DE2537974A1 - Thioderivate - Google Patents

Description

CiSA-GEiUYAG. CK-4002 3üsei

Case 4-9567/+

Deutschland

Thioderivate

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Thioderivate> insbesondere 7/3"Araino-3-Ro"thiö.~3"CepheiP--4-carbon~ sSureverbindungen der Formel

¹ J

worin R^ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, darstellt,

b ■■ ■ ι

und R- für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder lC und R- zusainrnen eine bivalente Aminoscliutsgruppe darstellen,

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R„ für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest R~ steht, und R für einen gegebenenfalls substituierten Konlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest steht, sowie S-Oxide von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, und ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel

(IB)

worin R₁, R-, R., und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, und deren S-Oxide, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Pr'äparate enthaltend solche Verb indangen mit pharmakologischen Wirkungen und deren Verwendung. In 2-Cephem-verbindungen der Formel IB mit der Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R₂ vorzugsweise die oc-Konfiguration auf.

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Eine durch die Reste R. und R zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsv;eise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest ei.ner aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. -einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, α-Aminoessigsäure, worin die Amiriogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei. Niederalltyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stieles toff atom verbunden ist. Die Reste R, und R.. "können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen , cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder ciraliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel ~C(=0)-R₀ ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, "kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfcills substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinecarbonylgruppe darstellen. · . .

Die Gruppe R₀ kann deshalb eine, durch einen organinischen Rest verätherte Kydroxygruppe sein, worin der organische. Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxy1-

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gruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffroste dieser 7n"t, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R kann auch für einen organischen Si-

lyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest & ist beispielsweise Halogen,wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine Carbamoyl-

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gruppe bildender Rest R ist eine gegebenenfalls substituierte Arainogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte nionovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste/ vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktioneile Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder veresterte^;Hydroxy, worin äie veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoff atome enthalten, sovzie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von KohlensMurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen. In einer substituierten Hydrazinoearbonylgruppe der

A
Formel -C(=0)-R₉ kann eines oder beide Stickstoffatome substitu5.ert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substi-tuierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatoraen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische

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oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensä'urehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen> in Frage kommen.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest R„ ist mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Thiogruppe gebunden, ist vorzugsweise aromatischer Natur, kann aber auch partiell oder vollständig hydriert sein und enthält mindestens 1 Heteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusiveder aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegcbenen-

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falls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,·insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Kiederalkinyl, ferner Kiederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome

enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Kiederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio'

oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heteroc3^rlylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gege.benenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Eiederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, ζ;B. Kiederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyienamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenaniino, sov;ie /acylamino, ^w;i-^e Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylaraino, Halogenniederalk oxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes PhenylniederalkoxycarbonylaminOj gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino_s Ureidocarbonylamino oder GuBnidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalz form vorliegendes Sulfoamino₃ Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebe-

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- ο —

nenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Nieäerarkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder Ν,Κ-Diniederalkylcarbaraoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylhiederalkyl darstellen, wobei 0-unsnbstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, dioäer polysubstituiert sein.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden orgc^- nischcn carbonsäure oder ein entsprechender cycloalipha-

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tischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliäen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -nie" der alkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyiiden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zn 12, Y>ie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen * Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch.gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalky!gruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste/ durch funktioneile Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenen-

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falls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff rest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Kaphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie dieobgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, πιοηοτ, di~ oder polysubstituiert sein kann.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z.-B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenv.'asser-Stoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. Ein araliphütischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoff-•rest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstbffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, v;obei solche Reste z.B. 1-3 Pheny!gruppen enthalten^.und gegegebenenfallsjζ.B. v;ie die obgenannten aliphatischen und

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cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen

Teil mono-, di·- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hetcrocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocylische oder heterocycli-sch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere rnonocyclische, sowie bx- oder polycycljsehe aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obcjenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphati-schen odex" araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt , in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in a~ oder

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ß-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters_# der K0I17 lensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters^ enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Jicylrest' eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituicrte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-NiederalkyIcarbamoyIgruppe sein.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, v;orin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Kiederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbe-

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sondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B. Amino, NiederaHeylamino, Diniedcralkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylena.mino, Azaniederalkylenamino., Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Kiederalkylhydrazino, 2,2-Diniederall;ylhyärazino, 2-Kiederallioxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino. /

Kiederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Prox^yl, isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, se"k.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isox^entyl, n-Hexyl, Isohex^'l oder n-IIejJtyl, während Kiederalkenyl z.B. Vinyl,. Allyl,IsopropenyI₁ 2-oder 3-Methallyl oder 3~Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2~Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Kiederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Kiederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.P. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-l,5-pentylen,. oder Azaniederalkylen, v;ie 3-Niederalkyl-3-aza-l,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen.

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Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl öder Cycloheptyl, sov;ie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohcxenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl™ oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl/ -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopenteny'l-, 1-, 2- oder 3~Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl- ■ methyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt, Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. CyclohexyImethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.

Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, v-'ährend Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl* 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2~ oder 3-Phenylpropyl, Dipheny!methyl, Trityl,Styryl oder cinnamyl, Kaphthyl-nieäeralkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.

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Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclisch^, monoaza-, monothici- oder rnonooxacyclische Reste, v?ie Pyrryl, z.B. 2-pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furylj z.B. 2-Puryl, bicyclische rnonoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, v;ie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische äiaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thici-

diazacj'clische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrirnidinyl, Triazolyl, z.B.

1,2, A-Triazor-3-yl, Tetrazolyl, z.B.- 1- oder 5-Tctrazolyl, Oxazolyl, z.}3. 2~0xazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxa-"zolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B.

3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,A- oder 1,3,A-ThIaCHaZoIyI, z.B. l,2,A-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,A-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzi-inidazolyl, z.B. 2-Benziraidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B.

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- Ιό -

Tetrahydrothieny 1, wie 2-Tetrahydro"thienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesond'ere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B.-durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlor-• phenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert..sein.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy» Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, terfc.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in llalogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-nicderalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederälkylendioxy z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyliithoxy, Diphenylmethoxy oder 4,A'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy,

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z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2~Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylchio oder n-Butylthio, Niedera.lkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Berizylthio, während durch He-Uerocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste veräther· te Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B, 4-Pyridyl~ tbio, "Xmidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,A- oder 1,3,A-Thiadiazolylthio, z.B. l,2,A-Thiadiazol-3-ylthio oder l,3,A-Thiadiazol-2-yl- . thio, oder Tetrazoiylthio, z.B. l-Methyl~5-teti:azolylthio

sind. ' ' .

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie

•Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Kiederal-

Xanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Kicderallcoxycarbonyloxy, z.B. Methoxyciirbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-IIalogenniederalkoxycar-· bonyloxy, z.B. 2,2,2~Trichlorcithoxycarbonyloxy, 2-Broma'thoxycarbonyloxy oder 2-Jodä'thoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy. NiecleraD-Tcoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Acthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tcrt.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

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N-Niedcralkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N~Dimethyl·-- carbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, v/ährend N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N~Methylsulfamoyl oder N,N--Dimethylsulfamoyl darstellt.

Ein in Alkalimetallsalzforrn. vorliegendes Carboxyl oder SuIfο ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο.

Niederalkylamino-' oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamine, Aethylamino, Dimethylamine oder Diäthylamino, Niederalkylenarnino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalhylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalky lenamino z.B. Thiomorph'olino, und Azaniederalkylenamino ».Β. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbainoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, 3,5-Dioxo-2,3,4, 5-tetrahydro-l,2,A-triazin-o-ylcarbonylaraino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino,z.B. Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylciraino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, v;ie 4-Methoxy;3enzyloxycarbonylami.no, Niederalkanoylainino, wie Acetylamino oder Proi^ionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, v/ie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniurrisalzforrr», vorliegendes Sulfoamino.

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Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.

• 0-Niederalkyl~pbosphono ist z.B. O-Methyl- oder O-Aethyl-pbosphono, 0,0'-Diniederalkyl-Phosphono, z.B. .0,0-Dirnethyl-pbosphono oder 0,0"-Diäthylphosphono, O-Pbenylni.ederalkyl~phosphono_} z.B. 0~Benzyl-phosphono, und O-Nie™ deralkyl-O'-phenyl-niederalkyl- phosphono, z.B. O-Benzyl-0¹-methyl-pbosphono.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxyc.arbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkqxycarbonyl, z.B. Adainantyloxycarbonyl, Benzyl oxy carbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphcnylmethoxycarbonyl oder α-ή-Biphenylyl-a-nietbyl-athoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, v?orin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, inonoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-ThCn)⁷IoXyCaL^OrIyI,

2-Niederalkyl~ und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino₃ 2-Miederalkoxycarbonylhydrazino z.B. 2»Methoxycarbonylhydrazino, 2-Aethoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-ButyIoxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z,B_t 2-Acetylhydrazino. .

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Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsv;eise pharmakologisch wirksamen N-Acy!derivat einer 6~Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsv,'eise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats „

Ein in einem pharmakologisch v;i3:ksamen N-Acylderivat einer e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino~3-cephe;n~ 4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

^R O

ι [ K

R \w ■ C (A) ι

worin η für 0 steht und R Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten eyeloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgev^andelte, z.B. ver esterte oder verätherte Hydroxy- oder Hercapco- oder eine ' gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenen-

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falls substituierten aliphatischen, cycloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin dei" heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe.-, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogrupjje darstellt, und jeder der Reste R und R ' ~ Viasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cyclociliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mcrcaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substittiierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder 0,0-disubstituierte Phosphono-

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gruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R¹¹¹ für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht,

R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasser-Stoffrest bedeutet und R" und R " zusammen einen-gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aronuit.i sehen Charakter aufweisen, R einen.gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlcnvms-

III

serstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls

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substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder worin η für 1 steht, R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, und beide Reste R und R zusammen eine durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxyiminogruppe, bevorzugt in der syn-Konfiguration, darstellen.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel Λ stehen z.B. η für 0 und R fllr Uasscrstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in.!-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie fUr den Acylrest -eines Kohlensiiurehalbesters, wie einen Me'deralkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl~ oder. Phenylnicderalkoxycarbonylrest steht, oder e5.ne, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende SuIfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomcn, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Mcthoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Nieder-

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alkoxycarbonyl-, 2-Halögenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgrup· pe, oder eine "vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest.N-substituierte Aminogruppe,oder η ftir 1, R

eine gegebenenfalls,vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/ oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, · oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 3'-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschlitzter Amino-

und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierter, wie triniederalkylsilierter, z.B. trimethylsilylierter, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylarr.ino-, Halogennicderalkanoylaminooder Phthalo^'laminogrupppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsiiylierter, oder veresterter, wie

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durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylrnethyl, veresterte!: Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, fUr eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschlitztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes, Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substitiuiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, 5-Aminomethylthien-2-yl, Furyl,z.B, 2-Furyl, Imdiazolyl, z.B. 1-Imidazolyl-, Oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, "eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, vue gegebenenfalls geschlitztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wiQ Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl·, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2-Imidazolyl-

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thio-, l,2,4-^rrriazol-3-ylthio-, l,3,4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-^frhiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-l, 2, 4-thiadiazol-3-ylthio-, l,3,^-Thiadiazol-2-ylt:hio-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol~2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-,wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Clilor- oder Bromatorn, eine gegebenenfalls funktionell abgev7andelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R und R fllr Wasscrstoff, oder η fUr

1, R' flir Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, v?ie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Kalogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1-Cyclohexenyl- oder 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls geschlitztes oder substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichlor-

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äthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Heterocyclylcarbonylamino, worin Heterocyclyl ein gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxygruppen substituierter sechsgliedriger Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ist, z.B. SjS-Dioxo-Zjß^jS-tetrahydro-l^^-triazin-o-yl-carbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, v?ie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino' oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkox3^rcarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende SuIfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, vie veresterte): Form, z.B. als Nicderalkoxycarbonyl-, z.Vj. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, vie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogen-

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niederalkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls"substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylnicderalkoxycarbonyloxy, z.B. tert,-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichlora'thoxycarbonyloxy, 4-Kcthoxybcnzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbony^pxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyl oxy" darstellt, eine O~Niederalkyl- oder OjO-Dinicderalkyl-phosphonogruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder 0,0-Dxmethylphosphono, oder ein Ralogenatorn, z.B. Chlor oder Brom, und R'* für Wasserstoff, oder η fUr 1, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R"" für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine" gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B. v?ie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothinfiolyl-, z.B. A-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Jl' für gegebenenfalls, z.B. v?ie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und R für YJasserstoff, oder η für 1 und jede der Gruppe R¹, R¹"¹ und R^IXI

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für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen, oder η 1 für 1, R¹ für Phenyl, Furyl oder Thienyl und R und R zusammen für eine durch Niederalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl verätherte Hydroxyiminogruppe, bevorzugt in der syn-Konfiguartion, stehen.

Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, ct-Aminocyclopentylearbonyl oder a-Amino-cyclohexylearbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender SuIfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoessigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen UberJiUbrbaren AcyIresL, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines KohlensUurehalbeste.r, vie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert. -Butyloxycarbonyl, 2--HaIogen-niederalkylcarbonyl, E.B. 2, 2, 2"Trichlo):äthyloxycarbonyl, 2-Bromäühoxycarbonyl oder 2~Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbony1-methoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. A-Mcthoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines

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Kohlensa'urehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z.B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch TrI-tyl, ferner durch. Arylthio, z.B. 2-Nitrophenylthio, Ary!sulfonyl, z.B. A-Methylphcnylsulfonyl oder 1-Niederalkoxycarbonyl~2-propyliden, z.B. 3.-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-I}imethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy-l-naphthoyl, 2-A'ethoxy-l~ naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Ilexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl~3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-A-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-meth3'l-4-isoxazoly!carbonyl, 2-Chloräthylam5.nocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, -Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, AeryIyI, Crotonoyl, 3~Butenoyl, 2-Pentenoyl, Me'thoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Kethylthioacetyl, Chloracetyl, Broraacetyl, Dibroiriacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3*-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carbox}'-valery]. (mit gegebenenfalls, z.B. vjie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, v?ie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz*-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl,

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Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacctyl, Bis-methoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbair.oylacetyl, Cyanacotyl, a-Cyanpropionyl, 2~Cyan-3, 3~diiReühyl-acrylyl, fhenylacetyl, oc-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2- oder 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben» substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl,

Phe^lthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, ———— ___

a-Phenyloxypropionyl, a -Phenyl oxy pheny lac etyl, ct-Methoxyphenylacety-1, a-Aethoxy-pheny!acetyl, ct-Methoxy-3, 4-dichlorphenylacetyl, α,-Cyan-pheny lac etyl, Pheny lglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl, a-Amino-a.-(l, 4-cyclohexadienyl) -acetyl, a-Ainino-a-(l~ cyclohexenj'l) -acetyl, a- (3, 5-Dioxo-?., 3, 4,5-tetrahydro-l_s 2, 4-triazin-6-ylcarbonylamino)-a-phenyl-acetyl, a-Aminomethyla-phenylacetyl oder cx-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/ oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch . gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest« insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohle.nsäurelnilbestcrs, geschützt sein kann), oder α-0-Methyl-phosphono-pheny!acetyl oder a-OjO-Dimethyl-phosphono-phenyl- '

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acetyl, ferner Benzyl thioacetyl, Benzyl thiopropionyl, oc-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgehandelter Carboxygruppe) , 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxy-phenyl)-butyryl, 2-Pyrid}'lacetyl, 4-Aminο-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Arninogruppe) , 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, S-Aminomethylthien-^-ylacetyl,

2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Fury!acetyl, 1-Imidazoly!acetyl, 1-Tetrazolylacetyl, a-Carboxy~2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B.' wie oben angegeben, abgev?andelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2~ thicny!acetyl, a-Araino-α-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-α-(2-furyl)-acetyl oder a-Amino-a~(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ct-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. \v>ie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl~2-imidazolyl-thioacetyl, 1,2,4-Triazol-3~ylthioacetyl, 1,3,4"Triazol-2-ylthioacetyl_I 5-Methyl-l,2,4» thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol~2-yl~ thioacetyl, l-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl, 2-(2-Furyl)-2-synmethoxyiminoacetyl, 2-(2-Thienyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Furyl)-2-syn-phenyloxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-s3m-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-syn~phenyloxyiminoacetyl, 2-(2-Furyl)-

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2-syn-cyclopentyloxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2~syn-äthyloxyiminoacetyl, 2-(2-Thienyl)-2-syn-tert.butyloxyiminoacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Kioderalkoxycarbony!gruppe oder eine durch Ary!carbonyl-, insbesondere Benzoyl-reste substituierte l-jethoxycarbonylgruppe, oder in ß-Stellung durch Ilalogenatome substituierter Niederall;oxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbony1, ter t.-Pentyloxycarbony1, Phenacyloxycarbony1, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycajrbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloa.rkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbony1, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederallcoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniedcralkoxycarbonyl,worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-inethyl-äthylcxycarbonyl, odex~ purylniederaDiOxycarbcnyl, in erster Tjinie α-FuryInicderalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

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Eine durch die beiden Reste R, und R gebildete bivalente 7\eylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Nicderalkan- oder Kicderalkendicarbonsäure, wie. Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl,

Ein weiterer, durch die Gruppen R₁ und R gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Steilung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thionyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-0xo-3-aza~l,4-butylcnrest, z.B. 4,4-Diinethyl~2~phenyl~loxo-3-aza-l,4-butylen.

Eine verätherte Hydroxylgruppe R bildet zusammen mit der Carbony!gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R ist z.B. Kiederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbony1-gruppierung eine veresterte Carbox^'lgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxlgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.

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Eine veräthcrte Hydroxygr_uppe R , welche zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxy!gruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogcn-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -c(~0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbarc veresterte Carboxy !!gruppe und ist 7, .Β. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bror.iüthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.

Eine verätherte Bydroxygruppe R , die zusairjacn mit der -C (=0)-Gruppierung eine ebenfalls bc;im Behandein mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässrigei: Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe clarstel.lt ist eine Arylcarbonylmethoxycjrupp?., worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Pheny!gruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

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BAD ORIGINAL

Die Gruppe R >cann auch für eine ftrylmethoxycjruppe stehen, worin 7vryl insbesondere einen monocyclischen,

vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C (=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, Ein Arylrest in

einer solchen Arylmethoxygruppe ist ins- -—

besondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy

in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Kitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxy~ xy, 3,5-Diinethoxy-benz3'loxy,

2~3iitro--benzyloxy oder 4, 5-Dirnethoxy--2~nitro-benzyloxy.

Eine verätherte Hydroxygruppe R kann auch einen

Rest darstellen, der zusammen mit der -C.(-O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder /ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in v;elcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatisch^ oder aromatische Kohlenwasscrstoffreste, wie Nieder--.

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ei Iky1/ z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Ary!gruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in eineir. polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einen oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubs'tituic-rte Methoxygruppen dieser Art sind tert .-Niederalkoxy, z.B. tert .--Butyloxy oder tert.~Penty.loxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenyle thoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylinethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe ζIB. α-Niederalkoxyphenyl-nicderalkoxy, wie 4~Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimetlioxybenzyloxy, bzw. Furfux-yloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenvmsser stoff rest, in v;elcheia Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach., vesrzwcig-tes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-i.daiaantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest,, worin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum Sauerstoff-

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BAD ORiGJNAL

oder Schwefel ei torn darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia~niederarkylcn oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyr.-inyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanalorje.

Der Rest R kann auch eine verätherte Hydroxygruppen darstellen, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C("O)7Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte By~ droxygruppe, v;ie Nitrophenyloxy, z.3. 4-Eitrophenyloxy oder 2 ,4-Dinitrophenyloxy , Nj trophenylniederal/ioxy , ?.·. 3. 4-Kitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxyjZ.B, 4-Hydroxy- 3,5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenylox}", z.B. 2,4,6-Trichlorphenj'-lox}'' oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomathoxy oder Succinyliminomethoxy.

Nitrogruppen enthaltende Benzyloxygruppen, insbeson-

dere die 4-Nitrobenzyloxygruppe, kb'cnen auch zunächst reduktiv mit einem eine Nitro- zu einer Hydroxylamino- oder Aminogruppe reduzierenden Mittel, wie einem Hyposulfit, z.B. Natriumhyposulfit (Na SpO,), in eine Hydroxylamino- oder Amincgruppe übergeführt werden, worauf die hydrolytische Spaltung eintritt.

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BAD

Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit

der Ctirbony!gruppierung der Formel -C(=0)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylnicderalkoxy, v.'ie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder ^--lii/tic

Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit der Carbo- " ny!gruppierung -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen

spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver'äthcrle Itydroxygrupps sein, in erster Linie eine AcyIoxyme thoxygruppe, worin Acyl z:B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsaure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxymethox^', z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivalo3^?loxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a~Amino~niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy L-Leucylox3'^rmethoxy, ferner Phthalidyloxy.

Eine Silyloxy- oder Stannyloxj'-gruppe R.« enthält als Substituei'iten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatischen, cycloaliphatische, aromatische oder araliphati-

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sehe Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktioneile Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsiiyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B, Trin-n-butylstannyloxy, dar.

Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R₂ enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in cc-Stellung. substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbanyloxy oder Aethoxycarbonyloxy.

Ein, zusammen mit einer -C(-0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonyl-

gruppe bildender Rost R ist z.B. Amino, Nicderalliylumino oder Diniederalkylamino, wie Mcthyiamino, Acthy.!amino, Dimo-

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thylamino odor Diathy!amino, Niedcrarkylenamino, z.B. Pyrrol i· dino oder Piperidino, Oxaniederalliylenainino, z.B. Morpholine, IIydroxyair>ino, Hydrazino, 2-Nioderalkylhydrax.ino oder 2,2--Diniederarkylhydreizino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-DirnG--t hy 1 liy ä r a ζ i no.

Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R^ ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsv?eise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, IsOPrOpJ⁷I₁ n-Bütyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, gegebenenfalls geschütztes Aminoniederalkyl oder tert.-Amino-niederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Schwefelatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatorue getrennt ist, wie 2- oder 3-Aminoniederalkyl, z.B. 2-Aminoäthyl oder 3-Aminopropyl, 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z.B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Schwefelatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z.B. 2-Methoxyäthyl oder 2-Aethoxyäthyl, oder Carboniederalkoxyniederalkyl, wie Carbomethoxymethyl oder Carboäthoxymethyl, oder Halogenmethyl, wie Trifluormethyl.

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Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwassers toffrest Ro ist in erster Linie Phenyl, das durch 1 oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Arylgruppen, wie Phenyl j Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann.

Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R„ ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylniederalkylrest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylrcsten, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder TrItJ^l, wobei als Substituenten z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy , in Frage kommen.

Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest R ,der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Thiogruppe

gebunden ist, ist in erster Linie ein aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom, wobei als Substituenten Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor oder Chlor, in Frage kommen, wie Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,3,4-Triazol-2~yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl_} 5-Methyl-l,3.4-thiadiazol-2-yl, 5-Tetrazolyl oder l-Methyl-5-tetrazolyl.

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S-Oxide von Verbindungen der Formel IA und IB sind in erster Linie Mono-S-oxide, insbesondere 1-Oxide, ferner auch 3-S( *0)-R -Verbindungen und Di-S-oxide, nämlich l-Oxid-3-S( ?0)-R„-Verbindungen, sowie Mischungen davon,

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, SuIfο- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B., Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatisch^ primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung, in Frage kommen, wie Nieder alkyl amine, z.B. Triethylamin, Hydroxy-niederalky!amine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-aTnin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aetlryl-piperidin, Cycloalky!amine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzy!amine, z.B. N,N'-Dibenzyl-ethylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formeln IA und IB, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls

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Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder SuIfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen, S-Oxide von Verbindungen der Formel IA und IB mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin z.B, R.. für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acy!derivaten von 6ß~Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3~cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R für Wasserstoff stehen,

a b
oder worin R- und R-, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l~0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R„ Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Car-

A boxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R„ bedeutet, und R„ die oben gegebene Bedeutung hat₅wobei in einem Acylrest R₁

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gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder pharmakologisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit; salzbildenden Gruppen, sind in vitro gegen gram-positive und gramnegative Keime, sowie gegen Mycobacterium tuberculosis in einem Dosisbereich von etwa 0,02 mcg/ml bis etwa 100 mcg/ml, sowie in vivo bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, (z.B. im Mäusen in Dosen von etwa 0,0014 bis etwa 0,023 g/kg s.c. oder von etwa 0,003 bis etwa 0.025 g/kg p.o.), und gramnegative Bakterien, z.B. Escherichia coli, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,007 bis etwa 0,09 g/kg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-restistente Bakterien, wie Staphylococcus aureus, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von parenteral oder oral anwendbaren antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden. Verbindungen der Formel IB oder S-Oxide· von Verbin-

a b

düngen der Formel IA und IB, worin R, , R-, , R„ und R„ die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R~ die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R^ und Pv₁ für Wasserstoff stehen, oder R^ eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acj^lderivaten von 6p -Amino- pen am-3 -carbons a'ure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-

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Vt,

carbonsä"ureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R, Wasserstoff bedeuten, oder R, und R, zusammen eine, von einem in 2-Steilung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Steilung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R„ für Hydroxy

a b
steht, oder R-, und R, die oben gegebenen Bedeutungen haben, R_? für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R^ darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R₃ die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenanntcn, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Die Erfindung betrifft insbesondere die 3-Cepherc~verbindungen der Formel IA, worin R- Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fenr.entativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat

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einer 6ß-A:nino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephein--i-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einen der obeetiannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser

R¹, R¹¹, R¹¹¹ und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen

ι - ab

haben, R fur Wasserstoff steht, oder worin R₁ und R₁ zusagen

einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Steilung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3~aza-l,4-butylenrest darstellen, R~ für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in α-Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederark.ox.yphenyloxy, z.B. 4~ Methoxyphenyloxy, Miederalkanoyioxy, z.B. Acetyloxy oder Fivaloyloxy, oc-Aminoniederalkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methox3^rphenyl, Nitrophenyl-, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in · β-Steilung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Prop3'loxy, Isopropyloxy, n-But)^rloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch

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Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methox3'·, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy odor Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebeaenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phen}^rlniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-ber.zyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4' -Dimethoxy-diphenylrnethoxy odei" Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlora'thoxy, • 2-Chlora'thoxy, 2-Bromä*thoxy oder 2-Joda'thox3^, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Mcthoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbon3^rloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilylox)⁷·, oder für g'egebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkyihydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R Niederalkyl·, ζ.B. Methyl,.Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder

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η-Butyl, 2-Aininoniederalkyl,wie 2-Aminoäthyl, Carboniederalkoxyniederalkyl, wie Carbomethoxymethyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere 1-Phenylniederalkyl mit 1 bis 3, gegebenenfalls, ζ,B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder aromatisches, gegebenenfalls durch Niederalkyl; Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Heterocyclyl mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, und/ oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, sowie die 1-Oxide davon, ferner die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung der Formel IB, ferner in einem 1-Oxid davon oder

• in einem Salz einer solchen " '■ :—ⁱ-^J -/

Verbindung mit salzbildenden Gruppen R₁ für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) o-der biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Arnino~ . penaai-3-carbonsäure- oder 7ß~Amino-3-cephem-4-carbonsa"ureverbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A,

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worin R , R ,R ' und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierteil Niederalkanoyl- oder'Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß~Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephera-4-carbons ä'urev erb indungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R , R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenä'thylcarbamoyl, z.B. 2-Chlorä'thylcarbamoyl, Cyanace'tyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z.B. 2-Thienylacetyl, oder 5-Aminomethylthien-2-y!acetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1-Tetrazoly!acetyl, oder in α-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatische^ aromatischen oder heterocyclischen, in erster

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Linie monocyclischen Rest und durch eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, wie Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder-Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3~ oder A--Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder S^-Dichlor-A-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und'worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salziorra vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N¹-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Triazinylcarbonylgruppe, wie 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-ylcarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Giianidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie TrifluoressigsHure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink

in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem

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Wasserstoff^ oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen Uberfuhrbaren Acylrcst, vorzugsv/eise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butj^loxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl_} 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Brom'äthoxy-

carbonyl, 2-Jodä"thoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oderNitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybcnzyloxycarbonyl oder DiphenylniPithoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehcilbamiäs, vie Carbaraoyl oder N~Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophi3.en Reagens, wie Cyanv.'anser stoff säure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid_r abspaltbaren Arylthio- oder /irylniederalkylthiorest, z.J3» 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspnltbaren 2u:ylsulfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie /ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure^ abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl·- oder 1-Niederalkanoyl~2-propylidenrest, z.B. l-Aethoxycarbonyl~2-propyliden, enthält, ferner α- (l,4,Cyclohexadienyl)-glycy.l, α- (1-Cyclohexenyl)- glycyl, a-Thienyl-glycyl,. wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl,

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wie oc-2-Furylglycyl, cc-Isothiazolylglycyl, wie α-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z.B: wie für einen Phenylglyc)^rlrest angegeben, substituiert oder geschütz sein kann, ferner cc-Carboxy-phenylacetyl oder cc-Carboxy-thienylacetyl, z.B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz- wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl·- oder A ethyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), cc-Sulfo-phenylacetyl(gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), cc-Phosphono, α-0-Methylphosphono- oder a-0,0¹-Dirnethylphosphono-phenylacetyl, oder oc-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressig-

ScJure, oder mit'einem chemischen

Rechvki;ionsjnittcl, wie Zink in Gegenv:art von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren 7icylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlcnsäurehalbestcrs, Viie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonyl- ·

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-se--

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rest, z.B. 2,2,2™Trichloräthoxycarbony1, 2-Chloräthoxycarbony1, 2-Bro:nä thoxycarbony 1, 2-Jodäthoxycarbonyl, ter t ..--ßut-yloxycarbonyl oder Pbcnacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet) _; sowie

l-Amino-cyclohexjrlcarbonyl, Aminornethylphenylacetyl, .wie 2- oder 4-Aminomathyl-phenylacetyl, oder Amino-pyr id iniurnacetyl_? z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppen, oder Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, oder 2-(2-Furyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Thienyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Furyl)-2-syn-phenyloxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-syn-InethoxyiIninoacetyl, 2-Phenyl-2-·syn-phenyloxyiminoacetyl, 2-(2-Furyl) -2-syn-cyclopentyloxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-syn-äthyloxyiminoacetyl, 2-(2-Thienyl)-2~syn-tert.butyloxyiminoacetyl, und R, für Wasserstoff,

a b

oder R, und R, zusammen fUr einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschlitztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. g.egebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält,und R₂ stellt Hydroxy,Niederalkoxy,insbe-

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sondere α-polyverzweigtes Niederalkoxy,z.B. tert.~Butyloxy,ferner Methoxy oder Aethoxy, 2~Ilalogen~nicderalkoxy, z.B. 2,2,2-Trich3.orätho >:y, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chlorathoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Nicderalhoxy oder Nitro substituierten Phenylresten^ z.B. ^-Kethoxybenzyloxy, 4-Kit.vobenzyloxy.. Diphenylraethoxy, 4 ,A '-Dirrietlioxy-diphenylmethoxv oder Tr i ty 3 oxy, KiederaDiaiioyloxyxncthoxy , ζ.ί3. Acetyloxymethcxy oder Pivaloyloxyrnethoxy, a-Anrinoniederalkano3'loxymethoxy, z.B. Glycylox3^Tmei:hoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Kiederalkoxycarbonyloxy, z.B. Aetbox3'"carbonylox3^ oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Trinicderalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, dar, und R„ steht in erster Linie für Kiederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder η-Butyl, 2-Arnirioniederalkyl, v?ie 2-Aminoäthyl, Carbonxederalkoxyniederalkyl, wie Carbomethoxymethyl und für Phenyl, ferner für Niederalkenyl_: z.B. Allyl, sowie 1-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, Diphe^lmethyl oder Trit3⁷l, aber auch für aromatisches, gegebenenfalls durch Niederaikyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Haterocyclyl mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wie l-Methyl-5-tetrazolyl.

Die Erfindung betrifft in erster J inie 3-Cephemverbindungen der Formel IA, worin R.. Wasserstoff, Cyanace.tyl

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TC

oder eine Acylgruppe der Formel

nR Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, ferner- Hydroxy-chlorphenyl, z.B. .3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor--4--hydr oxy--phenyl, wobei in solchen Resten Jlydroxysubstituenten durch Acy}roste, wie gegebenenfalls halocjeni er te Niederal/coxycarbony Ireste, ζ. B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 5-Aminomethyl-2-thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridiniüm, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolyl, l~Cyclohexenyl oder auch 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht,

und R, und R je für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, R bc — c

für Wasserstoff und R, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jod-

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äthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, Dihydroxytriazinylcarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2~propylidenamino, z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, SuIfο oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalζform vorliegendes SuIfο, sowie geschlitztes SuIfο, Hydroxy, sowie geschütztes llydroxy, wie Acyloxy, z.B. ji-poly-· verzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, v;ie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy_/ wie 2,2,2-. a'richloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner For-uyioxy, oder O-Kiederalkylphosphono oder cd-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder CcZ-Dimethylphosphono, s'teht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogen-

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niederalkanoylamino, wie Dichloracetylaraino, Eenzoylamino oder Phthaloylamino, bzw.. als vercstertes Carboxy, vn'.e Phenylnic?derallcoxycarbonyl, z.B. Diphenylraethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise τη 1 bedeutet, wenn R fUr Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und in 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, oder worin m 0 ist, R Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl bedeutet und R, und

R zusammen Niederalkoxyimino, Cycloalkoxyimino oder Phenylc

alkoxyimino in syn-Konfiguration bedeuten, R, Wasserstoff bedeutet, R~ in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B.durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylniethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, steht, und R₃ Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder η-Butyl, 2-Aminoniederalkyl, wie 2-Aminoäthyl, Carboniederalkoxyniederalkyl, wie Carbomethoxymethyl, sowie Niederalkenyl, z.B. Allyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, ferner aromatisches, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder

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S3

Halogen substituiertes Heterocyclyl mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wie l-Methyl-5-tetrazolyl, bedeutet, sowie die 1-Oxide von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R^ für Hydroxy steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R~ für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen R, für Wasserstoff, für Cyanacetyl oder für den Acylrest der Formel B, worin R Phenyl, sowie Hydroxyphenyl,

ei

z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 5-Aminomethyl-2-thienyl, 2-Furyl, 1-Tetrazolyl, 4-Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl, oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R, und R ie Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, R, Amino,

DC — D

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sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylaminoj wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Dihydroxytriazinylcarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B, ot-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbenyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromä'thoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B.Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie. Dichloracetylamino, B en ζ oy\ amino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R Phenyl oder Hydroxy-phenyl ist, oder worin m

el

0 ist, R Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl bedeutet und R, und R a dc

zusammen Niederalkoxyimino, Cycloalkoxyimino oder Phenylalkoxyimino in syn-Konfiguration bedeuten, R, stellt Wasserstoff dar, R„ bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in

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2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R₃ bedeutet Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder η-Butyl,- 2-Aminoniederalkyl, wie 2-Aminoäthyl, Carboniederalkoxyniederalkyl,wie Carbo-Eiethoxymethyl, sowie Nieder alkenyl, z.B. Allyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, Dipheny!methyl oder Trityl, oder aromatisches, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Heterocyclyl mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wie l-Methyl-5-tetrazolyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ß-(D-a-

Amino-a-R -acetylamino)-3-Ro-thio-3-cephem-4-carbonsäuren, wo-Sl ό

rin R für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und worin Amino gegebenenfalls durch zwei Hydroxygruppen enthaltendes Triazinylcarbonyl, insbesondere 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-ylcarbonyl, substituiert ist, und insbesondere 7ß-(a-R -Acetylamino)-S-Ro-thio-S-cephem^-carbonsäure, worin R Cyano, Phenyl,

Ö Si

Phenyloxy, 4-Hydrophenyl, 2-Thienyl, 5-Aminomethyl-2-thienyl,

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2-Furyl, 1-Tetrazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, sowie 7ß-(a~R -α-Hydroxyacetylamino)- und 7ß-(a-R -α-

a a

syn-Niederalkoxyimino-acetylamino)-3-Ro-thio-3-cephem-4-carbon~ säuren, worin R Phenyl, 2-Thienyl- oder 2-Furyl und Niederalkoxy insbesondere Methoxy bedeutet, und R-, Methyl, 2-Aminoäthyl, Carbomethoxymethyl, Allyl, Phenyl, Trityl oder l-Methyl-5-tetrazolyl darstellt,und vor allem die 3-Methylthio-,die 3-(2-Aminoäthylthio)-,die 3-Carbomethoxymethylthio-, die 3-Allylthio-, die 3-(l-Methyl-5-tetrazolylthio)- und die 3-Phenylthio-7ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-S-cephem-^-carbonsäure, und insbesondere die 3-Carbomethoxymethylthio-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, die 3-Methylthio-7ß-(D»Mandeloylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, die 3-Methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure und die 3-(l-Methyl-5-tetrazolylthio)-7ß-[2-(1-Tetrazolyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. In den oben erwähnten Konzentrationen weisen diese Verbindungen bei parenteraler, die' 7/3— (D-a-Amino-a-R -acetylamino) -S-Ro-thio^-cephem^-carbon-

a j

säuren insbesondere bei oraler Verabreichung, ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive als auch insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.

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Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IA und IB, ihrer S-Oxide und Salze sind dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

.a

-SO_n-R,

worin R, ei.nen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt und R-, R^ und R„ die unter Formel IA oder IB genannte Bedeutung haben, und worin sich die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Steilung befindet, oder ein 1-Oxid einer solchen Verbindung,in· Gegenwart einer Base mit einem Thiol der Formel HS-R„ (III) behandelt, oder b) aus einer Verbindung der Formel

O-Rv

(IV) ,

worin die gestrichelten Linien die α-Konfiguration bezeichnen,

BÜ9811/1019

- OT -

oder einem S-Oxid davon, worin R einen gegebenenfalls sub-

a b A.

stituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt und R , R , Ro ^un° R~ die unter Formel IA oder IB genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure, die Verbindung HO-R₁. abspaltet, oder c) in einer Verbindung der Formel

• (V)

ab A

worin R₁, R₁ und R die unter Formel IA oder IB genannte Bedeutung haben, und worin die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung ist, oder in einem entsprechenden 1-Oxid einer solchen Verbind\ing, die -Mercaptogruppe durch Veretherung in .eine Gruppe -S-R-, überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB oder einem 1-Oxid davon die geschützte Carboxylgruppe

der Formel -C(O)-R₂ in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein

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erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II ist R, ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischen cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen. Geeignete Gruppen R, sind beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyl-· oxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-. v?ie Methyl-, Aethyl oder Butylgruppen, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppe, eine Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppe, beispielsweise Phenyl, ο-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, m- oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.

In einem Ausgangsmaterial der Formel III hat R die gleiche Bedeutung wie in Endprodukten oder Formel IA oder

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IB, wobei funktioneile Gruppen, wie Amino, Hydroxy, Carboxy und dergleichen, bevorzugt in geschlitzter Form vorliegen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel IV ist R bevorzugt ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter "heterocyclischer Rest, wobei das an die Thiogruppe gebundene Kohlenstoffatom gesättigt ist, d.h. keine Doppelbindung bildet..-

In einem Ausgangsmaterial der Formel IV steht R₁. für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest

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und kann somit die gleiche Bedeutung wie der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest R„ im Endstoff der Formel IA oder IB haben. Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste R₁- sind Niederalkylreste, insbesondere der Methylrest. Der abzuspaltende Substituent -0-R₁- hat die /3-Konfiguration. Die Gruppe

-C(=0)-R„ hat herstellungsgemä'ss die ß- oder die α-Konfiguration. In die Reaktion können entweder die reinen Stellungsisonieren oder die Epimerengemische von 3ß-(O-R_£-)-3a-(S-R„)-Cepham-4ß~carbonsäure-derivaten und den entsprechenden 3ß-(0-R,-) -3a-(S-R^)-Cepham^a-carbonsäure-derivaten eingesetzt werden, wobei allerdings nur die ersteren HO-R₅ abzuspalten vermögen. In einem Ausgangsmaterial der Formel II, IV oder V

A A

steht R.p vorzugsweise für eine verätherte Hydroxygruppe R₂, die mit der -C(=0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R^ in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R„ ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Kalogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Brom'äthoxy, oder 2-Jodä'thoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B.

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Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxy-

gruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy.

Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel II,

a A

IV oder V der Rest R, eine Aminoschutzgruppe R,, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie . funktioneile Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-^ sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B. durch die obgenannten Aether- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschlitzt sein können, und R₁ Wasserstoff.

Besonders bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel IV sind solche, die keine basische Gruppe, insbesondere keine Aminogruppe, oder keine während der Abspaltungsreaktion mit Säuren in eine freie basische Gruppe überführbare geschützte basische Gruppe aufweisen.

In Ausgangsstoffen der Formeln JI und V kann die Ringdoppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein. Man kann auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel II und des ent-

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sprechenden 1-Oxids oder ein Gemisch einer Verbindung der Formel IV und des entsprechenden 1-Oxides, oder ein Gemisch der Formel V und des entsprechenden 1-Oxides als Ausgangsrnaterial einsetzen und als Produkt das Geroisch von Verbindungen der Formeln IA und IB und des 1-Oxids einer Verbindung der Formel IA erhalten. Dabei kann man ein Ausgangsmaterial in reiner Form oder in Form des bei seiner Herstellung erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches einsetzen. Das Ausgangsmaterial der Formel V kann auch in seiner Thioketoform eingesetzt werden und erst während der Verätherungsreaktion enolisiert werden.

Die gemäss Verfahren a) erfolgende Substitution der Gruppe -O-SO^R, durch die Gruppe -S-R., findet in an sich bekannter Weise unter KUhIen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, d.h. bei Temperaturen zwischen et\<ra -70⁰G und etwa + 100⁰C, bevorzugt bei etwa 0⁰C bis etwa 40° C,-in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und in einer Base statt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte, z.B. halogenierte, wie fluorierte oder chlorierte, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform oder

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Tetrachlorkohlenstoff, ätherartige Lösungsmittel, wie Dinied er alkyl ä'ther, z.B. Diathyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, N,N-Diniederalkylamide, wie N₃N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetaaiid, Niederalkylnitrile, wie Acetonitril, Diniederalkylsulfide, wie Dimethylsulfid, Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Gemische davon. Geeignete Basen sind insbesondere sterisch gehinderte Amine, wie Triniederalkylamine, z.B. N,N~Diisopropyl-N~äthylamin, ferner Alkalimetallhydride, -amide oder -alkoholate, wie Natriumhydrid, Natrium- oder Lithium-amid, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat. Die Reaktion kann in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die gemäss Verfahren b) erfolgende Abspaltung des Alkohols HO-R,- findet in Gegenwart einer Säure, in An- oder Abwesenheit eines geeigneten, inerten Lösungsmittels und unter Kühlen,bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, d.h. bei Temperaturen zwischen etwa -70° C und +100° C, bevorzugt bei etwa 5° C bis etwa 40° C, statt. Zur Abspaltung von HO-R₁^ geeignete Säuren sind starke organische oder anorganische Protonensäuren, insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, ferner Sulfonsäuren, wie

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Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfönsäure, oder aromatische Sulfonsäuren, z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure, halogenierte Niederalkancarbonsäuren wie Trifluor- oder Trichloressigsäure oder auch Ameisensäure. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. fluorierte oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ätherartige Lösungsmittel, wie Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Diniederalkylamide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Niederalkylnitrile, wie Acetonitril, Diniederalkylsulfide, wie Dimethylsulfid, Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Gemische davon.

Verbindungen der Formel IA und/oder IB erhält man gemäss Verfahren c) nach irgendeinem, zur Verätherung von Thioenolgruppengeeigneten Verfahren, wobei man Ausgangs-

a b stoffe der Formel V verwenden kann, worin R-. und R₁ für Wasserstoff stehen, worin aber vorzugsweise R-. für eine Aminoschutzgruppe R₁ steht. Beispielsweise verwendet man

als Verätherungsreagens eine dem Rest R entsprechende

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Diazoverbindung der Formel R^-N^, in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, ferner ein gegebenenfalls
substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein 1-Phenyldiazoniederalkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan. Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloalipha-tischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan,
Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid₅ eines Niederalkanols, z.B. Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, oder
eines Aethers, wie eines Diniederalkyläthers, z.B. Diäthyläther, oder eines cyclischen Aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je
nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen·, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstcffatmosphäre zur Anwendung gebracht.

Ferner kann man Verbindungen der Formel IA und/oder IB gemäss Verfahren c) durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem Rest R„ entsprechenden Alkohols der
Formel R„-OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie
solche mit starken anorganischen oder organischen
Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoff-

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säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsauren, z.B. Fluorschwefelsliure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor₍ substituierten Niederalkansulfonsciuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalk}'·!, wie Meth}^rl, Ilalo-gen, wie Brom, und/oder Kitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon- Trifluormethansulfon- oder p-ToIuolsulfönsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie. Dimethylsulfat, ferner Kiederalkyl-fluörsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls ilalogen-substituierte Methansulfonsäure-niederalkylester₅ z.B. Trifluormethaxisulfonsäuremethylester, werden Üblicherweise in Gegenv?art eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Aethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsir.ittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B, Natriur.:- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen,

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wie, üblicherweise sterisch gehinderte, Triniederalkylamine, z.B. N,N-Diisoprop)'l-N~äthyl-amin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkyl-halogensulfaten oder gegebenenfalls Halogensubs ti tuier ten Methansulf ons "äure-niederalkyles tern) an,

wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Eraäraen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 50 C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefä"ss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.

Die Veretherung mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem Rest R~ entsprechenden Alkohols R--0H kann auch, ohne Zusatz weiterer Kondensationsmittel, mit dem beispielsweise bei der Herstellung von Ausgangsmaterial der Formel V gegebenenfalls erhaltenen Schwermetallsulfid dieser Verbindung, d.h. einer Verbindung der Formel V, worin das Wasserstoffatom der -SH-Gruppe durch ein Schwermetall ersetzt ist, durchgeführt werden.

Die Veretherung kann ebenfalls durch Behandeln mit einer, am, gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R^-O- enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels durchgeführt werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2~Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen SuIfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten

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Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z.B. Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z.B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen SuI-fonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Aethanol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Thioenol-Verbindungen der Formel IA und/oder IB gelangen, worin R₃ für Niederalkyl, z.B. Methyl bzw. Aethyl steht.

Die Thioenoläther der Formel IA und/oder IB können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel V mit Tri-Ro-oxoniumsalzen der Formel (Ro)oO A^ (sogenannten Meerweinsalzen), sowie Di-R,,O-Carbeniumsalzen der Formel

(R„0) CH^A^ oder Di-R -Hai on iums al ζ en der Formel (R„)₉Hal®A®, worin A^ das Anion einer Säure und HaI^ ein Halonium-, insbesondere Bromoniumion bedeuten, behandelt. Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhalt ig en Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexa-

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chlorantimonate. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oder Triathyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonatj -hexafluorphosphat^, oder -tetrafluorborat^ Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Vera'thcrungsiliittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. DiMthyläther, Tetrahydrofuran oder Methyleiichlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins_} z.B. NjN-Diißopropyl-N-cithyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwarmen, z.B. bei etwa ~20°C bis etwa 5OfC, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefh'ss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre.

Die Thioenoläther der Formeln IA und/oder IB können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel V mit einer 3-substituierten 1-R„-Triazenverbindung (d.h. einer Verbindung der Formel Subst-N=N-NH-R₀), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, Uber ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methyl-

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phenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-methyl-triazen, 3-(4-Methyl-phenyl)-l-äthyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-ln-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-l-isopropyl-triazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-allyltriazen, oder 3-Aryl-l-phenylniederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-benzyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Aethern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen_} bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20⁰C bis etwa 100⁰C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre verwendet.

In den erfindungsgemässen Reaktionen kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche Verbindungen der Formeln IA oder IB oder Gemische davon erhalten. So treten letztere z.B. bei Verwendung von, z.B. gemischten Ausgangsmaterialien der Formel II oder V oder bei Durchführung der Reaktion unter basischen

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Bedingungen auf. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (SMulen-, Papier- oder PlaCtenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsndttelverteilung, etc. aufgetrennt werden,

In den erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmendej freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt'werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carbox3^rl- oder Phosphono-

A b
gruppen in einem Acylrest R, bzw. R, z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2^-Trichloräthoxycarbonylämino-,

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2—Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybcnzyloxycarbonylamino- , Diphenylniethoxycarbonylamino- oder tert .-Butyloxycarbonylarcinovon Aryl- oder Arylniederarkylthioaniino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino—; oder /iry.lsulfonylamino-, z.B. 4-Mothylphenylsul·- fonylamino—; oder von l-NiederaXkoxycarbonjrl-^-propylidenaniino gruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenanntcn, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2--Trichloräthoxycarbonyloxy~ oder 2-Broraäthoxycarbony.loxygruppenj bzv?_:. von veresterten Carboxy-, v/5.e den obgenannten, z.B. Diphenylroethoxycarbonylgruppen, bzv;. Ο,θ'-disubstituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B. Ο,θ'-Diniederalkylpbosphono-, z.B\ O₅O¹-Diraethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-BroiViäthoxycax-bonyl-- in eine 2-vJod-ä'thox}^Tcarbonylgr\ippe, in an sich bekannter Weise und je nach·der Art der Schutzgruppe, z.B. eine 2,2,2-^rrrichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodä'thoxycarbonyl· aminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert. -Butyloxycarbonylair.inogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder TrIfluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion,

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eine l-Niederalkoxycarbonyl-2~propylidc.naminogruppe durch
Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameiseri- oder
Trifluoressigsä'ure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine 0,0-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit-'einem
Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten. In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R_ kann diese in an sich

A
bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R„, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Aethyl, veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel IB, kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonate,
z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine

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Arylcarbonylmethy!gruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-Il-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid, eine durch eine geeignete Arylmetltylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mu, wenn die Arylrnethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-,-4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 mp, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivier-

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te veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel IA oder IB können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Amino-

Ab
schutzgruppe R, bzw. R, , insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbony!gruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer

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Chrom-II~verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metal Iv erb indung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels,
vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB₅ worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R^ vorzugsweise eine, z.B.. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogen silicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxyl-

a b

gruppe darstellt, eine Acylgrüppe R, oder R,, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschlitzt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidahlogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten
werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der
Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen

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Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-5 Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Iuiidhalogenidbildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-aEiins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines Ν,Ν,Ν¹,N¹-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. Ν,Ν,Ν',N¹-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder Ν,Ν,Ν¹,N¹-Tetramethyl-1,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-mor~ pholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[l,2-a)pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbeson-

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dere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa +10° C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75° C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte,- oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B. 2,2,2-

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Trichlorethane! oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa 10° C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Ueberschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol, oder ej.n wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B, einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren

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der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines ge~ gebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoff atmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel IA oder IB. worin beide Reste R-, und R, Acy!gruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB₅ worin beide

a b
E.este R₁ und R₁ Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin

A b

R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

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A
Gewisse Acylreste R einer Acylaminogruppierung in

erfindungsgem'dss erhaltlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Arninü-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylethyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, V7ie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N~Halogen~amid oder -imid, z.B. N-Brornsuccinimid, vorzugsv;eise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit eimern Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im

5-Amino-5-carboxy-valerylrest R₁ die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und R^ vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn

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notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.

Eine Formylgruppe R-. kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbo^^lierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)~rhodiumchlorid, abgespalten werden.

Eine Triary!methyl-, wie die Tritylgruppe JL kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin IL und R₁ Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Sa'uren, wie Carbonsäuren, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.

Falls eine freie Säure_; vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktioneilen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N¹-Diäthyl-, Κ,Ν'-dipropyl·, Ν,Ν'-Diisopropyl-, N^'-Dicyclohexyl-.oder N-Aethyl-N'-3-diraethylaminopropyl-carbodilraid, geeignete

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Carbonyl ν erb indungen j beispielsweise Carbonyldiirnidasol _y oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise K-Aethyl-5-phe.nylisoxazoliniura-3 '-sulfonat und K-Uert. - Butyl-5-methyl-isoxazoliiiiurnpcrchlorat, oder eine geeignete Acylanrinoverbindung, z.B. 2-Aethoxy~l-äthoxycarbonyl--l ,2-dihydrochinolin. '

Die Kondensationsreaktion v/irel vorzugsv7ei.oc in einem der v/eiter unten gena)inten_> ^wasserfreien Re'aktionsmeclien, beispielsweise in Methylcnchj.orid_} Dimethylfor;nainid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildcndesj funktionelles Derivat einer

Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit HalogeLTwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphor-

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saure oder phospnoriger Saure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoff säure-. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Sauren, wie organischen C arbon ο Suren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor_} substituierten KiederalkancarbonöKurcn, z.B. Pivalinsaure oder Trlchloresslgsäure, oder mit Halb es Lern, besonders Niederalkylhalbes tern ^ der Kohlensäure, V₁ ¹Ie dem A ethyl- oder Isobutylhaibester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren,

x.B. p-Toluolnulfonsäure, ' ' '

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Artfiydride, wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride vor: Carb amin s "a'ur ev erb indungen) oder innere Anhj'dride von CarbonsStireverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Amino gruppen,wie Mandelsä'ure-O-carboxanhydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxyaiiiino -cyclohexane arbon säure, verv;enden.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, liblieherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktioneilen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Miederalkaiiolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphcnyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benz-

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triazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimine- odor ^:

Phthalylimincester.

Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte

Formiminoderivate, wie substituierte Ν,Ν-Dimethylchlorformiminoderivate von Sauren, oder N-substituierte Ν,Ν-Diacylamine, wie ein N,N~diacyliertes Anilin.

Die Acylierung mit einem Säurederivate wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Saurehalogenid, kann in Anwesenheit eines sä'urebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins,

z.B. eines tertiären Amins, wie Triniedoralkyl&Triin, z.B. Triethylamin, N _}N~Diniederalkyl--anilin, z.B. N ,N-Divr.ethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, fc.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall·- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonate, oder .-bicarbonate, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirane, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxide, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden·.

Die obige Acylic/rung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht v^ässrigen Lösungsmittel oder Lb'sungcmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Car-

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Λ:

bonsa'ureamid, wie N,N~Dinicderalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylcnchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzolj, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigs'äure'ciUhylestci-j oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, v?enn notwendig, bei erniedi.-igter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre,

In den obigen N-Acylierungsreaktioneii kann man von Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R„ die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(¹O)-R₂, worin R~ für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triethylamin, oder" in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Fhosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Kiederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalo- genid, wie Methylphosphordichlorid, Aethylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschlitzten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschlitzte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse,

"j*-;· \ freigesetzt werden.

• Q8M1/101·

ORIGINAL 4NSPE0TED

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem

a b man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R, und R, zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B

a b

durch Behandeln einer Verbindung, worin R₁ und R- Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden, acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach- saurem Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise einge.-· führt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niede3:~ alkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlcnsäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogen-

carbonyl-, z.B. — 1

Chlorcarbony!gruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-nicderalkanoyl)- bzw. K- (Halogencarbonyl)-3rainoverbiii" äung mit geeigneten Austauschreagenticn, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-1~ methyl-imidazol, oöer Metallsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Kiederalkanolen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-I-lydroxycarbonylarainoverbinäungen gelangon.

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In "beiden Reaktionsteilnehmern können freie funk— tionelle Gruppen während der 7\cylierungsreaktion vorübergehend in an sieh bekannter \\eise geschützt Bein und nach der /acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.

Die 7icylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden 7\cylcjruype durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acy!gruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, 5.ηdew man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine dor

im so erhältlichen Produkt vorhandenen /icylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte 7vcy!gruppe, hydrolytisch abspaltet.

Ferner kann tiaa z.B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R, eine, vorzugsweise in α-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, mid R, V7asserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. lormaldehyd, oder einem Keton, wie Kiederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so

A b zu Verbindungen der Formel IA oder IB gelangen, worin R-, und R_

mit der.i Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2~Stellung gegebenenfalls substituierten B-Oxo-l^-diaza-cyclopentylrest darstellen.

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In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R, und R₁ fur Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylrnetby !gruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine /vminogruppe kann auch durch Einführen einer Ci-IyI" und Stanny!gruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-d!halogen-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan, MeChoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethj⁷! tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegeiwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, Κ,Κ-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten K-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bistriniederalkylsilyl-acetamid, z.B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsiaittel, wie einem Bis-(tri-niederalkyl-2inn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl--zinn)-oxyd, einem Tri-nie-

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öeralkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tr iniedcralkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl~zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auclegeschrift G7/111O7).

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB, die eine freie Carboxylgruppe, der Formel ~C(-0) R enthält/ kann eine solche in an sich bekannter V7eir;e in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden« So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einen Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldicizonicderalkan, z.B. Dipheny!diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lev;issäure, wie z.B. Kortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten /alkohol in Gegenv.^:art eines Veresteirungsraittel«, \.>ic eines Carbodiimiös, z.B. Dicycloliexy.lcarboöiimid, sov.'ie Carbonyldiiird'dazol, ierne-r mit eineni 17,K'-disub-stituierten 0- bzw. S-cubstituierten Isoh.arnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z.B. Kicderalkyl, insbesondere tert.-Butyl, }?henylniec]era.lkyl oder Cycloalkyl, und K- bzw. K'-Substitucnton z.B. K-iederalkyl, insbesondere l;;o~ propyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem a:idc-

iron bekannten und geeigneten VeresterungsverJfobren, "v.'ie Reäkti-on eines Salzes- der Säure ;nit einem reaktionsfähigen Ester

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eines /ilkohols und einer st.?.r)con anorganischen Säure, .sowie einer starken organischen SuIionsäure - Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch

Behandeln ir.it OxalyJchlorid), eiktivierte Ester (gebildet z.B. jnit K-Hydroxystickstoffverbindungen, wie K-llydroxy-sxiccini.-p.id) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit llalogennraeir.ensäurc-niederalky!estern, v.'ie Chlorcir^eisensäureüthyl- oder chlor ameisensäureisobuty!ester, oder mit Halogenessig süure--halor;eniden, wie Trichlorcssigsüurechlorid) durch Umsetzen mit /i!~ ):o}iolen, gegebencnffills in Gegenv.'art einer Base, wie Pyridin,

in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

Xn einer erhaltenen Verbindung jnit einer veresterv.cn Gruppierung der Formel -C (-O)-R kein η diene in eine andere vorester te Carboxygruppo dieser Forjnel übergeführt werden, z.B. 2--Chloräthoxyciirbo;;yl oder 2-]>romat::oxycarbonyl durch Behandeln jnit einen Jodsalz, v;5.e Katriun.jodid, in Gegenv.'art einer; geeigneten Lösungsmittels, v/ie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C (--Q)-R , vorzugsweise ein Sa.!ζ, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Juarnonium-, z.B. U'riäthylaiamoniurüsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Ila logenar.veir;en säur e-niecleralky .Tester oder eir.em Ki ed sr-

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alkancarbonc-aurechlorid, umsetzt. ' ■<

In einer verfahr en sgemäs ε erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe dor Formel -c (--O)-R kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Car-

bamoyl- oder Jiydrazinocarbor.y !gruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgov.-anccl-te Derivate, wie die ob genannten Saurehalcgen5.de, allgemein Kster, v.'ie auch die obcjenannten aktivierten E;;ter, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit /iir^onicik cdor Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen unsetzt.

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschlitzte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formeln TA oder IB, v?ori» R^ für Hydroxy steht, oder Salze, v.'io ?\] kalimetalü·-, x.B. Na-

triuir.i^alze ,davon, mit einem geeigneten SiD.ylicrungs- oder £!:;.;:-■ nylierungs;v.ittel, v.'io einem eier obgc-nannton Silylierungs- cclcr ßtannylierungr.:nittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Mr. 1 07 3 530 bzw. holländische Mislegeschrift Iir. 67/3.7107. ' Ferner kann man cibgewanöeltc funktionelle Subs tituenten in Gruppen Rw K, und/oder R , v;ie .substituierte Aminogruppen, acyliertc Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder OiO'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, 7..B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionnlle Substituenton in Gruppen \\_χΙ R₁ und/

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oder Kp, v;ic freie /imino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Pho^phcnocjrupjpen, nach ein sich bekannten Verfahren, z.B, Acylieren b&w. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So läset eich Z-B. eine Arnihoaruppe durch Behandeln mit Schv;efeltrloxyd, voriuigsv/eise in der Form eines Komplexes r.\it einer organischen Base, v;ie einem Tri-niederalkylar.iin, z.}3. Tricithylc^iin', in eine Sulfoa:ainogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines SäureacSditionssalzes eines 4-Guanylseaiica]?bazids mit-Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel ΙΛ oder IB, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R-. eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino-- in eine 3-Guanylureidogruppe überfiitnren. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.

Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel IA und eines entsprechenden 1-Oxids kann man direkt entweder partiell zum 1-Oxid oder, bei Verwendung eines Ueberschusses an Oxidationsmittel, zum Di-S-oxid einer Verbindung der Formel IA aufoxidieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel IA oder IB reduzieren. Diese Oxidations- und Reduktions-

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schritte werden unten im Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem-Verbindung der Formel IB zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung der Formel IA unter Verwendung eines 1-Oxids als Zwischenprodukt beschrieben.

Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB können durch Oxidation mit geeigneten Oxidationsmitteln_> wie den unten beschriebenen, in 1-Oxide oder Di-S-oxide der entsprechenden Cephemverbindungen der Formel IA oder IB übergeführt- werden. Erhaltene S-Oxide von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln , wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktioneile Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel IB, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel IA überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschlitzt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z.B. 2-Cephcmverbindungen der Formel IB einsetzen, worin die Gruppe der Formel ~C("O)~R.„ eine freie

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oder geschlitzte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.

So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleich·- gewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entspreche de 3-Cephemverbindung der Formel ΙΛ isoliert..

Geeignete Isomerisierungsrnittel sind z.B. organische, stickstoffhaltige Drusen, wie tertiäre hetero- .

cyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatischen azacycloaliphatiscne oder araliphatisch^. Basen, wie K,K,N-Trinicderalkylamine, z.B. N ,N ,N-Triiaethylarain, N ,is¹-Dimethyl -N-äthylamin, N _}N ,N-Triäthylamin oder K,N-Diisopropyl-ii-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z.B. N-Meth)⁷l-piperidin, oder K-Phenyl-niederalkyl-NjN-dinicderalkyl-amine, z.B. N-Benzyl-N, N-dimethylamine sov/ie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines Κ,Ν,Ν-TCriniederalkylaminsj z.B. Fyridin und Triethylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schv.'achcn Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze

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von Nxcderalkancarbonsäuren, z.B. Natriumaccetat, Triäthylamnioniiimaeetat oder N-Mcthyl-pipcridlnacctat_} sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann 2.B, in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischter) Anhydrids eignet, wie' einr.s CarlKn'iüäureanhydrids oder -halogenide, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden.

* I I

Dabei arbeitet man vorz\igsv;cise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittel, wie. eines gegebenenfalls halogenierten_; z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatische?.! oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittclgcmisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, öde?: Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 C bis etwa -flOO C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefass.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel

IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorp-

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tion und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel IB abtrennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Steilung und gegebenenfalls an der -S-R~-Gruppe oxidiert, wenn erwUnscht, ein erhältliches Gemisch der S-Oxide von 2- und/oder 3-Cephemverbindungen der Formel IA und IB trennt, oder zu den entsprechenden S-Oxiden von 3-Cephemverbindungen isomerisiert, und die so erhältlichen S-Oxide der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduziert.

¹ I t

Als geeignete Oxidationsmittel für die Oxidation in 1-Stellung und an der -S-R^-Gruppe von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens 4-1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasser stoffperoxyd. und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persauren sind entsprechende Percarbon-· und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet ■ werden können. Dabei ist es zweckmacsig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verv/enden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Per-

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sauren sind z.B. Perameisensäure, Percssigsäure, Pertrifluoressigsäure, Pernialeinsäure, Perbenzocsiiure, Monoperphthal s'äure oder p~Toluolpersulfonsäure.

Die Oxidation kann ebenfalls unter Verwendung von

Wasserstoffperoxid mit katalytischen Kengen einer Säure mit

-5

einer Dissoziationskonstante von v.⁷enigstens 10 durchgeführt werden, wobei roan niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2% und v^eniger, aber auch grüssere Mengen der Säure . einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Geraisches in erster Linie von der Stärke der Saure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche vonUasserstoflperoxid rait Essigsäure, Perchlorsäure oder 'Trifluoressigsäu.re.

Die obige Oxidation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation rait Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete

Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressi-gsäure. Zur Herstellung der 1-Oxide verwendet man etwa äquimolare Mengen des Oxidationsmittels. Bei Verwendung eines Ueberschusses entstehen vermehrt die Di-S-oxide. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa

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-50°C bis etwa +10O⁰C, vorzugsweise von etwa -10⁰C bis etwa +40⁰C durchgeführt.

Die Oxidation von Cephem-Verbindungen zu deren S-Oxiden kann auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B.

tert.--Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln j wie gegebenenfalls halogeniertcn Kohlenwasserstoffcn, z.B. MethylenchlorXd, und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa +30 C.verwendet» mit Perjodatverb indungen j wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliuir.perjockH"., die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pl-I-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa + 30 C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer

organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B.

bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 0 , verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxidgruppierung eignet.

Bei der Oxidation von 2-Cephemverbindungen der Formel IB zu den 1-Oxiden oder Di-S-oxiden, können, falls die Reaktion in einem unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise

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Tetrahydrofuran oder Chloroform durchgeführt wird, zunächst
bevorzugt die S-Oxide von 2-Cephemverbindungen entstehen, die durch Behandeln mit Säuren, beispielsweise Ameisensäure, oder mit polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid oder auch durch die übliche Aufarbeitung in wässrigen Lösungsmitteln leicht zu den S-Oxiden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen isomerisiert werden können.

In den so erhältlichen S-Oxiden von 3-Cephemverbindungen der Formel IA,insbesondere in denjenigen Verbindungen,

ab "

in welchen R, , R.. und R~ die oben angegebenen bevorzugten

Bedeutungen haben, können die Gruppen R₁ , R und/oder R₁₅
' innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a~ und ß-1-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden. Die Reduktion derSr-Oxide von 3-Cephem- Verbindungen der FormelIA kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasser- ■ stoff, wobei.Edelraetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, KupfoxoCier K^iigaokcitionen, welche in Form von entsprechenden Verbin-

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düngen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -for;niat, Eisen-Il-chlorid, -sulfat,-oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder .-oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendfamintetraessicrsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eiscn-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorgemischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliuradithionit, Natrium- oder Kailiumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Porn der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in " erster Linie aliphatisch^, aromatische oder araliphatisch^ Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Tri-· pheny!phosphin, Tri-n-buty!phosphin, Diphenylphosphinigsäureme-thylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethy!ester, Butanphosphonigsäuremethylester,

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Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende IIalogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes V7asserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, v/ie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan/ Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlorine thylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Irainiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Kiedera3.kylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormcthylen-2\,N-diäthyliminiumchlorid oder K-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, we'lche selber nicht Lewissäure—Eigenschaften aufweisen,- d»h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-

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Reduktionsmitteln oder bei der katalytischem Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carlson- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer llydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -broraid, Chloressigsäurechlorid-, Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlcrld, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydridc, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder' cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton, zu erwähnen.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart vo-i Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren 7iuswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Y?ahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niedcralkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische_f cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, luethylenchlorid, Chloroform

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oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbbr:— säureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthy!ester oder Acetonitril , oder Amide von cinorgtmischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Aether/ z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran·oder Dioxin, Ketone, z.B. Aceton,
oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dirsethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit Qcn chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein V?asser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicher-v.'eise bei

O O

Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 100 C, wobei bei Verwendung von sehr reci)itionsfähigen Alctivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel

a b

IA können R, , R.. und/oder R_? v^ie .oben beschrieben, in andere

a b

Gruppen R. , R^ bzw. R^ Übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber
basischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden irCephemverbindungen der Formel IB.

Ferner kanivman 3-Gcphemverbindungcn in an sich bekannter Υ?eise zu 2-Cei^heniverbindui:gcn isomerisiercn, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer ■organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, una/oäer einen tertiären ?unin, wie einem Triniecleralkyl-

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ainin, z.B. Triäthylamin, und_/ falls eine freie 3-Cephem--4-carbonsäureverbindung vcrv.'endet wird, zusätzlich in Gegcnv;cirt eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Λη-hydridgruppe zu bilden vermag, v;ie eines Carbonsäureanhydride, ■ v.'ie HiederaDcancarbonsäureanhydrids, z.B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann. Aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgeraisch der 2- und' 3-Cephemverbindungen kann die gewünschte 2-Cephernverbindung in an sich bekannter Weise isoliert werden.

Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsauren, z.B. dem Natriumsalz der cc-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IA und IB mit basischen Gruppierungen erhalt man. in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB, welche eine salzbildende Aminogruppe und

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eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen könen in analoger Weise hergestellt werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. d\.\i:ch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. öurch Behandeln mit einem geeigneten basischen J-5ittel,

Erhaltene Gemische von Isolieren können nach ein sich bekcinntcn .Methoden, in die einzelnen ."Csoroeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder DUnnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

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Das Verfahren umfasst auch diejenigen AusfUhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II und ihre 1-Oxide sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel

(VI)

worin R*, R^ und R^ die unter Formel IA oder IB genannte Bedeutung haben, oder in einem 1-Oxid davon, die 3-Hydroxygruppe in eine

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3-O-SCL-R, -Gruppe überführt, tind, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel VI haben die Pveste R^, R, und R₂ vorzugsweise die gleiche Bedeutung, wie für die bevorzugten Ausgangsmaterialien der Formel II angegeben ist. Das Ausgangsmaterial der Formel VI kann auch in seiner Ketoform eingesetzt werden und erst während der Veresterungsreaktion enolisiert werden.

Die Veresterung der 3-Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel VI erfolgt in an sich bekannter Weise mit einer Sulfons'äure der Formel HO-SO^-R, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon in einem inerten Lösungsmittel und, wenn notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen zwischen etwa -10⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt bei etwa 0⁰C bis Raumtemperatur. Geeignete reaktionsfähige. Sulfensäurederivate sind insbesondere entsprechende Halogenide, wie Fluoride oder Chloride. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispiels-

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weise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. fluorierte oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ätherartige Lösungsmittel, wie Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyä'than, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Diniederalkylamide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid,'Niederalkylnitrile, wie Acetonitril, Diniederalkylsulfide, wie Dimethylsulfid Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Gemische davon. Geeignete Kondensationsmittel sind, bei Verwendung von Sulfonsäuren, beispielsweise Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Diimidazolylcarbonyl. Bei Verwendung von reaktionsfähigen Sulfonsäurederivaten können basische Kondensationsmittel, wie tertiäre Amine, z.B. Triniederalkylamine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen wie Pyridin, oder auch Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, oder auch Alkalimetallalkoholate von sterisch gehinderten Alkoholen, wie Kalium-tert.-butylat, verwendet werden.

Eine erhaltene Verbindung der Formel II, oder ein erhaltenes 1-Oxid davon, kann in eine andere Verbindung der

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mi

Formel II oder ein 1-Oxid davon umgewandelt werden, wobei unter Vermeidung von Reaktionen bei den die -O-SC^-Rz-Gruppe abgespalten wird, sinngemäss die gleichen Reaktionen ausgeführt werden können, wie vorstehend für die Umwandlung der Endprodukte der Formel IA und IB bzw. deren 1-Oxide angegeben ist. Erhaltene Isomerengemische können nach analogen Methoden, wie vorstehend für Isomerengemische von Verbindungen der
Formeln IA und IB bzw. 1-Oxiden davon angegeben ist, in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Ausgangsmaterialien der Formel IV sowie ihre
1-Oxide sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können erhalten werden, indem man an eine

Verbindung der Formel

(VII)

a b A

worin R.. , R-, R^ und R₁. die unter Formel IV genannte Bedeutung haben, oder an ein 1-Oxid davon, ein Thiol der Formel HS-R₃ (III) analgert, und, wenn erwünscht, innerhalb de
Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine

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andere Verbindung überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel VII haben die Reste R* R, und R₂ vorzugsweise die gleiche Bedeutung, wie für die bevorzugten Ausgangsmaterialien der Formel IV angegeben ist.

Für die Additionsreaktion geeignete. Thiole der Formel III sind insbesondere solche, in denen R„ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt, wobei das an die Mercaptogruppe gebundene Kohlenstoffatom gesättigt ist, d.h, keine Doppelbindung bildet.

Die Anlagerung des Thiols der Formel HS-R„ (III) an die 3,4-Doppelbindung einer Verbindung der Formel VII erfolgt überraschenderweise stereospezifisch unter den Bedingungen der Michael-Addition. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, die aus dem Thiol HS-R., unter Abspaltung des Protons das nucleophile Anion®S-R„ bildet. Solche Basen sind beispielsweise bicyclische Amidine, wie Diazabicycloalkene, z.B. l,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en oder

S-en, substituierte, z.B, durch

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Niederalkyl mehrfach substituierte Guanidine, wie Tetramethyl-· guanidin, und insbesondere Alkalimetallhydride, -amide und -alkoholate, wie Natriumhydrid, Natrium- oder Lithiumamid, oder Natrium-, Lithium- oder Kaliumalkoholate von Niederalkanolen wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder tert,-Butanol, beispielsweise Natriummethylat oder -athylat, oder bevorzugt Kalium- tert.-butylat, sowie Alkalimetallkohlen-wasserstoffe, insbesondere von Lithium_s wie Niederalkyl- oder Aryllithium, z.B. Aethyl-, η-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Phenyllithium. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte, ätherartige Lösungsmittel, wie Diniederalkyläther, z.B. Diethylether, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Diniederalkylamide, wie N,N~Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Diäthylacetamid, Niederalkylnitrile, wie Acetonitril, Diniederalkylsulfide, wie Dimethylsulfid, Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulf oxid oder Gemische davon. Die Reaktion wird unter Kühlen durchgeführt, d.h. bei Temperaturen zwischen etwa -80° C und etv7a -58° C, bevorzugt bei etwa -78° C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, beispielsweise Stickstoffatmosphäre. Ueberraschenderweise bilden sich bei tiefen Temperaturen nur die sterisch einheitlichen Verbindungen der Formel IV und nicht die

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Md

dazu epimeren 3/3 - (0-R₁-) -3α(~S~R„) -cepham-^-carbonsäure-derivate, die sich erst bei höheren Temperaturen vermehrt bilden.

In die Anlagerungsreaktion können auch die den Verbindungen der Formel VII analogen 2-Cephem-verbindungen oder Mischungen der entsprechenden 2- und 3-Cephem-verbindungen eingesetzt werden,wobei unter den basischen Anlagerungsbedingungen die 2,3-Doppelbindung zunächst in eine 3,4-Doppelbindung umgelagert wird, worauf die Addition vom Thiol HS-R (III) in der gewünschten Weise erfolgt.

Eine erhaltene Verbindung der Formel IV, oder ein erhaltenes 1-Oxid davon, kann in eine andere Verbindung der Formel IV oder ein 1-Oxid davon umgewandelt werden, wobei, unter Vermeidung von Reaktionen, bei denen Abspaltung von HO-R₁. eintritt, sinngema'ss die gleichen Reaktionen ausgeführt werden können wie vorstehend für die Umwandlung der Endprodukte der Formel IA und IB, bzw. deren 1-Oxide angegeben ist. Erhaltene Isomerengemische können nach analogen Methoden, wie vorstehend für Isomerengemische von Verbindungen der -"Formeln IA und IB, bzw. 1-Oxiden davon, angegeben ist, in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Bei Verbindungen der Formel IV und 1-Oxiden davon ist insbesondere die Trennung von 3ß-(0-R^)-

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3α-(S-R₃)-cepham-Aß-carbonsäurederivaten und 3/3-(0-R₅)-3α-(S-R„)-Aa-carbonsäure-derivaten zu beachten, die beispielsweise durch chromatographische Methoden und/oder fraktionierte Kristallisation durchgeführt werden kann.

Verbindungen der Formel V und ihre 1-Oxide sind

neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel

(VIII)

O =C-R"

ab A
worin R-, R- und R„ die unter-Formel IA oder IB angegebene Bedeutung haben und R, eine gegebenenfalls substituierte Triarylmethylgruppe bedeutet, und worin die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung ist, oder in einem 1-Oxid davon, die Gruppe R, durch Wasserstoff ersetzt, mid, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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m ' ^2537im

In einem Ausgangsmaterial der Formel VIII ist R, als eine gegebenenfalls substituierte Triarylmethylgruppe insbesondere die Triphenylmethylgruppe, worin die Phenylringe bevorzugt unsubstituiert sind oder gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor tragen. Als Arylgruppen kommen auch gegebenenfalls wie vorstehend substituierte Naphthylgruppen in Frage, beispielsweise 1-, 2- oder 4-Naphthyl, wobei die Arylgruppen entweder gleich oder innerhalb des definierten Rahmens verschieden sein können.

Die Abspaltung der gegebenenfalls substitxiierten Triarylmethylgruppe R, erfolgt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem Schwermetallsalz, dessen Lö'slichkeitsprodukt grosser ist als dasjenige des entstehenden Schwermetallsulfides, beispielsweise mit einem Schwermetallnitrat, -acetat oder -sulfat, wie Silbernitrat, Quecksilber-II-diacetat oder Kupfer-II-sulfat oder auch einem löslichen Chlorid, wie Zinn-II-chlorid-dihydrat. Aus dem gegebenenfalls zunächst erhaltenen Schwermetallsulfid kann hierauf durch Behandeln mit einer Säure, die mit dem

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Schwermetall ein schwerer lösliches Salz bildet, die Verbindung der Formel V freigesetzt werden.

Die Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Triarylmethylgruppe R_fi kann auch direkt unter Einwirkung eines geeigneten sauren Mittels, wie Ameisensäure oder TrifluoressigsMure, durchgeführt werden, wobei in einem der vorstehend genannten inerten Lösungsmittel gearbeitet.werden kann.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit dem Schwermetallsalz kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Wasser und einem mit Wasser- mischbaren Lösungsmittel erfolgen. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, oder aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, Aethanol, Cyclohexanol oder Phenol, Polyhydroxyverbindungen, wie Polyhydroalkane, z.B. Dihydroxyniederalkan, wie Aethylen- oder"Propylenglykol, Carbonsäureester, z.B. Niedercarbonsäureniederalkylester, wie Aethylacetat, niedere Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon,

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ätherartige Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Polyäther, wie Dimethoxyäthan, niedere Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, nieder Alkylnitrile, wie Acetonitril oder niedere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. In Wasser oder insbesondere in Mischungen von Wasser und einem der genannten Lösungsmittel, inkl. in Emulsionen, verläuft die Reaktion gewöhnlich wesentlich schneller als in den organischen Lösungsmitteln allein.

Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich bei Raumtemperatur, kann aber zur Verlangsamung der Reaktion erniedrigt oder zur Beschleunigung, etwa bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, erhöht werden, wobei man bei normalem oder auch erhöhtem Druck arbeiten kann.

Verbindungen der Formel V können auch hergestellt

werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin R₁,

b A
R,, R, und R die unter Formel IV genannte Bedeutung haben, oder ein 1-Oxid davon, mit einem Hydrogensulfid behandelt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt. Erfindungsgemäss verwendbare Hydrogensulfide enthalten als Gegenion ein Metall- oder Ammoniumkation.

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Geeignete Hydrogensulfide sind insbesondere Alkalimetallhydrogensulfide, wie Natrium, Lithium- oder Kaliumhydrogensulfid, ferner quartäre Ammoniumhydrogensulfide, wie durch Niederalkyl, Cycloalkyl oder Arylniederalkyl ein- bis dreifach und insbesondere vierfach substituierte Ammoniumhydrogensulfi.de, z.B. Tetramethy!ammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyl-trimethylammonium- oder Benzyl-triäthylammonium-hydrogensulfid. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Base, wie einem bicyclischen Amidin, z.B. einem Diazabicycloalken, wie l,5-Diazabicyclo[4.3,0]non-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[5,4.0]undec-5-en, oder einem substituierten, z.B. durch Niederalkyl mehrfach substituierten Guanidin, wie Tetramethy!guanidin. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte, ätherartige Lösungsmittel, wie Diniederalkyläther, z.B. Diethylether, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Diniederalkylamide, wie Ν,Ν-Dimethylf ormamid, N,N-Dimethy 1 acetamid oder N,N-Biäthylacetamid, Niederalky!nitrile, wie Acetonitril, Diniederalkylsulfide, wie Dimethylsulfid, Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Gemische davon. Die Reaktion wird unter Kühlen durchgeführt, d.h. bei Temperaturen zwischen etwa -80° C und etwa 0° C, bevorzugt bei etwa -5° C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, beispielsweise Stickstoffatmosphäre.

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Eine erhaltene Verbindung der Formel V, oder ein 1-Oxid davon, kann in eine andere Verbindung der Formel V oder ein 1-Oxid davon umgewandelt werden, wobei die -SH-Gruppe in 3-Steilung gegebenenfalls geschützt und nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden kann, und wobei sinngemäss die gleichen Reaktionen ausgeführt werden kö'nnen wie vorstehend für die Umwandlung der Endprodukte der Formel IA und IB, bzw. deren 1-Oxide angegeben ist. Erhaltene-Isomerengemische können nach analogen Methoden, wie vorstehend für Isomerengemische von Verbindungen der Formel IA und IB, bzw. 1-Oxiden davon j angegeben, in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden,

Die pharraakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ε.B, zur Herstellung von phainv.a zexi tisch en Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffcn enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff

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zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose,Natriumcarboxyrnetliylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Spreizmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder.Brausemisehungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe uid Süssir.ittel.Ferner kann man die aieuen pharniakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubs'tanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein \md/oder Hilfsstoffe,' z.B. Konservier-, Stabilisier-,

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Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder ' Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter VJeise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisicrungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

ImZusanraenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylrcste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 0,96 g (1,62 iriMol) 7j3-Phenylacetylamino-3-phenylthio-S-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,26 ml (2,43 mMol) Anisol in 9,6 ml Methylenchlorid wird bei 0° C mit 1,24 ml (16.2 irMol) Trifluoressigsäure 30 Minuten gerUhrt, mit 50 ml kaltem Toluol versetzt, im Vakuum eingedampft'und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird mit Diethylether digeriert. abfiltriert, mit dem gleichen Lösungsmittel nachgewaschen und und im Vakuum getrocknet. Man erhält die 7/3-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-cephem-A-carbonsäure als mikrokristallines, farbloses Pulver, welches aus· Aceton/Methylerichlorid/Diäthyiäther umkristallisiert werden kann« Smp. 190° (Zers). Dünnschichtchromatogramm (Silieagel): Rf -v 0. 60 (n- Bu tan öl /Py rid in/

Essigsäure/H 0 40:24:6:30) UV-Spektrum (Aethanol): \ . = 263 ran *·. max

(£ = 7000) ;3O5 nm (£ = 9000); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,02; 5,59; 5,81; 6,01; 6,22; 6,48 u..

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Ei-ne Lösung von 10,0 g (20 mMol) 7JS-Phenylacetylarcino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-dipheny!methylester in 50 ml Pyridin wird bei 0° C mit 5,72 g (30 mMol) Tosylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Stickstoff im Eisbad gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die organischen Pha-

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sen werden je dreimal mit 2N-Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlb'sung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 400 g Kieselgel· chromatographiert. Toluol,enthaltend 1C-157_O Aethylacetat, elüiert ein Gemisch bestehend aus dem 7ß-Phenyl.acetylamino-3~p-toluolsulfonyloxy-3-cephen:-4-carbonsäure-diphenylmethylesfcer und dem 7ß-Phenylacetylamino-3-p-toluolsulfonyloxy-2-cephem-4acarbonsäure-diphenylmethylester. Dünnschichtchroinatogramm (Silieagel) Rf ν 0,58 (3-CQphen:~derivat) , Rf-v 0,54 (2-Cephemderivat) (Toluol/Aethylacetat 3:1)> IR-Spektrum (CH₂Cl ): charakteristische Banden des 2-Cephem-derivates, bei: 2,94; 5,60; 5,71; 5,92; 6,25; 6,67 u; charakteristische Banden des 3-Cephem-derivates bei 2,94; 5,58; 5,75; 5,92; 6,24; 6,67u.

b) Eine Lösung von 4,0 g (6,12 mMol) des gemäss a) erhaltenen Gemisches, 'bestehend aus dem 7/3-Phenylacetylamino-3-p-toluolsulf onyloxy- 3~cephem-4-carbonsMure-dipheny!methylester und dem 7ß-Phenylacetylamino-3-p-toluolsulfonyloxy-2-• cephem-4a-carbonsäure-diphenylir:ethylesteif, in 80 ml Methylenchlorid wird mit 1,36 g (6,70 mMol) m-Chlorperbenzoesäure 1 Stunde bei 0° C gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen und die.

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Lösung mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Silicagel chromatographiert. Toluol/ Aethylacetat 4:1 eluiert das 7ß-Pheiiylacetylamino-3-p-toluolsulfonyloxy-S-cephem-A-carbonsäure-diphenylrnethylester-loxidj das aus Aceton/Diäthyläther umkristallisiert wird, Smp. 163-165° C (Zers.)· UV-Spektrum (Aethanol) : ^ = 270 nm

IHw-X.

(£ = 5300)j IR-Spektrum (CH Cl ):'charakteristische Banden bei 2_S94; 5,53; 5,73; 5,89; 6,24; 6,61; 6,67 u. Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf-u 0,43 (Toluol/Aethylacetat 1:1).

c) Zu einer auf 0° C gekühlten Lösung von 2,15 g (3,22 mMol) 7ß-Phenylacetylamino-3-p-toluolsulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l~oxid und 0,496 ml (4,82 mMol) Thiophenol in 21,5 ml Dimethylformamid werden innert 5 Minuten 0,694 ml (4,02 mMol)N-Aethyl-N,N-diisopropylamin zugetropf'c Das Reaktionsgemisch wird noch 10 Minuten im Eisbad nachgerührt, dann mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit eiskalter 2N-Salzsäure, gesättigter,wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter,wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert

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und im Vakuum eingedampft«Der Rückstand wird an 90 g Silicagel chromatographiert.Toluol mit 20-25% Aethylacetat eluiert das yß-Phenylacetylamino-S-phenylthio-S-cephern-A-carbonsäurediphenylmethylester-1-oxid,das aus Methylenchlorid/Diäthyläther kristallisiert werden kann, Smp. 180° C (Zersetzung). Dünnschichtchromatogramm (Silicagel); Rf T,0,31 (Toluol/Aceton 5:1)j IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,02; 5,61; 5,83; 5,97; 6,54; 9,56 u. UV-Spektrum (Aethanol.): >, _r = 260 nm (£ = 7200) ; 319 ran (E = 10900) .·

jTiciX

d) Eine auf 0° C gekühlte Lösung von 1,08 g (1,78 mMol). 7ß"Phenylacetylamirio-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-1-oxid in 10,8 ml Methylenchlorid wird mit 0,54 ml Dimethylacetamid und 0,311 ml (3,56 mMol) Phosphortrichlorid 15 Minuten im Eisbad gerührt, dann mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit eiskalter 2N-Salzsäure, gesättigter,wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Siüicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aethylacetat 3:1 als Laufmittel chromatographiert und ergibt den 7ß-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-cephein-4-carbonsäure-diphenylmethylester. Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf α 0,38 (Toluol/Aethylacetat 3:1); UV-Spektrum

(Aethanol):^ . = 260 nm (8 7600); 312 nm (£ = 9100); max

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IR-Spektrum (CH₉Cl ): charakteristische Banden bei 2,94; 5,60; 5,77; 5,92; 6,66 u.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,68 g (2,56 irMol) eines Gemisches von 7ß-Phenylacetylamino-3-p-toluolsulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 7ß~Phenylacetylamino-3-ptoluolsulfonyloxy-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethyle'ster in 17 ml Dimethylformamid wird mit 0,27 ml (2,56 mMol) Thiophene! und 0,44 ml (2,56 mMol) N-Aethyl-N,N-diisopropylamin 15 Minuten bei 0⁰C txnd 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit eiskalter 2N-Salzsä'ure, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlö'sung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 45 g Silicagel chromatographiert. Toluol/Aethylacetat 3:1 eluiert ein Gemisch bestehend aus dem 7ß-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und dem 7ß-Phenylacetylamino-3-phenylthio-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenyl-methylester; Dünnschichtchromatogramm: Doppelfleck bei Rf-Wert -^ 0,41 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94; 5,59; 5,76; 5,90; 6,66^1.

Das erhaltene Isomerengemisch kann wie folgt in die S-Oxide übergeführt werden:

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a) Eine Lösung von 1,10 g (1,85 mMol) eines Isomerengemisches bestehend aus dem 7ß-Phenylacetylamino~3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsä'ure-diphenylmethylester und dem 7ß-Phenylacetylamino-S-phenylthio^-cephen^a-carbonsäure-diphenylmethylester in 11 ml Methylenchlorid wird bei O⁰C mit einer Lösung von 410 mg (2,03 mMol) m-Chlorperbenzoesä'ure in 10 ml Methylenchlorid versetzt und 30 Minuten im Eisbad.gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Aethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toiuol/Aethylacetat 1:1 chroroatographiert. Man erhält das 7ß-Phenylacetylamino~3-phenylthio-3-cephem-4~carbonsa'ure~diphenylmethylester-l-oxid vom Rf-Wert ->-/ 0,38 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 1:1), das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther bei 180⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Als polareres Produkt vom Rf-Wert -^ 0,08 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 1:1) kann das 7ß-Phenylacetylamino-3-phenylsulfinyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid isoliert werden, IR-Spektrum (in Methylenchlorid):charakteristische Banden bei 2,93; 5,52; 5,75; 5,86; 6,18; 6,63,u.

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-. 2537374

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,15 g (4,0 iriMol) 7ß-(D-cc-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-p-toluolsulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid und 0,823 ml (8,0 iriMol) Thiophenol in 31,5 ml Dimethylformamid wird bei 0⁰C innerhalb 5 Minuten mit 1,03 ml (6,0 mMol)N-Aethyl-N,N-diisopropylainin versetzt und 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit 2N-Salzsäure, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylä'ther digeriert, über Nacht bei -10⁰C stehengelassen und ergibt das 7ß- (D-oc-tert .-Butyloxycarbonylamino~α■-phenylacetylamino)-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-loxid vom Schmelzpunkt 190° C (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert -^ 0,13 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1); UV-Spektrum (Aethanol) : /\ = 260 mu ( B - 7200); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93; 5,54; 5,83; 5,88; 6,68u.

Das Produkt kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

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a) Eine Lösung von 1,45 g (2,0 mMol) 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid in 14,5 ml Methylenchlorid wird mit einer Mischung von 0,35 ml (4,0 mMol) Phosphortrichlorid in 0,72 ml Dimethylacetamid 15 Minuten bei 0⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit Eiswasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand

wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aethylacetat 3:1 als Laufmittel chromatographiert. Man eluiert den 7ß- (D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-oc-phenyl-acetylamino) -3-phenylthio-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 174-176°C (aus Methylenchlorid/Hexan); Rf~Wert ~ 0,40 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1); UV-Spektrum (Aethanol) :/\ = 260 mu (E= 74OO);313 mu ( t = 9300).

b) Eine Lösung von 916 mg (1,30 mMol) 7ß-(D-ct-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsMure-diphenylmethylester in 4,6 ml Methylenchlorid wird im Eisbad mit 3,9 ml (52 mMol) vorgekühlter Trifluor-

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? ¹^ 3 7 9 ? a

essigsaure versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 50 ml kaltem Toluol wird die Reaktionsraischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform/Toluol 1:1 versetzt und nochmals im Vakuum eingedampft, dann mit Diätihyl-Hther digeriert, abgenutscht und mit Dia'thyl'äther gewaschen. Das erhaltene Trifluoracetat der 7ß- (D~cc-Phenylglycylamino)-3-phenylthio-3"Cephem-4-carbons"äure wird in 5,6 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension mit einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 4,5 eingestellt« Anschliessend wird 10 ml Aceton zugegeben und über Nacht bei 10⁰C stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert> mit Aceton und Diäthylä'ther gex^aschen und im Vakuum getrocknet Das erhaltene innere Salz der 7ß- (D-cc-Phenylglycylamino)~3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure ist ein farbloses Pulver;

UV-Spektrum (0,01 N Salzsäure): λ » 260 mu (8= 5800); ^r ' ' ⁿ max / ^{v x} *

313 mu (C = 9000).

Das Ausgangsmaterial und die Zwischenprodukte können wie folgt erhalten werden:

c) Eine Lösung von 10,0 g (16,2 mMol) 7ß-(D-cc-tert.-Butyl-

oxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-hydroxy-3-cephem-

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4-carbonsäure-diphenylmethylester in 50 ml Pyridin wird 4,02 g (21,1 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid 2 Stunden bei ca. -10⁰C und 1 Stunde im Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 2N Salzsäure, dann mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 400 g Silicagel chromatpgraphiert. Toluol mit 10% Aethylacetat eluiert ein Gemisch bestehend aus dem 7ß- (D- cc-1 er t.-Butyloxyc arbonyl amino- a- phenyl- acetyl amino)- 3-p-toluolsulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und dem 7ß- [D-oc-tert. -Butyloxycarbonylamino-oc-phenylacetylarnino]-3-p-toluolsulfonyloxy-2-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Rf-Wert -^ 0,4 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 1:1)

d) Eine Lösung von 8,28 g (1,08 mMol) eines gemäss Beispiel 3e) erhaltenen Gemisches von 7ß- (D-oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-cc-phenylacetyl amino) -3- ρ- toluol sulf onyloxy- 3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester und 7ß-(D-a-tert,-Butyloxycarbonylaminoccphenylacetylamino)-3-p-toluolsulf on yloxy-2-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 166 ml Methylenchlorid wird mit 2,40 g (1,18 mMol) m-Chlorperbenzoe-

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säure 1 Stunde im Eisbad gerührt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Aethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlb'sung, und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, überKatriumsulfat getrocknet land im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 200 g Silicagel chromatographiert. Toluol mit 207o Aethylacetat eluiert das 7p- (D-a-tert. ~Bu-tylox}>-carbo'n3^rlamino-a-phenyl-acetylamino)-3-p--toluolsulfonyloxy-3" c ephem-4~ carbon s a'ure-diphenylme titlest er ™1-oxid vom Schmelzpunkt

20 13O"133°C (aus Methylenchlorid/Diathyläther); [a] =-12° + 1° (c = 0,906; Chloroform); DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wert -^ O,ll(silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1); UV-Spektrum (Aethanol): ?i _o = 270 mu (t - 8800); 275 mu ( t - 8700); IR-Spektrum (Niijol): charakteristische Banden bei 2,98; 5.57; 5,76; 5,92; 6,03; 6,25; 6,57; 6,68u.

Beispiel 4

E5.ne Lb'simg von 0,785 g (1 iriMol) 7p-(D-a~tert.-Butyloxycarbonylamino-cx-phenyl-acetylamino^-S-p-toluolsulfonyloxy- 3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid in 4 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 192 mg (4 mMol)

Methylmercaptan in 8 ml Methyienchlorid und 0,52 ml (3 mMol) N-Aethyl-NjN-diisopropylamin versetzt und 24 Stunden unter einer

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Sticks toffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aethylacetat 3:1 als Laufmittel chromatographiert und liefert das 7ß- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylami-no-cc-phenylacetylamino)-3-methylthio-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid vom Schmelzpunkt 2Ol-2O2°C (aus Methylenchlorid/ Diäthyläther); Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert "V0,2 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 1:1); UV-Spektrum (Aethanol): Pl _a ^{β 321} mu (^= 10600); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93; 5,56; 5,84; 5,87sh; 5,9Osh; 6,68p.

Die-Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden: a) Eine Lösung von 300 mg (0,45 iriMol) 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbon}^Tlamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylthio-4-carbonsäure-diphenylmeth}⁷lester-l-oxid in 3 ml Methylenchlorid und 0,15 ml Ditnethylacetamid wird mit 0,079 ml Phosphortrichlorid (0,90 mMol) 15 Minuten bei 0⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Aethylacetat verdünnt, mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natrium-

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chloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aethylacetat 3:1 als Laufmittel chromatographiert und ergibt den 7ß-(D-or-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylthio-S-cephem-^-carbonsäurediphenylmethylester vom Rf -Wert "-ν 0, 5 (Silicagel·; Toluol/Aethylacetat 3:1); UV-Spektrum (Aethanol): λ = 318 mi (£ = 9500);

ΙΠ3.Χ

IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93; 5,59; 5,80b; 5,92sh; 6,67 u.

b) Eine Lösung von 200 mg (0,31 mMol) 7p- (D-or-tert.-Butyloxycarbopylamino-α-phenyl-acetylainino) -3 -methyl thio-4-carbonsäure· diphenylmethyiester in 2 ml Methylenchlorid wird mit 0,167 ml (1,55 mMol) Anisol und 0,05 ml (12,4 mMol) Trifluoressigsäure 30 Minuten im Eisbad gerührt, dann mit 20 ml kaltem Toluol versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit DiMthyläther digeriert und der Diäthyläther jeweils abdekantiert. Der Rückstand, bestehend hauptsächlich aus dem Trifluoracetat der 7ß-(D-a-Phenylglycylamino)-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure, wird in 1,5 ml Wasser aufgenommen. Der pH-Wert der Mischung wird durch Zugabe einer 10%igen Lösung von Triäthylamiii in Methanol auf ca. 4,5 gestellt. Durch Zugabe von 5 ml Aceton wird die Fällung vervollständigt.

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Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 7j3-(D-a-Phenylglycylamino)-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure hat den Schmelzpunkt 185° C; Rf-Wert -v, 0,40 (Silicagel; n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); UV-Spektrum (0,01 N Salzsäure): \ _i = 315 mu (£ = 9000), (in Wasser): )[ _max = 292 mu (£ = 7700); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,01; 5,63:, 5,87;

90
6,27; 6,66 u; [a]^^u = + 70 + 1° (c = 1; Wasser).'

Beispiel 5

Eine Lösung von 78,5 mg (0,1 rnMol) 7ß- (D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-p-toluolsulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsSure-diphenylmethylester-1-oxid in 0,4 ml Dimethylformamid wird mit 55,2 mg (0,2 mMol) Tritylmercaptan und 26 ul (0,15 mMol)N-Aethyl-N,K-diisopropylamin 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgernisch wird mit Aethylaeetat verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silica^al-Dick-

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schichtplatten mit Toluol/Acetylacetat 3:1 als Laufmittel chromatographiert und ergibt das 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-aphenyl --acetyl amino) -3- tr itylthio-3-cephem-4-carbor.sä"vire diphenylmethylester-1-cxid vom Rf-Wert ~ 0,35 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93; 5,57; 5,84: 5₅90sh; 6,57p,

Beispiel 6

Eine Lösung von 4,85 g (7,25 iriMol) 7ß-Phenylacetamido-3-(p--toluolsulf onyloxy)-3-cephem-4-carbonsäure~dipheny!methyl-· ester-1-oxid und 1,32 ml (α. 14,5 iriMol) Mercaptoessigsäure-methylester in 29 ml Dimethylformamid wird innert 30 Minuten mit einer Lösung von I₅ 85 ml (-v 10,9 iriMol) N-Aethyl«N,N-diisopropylaniin in 29 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt 2,5 Std. nachreagieren, dampft am Hochvakuum ein, löst den Rückstand in Aethylacetat und extrahiert mit Salzsäure, gesättigter, wässriger 2N Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Aethyl-

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acetat 1:1 chromatographiert und liefert das 7ß-Phenylacetamido-3-carbomethoxy-methylthio-S-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid, das aus Methylenchlorid/Aethylacetat/Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 208-212°; [a]£° = + 15° + 1° (c = 481, Chloroform); UV-Spektrum (Aethanol): λ,, = 314 mu (£ = 8450); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,01; 5,58; 5,80; 6,00; 6,52 p.

Das erhaltene Produkt kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

a) Eine auf -10°. gekühlte Lösung von 1,10 g (_v I₅ 82 mMol) 7ß-Phenylacetamido-3- carbomethoxy -methyl thio-3-cephem- 4 -carbons au re-diphenylmethylester-1-oxid in 7,3 ml Dimethylformamid wird 15 Minuten mit 0,32 ml Phosphortrichlorid (<v 3,64 mMol) gerührt, anschliessend auf Eis gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Toluol-Aethylacetat 3:1 der 7ß-Phenylacetamido-3-carbomethoxymethylthio-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert wird. Nach Kristallisation aus Aceton/Aethylacetat/Hexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 152-154°; [a]t = 26° + (c = 0,639 %; CHCIo); UV-Spektrum (Aethanol):^ = 303 mu (£ = 7600); IR-Spektrum (Nujol); charakteristische Banden bei 3,03; 5,60; 5,75; 5,84; 6,02; 6,48 p.

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b) Eine Lösung von 0,76 (1,29 mMol·) 7ß-Phenylacetamido-3-carbomethoxy-methylthio-3-cephera-4~carbonsäure-diphenylmethylester in 7,6 ml Methylenchlorid wird mit 0,21 ml (1,94 mMol) Anisol und 0,99 ml (12,9 mMol) Trifluoressigsäure 30 Minuten im Eisbad gerührt. Nach Zugabe von 40 ml kaltem. Toluol wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Der pulverfb'rmige Niederschlag -wird abfiltriert, mit Diäthyläther und Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält die mikrokristalline, dUnnschichtchromatographisch einheitliche.

7/S-Phenylacetamida-3-carbomethoxymethylthio-3-cephem-4-carbonsäure: Schmelzpunkt ^r^ 175° (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm: Silicagel·, Rf-Wert ^ 0,55 (n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/^O-40:24:6:30); UV-Spektrum (Äthanol): )t _ = 296 mu (£ « 6800); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,03; 3,25; 5,57; 5,75; 5,80; 5,98; 6,46 p.

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Beispiel 7

Eine Lösung von 7,85 g (10 mMol) 7 ß- (D (-) -ot-tert. Bu ty 1 oxy c arbonylamino-α- phenyl -acetyl amino) -3- (p-toluolsulf onyloxy)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxid und 1,81 ml (20 mMol) Mercaptoessigsäuremethylester in 10 ml Dimethylformamid wird innert 1 Stunde mit einer Lösung von 2,55 rnl (15 mMol) N-Aethyl-NjN-diisopropylamin in 40 ml Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Aethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser, 2 N Salzsäure, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase, wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an 180 g Silicagel und Elution mit Toluol-Aethylacetat 1:1 liefert das 7j3~ (D (-) -ot-tert .Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) S-carbomethoxymethylthio-S-cephem^-carbonsäure-diphenylffiethylester-lß-oxid, das aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristal-ILsiert wird; Schmelzpunkt 173-175°; [α]_π = -39 +1° (c = 1; Dioxan); UV-Spektrum (Aethanol) : λ ^ = 315 mp (t = 8800) und 269 mu (£ = 3800); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94; 5,56; 5,76 sh; 5,83; 5,89; 6,24; 6,68 p.

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

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a) Eine auf -10° gekühlte Lösung von 1,74 g (2,42 iriMol) 7/3- (D (-) -a-tert .Butyloxycarbanylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-carbomethoxymethylthio-S-cephem-^-carbonsaure-diphenylmethylester-l-/3-oxid in 8,5 ml Dimethylformamid wird mit 0,424 ml (4,80 mMol) Phosphortrichlorid versetzt, 15 Minuten bei -10° gerührt und dann auf Eis gegossen. Das Produkt wird mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Katriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 60 g Silicagel und Elution mit Toluol/Aethyiacetat 4:1 liefert den 7j3- (D (-) -a-tert, Butyloxycarbonylamino-a-phen3'l-acetylamino)-3"csrbomethoxymethyl~ thio~3-cephem-4-carbonsäure~diphenylmethylester, der aus Methylenchlorid/Hexan kristallisert; Schmelzpunkt 115-117°; [α] = -40 -!- 1° (c - 1,2; CHCl₀); UV-Spektrum (Aethanol): λ = 309 mn (£ = 7600) und 259 mp (£ = 4100); IR-Spektrum (Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2>92; 5,57; 5,77 sh; 5,S2.sh; 5,87; 6,23; 6,68 p.

b) Eine Lösung von 1,0 g (1,42 mMol) 7ß-(D (-)-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-carbomethoxymethylthio-3-cephem-4-carbonsäure~diphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,78 ml (7,1 mMol) Anisol und 4,35 ml (56,8 mMol) Trifluoressigsäure 30 Minuten bei 0° gerührt,

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mit 100 ml kaltem Toluol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit DiMthyläther digeriert, der Niederschlag abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene Trifluoracetat der 7ß-(D(-)-a-Phenylglycylamino)-S-carbomethoxymethylthio-S-cephem-4-carbonsäure-wird in 7 ml Wasser suspendiert, mit 2 ml Methanol in Lösung gebracht und der pH-Wert durch Zugabe einer 10%-igen methanolischen Triäthylaminlö'sung auf 4,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 0° stehen gelassen, der feine kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält die 7/3- (D (-) -a-Phenylglycylamino) -S-carbomethoxymethylthio-S-cephem-4-carbonsäure in zwitterionischer Form vom'Schmelzpunkt 158-160°; [α] = + 67° + 1° (c = 0,719; 0,1 η-Salzsäure); UV-Spektrum (Aethanol): /\ = 286 mu (£ = 7600); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,96; 3,06; 5,61 sh; 5,74; 5,86; 6,24; 6,61 u.

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Beispiel 8

Eine Lösung von 7,85 g (10 mMol·) 7ß-(D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino^S-p-toluolsulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxid und 2,5 ml (15 mMol) N,N-Diäthyl-N-isopropylamin in 50 ml Dimethylformamid wird innert 1 Stunde mit einer Lösung von 8,85 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-cysteamin in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt 5 Stunden nachreagieren, verdünnt die Reaktionsmischung mit Aethylacetat, wäscht nacheinander mit 2N Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol und steigenden Anteilen Aethylacetat wird das amorphe 7ß-(D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-(2-tert.butyloxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-lß-oxid eluiert. DUnnschichtchromatogramm Rf-Wert: ~0,30 (Toluol-Aethylacetat 1:1; Silicagel) UV-Spektrum (Aethanol): ^_max = 319 nm (£ = 6700); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92; 5,57; 5,80 sh; 5,85; 5,89 sh; 6,24; 6,65 μ.

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

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a) Eine auf -12° C gekühlte Lösung von 3,72 g (4,72 mMol) 7ß-(D-oc-tert .Butyloxycarbonylamino-oc-phenyl-acetylamino) 3- (2~tert.butyloxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephern-4-carbonsäurediphenj'lmethylester in 20 ml Dimethylformamid wird mit O₅ 82 ml (9,45 mMol) Phosphortrichlorid 20 Minuten unter Stickstoff gerührt und anschliessend auf Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlb'sung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Silicagel mit Toluol-Aethylacetat 9:1 chromatographiert und ergibt den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7/3- (D-o.-tert.Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-(2-tert. butyloxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester. Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: ^0,53 (Toluol-Aethylacetat 1:1; Silicagel) UV-Spektrum (Aethanol):

}_t - 315 nm (t = 7600): IR-Spektrum (Methylenchlorid):

charakteristische Banden bei 2,92; 5,58; 5,77 b; 6,24; 6,66 u.

b) Eine Lösung von 2,68 g (3,45 mMol) 7ß-(D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-oc-phenyl-acetylamino) ~3-(2-tert.butyloxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester in 12 ml Methylenchlorid wird mit 1,91 ml (5 Aequivalente) Anisol und 10,5 ml (40 Aequivalente) Trifiuor-

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essigsäure 30 Minuten unter Stickstoff im Eisbad gerührt und, nach Zugabe von 200 ml kaltem Toluol, eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, abfiltriert und getrocknet und ergibt das Trifluoracetat der 7ß-(D(-)-a-Phenylglycylamino)-3-(2-aminoäthylthio)-S-cephem^-carbonsäure.

Dieses wird in 10 ml Methanol-Wasser 1:1 gelöst und vom Unlöslichen abfiltriert. Der pH-Wert des Filtrats wird durch Zugabe einer 10%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf ^ 5,0 gestellt. Mit Aceton-Aether 1:1 wird die amorphe, dünnschichtchromatographisch einheitliche 7ß-(D(-)-a-Phenylglycj'-lamino) -3- (2-aminoäthylthio) -3--cephem~4-carbonsäure gefällt. DUnnschichtchromatogramm Rf-Wert: α/ 0,50 (Silicagel; n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); UV-Spektrum

(Aethanol): )l = 283 nm (£ = 6600): IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,90; 3,10; 5,60; 5,87 sh; 5,92; 6,60 u.

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Beispiel 9

Eine Lösung von 58,4 g (98,2 mM) eines Gemisches bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetylamino-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und dem 7ß-Phenoxyacetylamino-3-methansulfonyloxy-2-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 224 ml Acetonitril wird bei 35° C unter Stickstoff mit 16 g (138 mM) 5-Mercapto-l-methyltetrazol und 23,7 ml (138 mM) N-Aethyl-N,N-diisopropylamin versetzt und bei der gleichen Temperatur während 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen und diese Lösung nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridiösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Pdickstand wird an 1,1 kg Silicagel mit Toluol/ Aethylacetat 2:1 chromatographiert. Man erhält ein Gemisch bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetylamino-3-(l-methyltetrazol~5-ylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Rf-Wert 0,24 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 2:1) und dem 7ß-Phenoxyacetylamino-3-(l-methyltetrazol·-5-ylthio)-2-ceρhem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Rf-Wert 0,18 (Silicagel·; Toluol/ Aethylacetat 2:1).

Das erhaltene Gemisch kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

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a) Eine Lösung von 20,7 g (33,8 mMol) eines Gemisches bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetylamino-3- (l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und dem 7ß-Phenoxyacetylamino-3-(l- methyl-5-tetrazolylthio)-2-cephem--4-carbonsäure-diphenylmethylester in 350 ml Chloroform wird bei 0° C mit 10,35 g (51,1 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (85 %-ig) versetzt und 2 Stunden gerührt. Hierauf wird überschüssige Persäure durch Zugabe von 85 ml 0,1 N Natriumthiosulfat zerstört. Die Reaktionslösung wird mit wässriger Natriumbicarbonat- und gesättigter, wässriger Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird am Hochvakuum getrocknet und ergibt ein Gemisch von 7ß-Phenoxyacetylamino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester-1-ß-oxid und -l-a-oxid; DUnnscbichtchromatogramm: Silicagel (Toluol/Aethylacetat 1:2) ß-Sulfoxid: Rf = 0,26; a-Sulfoxid: Rf = 0,13, Die beiden Sulfoxide werden an 1 kg Silicagel· mit Toiuol/Aethylacetat 1:2 chromatographiert, wobei das reine ß-Sulfoxid vom Schmelzpunkt 146° C (aus Methylacetat/Hexan; IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,05; 5,58; 5,78; 5,83; 5,97 u, und das reine a-Sulfoxid vom Schmelzpunkt 180° C (Zersetzung; aus Methylenchlorid/ DiMthyläther); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,95; 5,53; 5,77; 5,92 u, erhalten werden.

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b) Eine Lösung von 1 g 1,56 mMol) 7ß-Phenoxy-acetylamino)-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-S-cephem-A-carbonsäurediphenylmethylester-lß-oxid in 5 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid wird auf 0° C gekühlt, unter Stickstoff mit 0,695 ml (7,8 mMol) Phosphortrichlorid (destilliert) versetzt und 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.

Der Rückstand kristallisiert aus Methylacetat/Hexan und ergibt den 7/3-Phenoxyacetylamino-3-(l-methyl-5-tetrazolylylthio) -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 160° C. DUnnschichtchromatogramm: Silicagel (ToIuol/Aethylacetat 1:2) Rf =0,53, IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92; 5_S56; 5,75; 5,87 u.

c) Eine Mischung von 7,1 g (11,6 mMol) 7ß-Phenoxyacetylamino)-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester und 48 ml Trifluoressigsäure wird während 35 Minuten bei 0° C unter Stickstoff gerührt, dann mit 100 ml Toluol verdünnt und anschliessend das Lösungsmittel im Hochvakuum bei 35° C Badtemperatur abgezogen. Der Rückstand wird zwischen wässriger Natriumbicarbonatlösung und Aethylacetat verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase auf 0° C gekühlt und nach Ueberschichten mit

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Aethylacetat unter starkem Rühren mit Phosphorsäure auf pH n,l,5 eingestellt.Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g säuregewaschenem Silicagel mit Methylenchlorid/Aethylacetat 5:1 chromatographiert, wobei die 7ß-Phenoxyacetylamino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure in amorpher Form erhalten wird; Dünnschichtchromatogramm: Silicagel (Butanol/ Essigsaure/Wasser 75:7,5:21) Rf = 0,31; IR-Spektrura (Nujol): 3,00; 5,58; 5,90; 6,25 u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden;

d) Eine Lösung von 50,6 g 98 mMol) 7ß-Phenoxyacetylamino-3-hydroxy-3-cephern-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 500 ml Methylenchlorid wird auf -20° C gekühlt und nach Zugabe von 14 ml. Methansulfonylchlorid (142 mMol) langsam mit 22,3 ml (142 mMol·) Triethylamin versetzt. Nach 1 Stunde Reaktionsdauer bei -15° bis -20° C unter Stickstoff wird die Lösung mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriurachloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält ein Gemisch bestehend aus dem 7ß~Phenoxyacetylamino-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester und dem 7ß-Phenoxyacetylamino-3-methansulfo~ nyloxy-2-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 2:1) 3-Cephemderivat Rf = 0,39; 2-Cephem-derivat Rf = 0,32.

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Beispiel 10

Eine Suspension von 200 mg (0,63 mMol·) 7ß-Amino-3-(lmethyl~5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure in 3,2 ml Methylenchlorid wird mit 0,306 ml (1,27 mMol) Bis-trimethylsilylacetamid versetzt und unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt. Die Lösung wird auf 0° G gekühlt, mit 224 mg (1,52 mMol) Tetrazol-1-ylacetylchlorid versetzt, \\ Stunde bei 0° C gerührt und mit wässriger Natriumbicarbonatl'dsung extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 1,5 gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingedampft und ergibt die 7j3~[2-(Tetrazol-l-yl)~acetylamino] -3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel; Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) Rf-Wert 0,17; IR-Spektrum (Nujol); charakteristische Banden bei 3400, 1780, 1720, 1690 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial· kann wie folgt erhalten werden:

a) Eine Suspension von 1 g (2,23 mMol) 7ß-Phenoxyacetylamino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure in"12,5 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 1 ml (7,9 mMol) N, N-Dimethyl anil in und 0,268 ml (2,23 mMol) Dimethylchlorsilan versetzt und während

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30 Minuten bei etwa 22° C gerührt. Die Lösung wird auf -18° C gekühlt, mit 0,581 g (2,79 mMol·) Phosphorpentachlorid versetzt und während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.Anschliessend wird bei -20° C 3,52 ml n-Butanol und 0,35 ml N,N-Dimethylanilin zugegeben und bei -10° C während 30 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wird auf 0° G erwärmt, mit 0,2 ml Wasser versetzt und der pH mit Triäthylamin auf 4 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton/Wasser 1:1 gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure schmilzt bei 145° C (Zersetzung); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3130, 1800 cm"¹.

Beispiel 11

Eine Lösung von 2,93 g (3,82 mMol) 7ß-(D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3- (p-toluolsulfonyloxy) ·- 3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 11 ml Dimethylformamid wird mit 0,049 ml (0,388 mMol) Trimethylchlorsilan, 0,585 g (5,05 mMol) 5-Mercapto-l-methyltetrazol und 0,935 ml (5_$43 mMol) N-Aethyl-N,N-diisopropylamin versetzt. Die rotbraune Lösung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff

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gerührt, mit Aethylacetat verdünnt und durch Schütteln mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 1 M Schwefelsäure und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gereinigt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen des Rückstandes am Hochvakuum resultiert ein Gemisch bestehend aus dem 7ß-(D-<x-tert.Butyloxycarbonylamino)-a-phenyl-acetylamino)-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und der entsprechenden isomeren 2-Cephemverbindung, welches im Dünnschichtchromato-

gramm 2 Flecken zeigt: Silicagel (Toluol/Essigester 2:1): Rf = 0,13 (3-Cephemverbindung); Rf = 0,07 (2-Cephemverbindung); IR-Spektrum des Rohproduktes (CHCl₃): charakteristische Banden bei 3400, 1780, 1730-1690 (breit), 1495, 1370 cm"· .

Beispiel 12

Eine Lösung von 2,0 g (2,89 mMol) eines Isomerengemisches bestehend aus dem 7/3- (D-a-tert .Butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylamino)-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester und dem entsprechenden 2-Cephem-derivat in 10 ml Dimethylformamid wird mit 0,52 g (3,76 mMol) 5-Mercapto-1-methyltetrazol-Natriumsalz versetzt und während 17 Stunden bei 33° C unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit

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Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat' getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Das erhaltene Gemisch bestehend aus dem 7/3- (D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) S-Cl-methyl-S-tetrazolylthio^-S-cephem-^carbonsäure-diphenylmethylester und der entsprechenden isomeren 2-Cepnemverbindung hat die gleichen Eigenschaften wie im Beispiel 8 angegeben.

Das erhaltene Isomerengemisch kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

a) Eine Lösung von 2,5 g des Gemisches bestehend aus dem 7ß-(D-a-tert.Butyloxycarbönylamino-a-phen3^TL-acetylamino) -3-(lmethyl-5-tetrazolylthio)-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester und der entsprechenden isomeren 2-Cephemverbindung in 65 ml Chloroform wird auf 0° C gekühlt, unter guter Kühlung mit 0,86 g (4,24 mbtol) m-Chlorperbenzoesäure (85 %-ig) versetzt und 1 3/4

Stunden gerührt. Hierauf wird überschüssige Persäure durch Zugabe von Natriumthiosulfat zerstört. Die Reaktionslösung wird mit wässriger Natriumbicarbonat und gesättigter wässriger Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther kristallisiert und ergibt das 7ß-(D-a-tert«Butvloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-ß-oxid; DUnnschichtchromatogramm: SiIi-

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/ω

cagel (Toluol/Aethylacetat 1:1) Rf = 0,23; IR-Spektrum (CHCl₃): charakteristische Banden bei 3400, 1802, 1700, 1490, 1380.cm" .

b) Eine Lösung von 9,4 g (12,9 iriMol) 7/3- (D-α-1 er t. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4~carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxid in 70 ml' Methylenchlorid und 7 ml Dimethylformamid wird auf 0° C gekühlt und mit 5,62 ml (64,5 mMol) Phosphortrichlorid (destilliert) versetzt und 45 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diäthyläther/Hexan und ergibt 7/3-(D-a~tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-(l-methyl-5~tetrazolylylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 170° C. Dünnschichtchromatogramm: Silicagel

(Toluol/Aethylacetat) Rf = 0,35, IR-Spektrum (CH₂Cl₂): charakteristische Banden bei 3420, 1800, 1710, 1500, 1380 cm" .

c) Eine Mischung von 0,65 mg (0,91 mMol) 7ß~(D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-(l~methyl-5-tetrazolylylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 8 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten gerührt, dann mit Toluol verdünnt und anschliessend am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und

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JU

Aethylacetat verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Triethylamin auf pH -u 4,5 eingestellt, wobei die 7ß-(D(-)-a-Phenylglycylamino)-3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure in zwitterionischer Form auskristallisiert. Schmelzpunkt 168° C (Zersetzung); DUrmschichtchromatogramm: Silicagel (Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) Rf = 0,19; IR-Spektrum (Nujol); charakteristische Banden bei 1775 und 1690 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

d) Eine Lösung von 20,0 g (32,5 mMol) 7/3-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 400 ml Methylenchlorid wird auf -10° C gekühlt, mit 3,75 g (48 mMol) Methansulfonylchlorid und anschliessend 6,7 ml (48 ml) Triäthylamin versetzt und bei der gleichen Temperatur 1/4 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der· Rückstand wird am Hochvakuum getrocknet und ergibt ein Gemisch bestehend aus dem 7j3- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4—carbonsäure-diphenylmethylester und dem 7/3-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-pheny 1-acetylamino]-3-methansulfonyloxy-2-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Rf-Wert Λ/ 0,44 bzw, 0,36 (Silicagel; Toluol/ Aethylacetat 1:1).

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Beispiel 13

Eine Lösung von 3,2 g (4,5 mMol) 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid in 20 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 876 mg N-Aethyl-N,N-diisopropylamin in 10 ml Dimethylformamid und 2,5 g (33,75 mMol) Allylmercaptan versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 20 %-iger Phosphorsäure,gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Aethylacetat Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 60 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol-Aethylacetat 80:20 weitgehend gereinigt. Die annähernd reinen Fraktionen werden vereinigt, mehrmals aus Aethylacetat/ Hexan umkristallisiert und ergeben 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-allylthio-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid vom Schmelzpunkt 179-181° C (Aethylacetat/Hexan); DUnnschichtchromatogramm Rf = 0,225 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 60:40); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55; 5,85 u.

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i) Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn 156 mg (0,2 mMol) 7jß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-p-toluolsulfonyloxy-S-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid in 1 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von Allylmercaptan in Dimethylformamid (3 ml, 0,5 molar, 1,5 mMol) in Gegenwart von 39 mg (0,3 mMol) N-Aethyl-N,N-diisopropylamin 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt werden und die Reaktionsmischung wie oben aufgearbeitet wird. Das Produkt kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

a) . Eine Lösung von 276mg (0,4 mMol) 7jß-(D-a-tert.-Butyloxy· carbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-allylthio-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid in 2,8 ial Dimethylformamid und ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 14 Tropfen Phosphortrichlorid versetzt und 1 Stunde bei -20° C gerührt. Die Reaktion srni se hung wird mit Wasser und Aethylaeetat verdünnt, die organische Phase nacheinander mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchlor idlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol/ Aethylaeetat 9:1 als Laufmittel chromatographiert. Man eluiert den 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-allylthiO"3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 153-155° C (aus Aethylacetat/Hexan^j DUnnschicht-

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chromatogramm Rf = 0,282 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 80:20)

[a]_D = -32 + 1° (c= 0,96; Chloroform); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 5,60; 5,90 u.

b) Zu 150 mg (0,224 mMol) 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl■ amino-a-phenyl-acetylamino)-3-allylthio-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester werden bei 0° C unter Stickstoff 3 ml auf 0° C vorgeklihlte'Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 0° G gerlihrt und zu 18 ml eines auf 0° C gekühlten Gemisches von Pentan/Diäthyläther 3:1 gegeben. Der ausfallende Niederschlag wird abzentrifugiert und noch zweimal mit Pentan/DiMthyläther 3:1 gewaschen. Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst, mit einer Spatelspitze Aktivkohle behandelt und über Hyflo abfiltriert. Die Lösung wird durch Gefriertrocknung vom Lösungsmittel befreit und ergibt das Trifluoracetat der 7ß-(D-a-Phenylglycylamino)-S-allylthio-S-cephem^-carbonsäure, das sich oberhalb 145° C zersetzt; IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 5,64; 5,93 u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

c) Eine Lösung von 3,8 g eines Gemisches von 7/3-(D-ottert.-Butyloxycarboylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsMure-diphenylmethylester und 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methan-

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sulfonyloxy^-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Aethylacetat wird bei 0° C mit einer Lösung von 1,7 g m-Chlorperbenzoesäure in 15 ml Aethylacetat versetzt und 30 Minuten bei 0° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml 5 %-iger wässriger Natriumbisulfitlösung versetzt und 2 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Pentan umkristallisiert und ergibt das 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid in Form brauner Kristalle.

Beispiel 14

Eine Lösung von 53 mg S-M'ethylthio-yp-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml einer warmen Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol 2:1 wird zu einer in einer Hydrierapparatur 30 Minuten lang vorhydrierten Mischung von 51 mg 5% Palladium/Kohle-Katalysator in 1 ml Tetrahydrofuran/Methanol 1:1 gegeben und unter Rühren 4 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert, der Katalysator mit 4 mal 6 ml Aethylacetat gewaschen und Fi-Itrat und Waschflüssigkeit im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonat-

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lösung extrahiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und das gelbe OeI der Zwischenschicht verworfen. Die wässrige Bicarbonatlö'sung wird in einem Eisbad gekühlt, mit Aethylacetat tiberschichtet und mit 2 N Salzsäure auf etwa pH2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, das gelbe OeI der Zwischenschicht wiederum verworfen und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Aethylacetat- und Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/DiäthylMther umkristallisiert und ergibt die 3-Methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 122-125°C; IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 5,64; 5,95; 6,25; 6,55; 6,70; 8,20; 8,58; 8.94; 13,25_/U.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Eine Lösung von 50 mg (0,1 mMol·) 3-Methoxy-7jßphenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 4 ml Dimethylforiramid wird in einem Dimethoxyäthan-Trockeneis-Bad auf etwa -58°C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit einer Lösung von 13 mg Kalium-tertbutylat und 4 Tropfen Me thy !mercaptan in 4 ml Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten bei -58°C~weitergerührt und anschliessend mit 50 ml Aethylacetat und 50 ml

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Ar

verdünnter, wässriger Natriumbicarbonatl'dsung geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriurcchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus den beiden epimeren Additionsprodukten 3ß-Methoxy-3a-methylthio-7)3-phenoxyacetylamino-cepham-4ß-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 3ß-Methoxy-3a-methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-p-nitrobenzylester, wird in 1 ml Benzol/Trif luoressigsäure 3:1 gelöst und während etwa 90 Stunden bei 5° C stehen gelassen. Die Lösung wird mit Aethylacetat verdünnt, nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/Diäthyläther umkristallisiert und ergibt den anal}⁷tisch reinen 3-Methylthio-7ß-phenoxyacetylaminO"3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 188-189°.

IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91; 5,57; 5,87; 6,22; 6,55; 7,40; 8,21; 8,58; 8,94; 11,71p.

Die als Zwischenprodukte gebildeten beiden epimeren Additionsprodukte können auch wie. folgt erhalten werden:

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ai) Eine Lösung von 50 rag (0,1 mMol) 3-Methoxy-7ß-phenoxyacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-p"nitrobenzylester in 2 ml Dimethylformamid wird in einöm Dimethoxyathan/Trockeneis-Bad auf etwa -58°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre und RUhren schnell mit einer Lösung von ca. 0,5 ml Methylmercaptan und 4 mg Kaiium-tert.-butylat in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei -58°C weitergerührt, dann noch kalt in eine Mischung von 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Aethylacetat gegossen und durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser,verdünnter wässriger Zitronensäure,Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand enthält gemäss Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Toluol/Aethylacetat 1:1), NMR- und IR-Spektren die beiden isomeren Additionsprodukte 3ß-Methoxy-3a-methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-cepham-4ßcarbonsäure-p-nitrobenzylester. und 3ß-Methoxy-3oc-methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-p-nitrobenzylester.

Die Addition von Methylmercaptan an die C„-C,-Doppelbindung kann unter sonst gleichen Bedingungen auch in Tetrahydrofuran anstatt in Dimethylformamid durchgeführt werden.

Die unter a) beschriebene Elimination von Methanol kann unter sonst gleichen Bedingungen auch in Chloroform anstatt in Benzol durchgeführt werden.

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-ι C η " β VJ U

2₃3/a

Ein kristallines Zwischenprodukt kann wie folgt erhalten werden:

aii) Eine Lösung von 5 g (10 mMol) eines Gemisches bestehend aus dem 3-Methoxy-7ß-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 3-Methoxy-7ß-phenoxyacetylamino-2-cephem-Aa-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Verhältnis von etwa 1:1 in 75 ml Tetrahydrofuran (peroxidfrei) wird in einem Isopropanol-Trockeneis-Bad auf etwa -78° C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren tropfenweise mit 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung enthaltend 5 ml Methylmercaptan und 1 ml n-Butyllithium versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei -72° C Innentemperatur weitergerlihrt und anschliessend, wiederum bei -78° C, mit einer Lösung von 5 ml Eisessig in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt, sodass die Innentemperatur nicht über -72° C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus den beiden epimeren Additionsprodukten 3ß-Methoxy-3a-methylthio-7ßphenoxyacetylamino-cepham-Aß-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 3ß-Methoxy-3a-methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-cepham-4ot-carbonsäure-p-nitrobenzylester, wird aus Toluol/Hexan um-

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kristallisiert und ergibt den reinen 3ß-Methoxy-3a-methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-cepham-4ß-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 132-134° C; [a]^ = + 185 + 1° (c = 1; Chloroform); Dlinnschichtchromatogramm Silicagel (Toluol/Aethylacetat 1:1): Rf = 0,64; UV-Spektrum (Aethanol): λ _mov 268 mu (£ 11600) und 265 mu (E-= 11500); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94; 3,41; 5,61; 5,70; 5,90; 6,24; 6,55; 6,69; 7,42; 8,55; 9,28 u.

Der reine 3ß-Methoxy-3a-methylthio-7/3-phenoxyacetylamino-cepham-4ß-carbonsäure-p-nitrobenzylester kann auch wie folgt weiterverarbeitet werden:

b) Eine Lösung von 4,5 g (8,2 rnMol) 3ß-Methoxy-3amethylthio-7 β -phenoxy acetylamino-cepham- 4/3 -carbonsäur e-p-nitrobenzylester in 100 ml einer Mischung von trockenem Benzol und Trifluoressigsäure 9:1 wird unter Stickstoff 15 bis 18 Stunden bei 40° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert und ergibt den 3-Methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 190-191°;

[al« = + 44 + 1° (c = I-, Chloroform); UV-Spektrum (Acetonitril) υ —~

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= 268 nm (£=13400), 275 rim (£ = 12500) und 314 ran (£ = 10200); IR-Spektrum (Methylenchlorid)ι charakteristische Banden bei 2,92; 5,57; 5,86; 6,23; 6,55; 7,40; 8,20; 8,60; 8,95; 9,25; 9,40; 9,95; 11,70p; Dünnschichtchromatogramm Silicagel: (ToIuol/Aethylacetat 1:1): Rf = 0,70.

Der analytisch reine 3-Methylthio-7ß-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester kann auch wie folgt weiterverarbeitet werden:

c) Eine Lösung von 2,6 g (5 ieMoI) 3-Methylthio-7ßphenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 75 ml einer warmen Mischung von Tetrahydrofuran und Aethanol 5:1 wird zu einer in einer Hydrierapparatur 30 Minuten lang vorhydrierten Mischung von 2,5 g 5% Palladium/Kohle-Katalysator in 10 ml Tetrahydrofuran/Aethanol 1:1 gegeben und unter Rühren 4 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert, der Katalysator mit Aethylacetat gewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt, nacheinander mit einer wässrigen Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen und dann mehrmals mit 5 %-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Bicarbonatextrakte werden vereinigt mit Methylenchlorid gewaschen, auf 0° C gekühlt, langsam mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat

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getrocknet,filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert und ergibt die S-Methylthio^ß-phenoxyacetylamino-S-cephem^-carbonsäure vom

20

Schmelzpunkt 164-166° C (Zersetzung); [a]_ß = + 109 + 1° (c = 1; Dioxan); DUnnschichtchromatogramm: Silicagel (Toluol/ Aethylacetat/Wasser 5:5:1) Rf = 0,16; UV-Spektrum (Aethanol); \ = 269 nm (£=4800), 276 nm (£=5200) und 308 nm (£. = 7700);

IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 3,00; 3,40; 5,63; 5,91; 6,25; 6,53; 6,68; 8,20; 8,55; 8,90; 9,25; 9,43; 13,20; 14,45 p.

Beispiel 15

Eine Suspension von 3,80 g (10 mMol) 7ß-Phenoxyacetami· do-3-methylthio-ceph-3-em-4-carbonsäure in 38 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 4,45 ml Dimethylanilin und 1,50 ml Dimethyldichlorsilan 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -20° gekühlt, mit 2,60 g Phosphorpentachlorid versetzt, 30 Minuten bei -20° gerührt und anschliessend auf ein auf -20° gekühltes Gemisch vom 15,5 ml n-Butanol und 1,47 ml Dimethylanilin getropft. Man lässt die Temperatur auf -10° ansteigen ^und gibt 15,5 ml Dioxan und 0,53 ml Wasser hin-

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zu. Bei beginnender Kristallisation wird der pH-Wert mit Tributylamin auf 4,1 eingestellt und die Kristallisation durch 2-stUndiges Rühren bei 0-5° vervollständigt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ml Dioxan und 5 ml Methylenchlorid gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält die 7/3-Amino-3-methylthio-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 205° (Zers); UV-Spektrum (0,1 n-NaHC0~): )\ = 293 (E = 7600); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,15; 5,55; 6,17; 6,53 u.

Beispiel 16

Ein auf 0° gekühltes Gemisch von 1,23 g (5,0 mMol) 7ß-Amino-3-methylthio-ceph-3-em-4-carbonsäure und 630 mg (7,5 BdMoI) Natriumbicarbonat in 50 ml Aceton-Wasser 1:1 wird innert 15 Minuten mit 1,68 g (15 mMol) (D)-Mandelsäurecarboxyanhydrid versetzt und anschliessend bei pH 7,5 noch 30 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 2 angesäuert, mit Aethylacetat extrahiert, der organische Extrakt mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 50 g Silicagel chromatographiert, welches durch Zugabe von

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5 7o Wasser desaktiviert worden war.Mit Toluol-Aethylacetat 1:1 wird die dlinnschichtchromatographisch einheitliche 7ß-(D-Mandeloylamino)-S-methylthio-S-cephem-A-carbonsäure eluiert, welche aus Methylenchlorid/Aethylacetat mit Diäthyläther-Hexan umgefällt wird; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel; Aethylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 61:21:6:11) Rf = 0,37; UV-Spektrum (Aethanol))i = 309 mu (£ = 8000); IR-Spektrum (Nujol): cha-

IUcIX. '

rakteristische Banden bei 2,98; 5,63; 5,93; 6,55 p.

Beispiel 17

Eine Lösung von 855 mg (1,37 mMol) einer Mischung aus dem 3ß-Methoxy-3a-benzylthio-7ß-phenoxyacetylamino-4ßcarbonsäure-p-nitrobenzylester und dem dazu epimeren 3ß-Methoxy-3et-benzylthio-7ß-phenoxyacetylamino-4a-carbonsäure-p-nitrobenzylester im Verhältnis von etwa 8:2 in 17 ml Benzol wird mit 17 ml Trifluoressigsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zur Entfernung von Trifluoressigsäure noch' dreimal zusammen mit Toluol evaporiert. Der Rückstand wird aus Aethylacetat und Hexan umkristallisert und ergibt den 3-Benzylthio^ß-phenoxyacetylamino-S-cephem-^carbonsäure-p-nitrobenzyl-

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20° ester vom Schmelzpunkt 174-175° C; [α]£^υ =16+1° (c = 0,725,

Chloroform); Ultraviolettspektrum (Aethanol) ; ^ - 268 ran

ΠΙ α. Χ

(E = 9600) und 318 nm (t = 6500); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 5,61; 5,91 u.

Das erhaltene Produkt kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

a) Eine Lösung von 425 mg (0,72 iriMol) 3-Benzylthio-7j3-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 40 ml Eisessig wird mit 425 mg aktiviertem Zinkpulver versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff stark gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Aethylacetat gerührt und filtriert. Die Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Aethylacetat gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol enthaltend 10% Aceton chromatographiert und ergibt die 3-Benzylthio-7ß-phenyloxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure;

[a]p = + 19 + 1° (c= 0,8; Chloroform); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,61 und 5,90 u.

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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

b) Eine Lösung von 1 g (2 mMol) 3-Methoxy-7ß-phenoxyacetylamino-4-carbonsMure-p-nitrobenzylester in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -78° gekühlt, nacheinander mit 0,3 ml (2,56 mMol) Benzylmercaptan und 0,5 ml einer 20%-igen n-Butyllithiumlösung in Hexan versetzt und während 90 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe von 2 ml einer 50 %-igen Essigsäurelösung in Tetrahydrofuran wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und der grösste Teil des Tetrahydrofurans im Vakuum abdestilliert und durch Aetyhlacetat ersetzt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei Toluol zunächst überschüssiges Benzylmercaptan und Toluol/Aethylacetat 7:3 eine Mischung bestehend aus dem Sß-Methoxy-Sa-benzylthio-yß-phenoxyacetylamino^ß-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem dazu epimeren 3ß-Methoxy-3a-benzylthio-7β-phenoxyacetylamino-4a-carbonsäure-p-nitrobenzylester im Verhältnis von etwa 8:2 eluiert. Dieses Epimerengemisch ist zur Weiterverarbeitung genügend rein. Durch Umkristallisation aus Benzol kann daraus, der reine 3ß-Methoxy-3a-benzylthio-7ß-

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— <? 7 G —

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phenoxyacetylamino-4ß-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 113-115° C erhalten werden; [a]£^u = + 217 + 1° (c = 0,778;

Chloroform); UV-Spektrum (Aethanol): ^ = 264 mu (E = 11300)

und 267 (£ = 11400); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 5,65; 5,74; 5,95 u.

Beispiel 18

Eine Suspension von 6,62 g (10 iriMol) 7ß-(D(-)-atert.Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino^-S-methylthio-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid in 200 ml Methylenchlorid wird mit 2,04 g (10 mMol) 85-proz. m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 150 g Silicagel chromatographiert. Aethylacetat eluiert das 7/3-(D(-) -a-tert.Butyloxycarbonylaminoa-phenyl-acetylamino)-3-methylsulfinyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-1-oxid, welches aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert wird. Schmelzpunkt 160-161°; [a]_D = -156

+ 1° (c = 0,885; CHCIo)> UV-Spektrum (Aethanol): λ = 282 mu

(ί. = 6900); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,96; 3,04; 5,55; 5,82; 5,91; 6,02; 6,22; 6,58; 6,67 μ.

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Die erhaltene Verbindung kann analog Beispiel 4a) mit der doppelten Menge Phosphortrichlorid in den 7/3- (D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester überführt werden.

Beispiel 19

Eine Suspension von 1,70 g 7ß-[D(-)-a-Amino-phenylacetamido]-3-methylthio-ceph-3-em-4-carbonsäure in einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methylenchiorid wird auf abgekühlt und unter Rühren und Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 1,90 ml Triethylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Dann wird diese Gemisch auf -10° abgekühlt und eine Lösung von 0,80 g SjS-Dioxo-^jS^S-tetrahydro-l^^-triazin-ocarbonsäurechlorid in einem Gemisch von 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 6 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 20 Minuten bei -10° hineingetropft. Anschliessend wird die Suspension mit 10 ml N,N-Dimethylformamid verdünnt, 30 Minuten bei 0° und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden die tiefsiedenden Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 40° entfernt, das Produkt aus der zurückbleibenden N_SN-Dimethylformamid-Lösung durch Zugabe von Aether gefällt, abgenutscht und mit Aether gewaschen. Das Nutschgut wird in Phosphatpufferlösung von pH 7,5 gelöst und die Lösung zweimal mit Aethyl-

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acetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Aethylacetat überschichtet, unter Rühren und Eisbadkühlen bei 10° durch Zugabe von 20%-iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2,5) und dreimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die Aethylacetat-Extrakte werden vereinigt, zweimal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 45° vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Produkt wird durch Kristallisieren aus Aethylacetat gereinigt. Die 7/3-[D(-)-α-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-methylthio-ceph-3-em-4-carbonsäure schmilzt bei 208-212° unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf (Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) = 0,32; Rf (Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) = 0,50, Rf (Butanol/Pyridin/EbSigsäure/Wasser 42:24:4:30) = 0,41s [a]^^u = + 79° + 1° (c = 1,065; in Dimethylsulfoxid).

Beispiel 20

Eine Lösung von 16 mg 7ß-Phenoxyacetylamino-3-mercapto-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Ueberschuss Methyljodid und N-Aethyl-N,N-diisopropylamin versetzt, 10 Minuten gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol und stei-

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genden Mengen Aethylacetat chromatographiert und ergibt ein Gemisch bestehend aus dem y/S-Phenoxyacetylamino-S-methylthio-S-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden 2-Cephem-derivat. DUnnschichtchromatogramm: Doppelfleck, bei Rf = 0,6 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 1:1); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 5,60; 5,70; 5,90; 6,25; 6,58; 6,70; 6,97; 7,43; 8,20; 8,60; 9,00; 9,75; 9,95 u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 52 mg eines Gemisches bestehend aus dem 7/3-Phenoxy ac etylamino-3-methoxy-3-cephem^-carbonsäure-pnitrobenzylester und dem 7/3-Phenoxyacetylamino-3-methoxy-2-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml Dimethylformamid wird bei -5° C mit 300 mg Natriumhydrogensulfid,50 mg Benzyl-trimethyl-ammoniumchlorid und 40 mg 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt und 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Aethylacetat verdünnt, mit wässriger Zitronensäurelösung, Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Silicagel-Schichtchromatographie mit Toluol/Aethylacetat als Laufmittel gereinigt und ergibt den 7ß-Phenoxyacetylamino-3-mercapto-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester; DUnnschichtchromatogramm: Rf = 0,08 (Silicagel·; Toluol/Aethylacetat 1:1).

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Beispiel 21 J& 2537374

Analog den vorstehenden Beispielen können, ausgehend von den entsprechenden und geeigneten 3-p-Toluolsulfonylthio- oder 3-Methoxy-cephera-4-carbonsäureestern die'folgenden Endprodukte hergestellt werden: 7ß-Cyanacetylamino-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[D-α-(p-Hydroxyphenyl)-glycylamino]-S-methylthio-S-cephem-'^-carbonsäure, 7ß- (2-Thienylacetylamino) 3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß- [2-(5-Aminometbyl-thien-2-yl)-acetylamino]-S-methylthio-S-cephem^-carbonsäure; 7ß-(Tetrazol-1-ylacetylamino)-S-methylthio-S-cephem^-carbonsäure;7ß-[D-a-(l, 4-Cyclohexadienyl) -glycylamino] -3-methylthio-3-cepheIIl-4-carbonsäure und 7ß-[D-α-(1-Cyclohexenyl)-glycylamino)-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 22

Analog den vorstehenden Beispielen können, ausgehend von den entsprechenden und geeigneten 3-p-Toluolsulfonylthio- oder 3-Methoxy-cephem-4-carbonsäureestern die folgenden Endprodukte hergestellt werden: 7ß-[2-(2-Furyl)-2-syn-methoxyiminoacetylamino] 3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß- (D-ot-Hydroxyphenylacetylamino)-3-(2-carbomethoxymethylthio)-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-(5-Aminiomethylthien-2-yl)-acetylamino]-3-(2-carbomethoxymethylthio)-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-Cyanacetylamino-3-(1-methyltetrazol-5-ylthio)-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-(5-Aminomethylthien-2-yl)-acetylamino]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-(2-Furyl)-2-syn-methoxyimino-acetylamino] -3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-S-cephem^-carbonsäure.

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Beispiel 23

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des Natriumsalzes des 7ß-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

7ß-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-cephem-

4-carbonsäure Natriumsalz 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des Natriumsalzes der 7ß-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml-Ampullen oder 5 ml-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel 24

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des Natriumsalzes der 7ß-(D-Mandeloylamino)-3-methylthio-3-cephem» 4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

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Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Natriumsalz der 7ß-(D-Mandeloylamino)-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des Natriumsalzes der 7/3- (D-Mandeloylamino) -S-methylthio-S-cephem-^-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml-Ampullen oder 5 ml-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel 25

Kapseln, enthaltend 0,25 g des inneren Salzes der 7p-(D-a-Phenyl-glycylamino-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 4000 Kapseln): Inneres Salz der 7ß- (D-cc-Phenyl-glycylaminö)-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure 250.000 g

Maisstärke 50.000 g

Polyvinylpyrrolidon 15.000 g

Magnesiumstearat ' 5.000 g

Aethanol .

6 0 9 8 Vl / 1 0 1 9

Das innere Salz der 7ß-(D-oc-Phenyl-glycylamino)-S-methylthio-S-cephem-A-carbonsäure und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50 g Aethanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gedruckt und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von
0,320 g in Steckkapseln der Grosse 0 abgefüllt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   (IA),

   a A

   worin R₁ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R darstellt, und R flir Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R^ und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R_ für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest

   R„ steht, Und R für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest steht, sox^ie deren S-Oxiden, und/oder von entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel

   (IB)

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   worin R*, R?, R₂ und R₃ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und deren S-Oxiden, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

   »κ

   ¹ O J-N ^

   O=C-R*

   worin R, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasscr-Stoffrest darstellt und R₁ , R. und R„ die unter Formel IA oder IB genannte Bedeutung haben, und worin sich die Doppelbindung in 2j3- oder 3,4-Steilung befindet» oder ein !-Oxid einer solchen" Verbindung, in- Gegenwart einer Base rait einem Thiol der Formel HS-R„ (III) behandelt, oder b) aus einer Verbindung der Formel

   (IV) ,

   v?orin die gestrichelten Linien die α-Konfiguration bezeichnen,

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   JJ**"-

   oder einem S~Oxid davon, worin R₁. einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt und R , R.. > R2 ^{und R}o die unter Formel IA oder IB genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure, die Verbindung HO-R₁- abspaltet, oder c) in einer Verbindung der Formel

   (V)

   worin R^, R₁ und R« die unter Formel ΙΛ oder IB genannte Bedeutung haben, und worin die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung ist, oder in einem entsprechenden 1-Oxid einer solchen Verbindung, die Mercaptogruppe durch Veretherung in .eine Gruppe -S-R„ überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB oder einem 1-Oxid davon die geschützte Carboxylgruppe

   der Formel -C(-O)-R₉ in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Encistoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein

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   erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Ausgangsstoffe der Formel II, IV oder V, oder ein S-

   a Ab

   Oxid davon, benutzt, worin R, eine Aminoschutzgruppe R,, R, , Wasserstoff und R„ eine verätherte Hydroxylgruppe die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, bedeuten.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II, IV oder V,

   a b

   oder ein S-Oxid davon benutzt, worin R, eine Acylgruppe Ac, R, , VJasserstoff und R„ eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierte 1-Phenylniederalkoxygruppe oder Diphenylmethoxygruppe, oder eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe bedeuten, v?orin gegebenenfalls vorhandene freie funktionel-Ie Gruppen geschützt sein können.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder ein 1-Oxid davon benutzt, worin R, Niederalkyl, Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Aryl, Aryloxy oder Nitro substituierte Phenyl gruppe bedeutet.

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   - ΐ&δ"" -

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R, Methyl oder p-Toluyl bedeutet.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III benutzt, worin R~ ein gegebenenfalls substituierter aliphatischen cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclische!' Rest aromatischen Charakters ist, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Thiogruppe gebunden ist.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, oder ein 1-Oxid davon, mit einer Verbindung der Formel III, bei Temperaturen zwischen etwa -70° C und etwa 4-100° C₅ in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins, eines Alkalimetallhydrids, -amids oder -alkoholate umgesetzt wird.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel IV benutzt, worin Rc und/oder R- gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R₁- Methyl und R~ Methyl oder Benzyl ist.

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   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von HO-R^ bei Temperaturen zwischen etwa -70° C und +100° C in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass bei Temperaturen zwischen etwa 5° C und etwa 40° C gearbeitet wird.

   12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Trifluoressigsäure verwendet wird.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V mit einer Diazoverbindung der Formel R~-N„ behandelt.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,dass man als Diazoverbindung ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan,wie Diazomethan, oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, wie Phenyldiazomethan, benutzt.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Ro ~0H behandelt.

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   ^2537m

   16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Alkoholen der Formel R,,-OH mit starken anorganischen oder organischen Säure, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff■ oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Halogensehwefelsäure, wie Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder ρ-Το-luolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationstnittels, wie einem Schwermetallsalz, einem Alkalimet allearbonatj einem Alkalimetallhydrogencarbonat oder einer organischen Base, wie einem, üblicherweise .sterisch gehinderten Triniederalkylamin, verwendet:

   17« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel V mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel Ro-O- enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines sauren Mittels behandelt.

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gem-Niederalkyloxy-niederalkan, z.B. 2,2-Dimethoxypropan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure oder einen Orthoameisensäureniederalkylester in Gegenwart einer starken Mineralsäure verwendet.

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   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel V mit einem Tri-R„-Oxoniumsalz der Formel (R₃) J^ A > worin A^ das Anion einer Säure bedeutet, behandelt.

   20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triniederalkyl-oxoniumsalz, insbesondere ein entsprechendes Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat, Hexafluorantimonat oder Hexachlorantimonat verwendet.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel V mit einem Di-R-O-Carbeniurnsalz der Formel (R„0),CH^A^ oder einem

   Di-R₃-HaIoniumsalz der Formel (R₃) Hal^A^, worin A^ das Anion einer Säure und Hal^ein Hai on ium-, wie Broniiumion bedeuten, behandelt.

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalk3⁷lhaloniumsalze, insbesondere entsprechende Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie entsprechende Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantiomonate verwendet. ' ,

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterlal der Formel V mit einer 3-substituierten 1-Ro-Triazenverbindung behandelt.

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   ORIGINAL INSPECTED

   - 13ft--

   24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Aryl-l-niederalkyl-triazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazen oder ein 3-Aryl-l-phenylniederalkyl-triazen, worin Aryl vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, wie einen Niederalkylphenylrest darstellt, verwendet.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin

   a b
   R-, oder R eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-25, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-25, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel IB, oder ein S-Oxid davon, zu einer Verbindung der Formel IA, oder einem S-Oxid davon isomerisiert.

   28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Behandeln mit einem schwach basischem Mittel, wie einer organischen, stickstoffhaltigen Base, oder mit dem Salz aus einer starken Base und einer schwachen Säure, durchführt.

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   29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch UeberfUhrung in ein 1-Oxid oder ein Di-S-oxid einer Verbindung der Formel IA durchführt und dieses gewlinschtenfalls reduziert.

   30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation einer Verbindung der Formel IB zu einem 1-Oxid oder einem Di-S-oxid mit einer anorganischen Persäure, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweist und aus nicht-metallischen Elementen besteht, wie Perjod- oder Perschwefelsäure, oder mit einer organischen Percarbon- oder Perschwefelsäure, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permalonsäure, Perbenzoesa'ure, Monoperphthalsa'ure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder mit Wasserstoffperoxid und einer Carbonsäure, durchfuhrt.

   31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 27-31, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 1-Oxid oder Di-S-oxid, nach erfolgter Isomerisierung mit einer Säure, wie Ameisensäure, oder mit einem polaren Lösungsmittel, wie DimethylsuIfoxid, Dimethylformamid, oder Wasser, zu einer Verbindung der Formel IA reduziert.

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   33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Phosphortrichlorid durchführt.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren oder in den gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzinassnahmen an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemä"ss erhältlichen Verbindungen vorübergehend geschützt sind und jeweils nach "erfolgter Reaktion., wenn erwünscht, freigesetzt werden.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-34, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IA, worin R- für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten-von 6/3-And η openam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbin-

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   düngen vorkommenden Acylrest Ac und R für Wasserstoff stehen, oder worin R- und R, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heteroc}⁷clischen Rest, und in 4-Stellung Vorzugspreise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R₉ Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbony!gruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R₉ bedeutet, und R„ die oben gegebene Bedeutung hat,wobei in einem Acylrest R₁" gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder SuIfο, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder pharmakologisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, herstellt.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IB oder S-Oxide von

   a b

   Verbindungen der Formel IA und IB,worin R, ,R^₅R₉ und R^ die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R₃ die oben gegebene Seden fang hat, die Reste R^ und }\_χ fur Wasserstoff stehen, oder R^a eine, von einem in pharmakologisch.wirksamen N-Acylderivaten von 6p-Amino-penam-3-carbonsh'ure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4~

   60981 1/1018

   carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R, Wasserstoff bedeuten, oder R^ und R^ zusammen eine, von einem in'2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene.

   bivalente Arninoschutzgruppe darstellen, und R^ für Hydroxy

   a b

   steht, oder R₃ und R₁ die oben gegebenen Bedeutungen haben, R₉ für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, vorxu^s v?eise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R^ die oben gegebenen Bedeutungen hat, herstellt.

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R^ Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel

   r: (c)_n

   bedeutet, worin η für 0 steht und R Wasserstoff oder einen gege benenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aroma-

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   BAD ORIGINAL

   — 107 —

   tischen Kohlenwasserstoffreste oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise arc.Ma-'tischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder I-jercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder vjorin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlcnwasscrstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch~aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzxigs-Vic5.se aromatischen Charakter nnd/ocier ein quaternärcs Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls "funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder l-'ercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine /icylgruppe.·, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogrupi^e darstellt, und jeder der Reste; R und R Viasserstoff bedeutet/ oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituiex-ten aliphatischen, cycloaliphatische]"), cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenen-

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   BAD ORIGINAL

   falls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischal5-i:> hatischen Rest bedeutet, worin eier heterocyclische Rest vorzugsweise ctroüiatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mcrcaptogruppe, viie ein Kalogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gege nenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls Ο-τποηο- oder 0,0-disubstituierte Phosphono gruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und pj-¹¹ fu_r VJassex'stoff steht, oder worin η für 1 stellt, jeder der Reste R und R" eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte odex* veresterte Hydroxylgruppe oder eine gegebcnenftillij funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet,

   ΠΙ
   und R Viasserstoff dar.steilt, oder worin η für 1 steht, R Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloalipliatische, cycloaliphatisch-aliphatisclien, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und R' und R ' zusammen einen-gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung jait äera Kohlenstoffatora verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen lCohlenv.'asserstoffrest darstellen, oder worin

   6 0 9 811/1019 BAD ORIGINAL

   η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, VJorin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen

   II
   Charakter aufv;eisenj R einen.gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwns-

   III
   serstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebencnfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cyclcaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder worin η für 1 steht, R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heteroeycliscb-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vor-

   zugsweise aromatischen Charakter aufv?eist, und beide Reste R" und R " zusammen eine durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy· iminogruppe, bevorzugt in der syn-Konfiguration, darstellen_;

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   BAQ:

   ₁ für Wasserstoff steht, oder worin

   a b

   R, und R- zusammen einen in 2-Stellung durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Ste.llung durch zwei Niederalkyl substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R₉ für Hydroxy, für gegebenenfalls in α-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, Niederalkanoyloxy, cc-Aininoniederalkanoyloxy, Arylcarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder in ß-Stellung durch Halogen, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls durch Nieder-· alkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-rcethoxy, Niederalkanoyl.oxymethoxy, a-Airiinoniederalkanoyloxy-methoxy, Ph en acyl oxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, wobei solche Pv.este 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Hethoxy, Nitro oder Phenyl,substituierte Phenylrest enthalten können, sov?ie für Acyl oxy, für Triniederalkylsilyloxy, oder für gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Amino oder Hydrazino, oder für Hydroxyamino steht, und R^ Niederalkyl, 2-Aminoniederalkyl, Carboniederalkoxyniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Pheny!niederalkyl mit 1 bis 3, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, oder aromatisches, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Heterocyclyl mit 1-4

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   BAD ORIGINAL

   Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, sowie die 1-Oxide davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, herstellt.

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R, Wasserstoff, Cyanacetyl oder eine Acylgruppe der Formel

   worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl,

   Ct

   5-Aminomethyl-2-thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, 1-Cyclohexenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R, und R je für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, R für Wasserstoff und R, für Amino, α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, oder 2-Halogenni.ederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, Diphenylmethoxycarbcny!amino, Dihydroxytriazinylcarbonylamino, 3-Guanylureido, Sulfoamino, Tritylamino, Arylthioamino, Arylsulfonylamino, 1-Niederalkoxycarbonyl-

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   2-propylidenamino, Carboxy oder in Salzform vorliegendes Carboxy, verestertes Carboxy, SuIfo, in Salzforra vorliegendes SuIfο, geschütztes SuIfο, Hydroxy, Acy!oxy, G-Niederalkylphosphono oder 0,O^r-Diniederalkylphosphono steht, oder einen 5-Amino-5~carboxy~ valerylreKt bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet,

   wenn R. für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyria

   dyl steht, und m 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thier-yl.

   el

   Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, oder worin m 0 ist, R Phenyl, 2-Thienyl oder 2-FuryI bedeutet und R und R zusammen Niederalkoxyimino, Cycloalkoxyimino oder Phenylalkoxyimino in syn-Konfiguration bedeuten, R Wasserstoff bedeutet, R„ für Hydroxy, Niederalkoxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Diphenylmethoxy, oder für Triniederalkylsilyloxy steht, und R„ Niederalkyl, 2-Aminoniederalkyl, Carboniederalkoxyniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl oder aromatisches, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Heterocyclyl mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, und/oder einem Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet, sowie die 1-Oxide von solchen 3-Cephem-Verbindungeri der Formel IA, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, herstellt.

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   41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/3- (D-cx-Amino-ot-R -acetylamino) -3-R«-

   el O

   thio-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R für Phenyl, 4-Hydroxy-

   phenyl, 2-Thienyi, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und worin Amino gegebenenfalls durch zwei Hydroxygruppen enthaltendes Triazinylcarbonyl, insbesondere 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-yl~carbonyl, substituiert ist, und R~ für Methyl, 2-Aminoäthyl, Carbomethoxymethyl, Allyl, Phenyl, Trityl oder l-Methyl-5-tetrazolyl steht, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon herstellt.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-(a-R -Acetylaraino)-3-Ro-thio-3-cephem-

   ei O

   4-carbonsäuren, worin R für Cyano, Phenyl, Phenyloxy, 4-Hydro~

   el

   phenyl, 2-Thienyl, 5-Airdnomethyl-2-thienyl, 2-Furyl, 1-Tetrazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl und R„ für Methyl, 2-Aminoäthyl, Carbomethoxymethyl, Allyl, Phenyl, Trityl oder l-Methyl-5-tetrazolyl steht, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon herstellt.

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß~(a-R -a-Hydroxyacetylamino)-3-R„-thio-

   el . - ό

   3-cephem-4-carbonsäuren, worin R_& für Phenyl, 2-Thienyl- oder 2-Furyl und R₃ für Methyl, 2-Aminoäthyl, Carbomethoxymethyl, Allyl, Phenyl, Trityl oder l-Methyl-5-tetrazolyl steht, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon herstellt.

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   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet , dass man 7ß-(a-R -a-syn-Niederalkoxyimino-acetyl-

   amino)-S-Ro-thio-S-cephem^-carbonsäuren, worin R Phenyl,
   j> a

   2-Thienyl- oder 2-Furyl und Niederalkoxy insbesondere Methoxy
   bedeutet, und R₃ für Methyl, 2-Aminoäthyl, Carbomethoxymethyl,
   Allyl, Phenyl, Trityl oder l-Methyl-5-tetrazolyl steht oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon herstellt.

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die "/p-Phenylacetylamino-S-phenylthio-S-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
   davon herstellt.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 36, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7ß-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3--cephem-4-carbonsäurediphenylme thylester-1-oxid, den 7β-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure-dipheriylmethylester oder den 7ß-Phenylacetylamino-3-phenylthio-2-cephem-4-carbonsäure-diphenylmettr^lester herstellt.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-(D(-)^a-Phenylglycylamino)-3-phenylthio-3~cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.

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   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7/3- (D(-)-a.-Phenylglycylamino)-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche I-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methylthio~7ß-phenoxyacetylaraino-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche I-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-(D(-)-a-Phenylglycylamino)-3-.allylthio-3-cephem~4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.

   51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß~(D(~·) -et-Ph eny Ig Iy 03⁷I amino) ~3- (2-Aminoäthylthio)-3-cephem-4~carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.

   52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-(D(~)~tx-Phenylglycylainino) -3~ carbomethoxymethylthio-3~cephem-4-carborisäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.

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   53. Verfahren nach einem der Ansprüche 1--36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-(D-)-a-Phenylglycylamino)-3-(1-methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.

   54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3~Carbomethoxymethylthio-7ß-pheriylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, oder ein pharmazeutisch
   annehmbares Salz davon herstellt.

   55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methylthio-7/3- (D-Mandeloylamino)-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.

   56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(l-Methyl-5-tetrazolylthio)-76-[2-(1-tetrazolyl)-acetylamino]-3~cephem-4~carbonsäure oder ein
   pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt«

   57. 7ß-Amino-3-cephem-3-Ro-thio-4-carbonsä'ure-Verbindungen der Formel

   O=C

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   2537874

   worin R-, Wasserstoff oder e5.ne Aminoschutzgruppc R₁ darstellt,

   b a

   und R-. für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R* und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R₂ für Hydroxy oder einen, zusammen rait der Carbonylgrupp.terung -CC=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R^ steht, und R für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest steht, S-Oxide davon und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   7j3-Amino-2-cephem~3-R„-thio-4a-carbonsäure"Verbin-

   dungen der Formel

   (IB)

   worin r5, R¹?, R₂ und R die im Anspruch 57 gegebenen Bedeutungen haben, S-Oxide davon und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   59_# Verbindungen der Formel IA, worin R₁ für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbin

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   düngen vorkommenden Acylrest Ac und R für Wasserstoff stehen, oder worin R₁ und R, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R₉ Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbony!gruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende \'erätherte Hydroxygruppe R₉ bedeutet, und R~ die oben gegebene Bedeutung hat,wobei in einem Acylrest R^ gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, und pharmakologisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen .

   60. Verbindungen der Formel IB oder S-Oxide von Ver-

   a b

   bindungen der Formel IA und IB, worin R, , R, , R₉ und R„ die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R^ die oben gegebene Bedeutvhat, die Reste R* und R^ fur Wasserstoff stehen, oder R^ eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderi-vaten von ep-Amino-pcnam-S-carbonsa'ure- oder 7ß~Amiiio-3--cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R Wasserstoff bedeuten, oder R^ und R.

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   zusaiumen eine, von einem in "2-Stellung vorzugsweise, z.B.

   durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Ki ed er alkyl, v? ie .

   Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest verschiede:-».·?, bivalente Arninoschutzgruppe darstellen, und R^ für Hydroxy steht, oder R^ und R, die oben gegebenen Bedeutungen haben, R„ für einen, zusammen ynit der -C(=0)-Gruppierung eine, Vorzugs v;eisc leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R^ darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R₃ die oben gegebenen Bedeutungen hat, und pharrnakologiseh

   annehmbare Salze davon.

   61. 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin Rf Wasserstoff oder einen Acylrest der Formal

   R^XI '

   ■^R

   bedeutet, worin η für 0 steht und R Wasserstoff oder einen geg benenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aroma-

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   tischen Kohlcnv.'assers toff rest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aro:.ia--'tischen Characters, eine funktionell abgewandelte, z.B. ver-ester te oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphat5.sch~aliphcitischen, etromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-ali-)5hcitischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsv.'eise ar oma. ti sehen Charakter und/oder ein qxiaternärcs Stickstoffatom aufv.'eist, eine gegel^enenfalD-s 'f.vmktionell abgewandelte, vorzvigsv.'eise verätherte oder verest'crte Hydroxy- oder liercaptogruppe, eine- gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine 7\cylgrupxDe.> eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azido-

   ' II III

   gruppe darstellt, und jeder der Reste; R ' und R" Vias— serstoff bedeutet, oder worin η für 1 stellt, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphcitischen, aromatischen ocer aralLiphatischen Kohlenv.'eisscrstoffrest oder einen gegebenen- ■

   609811/1019 BAD ORIGINAL

   falls substituierten heterocyclischen oder hetorocyclicchaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R' eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mcrcaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogr lippe, eine gegeb. nenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-rcono- oder 0,0-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R¹¹¹ für V?asserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Rcisto Ti vmd R eine funktionell slbcjcwandelte, vorzugsweise veröthorte oder veresterte Il^'dr oxy gruppe oder eine gegebenen— faD.ls fun/itionell abgehandelte Carboxylgruppe bedeutet, und. R* " V?asscrstoff darstellt, oder worin n'für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cyclociliphatisch-ali— phatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv-asserstoffrost bedeutet und R und R ' zusajiunen einen -gege-.benenfal3.s substituierten, durch eine Doppelbindung mit öera Jiohlenstoffator.i verbundenen aliphatischen, cycloaliphatisclien, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin

   609811/1019-

   COPY
   BAD ORIGINAL

   11 für 1 steht, und R oinon gegebenenfalls; substituierten aliphatischen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatisch-aliphatischcn, aromatischen oder araliphatischen Kohlonwasscrstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder hct'erocyclisch-ciliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen.gegebenenfalls substituier-

   ten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest und R " Wasserstoff oder einen gegebenenfalls .substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycioaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohler.--wasserstoffrest bedeuten, oder worin η für 1 steht, R für V7asserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische:), cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufV7eist, und beide Reste R "■ und R zusanuTien eine durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxyiminogruppe, bevorzugt in der syn-Konfiguration, darstellen.

   6098Π/ΚΠ9

   CX3PY BAD ORIGINAL

   R₁ für Wasserstoff steht, oder worin

   ab

   R, und R zusammen einen in 2-Stellung durch einen aron:atischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung durch zv.-ei Niederalkyl· substituierten l-Oxo-3-aza-l,A-butylenrest darstellen, R~ für Il3*droxy, für gegebenenfalls in α-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, Niede.ralkanoyloxy, a-Aminoniederalkanoyloxy, Arylcarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder in ß-Stellung durch Halogen, mono- oder · polysubstituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-rr.ethoxy, Niederalkanoyl.oxymethoxy, a-Aminoniederalkanc^'loxy-iüethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkox}', wobei solche Resiie 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Hethox;/, Nitro oder Phenyl,substituierte Phenylrest enthalten können, sov?ie iür Acyl oxy, für Triniederalkylsilyloxy, oder für gegebenenfalls _: durch Kiederalk3'l substituiertes Amino oder Hydrazinο, oder für Hydroxyamino steht, und R^ Niederalkyl, 2-Aminoniederalkyl, Carboniederalkoxyniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phen3'l, gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkyl mit 1 bis 3, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, oder aromatischen, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Heterocyclyl mit 1-4

   609811/1019 BAD ORIGINAL

   Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, sowie die 1-Oxide davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   62. 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R, Wasserstoff, Cyanacetyl oder eine Acylgruppe der Formel

   R 0
   °

   1 I

   R —(X) -—C—C
   a ^v πι j

   worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, 5-Aminomethy1-2-thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, 1-Cyclohexenyl oder 1,4-Dyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R, und R je für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, R für Wasserstoff und R, für Amino, cc-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, Diphenylmethoxycarbonylamino, Dihydroxytriazinylcarbonylamino, 3-Guanylureido, Sulfoamino, Tritylamino, Arylthioamino, Arylsulfonylamino, 1-Niederalkoxycarbo-

   609811/1019

   nyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salzform vorliegendes Carboxy, verestertes Carboxy, Sulfo, in Salzform vorliegendes Sulfo, geschlitztes Sulfo, Hydroxy, Acyloxy, O-Niederalkylphosphono oder 0,0' -Diniederalkylphosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carbo;-:yvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxylgruppen auch geschützt sein können, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet,

   wenn R für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyria

   dyl steht, und m 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienj'l,

   el

   Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, oder worin m 0 ist, R_a Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl bedeutet und R, und R zusammen Niederalkoxyimino, Cycloalkoxyimino oder Phenylalkoxyimino in syn-Konfiguration bedeuten, Rj Wasserstoff bedeutet, R₂ für Hydroxy, Niederalkoxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, oder fUr Triniederalkylsilyloxy steht, und R₃ Niederalkyl, 2-Aminoniederalkyl, Carboniederalkoxyniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl oder aromatisches, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Heterocyclyl mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, und/oder einem Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet, sowie die 1-Oxide von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verb indungen der Formel IB, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   609811/1019

   63. 7β-(D-a-Amino-a-R -acetylamino)-3-R„-thio-3-cephem-

   a j

   4-carbonsäuren,worin R für Phenyl, 4-Hydroxypherr7l·, 2-Thienyl,

   1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und worin Amino gegebenenfalls durch zwei Hydroxygruppen enthaltendes Triazinylcarbonyl, insbesondere 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triaziiv 6-yl-carbonyl, substituiert ist, und R~ für Methyl, 2-A.mi.noäthyl, Carbomethoxymethyl, Allyl, Phenyl, Trityl oder l-Methyl-5-tetrazolyl steht, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   64. 7/5- (a-R -Acetylamino)-3-Ro~thio-3-cephem-4-carbonsäu-

   ren, worin R für Cyano, Phenyl, Phenyloxy, 4-Hydrophenyl, a

   2~-Thienyl, 5-Aminomethyl-2-thienyl, 2-Furyl, 1-Tetrazolyl, Ij4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl und R„ für Methyl, 2-Aminoäthyl, Carbomethoxymethyl·, Allyl, Phenyl, Trityl oder 1-Methyl-5-tetrazolyl steht, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   65. 7ß-(a~R -a-Hydroxyacetylamino)-3-R_:i-thio-3-cephein-

   a j

   4-carbonsäuren, V7orin R für Phenyl, 2-Thienyl- oder 2-Furyl und R für Mathyl, 2-Aminoäthyl, Carbomethoxymethyl·, Allyl, Phenyl, Trityl oder l-Methyl-5-tetrazolyl steht, und pharmazeutisch.annehmbare Salze davon.

   66. 7ß-(oc-R -a-syn-Niederalkoxyimino-acetylaminxO-S-Rgthio-3-cephem-4-carbonsä-uren, worin R_& Phenyl·, 2-Thienyl- oder 2-Furyl· und Niederalkoxy insbesondere Methoxy bedeutet, und

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   BAD ORIGINAL

   R„ für Methyl, 2-Aminoätbyl, Carbomethoxymethyl, Allyl, Phenyl, Trityl oder l-Methyl-5-tetrazolyl steht, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   67. 7j3~Phenylacetylamino-3-pheriylthio-3-cephem~4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   68. 7ß-Phenylacetylarr,ino-3-phenylthio-3-cephein--4-carbonsäurediphenylmethylester-1-oxid, 7ß-Phenylacetylair.ino-3"phenyithio-3-cepheni-A-carb ons äurc-diphenylmet hy !ester und 7/3 -Phenyl acet3⁷lamino-3-phenylthio-2-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl~ ester.

   69. 7ß-(D(-)-a-Phenylglycylamir.o)-3-phenylthio~3-ceph£iä-4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   70. 7ß-(D(-)-a-Phenylglycylamino)-3-methylthio-3-cephera-4~carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   71. 3-Methylthio-7ß~phenoxyacetylamino-3-cephem-4-car'-bonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   72. 7ß- (D (-) -a-Pheriylglycylainino)-3-allylthic-3-cepheir.--4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   73. 7ß- (D (-) -a-Phenylglycylarnino) ~3- (2--Amino ät hy Ithio) 3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch arnehmbare Salze davon

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   74. 7 β- (D (-) -a-Phenylglycylaisino) -S-carbomethoxymethylthio-3-cephem-4-carbonsaure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   75. 7 β- (D-)-a-Phenylgl3'cylaraino)-3- (l~methyl-5-tetrazolylthio)-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   76. 3-Carbomethoxyrnethylthio-7j3-phenylacetylamiiio-3-eephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

   77. 3~Methylthio-7ß-(D-mandeloylamino)-3-cephem-4-carbonsäu3:e und pharniazeuzisch annehmbare Salze davon.

   78. 3-(l-Methyl-5-'tetrazolylthio)~7/3~[2- (1-tetrazolyl)-acetylaminoj~3-cephem-4"carbonsäure und pharraazeutisch annehmbare Salze davon.

   79. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 57, 59 oder 61-78 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindung.

   80. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel _a

   »ι . (H)

   ol^

   609811/1019

   JMD-SO₀-R

   a A

   worin R₁ *Wässerstoff oder eine Aminoschutzgruppe R darstellt,

   b a

   R.. für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R₁ und R zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R~ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R. einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, und worin sich die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung befindet, und !-Oxiden davon, dadurch gekennzeichnet, dass ir.an in einer Cephemverbindung der Formel

   (VI)

   oder einem 1-Oxid davon, die 3-Hydroxygruppe in eine 3-0-SO -R,"Gx"uppe überführt, und wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe"eine erhaltene Verbindung in eine 'andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   669811/1019

   99.1

   Verbindungen der Formel

   (II)

   a A

   worin R -Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R darstellt,

   b a

   R^ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Pv₁

   und R zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R„ fur einen zusammen mit der Carbonylgruppierung eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R. einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, und worin sich die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung befindet, und 1-Oxide davon.

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   0-R_r

   0-C-R,

   (IV) ,

   609811/1019

   BAD ORIGINAL

   a A

   worin R₁ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R darstellt,

   b ' e

   R, für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R" und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen,

   R für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest und R für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest steht, und R₁- einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   VII

   oder an ein 1-Oxid davon, ein Thiol der Formel IiS-R (III) anlagert, und, wenn erwünscht, innerhalb.der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   60981 1/1019

   83. Verbindungen der Formel

   (IV) ,

   worin R- Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R. darstellt

   b · a

   R^ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R und R zusammen eine bivalente Arninoschutzgruppe darstellen, R₉ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest und R₀ für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenv?asserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest steht, und R₁. einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff darstellt und 1-Oxide davon.

   84. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   ¹X ■

   ,./V Jr. CV)'

   Ja— SH

   ·» Λ

   609811/1019 BAO ORIGINAL

   a A

   worin R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R^ darstellt, R_n für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Pv₁ und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R„ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest, steht, und worin sich die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Steilung befindet, und 1-Oxiden davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel · ' -

   (VIII) S-R₆

   v?orin R* , R und R^ die unter Formel V angegebenen Bedeutungen haben und R, eine gegebenenfalls substituierte Triarylmethyl-· gruppe bedeutet, und worin die Doppelbindung in 2,3- -"oder 3,4-Stellung ist, oder in einem 1-Oxid davon, die Gruppe R, durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   609811/1019

   83"

   85. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-

   ab A

   mel (V), worin R,, R und R die im Anspruch 95 genannten Bedeutungen haben, und 1-Oxiden davon, dadurch gekennzeichnet,

   a b A dass man eine Verbindung der Formel VII, worin R,, R-, R, und R₁. die unter Formel IV genannte Bedeutung haben, oder ein 1-Oxid davon, mit einem Hydrogensulfid behandelt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überfüht und/oder, wenn erv7Ünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   86. Verbindungen der Formel

   (V)

   a A

   worin R.. V/asserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, darstellt,

   b a

   R, für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R₁ und R.. zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R~ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest-steht, und worin sich die. Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Steilung befindet_} und 1-Oxide davon.

   609811/1019