl-acetylamino)-cephem-3-on-4#-carbon- säure- diphenylmethylesters und 2 ml Aceton wird mit 0,1 ml E3imethylsulfat und 0,005 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über!atn.um- sulfat und dampft'unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (Silikagel) gereinigt.
Die beiden, unter Ultraviolettlicht (X = 254 m sichtbaren Zonen werden isoliert. Man erhalt mit Rf 0,61 (Silikagel; System: Diäthyläther) den 3-Methoxy-7ss4De- tert.-butyloxycarbonylamino- a-phenylacetylamino > 2-ce- phem4a- carbonsäure-diphenylmethylester, F. 166-168" nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; und mit Rf ¯ 0,31 (Silikagel; System :
Diäthyläther) den amorphen 3-Methoxy-7ss-(D-α-tet. - butyloxycarbonyl- amino- a-phenylacetylaminot3-cephem4 carbonsäurediphenylmethylester, der nach nochmaliger chromatographischer Reinigung kristallisiert, F. 118-120 Beispiel 2:
Eine Lösung von 0,1 g des rohen 7ss-(D-α-tert-Butyloxycar- bonylamino-α-phenyl- acetylaminp)-cepham-3-on-4#-carbonsäu- re-diphenylmethylesters (den man z.B. nach dem Verfahren des Beispiels 29 erhalten kann) in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,045 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 0,03 ml Trifluormethansulfonsäure-methylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei man den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylami- no)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester erhält, F. 118-120 .
Anstelle des Trifluormethansulfonsäure-methylesters kann man den Fluorsulfonsäure-methylester als Methylierungsmittel verwenden.
Beispiel 3:
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,400 g 7ssAD-a-tert.-Butyl oxycarbonylamino-α- phenyl-acetylamino)-3-methylen-cepham4a-carbonsäure- diphenylmethylester in 40 ml Methylenchlorid wird während 3,6 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylami- no-α-phenylacetylamino)-cepham-3-on-4#- carbonsäurediphenylmethylester und das entsprechende l-Oxyd wird gemäss Beispiel 1 oder 2 methyliert und aufgearbeitet.
Man unterwirft den Rückstand der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäureätghylester 1:1; Iden tifikation mit Ultraviolettlicht y = 254). Man erhält so ein Gemisch des 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- phenyl-ace tyiaminot3-methylen-cepham- 4a-carbonsäure-diphenylmethy- lesters und des 7B(D--tert-Butyloxycarbonylaminoa-phe- nyl- acetylaminoAmethoxy-2-cephem4a- carbonsäure < liphe- nylmethylesters, beide mit einem Rf-Wert von 0,55, dann den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α
;-phenyl- acetylamino)-3 methoxy-3-cephem4carbonsäure- diphenylmethylester mit einem Rf-Wert von 0,45 und schliesslich ein Gemisch des 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- phenyl-acetylamino)-3methoxy-3-cephem4-carbonsäure -diphenylmethylester-l - oxyds mit einem Rf-Wert von 0,17 und -la-oxyds mit einem Rf-Wert von 0,07.
Beispiel 4:
Eine Lösung von 1,5 g 3-methylen-7ss-phenylacetylamino- cepham4a- carbonsaure-pnitrobenzylester (hergestellt aus dem Natriumsalz der entsprechenden Säure und p-Nitrobenzylbromid) in 300 ml Methylenchlorid wird bei 70 während 12 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,25 mMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 mi Dimethylsulfid versetzt@ man rührt während 30 Minuten bei -70 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Der Rückstand, enthaltend den 7ss-Phenylacetylamino-ce pham-3-on4Ç- carbonsäure-p-nitrobenzylester wird gemäss Beispiel 1 oder 2 methyliert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Mit Toluol und steigenden Anteilen Essigsäureäthylester eluiert man den 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p- nitrobenzylester mit Rf ¯ 0,30 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): man = 260 mu (e = 13 000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 3,02 lt, 5,62 lt, 5,83 , 5,93 , 6,26 u und 6,70 .
Beispiel 5:
Eine Lösung von 1,0 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino- cepham-4α- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester (hergestellt aus einem reaktionsfähigen gemischten Anhydrid der entsprechenden Säure und 2,2,2-Trichloräthanol) in 100 ml Methyl lenchlorid wird bei 700 während 8 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,26 mMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt Man rührt während 30 Minuten bei -70 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend den 7P-Phenylacetylamino-cepham-3-on45- carbonsäure-2,2,2-tri- chloräthylester wird gemäss Beispiel 1 oder 2 methyliert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 50 g Silikagel chromatographiert.
Man eluiert mit Gemischen von Toluol und steigenden Anteilen Essigsäureäthylester den 3-methoxy-7ss-phe- nylacetylamino-3-cephem4 carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester mit Rf ¯ 0,32 (System: ToluoüEssigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Athanol): Ämax = 258 mIt (e = 6340);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 lt, 3,02 u, 5,62 , 5,83 , 5,93 lt, 6,26 It und 6,70 lt, Beispiel 6:
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,5 g 7ss-(D-α-tert.-Butylo- xycarbonylam ino-o- phenyl-acetylaminot3-methylen-ce pham4o- carbonsäure-p-nitrobenzylester (hergestellt aus dem Natriumsalz der entsprechenden Säure und p-Nitrobenzylbromid) in 100 ml Methylenchlorid wird während 4 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand, enthaltend den 7ss-(D-α- tert.-Butyloxycarbonylamino-a- phenylacetylamino > cepham.3- on4Ç- carbonsäure-p-nitrobenzylester, wird gemäss Beispiel 1 oder 2 methyliert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt unterwirft man der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäurethylester 1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht A = 254). Man erhält so den 7ss-(D-α-tert.- Butyloxycarbonylamino < t- phenyl-acetylaminot3-methoxy-3cephem4- carbonsäure-p-nitrobenzylester mit einem Rf-Wert von 0,35.
Beispiel 7:
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,50 g 7ss-(D-α-tert.-Buty- loxycarbonylamino < t-phenyl- acetylamino > 3-methylen-cepham4a-carbonsäure- 2,2,2-trichloräthylester (hergestellt aus einem reaktionsfähigen gemischten Anhydrid der entsprechenden Säure und 2,2,2-Trichloräthanol) in 50 ml Methylenchlorid wird während 4 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend unter vermindertem'Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylami- no-α- phenylacetylaminp)-cepham-3-on-4#-carbonsäure- 2,2,2-trichloräthylester, wird gemäss Beispiel 1 oder 2 methyliert und aufgearbeitet.
Das Rohprodukt unterwirft man der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel); System: To luol/Essigsäureäthylester 1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht # = 254). Man erhält so den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbo- nylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-car- bonsäure- 2,2,2-trichloräthylester mit einem Rf-Wert von 0,40; UV-Spektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Ämax = 257 (6000); IR-Spektrum (CH2CI2): u. a.
Banden bei 2,86; 5,62; 5,80; 5,85 und 6,26 lt, Beispiel 8:
Analog Beispiel 1 bis 7 können ausgehend von entsprechenden Cepham-3-on-verbindungen durch Behandlung mit Trifluormethansulfonsäure-methylester, Fluorsulfonsäuremethylester oder Dimethylsulfat bzw. den entsprechenden Äthyl-, Butyl- oder Benzylestern die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure diphenylmethylester mit Rf ¯ 0,37 (System:
Toluol/Essigsäure äthylester 1:1); Ultraviolettabsorpitonsspektrum (in 95%igem wässrigem äthanol): #max = 258 m (# = 6340), #max = 264 m (# = 6350) und #Schulter = 281 m (# = 5600); Indrarotab sorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 2,94 , 3,02 , 5,62 , 5,83 , 5,93 , 6,26 und 6,70 ; 3-n-Butyloxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4- carbon säure-diphenylmethylester, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in
Form von farblosen Plättchen bie 168-170 schmilzt, [α]D20 = +55 # 1 (c = 0,38 in Chloroform);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigen Äthanol): #max = 264 m (# = 7300); Infrarotabsorptionsspektrum (in methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 , 5,62 , 5,81 . 5,92 ,
6,25 und 6,62 .
3-Äthoxy-7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl- acetylamino)-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester,
Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf ¯ 0,28 (System: toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 258 m (#= 7000) und #max = 264 m (# = 6900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlord): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 , 5,90 , 6,28 und 6,73 .
3-n-Butyloxy-7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phe- nyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; [α]D20 = + 11 # 1 (c = 0,98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 264 m (# = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristrische Banden bei 2,88 , 5,63 , 5,84 (Schulter), 5,88 , 6,26 und 6,71 .
3-Benzyloxy-7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl- acetylamino)-3-cephem-4- carbonsäurediphenylmethylester:
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod); Rf ¯ 0,35 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); [α]D20 = + 7 # 1 (c = 0,97 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem ¯thanol): #max = 258 m (# = 6800), und 264 m (# = 6800), und #Schulter = 280 m (# = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,63 , 5,88 , 6,26 und 6,72 .
7ss(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadie- nyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf ¯ 0,39 (Systerm: Diäthyläther); [α]D20 = + 1 # 1 (c = 0,745 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 263 m (# = 6700) und #Schulter = 280 m (# = 6300);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 , 5,86 , 5,90 (Schulter), 6,27 und 6,73 ; 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(4-hydroxy-phenyl) -acetylamonp]-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,35 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); [α]D20 ¯ -1 + 1 (c = 0,566 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 276 m (# = 7400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83 , 2,96 , 5,64 , 5,86 , 5,91 (Schulter), 6,23 , 6,28 , 6,65 und 6,72 : 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2- thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Ultraviolettlicht # = 254 m ); Rf ¯ 0,34 (System:
Diäthyl äther); [α]D20 = + 26 + 1 (c = 0,86 in Chloroform) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem äthanol): #max = 240 m (# = 12 500) und 280 m (# = 6000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 5,62 , 5,85 , 6,26 und 6,72 ;
7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4- carbonsäure-diphenylmethylester; Schmelzpunkt 120 C (aus Äther) IR-Spektrum (in CHCCl3); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-1.
7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadie- nyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf ¯ 0,30 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässigem Äthanol): #max = 263 m (# = 12 500;
Infrarotabsorptionsspektrum (in methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 , 5,86 5,90 (Schulter), 6,27 und 6,73 ; d3en man durch Behandeln mit Zink und Essigsäure gemäss Beispiel 19 in die 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbony- lamino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-ce- phem-4- carbonsäure umwandelt; die erhaltene 7ss-(D-α-tert.- Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (200 g) wird analog Beispiel 12-durch Behandeln mit 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure in die 7ss-[D-α-Amino-α-(1,4-cyclohe- xadienyl)- acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, F. 170 (mit Zersetzen) umgewandelt.
7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadie- nyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2 trichloräthylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Suilikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf ¯ 0,30 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorpitonsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 263 mIt (± = 6500) und #Schulter = 180 m (# = 6300) ;
Intrarotabsorptionsspektrum (in methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 , 5,86 , 5,90 (Schulter), 6,27 und 6,73 ; den man durch Behandeln mit Zink/Essigsäure gemäss Beispiel 19 in die 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadie- nyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure umwandelt
7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4- carbonsäure-p-nitrobenzylester; Schmelzpunkt 140,5-142 C (aus Methylenchlorid/Äther) und daraus durch Behandeln mit Wasserstoff und Palladium/Kohle analog Beispiel 18 die 3-methoxy-7ss-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21):
Rf = 0,3-0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 266 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 lt,
7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäu re- 2,2,2-trichloräthylester; Dünnschichtchromatogramm (Sili kagel): Rf-Wert 0,18 (Toluol/Äthylacetat 3:1); IR-Spektrum (in CHCl3); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-1, und daraus durch behandeln mit Zink und Essigsäure analog Beispiel 19 die 3-Methoxy-7B-phenyloxyacetyl-amino-3- cephem4-carbon säure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Bu tanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21):
Rf = 0,3-0,4; Ultraviolett absorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 266 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): cha rakteristische Bande bei 5,66 ; 7ss-(5-Benzoylamino-5-diphe nylmethoxycarbonyl-valeryl- amino)-3-methoxy-3-cephem-4 carbonsäure-diphenylmethylester wird eluiert und als amor phes Produkt erhalter, Dünnschichtchromatogramm (Silika gel): Rf = 0,45 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ul traviolettabsorptionsspektruym (in 95%igem wässrigem Ätha nol): #Schulter = 258 m (# = 7450), 264 m (# = 7050) und 268 m (# = 6700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlo rid): charakteristische Banden bei 5,65 , 5,78 , 6,03 und 6,64 .
Weiterverarbeitung erhaltener Verbindungen
Beispiel 9:
Ein Gemisch von 0.06 g 3-Methoxy-7ss-phenylacetyl-amino- 3-cephem 4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,05 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem 1:l-Gemisch von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa 5% Wasser) chromatographiert.
Mit Methylenchlorid, enthaltend 30-50% Aceton wird die amorphe 3-Methoxy-7'3- phenylacetylamino-3- cephem4-carbonsäure eluiert und aus Dioxan lyophilisiert, Ultraviolettabsorptionssepktrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Ämax = 265 m,u (E = 5800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 lt, 5,60 lt, 5,74 lt, 5,92 lt, 6,24 It und 6,67 u.
Beispiel 10:
Ein Gemisch von 2,44 g 3-methoxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxy- carbonylamino- α-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäu- rediphenylmethylester, 2,1 ml Anisol und 41 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eines 3:1 Gemisches von Toluol und Chloroform aufgenommen, eingedampft und am Hochvakuum getrocknet.
Der braune Rückstand wird mehrmals mit Diäthyläther digeriert, abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene. hellbraune.
pulverförmige Trifluoracetat der 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenyl- gylcyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer obigen Lösung von Triäthylamin in Diäthyläther auf etwa 4 eingestellt; dabei fällt ein flockiger, bräunlicher Niederschlag aus. Durch weitere Zugabe von Diäthyläther wird die Fällung vervollständigt, der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther ulil- gefällt.
Das amorphe innere Salz der 3-Methoxy-7ss-(D-α-phe- nylglycyl-amino) 3-cephem4-carbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von etwa 0,14 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).
Beispiel 11:
Ein Gemisch von 8.8 g 3-Methoxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxy- carbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäu- rediphenylmethylester. 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand Wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert.
Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-car- bonsäure, das in 20 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet.
Man rührt während einer Stunde im Eisbad, gibt dann 20 ml Aceton zu und lässt während 16 Stunden bei etwa 4 stehen.
Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3- cephem4carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Hydrats vorliegt, F. 174-176 (unter Zersetzen); [α]D20 = + 149 (c = 1,03 in 0,1-n. Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf ¯ 0,36 (System: n-Butanol/Pyridin Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptions.
spektrum (in 0.1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): man = 267 m (# = 6200); lnfrarotabsorptionsspek- trum (in Mineralöl): charakteristische Banden u. a. bei 5,72 lt, 5,94 , 6,23 It und 6,60 lt, Beispiel 12:
Man versetzt 256,3 g 3-methoxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycar- bonylamino-αphenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäuredi- phenylmethylester mit einem Gemisch von 250 ml Anisol in 1200 ml Methylenchlorid und behandelt bei 0 mit 1200 ml, auf 0 vorgekühlter Trifluoressigsäure.
Man lässt während 30 Minuten bei 0 stehen und verdünnt das Reaktionsgemisch innerhalb von 15 Minuten mit 12 000 ml eines auf 0 abgekühlten 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Petroläther. Das ausgefällte Trifluoressigsäuresalz der 3-Methoxyjfr(D < x-phenyl- glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und in 1900 ml Wasser gelöst. Zur Entfernung der gelblich gefärbten Verunreinigungen wäscht man mit 900 ml Essigsäureäthylester; die organische Waschflüssigkeit wird verworfen und die wässrige Lösung (pH ¯ 1,5) wird mit einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,5 gestellt.
Das innere Salz der 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycyla- mino) -3-cephem4-carbonsäure kristallisiert als Dihydrat in Form von farblosen Prismen aus und wird nach Versetzen mit 1800 ml Aceton und 2stündigem Rühren bei 0 abfiltriert, F. 175-177 (mit Zersetzung); [α]D20 = + 138 + 1 (c =
I in 0,1-n.
Salzsäure); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 -n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max = 265 mu (± = 6500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 2,72 lt, 2,87 , 3,14 lt. 3,65 , 5,68 lt, 5.90 , 6,18 , 6,27 , 6,37 , 6,56 , 6,92 , 7,16 , 7,58 , 7,74 , 7,80 tt, 8,12 , 8.30 It. 8,43 lt. 8,52 lt. 8,65 lt. 8,95 , 9,36 lt, 9,55 lt.
9.70 , 10,02 lt, 10,38 It. 10.77 lt. 11,70 lt. 12,01 lt, 12,15 , 12,48 It. 12,60 lt. 12,87 lt. 13,45 It und 14,30 lt; Mikroanalyse (C,bHI7OsN3S 2H2O; Molekulargewicht: 399,42): berechnet: C 48.11%, H 5,30%, N 1052% und S 8,03%; gefunden: C 47,86%, H 5,27%, N 10,47% und S 8,00%.
Beispiel 13:
Eine Lösung von 0.100 g 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonyla- mino-a- phenyl-acetylaminot3-methoxy-3-cephem-e carbonsäurediphenylmethylester in 0,5 ml Methylenchlorid wird mit 0,09 ml Anisol und 0,100 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 10 Minuten bei 0 gerührt und anschliessend mit 20 ml eines 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Pentan verdünnt. Der feine Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan gewaschen und unter ver mindertem Druck getrocknet.
Man erhält so die 7ss-(D)-α-tert.- Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3- cephem4-carbonsäure in Form eines farblosen Pulvers, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf 0,64 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): man = 264 m,u (c = 4100); lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 5,64 , 5,92 u. 6,25 lt und 6,72 lt.
Beispiel 14:
Ein Gemisch von 0,5 g 3-n-Butyloxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxy- carbonylamino-α-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäu- rediphenylmethylester, 1 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 stehengelassen. dann mit 200 ml kaltem Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige, farblose Rückstand abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das Trifluoracetatsalz der 3-n-Buty loxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbosnäure, das in 5 ml Wasser gelöst wird.
Die Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 eingestellt Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton aufgenommen und bis zur Trübung mit Diäthyläther verdünnt. Die in Form des inneren Salzes vorliegende 3-n-Butylo xy-7ss-(D-α-phenyl- glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure wird als kristalliner Niederschlag erhalten und abfiltriert, F.
141-142"; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,21 (System: Essigsäureäthylester/Pyfidin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): man = 267 mIt (e = 7300).
Beispiel 15:
Ein Gemisch von 2.70 g 3-Äthoxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycar bonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester, 6,7 ml Anisol und 67 ml Ameisensäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Toluol verdünnt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert Das als bräunli ches Pulver erhaltene Formiat der 3-Äthoxy-7B-(DCc-phenyl- glycylamino) -3-cephem4-carbonsäure wird in 8 ml Wasser gelöst, die wässrige Phase wird mit 2-n.
wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 10 ml Essigsäureäthylester gewa schen, mit einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH-Wert von etwa 5 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol aufgenommen und die amorphe hellgelbliche 3-Äthoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3- cephem-4carbonsäure als inneres Salz durch Zugabe von Methyleach lorid und Diäthyläther ausgefällt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0.17 (System: Essigsäureäthylester/Py- ridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): A = 263 m,u (± = 5500).
Beispiel 16:
Ein Gemisch von 4.6 g 3-Benzyloxy-7B-(D-a-tert-butyloxy- carbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäu- re-diphenylmethylester, 10 ml Anisol und 100 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt und dann mit 250 ml vorgekühltem Toluol verdünnt, unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet Man verrührt das Produkt mit Diäthyläther und erhält so das pulverförmige Trifluoracetat der 3-Benzyloxy-7 ss-(D-α-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, das abfiltriert und in einem 9:1 Gemisch von Wasser und Methanol gelöst wird.
Der pH-Wert wird mit 2-n. wässriger Salzsäure auf 1,7 gestellt; man wäscht zweimal mit je 30 ml Essigsäure äthylester (die organischen Waschlösungen werden verwor- fen), und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5. Man dampft unter vermindertem Druck ein, verrührt den Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert das pulverförmige Produkt ab und wäscht mit Aceton und mit Diäthyläther nach.
Man erhält so die 3-Ben zyloxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure in zwitterionischer Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (System: Essigsäureäthylester/Pyridi- n/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): man = 266 mll (8 = 6500).
Beispiel 17:
Ein Gemisch von 0,200 g 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonyla- mino-α-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäurediphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorge kühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet Das so erhaltene Salz der 78ID-a-Amino-a(2-thienyl > acetylaminoi3-methoxy-3-ce- phem4carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.
Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0 stehen. Das feine, farblose und mikrokristalline Pulver wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergibt die 7ss-[D-α-Amino-α-2-thienyl)-acetylamino] -3-met hoxy-3-cephem4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 140 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0.22 (System: n-Butanol /Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf ¯ 0,53 (System: Isopro panoYAmeisensäurelWasser 77:4:19); Ultraviolettabsorption.
Beispiel 18:
Eine Lösung von 250 mg 7ss-(D-α-tert.-Butoxycarbonylami- no-α- phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure -p-nitrobenzylester in 2 ml einer 1:1-Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 250 mg vorhydriertem 5%igen Palladium /Kohle-Katalysator gegeben und bei Raumtemperatur unter Normaldruck während 3 Stun den hydriert Der Katalysator wird abfiltriert, gewaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und Filtrat und Waschflussigkeit im Vakuum eingedampft Das erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die freie Säure mit zweimal 10 ml 5 /Oiger wässriger Natriumbikarbonatlösung extrahiert.
Die Bikarbonatextrakte werden bei 0 mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit dreimal
10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand mit Diäthyläther trituriert, Man erhält die 7ssADe-tert.-Butyloxy- carbonylamino- a-phenylacetylaminot3-methoxy-3-cephem4- carbonsäure, die mit dem aus dem Diphenylmethylester gewonnenen Produkt identisch ist.
Beispiel 19:
0,50 g 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- phenylacetylaiino > 3methoxy-3-cephem4- carbonsäure-2,2,2-trichloräthy- lester gelöst in 25 ml Aceton: Eisessig/Wasser 13:1 werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 2 g Zink-Staub gerührt Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Silicagel. das durch Zugabe von 5% Wasser desaktiviert wird und Elution mit CH2Cl2 + 5% Aceton liefert 0,34 g 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycar- bonylamino-α- phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbosnäure, welche mit Äther zu einem farblosen Pulver digeriert wird. Das Produkt ist identisch mit dem aus dem Diphenylmethylester erhaltenen.
Beispiel 20:
Ein Gemisch von 0,200 g 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonyla- mino < t- (1 ,4-dyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3- ce phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ss-[D-α-Amino-α-(1,4-cyclohexadienyl) -acetylaminoi imethoxy-3-cephem4carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.
Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt Man verdünnt mit 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0 stehen.
Der gebildete wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet Man erhält so die 7ss-[D-α- Amino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-ce- phem4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 1700 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit lod): Rf ¯ 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23) und Rf ¯ 0,58 (System: IsopropanoUAmei- sensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 267 m (# = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und#max = 268 m (# = 6600) in 0,1-n. wässriger natriumhydrogencarbonatlö sung.
Beispiel 21:
Ein Gemisch von 0,095 g 7ssID-a-tert=butyloxycarbonyla- miso-α-(4- hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-ce phemX carbonsäure-diphenylmethylester, 0,25 ml Anisol und 5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ss-[D-α-amino-α-(4-hydrxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 5 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.
Salzsäure auf 1,5 eingestellt, und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man verdünnt mit 8 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0 stehen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, man wäscht mit Aceton und Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält so die 7ss-[D-α-amino-α-(4-hydroxyphenyl)- acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. = 1800 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯0,24 (System: n-ButanoUEssigsäurelWasser 67:10:23) und Rf ¯0,57 (System: IsopropanoVAmeisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: Xmax = 228 m,u (g = 12000) und 271 m (± = 6800) in 0,1-n.
Salzsäure, und Xmax = 227 m (± = 10 500) und Schulter = 262 m (± = 8000) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung.
Beispiel 22:
In analoger Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe, gegebenenfalls nach zusätzlichen Umwandlungen eines erhaltenen Produkts, folgende Verbindungen erhalten: 7B:Da-tert-Butyloxycarbonylamino-a- (4-isothiazolylface- tylamino]-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethyllester, amorph, [α]D20 = + 260 :t 1 (c = 0,65 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):
Rf ¯ 0,43 (System: ToluoUEssigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 250 m (± = 12 200) und 280 m (± = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 5,65 lt, 5,71 It (Schulter), 5,88 lt, 6,28 II und 6,73 ;
3-Methoxy-7ss-methoxycarbonylacetyl-amino-3- cephem-4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Essigsäure 9:1):
Rf = 0,5-0,6; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): man bei 265 m : Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 lt;
7ss-Bromacetyl-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,25-0,35; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): AmaX bei 264 m ;
3-Methoxy-7ss-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-ButanollEssigsäure/Wasser 75:7,5:21):
Rf = 0,3-0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 266 mull; Infrarotabsorptionsspektrum -(in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 ; 3-Methoxy-7ss12-thienylfacetylamino-3-cephem4carbon- säure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,5-0,6; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Ämax bei 235 und 264 m ; 7B-(a-Carboxy-a-phenyl-acetylamino > 3- methoxy-3-cephem4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30):
7ss-Acetoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/EssigsäurelWasser 75:5:21):
Rf = 0,3-0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): AmaX bei 238 m und 265 m ;
7ssCyanacetylamino-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure,
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-ButanoVPyridinlEssigsäurelWasser 38:24:830): Rf = 0,35-0,45; Ultravio lettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max bie 264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,32 und 5,65 ; 7ssa-Cyan-propionylamino > 3-methoxy-3- cephem4-car bonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,4-0,5; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max bei 265 mull; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Mineralö!): charakteristische Banden bei 4,44 It und 5,66 ; 7ss-(α-Cyan-α-phenyl-acetylamino)-3- methoxy-3-cephem-4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel;
System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) Rf = 0,3-0,4; Ul- traviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): 7wmax bei 267 m ; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42 lt und 5,65 It;
7ss-(2-Chloräthylamino-carbonylamino)-3-methoxy-3- ce phem4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,3-0,4 (System: n-ButanoUEssigsäurelWasser 75:7,5:21); Ultraviolettebsorptionsspektrum (in 0,1-molarer Salzsäure): Ämax bei 266 m ;
7ss-Dichloracetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21):
Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): AmaX bei 264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,67 ; 3-Methoxy-7ss-(α-sulfo-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4- carbonsäure in der Form des Dinatriumsalzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,10-0,20 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23): 3-Methoxy-7ss-(α-phenylaminocarbonyl-acetylamino)-3-ce- phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-ButanoUEssigsäurelWasser 67:10:23); Rf = 030; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): AmaX bei 241 mlt und 266 m,u; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 It;
3-methoxy-7ss-methoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Pyfidin/Essigsäure/Wasser 60:20:6:11):
Rf = 0,30; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64 lt; 3-methoxy-7ss-(α-4-methylphenylthio-acetylamino)-3-ce- phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-ButanoUEssigsäure/Wasser 67:10:23): Rf = 0,45; Ultraviolettabsorptionsspcktrum (in Äthanol): #max bei 264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,63 lt;
7ss-Benzoylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): man = 267 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 lt;
7ss-(3-Chlorpropionylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,30; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): AmaX bei 265 mll; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 ; 7ss-Chloracetylamino-3-methoxy-3-cephem4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-ButanoUPy- ridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,50; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Man bei 266 m,u; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 ;
7ss-(3-butenoyl-amino)-3-methoxy-4-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,65; 3-Methoxy-7ss-(α-methylthio-acetylamino)-3-cephem-4-car- bonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,60; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): man bei 266 m ; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,7 ;
7ss-(Bis-methoxycarbonyl-acetylamino)-3-methoxy-3- ce phem4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n=Butanol/Pyridin/Essigsäue/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,45; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonstlösung): #max bei 268 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64 lt:
7ss-Dibromacetylamino-3-methoxy-3-cephem -4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Bu tanollEssigsäurelWasser 75;7,5:21); Rf = 03 bis 0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max bei 264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,63 ;
3-Methoxy-7ss-pivalylamino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): man 265 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 lt; 7ss-(α-Azido-α-phenyl-acetylamino)-3- methoxy-3-cephem-4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max ¯ 267 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,66 lt und 5,65 lt; 7ss-α-0,0'-Dimethyl-phosphono-α-phenyl- acetylamino)-3 methoxy-3-cephem4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,4 (System: n-ButanoltEssigsäure/- Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Methanol): Xmax ¯ 266 m,u; lnfrarntabsorptionsspek- trum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 ;
3-Methoxy-7ss-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-carbonyla mino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,3-0,4 (Sys m: n-Butanol/Essigsäu- re/Wasser 67:10:23); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 lt;
7ss-(4-Aminomethylphenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-ce phem4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,25-0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): #max ¯ 265 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mine ralöl); charakteristische Bande bei 5,68 lt;
7ss-(2,6-Dimethoxy-benzoylamino)-3-methoxy-3- cephem-4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf 0,50 (System: n-ButanollPyridi nlessigsäurelWasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Athanol): #max = 265 m ; Infrarotabsorptionsspek trum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(3-thienyl)-acetyla- mino]-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,3-0,4 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 238 m und 276 m ; 7ss-[D-αAmino-α-(3-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silika gel): Rf ¯ 0,2-0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): Xmax = 235 m und 270 m ; 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-furyl)-acetylami- no]-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester;
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,35 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Athanol): #max ¯ 265 m ; 7ss-[D-α-Amino-α-(2-furyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-ce phem4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,25 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salzsäure): #max ¯ 265 m ; 7ss-(D-α-Hydroxy-α-phenyl-acethylamino)-3- methoxy-3-ce phem4carbonsäure, aus Dioxan lyophilisiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,35 (System: n-Butanol/Pyrid n/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspek trum (in 95%igem wässrigem Athanol): man ¯ 265 m ; Infra rotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische
Bande bei 5,66 lt:
7ss-(1-Amino-cyclohexyl-carbonylamino)-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure, als inneres Salz in amorpher Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,2-0,25 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): man ¯ 264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,56 lt; -
3-Methoxy-7ss-(4-pyridylthio-acetylamino)-3- cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-ButanollPyridinlEssigsaurelWasser 42:24:4:30): Rf = 0,25-0,30; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 lt; 7Q-(cr4-Amino-pyridinium-acetylamino > 3- methoxy-3-ce phem4carbonsäure, als inneres Salz in amorpher Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,20-0,3 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4 30); Infra rotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische
Bande bei 5,65 ll;
3-Methoxy-7ss-(1-tetrazolyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,35-0,45;
3-Methoxy-7ss-(1-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino)-3-ce phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,3-0,4; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 lt; 3-Methoxy-7ss41,2,4-triazol-3-ylthio-acetylaminof3- cephem4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30):
Rf = 0,3-0,4; und 7ss-Azidoacetylamino-3-methoxy-3-cephem4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-ButanoüPy- ridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max bie 264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,65 lt und 5,64 lt, Beispiel 23:
Ein Gemisch von 1,0 g 7ss-(D-α-Amino-α-phenyl-acetyla- mino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Aceton wird mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt Man rührt während 24 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert und dampft das Filtrat dann ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH-Wert wird mittels 2-n.
Salzsäure auf 2,5 gestellt und der Niederschlag dann filtriert und getrocknet. Die als farbloses Produkt erhältliche 7ss-(2,2-Dimethyl-5- oxo-4-phenyl-1,3-diaza-1- cyclopenyl)-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,40 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).
Beispiel 24:
Eine Suspension von 0,100 g 7ss-(D-α-Amino-α-phenyl-ace- tylamino)-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 5 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,0364 g Triäthylamin versetzt und während 10 Minuten gerührt; dabei geht das meiste Ma terial in Lösung. Man kühlt auf -5 und gibt portionenweise insgesamt 0,0652 g des Triäthylamin-Schwefeltrioxyd-Komple- xes (F. 89-90 ) zu. Man rührt während 5 Minuten bei 0 und während zwei Stunden bei 200. Die Lösung wird mit 0,9 stem: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 265 m .
Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden: Beispiel 26: a) Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydroxymethyl-78-phenylacetylamino-3- cephem4-carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-78-phenylacetylamino-3 cephem4 carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4- carbonsäurediphenylmethylester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.); [α]D20 = -6 # 1 (C = 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht #254 m ); Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:10, und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).
Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3- cephem4- carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Met hyl-N,N¯dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35 . Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer mMol Natrlume-athyl-nexanoat behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit Methyl.
chlorid und Diäthyläther wird der pulverförmige Niederschlag, bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destil enthaltend das Dinatriumsalz der 3-Methoxy-7ss-(D-α-sulfoami no-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, unter
Hochvakuum getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Sili kagel):
Rf = 0,10 (System: n-ButanoüEssigsäure/Wasser
71,5:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): #max = 267
Beispiel 25:
Zu einer gekühlten Lösung von 0,100 g 4-Guanylsemicarbaziddihydrochlorid in 0,6 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 0,037 g Natriumnitrit in 0,4 ml Wasser, rührt während 10 Minuten bei 0 weiter und tropft sie dann bei 0 zu einer mit Triäthylamin auf pH 7,5 gestellten Lösung von 0,186 g 7ss-(D-α-Amino-α-phenyl-acetylamino)-3-met- hoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Wasser. Man rührt während einer Stunde bei 0 , filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält so die rohe 7ss-[D-α-(3-Guanyl-ureido)-α-phenylacetylamino]-3-methoxy-3cephem4carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampfl: Rf,,,, 0,20-0,30 (Syliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen elutert.
Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilistert, Intrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 5,62 , 5,82 , 5,95 , 6,70 , 7,32 und 8,16 .
Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml-Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stun den bei einer Badtemperatur von 70 gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst.
Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefass dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbo- diimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F.
111-113 ; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 It und 6,00 lt.
Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetylami- no-3-cephem-4- carbonsäurediphenylmethylester in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0 wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Ex trakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert. Man eluiert den 3-Met hylen-7ss-phenylacetylamino-cepham-4α-carbonsäure-diphenyl methylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthal tend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F.
144-147 ; [ ]20 = -180 t 1 (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 254 m (± = 1540) und 260 mIt (c = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 It. 5,65 , 5,74 , 5,94 lt, 6,26 It und 6,67 lt.
Beispiel 27:
Eine Lösung von 1,0 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino- cepham4a- carbonsäure-diphenylmethylester in 250 ml Methylenchlorid wird bei -70 während 8'k Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,265 mMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei -70 und während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-on-4#- carbonsäurediphenylmethylesters und des 7ss-Phenylacetyla- mino-cepham-3-on-4#- carbonsäure-diphenylmethylester-1oxyds, wird chromatographisch auf Silicagel getrennt.
Beispiel 28
Eine Lösung von 0,50 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino- cepham4a- carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml Methanol wird bei 700 während 6,5 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,175 mMol/Min. Ozon, bhandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -70 , dann bei 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand in Methylenchlorid wird an 15 g Silikagel chromatographiert Man eluiert mit Methylenchlorid den amorphen 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4#- carbonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf ¯ 0,47 (System: ToluoYAceton/M ethanollEssig- säure 80:10:5 5); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 lt, 5,61 , 5,77 lt, 5,85 lt, 5,95 , 6,21 p und 6,87 ; die Verbindung zeigt eine positive $Eisen-III-chlorid-Reaktion.
Beispiel 29:
In analoger Weise kann man den 7ss-(D-α-tert.Butyloxy- carbonylamino-a-phenylacetyl-amino) -3-hydroxy-3-cephem4carbonsäure-diphenylmethylester herstellen, indem man in der 3-Acetyloxymethyl-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylami- noa- phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure die Acetyloxymethylgruppe enzymatisch spaltet,
die so erhältliche 3-Hydroxymethyl-78-(D-cr-tert.-) butyloxycarbonylamino-a-phe nylacetyl-aminof3- cephem4-carbonsäure init Diphenyldiazomethan verestert urld in der 3-Hydroxymethylgruppe des 3-Hydroxymethyl-7ss4D-a-tert butyloxycarbonylamino-a-phe- nylacetyl-amino) -3-cephem4carbonsäure-diphenylmethylesters die Hydroxygruppe durch Behandeln mit N-Methyl-N,N'dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid durch Jod ersetzt;
die 3-Jodmethylgruppe im 3-Jodmethyl-7ss-(D-α-tert.-butyloxycar- bonylamino-α- phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-di phenylmethylester wird reduktiv, z B. durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90%iger wässriger Essigsäure, in die Methylengruppe umgewandelt, und der 3-Methylen-7ss-(D-α- tert.-butyloxycarbonylamino-α- phenylacetylamino)-ce pham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester wird durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von Dimethylsulfid zum Gemisch des 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- phenylacetyl-amino) cepham-3-on-4#-carbosnäure-diphenylmethylesters und des l-Oxyds davon wie folgt umgewandelt:
:
In eine auf -70 gekühlte Lösung von 5,0 g 3-Methylen-7 PDlr-tertbutyloxycarbonylamino-a- phenylacetylamino > ce- pham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren während 1 Stunde ein $Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,21 mMol Ozon/Min.
eingeleitet. Nach weiteren 10 Min. gibt man 3 ml Dimethylsul- fid zum Reaktionsgemisch, rührt während einer Stunde bei -65", und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt enthält den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonyl- amino < -phe- nylacetyl-amino > cepham-3-on45- carbonsäurediphenylmethyl ester.
Das zur Ozonisierung verwendete Ausgangsmaterial kann auch wie folgt hergestellt werden:
Eine Chromatographiersäule (Durchmesser: 3 cm) wird mit 350 g Zinkgries gefüllt, während 10 Minuten mit einer 0,1 molaren Lösung von Quecksilber-ll-chlorid in 0,1-n. Salzsäure amalgamiert und mit viel Wasser und schliesslich mit einer kleinen Menge 1-n. Salzsäure gewaschen. Eine Lösung von 55 g grünem Chrom-lll-chlorid-hexahydrat in 55 ml Wasser und 11 ml 2-n. Schwefelsäure wird in das Reduktionsrohr eingegossen und die Abflussgeschwindigkeit so geregelt, dass eine Chrom-II-chloridlösung von rein blauer Farbe in das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene Reaktionsgefäss hineintropft.
Die blaue Chrom-ll-chloridlösung wird anschliessend mit einer Lösung von 92 g Natriumacetat in 180 ml luftfreiem Wasser versetzt, wobei die Lösung sich rot verfärbt und feinkristallines Chrom-ll-acetat ausfällt.
Nach beendeter Fällung wird die überstehende Lösung entfernt und das Chrom-ll-acetat zweimal mit je 250 ml luftfreiem Wasser gewaschen. Zum feuchten Chrom-ll-acetat wird eine Lösung von 10,0 g 3-Acetyloxymethyl-7ss-(D-α-tert.- butyloxycarbonyl-amino-α-phenylacetyl-amino)-3- cephem-4carbonsäure in 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten belüftet, und nach Zugabe von 1000 g eines Polystyrolsulfonsäurelonenaustauschers in der Na+-Form (Dowex 50 W) und 1000 ml Wasser während einer Stunde gerührt Nach Entfernung des lonentauschers wird der pH-Wert der Lösung mit 6-n.
Salzsäure auf 2 eingestellt und die wässrige Phase dreimal mit je 2000 ml Essigsäureäthylester extrahiert Die organischen Extrakte werden einmal mit 1000 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 6 g Diphenyldiazomethan in 30 ml Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 500 g Silikagel chromatographiert; der 3-Methylen-7 ss-(D-α-tert.-'butyloxycarbonylamino-α- phenylacetyl-amino)-ce pham-4-α-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 4:1-Gemisch von Petroläther eluiert; nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylendichlorid und Hexan schmilzt das Produkt bei 156-158 ;[α]D20=-50 # 1 (c = 0,713 Chloroform) Ultraviolettabsorptionsspektrum in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 258 It (e = 990);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 lt, 5,64 , 5,74 , 5,88 (Schulter) und 6,71 , Anstelle des 7ss-(D-α- tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylamino)-3-methyl- len-cepham-4α- carbonsäure-diphenylmethylesters kann man im obigen Verfahren den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylami- no-α-phenyl- acetylamino)-3-methylen-cepham-4α-carbonsäure- 4-nitro- benzylester oder den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonyla- mino-α-phenyl-acetylamino)3-methylen-cephem-4α-carbonsäu- re- 2,2,2-trichloräthylester, die man durch Behandeln des Natriumsalzes der 7ss-(D-α
;-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phe- nyl-acetylmaino)-3-methylen-cepham-4α-carbonsäure mit 4-Nitro-benzylbromid bzw. eines reaktionsfähigen, gemischten Anhydrids der 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl- acetylamino)-3-methylencepham-4α-carbonsäure mit 2,2,2-Trichloräthanol erhalten kann, als Ausgangsstoffe verwenden und über den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4#-carbonsäure-4-nitro-ben- zylester bzw. den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phe- nyl-acetylamino)-cepham-3-on-4#-carbonsäure- 2,2,2-trichloräthylester den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α
;-phenyl- acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2 trichloräthylester erhalten.
Beispiel 30:
Eine auf -15 gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7ss phenylacetylamino-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethyle- ster in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen - 10 und -5 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -25 gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol verstzt und während einer Stunde bei -10 , dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 20%iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-mono hydrat in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Es fällt ein volu minöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert wird. Man erhält so in Form von farblosen Nadein das 4-Methylphenylsuflonat des 7ss-Amino-3-met hylen-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylesters, F.
153-155 ; [α]D20= -14 # 1 (c = 0,97 in Methano.); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 257 (# =
1500); lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 lt, 5,60 , 5,73 lt, 8,50 lt, 9,68 lt und 9,92 lt.
Durch eine auf 600 gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ss-Amino-3-methylen-ce- pham4a -carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte
Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bie -70 , während einer Stunde bei -12 und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit
Diäthyläther versetzt und stehengelassen.
Der mikrokristal line, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-ce pham-3-on-4#- carbonsäure-diphenylmethylesters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, F = 143-145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchroma togramm (Silikagel) Rf ¯ 0,28 (System : Essigsäureäthylester/
Pyridin/Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Athanol): #max = 262 m (# = 3050) und 282 m (# = 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58 , 5,77 (Schulter), 6,02 und 6,22 .
Eine Lösung von 2,17 g (4,15 mM) 4-Methylsulfonat des 7ss-Amino-cepham-3-on-4#- carbonsäure-diphenylmethylesters in 25 ml Methylenchlorid wird mit 1,04 ml (4,16 mM) Bis-trimethylsilylacetamid versetzt und bei Raumtemperatur während 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt (Lösung A).
Eine Mischung von 1,47 g (5,83 mM) D-αtert.-Butylcarbo- nylamino-α-(4,1-cyclohexadienyl)-essigsäure und 24 ml Methylenchlorid wird bei -20 C mit 0,65 ml N-Methylmorpholin und 0,80 ml Chl0orameisensäure-isobutylester versetzt und die Lösung bei -20 C während 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt (Lösung 13).
Lösung A wird auf -20 C gekühlt und Lösung B zugefügt. Die vereinigten Lösungen werden während 2 1/2 Stunden bei 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an 70 g Silicagel mi Toluol/Äthylacetat 4:1 chromatographiert und ergibt den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxy- carbonylamino-α-(1,4- cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-hydro xy-3-cephem-4#- carbonsäure-diphenylmethylester; Rf = 0,35 (Silicagel; Athylacetat); IR-Spektrum (Chloroform): Banden bei 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm-1.
Analog können die folgenden Verbindungen erhalten werden: 7ss{D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-aX4-hydroxyphenylS acetylamino]-cepham-3-on-4#- carbonsäure-diphenylmethylester; 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-thienyl-acetyla- mino]-cepham-3-on-4-carbonsäure-diphenylmethylester; 7ss-Phenoxyacetamido-cepham-3-onXcarbonsäurediphenyl- methylester.
Beispiel 31:
Eine Lösung von 1,59 g 7ss-(5-Benzoylamino-5-diphenylmet- hoxycarbonyl-valeryl-aminot3- methylen-cepham4a-carbon s ure-diphenylmethylester in 150 ml Methylenchlorid wird auf 700 abgekühlt und unter kräftigem Rühren während 12 Minuten und 43 Sekunden mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff, enthaltend 0,2 mMol Ozon pro Minute, dann mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt Man rührt während 5 Minuten bei 700 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, enthält den 7ss-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycar- bonylvaleryl-amino)- cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenyl- methylester.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C in 1500 ml 10%igem wässrigem Dikaliumhydrogenphosphat wird mit 1200 ml Aceton verdünnt und bei 0 mit 21 g Benzoylchlorid versetzt Man rührt während 30 Minuten bei 0 und während 45 Minuten bei 20 , wobei der pH-Wert durch Zugabe einer 50%igen wässrigen Trikaliumphosphatlösung bei 8,5 konstant gehalten wird. Man engt unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen ein, wäscht mit Essigsäureäthylester, säuert mit 20%iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigs ureäthylester.
Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand, aus Aceton umkristallisiert, ergibt das N-Benzoylcephalosporin C, F. 117-119 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,37 (System: n-ButanoUEssigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf: 0,08 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).
Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in 85 ml 0,5-m. molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 9 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 4,7 g Aluminium-Amalgam während 45 Minuten bei pH 6,0 und 45 gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 20%iger wässriger Phosphorsäure konstant gehalten wird. Man gibt 100 ml Eis zu, überschichtet mit kaltem Essigsäureäthylester und stellt mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt, die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureäthylester nachgewaschen.
Die mit gesättigter wässriger Natriumchlorid lösung gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten, vereinigten organischen Extrakte ergeben beim Eindampfen unter vermindertem Druck einen Rückstand, der in Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht wird. Man verdünnt langsam mit
15 ml eines 2:3 Gemisches von Essigsäureäthylester und Hexan, filtriert nach 2stündigem Stehenlassen bei -5 und erhält nach Kristallisieren aus einem 1 :+Gemisch von Essigsäu reäthylester und Diäthyläther die 7 & 5-Benzoylamino-5-carbo- xy-valerylamino)-3-methylencepham-4α-carbonsäure, F.
82-89 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,53 (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 75.7,5 91), und Rf = 0,08 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin /Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).
Das oben verwendete Aluminiumamalgam kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 3,3 g Aluminiumgriess und 100 ml 50%iger wässriger Natriumhydròxydlö- sung wird während 30 Sekunden geschüttelt und nach Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wird während 3 Minuten mit 130 ml einer 0,3%igen wässrigen Quecksilber-IIchlorid-Lösung behandelt und dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Die ganze Behandlung wird einmal wiederholt und das Aluminiumamalgam schliesslich dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Für den Transfer des Produkts in das Reaktionsgefäss werden etwa 15 ml Essigsäureäthylester verwendet
Eine Lösung von 2,3 g 7pA5-Benzoylamino-5-carboxyvale- ryl-aminof3- methylen-cepham4 -carbonsäure in 25 ml Dioxan wird innert 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g Diphenyldiazomethan in 10 ml n-Pentan versetzt Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, zersetzt das überschüssige Diphenyldiazomethan durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure (Eisessig) und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird an 80 g Silikagel chromatographiert, wobei man den 7ss-(5-Benzoyla- mino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methylen cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und dann aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert, F. 180-181 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,24 (System: ToluoVEssigs ure thyle- ster 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäss- rigem Äthanol): keine charakteristischen Banden; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,66 , 5,76 lt, 5,95 , 6,03 lt, 6,64 In und 6,70 lt.
Beispiel 32:
Eine Lösung von 0,263 g 78-(5-Benzoylamino-5-diphenyl- methoxycarbonyl-valeryl- aminot3-methoxy-3cephem4-car- bonsäure-diphenylmethylester in 13 ml Methylenchlorid wird auf -10 abgekühlt und mit 0,132 ml Pyridin und 3,52 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt Man rührt während einer Stunde bei -10 , kühlt dann auf 300 ab, gibt 2,2 ml, auf 300 abgekühl- ten Methanol rasch zu und rührt während je 30 Minuten bei -10 und bei -5 weiter. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,5 ml einer 0,5molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, rührt während 5 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen.
Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung bis zur schwachen Trübung mit Diäthyläther versetzt.
Man erhält so den 7ss-Ami- no-3-methoxy-3-cephem4- carbonsaure-diphenylmethylester als amorphen Niederschlag, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod): Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 258 mll (± = 5700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2,87 , 5,62 It, 5,85 It und 6,26 lt,
The present invention relates to a process for the preparation of enol ethers of, in particular, SsuS-substituted 7WB-amino-3-cephem-3-ol4carboxylic acid compounds of the formula
EMI1.1
wherein RXA represents an amino protective group, and Rlb represents hydrogen or an acyl group Ac, or RIA and Rlb together represent a divalent amino protective group, R2A represents a radical which together with the carbonyl group -C (= O> forms a protected carboxyl group), and R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical, I-oxides, or salts of such compounds with salt-forming groups.
The enol derivatives of the present invention are ethers of 3-cephem sol compounds.
An amino protective group R1A is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl; in particular the trityl group and an organic silyl; and an organic stannyl group.
A group Ac, which can also stand for a radical Rlb, primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (including amic acid), as well as the acyl radical of a carbonic acid half derivative
A divalent amino protective group formed together by the radicals R1A and Rlb is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, and also the acyl radical of a,
preferably substituted in a-position, e.g. B. an aromatic or heterocyclic radical containing a-Aminoessigsure, wherein the amino group via a, preferably substituted, z. B. two lower alkyl; how methylene radical containing methyl groups is connected to the nitrogen atom. The radicals R1A and Rtb can together also represent an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula -C (= O) R2A is primarily an esterified carboxyl group, but it can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2A can therefore be a hydroxy group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= O> grouping forms an esterified carboxyl group. Such organic radicals are, for example, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2A can also represent an organic silyloxy radical, as well as a hydroxy group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radicals optionally substituted by 1 to 3, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen, such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2A which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O> grouping is in particular an acyloxy radical, where acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic -aliphatic, aromatic or arali phatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester
A radical R2A which forms a carbamoyl group with a -C (= O) group is an optionally substituted amino group in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic,
Cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxyl, furthermore etherified or esterified hydroxyl, in which the device hernden or esterifying residues z. B. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, as well as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids and of carbonic acid half-derivatives.
preferably with up to 18 carbon atoms.
In a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= O> R2A, one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or divalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups, such as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids or of carbonic acid semi-derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms, are possible.
An optionally substituted hydrocarbon radical R3 is preferably a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, in <special but an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, furthermore a corresponding arali phatic hydrocarbon radical.
The general terms used in the description above and below have e.g. B. the following Bt interpretations:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, as well as lower alkenyl or lower alkynyl, furthermore lower alkylidene, which is e.g. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
Such radicals can optionally be replaced by functional groups, e.g. B. by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio, phenyl-lower alkylthio, heterocylylthio, lower alkoxy, lower alkoxy or halogeno, lower alkoxy or halo-oxycloxy , optionally substituted amino, e.g. B.
Lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxaniederalkylenamino or aza-loweralkylenamino, and acylamino, such as lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, optionally substituted phenyl-loweralkoxy carbonylamino, optionally substituted carbamoylamino.
Ureidocarbonylamino or guanidinocarbonylamino, furthermore sulfoamino, azido, acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, optionally in salt form, such as alkali metal salt, optionally functionally modified carboxyl, such as carboxyl present in salt form, esterified carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower carbonyl or N, N-Diniederalkylcarbamoyl, further optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally Omono- or O, O-di- substituted phosphono, where substituents z.
B. optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where 0-unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt, such as alkali metal salt form, being mono-, di- or polysubstituted.
A bivalent aliphatic residue, incl. the corresponding residue of a divalent aliphatic carboxylic acid is z. B.
Lower alkylene or lower alkenylene, which optionally, e.g. B. such as an aliphatic radical indicated above, mono-, di- or polysubstituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid, or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic, or cycloaliphatic-hydrocarbon-aliphatic radical. B.
mono-, bi- or poly-cyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, also cycloalkylidene, or Cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl, also cycloalkyl lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, wherein cycloalkyl and cycloalkylidene z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl z. B.
up to 12, such as 3-8, e.g. B. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. B.
by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the aliphatic hydrocarbon radicals mentioned above, mono-, di- or polysubstituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular phenyl, and also biphenylyl or naphthyl, which optionally, for. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aromatic radical, e.g. B. an aromatic carboxylic acid, is primarily 1,2-arylene, in particular 1,2-phenylene, which optionally, z. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or polysubstituted.
An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, also an araliphatic ylidene radical, is z. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, e.g. B. Up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals containing aliphatic hydrocarbon radicals and is primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl, also phenyl-lower alkylidene, such radicals being e.g. B. 1-3 phenyl groups and optionally, z. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted in the aromatic and / or aliphatic part.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- or tetrazacyclic radicals of aromatic character, also corresponding partially or fully saturated heterocyclic radicals of this type, such radicals optionally, eg. B. like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals has z. B. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, z. B. in a- or ss-position, substituted lower alkyl half-ester of carbonic acid, as well as a lower-alkenyl-, cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-lower-alkyl-half-ester of carbonic acid which is optionally substituted in the organic radical. Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g.
B. one of the abovementioned heterocyclic groups of aromatic character, it being possible for both the lower alkyl radical and the heterocyclic group to be optionally substituted. The acyl radical of a carbonic acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxyl group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, also lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocycoxyloxy or heterocyclyloxy or heterocyclyl lower alkoxy substituted phenyl lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g. B.
Amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylamino, oxane-lower alkylenamino, thian-lower alkylenamino, aza-lower alkylenamino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, lower alkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is e.g. B. Hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert. -Butyl, and n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl e.g. B. Propargyl- or 2-butynyl, and lower alkylidene e.g. Can be isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkenylene z. B. 1,2-ethenylene or 2-buten-1,4-ylene. Lower alkylene interrupted by heteroatoms is e.g. B. Oxane-lower alkylene, such as 3-oxa-1,5-pentylene, thian-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or aza-lower alkylene, such as 3-lower alkyl3-aza-1,5-pentylene, e.g. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2 or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene e.g. Cyclopentylidene or cyclohexylidene. Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl, while Cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl e.g. B. 1-, 2- or 3cyclopentenyl; 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or 1-, 2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl , -vinyl or -allyl represents Cycloalkyl-lower alkylidene is z. B. Cyclohexylmethylene, and cycloalkenyl-lower alkylidene z.
B. 3-cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl e.g.
4 represents biphenylyl.
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is, for. B. Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl z. B. 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl lower alkylidene, e.g. B. Benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, e.g. B. corresponding monocyclic, monoaza-, monothia- or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, e.g. B. 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, e.g. 2-, 3- or 4-pyridyl, also pyridinium, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2-furyl, bicyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic radicals such as indolyl, e.g. B. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. B. 2 or 4 quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. B. 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B. 2 or 3-benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, oxaza-, thiaza or thiadiaza-cyclic radicals, such as imidazolyl, e.g.
B. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. B. 1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, e.g. B. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. B. 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. B. 2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. B. 3 or 4-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. B.
1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza oxaza- or thiazacyclic radicals, such as benzimidazolyl, e.g. B. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. B. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or fully saturated radicals are, for. B. Tetrahydrothienyl, such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular those containing lower alkyl or lower alkenyl. The above-mentioned heterocyclyl radicals can, for. B. by optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, in particular lower alkyl, such as methyl, or optionally, e.g. B. by halogen such as chlorine, substituted phenyl, e.g. B.
Phenyl or 4-chlorophenyl, or, e.g. B. like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. B. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, selt-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or tert-pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. B. as in halo-lower alkoxy, especially 2-halo-lower alkoxy, e.g. B: 2,2,2-trichloro-, 2-chloro-, 2-bromo- or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. Vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy e.g. B. Methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy, e.g. B. Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy, e.g. B.
Benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy z. B. Pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2enyloxy.
Lower alkylthio is e.g. B. Methylthio, ethylthio or n-butylthio, lower alkenylthio e.g. B. Allylthio, and phenyl-lower alkylthio e.g. B. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular pyridylthio, e.g. B. 4-pyridylthio, imidazolylthio, e.g. B. 2-imidazolylthio thiazolylthio, e.g. B. 2-thiazolylthio, 1,2,4 or 1,3,4-thiadiazolylthio, e.g. B. 1,2,4-thiadiazol-3ylthio or 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, or tetrazolylthio, 2. B.
Are I-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine, bromine or iodine, as well as lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or propionyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert-butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, e.g. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert. -
Butyloxycarbonyl or tert. Pentyloxycarbonyl.
N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is e.g. B.
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl e.g. B. Represents N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl
A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a kies carboxyl or sulfo present in sodium or potassium salt form.
Lower alkylamino or di-lower alkylamino is e.g. B. Met hylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino,
Lower alkylenamino e.g. B. Pyrrolidino or piperidino, oxa lower alkylenamino z. B. Morpholino, thian lower alkylena mino e.g. B. Thiomorpholino, - and aza-lower alkylenamino e.g.
Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino is in particular special carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, Guanidi nocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or tert-butyloxycar- bonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as phthalylamino, such as acetimeylamino or propionylamino, such as acetimeylamino or propionylamino, if necessary z. B. Sodium, or ammonium salt form, present
Sulfoamino.
Lower alkanoyl is e.g. B. Formyl, acetyl propionyl or pivaloyl.
O-lower alkyl phosphono is e.g. B. 0-methyl or ethyl phosphono, 0,0'-di-lower alkyl phosphono, e.g. B. 0, ODimethylphosphono or 0,0'-diethylphosphono, oPhenyl-lower alkylphosphono, e.g. B. OBenzyl-phosphono, and O-lower alkyl-0'-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. O-benzyl-0¯methyl-phosphono.
Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. B. Vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or a4-biphenylyl-a-methyl-ethoxycarbonyl is lower alkoxycarbonyl, in which lower alkyl is e.g. B. contains a monocyclic, monoaza-, monooxa- or monothiacyclic group, is z. B.
Furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.
2-lower alkyl and 2,2-di-lower alkyl hydrazino is e.g. B.
2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino e.g. B. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert-butyloxycarbonyl. hydrazino, and lower alkanoylhydrazino z. B. 2-acetylhydrazino.
An acyl group Ac stands in particular for an N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound which is naturally occurring or which can be bio-, semi-synthetically or totally synthetically produced, preferably pharmacologically active contained acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, or an easily cleavable acyl radical, in particular a carbonic acid half derivative.
An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula
EMI4. 1
wherein n is 0 and Rl is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably of aromatic character, a functionally modified, z.
B. denotes esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or in which n is 1, Rl is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic A radical in which the heterocyclic radical preferably has an aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group, an optionally substituted amino group or an azido group,
and each of the radicals R11 and Grill is hydrogen, or in which n is 1, Rl is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character, Ril an optionally functionally modified, z.
B. esterified or etherified hydroxy or mercapto group, such as a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl or sulfo group, an optionally omono- or 0,0'-disubstituted phosphono group, or an azido group, and R represents hydrogen, or in which n is 1, each of the radicals Rl and Rn is a functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl group or an optionally functionally modified carboxyl group, and Rlll is hydrogen, or where n is 1, Rl is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
Aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and R11 and R "'together represent an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical linked to the carbon atom by a double bond, or where n is 1, and Rl is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic , cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals preferably have an aromatic character, Ril an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic,
cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and grill is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.
In the above acyl groups of the formula A, for. B. n is 0 and Rl is hydrogen or an optionally, preferably in the l-position by optionally protected amino, such as amino, acylamino, in which acyl primarily represents the acyl radical of a carbonic acid half ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, or one, optionally in salt, z. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, an optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, z. B. Methoxy, acyloxy, where acyl is primarily the acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, an optionally, e.g. B. by lower alkyl, e.g. B. Methyl, and / or phenyl, which in turn has substituents such as halogen, e.g. B. Chlorine, may carry substituted heterocyclic group, such as a 4-isoxazolyl group, or a preferably, e.g. B. by an optionally substituted one such as halogen, e.g. B. Chlorine, containing lower alkyl radical N-substituted amino group, or n for 1, Rl for an optionally, preferably by halogen, such as chlorine, by optionally substituted, such as hydroxy, acyloxy, where acyl has the meaning given above, and / or halogen, e.g. B. Chlorine, phenyloxy containing, or optionally protected amino and / or carboxy substituted lower alkyl group, e.g.
B. for a 4-amino-4-carboxy-butyl radical with optionally protected amino and / or carboxy group, e.g. silylated, such as tri-lower alkylsilated, e.g. B. trimethylsilylated, amino or acylamino, such as lower alkanoylamino, halo-lower alkanoylamino or phthaloylamino, and / or silylated, such as tri-lower alkylsilylated, e.g. B. trimethylsilylated, or esterified, such as by lower alkyl, 2-halo-lower alkyl or phenyl-lower alkyl, e.g. B. Diphenylmethyl, esterified carboxy group, for a lower alkenyl group, for an optionally substituted, such as optionally, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, also optionally protected, e.g. B. as indicated above, acylated, amino-lower alkyl, such as aminomethyl, or optionally substituted, such as optionally, e.g.
B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Phenyl group containing chlorine, containing phenyloxy, an optionally, z. B.
by lower alkyl, such as methyl, or optionally protected, e.g. B. acylated, amino or aminomethyl, substituted pyridyl, e.g. B. Pyridyl; Pyridinium, e.g. B. 4-pyridinium, thienyl, e.g. B. 2-thienyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, imidazolyl, e.g. B. 1-imidazolyl, or tetrazolyl, e.g. B. 1-Tetrazo- lylgruppe, an optionally substituted lower alkoxy, z. B. Methoxy group, an optionally substituted, such as optionally g protected, e.g. B. acylated, hydroxy and / or halogen, such as chlorine, containing phenyloxy group, a Niederalkylthio- z. B. n-butylthio, or lower alkenylthio, e.g. B. Allylthio group, an optionally, e.g.
B. by lower alkyl, such as methyl, substituted phenylthio, pyridylthio, e.g. B. 4-pyridylthio-, 2-imidazolylthio-, 1,2,4-triazol3-ylthio-, 1,3,4-triazol-2-ylthio-, 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, such as 5-methyl-1, 2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as 5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthio-, or 5-tetrazolylthio-, such as 1 -Methyl-5-tetrazolylthio group, a halogen, in particular chlorine or bromine atom, an optionally functionally modified carboxyl group, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, e.g.
B. by lower alkyl, such as methyl, or phenyl, N-substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group, and Rli and Rill for hydrogen, or n for 1, Rl for lower alkyl or an optionally, as indicated by optionally, z. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl group, also for a 1,4-cyclohexadienyl group, R1 for optionally protected or substituted amino, e.g. B.
Amino, acylamino, such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halo-lower alkoxycarbonylamino or optionally substituted, such as lower alkoxy, for example. Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. tert. -Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trich loräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino or Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-methylphenylsulfonylamino, tritylamino, arylthioamino, such as nitrophenylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, or tritylthioamino or optionally substituted, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Ethoxycarbonyl, or lower alkanoyl, e.g. B.
Acetyl, containing 2-propylideneamino, such as 1-ethoxycarbonyl-2-propylidenamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or one, optionally in salt, e.g. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, an azido group, an optionally in salt, z. B. Alkali metal salt form or in protected, such as esterified form, e.g. . B- as lower alkoxycarbonyl, e.g. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or as phenyloxycarbonyl; z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl group, present carboxyl group, a cyano group, a sulfo group, an optionally functionally modified hydroxy group, where functionally modified hydroxy is in particular acyloxy, such as formyloxy, and lower alkoxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy or optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or nitro containing it Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy or Diphenylmethoxycarbonyloxy, or optionally substituted lower alkoxy, e.g. Methoxy, or phenyloxy represents a 0-lower alkyl or 0,0'-di-lower alkyl-phosphono group, e.g. B. 0-methylphosphono or 0,0-dimethylphosphono, or a halogen atom, e.g. B.
Chlorine or bromine, and R111 for hydrogen, or n for 1, R1 and Rll each for halogen, e.g. B. Bromine, or lower alkoxycarbonyl, for example methoxycarbonyl, and Rill for hydrogen, or n for 1, Rl for an optionally, z. B. by optionally, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B.
2-furyl, or thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl group, also for a 1,4-cyclohexadienyl group, Rll for optionally, z. B. as indicated above, protected aminomethyl, and grill for hydrogen, or n for 1 and each of the group RI, Ril and grill for lower alkyl, e.g. B. Methyl stand.
Such acyl radicals Ac are, for example Formyl, cyclopentylcarbonyl, a-aminocyclopentylcarbonyl or a-amino-cyclohexylcarbonyl (with optionally substituted amino group, e.g. B. optionally present in salt form sulfoamino group, or one, by a, preferably slightly, z. B.
when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, reductive, e.g. when treating with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or an acyl radical which can be converted into such, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyl, 2-halo-lower alkylcarbonyl, e.g. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxyearbonyl or 2-Jodäthoxy carbonyl, Arylcarbonylmethoxyearbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g.
B. 4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide such as carbamoyl or N-substituted, such as N-lower alkyl, e.g. B. N-methylcarbamoyl, as well as by trityl, also by arylthio, z. B.
2-nitrophenylthio, arylsulfonyl, e.g. B. 4-methylphenylsulfonyl or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene, e.g. B. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, substituted amino group), 2,6-dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthoyl, 2-methoxy-1-naphthoyl, 2-ethoxy-1-naphthoyl, benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2 -Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylproacetyl, Methylproacetyl, 3-chloroacyl, bromoacetino or 5-amino-5-carboxy-valeryl (with optionally, e.g.
B. as indicated, as indicated by a monoacyl or diacyl radical, e.g. B. an optionally halogenated {liederalkanoylrest such as acetyl or dichloroacetyl, or phthaloyl, substituted amino group and / or optionally functionally modified, z. B. in salt, such as sodium salt, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl, or aryl lower alkyl, e.g. B.
Diphenylmethylesterform, present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, methoxycarbonylacetyl, ethoxycarbonylacetyl, bis-methoxycarbonylacetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, α-cyanopropionyl, a-cyano-3,3-dimethyl-acetyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-acetyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-aclyyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-acetyl, a-cyano-3,3-dimethyl-acetyl-phenyl-a-cyano-acetyl, methoxycarbonylacetyl phenylacetyl, 3-chlorophenylacetyl, 2- or Gminomethylphenyl-acetyl (with optionally, e.g.
B. as indicated, substituted amino group), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-methoxyphenylacetyl, a-ethoxy-phenylacetyl, a-methoxy-3, Sdichlor- phenylacetyl, a -Cyan-phenylacetyl, in particular phenylglycyl, G-hydroxyphenylglycyl, 3-chloro-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-dichloro-hydroxy-phenylglycyl, α-amino-aAl, Scyclohexadienyl-acetyl, α-aminomethyl-α-phenylacetyl or α-hydroxyphenylacetyl an amino group that may be present in these radicals, e.g. as indicated above, can be substituted and / or an existing,
aliphatic and / or phenolically bound hydroxyl group, if appropriate, analogous to the amino group, e.g. by a suitable acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical
Carbonic acid half-ester, can be protected), or a-0-methylphosphono-phenylacetyl or a-0, ODimethylphosphono-phenylacetyl, also benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, a-carboxyphenylacetyl (with optionally, z. B. as stated above, functionally modified carboxy group), 3-Phenylpro pionyl, 343-CyanophenylSpropionyl, 443-Methoxyphenylfbuty- ryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridinium acetyl (optionally with, z.
B. as stated above, substituted amino group), 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 2-tetrahydrothienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, α-carboxy-2-thienylacetyl or α-carboxy-3-thienylacetyl (optionally with functional, e.g. B. as stated above, modified carboxyl group), a-cyano-2-thienylacetyl, a-amino-a42-thienyl) -acetyl, a-amino-cl- (2-furyltacetyl or a-amino-aX4-isothiazolyl-acetyl (optionally with , e.g.
B. as stated above, substituted amino group), a-sulfophenylacetyl (optionally with, e.g. like the carboxyl group, functionally modified sulfo group), 3-methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1, 2,4-triazol-3-ylthioacetyl, 1, 3,4-triazol-2-ylthioacetyl, 5-methyl-1, 2, 4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
An easily cleavable acyl radical Ac, in particular a carbonic acid half-ester, is primarily a reduction, e.g. B. when treated with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as a lower alkoxycarbonyl group which is multiply branched and / or aromatically substituted on the carbon atom in a-position to the oxy group or a methoxycarbonyl group substituted by arylcarbonyl, in particular benzoyl radicals, or a lower alkoxycarbonyl radical substituted in s-position by halogen atoms , e.g.
B. tert-Buty- loxyearbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a radical which can be converted into the latter, such as 2-chloro- or 2-bromoethoxycarbonyl, also, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the a-position is preferably polysubstituted, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl or a4-biphenylyl-a-methyl-ethyloxyearbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-furyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Furfuryloxycarbonyl.
A divalent acyl group formed by the two radicals R1A and Rb is z. B. the acyl radical of a lower alkane or lower alkene dicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-arylenediacarboxylic acid, such as phthaloyl.
Another bivalent radical formed by the group RtA and Rlb is z. B. a, especially in the 2-position, substituted, z. B. optionally substituted phenyl or thienyl containing, and optionally in the 4-position by lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted 1-oxo-3 aza-1 4-butylene radical, e.g. B. 4,4-dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4-butylene.
An etherified hydroxy group R2A together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified, such as a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2A is e.g. B. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group which, in particular in 2-cephem compounds, can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group.
An etherified hydroxy group R2A, which together with a -C (= OS grouping forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is, for. B. for 2-halo-lower alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19. Such a radical, together with the -C (= 0> grouping, forms a, when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or an esterified carboxyl group which can be easily converted into such and is z. B. 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, also 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxyl group R2A, which together with the -C (= 0> grouping) is also used when treating with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. B. Sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.
The group R2A can also stand for an arylmethoxy group, in which aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the -C (= 0> group, easily forms one when irradiated, preferably with ultraviolet light, under neutral or acidic conditions cleavable, esterified carboxyl group. An aryl radical in such an arylmethoxy group is in particular lower alkoxyphenyl, e.g. B. Methoxyphenyl (where methoxy is primarily in the 3-, 4- and / or 5-position), and / or especially nitrophenyl (where nitro is preferably in the 2-position). Such radicals are especially lower alkoxy, e.g. B. Methoxy- and / or nitro-benzyloxy, primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxy-benzyloxy, 2-nitro-benzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxy group R2A can also represent a radical which, together with the -C (= 0k grouping, is a radical under acidic conditions, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carboxyl group forms. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g.
Methyl and / or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by a carbocyclic aryl group having electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur as a ring member, or is then a ring member in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or in an oxa or thiacycloaliphatic radical which means the a-position to the oxygen or sulfur atom representing the ring member
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert. Lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy or tert-pentyloxy, optionally substituted diphenylmethoxy, z. B.
Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy, furthermore 244-biphenylylS2-propyloxy, while a methoxy group containing the above substituted aryl group or the heterocyclic group is e.g. B. a-lower alkoxyphenyl-lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, or Furfuryloxy, as is 2-furfuryloxy. A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member is, for. B.
Adamantyl, such as l-adamantyl, and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the a-position to the oxygen or sulfur atom, means, for example 2-oxa- or 2-thia-lower alkylene or lower alkenylene with 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropropyranyl or 2,3-dihydro2-pyranyl or corresponding sulfur analogs.
The radical R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the -C (= 0k grouping, is a hydrolytic, e.g. B. under weakly basic or acidic conditions, cleavable esterified carboxyl group forms. Such a radical is preferably an etherified hydroxyl group which forms an activated ester group with the -C (= 0k grouping, such as nitrophenyloxy, e.g. B. 4-nitrophenyloxy or 2, SDinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. B. 4-nitrobenzyloxy, hydroxy-lower alkylbenzyloxy, e.g. S hydroxy-3,5 tert. -butyl-benzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2,4,6-trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, also cyanomethoxy, and acylaminomethoxy, e.g. B. Phthaliminomethoxy or succinyliminomethoxy.
The group R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the carbonyl grouping of the formula -C (= 0S, forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions) and is e.g. B.
optionally, e.g. B. by lower alkoxy or nitro, substituted a-phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy, S-methoxy-benzy loxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group R2A can also be an etherified hydroxyl group forming an esterified carboxyl group cleavable under physiological conditions, together with the carbonyl group -C (= Ot), primarily an Acyloxymetho xygruppe, wherein acyl z. B. denotes the residue of an organic carboxylic acid, primarily an optionally substituted lower alkanecarboxylic acid, or in which acyloxymethyl forms the residue of a lactone. Hydroxy groups etherified in this way are lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Acetyloxymethyloxy or pivaloyloxymethoxy, amino-lower alkanoyloxymethoxy, in particular α-amino-lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Glycyloxymethoxy, L-vallyloxymethoxy, L-leucyloxymethoxy, and also phthalidyloxy.
A silyloxy or stannyloxy group R2A preferably contains, as substituents, optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, halo-lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, or optionally modified functional groups, such as etherified hydroxy, e.g. B. Lower alkoxy groups, or halogen, e.g. B. Chlorine atoms, and is primarily tri-lower alkylsily-l oxy, e.g. Trimethylsilyloxy, halo-lower alkoxy-lower alkylsilyl, e.g. Chloro-methoxy-methyl-silyl, or tri-lower alkylstannyloxy, e.g. B.
Trin-n-butylstannyloxy
An acyloxy radical R2A which, together with a -C (= 0) grouping, forms a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group contains, for example the acyl radical of one of the above organic carboxylic acids or carbonic acid half derivatives, and is z. B. optionally, such as by halogen, e.g. B. Fluorine or chlorine, preferably in the a-position, substituted lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, pivalyloxy or trichloroacetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B.
Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy.
A radical R2A which, together with a -C (= 0) grouping, forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group is z. B. Amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino, e.g. B.
Pyrrolidino or piperidino, oxaniederalkylenamino, e.g. B.
Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
An optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical R3 is in particular lower alkyl with up to 7, preferably up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or sec. -Butyl, furthermore
Lower alkenyl, e.g. B. Allyl, tert-amino-lower alkyl, worfn the tert -amino group is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-di-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. B. 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl or 3-dimethylaminopropyl or etherified hydroxy-lower alkyl, wherein the etherified hydroxy group, in particular special lower alkoxy, is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-lower alkoxy-lower alkyl, e.g. B. 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl.
An optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical R3 is primarily an optionally substituted phenyl lower alkyl, in particular 1-phenyl lower alkyl radical with 1-3 optionally substituted phenyl radicals, such as benzyl or diphenylmethyl, where as substituents z. B. esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, are possible.
The acyl radical R3 of an aliphatic carboxylic acid is primarily optionally substituted lower alkanoyl, e.g. B.
Acetyl, propionyl or pivaloyl, such radicals such. B.
by esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B. Fluorine or chlorine, or lower alkoxy, e.g. B. Methoxy or ethoxy, may be substituted. The acyl radical R3 of an aromatic carboxylic acid is z. B. optionally substituted benzoyl, such as benzoyl, or by esterified or etherified hydroxy, e.g. B. Halogen such as fluorine or chlorine, or lower alkoxy such as methoxy or ethoxy, or lower alkyl, e.g. B. Methyl, substituted benzoyl. The acyl radical R3 of a carbonic acid half derivative is in particular lower alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Salts are in particular those of compounds of the formula I having an acidic grouping such as a carbo xy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, with primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for the salt formation come into question, such as lower alkylamines, e.g. B. Triethylamine, hydroxy riederalkylamine, z.
B. 2-Hydroxyäthylamin, BisA2-hydroxyät- hyltamin or tri- (2-hydroxyethyl> amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, z. B. 4-aminobenzoic acid-2diäthylaminoäthylester, lower alkyleneamines, z. B. 1-ethylpiridine, cycloalkylamines, e.g. B. Bicyclohexylamine, or benzylamine, 1. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, also bases of the pyridine type, e.g. B. Pyridine, collidine or quinoline. Compounds of formula 1 which have a basic group can also contain acid addition salts, e.g. B. with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B.
Trifluoroacetic acid or 4-methylphenylsulfonic acid.
Compounds of the formula I with one acidic and one basic group can also be used in the form of internal salts, i.e. H. in zwitterionic form.
The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula 1, in which, for example
RIA for an acyl radical Ac and Rlb occurring in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4carboxylic acid compounds, or in which R1A and Rlb together are in the 2-position preferably, for example by an aromatic or heterocyclic radical, and in the 4-position preferably, for.
B. L-oxo-3-aza-1,4-butylene radical substituted by 2 lower alkyl, such as methyl, R2A denotes hydroxyl or an etherified hydroxyl group which, together with the carbonyl group, forms an esterified carboxyl group which can easily be cleaved under physiological conditions, and R3 denotes the meaning given above has, with any functional groups present in an acyl radical R1A, such as amino, carboxy, hydroxy and / or sulfo, usually being present in free form, or salts of such compounds with salt-forming groups are, in the case of parenteral and / or oral administration, against microorganisms such as gram positive bacteria, e.g. B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Diplococcus pneumoniae, (e.g. B. in mice at doses from about 0.001 to about 0.02 g / kg s. c. or p. O. ), and gram-negative bacteria, e.g. B.
Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis, (e.g. B. in mice at doses from about 0.01 to about 0.15 g / kg s. c. or in particular also against penicillin-resistant bacteria, with low toxicity. These new compounds can therefore, for. B. in the form of antibiotic preparations for the treatment of corresponding infections use.
Compounds of the formula 1, in which an acyl radical occurring in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6ss-aminopenam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid compounds is different and Rlb is hydrogen, or R1A and Rlb together one, of one, preferably in the 2-position, for. B. by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position, e.g.
B. by 2 lower alkyl, such as methyl, substituted 1-oxo-3-aza-1,4-butylene radical represent different divalent amino protective group, and R2A stands for hydroxy, or R1A and Rlb have the meanings given above, R2A for one, together with the - C (= 0> grouping represents a, preferably easily cleavable, protected carboxyl group-forming radical, wherein a carboxyl group protected in this way is different from a physiologically cleavable carboxyl group, and R3 has the meanings given above, are valuable intermediates which can be easily obtained, e.g. B. as described below, can be converted into the above-mentioned pharmacologically active compounds.
The invention relates in particular to the 3-cephem compounds of formula 1, wherein R1A is a fermentative (i.e. H. naturally occurring) or bio-, semi- or totally synthetically producible, in particular pharmacologically active, such as highly active N-acyl derivative of a 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid compound containing acyl radical, such as a of the abovementioned acyl radicals of the formula A, in which Rl, Ril, Grill and n primarily have the preferred meanings, Rgb is hydrogen, or in which R1A and Rlb together preferably have a 2-position, e.g.
B. by an aromatic or heterocyclic radical, such as phenyl, and preferably in the 4-position, e.g. B. represented by two lower alkyl, such as methyl, substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, R2A for hydroxy, for optionally, preferably in a-position z. B.
by optionally substituted aryloxy, such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. B. 4-methoxyphenyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, o-amino lower alkanoyloxy, e.g. B. Glycyloxy, L-valyloxy or L-leucyloxy, arylcarbonyl, e.g. B. Benzoyl, or optionally substituted aryl such as phenyl, lower alkoxyphenyl, e.g. B. 4-methoxyphenyl, nitrophenyl, e.g. B. 4-nitrophenyl, or biphenylyl, e.g. B. 4-biphenylyl, or in the B-position by halogen, e.g. B. Chlorine, bromine or iodine, mono- or polysubstituted lower alkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy or tert. -Pentyloxy, bis-phenyloxy-methoxy optionally substituted by lower alkoxy, e.g. B. Bis4-methoxyphenyloxy-methoxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B.
Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, α-amino-lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. Glycloxymethoxy, phenacyloxy, optionally substituted phenyl-lower alkoxy, in particular 1-phenyl-lower alkoxy, such as phenylmethoxy, such radicals 1-3 optionally, e.g. B. may contain phenyl radicals substituted by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, e.g. B. Benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, also for 2-phthalidyloxy, and for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B.
Trimethylsilyloxy, or optionally, e.g. B. amino or hydrazino substituted by lower alkyl such as methyl or hydroxy, e.g. B. Amino, lower alkyl or di-lower alkylamino such as methylamino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, lower alkenyl, e.g. B.
Allyl, optionally substituted phenyl-lower alkyl, in particular 1-phenyl-lower alkyl with 1 or 2, optionally, e.g. B. by lower alkoxy, such as methoxy, substituted phenyl radicals, e.g. B. Represents benzyl or diphenylmethyl, or salts of such compounds with salt-forming groups.
Primarily in a 3-cephem compound of the formula I or in a salt of such a compound with salt-forming groups RIA stands for a fermentative (i.e. H. naturally occurring) or biosynthetically producible N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4carboxylic acid compounds containing acyl radical, in particular of the formula A, in which Rl, Rll, Rlil and n are primarily the preferred meanings have, such as an optionally, e.g. B. by hydroxy, substituted phenylacetyl or phenyloxyacetyl radical, also an optionally, z.
B. by lower alkylthio, or lower alkenylthio, and optionally substituted, such as acylated amino and / or functionally modified, such as esterified carboxyl, substituted lower alkanoyl or lower alkenoyl radical, e.g. B. 4-hydroxyphenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-butylthioacetyl, and in particular 5-amino-5-carboxy-valeryl, in which the amino and / or the carboxyl groups are optionally protected and e.g.
B. as acylamino or esterified carboxyl are present, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or an acyl radical occurring in highly effective N-acyl derivatives of 6ss-amino-pennam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid compounds, in particular of the formula A, where Ri , Rll, Grill and n primarily have the preferred meanings, such as formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z. B. 2-chloroethylcarbamoyl, cyanoacetyl, phenylacetyl, thienylacetyl, e.g. B. 2-thienylacetyl, or tetrazolylacetyl, e.g. B.
I-tetrazolylacetyl, but especially in the a-position by a cyclic, such as a cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, primarily monocyclic radical and by a functional group, primarily amino, carboxy, sulfo or hydroxyl groups substituted acetyl, in particular phenylglycyl, in which Phenyl optionally, e.g. B. by optionally protected hydroxy, such as acyl oxy, z. B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl e.g. B. Phenyl, or 3 or 4-hydroxy, 3-chloro-4-hydroxy or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally also with a protected, such as acylated hydroxy group), and in which the amino group can optionally also be substituted and e.g.
B. an optionally present in salt form sulfoamino group or an amino group, the substituent is a hydrolytically cleavable trityl group or primarily an acyl group, such as an optionally substituted carba moyl, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, z. B. Ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureido carbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group, e.g. B. Guanidinocarbonyl, or a, preferably light, e.g.
B. when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, further reductive, such as when treating with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or an acyl radical that can be converted into such, preferably a suitable acyl radical Carbonic acid half-ester, such as one of the above, e.g. optionally halogen or benzoyl-substituted lower alkyloxycarbonyl radicals, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromoäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, or Phenacyloxycarbonyl, optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, z.
B. S-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, also one with a nucleophilic reagent such as hydrocyanic acid, sulfurous acid or thioacetic acid amide, cleavable arylthio or aryl lower alkylthio radical, z. B. 2-nitrophenylthio or tritylthio, an arylsulfonyl radical which can be split off by means of electrolytic reduction, e.g. B. 4-methylphenyl sulfonyl, or one with an acidic agent such as formic acid or aqueous mineral acid, e.g. B. Hydrogen chloride or phosphoric acid, cleavable 1-lower alkoxycarbonyl or 1-lower alkanoyl-2-propylidene radical, e.g.
B. 1-Ethoxycarbonyl-2-propylidene, also contains α-14-cyclohexadienyl-glycyl, α-thienylglycyl, such as α-2- or α-3-thienylglycyl, α-furylglycyl, such as α-2-furylglycyl, a -Isothiazolylglycyl, such as a4-lsothiazolyl-glycyl, where the amino group, e.g.
as indicated for a phenylglycyl radical, substituted or protected, also α-carboxy-phenylacetyl or a-carboxy-thienylacetyl, e.g. B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (if necessary with functionally modified, z. B. in salt, like
Sodium salt form, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B. Diphenylmethylesterform, present carboxyl group), a-sulfo-phenylacetyl (optionally also with, z. B. such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), a-phosphono, a-0-methylphosphono or a-0,0'-dimethylphosphono-pheny- lacetyl, or a-hydroxyphenylacetyl (optionally with a functionally modified hydroxy group, in particular with an acyloxy group wherein acyl is one, preferably slightly, e.g.
B. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or convertible into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as one of the above, e.g. B. lower alkoxycarbonyl radical optionally substituted by halogen or benzoyl, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl, also means formyl), and 1-amino-cyclohexylcarbonyl, aminomethylphenylacetyl, such as 2- or 4-aminomethyl-phenylacetyl, or aminopyridinium acetyl, e.g. B. 4-aminopyridinium acetyl (optionally also with, e.g. B. as stated above, substituted amino group), or pyridylthioacetyl, e.g.
B. 4-pyridylthioacetyl, and Rlb for hydrogen, or RIA and Rb together for one, preferably in the 2-position, optionally by protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl e.g. B. Phenyl, or 3- or 4-hydroxy-, 3-chloroXhydroxy- or 3,5-dichloroXhydroxyphenyl (optionally also with protected, e.g. B. as you can read above; acylated hydroxy group) substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, which optionally contains two lower alkyls, such as methyl, in the 4-position, and R2A represents hydroxy, lower alkoxy, especially α-polybranched lower alkoxy, e.g.
B. tert-butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-Trichlo räthoxy, 2-Jodäthoxy or easily convertible into this 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyloxy, 1-phenylniederalkoxy with 1-3, optionally substituted by lower alkoxy or nitro phenyl radicals, z. B. 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, α-amino lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Glycyloxymethoxy, 2-phthalidyloxymethoxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Athoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy, and R3 is primarily lower alkyl, e.g. B.
Methyl, ethyl or n-butyl, also lower alkenyl, e.g. B. Allyl, and 1-phenyl-lower alkyl, e.g. B. Benzyl or diphenylmethyl.
The invention relates primarily to 3-cephem compounds of the formula 1, in which R1A is an acyl group of the formula
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wherein Ra is phenyl or hydroxyphenyl, e.g. B. 3- or 4-hydroxyphenyl, also hydroxy-chlorophenyl, z. B. 3-Chlor4hydroxyphenyl- or 3,5-Dichlor4hydroxyphenyl, with hydroxy substituents in such radicals by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, eg. B. tert; Butyloxycarbonyl or 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, can be protected, and thienyl, z. B. 2- or 3-thienyl, also pyridyl, e.g. B. 4-pyridyl, aminopyridinium, e.g. B. 4-aminopyridinium, furyl, e.g. B. 2-furyl, isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl, or tetrazolyl, e.g. B.
I-tetrazolyl, or also lW cyclohexadienyl denotes, X denotes oxygen or sulfur, m denotes
0 or 1, and Rb is hydrogen or, if m is 0, for amino, and protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert.
Butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbony lamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxy carbonylamino or 2-Bromäthoxycarbonylamino, or if necessary lower alkoxy or nitro-substituted phenyl lower alkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbo nylamino or Diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-Gua nylureido, also sulfoamino or tritylamino, and Arylt hioamino, z. B. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, e.g.
B. GMethylphenylsulfonylamino, or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylideneamino, e.g. B. I-ethoxycarbonyl-2-propylideneamino, carboxy or in salt, z. B. Alkali metal, such as sodium rolled carboxy, and protected carboxy, e.g. B. esterified carboxy such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, sulfo or in salt, e.g. B. Alka limetalk such as the sodium salt form present sulfo, and ge protected sulfo, hydroxy, and protected hydroxy, such as
Acyloxy, e.g.
B. α-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-halo-lower alkoxy carbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, also formt loxy, or 0-lower alkylphosphonoo- or 0-lower alkylphosphonoo- or 0-lower alkylphosphonoo- , e.g. B. O-methylphosphono or 0,0'-dimethylphosphono, or a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, wherein the amino and / or carboxy groups can also be protected and z. B. as acylamino, e.g. B. Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino or phthaloylamino, or as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, are present, where m is preferably 1 when Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl or pyridyl, and m is 0 and Rb is different from hydrogen when Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl, thienyl, furyl, isothiazolyl or 1 , 4-Cyclohexadienyl, R1b is hydrogen, R2A primarily for hydroxy, also for lower alkoxy, in particular α-polybranched lower alkoxy, e.g. B.
tert-butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B. by lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, and lower alkenyl, e.g. B. Allyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B. Benzyl, or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, such as alkali metal, e.g. B. Sodium; or alkaline earth metal, e.g. B.
Calcium salts, or ammonium salts, incl. those with amines, of compounds in which R2A is hydroxy, or internal salts of compounds in which R2A is hydroxy, and which contain a free amino group in the acyl radical of the formula B.
Primarily in 3-cephem compounds of the formula 1, as well as in salts, in particular in pharmaceutically usable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, as in the salts mentioned in the preceding section, RIA stands for the acyl radical of the formula B wherein Ra is phenyl, as well as hydroxyphenyl, e.g. B. 4-hydroxyphenyl, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, 4-isothiazolyl or 1,4-cyclohexadienyl, X is oxygen, m is 0 or 1, and Rb is hydrogen or, when m is 0, amino, and protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2-Bromäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B.
4-methoxybenzyloxycarbonylamino, or hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy, or 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy or 2-Bromäthoxycarbonyloxy, also formyloxy, or for a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, in which the amino group and protected can be and z. B. as acylamino, e.g. B. Lower alkanoylamino such as acetylamino. Halogenniederalkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino, or phthaloylamino, or as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g.
B. Diphenylmethoxycarbo nyl, where preferably m is 1, when Ra
Is phenyl or hydroxyphenyl. Rb represents hydrogen,
R2A is primarily hydroxy, furthermore optionally halogen in the 2-position, e.g. B. Chlorine-, bromine- or iodine-substituted lower alkoxy, in particular α-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B.
2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted Diphe nylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-di phenylmethoxy, also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsi lyloxy, and R3 means lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, and lower alkenyl, e.g. B. Allyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B. Benzoyl.
The invention relates primarily to 7ss4D-a-amino-a-ra-acetylamino) -3-lower alkoxy-3-cephen4carboxylic acids, in which Ru is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl or 1,4-cyclohexadienyl, and lower alkoxy bis contains to 4 carbon atoms and z. B. Ethoxy or n-butyloxy, but primarily methoxy, and the inner salts thereof, and especially the 3-methoxy-7ss4D-a-phenyl-glycylaminof 3-cephem4carboxylic acid and the inner salt thereof; In the above-mentioned concentrations, especially when administered orally, these compounds have excellent antibiotic properties, both against gram-positive and especially against gram-negative bacteria, with low toxicity.
The compounds of the formula I and l-oxides thereof and their salts are obtained by reacting in a 3-cephem-3-ol compound of the formula
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or in a l-oxide thereof, the 3-hydroxy group by etherification by means of a sulfuric acid, halosulfuric acid or a halogen-substituted lower alkanesulfonic acid ester of an alcohol of the formula R3-OH (IV), in which R3 has the meaning given under formula I, in a group -O-R3 converted, and if desired, a compound obtained with a salt-forming group in a salt or a salt obtained in the free compound.
In a starting material of the formula II, R2A preferably stands for an etherified hydroxy group R2A with the -C (= 0V grouping, in particular under mild conditions, cleavable, forming an esterified carboxyl group, with any functional groups present in a carboxyl protecting group R2A in a manner known per se , e.g. B. as stated above, may be protected. A group R2A is e.g. B. in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, wherein halogen z. B. Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted one, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing l-phenyl-lower alkoxy group, such as optionally, e.g. B. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. B. Benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy. In a starting material of the formula II, the radical R1A is preferably an amino protective group, such as an acyl group Ac, in which any free functional groups present, e.g. B. Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups, in a manner known per se, amino groups e.g. B. by the above acyl, trityl, silyl or stannyl, and substituted thio or sulfonyl radicals, and hydroxy, carboxy or phosphono groups, for.
B. through the above-mentioned ether or ester groups, incl. Silyl or stannyl groups, and R1b is hydrogen.
Starting materials of the formula II can be in the keto and / or in the enol form. Usually, the starting materials of the formula II are converted from the enol form into the enol derivatives of the formula I. B. also use a mixture of a compound of the formula II and the corresponding l-oxide as starting material and the product obtained is the mixture of a compound of the formula I and the corresponding l-oxide, which can be separated from the desired compound of the formula I. The starting materials can be used in pure form or in the form of the crude reaction mixture obtainable during their preparation.
The conversion of the starting materials of the formula II into the enol derivatives can be carried out in a manner known per se.
Enol ether, d. H. Compounds of the formula 1 in which R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical are obtained by any process suitable for etherifying enol groups.
Thus, enol ethers of the formula I can be formed by treatment with a reactive ester of an alcohol of the formula R3-OH (IV) corresponding to the optionally substituted hydrocarbon radical R3. Suitable esters are those with sulfuric acid or halosulfuric acids (or halosulfonic acids), e.g. B. Fluorosulphonic acid (or fluorosulphonic acid), or by halogen, such as fluorine, substituted lower alkanesulphonic acids, e.g. B. Trifluoromethanesulfonic acid. These reagents, in particular di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, also lower alkyl fluorosulfates (or fluorosulfonic acid lower alkyl esters), e.g. B. Methyl fluorosulfate (or
Fluorosulfonic acid methyl ester), or optionally halogen-substituted methanesulfonic acid lower alkyl ester, e.g. B.
Trifluoromethanesulfonic acid methyl ester, are usually in the presence of a solvent, such as an optionally halogenated, such as chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, eg. B. Methylene chloride, an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, or a lower alkanol such as methanol, or a mixture is used. Suitable condensing agents such as alkali metal carbonates or bicarbonates, eg. B. Sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate (usually together with a sulfate), or organic bases, such as, usually sterically hindered, tri-lower alkylamines, e.g.
N, N-diisopropyl-N-ethylamine (preferably together with lower alkyl halosulfates or optionally halogen-substituted methanesulfonic acid lower alkyl esters), with cooling, at room temperature or with heating, e.g. B. at temperatures of about -20.degree. C. to about 50.degree. C. and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere.
In the above etherification reaction, depending on the starting material and reaction conditions, compounds of the formula I or mixtures thereof with the corresponding 2-cephem compounds can be obtained as uniform products. So the latter occur z. B. when using starting material of the formula II contaminated by heavy metal, such as chromium-II compounds, or, if this is not isolated during its preparation from compounds of the formula XII, when using correspondingly contaminated compounds of the formula XII or when carrying out the reaction under basic conditions on; this gives an increasing proportion of 2-cephem compounds. Mixtures obtained can in a manner known per se, for. B. using suitable separation methods, e.g. B.
through adsorption and fractionated elution, incl. Chromatography (column, paper or plate chromatography) using suitable adsorbents, such as silica gel or aluminum oxide, and eluents, further by fractional crystallization, solvent distribution, etc. be separated.
In the process according to the invention, as well as in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, eg. B. free amino groups e.g. B. by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups e.g. B. by etherification or esterification, and free carboxyl groups e.g. B. by esterification, incl. Silylation, temporarily protected in a manner known per se and, in each case after the reaction has taken place, released in a manner known per se, if desired, individually or together. So you can preferably z. B.
Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups in an acyl radical R1A or R, b e.g. B. in the form of acylamino, such as those mentioned above, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-M ethoxybenzyloxycarbonylamino-, diphenylmethoxycarbonylamino- or tert. -Butylo xycarbonylamino, of aryl or aryl-lower alkylthioamino, z. B. 2-nitrophenylthioamino; or arylsulfonylamino, e.g. B.
S methylphenylsulfonylamino, or of l-lower alkoxycarbonyl-2-propylideneamino groups, or of acyloxy, such as the above, e.g. tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- or 2-Bromoäthoxycarbonyloxygruppen, or of esterified carboxy, such as those mentioned above, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl groups, or O, O'-disubstituted
Phosphono-, such as the above, 2. B. O, O'-di-lower alkylphosphono-, e.g. B. O, O'-dimethyl-phosphono groups, protect and subsequently, if necessary after conversion of the protective group, e.g.
B. a 2-bromoethoxycarbonyl in a 2-iodo-ethoxycarbonyl group, in a manner known per se and depending on the type of protective group, e.g. B. a 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino or 2-iodoethoxycarbonylamino group by treatment with suitable reducing agents such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, a diphenylmethoxycarbonylamino or tert-butyloxycarbonylamino group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, an arylthio with an aryl lower alkyl group nucleophilic reagent, such as sulphurous acid, an arylsulfonylamino group by means of electrolytic reduction, a 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylideneamino group by treatment with aqueous mineral acid, or
a tert. - Butyloxycarbonyloxy group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, or a 2,2,2-trichloroethoxyearbonoxy group by treatment with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or a diphenylmethoxycarbonyl group by treatment with formic or trilfuoroacetic acid or by hydrogenolysis, or an O, O'-disubstituted phosphono group by treatment with an alkali metal halide, if desired, e.g. B. partially, split.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula -C (= O) -R, A, this can be carried out in a manner known per se, e.g. B. depending on the type of group R2A, can be converted into the free carboxyl group. A carboxyl group esterified by a suitable 2-halo-lower alkyl or an arylcarbonylmethyl group can, for. B. by treating with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. Zinc, or a reducing metal salt such as a chromium II salt, e.g.
B. Chromium-II-chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent that is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water , a carboxyl group esterified by an arylcarbonylmethyl group also by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl group z. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. B. below 290 mll if the arylmethyl group z. B. one optionally in the 3, 4- and / or 5-position, e.g. B.
substituted by lower alkoxy and / or nitro groups
Benzyl radical, or with longer-wave ultraviolet light, z. B! Z. B. over 290 mu if the arylmethyl group z. B. a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a by a suitably substituted methyl group, such as tert. -Butyl or diphenylmethyl, esterified carboxyl group e.g. B. by treatment with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group, furthermore a carboxyl group present in anhydride form by hydrolysis, e.g.
B. by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer of pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. B. by treating with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. Palladium catalyst, are cleaved.
A z. B. Protected by silylation or stannylation carboxyl group can in a conventional manner, for. B. can be released by treatment with water or an alcohol. Compounds of the formula I obtained can be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se.
In a compound obtained, e.g. B. an amino protective group RIA or Rrb, especially an easily cleavable acyl group, can be cleaved off in a manner known per se and replaced by another amino protective group.
So z. B. an α-polybranched lower alkoxycarbonyl group, such as tert-butyloxycarbonyl, by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halo-lower alkoxycarbonyl group, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding Metal compound, e.g. B. Zinc, or a chromium II compound, such as chloride or acetate, can advantageously be split off in the presence of a hydrogen-generating agent which noses together with the metal or the metal compound, preferably in the presence of hydrous acetic acid.
Furthermore, in a compound of formula 1 obtained in which a carboxyl group of the formula -C (= O) -R, A is preferably one, for. B. by esterification, including by silylation, e.g. B. by reacting with a suitable organic halosilicon or halogen-tin-IV compound, such as trimethylchlorosilane or tri-n-butyltin chloride, protected carboxyl group, an acyl group R1A, in which any free functional groups are optionally protected, by treatment with a Imide halide-forming agents, reacting the resulting imide halide with an alcohol and cleaving the ge bildeten'Iminoäthers, are cleaved, with a protected, z.
B. a carboxyl group protected by an organic silyl radical can be released during the reaction.
Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are primarily acid halides, such as acid bromides and especially acid chlorides. These are primarily acid halides of inorganic acids, especially phosphorus-containing acids, such as phosphorus oxy-, phosphorus tri- and especially phosphorus pentahalides, e.g. B. Phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechyl phosphorus trichloride, as well as acid halides, especially chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids, such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.
The reaction with one of the said imide halide-forming agents is usually carried out in the presence of a suitable, in particular organic, base, primarily a tertiary amine, e.g. B. a tertiary aliphatic mono- or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, e.g. B. Trimethyl-, triethyl- or N, N-diisopropyl-N-ethyl-amine, and also an N, N, N ', N'-tetra-lower alkyl. lower alkylenediamines, e.g. B.
N, N, N ', N'-tetramethyl-1,5-pentylenediamine or N, N, N', N'-tetramethyl-1,6-hexylenediamine, a mono- or bicyclic mono- or diamine, such as an N-substituted, e.g. B.
N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amines, e.g. B. N-methyl-piperidine or N-methyl-morpholine, furthermore 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidine (diazabicyclonones; DBN), or a tertiary aromatic amine such as a di-lower alkyl aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base such as quinoline or isoquinoline, especially pyridine, preferably in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B.
Methylene chloride. Approximately equimolar amounts of the imide halide-forming agent and the base can be used; but the latter can also be in excess or deficiency, e.g. B. in about 0.2 to about 1 times the amount or then in about to 10 times, in particular about 3 to 5 times, excess.
The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out with cooling, e.g. B. carried out at temperatures of about -50 ° C. to about +10 "C., but also at higher temperatures, d. H. z. B. up to about 75 C, if the stability of the starting materials and products allow an elevated temperature.
The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is, according to the process, reacted with an alcohol, preferably in the presence of one of the abovementioned bases, to form the imino ether. Suitable alcohols are e.g. B. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, e.g. B. chlorinated lower alkanols or lower alkanols containing additional hydroxyl groups, e.g. B. Ethanol, propanol or butanol, especially methanol, also 2-halo-lower alkanols, e.g. B. 2,2,2-trichloroethanol or 2-bromoethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol. Usually one uses, e.g. B. up to about 100-fold excess of the alcohol and preferably operates with cooling, e.g.
B. at temperatures from about -50 C to about 10 C.
The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The cleavage of the imino ether can be achieved by treatment with a suitable hydroxy compound, preferably by means of hydrolysis, furthermore by alcoholysis, the latter being able to take place directly after the imine ether formation when using an excess of the alcohol. It is preferred to use water or an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or an aqueous mixture of an organic solvent such as an alcohol.
One usually works in an acidic medium, e.g. B.
at a pH of about 1 to about 5 which, if necessary, can be obtained by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B. a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
The three-step process for cleaving an acyl group described above is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere such as a nitrogen atmosphere.
If the intermediate imide halide product obtainable by the above process is reacted with a salt such as an alkali metal salt of a carboxylic acid, in particular a sterically hindered carboxylic acid, instead of an alcohol, a compound of the formula I is obtained in which both radicals Rta and R1b are acyl groups . -
In a compound of formula 1 in which both radicals RIA and R1b represent acyl groups, one of these groups, preferably the less sterically hindered one, e.g. B. by hydrolysis or aminolysis, can be selectively removed.
In a compound of the formula 1 in which R1A and Rlb together with the nitrogen atom represent a phthalimido group, this can, for. B. by hydrazinolysis, d. H. when treating such a compound with hydrazine, are converted into the free amino group.
Certain acyl radicals R1A of an acylamino group in compounds obtainable according to the invention, such as. B. the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical in which carboxyl, e.g. B. by esterification, especially by diphenylmethyl, and / or the amino group, e.g. B. by acylation, in particular by an acyl radical of an organic carboxylic acid, such as halo-lower alkanoyl, such as dichloroacetyl, or phthaloyl, may also be protected by treatment with a nitrosating agent such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt such as benzene diazonium chloride, or with a positive halogen donating agents such as an N-halo-amide or imide, e.g. B.
N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid, together with a nitro or cyano-lower alkane and treating the reaction product with a hydroxyl-containing agent such as water or a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or, if the amino group is unsubstituted in the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical RtA and the carboxy group z. B. is protected by esterification, and R1b is preferably an acyl radical, but can also mean hydrogen, by leaving to stand in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and, if necessary, working up the free or mono-cylated amino compound by methods known per se,
be split off.
A formyl group RIA can also be obtained by treatment with an acidic agent, e.g. B. p-toluenesulfonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, e.g. B. dilute ammonia, or a decarbonylating agent, e.g. B. Tris (triphenylphosphine> rhodium chloride, are split off.
A triarylmethyl, such as the trityl group R1A, can e.g. B.
by treating with an acidic agent such as a mineral acid, e.g. B. Hydrochloric acid.
In a compound obtainable in this way with a free amino group in the 7-position, this is known per se
Substituted methods, in particular by treatment with acids, such as carboxylic acids, or reactive derivatives thereof, acylated.
If a free acid, preferably with protected, optionally present functional groups, such as an optionally present amino group, is used for the acylation, suitable condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl-, N, N'-dipropyl- , N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexyl or N-ethyl-Nt-3-dimethylaminopropyl-carbodiimide suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, or isoxazolinium salts, for example N-ethyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert. -Butyl-5-methylisoxazolinium perchlorate, or a suitable acylamino compound, e.g. B. 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.
The condensation reaction is preferably carried out in one of the anhydrous reaction media mentioned below, for example in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.
An amide-forming, functional derivative of an acid, preferably with protected optionally present groups, such as an optionally present amino group, is primarily an anhydride of such an acid, including, and preferably, a mixed anhydride. Mixed anhydrides are e.g. B. those with inorganic acids, especially with hydrohalic acids, d. H. the corresponding acid halides, e.g. B. chlorides or bromides, also with hydrazoic acid, d. H. the corresponding acid azides with a phosphorus acid, e.g. B.
Phosphoric acid or phosphorous acid, with a sulfuric acid, e.g. 13. Sulfuric acid, or with hydrocyanic acid. Other mixed anhydrides are e.g. B. those with organic acids, such as organic carboxylic acids, such as with optionally, e.g. B. by halogen, such as fluorine or chlorine, substituted lower alkanecarboxylic acids, e.g. B. Pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half-esters, especially lower alkyl half-esters, of carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl half-ester of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.
Furthermore, as acylating agents, internal anhydrides such as ketenes, e.g. B. Diketene, isocyanates (d. H. internal anhydrides of carbamic acid compounds) or internal anhydrides of carboxylic acid compounds with carboxy-substituted hydroxyl or amino groups, such as mandelic acid-ocarboxy anhydride or the anhydride of l-N-carboxyamino-cyclohexanecarboxylic acid.
Further acid derivatives suitable for reaction with the free amino group are activated esters, usually with protected functional groups which may be present, such as esters with vinylogous alcohols (i.e. H. Enols), such as vinylogous lower alkanols, or aryl esters, such as, preferably, e.g. B. by nitro or halogen, such as chlorine, substituted phenyl esters, e.g. B. Pentachlorophenyl, Nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters, such as benzotriazol esters, or diacylimino esters, such as succinylimino or phthalylimino esters.
Further acylation derivatives are e.g. B. substituted formimino derivatives such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives of acids, or N-substituted N, N-diacylamines such as an N, N-diacylated aniline.
The acylation with an acid derivative such as an anhydride and especially with an acid halide can be carried out in the presence of an acid binding agent, for example an organic base such as an organic amine, e.g. B. a tertiary amine such as tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, N, N-di-lower alkyl-aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or one
Pyridine-type base, e.g. B. Pyridine, an inorganic
Base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, or bicarbonate, e.g. B. Sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide, are carried out.
The above acylation can be carried out in an aqueous or preferably non-aqueous solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, such as N, N-di-lower alkylamide, e.g. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. B. Acetone, an ester, e.g. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g. Acetonitrile, or mixtures thereof, and, if necessary, at reduced or elevated temperature and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere.
In the above N-acylation reactions, one can start from compounds of the formula 1 in which R2A has the above meaning, compounds with free carboxyl groups of the formula -C (= 0) -R2A, in which R2A stands for hydroxy, also in the form of salts, e.g. Ammonium salts, such as with triethylamine, or in the form of a compound with a carboxyl group protected by reaction with a suitable organic phosphorus halide compound, such as with a lower alkyl or lower alkoxy phosphorus dihalide, such as methyl phosphorus dichloride, ethyl phosphorus dibromide or methoxyphosphorus dichloride, can be used; in the acylation product obtained, the protected carboxyl group in a manner known per se, for. B. as described above, including: by hydrolysis or alcoholysis.
An acyl group can also be introduced by in a compound with a free amino group in the 7-position, this e.g. B. by treating with an aldehyde, such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde, substituted by a ylidene radical and the compound thus obtained, e.g. B. acylated by the methods given above, and the acylation product, preferably in a neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed
An acyl group can also be introduced in stages. For example you can in a compound of the formula with a free amino group in the 7-position a halogen lower alkanoyl, z. B.
Bromoacetyl group, or e.g. B. by treatment with a carbonic dihalide such as phosgene, a halocarbonyl, z 13. Chlorocarbonyl group, and a thus obtainable N- (halogen-lower alkanoyl or
N- (halocarbonyl> amino compound with suitable exchange reagents, such as basic compounds, e.g. B. Tetrazole, thio compounds, e.g. B. 2-mercapto-1-methyl-imidazole, or metal salts, e.g. B. Sodium azide or Alcohols such as lower alkanols, e.g. B. tert. -Butanol, react and so to substituted N-Niederalkanoylçbzw. N-hydroxycarbonylamino compounds arrive.
In both reaction participants, free functional groups can be temporarily protected in a manner known per se during the acylation reaction and, after the acylation, by means of methods known per se, e.g.
as described above, are released.
The acylation can also be carried out by. Replacement of an existing acyl group by another, preferably sterically hindered acyl group, e.g. B. by the process described above, by preparing the imide halide compound, treating it with a salt of an acid and hydrolytically splitting off one of the acyl groups present in the product, usually the less sterically hindered acyl group
Furthermore, you can z. B. a compound of formula 1, wherein RIA is a gly cylgruppe, preferably substituted in a-position, such as phenylglycyl, and Rlb is hydrogen, with an aldehyde, e.g. B. Formaldehyde, or a ketone such as lower alkanone, e.g. B.
Acetone, and thus obtain compounds of the formula I in which R1A and Rlb together with the nitrogen atom represent a 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyl radical which is preferably substituted in the 4-position and optionally substituted in the 2-position.
In a compound of formula I with a free amino group in the 7-position, this can also be achieved by introducing a triarylmethyl group, e.g. B. by treatment with a reactive ester of a triarylmethanol such as trityl chloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine.
An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. B. by treatment with a suitable silylating agent, such as with a dihalo-di-lower alkyl-silane, N iederalkoxy-lower alkyl-dihalo-silane or tri-lower alkyl-silyl halide, z. B. Dichloro-dimethylsilane, methoxymethyl-dichloro-silane, trimethylsilyl chloride or dimethyl-tert. -butyl-silyl chloride, where such silyl halide compounds are preferably used in the presence of a base, e.g. B. Pyridine, used, with an optionally N-mono-lower alkylated, N, N-di-lower alkylated, N-tri-lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkylsilylated N- (tri-lower alkylsilyl) amine (see e.g.
B. British patent no. 1 073 530), or with a silylated carboxamide, such as a bis-trine lower alkylsilyl acetamide, e.g. B. Bis-trimethylsilyl-acetamide, or trifluorosilylacetamide, furthermore with a suitable stannylating agent, such as a bis- (tri- lower alkyltin oxide, e.g. B. BisXtri-n-butyl-tin oxide, a tri-lower alkyl-tin hydroxide, e.g. B. Triethyl-zi n n-hydroxyd, a tri-lower alkyl-lower alkoxy tin, tetra-lower alkoxy tin or tetra-lower alkyl tin compound, and a tri-lower alkyl tin halide, e.g. B. Tri-n-butyl tin chloride (see e.g. B. Dutch interpretation 67/11 107).
In a compound of the formula 1 obtainable according to the process which contains a free carboxyl group of the formula -C (= 0pR2A), such a carboxyl group can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. So you get esters z. 13. by treatment with a suitable diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. B.
Diazomethane or diazobutane, or a phenyldiazo lower alkane, e.g. B. Diphenyldiazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as. B. Boron trifluoride, or by reaction with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. B. Dicyclohexylcarbodiimide, and carbonyldiimidazole, also with an N, Nldisubstituted O- or S-substituted isourea or isothiourea, in which a 0- and S-substituent e.g. B. Lower alkyl, especially tert. -Butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and -N- or N 'substituents e.g. B.
Are lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid. Furthermore, acid halides, such as chlorides (produced e.g. B. by treatment with oxylyl chloride), activated esters (formed e.g. B. with N-hydroxy nitrogen compounds, such as N-hydroxy-succinimide) or mixed anhydrides (obtained e.g.
B. with haloformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, converted into an esterified carboxyl group.
In a compound obtained with an esterified group of the formula -C (= O> R2A, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, e.g. 2 <chloroethoxycarbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt, such as sodium iodide, in the presence of a suitable solvent, such as acetone, in 2-iodoethoxycarbonyl.
Mixed anhydrides can be prepared by adding a compound of the formula I with a free carboxyl group of the formula -C (= OpR2A, preferably a salt, especially an alkali metal; e.g. sodium, or ammonium, e.g. triethylammonium salt thereof , with a reactive derivative such as a halide, e.g. the chloride, an acid e.g.
B. a haloformic acid.niederalkylester or a lower alkanecarboxylic acid chloride
In a compound obtainable according to the process with a free carboxyl group of the formula -C (= OpR2A), such a group can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably reactive, functionally converted derivatives, such as the above-mentioned acid halides, generally esters, as well as the above activated esters, or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, for example by adding compounds of the formula 1 in which R2A is hydroxy, or salts such as alkali metal; e.g. sodium salts thereof, treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the aforementioned silylating or stannylating agents: see e.g. B. British Patent No. 1,073,530 or Dutch Auslegeschrift
No. 67/17 107.
Furthermore, modified functional substituents in groups RIA, Rlb and / or R2A, such as substituted amino groups, acylated hydroxyl groups, esterified carboxy groups or 0,0'disubstituted phosphono groups, according to methods known per se, for example those described above, can be released , or free functional substituents in groups RA, Rlb and / or R2A, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, according to methods known per se, e.g. B. acylating or esterifying or substituting, modify functionally. So z. B. an amino group by treating with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base, such as a tri-lower alkylamine, e.g. triethylamine, to convert into a sulfoamino group.
Furthermore, the reaction mixture, obtained by reacting an acid addition salt of an SGuanyl semicarbazide with sodium nitrite, with a compound of the formula 1, in which e.g. the amino protective group R1A represents an optionally substituted glycyl group, convert and thus convert the amino into a 3-GuanyIUreido group. Furthermore, compounds with aliphatically bonded halogen, eg. B. with an optionally substituted a-bromoacetyl group, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl phosphite compounds, and thus arrive at the corresponding phosphono compounds.
A mixture of a compound of the formula I and the corresponding lexyd, obtainable according to the process, can be added directly to a 3 <Reduce ephemeral compound of formula I.
This reduction can be carried out in a manner known per se by treating with a reducing agent, if necessary, in the presence of an activating agent. Possible reducing agents are: Catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material such as carbon or barium sulfate: reducing tin, iron, copper or Manganese cations, which are in the form of corresponding compounds or complexes of inorganic or organic nature, e.g. B.
as tin-lt-chloride, -fluoride, -acetate or -formate, iron-II-chloride, -sulfate, oxalate or -succinate, copper-l-chloride, -benzoate or oxide, or manganese-II-chloride, - sulfate, acetate or oxide, or as complexes, e.g. with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrolotriacetic acid, can be used: reducing dithionite. Iodine or iron-II-cyanide anions, which in
Form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal; z. B.
Sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron-II-cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydriodic acid, can be used: reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds such as phosphines, as well as esters, amides and halides of the phosphinous, phosphonous or phosphorous acid, as well as phosphorus-sulfur compounds corresponding to these phosphorus-oxygen compounds, in which organic residues are primarily aliphatic, aromatic or araliphatic residues, e.g.
Optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl groups, e.g. Triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, methyl diphenylphosphinate, diphenylchlorophosphine, phenyldichlorophosphine, dimethyl benzene phosphonate, methyl butanephosphonate, triphenyl phosphate, trimethyl phosphate, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride; reducing halosilvanic compounds which have at least one hydrogen atom bonded to the silicon atom and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, can also contain organic radicals such as aliphatic or aromatic groups, e.g. optionally substituted lower alkyl or phenyl groups, such as chlorosilane, bromosilane , Di- or trichlorosilane, di- or tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc .;
reducing quaternary chloromethylene iminium salts.
in particular chlorides or bromides in which the iminium group is substituted by one divalent or two monovalent organic radicals, such as optionally substituted lower alkylene or lower alkyl groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethyliminium chloride or N-chloromethylene-pyrrolidinium chloride; and complex metal hydrides, such as sodium borohydride, in the presence of suitable activating agents, such as cobalt-II chloride, and borane dichloride.
As activating agents which are used together with those of the above-mentioned reducing agents which themselves do not have Lewis acid properties, i.e. H.
which are primarily used together with the dithionite, iodine or iron-II-cyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus reducing agents or in the catalytic reduction are in particular organic carbon; and sulfonic acid halides, fine; Sulfur; Phosphorus or silicon halides with the same or greater second order hydrolysis constant than benzoyl chloride, e.g.
Phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride; Pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoyl, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlor silane or trichlorosilane, also suitable acid anhydrides, such as trifluoroacetic anhydride, or cyclic sultones, such as Äthansulton, 13-propanesultone To mention 1,4-butanesultone or 1, SHexansultone.
The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of reducing agent, e.g. B. lower alkanecarboxylic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and e.g. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. B. benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acids derivatives such as lower alkanecarboxylic acid esters or nitriles, eg. B. It ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, z. B.
Dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ethers, e.g. B. diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, z. B. acetone, or Sul fone, especially aliphatic sulfones, z. B. dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc. together with the chemical's reducing agents, these solvents preferably containing no water. Usually, temperatures of about -20 ° C. to about 100 ° C. are used, and the reaction can be carried out at lower temperatures when using very reactive activating agents.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. So you can salts of such compounds with acidic groups z. B. by treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. B. the sodium salt of o-ethyl-ca pronic acid, or form with ammonia or a suitable orga African amine, preferably using stoichiometric cal amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formula I with basic groups are obtained in a customary manner, for example by treatment with a
Acid or a suitable anion exchange reagent.
In nere salts of compounds of formula 1, which th contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group, z. B. by neutralizing salts, such as acid addition salts, to the isoelectric point, e.g. B. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers.
Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts z. B.
by treating with suitable acids, and acid addition salts z. B. by treating with a suitable basic agent.
Mixtures of isomers obtained can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers, for. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes. Obtained racemates can in customary manner, if appropriate after introducing suitable salt-forming groups, eg. B. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt 'guilding agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials of the formula 11 used according to the invention can, for. B. be prepared by in a cephem compound of the formula
EMI16.1
where R2 preferably represents hydroxy, but also represents a group R2A, the acetyloxymethyl group, e.g. B.
by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum or Bacillus subtilis, into the hydroxymethyl group converted, a free carboxyl group of the formula -C (= 0pR2 functionally modified in a suitable manner, e.g. by treatment with a diazo compound such as diphenyldiazomethane, esterified, and the hydroxymethyl group, e.g. by treatment with a halogenating agent, such as chlorinating agent, for example thionyl chloride, or iodinating agents such as N-methyl-N, N'-dicyclohexyl-carbodiimidium iodide, is converted into a halomethyl, for example chloromethyl or iodomethyl group.
A chloromethyl group is either directly, e.g. B. by treating with a suitable chromium II compound such as an inorganic or organic salt thereof, e.g. B. chromium-II chloride or chromium-III acetate, in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide, or then indirectly via the iodomethyl group (which can be obtained, for example, by treating the chloromethyl compound with a metal iodide, such as sodium iodide in a suitable solvent, such as acetone) by treating such an iodomethyl compound with a suitable reducing agent.
like zinc in the presence of acetic acid, converted into the methylene group. The methylene group in a compound of the formula
EMI16.2
from compounds of formula XI z. B. can also be obtained by electrochemical reduction or by reduction with chromium II salts or aluminum amalgam, is degraded by oxidation.
The oxidative splitting off of the methylene group in compounds of the formula XII with the formation of an oxo group in the 3-position of the cepham ring structure is preferably carried out with the formation of an ozonide compound by treatment with ozone. Ozone is usually used in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol, a ketone, e.g. B. a lower alkanone such as acetone, an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphati rule or aromatic hydrocarbon, z. B. a lower halo alkane, such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or a solvent mixture, including an aqueous mixture, as well as with cooling or gentle heating, e.g. at temperatures from about -90 C to about +40 C.
An ozonide formed as an intermediate product is split reductively, using catalytically activated hydrogen, e.g. hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst, such as nickel, also palladium catalyst, preferably on a suitable carrier material, such as calcium carbonate or carbon or chemical reducing agents, such as reducing heavy metals incl. Heavy metal alloys or amalgams, e.g. Zinc, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. acetic acid, or an alcohol, e.g. Lower alkanols, reducing inorganic salts such as alkali metal iodides, e.g. B. sodium iodide, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B.
Acetic acid, or reducing organic compounds, such as formic acid, a reducing sulfide compound, such as a di-lower alkyl sulfide, e.g. dimethyl sulfide, a reducing organic phosphorus compound, such as a phosphine, which may contain optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl-phosphines, e.g. . B. tri-n-butylphosphine, or triarylphosphines, e.g. B.
Triphenylphosphine, furthermore phosphites which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphites, usually in the form of corresponding alcohol adduct compounds, such as trimethyl phosphite, or phosphorous acid triamides, which optionally contain substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as hexane-lower alkylphosphorous acid triamide Hexamethylphosphorigsäuretriamid, the latter preferably in the form of a methanol adduct, or tetracyanoethylene can use. The cleavage of the ozonide, which is usually not isolated, normally takes place under the conditions that are used for its production, i.e. H. in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and with cooling or gentle heating.
Depending on how the oxidation reaction is carried out, a compound of the formula II or the corresponding l-oxide or a mixture of the two compounds is obtained. Such a mixture can be separated into the compound of formula II and the corresponding t-oxide or used as such. A mixture of a compound of formula 11 with the corresponding 1-oxide can be separated into the individual components in the usual way, e.g. by fractional crystallization or by chromatography (e.g. column chromatography, thin-layer chromatography).
In the inventive conversion of the starting materials of the formula II to the enol derivatives of the formula I of the present invention, the starting materials of the formula II need not be isolated after their preparation: they can preferably be isolated in the form of the crude reaction mixture after preparation from the compounds of the formula Convert XII directly into the compounds of the formula I.
The pharmacologically usable compounds of the present invention can be used, for example, for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in admixture with. inorganic or organic, solid or liquid. Contain pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration.
So you use tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents, z 13. Lactose, dextrose, Skurose, mannitol, Sor bitol, cellulose and / or glycine: and lubricants, z. B.
Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol aufwei sen; Tablets also contain binders, e.g. B. Magnesiu maluminiumsilikat, starches such as corn, wheat, rice or
Arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. 13. Starches, agar, algal acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or
Effervescent mixes, or adsorbents, dyes, flavorings and sweeteners. Furthermore, you can use the new pharmacologically active compounds in the form of injectable, z 13. intravenously administrable preparations or infusion solutions.
Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensio NEN, these z. B. from lyophilized preparations, which the active ingredient alone or together with a carrier material, z. B. mannitol contain, prepared before use who can. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliaries, e.g. Preserving, stabilizing,
Contain wetting and / or emulsifying agents, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, for.
B. by means of conventional mixing; Granulating. Coating, dissolving or lyophilizing processes, produced and containing from about 0.1 / o to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
In connection with the present description, organic radicals designated lower contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12 and primarily up to 7 carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention: Temperatures are given in degrees Celsius.
Alkylations of the 3-hydroxy group
Example 1:
A mixture of 0.02 g of the crude 78- (Da-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -cephem-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester and 2 ml of acetone is mixed with 0 , 1 ml of E3imethylsulfat and 0.005 g of anhydrous potassium carbonate are added and the mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in methylene chloride, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over ammonium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by preparative layer chromatography (silica gel).
The two zones visible under ultraviolet light (X = 254 m) are isolated. With Rf 0.61 (silica gel; system: diethyl ether), 3-methoxy-7ss4De- tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino> 2-cephem4a is obtained - Diphenylmethyl carboxylate, F. 166-168 "after recrystallization from a mixture of methylene chloride and pentane; and with Rf ¯ 0.31 (silica gel; system:
Diethyl ether) the amorphous 3-methoxy-7ss- (D-α-tet.-butyloxycarbonyl-amino-a-phenylacetylaminot3-cephem4 carboxylic acid diphenylmethyl ester, which crystallizes after repeated chromatographic purification, F. 118-120 Example 2:
A solution of 0.1 g of the crude 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamine-p) -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester (which can be obtained, for example, according to the procedure of Example 29) in 5 ml of methylene chloride is mixed with 0.045 ml of diisopropylethylamine and 0.03 ml of trifluoromethanesulfonic acid methyl ester and stirred for 30 minutes under a nitrogen atmosphere and at room temperature.
The reaction mixture is worked up according to the method described in Example 1 and purified by means of preparative layer chromatography, the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem Diphenylmethyl -4-carboxylate is obtained, mp 118-120.
Instead of the methyl trifluoromethanesulfonate, the methyl fluorosulfonate can be used as the methylating agent.
Example 3:
A solution, cooled to 0, of 0.400 g of 7ssAD-a-tert-butyl oxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methylene-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 40 ml of methylene chloride is oxygenated with ozone for 3.6 minutes Mixture, containing 0.21 mmol of ozone per minute, treated, then treated with 0.5 ml of dimethyl sulfide and then evaporated under reduced pressure. The residue containing the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester and the corresponding l-oxide is methylated according to Example 1 or 2 and worked up.
The residue is subjected to preparative layer chromatography (silica gel; system: toluene / ethyl acetate 1: 1; identification with ultraviolet light y = 254). A mixture of 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-ace tyiaminot3-methylene-cepham-4a-carboxylic acid diphenyl methyl ester and 7B (D-tert-butyloxycarbonylamino-phe - nyl-acetylamino-amethoxy-2-cephem4a-carboxylic acid <liphenylmethyl ester, both with an Rf value of 0.55, then the 7ss- (D-? -tert.-butyloxycarbonylamino-?
; -phenyl-acetylamino) -3 methoxy-3-cephem4carboxylic acid diphenylmethyl ester with an Rf value of 0.45 and finally a mixture of 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) - 3methoxy-3-cephem4-carboxylic acid -diphenylmethylester-1-oxyds with an Rf value of 0.17 and -la-oxyds with an Rf value of 0.07.
Example 4:
A solution of 1.5 g of 3-methylene-7ss-phenylacetylamino-cepham4a-carboxylic acid pnitrobenzyl ester (prepared from the sodium salt of the corresponding acid and p-nitrobenzyl bromide) in 300 ml of methylene chloride is at 70 for 12 minutes with an oxygen-ozone mixture (0.25 mmol ozone / minute) and the reaction mixture is treated with 1 ml of dimethyl sulfide @ it is stirred for 30 minutes at -70 and for 2 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue containing the 7ss-phenylacetylamino-ceppham-3-one4Ç-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is methylated according to Example 1 or 2 and worked up. The crude product is chromatographed on 50 g of silica gel. The 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester with Rf ¯ 0.30 (system: toluene / ethyl acetate 1: 1) is eluted with toluene and increasing proportions of ethyl acetate; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): man = 260 mu (e = 13,000); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 3.02 lt, 5.62 lt, 5.83, 5.93, 6.26 u and 6.70.
Example 5:
A solution of 1.0 g of 3-methylene-7ss-phenylacetylamino-cepham-4α-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester (prepared from a reactive mixed anhydride of the corresponding acid and 2,2,2-trichloroethanol) in 100% ml of methylene chloride is treated at 700 for 8 minutes with an oxygen-ozone mixture (0.26 mmol of ozone / minute) and the reaction mixture is treated with 1 ml of dimethyl sulfide. The mixture is stirred for 30 minutes at -70 and for 2 hours at room temperature and evaporated then under reduced pressure to dryness. The residue containing the 7P-phenylacetylamino-cepham-3-one45-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester is methylated according to Example 1 or 2 and worked up. The crude product is chromatographed on 50 g of silica gel.
The 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester with Rf ¯ 0.32 is eluted with mixtures of toluene and increasing proportions of ethyl acetate (system: toluene-ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): A max = 258 mIt (e = 6340);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 lt, 3.02 u, 5.62, 5.83, 5.93 lt, 6.26 lt and 6.70 lt, example 6:
A solution, cooled to 0, of 0.5 g of 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-o-phenyl-acetylaminot3-methylen-ce pham4o-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (prepared from the sodium salt of the corresponding acid and p-nitrobenzyl bromide) in 100 ml of methylene chloride is treated for 4 minutes with an ozone-oxygen mixture containing 0.21 mmol of ozone per minute, then treated with 1 ml of dimethyl sulfide and then evaporated under reduced pressure.
The residue, containing the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino> cepham.3-one4Ç -carboxylic acid p-nitrobenzyl ester, is methylated and worked up according to Example 1 or 2. The crude product is subjected to the preparative Layer chromatography (silica gel; system: toluene / ethyl acetate 1: 1; identification with ultraviolet light A = 254) .7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino) is obtained in this way <t-phenyl-acetylaminot3-methoxy-3cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester with an Rf value of 0.35.
Example 7:
A solution, cooled to 0, of 0.50 g of 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino <t-phenyl-acetylamino> 3-methylene-cepham4a-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester (prepared from a reactive mixed anhydride of the corresponding acid and 2,2,2-trichloroethanol) in 50 ml of methylene chloride is with an ozone-oxygen mixture containing 0.21 mmol of ozone per minute, then treated with 0.5 ml of dimethyl sulfide and then evaporated under reduced pressure. The residue containing the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylamine-p) -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester is according to Example 1 or 2 methylated and worked up.
The crude product is subjected to preparative layer chromatography (silica gel); System: toluene / ethyl acetate 1: 1; Identification with ultraviolet light # = 254). The 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester is obtained in this way Rf value of 0.40; UV spectrum (in 95% aqueous ethanol): A max = 257 (6000); IR spectrum (CH2Cl2): u. a.
Bands at 2.86; 5.62; 5.80; 5.85 and 6.26 lt, example 8:
Analogously to Examples 1 to 7, starting from corresponding cepham-3-one compounds by treatment with trifluoromethanesulfonic acid methyl ester, fluorosulfonic acid methyl ester or dimethyl sulfate or the corresponding ethyl, butyl or benzyl esters, the following compounds can be obtained:
3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester with Rf ¯ 0.37 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 m (# = 6340), #max = 264 m (# = 6350) and #shoulder = 281 m (# = 5600); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic
Bands at 2.94, 3.02, 5.62, 5.83, 5.93, 6.26 and 6.70; 3-n-Butyloxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon acid diphenylmethyl ester, which after crystallization from a mixture of methylene chloride and diethyl ether in
Form of colorless platelets that melts 168-170, [α] D20 = +55 # 1 (c = 0.38 in chloroform);
Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 264 m (# = 7300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.98, 5.62, 5.81. 5.92,
6.25 and 6.62.
3-ethoxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,
Thin layer chromatography (silica gel): Rf ¯ 0.28 (system: toluene / ethyl acetate 3: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 m (# = 7000) and #max = 264 m (# = 6900); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.64, 5.90, 6.28 and 6.73.
3-n-butyloxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; [α] 20 D = + 11 # 1 (c = 0.98 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 264 m (# = 6100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.88, 5.63, 5.84 (shoulder), 5.88, 6.26 and 6.71.
3-Benzyloxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester:
Thin layer chromatogram (silica gel; development with iodine); Rf ¯ 0.35 (system: toluene / ethyl acetate 3: 1); [α] 20 D = + 7 # 1 (c = 0.97 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 m (# = 6800), and 264 m (# = 6800), and #shoulder = 280 m (# = 6300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.63, 5.88, 6.26 and 6.72.
7ss (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, amorphous product, thin-layer chromatogram (silica gel: identification with diethyl ether): Rf ¯ 0.39 (system: diethyl ether); [α] D20 = + 1 # 1 (c = 0.745 in chloroform); ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 263 m (# = 6700) and #shoulder = 280 m (# = 6300);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.64, 5.86, 5.90 (shoulder), 6.27 and 6.73; 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.35 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); [α] D20 ¯ -1 + 1 (c = 0.566 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 276 m (# = 7400); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.83, 2.96, 5.64, 5.86, 5.91 (shoulder), 6.23, 6.28, 6.65 and 6.72: 7ss- Diphenylmethyl (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin layer chromatogram (silica gel: identification with ultraviolet light # = 254 m); Rf ¯ 0.34 (system:
Diethyl ether); [α] 20 D = + 26 + 1 (c = 0.86 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 240 m (# = 12,500) and 280 m (# = 6000); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 5.62, 5.85, 6.26 and 6.72;
7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Melting point 120 ° C. (from ether) IR spectrum (in CHCCl3); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-1.
7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester, amorphous product, thin-layer chromatogram ( Silica gel: identification with diethyl ether): Rf ¯ 0.30 (system: diethyl ether); ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 263 m (# = 12,500;
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.64, 5.86, 5.90 (shoulder), 6.27 and 6.73; d3en by treatment with zinc and acetic acid according to Example 19 into the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-ce- phem-4-carboxylic acid; the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid (200 g ) is converted into the 7ss- [D-α-amino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy analogously to Example 12 by treating with 0.5 ml of anisole and 10 ml of precooled trifluoroacetic acid -3-cephem-4-carboxylic acid, m.p. 170 (with decomposition).
7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid 2,2,2 trichloroethyl ester, amorphous product , Thin-layer chromatogram (suilikagel: identification with diethyl ether): Rf ¯ 0.30 (system: diethyl ether); ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 263 mIt (± = 6500) and #shoulder = 180 m (# = 6300 );
Intra-red absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.64, 5.86, 5.90 (shoulder), 6.27 and 6.73; which is converted into the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem- by treatment with zinc / acetic acid according to Example 19 4-carboxylic acid converts
7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester; Melting point 140.5-142 C (from methylene chloride / ether) and from this, by treatment with hydrogen and palladium / carbon analogously to Example 18, the 3-methoxy-7ss-phenyloxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system : n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21):
Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 lt,
7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid re-2,2,2-trichloroethyl ester; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf 0.18 (toluene / ethyl acetate 3: 1); IR spectrum (in CHCl3); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-1, and from this by treating with zinc and acetic acid analogously to Example 19, the 3-methoxy-7B-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n- Butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21):
Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66; 7ss- (5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted and obtained as an amorphous product, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.45 ( System: toluene / ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #shoulder = 258 m (# = 7450), 264 m (# = 7050) and 268 m (# = 6700); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.65, 5.78, 6.03 and 6.64.
Further processing of received connections
Example 9:
A mixture of 0.06 g of 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.05 ml of anisole and 1 ml of trifluoroacetic acid is left to stand for 5 minutes at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken to dryness twice together with a 1: 1 mixture of chloroform and toluene and chromatographed on 5 g of silica gel (containing about 5% water).
The amorphous 3-methoxy-7'3-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid is eluted with methylene chloride containing 30-50% acetone and lyophilized from dioxane, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): A max = 265 m, u ( E = 5800); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.03 lt, 5.60 lt, 5.74 lt, 5.92 lt, 6.24 lt and 6.67 u.
Example 10:
A mixture of 2.44 g of 3-methoxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 2.1 ml of anisole and 41 ml of trifluoroacetic acid is left to stand for 5 minutes at room temperature and then evaporated. The residue is taken up in 200 ml of a 3: 1 mixture of toluene and chloroform, evaporated and dried in a high vacuum.
The brown residue is digested several times with diethyl ether, suction filtered and dried. The received. light brown.
Powdery trifluoroacetate of 3-methoxy-7ss- (D-α-phenylgylcyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid is dissolved in 5 ml of methanol, 5 ml of diethyl ether and 0.5 ml of water and the pH is adjusted the solution is adjusted to about 4 by adding dropwise an above solution of triethylamine in diethyl ether; a fluffy, brownish precipitate separates out. The precipitation is completed by further addition of diethyl ether, the precipitate is filtered off and precipitated three times from a mixture of methanol and diethyl ether.
The amorphous inner salt of 3-methoxy-7ss- (D-α-phenylglycyl-amino) 3-cephem4-carboxylic acid shows an Rf value of about 0.14 in the thin layer chromatogram (silica gel) (system: ethyl acetate / n- Butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6: 10).
Example 11:
A mixture of 8.8 g of 3-methoxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester. 8.6 ml of anisole and 145 ml of trifluoroacetic acid are stirred for 15 minutes at 0, then 400 ml of pre-cooled toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is dried under high vacuum, digested with diethyl ether and filtered off.
The trifluoroacetate of 3-methoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, which is dissolved in 20 ml of water, is thus obtained in powder form. It is washed twice with 25 ml of ethyl acetate each time and the pH value is adjusted to about 5 with a 20% strength triethylamine solution in methanol, a colorless precipitate being formed.
The mixture is stirred for one hour in an ice bath, then 20 ml of acetone are added and the mixture is left to stand at about 4 for 16 hours.
The colorless precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried under reduced pressure. The 3-methoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem4carboxylic acid is thus obtained in the form of a microcrystalline powder as an inner salt, which is also present in the form of a hydrate, F. 174-176 (with decomposition) ; [α] 20 D = + 149 (c = 1.03 in 0.1N hydrochloric acid); Thin-layer chromatogram (silica gel; developing with iodine): Rf ¯ 0.36 (system: n-butanol / pyridine acetic acid / water 40: 24: 6: 30); Ultraviolet absorption.
spectrum (in 0.1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution): man = 267 m (# = 6200); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands a. a. at 5.72 lt, 5.94, 6.23 It and 6.60 lt, example 12:
256.3 g of 3-methoxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are mixed with a mixture of 250 ml of anisole in 1200 ml of methylene chloride and treated at 0 with 1200 ml of trifluoroacetic acid pre-cooled to 0.
The mixture is left to stand at 0 for 30 minutes and the reaction mixture is diluted within 15 minutes with 12,000 ml of a 1: 1 mixture of diethyl ether and petroleum ether which has been cooled to 0. The precipitated trifluoroacetic acid salt of 3-methoxyjfr (D <x-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is filtered off, washed with diethyl ether, dried under reduced pressure and dissolved in 1900 ml of water. To remove the yellowish-colored impurities, it is washed with 900 ml of ethyl acetate; the organic washing liquid is discarded and the aqueous solution (pH ¯ 1.5) is adjusted to pH 4.5 with a 20% solution of triethylamine in methanol.
The inner salt of 3-methoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem4-carboxylic acid crystallizes out as a dihydrate in the form of colorless prisms and, after adding 1800 ml of acetone and stirring for 2 hours at 0 filtered off, mp 175-177 (with decomposition); [α] D20 = + 138 + 1 (c =
I in 0.1-n.
Hydrochloric acid); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max = 265 mu (± = 6500); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): bands at 2.72 lt, 2.87, 3.14 lt. 3.65, 5.68 lt, 5.90, 6.18, 6.27, 6.37, 6.56, 6 , 92, 7.16, 7.58, 7.74, 7.80 tt, 8.12, 8.30 It. 8.43 lt. 8.52 lt. 8.65 lt. 8.95, 9.36 lt , 9.55 lt.
9.70, 10.02 lt, 10.38 lt. 10.77 lt. 11.70 lt. 12.01 lt, 12.15, 12.48 lt. 12.60 lt. 12.87 lt. 13.45 lt and 14 , 30 lt; Microanalysis (C, bHI7OsN3S 2H2O; molecular weight: 399.42): calculated: C 48.11%, H 5.30%, N 1052% and S 8.03%; found: C 47.86%, H 5.27%, N 10.47% and S 8.00%.
Example 13:
A solution of 0.100 g of 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminot3-methoxy-3-cephem-e carboxylic acid diphenylmethyl ester in 0.5 ml methylene chloride is mixed with 0.09 ml anisole and 0.100 ml Trifluoroacetic acid is added and the mixture is stirred at 0 for 10 minutes and then diluted with 20 ml of a 1: 1 mixture of diethyl ether and pentane The fine precipitate is filtered off, washed with a mixture of diethyl ether and pentane and dried under reduced pressure.
The 7ss- (D) -α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid is obtained in the form of a colorless powder, thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf 0.64 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): man = 264 m, u (c = 4100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00, 5.64, 5.92 and the like. 6.25 lt and 6.72 lt.
Example 14:
A mixture of 0.5 g of 3-n-butyloxy-7ss- (D-α-tert-butyloxy-carbonylamino-α-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 1 ml of anisole and 15 ml of trifluoroacetic acid is left to stand at 0 for 15 minutes. then diluted with 200 ml of cold toluene and evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the pulverulent, colorless residue is filtered off, washed with diethyl ether and dried under high vacuum. The trifluoroacetate salt of 3-n-butyloxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carbonic acid, which is dissolved in 5 ml of water, is thus obtained.
The solution is washed twice with 10 ml of ethyl acetate each time and the pH of the aqueous phase is adjusted to 5.0 by adding a solution of triethylamine in methanol. The solution is then evaporated under reduced pressure; the residue is taken up in a small amount of acetone and diluted with diethyl ether until it becomes cloudy. The 3-n-butyloxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, which is present in the form of the inner salt, is obtained as a crystalline precipitate and filtered off, F.
141-142 "; thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.21 (system: ethyl acetate / pyfidine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution): man = 267 mit (e = 7300).
Example 15:
A mixture of 2.70 g of 3-ethoxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 6.7 ml of anisole and 67 ml of formic acid is stirred for one hour at room temperature, diluted with 200 ml of toluene, then evaporated under reduced pressure and the residue dried under high vacuum, digested with diethyl ether and filtered off. The formate of 3-ethoxy-7B- (DCc-phenyl- (DCc-phenyl- obtained as a brownish powder) glycylamino) -3-cephem4-carboxylic acid is dissolved in 8 ml of water, the aqueous phase is mixed with 2-n.
aqueous hydrochloric acid acidified, washed with 10 ml of ethyl acetate, adjusted to a pH of about 5 with a 10% solution of triethylamine in methanol and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in a small amount of methanol and the amorphous pale yellowish 3-ethoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is precipitated as the inner salt by adding methyl chloride and diethyl ether, thin-layer chromatogram (silica gel ): Rf ¯ 0.17 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): A = 263 m, u (± = 5500).
Example 16:
A mixture of 4.6 g of 3-benzyloxy-7B- (Da-tert-butyloxy-carbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 10 ml of anisole and 100 ml of trifluoroacetic acid is added during 15 Stirred at 0 minutes and then diluted with 250 ml of pre-cooled toluene, evaporated under reduced pressure, and the residue dried under high vacuum. The product is stirred with diethyl ether and the powdery trifluoroacetate of 3-benzyloxy-7 ss- (D-? - phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, which is filtered off and dissolved in a 9: 1 mixture of water and methanol.
The pH is 2-n. aqueous hydrochloric acid adjusted to 1.7; it is washed twice with 30 ml of ethyl acetate each time (the organic washing solutions are discarded), and the pH of the aqueous phase is adjusted to 5 by adding a 10% solution of triethylamine in methanol. It is evaporated under reduced pressure and stirred the residue with a mixture of acetone and diethyl ether, the powdery product is filtered off and washed with acetone and diethyl ether.
The 3-benzyloxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained in zwitterionic form, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.17 (system: ethyl acetate / pyridium) n / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution): man = 266 ml (8 = 6500).
Example 17:
A mixture of 0.200 g of 7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 0.5 ml anisole and 10 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid is stirred for 15 minutes at 0, then 50 ml of cold toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The salt of 78ID-a-amino-a (2-thienyl> acetylaminoi3-methoxy-3-cephem4carboxylic acid with trifluoroacetic acid) is dissolved in about 6 ml of water The pH of the solution is adjusted by adding 2-n.
Adjusted hydrochloric acid to 1.5 and washed the aqueous solution with 20 ml of ethyl acetate and adjusted its pH to 5.0 by adding dropwise a 20% strength solution of triethylamine in methanol. It is diluted with 20 ml of acetone and the mixture is left to stand at 0 for 16 hours. The fine, colorless and microcrystalline powder is filtered off, washed with acetone and dried to give the 7ss- [D-α-amino-α-2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid in the form of the inner salt, F. 140 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.22 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf ¯ 0.53 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19); Ultraviolet absorption.
Example 18:
A solution of 250 mg of 7ss- (D-α-tert-butoxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 2 ml of a 1: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran is added to a suspension of 250 mg of prehydrogenated 5% palladium / carbon catalyst and hydrogenated at room temperature under normal pressure for 3 hours. The catalyst is filtered off, washed with the same solvent mixture and the filtrate and washing liquid evaporated in vacuo The crude product is dissolved in 10 ml of methylene chloride and the free acid is extracted twice with 10 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate solution.
The bicarbonate extracts are neutralized at 0 with dilute hydrochloric acid and with three times
10 ml of methylene chloride extracted. The organic phase is dried over sodium sulfate and the residue is triturated with diethyl ether. 7ssADe-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylaminot3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid is obtained, which is identical to the product obtained from the diphenylmethyl ester.
Example 19:
0.50 g of 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylaiino> 3methoxy-3-cephem4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester dissolved in 25 ml acetone: glacial acetic acid / water 13: 1 are stirred with 2 g of zinc dust for 1 hour at room temperature The reaction mixture is filtered through Celite, washed with acetone and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and extracted three times with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
Chromatography of the crude product on 50 g of silica gel. which is deactivated by adding 5% water and eluting with CH2Cl2 + 5% acetone yields 0.34 g of 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem -4-carbonic acid, which is digested with ether to a colorless powder. The product is identical to that obtained from the diphenyl methyl ester.
Example 20:
A mixture of 0.200 g of 7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino <t- (1,4-dyclohexadienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-ce phem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 0.5 ml of anisole and 10 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid is stirred for 15 minutes at 0, then with 50 ml of cold toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The salt of 7ss- [D-α-amino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylaminoimethoxy-3-cephem4carboxylic acid with trifluoroacetic acid is dissolved in about 6 ml of water and the pH of the solution is adjusted Addition of 2-n.
Adjusted hydrochloric acid to 1.5 and washed the aqueous solution with 20 ml of ethyl acetate and adjusted its pH by dropwise addition of a 20% solution of triethylamine in methanol to 5.0. It is diluted with 20 ml of acetone and 10 ml of diethyl ether and the Stand mixture at 0 for 16 hours.
The formed is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. The 7ss- [D-α-amino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4- carboxylic acid in the form of the inner salt, m.p. 1700 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.26 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf ¯ 0.58 (system: isopropano-formic acid / water 77: 4: 19) ; Ultraviolet absorption spectrum: #max = 267 m (# = 6100) in 0.1-n. Hydrochloric acid, and # max = 268 m (# = 6600) in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Example 21:
A mixture of 0.095 g of 7ssID-a-tert = butyloxycarbonyla-miso-α- (4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-ce phemX carboxylic acid diphenylmethyl ester, 0.25 ml of anisole and 5 ml of pre-cooled Trifluoroacetic acid is stirred for 15 minutes at 0, then 50 ml of cold toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The salt of 7ss- [D-α-amino-α- (4-hydrxy-phenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with trifluoroacetic acid is dissolved in about 5 ml of water, the pH of the solution is adjusted by adding 2-n.
Hydrochloric acid adjusted to 1.5, and the aqueous solution washed with 20 ml of ethyl acetate and adjusted its pH by dropwise addition of a 20% solution of triethylamine in methanol to 5.0, whereby a colorless precipitate forms. It is diluted with 8 ml of acetone and the mixture is left to stand at 0 for 16 hours.
The precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried under reduced pressure. The 7ss- [D-α-amino-α- (4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained in the form of the inner salt, m.p. = 1800 (with Decompose); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯0.24 (system: n-Butano / Acetic acid / water 67:10:23) and Rf ¯0.57 (system: isopropano-formic acid / water 77: 4: 19); Ultraviolet absorption spectrum: Xmax = 228 m, u (g = 12000) and 271 m (± = 6800) in 0.1-n.
Hydrochloric acid, and Xmax = 227 m (± = 10 500) and shoulder = 262 m (± = 8000) in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Example 22:
In an analogous manner, the following compounds can be obtained using the suitable starting materials, optionally after additional conversions of a product obtained: 7B: Da-tert-butyloxycarbonylamino-a- (4-isothiazolylface-tylamino] -3-methoxy-3-cephem-4 - Diphenylmethyl carboxylic acid ester, amorphous, [α] D20 = + 260: t 1 (c = 0.65 in chloroform); thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine):
Rf ¯ 0.43 (system: toluene-ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 250 m (± = 12,200) and 280 m (± = 5900); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 5.65 lt, 5.71 It (shoulder), 5.88 lt, 6.28 II and 6.73;
3-Methoxy-7ss-methoxycarbonylacetyl-amino-3-cephem-4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: ethyl acetate / acetic acid 9: 1):
Rf = 0.5-0.6; Ultraviolet absorption spectrum (in methanol): one at 265 m: infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 lt;
7ss-Bromoacetyl-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21): Rf = 0.25-0.35; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): AmaX at 264 m;
3-methoxy-7ss-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol acetic acid / water 75: 7.5: 21):
Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 266 mull; Infrared absorption spectrum - (in mineral oil): characteristic band at 5.66; 3-methoxy-7ss12-thienyl-acetylamino-3-cephem4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8:30): Rf = 0.5-0.6; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): A max at 235 and 264 m; 7B- (a-Carboxy-a-phenyl-acetylamino> 3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30):
7ss-acetoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid,
Thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 5: 21):
Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): AmaX at 238 m and 265 m;
7ssCyanacetylamino-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid,
Thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butano / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 830): Rf = 0.35-0.45; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.32 and 5.65; 7ssa-cyano-propionylamino> 3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30):
Rf = 0.4-0.5; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max at 265 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil!): characteristic bands at 4.44 It and 5.66; 7ss - (α-cyano-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel;
System: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21) Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): 7wmax at 267 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.42 lt and 5.65 It;
7ss- (2-chloroethylamino-carbonylamino) -3-methoxy-3-ce phem4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.3-0.4 (system: n-butano-acetic acid-water 75: 7.5: 21); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar hydrochloric acid): λ max at 266 m;
7ss-dichloroacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21):
Rf = 0.40; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): AmaX at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.67; 3-Methoxy-7ss - (α-sulfo-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the disodium salt, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.10-0.20 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23): 3-methoxy-7ss - (α-phenylaminocarbonyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid , Thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butano / uacetic acid / water 67:10:23); Rf = 030; Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): AmaX at 241 mlt and 266 m, u; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 It;
3-methoxy-7ss-methoxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: ethyl acetate / pyfidine / acetic acid / water 60: 20: 6: 11):
Rf = 0.30; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.64 lt; 3-methoxy-7ss - (α-4-methylphenylthio-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butano-uacetic acid / water 67:10:23): Rf = 0.45 ; Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): #max at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.63 lt;
7ss-Benzoylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30):
Rf = 0.40; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): man = 267 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 lt;
7ss- (3-chloropropionylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21): Rf = 0.30; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): AmaX at 265 ml; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65; 7ss-chloroacetylamino-3-methoxy-3-cephem4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanoUPyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30):
Rf = 0.50; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Man at 266 m, u; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65;
7ss- (3-butenoyl-amino) -3-methoxy-4-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30): Rf = 0, 65; 3-Methoxy-7ss - (α-methylthio-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30):
Rf = 0.60; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): one at 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.7;
7ss- (bis-methoxycarbonyl-acetylamino) -3-methoxy-3-ce phem4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n = butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30):
Rf = 0.45; Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max at 268 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.64 lt:
7ss-dibromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem -4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol acetic acid / water 75; 7.5: 21); Rf = 03 to 0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.63;
3-methoxy-7ss-pivalylamino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.5-0.6 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): man 265 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 lt; 7ss - (α-Azido-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf 0.4-0.5 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / Water 38: 24: 8: 30):
Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max ¯ 267 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.66 lt and 5.65 lt; 7ss-α-0.0'-dimethyl-phosphono-α-phenyl-acetylamino) -3 methoxy-3-cephem4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.4 (system: n-butanol acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% methanol): Xmax ¯ 266 m, u; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66;
3-Methoxy-7ss- (5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-carbonyla mino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.3-0.4 (Sys m: n -Butanol / acetic acid / water 67:10:23); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 lt;
7ss- (4-aminomethylphenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-ce phem4carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.25-0.3 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N hydrochloric acid): #max ¯ 265 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil); characteristic band at 5.68 lt;
7ss- (2,6-dimethoxy-benzoylamino) -3-methoxy-3-cephem-4carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel): Rf 0.50 (system: n-butanol pyridine acetic acid / water 40: 24: 6:30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 265 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.64 7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (3-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4- diphenylmethyl carboxylate; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.3-0.4 (system:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 238 m and 276 m; 7ss- [D-α-amino-α- (3-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.2-0.3 (System: n-butanol / acetic acid / water
67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N hydrochloric acid): Xmax = 235 m and 270 m; 7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (2-furyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester;
Thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.35 (system:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max ¯ 265 m; 7ss- [D-α-amino-α- (2-furyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-ce phem4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.25 (system: n-butanol / acetic acid / Water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 N hydrochloric acid): #max ¯ 265 m; 7ss- (D-α-hydroxy-α-phenyl-acethylamino) -3-methoxy-3-ce phem4carboxylic acid, lyophilized from dioxane, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.35 (system: n-butanol / pyrid n / acetic acid / water 40: 24: 6: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): man ¯ 265 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic
Band at 5.66 lt:
7ss- (1-Amino-cyclohexyl-carbonylamino) -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid, as inner salt in amorphous form, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.2-0.25 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N hydrochloric acid): man ¯ 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.56 lt; -
3-methoxy-7ss- (4-pyridylthio-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol pyridine / acetic acid water 42: 24: 4:30): Rf = 0.25-0.30; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 l; 7Q- (cr4-Amino-pyridinium-acetylamino> 3- methoxy-3-ce phem4carboxylic acid, as inner salt in amorphous form, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.20-0.3 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4 30); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic
Band at 5.65 ll;
3-methoxy-7ss- (1-tetrazolyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30): Rf = 0, 35-0.45;
3-methoxy-7ss- (1-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino) -3-ce phem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30) : Rf = 0.3-0.4; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 lt; 3-methoxy-7ss41,2,4-triazol-3-ylthio-acetylaminof3-cephem4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30):
Rf = 0.3-0.4; and 7ss-azidoacetylamino-3-methoxy-3-cephem4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butano-pyridine / acetic acid / water 42:24: 4:30): Rf = 0.40; Ultraviolet Absorption Spectrum (in ethanol): #max at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.65 lt and 5.64 lt, example 23:
0.8 ml of triethylamine is added to a mixture of 1.0 g of 7ss- (D-α-amino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 10 ml of acetone The mixture is stirred for 24 hours at room temperature, filtered and the filtrate is then evaporated. The residue is dissolved in water, the pH is adjusted using 2-n.
Hydrochloric acid adjusted to 2.5 and the precipitate then filtered and dried. The 7ss- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1,3-diaza-1-cyclopenyl) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, which is available as a colorless product, shows in the thin layer chromatogram (silica gel) an Rf value of 0.40 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30).
Example 24:
A suspension of 0.100 g of 7ss- (D-α-amino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 5 ml of absolute methylene chloride is mixed with 0.0364 g of triethylamine and stirred for 10 minutes; most of the material goes into solution. The mixture is cooled to -5 and a total of 0.0652 g of the triethylamine-sulfur trioxide complex (F. 89-90) is added in portions. The mixture is stirred for 5 minutes at 0 and for two hours at 200. The solution is treated with 0.9 stem: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 265 m.
The starting materials can be prepared as follows: Example 26: a) A solution of 11.82 g of the crude sodium salt of 3-hydroxymethyl-78-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid (prepared by enzymatic deacetylation of the sodium salt of 3-acetyloxymethyl-78 -phenylacetylamino-3 cephem4 carboxylic acid with the help of a purified enzyme extract from Bacillus subtilis, strain ATCC 6633, and subsequent lyophilization of the reaction solution) in 200 ml of water is covered with 400 ml of ethyl acetate and acidified to a pH of 2 with concentrated aqueous phosphoric acid. The aqueous phase is separated off and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts are washed four times with 50 ml of water each time and dried over magnesium sulfate, then concentrated to about 400 ml. The solution is mixed with excess diphenyldiazomethane, left to stand for 3 hours at room temperature and then the granular crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated to about 200 ml, cyclohexane is added while warm and, after cooling to room temperature, left to stand at about 4 for some time.
The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and cyclohexane; the 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester thus obtained melts at 176-176.5 (uncorr.); [α] 20 D = -6 # 1 (C = 1.231% in chloroform); Thin layer chromatogram (silica gel; detection with iodine vapor or ultraviolet light # 254 m); Rf = 0.42 (system: chloroform / acetone 4: 1), Rf = 0.43 (system: toluene / acetone 2:10, and Rf = 0.41 (system: methylene chloride / acetone 6: 1).
Dissolve 1.03 g of 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 1.05 g of N-methyl-N, N¯dicyclohexylcarbodiimidium iodide under a nitrogen atmosphere in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and heated for one hour 35. Another 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide in 15 ml of absolute tetrahydrofuran is then added and the mixture is left to stand for 17 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is treated on a rotary evaporator in millimoles of sodium ethyl nexanoate and the product which has separated out is filtered off. After washing with methyl.
chloride and diethyl ether, the powdery precipitate is freed from the solvent under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride and passed through a column of 50 g of silica gel (addition of 10% distile containing the disodium salt of 3-methoxy-7ss- (D-α-sulfoamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem -4-carboxylic acid, under
High vacuum dried; Thin layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.10 (system: n-butano-acetic acid / water
71.5: 7.5: 21); Ultraviolet Absorption Spectrum (in water): #max = 267
Example 25:
A solution of 0.037 g of sodium nitrite in 0.4 ml of water is added while stirring to a cooled solution of 0.100 g of 4-guanylsemicarbazide dihydrochloride in 0.6 ml of water, stirring is continued for 10 minutes at 0 and it is then added dropwise at 0 to one containing triethylamine solution, adjusted to pH 7.5, of 0.186 g of 7ss- (D-α-amino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 4 ml of water. The mixture is stirred for one hour at 0, the precipitate is filtered off, washed with water and dried.
The crude 7ss- [D-α- (3-guanyl-ureido) -α-phenylacetylamino] -3-methoxy-3cephem4carboxylic acid is obtained in this way, which can be found in thin-layer chromatography (silica gel; developing with iodine vapor: Rf ,,,, 0, 20-0.30 (sylated water) filtered, washed with 4 portions of 100 ml methylene chloride each. The eluate is concentrated to a small volume and chromatographed on a silica gel column (90 g; deactivated by adding 10% distilled water). With a total of 900 ml of a 3: 7 mixture of toluene and methylene chloride, non-polar impurities are eliminated.
Elution with 2 portions of 200 ml of methylene chloride each gives the 3-iodomethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; the fractions which are uniform according to thin-layer chromatography are lyophilized from benzene, intrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00, 5.62, 5.82, 5.95, 6.70, 7.32 and 8.16.
The iodination reagent used above can be prepared as follows:
In a 250 ml round bottom flask with magnetic stirrer, reflux condenser and attached nitrogen balloon, 42 g of freshly distilled N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in 90 ml of methyl iodide under a nitrogen atmosphere at room temperature and the colorless reaction mixture is stirred for 72 hours at a bath temperature of 70. After the reaction time has elapsed, the excess methyl iodide is distilled off from the now red-brown solution under reduced pressure and the viscous, red-brown residue is dissolved in 150 ml of absolute toluene at 40 °.
The crystal mass which spontaneously crystallizes out within a few hours is separated from the mother liquor with the aid of a glass suction filter with an attached nitrogen balloon under exclusion of air, the reaction vessel is rinsed three times with 25 ml of absolute, ice-cold toluene each time and the same toluene is used to colorless the slightly yellowish crystal mass on the glass suction filter to wash. After drying for 20 hours at 0.1 mm Hg and room temperature, the N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide is obtained in the form of colorless crystals, F.
111-113; Infrared absorption spectrum (in chloroform): characteristic bands at 4.72 It and 6.00 lt.
A solution of 0.400 g of 3-iodomethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 15 ml of 90% aqueous acetic acid is cooled to 0 in an ice bath and 2.0 g of zinc dust are added in portions with thorough stirring. After a reaction time of 30 minutes at 0, the unreacted zinc dust is filtered off using a suction filter with a diatomaceous earth pad; the filter residue is suspended several times in fresh methylene chloride and filtered again. The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, treated with absolute toluene and evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is taken up with stirring in 50 ml of methylene chloride and 30 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution; the aqueous phase is separated off, extracted with two portions of 30 ml of methylene chloride each time and discarded. The organic extracts are washed several times with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of 22 g of silica gel (addition of 10% water). The 3-methylene-7ss-phenylacetylamino-cepham-4α-carboxylic acid diphenyl methyl ester is eluted with methylene chloride and methylene chloride, containing 2% methyl acetate, and crystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, F.
144-147; [] 20 = -180 t 1 (c = 0.715 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 254 m (± = 1540) and 260 mIt (c = 1550); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 lt. 5.65, 5.74, 5.94 lt, 6.26 lt and 6.67 lt.
Example 27:
A solution of 1.0 g of 3-methylene-7ss-phenylacetylamino-cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 250 ml of methylene chloride is treated at -70 for 8'k minutes with an oxygen-ozone mixture (0.265 mmol of ozone / minute) and that 1 ml of dimethyl sulfide are added to the reaction mixture. The mixture is stirred for 30 minutes at -70 and for 11/2 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue, containing a mixture of 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester and 7ss-phenylacetyla- mino-cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester-1oxide, is separated by chromatography on silica gel.
Example 28
A solution of 0.50 g of 3-methylene-7ss-phenylacetylamino-cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 100 ml of methanol is at 700 for 6.5 minutes with an oxygen-ozone stream containing 0.175 mmol / min. Ozone, treats. The reaction mixture is mixed with 0.5 ml of dimethyl sulfide and stirred for one hour at -70, then for 2 hours at room temperature and evaporated to dryness.
The residue in methylene chloride is chromatographed on 15 g of silica gel. The amorphous 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one-4 # carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with methylene chloride, thin-layer chromatography (silica gel): Rf ¯ 0.47 (system: toluene-acetone / methyl-ethanol) 80: 10: 5 5); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.95 lt, 5.61, 5.77 lt, 5.85 lt, 5.95, 6.21 p and 6.87; the compound shows a positive ferric chloride reaction.
Example 29:
The 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino) -3-hydroxy-3-cephem4carboxylic acid diphenylmethyl ester can be prepared in a similar manner by converting the 3-acetyloxymethyl-7ss- (D - α-tert-butyloxycarbonylamino-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid enzymatically cleaves the acetyloxymethyl group,
the 3-hydroxymethyl-78- (D-cr-tert.-) butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-aminof3-cephem4-carboxylic acid thus obtainable is esterified with diphenyldiazomethane and esterified in the 3-hydroxymethyl group of 3-hydroxymethyl-7ss4D-a-carbonyl-tertiary butylox -a-phenylacetyl-amino) -3-cephem4carbonsäure-diphenylmethylesters replaced the hydroxyl group by treatment with N-methyl-N, N'dicyclohexylcarbodiimidiumjodid by iodine;
the 3-iodomethyl group in 3-iodomethyl-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester becomes reductive, e.g. by treatment with zinc in the presence of 90% aqueous acetic acid, converted to the methylene group, and the 3-methylene-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester is made by treating with ozone followed by dimethyl sulfide to the mixture of the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino) cepham-3-one-4 # -carbonic acid diphenylmethyl ester and the l-oxide thereof converted as follows:
:
In a solution, cooled to -70, of 5.0 g of 3-methylene-7 PDlr-tertbutyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino-ceppham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 500 ml of methylene chloride is stirred for 1 hour with vigorous stirring. Ozone stream containing 0.21 mmol ozone / min.
initiated. After a further 10 minutes, 3 ml of dimethyl sulphide are added to the reaction mixture, the mixture is stirred for one hour at -65 "and for 2 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The crude product contains the 7ss- (D-? - tert-butyloxycarbonylamino <-phenylacetyl-amino> cepham-3-one45-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
The raw material used for ozonization can also be produced as follows:
A chromatography column (diameter: 3 cm) is filled with 350 g of zinc grit, for 10 minutes with a 0.1 molar solution of mercury-II chloride in 0.1-n. Hydrochloric acid amalgamated and with a lot of water and finally with a small amount of 1-n. Washed hydrochloric acid. A solution of 55 g of green chromium III chloride hexahydrate in 55 ml of water and 11 ml of 2-n. Sulfuric acid is poured into the reduction tube and the flow rate is regulated in such a way that a chromium (II) chloride solution of a pure blue color drips into the reaction vessel, which is kept under a nitrogen atmosphere.
The blue chromium-II-chloride solution is then mixed with a solution of 92 g of sodium acetate in 180 ml of air-free water, the solution turning red and finely crystalline chromium-II-acetate precipitating.
When the precipitation has ended, the supernatant solution is removed and the chromium II acetate is washed twice with 250 ml of air-free water each time. A solution of 10.0 g of 3-acetyloxymethyl-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonyl-amino-α-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4carboxylic acid in 200 ml is added to the moist chromium-II-acetate Dimethyl sulfoxide added, and the reaction mixture stirred for 15 hours under a nitrogen atmosphere at room temperature. For work-up, the reaction mixture is aerated for 30 minutes and, after adding 1000 g of a polystyrene sulfonic acid ion exchanger in the Na + form (Dowex 50 W) and 1000 ml of water, stirred for one hour.After removing the ion exchanger, the pH of the solution is adjusted to 6- n.
Hydrochloric acid adjusted to 2 and the aqueous phase extracted three times with 2000 ml of ethyl acetate each time. The organic extracts are washed once with 1000 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The crude product obtained is dissolved in 100 ml of methanol and stirred with a solution of 6 g of diphenyldiazomethane in 30 ml of benzene for 1 hour at room temperature. The crude product obtained after evaporation is chromatographed on 500 g of silica gel; the 3-methylene-7ss- (D-α-tert-'butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino) -cepham-4-α-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with a 4: 1 mixture of petroleum ether ; after crystallization from a mixture of methylene dichloride and hexane, the product melts at 156-158; [α] D20 = -50 # 1 (c = 0.713 chloroform) ultraviolet absorption spectrum in 95% aqueous ethanol): Xmax = 258 It (e = 990 );
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 lt, 5.64, 5.74, 5.88 (shoulder) and 6.71, instead of the 7ss- (D-? - tert-butyloxycarbonylamino-? -phenylacetylamino) -3-methyl-len-cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester can be obtained in the above process as 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methylene -cepham-4α-carboxylic acid-4-nitro-benzyl ester or the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonyla-mino-α-phenyl-acetylamino) 3-methylene-cephem-4α-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester, which can be obtained by treating the sodium salt of the 7ss- (D-?
-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylmaino) -3-methylen-cepham-4α-carboxylic acid with 4-nitro-benzyl bromide or a reactive, mixed anhydride of the 7ss- (D-α-tert .-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methylencepham-4α-carboxylic acid with 2,2,2-trichloroethanol can be used as starting materials and via the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino- α-phenyl-acetylamino) -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid 4-nitro-benzyl ester or the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino ) -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester the 7ss- (D-? -tert-butyloxycarbonylamino-?
; -phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid 2,2,2 trichloroethyl ester.
Example 30:
A solution, cooled to -15, of 2.0 g of 3-methylene-7ss phenylacetylamino-cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 80 ml of absolute methylene chloride is mixed with 3.2 ml of absolute pyridine and 32 ml of an 8% solution of Phosphorus pentachloride was added to methylene chloride and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at a temperature between -10 and -5 for one hour. The reaction mixture is then cooled to -25, treated with 25 ml of absolute methanol and stirred for one hour at -10, then for 1.5 hours at room temperature. 80 ml of a 0.5 molar aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate are then added, the pH is adjusted to 2 with 20% aqueous phosphoric acid and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.
The organic phase is separated off; the aqueous phase is extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time and the organic solutions are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is taken up in 25 ml of ethyl acetate and treated at 0 with a solution of 1.14 g of 4-methylphenylsulfonic acid monohydrate in 25 ml of ethyl acetate. A voluminous precipitate separates out, which is filtered off, washed with cold ethyl acetate and diethyl ether, dried and recrystallized from a mixture of methylene chloride and diethyl ether. The 4-methylphenylsuflonate of 7ss-amino-3-methylene-cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained in the form of colorless needles, F.
153-155; [α] D20 = -14 # 1 (c = 0.97 in methano.); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): #max = 257 (# =
1500); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.5 lt, 5.60, 5.73 lt, 8.50 lt, 9.68 lt and 9.92 lt.
A stream of oxygen and ozone (containing 0.35 mmol of ozone per minute) is passed through a solution, cooled to 600, of 0.553 g of 4-methylphenylsulphonate of 7ss-amino-3-methylene-cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 50 ml of methanol ) passed through. After a further 5 minutes, the pale blue color becomes
0.3 ml of dimethyl sulfide are added to the solution. The mixture is stirred for 15 minutes at -70, for one hour at -12 and for one hour in an ice bath, then evaporated. The residue is taken up in a small amount of methylene chloride, then with until cloudy
Diethyl ether was added and left to stand.
The microcrystalline line, reddish colored powdery precipitate is filtered off and gives the 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-ceppham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester, which is mainly in the enol form as 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-3 -cephem-3-ol-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is present, F = 143-145 (with decomposition); Thin-layer chroma togram (silica gel) Rf ¯ 0.28 (system: ethyl acetate /
Pyridine / water 85: 10: 5); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): #max = 262 m (# = 3050) and 282 m (# = 3020); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.58, 5.77 (shoulder), 6.02 and 6.22.
A solution of 2.17 g (4.15 mM) of 4-methylsulfonate of 7ss-amino-cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester in 25 ml of methylene chloride is mixed with 1.04 ml (4.16 mM) of bis -trimethylsilylacetamide are added and the mixture is stirred at room temperature for 45 minutes under a nitrogen atmosphere (solution A).
A mixture of 1.47 g (5.83 mM) of D-α-tert-butylcarbonylamino-α- (4,1-cyclohexadienyl) -acetic acid and 24 ml of methylene chloride is added at -20 ° C with 0.65 ml N-methylmorpholine and 0.80 ml of isobutyl chloroformate were added and the solution was stirred at -20 ° C. for 45 minutes under a nitrogen atmosphere (solution 13).
Solution A is cooled to -20 C and solution B is added. The combined solutions are stirred at 0 C for 2 1/2 hours. The reaction mixture is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is chromatographed on 70 g of silica gel with toluene / ethyl acetate 4: 1 and gives the 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-hydro xy-3-cephem-4 # - diphenylmethyl carboxylate; Rf = 0.35 (silica gel; ethyl acetate); IR spectrum (chloroform): bands at 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm-1.
The following compounds can be obtained analogously: 7ss {D-a-tert-butyloxycarbonylamino-aX4-hydroxyphenylS acetylamino] -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester; 7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (2-thienyl-acetylamino] -cepham-3-one-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; 7ss-phenoxyacetamido-cepham-3-one-xcarboxylic acid diphenylmethyl ester.
Example 31:
A solution of 1.59 g of 7ss- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-aminot3-methylene-cepham4a-carbonic acid diphenylmethyl ester in 150 ml of methylene chloride is cooled to 700 and, with vigorous stirring, for 12 minutes and 43 Seconds with a mixture of ozone and oxygen containing 0.2 mmol of ozone per minute, then treated with 1 ml of dimethyl sulfide The mixture is stirred for 5 minutes at 700 and for 30 minutes at room temperature and evaporated under reduced pressure - (5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycar- bonylvaleryl-amino) - cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester.
The starting material can be made as follows:
A solution of 50 g of the sodium salt of Cephalosporin C in 1500 ml of 10% aqueous dipotassium hydrogen phosphate is diluted with 1200 ml of acetone and 21 g of benzoyl chloride are added at 0. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 and for 45 minutes at 20, the pH- The value is kept constant at 8.5 by adding a 50% aqueous tripotassium phosphate solution. It is concentrated to about half the volume under reduced pressure, washed with ethyl acetate, acidified with 20% aqueous phosphoric acid to pH 2.0 and extracted with ethyl acetate.
The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure; the residue, recrystallized from acetone, gives N-benzoylcephalosporin C, F. 117-119; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.37 (system: n-butano-O-acetic acid / water 75: 7.5: 21) and Rf: 0.08 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11) .
A solution of 4.7 g of N-benzoyl-cephalosporin C in 85 ml of 0.5-m. molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution and 9 ml of dimethylformamide are stirred together with 4.7 g of aluminum amalgam for 45 minutes at pH 6.0 and 45, the pH being kept constant by adding 20% aqueous phosphoric acid. 100 ml of ice are added, a layer of cold ethyl acetate is added and the pH is adjusted to 2.0 with concentrated phosphoric acid. The mixture is saturated with sodium chloride, the organic layer is separated off and the aqueous phase is washed twice with ethyl acetate.
The combined organic extracts, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate, give, on evaporation under reduced pressure, a residue which is crystallized in ethyl acetate. Dilute slowly with
15 ml of a 2: 3 mixture of ethyl acetate and hexane, filtered after standing for 2 hours at -5 and obtained after crystallization from a 1: + mixture of ethyl acetate and diethyl ether, the 7 & 5-benzoylamino-5-carbo-xy-valerylamino) - 3-methylenceepham-4α-carboxylic acid, F.
82-89 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.53 (system: n-butanoVacetic acid / water 75.7.5 91), and Rf = 0.08 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11).
The aluminum amalgam used above can be prepared as follows: A mixture of 3.3 g of aluminum grit and 100 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution is shaken for 30 seconds and, after the supernatant liquid has been decanted off, washed three times with 300 ml of water each time. The residue is treated for 3 minutes with 130 ml of a 0.3% strength aqueous mercury (II) chloride solution and washed three times with 300 ml of water each time. The entire treatment is repeated once and the aluminum amalgam is finally washed three times with tetrahydrofuran.
About 15 ml of ethyl acetate are used to transfer the product into the reaction vessel
A solution of 2.3 g of 7pA5-benzoylamino-5-carboxyvaleryl-aminof3-methylen-cepham4 -carboxylic acid in 25 ml of dioxane is added dropwise within 10 minutes with a solution of 2.5 g of diphenyldiazomethane in 10 ml of n-pentane stirs for 30 minutes at room temperature, decomposes the excess diphenyldiazomethane by adding a few drops of acetic acid (glacial acetic acid) and the solution is evaporated under reduced pressure.
The residue is chromatographed on 80 g of silica gel, the 7ss- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonylvalerylamino) -3-methylene-cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with a 3: 1 mixture of toluene and ethyl acetate eluted and then crystallized from a mixture of methyl acetate and cyclohexane, mp 180-181; Thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.24 (system: toluene-ethyl acetate 2: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): no characteristic bands; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.66, 5.76 lt, 5.95, 6.03 lt, 6.64 lt and 6.70 lt.
Example 32:
A solution of 0.263 g of 78- (5-benzoylamino-5-diphenyl-methoxycarbonyl-valeryl-aminot3-methoxy-3cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 13 ml of methylene chloride is cooled to -10 and with 0.132 ml of pyridine and 3.52 ml an 8% solution of phosphorus pentachloride in methylene chloride. The mixture is stirred for one hour at -10, then cooled to 300, 2.2 ml of methanol cooled to 300 are quickly added and stirred for 30 minutes at -10 and at The reaction mixture is then treated with 6.5 ml of a 0.5 molar aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate, stirred for 5 minutes at room temperature and the phases are separated.
The aqueous phase is washed with methylene chloride; the combined methylene chloride phases are washed with concentrated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in methanol and diethyl ether is added to the solution until it becomes slightly cloudy.
The 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is thus obtained as an amorphous precipitate, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.17 (system: ethyl acetate; development with iodine): ultraviolet absorption spectrum (in 95%) aqueous ethanol): Xmax = 258 ml (± = 5700); Infrared absorption spectrum (in dioxane): characteristic bands at 2.87, 5.62 It, 5.85 It and 6.26 lt,