DE2151567A1 - 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-Verbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGYAG, BASEL (SCHWEIZ) 2151567

Case 7066/2-4/A

Deutschland

8"Oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-Verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 7-Amino~ δ-οχο-5-thia-l-azabicyclo [ 4, 2 ,0] -oct^-en^-carbonsäureverbin dung.en, insbesondere 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindun gen der Formel

O=C N CIl

² (D

a a

worxn R₁ VJasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe p" d^\rεte].lt,

und R^ für Viasserstoff oder eine Acy !gruppe Ac steht, oder R^A

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und R. zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R für Viasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(-O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R steht.

Eine Aminoschutzgruppe R ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe hc, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische SiIy1-, ferner eine organische Stanny!gruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

A b Eine durch die Reste R. und R₁ zusammen gebildete

bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise

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substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem

A b

Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R und R, können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-

0~R„ ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe darstellen.

P₁

Die Gruppe R_ kann einen organischen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(-0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silylrest, sowie einen organometallischen Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 biß 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste,

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wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, substituierten Si-IyI- oder Stannylrest stehen.

Ein mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise gemischte Anhydridgruppe bildender Rest R ist vor- · zugsweise der Acylrest einer organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder NiederalkinyX, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenyl-

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niederalkylthio, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Hcilogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes /unino, z.B. Diniederalkylamino, Niederalkylenaraino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylarnino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyano,gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in .Salzform vorliegendes Sulfo, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der bivalente aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Yliden-

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rest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoff atome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoff a tome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten.aliphatischen Kohlenwasserstoffroste, durch funktionelio Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlonwasscrstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aroma-

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tischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Der divalente aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das- gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder alipha-

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tischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in

heterocycl'isch-aliphatischen Resten, inklusive hetcrocycli- . sehe oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin' der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaiiphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder /9-Stellung, substituierton Niederalkylhalbesters der Koh-

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lensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederarkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylearbamoylgruppe, sein.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, L-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2-3-C'yc lohr-xony 1 , i c'yr· I ohr-pt <?ny 1 odor 1, Ί-Oyc· lohcxa-

2 C) a ü I 9 / 1 1 6 O _{ftjm Λ}

SAD ORIGINAL

dienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.

Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl- niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfiills substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, rnonothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl ferner Pyridinium, Thionyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Fury L, z.B. 2-Furyl , \· I cycl ί::-};" mor.'.>;\".f\~, ΐωποοχη- orfr-r monolhia-

0 '! '' '-: 1 ' f. ·'. ^ßAD ORIGINAL

cyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- odor 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2—Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benziraidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Iletorocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen substituiert sein.

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Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niecieralkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brora- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, NiederalXylendioxy z.B. Methylendioxy, Ae>thylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexi'loxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclniederalkoxy z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z.B. 2-lmidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. l,2,4-Thiadiazol~3-ylthio oder l,3,4-Thiadiazol~2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.

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Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod,· sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbampyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylnmino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido,

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oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.

Nißderalkanoyl ist z.B. Acetyl oder Propionyl.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, raonooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Thenyloxycarbonyl.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats oder einen leicht abspaitbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

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R^I3C

I · I!

R -(C)_n c—_ (ία) · ,

i^m

worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte . Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R¹¹ und R¹¹¹ Was-

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serstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funk-

oder Sulfogruppe tionell abgewandelte CarboxylgruppeV, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder arali-

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phatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel IA

stehen z.B. η für 0 und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthy!gruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substi

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tuenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, enthaltende Niederalkylgruppe, ferner eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, vie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- oder Niederalkenylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio- 1,2,4-Triazol-3-ylthio-, l,3,4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-_/ wie 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Brornatom, eine gegebenen-

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falls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R¹¹ und R¹¹¹ für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Amino-, z.B. gegebenenfalls substituierte Carbamoylaminogruppe, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende SuIfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe oder ein Halogen-, z.B. Chlor- oder Bromatom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, und jede der Gruppen R¹, R¹¹ und R¹¹¹ für Niederalkyl, u.B. Methyl.

Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentyl-

carbonyl, a-Aminocyclopontylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppen z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe,

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oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcar-

sowie durch einen Tritylrest

bamoyl,Vsubstituierten Aminogruppe) 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphth'oyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 5-(2-Chlorphenyl}-5-methyl-4-isöxazoly!carbonyl-, 3-(2,6-Dichlorpheny1)-5-methy1-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Pr.opionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbony.!acetyl, Aethoxy-

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carbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl., 2-Cyan~3,3-dimethylacrylyl, Phenylacetyl, α-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminomethylphcnyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppen Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, α-Aethoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-a^-dichlor-phenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3~Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienyl-acetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienyl-acetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3-thienylacetyl

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(gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie eine Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol~2-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,2,¹i-thiadia2ol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder l-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer AcylresfAc, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion,« z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in α-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in j3-Stellung durch Halogenatome substituierter Nioderalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phcnylniedcralkoxycarbonyl, worin die a-Stcllung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxy-

carbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

A b Eine durch die beiden Reste R₁ und R₁ gebildete

bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsaure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.

Ein weiterer, durch die Gruppen R^ und R gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein,insbesondere in 2-Stel-

lung, z.B. ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, in 4-Stellung gegebenenfalls eine oder vorzugsweise zwei Niederalkylgruppen enthaltender 1-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-l-oxo-3-aza-l,4-butylenrest.

Ein organischer Rest R-, welcher zusammen mit der -C(=O)-0-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für einen 2-Halogen-niederalkylrest R , worin Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zu sammen mit der -C(=O)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare vort'iit.crto Carboxylgruppe und ist z.H. 2,2,2-Trichlor- äthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl oder P-Jodüthyl.

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a
Eine weitere Gruppe R , die zusammen mit der -C(=O)-

O-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe R , worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.

A c

Die Gruppe R_ kann auch den Rest R darstellen,

welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der.-C(=0)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein solcher Arylrest enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung stehen) , und/oder vor allem Nitro (bcirn bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste Rp sind in erster Linie 3- oder 4-Mothoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl, 2-Nitrobenzyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.

A d

Eine Gruppe R_ kann'auch den Rest R darstellen, dor

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zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierüng eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycyclaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff-•oder Schwefelatom darstellende Rinßglied bedeutet.

Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen R„ sind z.B. tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxy-benzhydryl oder 2- (4-Biphenylyl)-2-propyl, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methylgruppe R z.B. 4-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxy-benzyl, bzw. 2-Furyl ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Methylgruppe R„ ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thxacycloaliphatischcr Rest R~ ist 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropro]jyranyl oder 2,3-D.i hydro-2-■pyrnnyl oder ontrjprochcndo Schwefel analoge..

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-: 26 -

Der Rest R^ kann auch einen Rest rÜT darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B.

unter schwach-basischen oder sauren Bedingungen, spaltbare

veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest Rg vorzugsweise ein mit der -C(=Q)-O-Gruppierung einen aktivierten Ester bildender Rest, wie Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Kitrophenylniederalkyl, z.B. 4-Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6—Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z.B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl, Trityl, oder Bis-aryloxy-methyl, z.B. Bis-(4-methoxy- phenyloxy)-methyl.

A Die Gruppe R kann auch einen, zusammen mit der

Carboxy!gruppierung -C(=0)-O- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R darstellen, und ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter a-Arylniederalkylrest, wie Benzyl, 4-Methoxy-benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 4,4-Dimethoxybenzhydryl.

Die Gruppe R kann auch einen, zusammen mit der Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden

er
Rest R^ , m erster Linie Niederalkanoyloxynothyl, z.B.

Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, darstellen.

Ein Silyl- oder Stannylrest R^ enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycl-oali-

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phatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkylstannyl, z.B. Tri-n-butylstannyl dar.

Ein zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acylrest ist z.B. der Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I, in welchen R_ für Wasserstoff steht und in erster Linie Meteill- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimctall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalky!amine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-IIydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder

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Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexy]amin, oder Benzylamine, z.B. N,N '-Dibenzyl-äthylcndiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, in welchen z.B. R und R für Wasserstoff stehen oder die in einem Rest R. oder R₁ eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I, worin R_ für Wasserstoff steht, und in denen R und R Wasserstoff bedeuten, oder die in einem Rest R₁ und R₁ eine basische Gruppe enthalten, können auch in Form eines inneren Salzes, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin R^ für einen in pharmakologisch wirksamen"N-Acylderivaten von 6-Amino-.penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäu-

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reverbindungen vorkommenden AcyIrest Ac und R für Wasserstoff stehen, und R₀ Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest R bedeutet/ sind gegen Mikroorganismen, wie gram-negative Bakterien, z.B. gegen Staphylococcus aureus (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,02 g/kg p.o., vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 0,01 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. gegen Escherichia coli (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o., vorzugsweise von etwa 0,005 bis etwa 0,04 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien wirksam. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.

Verbindungen der Formel I, worin Reste R, und R₁ für Wasserstoff stehen oder worin R₁ eine vom obgenannten Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe bedeutet, und R₁

A b für Wasserstoff steht, oder worin R und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und R für Wasserstoff steht, oder worin R und R₁ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R₀ für einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Car-

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boxylgruppe bildenden organischen Rest R darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise,. z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I₁ worin R₁ Wasserstoff■oder einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, R, für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organischen Rest R~, der zusaranien mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit 'Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und z.B. Trimethylsilyl, tert.-Butyl, Diphenylmethyl, 2, 2 , 2-Trichlorä'thyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, Phenacyl, «i-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4,4 '-Dime Lhoxy-diphonylmc-i. hyl, Trityl, Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, 4-

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Nitrobenzyl oder Acetonyl darstellt, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I R^ für Wasserstoff oder einen, in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder T-Amino-ceph-S-em-^carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl, S-Amino-S-carboxy-valeryl, n-Butylthioacetyl oder Allylthioacetyl, und insbesondere Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, einen in hochwirksamen N-/*cylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder T-Amino-ceph-S-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl oder 2-Thienylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor,substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy- , 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende, Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine

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gegebenenfalls substituierte' Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe,z.B. Ureidocarbonyl oder N -Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Ac.ylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyl- ' oxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7-Aminogruppe durch eine,

Methylengruppe gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl , enthaltendeVverbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder l-Amino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe) , ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder cx-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl, oder Phenylnieder-

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alkyl-, z.B. Diphenylraethy!esterform, vorliegender Carboxylgruppe) oder α-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacylcarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder in letzteres überführbares 2-Bromäthoxycarbonyl, und R₁ für Wasserstoff stehen, und R stellt Wasserstoff oder einen Rest R₀ dar, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder, vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen, hydrolytisch, ferner hydrogenoIytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste polysubstituiertes Methyl, insbesondere tert.-Butyl oder Dipheny!methyl, sowie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, ferner Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, sowie Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl ist.

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Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel

CH OH CH_

l I ²

O=C N . CH

worin R' Wasserstoff darstellt und R'' Wasserstoff oder eine Acy!gruppe der Formel

Il
Αϊ—Cfl·—C—

worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, und worin R für Wasserstoff, oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy oder SuIfο, wie Acylamino, wie tert.-Butyloxycarbonyland.no, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2-Bromäthoxycarbonylamino oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, oder verestertes Carboxy, wie Diphenylmethoxycarbonyl, steht, oder worin R" die Acylgruppe der Formel Ib bedeutet, worin Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R', welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R' für Wasserstoff, tert.-Butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl, 2-Bromäthyl, Phenacyl, 4-Nitrobenzyl

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oder 4-Methoxybenzyl, ferner Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, steht, oder Salze von solchen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfin-

dung werden in überraschender Weise erhalten, wenn man in einer 4ß-(2-Hydroxy-äthylthio)-1-(α-phosphoranyliden-ge-

A b schützte car boxy lmethyl) -30-N-R-N-R..-amino-azetidin-2-on verbindung der Formel

^S—CH₂—:CH —OH

CH-

-CH

O=C —Ν R

\ l^a

(II)

0=0—0—R¹,

worin jeder der Reste R , TL und R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, die Carbinolgruppe zu einer Formylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht, in

fr einer erhältlichen Verbindung die Gruppe R " und/oder den eine Acylgruppe Ac darstellenden Rest R. oder eine durch R₁ und R gebildete bivalente Aminoschutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Ver-

A bindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R überführt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel --C(=O)-ü-R? überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in

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eine andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Grupjje in ein Salz oder ein erhaltenes Sail ζ in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengend.sch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet jede

der Gruppen R , IL und R ' in erster Linie einen gegebenena w c

•falls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische Kohlenwasserstoff reste, wie Niederalkylgruppen, und/oder durch funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel II kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende SuIfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbxndungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder Nxederalkylensulfoxyde, z.B. Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z.B. Anhydride von Niederalkanca):-

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bonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propionsäureanhydrid, oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa l:l-Gemisch mit dem Sufloxydoxydationsmittel verwendet. Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodimiid, ferner Diisopropylcarbodiimid, oder Ketenimine, z.B. Diphenyl-N-p-tolylketenimin; diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphat verwendet. Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es üblicherweise in Form eines Komplexes, z.B. mit Pyridin, zur Anwendung bringt.

Ueblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel irr: Ueberschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige SuIfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z.B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aliphatischen

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— 3Ö —

oder aromatischen Charakters, z.B. Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.

Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter Kühlen,'meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, z.B. bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 100 C durchgeführt.

Dabei wird eine verfahrensgemäss als Zwischenprodukt gebildete Carbonylverbindung der Formel

^Rl\

N S—CH„ CiIO

CH--CH (Ha)

O=C N R

\ l^a

^Rc

unter den Reaktionbedingungen und ohne isoliert zu werden direkt zur erwünschten 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindung der Formel I ringgeschlossen.

Im erfindungsgemässen Verfahren können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen, z.B. durch Acylieren, Tritylieren odor

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Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Sililierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine Aminoschutz-

A b
gruppe R. bzw. R , insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine tert.-Butyloxycarbony lgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2 , 2 , 2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Jodäthoxycarbonyl— oder Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -C (--O)-O-R vorzugsweise eine z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicum- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe R₁ oder R , worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile

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Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenide mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpetahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder OxalyIchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, ferner eines Ν,Ν,Ν¹,N'-Tetranieder-

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alkyl-niederalkylendiamins, z.B. Ν,Ν,Ν ' ,N'-Tetramethyl-1, 5-pentylen-diamin oder Ν,Ν,Ν¹ ,Ν '-Tetramethyl-liG-hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono-, oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und. der Base verwenden; letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +10 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 7 5 C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imidhalocjenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss

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mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder"zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichloräthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperatu-

o ο

ren von etwa -50 C bis etwa 10 C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterwexse ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Imino-Sthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organisches, Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z.B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

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Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterv;eise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmerη inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosnhäre, wie einer Stickstof f atmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbeondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide-Reste R und R Acylgruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R^ und R₁ Acylgruppen darstellen, kann .eine dieser Gruppen, vorzugsweise die weniger sterisch gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

A b

In einer Verbindung der Formel I, worin R- und R. zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

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Gewisse Acylreste einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere der S-Amino-S-carboxyvalerylrest, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan, Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.

Eine Formylgruppe R kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

A Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R kann

z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

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In einer Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₁ Wasserstoff darstellen, kann die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Fluoriden oder Chloriden, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Chlorameisensäure-niederalkyl-, wie -äthylestern, oder Trxchloressigsaurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten Ν,Ν-Dimethylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substituierten Ν,Ν-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acyliert werden, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z.B. von basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet, wobei man gegebenenfalls auch von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, ausgehen kann.

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R, und R, für Wasserstoff stehen, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, umsetzt, die entstan-

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dene Schiff'sehe Base z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäur edihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl) - bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-lmethyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbony!aminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und R Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R und R zusammen einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-l,3-diaza-cyclopentylrest darstellt.

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In beiden Reaktionsteilnehmerη können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino- oder Carboxylgruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion z.B. in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, bzw. in Form von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonylin eine 2-Jodäthoxycarbony!gruppe, z.B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, oder durch Hydrogenolyse solche geschützten Gruppen spalten.

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderten Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.

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In einer Verbindung der Formel I, worin R^ und R^ für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Si-IyI- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, Ν,Ν-di-niederalkylierten, N-trxniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin, (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/17107).

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In einer verfahrengemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Gruppe der Formel -C(=O)-O-R₂, worin R für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyldiaza-niederalkan, z.B. Pheny!diazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodixmid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen SuI-fonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht,

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vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine Gruppierung

der Formel -Ci=O)-O-R₂ in eine andere Gruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Brornäthoxycarbonyl der Formel -Cf=O)-O-R^ durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

Durch organische Silyl- oder Stannylgruppen geschützte Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit- einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -Cf=O)-O-R^ darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art des veresternden Restes R , in die freie Carboxylgruppe übergeführt

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werden, eine Gruppierung der. Formel -C(=O)-OR^a oder -C(=0)-0R₂ z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels _r das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen 'vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(=O)-OR₂ z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerv/elligem ultraviolettem Licht, z.B. unter 29O πιμ, wenn R^ z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht arbeitet, z.B. über 290 ΐημ, wenn R z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine Gruppierung -Ci=O)-OR₃ z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine Gruppierung -CC=O)-OR^ durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwachbasischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine Gruppierung -C(=O)-OR durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators.

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Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. abgewandelte funktioneile Gruppen, wie acylierte Aminogruppen oder veresterte Carboxygruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen oder freie funktionel-Ie Gruppen, wie Amino- oder Carboxygruppen, nach an sich bekannten Verfahren funktionell abwandeln, z.B. Acylieren bzw. Verestern, bzw. substituieren. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthylamin, in eine SuIfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R eine gegebenenfalls substituierte Glycy!gruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z.B. dem Natriumsalz der

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α-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden

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Mitteln, Trennen des Gemisches in die diasteroisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die reatlischen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel ΪΙ können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel

S-CH-CH-OH

^Kl CH CH

■ I I (in)

0==C NH

die Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel ~C(=O)-X veresterte Hydroxygruppe überführt, worin X für eine veräthorto Hydroxygruppe steht, die zusammen mit der Carbony!gruppierung eint

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unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.

Die so erhältliche Verbindung der Formel

N S-CH-CH-O-C-X

^Rl CH CH (IV)

I I

O=C NIi

wird mit einer Verbindung der Formel

Il

,A

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und in der Additionsverbindung der Formel

\ Il

,N S-CH₀-CH₀-O-C-X

- /22

1 CH CH _(VI)

O=C N

CHOH

I A 2

wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester der Formel

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.Ν S-CH₀-CH₀-O-C-X

/ ^{2 2}

l CII CH (VII)

N .
CIIZ

worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.B. 4-Methoxyphenylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel

■ · ,J" ■

a *~~^R _C ■ (Viii) ,

worin jeder der Reste R , R. ,und R die oben gegebenen Bedeutungen hat und für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasser Stoffrest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (IXb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung der Formel

If S— CH₀-CH₀-O-C-X

CH- CH

(IXa)

"^N fa

^VCH P*—

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die Phosphoranylidenverbindung der Formel

U S-CH-CH-O-C-X

CH CH (IX)-

O=C N R

I Ά

R
c .

O=C-O—R*

in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung -C(=0)-X spaltet und so das Ausgangsmaterial der Formel II herstellt.

In einer Verbindung der Formel III wird die

Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-X, insbesondere in eine der Gruppen der Formeln -O-C(=O)-O-R*, -O-C(=0)-0-R_q, -O-C(=O) O-R^C, -O-C(=O)-O-R^d und -0-C(=0)-0-R® übergeführt, worin R^, R^b, R^C, R^d und R^e die den Resten r!J, R^, R^, R^d oder R® ent-

sprechenden Bedeutungen haben und in erster Linie für 2,2,2-Trichloräthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl- oder tert.-Butylreste stehen. Dabei kann man die üblichen Acylierungsmittel, wie Säuren und insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsinittels, eine Säure, z.B. in Gegenwart eines Car-

in Gegenwart
bodiimids und ein SäurederivatVeines basischen Mittels, wie

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einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, einsetzen. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z.B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogeniden, z.B. Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, 4-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man z.B. eine Verbindung der Formel III mit einem Kohlensäuredihalogenid, z.B. Phosgen, behandeln und die so erhältliche Verbindung der Formel IV, worin X für ein Halogen-, z.B. Chloratom, steht, durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkohol, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol, tert.-Butanol oder Phenacylalkohol, in die gewünschte Verbindung der Formel IV umwandeln. Die Acylierungsreaktion kann in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel V an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbin-

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dung der Formel IV findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50 C bis etwa 150°C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureestcrverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer Verbindung der Formel VI kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte ^Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische SuI-fonyloxygruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z.B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -Chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumbromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines

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'organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triethylamin-oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Ease vorn Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lößungsmittels, z.B. Dioxan oder · Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel VII kann, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter V/eise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw. Jodatom / oder eine geeignete organische Sulfonyloxy-, wie die Methylsulfonyloxygruppe, in Gegenwart von Halogen-, wie Chlorionen, durch ein Halogen-, z.B. Chloratom, austauschen.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel VIi mit der Phosphinverbindung der Formel VIII, worin jede der Gruppen R ,

FL und R in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederal-

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kyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.

Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel IXa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (IXb); wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z.B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel IX übergeführt werden.

Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X in einer Verbindung der Formel IX kann je nach der Art der Gruppe X in verschiedenartiger Weise durchgeführt werden. So kann man eine Gruppierung -C(=O)-X, worin X die Gruppe der Formel -0-R und -0-R darstellt, durch Behandeln

ο ο

mit einem chemischen Reduktionsmittel spalten. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.

Chemische Reduktionsmittel sind z.B. reduzieren-

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de Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z.B. Metalllegierungen oder -amalgame, ferner stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeuagen vermögen, angewendet werden, Zink, z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z.B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, sowie Alkalimetallamalgame, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Aethern oder Niederalkanolen.

Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom-II-salze, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organi-

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sehe Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäure, oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. nicderalkylierte, Amide davon, oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylengiykol-directhyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, verwendet werden.

In einer Verbindung der Formel IX, worin X einen Rest der Formel -0-R° darstellt, kann die Gruppe der Formel -C(=0)-X durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des Substituenten R langer- oder kürzerwelliges Licht. So werden

c c z.B. Gruppen der Formel -C(=0)-O-R , worin R einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z.B. den 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellen-

längenbereich von über 290 ΐημ, diejenigen, in welchen R z.B.

einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z.B. Benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290 mjj gespalten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe, wobei man vorzugsweise Pyrex-

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glas als Filter verwendet, z.B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 315 mjj, in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampf lampe, z.B. bei■einem Hauptvellenlängenbereich von etwa 254 mp.

Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart eines ge-• eigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenvasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane, z.B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z.B. Benzol, ferner Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, oder Ketone, wie Niederalkanone, z.B. Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn erwünscht, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durch.

Eine veresterte Carboxy !gruppierung -C (--O)-O-R kann durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure, ferner Ameisensäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten werden. Dabei verwendet man üblicherweise einen Uebor.'ichusn eines unter den Roaklionsbedingungon flüssigen sauron Roagm:; als Vordunnungr.mit.tel und arbeitet bei Zim-

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mertemperatur oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -20 C bis etwa +10 C.

Eine veresterte Carboxylgruppxerung -C(=O)-O-R kann hydrolytisch, je nach Rest R auch unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9, wie durch Behandeln mit einer Säure einer geeigneten wässrigen Puffer-, z.B. Phosphatpufferlösung, oder mit einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, in Gegenwart von Wasser und vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, gespalten werden.

Dabei unterscheiden sich in einer Verbindung der Formel IX die veresterten Carboxylgruppen der Formeln -C(=0)-X und -C(=O)-O-R„ üblicherweise so voneinander, dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-X die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R intakt bleibt. Stellt z.B. die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-X eine der beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare veresterte Carboxylgruppe,

z.B. eine Gruppierung der Formel -C(=0)-0-R^a oder -C(=0)-

b . a
0-R , dar, worxn R vorzugsweise für den 2,2,2-Tri-

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b
chloräthylrest und R in erster Linie für die Phenacylgruppe stehen, so bedeutet die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R z.B. eine der beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, spaltbaren veresterten

P₁
Carboxylgruppen -Ci=O)-O-R₃, z.B. für eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R , worin R_ vorzugsweise die tert.-Butylgruppe darstellt.

Die Zwischenprodukte der Formel III erhält man z.B. indem man eine Penam-3-carbonsäureverbindung Xa mit der Formel

R^A

- CII \ /CH₃

O=C N

^Ro

A b

worin R-i in erster Linie für eine Acylgruppe Ac und R. für Wasserstoff stehen, wobei freie funktioneile Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, in einem Acylrest Ac gegebenenfalls, z.B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und R für eine Carboxylgruppe -C(=O)-OH steht (Verbindung Xa), oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit

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der Formel X, worin R den Azidocarbonylrest -Ci=O)-N darstellt (Verbindung Xb), überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsrjrechenden Isocyanatverbindung mit der Formel X, worin R die Isocyanatgruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung Xc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-X (XI), worin X für eine verätherte Hydroxygruppe steht, die zusammen mit einer Carbonylgruppierung eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe der Formel

-C(=0)-X darstellt, behandelt.
ο

Man erhält so eine Penamverbindung der Formel R^A

CH CH

I I \ /

O=C N /^Cv (XU) f

\»K ^CH3

mi—c—x

Il

A b

m v/olcher man eine Aminoschutzgruppe R und/oder R , z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, durch Wasserstoff ersetzt und, wenn erwünscht, in die freie Aminogruppe eine unter den nachfolgenden Reaktionsbedingungen abspaltbare Aminoschutzgruppe, z.B. durch Acylieren, einführt. In einer so erhältlichen Penamverbindung der Formel

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Rv-HN S

CH--CH

1 I ^_x (XIII)

O=C N jt

OH ^J

HH-C-X
■■ ο

worin R₁ Wasserstoff oder eine unter den Reaktionsbedingungen der folgenden Reaktion abspaltbare Acylgruppe Ac darstellt, kann man unter gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser die substituierte, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare Hydroxycarbonylgruppe der Formel -C(=0)-X spalten und das gegebenenfalls erhaltene 4,4-Di-5-thia-2,7-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on abtrennen oder in diesem die Kohlenstoff—Stickstoff-Doppelbindung reduzieren. Man erhält so das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3.2.0]heptan-7-on der Formel

HN

CH CH

O=C NH

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Durch Oxydation der Verbindung der Formel XIV oder des, z.B. nach dem im österreichischen Patent Nr. 263.768 oder dem in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1.935.637 beschriebenen Verfahren herstellbaren 3,3-Dimethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3.2.0]heptan-7-ons der Formel

H₃C_n

gelangt man, gegebenenfalls nach Behandeln mit Wasser, zum Bis-(cis-3j3-amino-2-oxo-4/S-azetidinyl)-disulfid der Formel

^a ·· R^a

o\ . /o

S S N

o CH CH CH CH ^Ro (XVI)

O=C NH HN C=O

in welchem R^a und R für Wasserstoff oder zusammen für die Isoo ο

propyliden- oder 1-lsobutylidengruppe stehen, oder einem Salz, insbesondere Säureadditionssalz davon. In einer solchen Verbindung werden in die Aminogruppen Aminoschutzgrup-

A b

pen R" und/oder R eingeführt, Acylgruppen z.B. durch Acylierung, wobei eine gegebenenfalls durch R und R gebildete Iso-

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propyliden- oder 1-Isobutylidengruppe unter den Reaktionsbedingungen, gegebenenfalls in modifizierter Form abgespalten wird. Man setzt die so erhältliche Verbindung der Formel XVIa, worin R eine Aminoschutzgruppe R und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac bedeuten, mit Aethylenoxyd unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel um und erhält so das Zwischenprodukt der Formel III.

In Verbindungen der Formel X vorkommende Acyl-

gruppen Ac können irgenwelche Acylreste von organischen Carbonsäuren mit gegebenenfalls geschützten funktionellen Gruppen darstellen, in erster Linie einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten der 6-Aminopenam-3-carbonsäureverbindungen enthaltene Acylreste, wie einen monoeyeIiseheη Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl-, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-, z.B: den 4-IIydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-/ Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5~Amino-5-carboxy-valeroyl-,, n-Butylthioacetyl- oder Allylthioacetyl-, insbesondere den- ·- Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, oder dann einen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest> wie einen der obgenannten, Acylreste von Halbestern der Kohlensäure .

Die Umwandlung einer Säureverbindung Xa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid Xb kann z.B. durch Ueberführen in

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ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem HaIogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester , in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung Xb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel XI unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung Xc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel XI direkt in die gewünschte Verbindung der Formel χΐΐ überführen lässt.

Verätherte Hydroxygruppen X bilden zusammen mit der Carbony!gruppierung eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe. Solche Gruppen sind insbesondere diejenigen der Formel -0-R , -O-R und -0-R , worin R > R und R den obgenannten Resten R_, R und R_ entsprechen.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel Xc mit einer Verbindung der Formel XI, insbesondere mit einem 2-Halogen-äthanol R-OH. z.B. mit 2,2,2-Trichlor- oder 2-Bromäthanol, einem Arylcarbonylmethanol R -OH, z.B. Phenacylalkohol, oder einem Ary!methanol R^-OH, z.B. 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.

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Eine Acylaitiinogruppe in einem Zwischenprodukt der
Formel XII, in welcher Ac für eine in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäureverbindungen enthaltene Acylgruppe steht, kann
in an sich bekannter Weise, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, wenn erwünscht, nach Schützen von funktionellen
Gruppen in einem Acylrest (z.B. durch Acylierung, Veresterung oder Silylierung), z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, wie Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des Imidchloride mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des Iminoäthers in einem
wässrigen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, gespalten werden. Der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren
Niederalkoxycarbonyl-, z.B. der tert.-Butyloxycarbonyl-, sowie tert.-Pentyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylrestes, kann z.B. durch Behandeln mit
Trifluoressigsäure abgespalten werden.

In einem Zwischenprodukt der Formel XIII, worin R₁
für Wasserstoff steht, kann dieser durch eine geeignete,
unter den nachfolgenden Reaktionsbedindungen leicht abspalt-

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Na

bare Acylgruppe ersetzt werden; eine solche ist z.B. die Acylgruppe der Formel -C(^O)-X , insbesondere der Formeln -C(=0)-0-R^a, -C(=O)-O-R oder -C(=O)-O-r^c. Die Acylierung kann gegebenenfalls stufenweise, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden.

Die Spaltung der substituierten Hydroxycarbonylgruppierung der Formel -C(=0)-X in einer Verbindung der Formel XIII kann nach dem oben beschriebenen Verfahren, das je nach Art des Restes X entsprechend modifiziert wird, durchgeführt werden, d.h. eine Gruppe der Formel -C(=0)-0~R oder

-C(=O)-O-R , worin R^a in erster Linie für die 2,2,2-Trichloro ο

äthyl-, ferner die 2-Jodäthyl- oder die in diese umwandelbare 2-Bromäthylgruppe und R insbesondere für die Phenacylgruppe steht, gegebenenfalls nach Umwandlung einer dieser Gruppen, wie der 2-Bromäthyl- in die 2-Jodäthylgruppe,durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure, und eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R^C, worin R^C in

ο ο

erster Linie für die 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzy!gruppe steht, durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man in Gegenwart von Wasser arbeitet oder aufarbeitet.

Das gegebenenfalls als Zwischenprodukt gebildete

4,4-Dime thy1-5-thi a-2,7-diazabicycIo[4.2.0 j oct-2-en-8-on, welches insbesondere bei der nicht-reduktiven Spaltung einer Gruppe der Formel -C("O)-X im Zwischenprodukt der Formel

c XIII, worin X die Gruppe der Formel -0-R dar-

° 209819/1160 °

8AD ORIGINAL

stellt, ferner auch bei der Spaltung einer Gruppe der Formel -C(=O)-X , worin X die Gruppe der Formel -O-R darstellt., mit Hilfe eines stark-reduzierenden Metallsalzes, auftritt, kann durch erschöpfende Reduktion in das gewünschte 3-Isopropyl-4-thia~2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on übcrgeführ*: oder dann aus einem Gemisch mit letzterem abgetrennt werden. Man verwendet zur Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung im 4,4-Dimethyl-5~thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2~en~ 8-on, die unter gleichzeitiger Umlagerung zum 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclol3.2.0]heptan-7-on verläuft, vorzugsweise chemische Reduktionsmittel, in erster Linie reduzierende Metalle oder Metallverbindungen, wie die obgenannten, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, oder eines Alkohols. Ein Gemisch des 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3.2.0]heptan-7-ons und des 4_/4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en~8-ons, wie es in erster Linie bei einer reduktiven Spaltung der Gruppe der Formel -C(=O)-X in einem Zwischenprodukt der Formel XIII, worin X eine Gruppe der Formel -O-R bedeutet, entstehen kann, wird nach an sich bekannten Trennmethoden, 2.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren in die Einzelverbindungen aufgetrennt.

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Die Oxydation von Verbindungen der Formeln XIV und XV kann mit Hilfe von, zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen, wie Kupfer-II- oder Eisen-III-salzen, z.B. -halogeniden oder -sulfaten, als Katalysatoren), Halogen, insbesondere Jod, Hypohalogeniten, wie Alkalimetallhypohalogeniten, Eisen-III-chlorid, oder Schwermetall-, wie Bleiacylaten, z.B. Bleitetraacetat, üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Vera-iiüungsmittels, wie Benzol, Aethanol, Aceton oder Essigsäure, und gegebenenfalls von Wasser vorgenommen werden.

Ueblicherweise führt man Aminoschutzgruppen nach dem oben beschriebenen Verfahren in die Aminogruppen des rohen Disulfids ein, eine Acylgruppe z.B. dxirch Behandeln mit einer Säure oder einem Derivat davon, z.B. einem Halogenid, gegebenenfalls stufenweise und/oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels oder basischen Mittels, und eine Triarylrnethyl-, z.B. die Tritylgruppe, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie einem Trity!halogenid, z.B. -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin. Dabei können gegebenenfalls vorhandene Isopropyliden- öder 1-Isobutylidengruppen vorgängig oder gleichzeitig abgespalten werden.

Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der

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Behandlung einer Verbindung der Formel XVI, worin R^a eine Aminoschutzgruppe und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, mit Aethylenoxyd einsetzt, kommen z.B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reaktion in neutralem oder schwach-saurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure einsetzt.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe in der Herstellung der Ausgangsstoffe können an Zwischenprodukten Zusatzmassnahmen durchgeführt werden, mittels welchen sie in andere Zwischenprodukte des gleichen Typs umgewandelt werden können; Zusatzmassnahmen dieser Art werden z.B. nach den oben beschriebenen, bei EndstoffUmwandlungen angewandten Verfahren durchgeführt. In einem Ausgangsrnaterial der Formel II kann man z.B. in einem 2-Bromäthylrest R_, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, das Brom- durch ein Jodatorn austauschen.

Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionel-Ie Gruppen in den Reaktionsteilnehmern, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt worden.

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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der

vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose,, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, MethyIceHulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lös-

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lichkeitsVermittler, Salze zur Regulierung des osmotischsn Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmaacitischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisc·' wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung? Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Ein Gemisch von 0,221 g des rohen <i-[4ß- (2-Hydroxyäthylmercapto) -2-OXO-3/3- (N-phenylacetylamino) -1-azetidinyl]-a-tr ipheny lpho.sjjhor any liden-essigsäure~tert.-bu ty !esters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur ricehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Dar Rückstand wird in 100 ml Toluoi aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der gewünschte 7jB-(N-Phenylacetylamino)-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester der Formel

V—CH₂~C5—HN S

CH CH CH₀

Il I ²

0=0 N CH

O=C-O-C(CH₃)-

der sich durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten α- [4/3-Foriny line thy lmercapto-2-oxo~3ß- (N-phonylacotyl-amino) --l-azetidi ny.l ] -α- tripheny Iphosphoranyliden-csaigsäure-tort.-butylester der Formel

2 0 9 819/1160 ^ßAD ORig/_NAL

-OT \

CH CH H

O=C N

-C(CH

bildet, wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und schmilzt nach Kristallisieren aus Diäthyl äther bei 149-151°; [ο]^° = +87° ±2° (c = 0,45 in Chloroform); Dünnschichtchromatograrnm (Silikagel) : Rf/VO,48 (System: Toluol/ Essigsäuroäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionssi:>ektrum (in reinem Aethanol) : ?. 258 ηιμ; Infrarotabsorptionsspcktruin (in

max

Methylonchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,48μ, 5,62μ,. 5,81μ, 5,93μ, 6,10μ, 6,67μ, 7,15μ, 7,3-Ιμ, 7,7Ομ, 8,65μ und 9,Ο3μ.

Bot spiel 2:

Ein Gemisch von 0,03 g 7ß-(N-Phenylacetyl-amino)-ceph-3-ein-4-carbonsäure-tert.-butylestcr und 0,5 ml Trifluor-Gssigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die TrifluoresGig:;aure. wird dann unter vermindertem

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Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7ß-{N-Phenylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

O=C-OH

mit Methylenchlorid, enthaltend 5% Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf = 0,47 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).

Beispiel . 3:

Ein Gemisch von 1,53 g roher α-[3α-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-pheriylglycyl)-amino-4a-(2-hydroxyäthylthio)-2-oxo-l-azetidinyl]-α-(triphenylphosphoranyliden)-essigsaure-tert.-butylester in 60 ml eines 1:1-Gemisches von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid v/ird während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatraosphäre stehen gelassen, dann noch 2 Stunden bei 50 gehalten. Hm engt ein, nimmt

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in 500 ml Toluol auf und wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g Silikagel chromatographiert und der 7ß- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-ct-phenylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylestcr der Formel

(CH ) C-O-C-HH

·* * Il
0

O=C—Q-C(CH V

mit einem 8:2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan, F.. 159-161°; [a]_D° = +29° +. 2° (c = 0,521 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf <-^0,67 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : λ = 255 η\μ (£ = 54ΟΟ); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2'.68μ, 2.89μ, 3.33μ, 5.57μ, 5.79μ, 5.88μ, 6.08μ, 6.22μ, 6.70μ, 7.15μ, 7.28μ, 7.68μ, 8.04μ, 8.64μ, 9.05μ, 9.7 9μ.

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Beispiel 4:

Ein Gemisch von 0,6367 g 7ß-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-ccph-B-em-'l-carbonsäure-tert..-butylester in 30 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minu-'ten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 100 ml Toluol versetzt und eingedampft. Per Rückstand wird nochmals in 100 ml eines 3:1-Gemisches von Toluol und Methanol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet. Der weisse pulverförmige Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 13 ml einer1%-igen Lösung von Triethylamin in Diäthylather versetzt, wobei sich ein voluminöser neuer Niederschlag bildet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschlämmt und abgenutscht. Man wäscht mit etwa 150 ml Methylenchlorid nach und trocknet unter Hochvakuum. Man erhält so die 70-(D-a-Phenylglycyl)-aminoeeph-3-em-4-carbonsäure in der zwitterionischen Form der Formel

Il
I—C—HN

I, CH CH

3 ι ι

OC -( 20981 9/1160

als schwach-gelbliches, amorphes Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf^-O, 29 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30}; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser) : A = 250 πιμ

TTl el JC

< 6 = 4300) .

Beispiel 5:

Eine Lösung von 0,955 g 7ß- (N-Phenylacetyl-amino) ceph-3-em-4~carbonsäure in 60 ml absolutem Methylenchlorid wird mit O,720 g Trimethylchlorsilan und O,474 g absolutem Pyridin versetzt« Man rührt während 60 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt das Gemisch auf unter -20 ab, und gibt dann nacheinander eine Lösung von 3,20 g absolutem Pyridin in 30 ml absolutem Methylenchlorid und 23,4 ml einer igen Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt während 60 Minuten bei -10 bis -12 , kühlt erneut auf etwa -20 ab und lässt dann 15 ml absolutes Methanol zufliessen. Man rührt während 2 5 Minuten bei -10 , dann während 35 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 15 ml Wasser zu, erhöht den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von Triäthylamin von 1,8 auf 2,2 und rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Der pH-

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is

Wert wird durch erneute Zugabe von Triethylamin auf 3,8 erhöht, das zweiphasige Gemisch wird während 90 Minuten unter Kühlen im Eisbad gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand -wird mit Methanol, Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und im Vcikuumexsikkator getrocknet. Man erhält so die 7j3-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

CH CH CH„

r ι ι ²

O=C N CH

/S

O=C—OH

in amorpher Form; das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 6:

Eine Lösung von 1,275 g 7/3-Phenylacetylaminoceph-3-em-4-carbonsäure in 5 ml Methanol und 20 ml Dioxan wird mit einem üeberschuss von Diphenyldiazomethan versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man versetzt das rotgefärbte Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Essigsäure und dampft unter ver-

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mindertem Druck zur Trockne ein. Der ölige gelbliche Rückstand wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und in der Wärme mit Diäthyläther versetzt. Der farblose Niederschlag (verfilzte Nadeln) wird abfiltriert, mit Diäthyläther, dann mit Pentan gewaschen und getrocknet; man erhält so den yB-Phenylacetylamino-ceph-S-em-^-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel

P. 163.5-164.5°; [α]^° = +30° _+ 1° (c = 0,968 in Dioxan) ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf = 0,55 (System Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf = O,4O (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: X = 258 πιμ (6 = 6100) und

λ . = 240 ΐημ (E = 5250) (in Methylenchlorid) und λ mm ^ ^J max

259 mμ (6 = 6050) und X_min = 239 πιμ (£. = 4950) (in 95 % Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.9Ομ.

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5.57μ, 5.76μ, 5,91μ, 6,09μ, 6,66μ, 7,13μ, 8,12μ, 8,63μ, 9,θ7μ, 10,43μ und 12,22μ (in Methylenchlorid) und bei 3,Ο1μ, 5.60μ, 5,β2μ 6.04μ, 6.08μ (Schulter), 6.51μ und 7.13μ (in Mineralöl).

Man kann den 7ß-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester ebenfalls erhalten, wenn man im Beispiel 1 anstelle des α- [4/3- (2-Hydroxyä thy !mercapto) ■^-oxo-Sß-phenylacetylamino-l-azetidinyl)-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-buty!ester den entsprechenden Diphenylmethylester einsetzt.

Eine Lösung von 0, 566 g 7j3-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird' in Essigsäureäthylester und 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester und die organische Lösung zweimal mit 0,5-raolarer Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Die voreinigten wässrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure .angesäuert. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsul-

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fat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silikagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die 7ß-Phenylacetylamino-ceph-S-em^-carbonsäure.mit Methylenchlorid, enthaltend 10-20% Essigsäuremethylester eluiert. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190—191 ι Dünnschichtchromatogramm {Silikagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht) : Rf = 0,58 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5i21), Rf = 0,265 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50), Rf = O,53 (System: h-Butanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40), Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).

Beispiel 7:

Eine Lösung von 1,94 g 7ß-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -15° abgekühlt, dann mit 3,8.6 ml absolutem pyridin und 31,6 ml einer 896-igen Lösung von Phos-

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phorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei —10 und während weiteren 30 Minuten bei -5 gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf -20 ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die Innentemperatur nicht über -IO ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -10 gerührt, während einer weiteren Stunde bei 25-30 stehengelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20%-iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 2O Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel (5% Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessxgsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 3% Essigsäuremethylester den V/J-Amino-ceph-S-em-'i-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel

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9«

ο=σ

den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadeiförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyl— äther wäscht und trocknet, F. 153-154 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,65 (System: Toluol/Aceton 2:1), Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,33 (System Toluol/Diäthyläther 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:

λ = 257 ΐημ (£ = 8150) und λ . = 245 πιμ (£ = 7730) (in iuax mm

Methylenchlorid) und λ = 255 mu (£ = 5500) und A . =

max ^ min

236 πιμ ( = 4650) (in 95 % Aethanol) ; Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.91μ, 2.97μ, 5.61μ, 5.78μ, 6.11μ, 7.14μ, 8.15μ, 8.29, 9.14μ und 9.83μ (in Methylenchlorid) und bei 2.99μ, 5.65μ, 5.77μ, 6.08μ, 7.14μ, 7.74μ, 7.84μ, 8.08μ, 8.53μ, 9.14μ, 9.85μ und 10.35 (in Mineralöl) .

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Beispiel 8:

Man übergiesst 0,380 g Vß
säure-diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5%-igen Lösung von Triäthylarain in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche. Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Diäthylather gewaschen und unter vermindertem Druck bei 35 getrocknet. Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 70-Aminoceph-3-em-4-carbonsäure zersetzt sich bei 215 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = O,28 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) und Rf = O,21 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum

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(in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3.12μ, 3.80μ, 4.12μ (Schulter), 4.92μ, 5.54μ, 6.05μ (Schulter), 6.19μ, 6.55μ, 7.05μ, 7.42μ, 8.23μ, 8.79μ, 9.55μ, 12.08μ, 12.69μ und 13.04μ.

Beispiel 9:

Eine Aufschlämmung von 0,070 g 7£-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,031 g Triäthylamin in 0,35 ml Methylenchlorid versetzt, die Suspension mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 Minuten, zeitweise im Ultraschallbad, gerührt.

Man löst 0,102 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,040 g 4-Methylmorpholin, und ve'rdünnt mit 10 ml Acetonitril. Man kühlt auf -20° ab und gibt unter Rühren 0,060 g Chlorameisensäureisobutylester zu, worauf man während 30 Minuten bei -15 reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen auf unter -20 wird dann die milchige Suspension des Tri-Mthylammoniumsalzes der 7/3-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure zugegeben. Man rührt -das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -15 , weitere 30 Minuten bei 0° und schließlich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht

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mit Acetonitril, Methylenchlorid und Diäthyläther nach und trocknet das Filtrat, das zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen und das Gemisch unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Eis durch Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel (Säule; Zusatz von 5% Wasser) chromatographiert. Man eluiert zuerst unreagiertes tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin mit Methylenchlorid und Methylenchlorid enthaltend steigende Anteile von Aceton, und anschliessend die 7£-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

ν H

<{ V>—CH C -HN

CJL, NIJ CIf CH CJI,

I ^J I I I I '

COC-O 0--C --N CJl

O=C-OH

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in amorpher Form; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem Aethanol) : Λ = 2 52 ταμ {£. - 5100) ; Infrarotab-

max

sorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische )3andcn bei ΰ,ΟΙμ, 5,85μ, 5,92μ und 6,12μ; Dünnschichtchrojnatograram (Silikagel G; Nachweis mit .Joddampf) : Rf = 0,6-0,7 (System: n-Butariol/Essigsäure/Wasser 44:12:44).

Beispiel 1O:

Eine Lösung von 0,02 g 73-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure in · 3 ml reiner Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zweimal mit je 20 ml eines l:l-Gemisches von.Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und während 16 Stunden bei 0,0001 mm Hg getrocknet . Die 7ß-[N-(D-a-Phenylglycyl)-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure erhält man als gelblichen Pulver, indem man zu einer Lösung in Wasser und Methanol des erhaltenen Salzes mit Trifluoressigsäure mit einer äquivalenten Menge Triäthylamins zugibt, eindampft und den Rückstand mit Methylenchlorid digeriert. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch

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und spektroskopisch identisch mit dem im Beispiel 4 beschriebciin'-n Produkt.

Beispiel 11:

Eine Auf schlärnraung von 0,20 g N- (2 , 2 , 2-Trichloräthoxy-carbonyl)-D-a-phenylglycin in 6 ml eines l:l-Gemisches von Tetrahydrofuran und Acetonitril wird mit 0,085 ml Triäthylamin versetzt. Nach Abkühlen auf -10 tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss O,O8 ml Chlorameisensäureisobutylester zu und rührt während 15 Minuten bei -10 . Zur Lösung des gemischten Anhydrids wird eine Lösung, bestehend aus 0,160 g 7ß-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,081 ml Triäthylamin in 2 ml eines 1:1-Gemisches von Wasser und Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 0 ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0 und während 90 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, dann die Hauptmenge der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 5 ml Essigsäureäthylester verdünnt. Ungelöstes Material wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche und eines Diatomeenerdopräparats abfiltriert. Die Schichten des Filtrats werden getrennt; die organische Phase wird mit

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der Dikaliumhydrogenphosphatlosung nachextrahiert und verworfen. Die wässrigen Phasen werden mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit frischem Essigsäureäthylester Überuehichtet und mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an 10 g Silikagel chromatographiert. Unverändertes N-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl)-D-a-phenylglycin wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol/Essigsäureäthylester eluiert. Die 7ß-[N- (2,2,2-Trichlor,äthoxycarbonyl)-D-a-glycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

CLO-OH₂-O-C=O

=C—OH

wird mit dom Toluol-Essigsäureäthylester-Geinisch eluiert, wobei man gegenüber dem 4:!-Verhältnis steigende Anteile

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Essigsäureäthylester verwendet, Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,61μ, 5,86μ, 5,92μ und 6,12μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : λ = 252 ΐημ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ^ 0,8 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 71,5:7,5:21).

Beispiel 12:

Eine Lösung von 0,120 g Iß-[N-(2,2,2-Trichlor~ äthoxycarbonyl)-D-a-phenylglycylJ-amino-ceph-S-em-^carbonsäure in 6 ml Dimethylformamid wird mit 10 ml 90%-iger wässriger Essigsäure versetzt und dann mit 0,600 g Zinkstaub behandelt. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert den unreagierten Zinkstaub ab, wäscht mit Dimethylformamid nach und·verrührt das Filtrat während etwa 10 Minuten mit 25 ml eines Ionenaustauschers (Dowex 50-16; 20-50 mesh; Sulfonsäure Typ in der H-Ionenform). Der Austauscher wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat dampft man im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von weniger als 30° (Rotationsverdampfer) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 5 ml eines 8:2-Gemisches von Methanol und Wasser gelöst und mit einer 1%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,3 ge-

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stellt. Man rührt während 1 Stunde im Eisbad, dampft zur Trockne ein und digeriert den Rückstand mit Methylenchlorid. Man filtriert ab, wäscht gründlich mit Methylenchlorid und trocknet am Hochvakuum. Man erhält so die 7/3-(D-a-Phenylglycylamino)-ceph~3-em-4-carbonsäure, die mit der nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhältlichen Verbindung identisch ist.

Beispiel 13:

Die im Beispiel 5 oder 7 beschriebene 7/3-Amino ceph-3-em~4-carbonsäure kann nach den folgenden allgmeinen Verfahren N-acyliert und in 7/3- (N-Acyl-amino) -ceph-3 em-4-carbonsäuren der Formel

Ac—HN

CH CH CH₀

I I I ² (IB)

O=C N CH

COOH
übergeführt werden:

Varianto_A: 0,4 mMol einer Säure [AcOH] wird in Λ ml absolutem Methylonchlorid unter Hinzufügen von O,O56 ml (0,4

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mMol) Triäthylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthylamin, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf -15° abgekühlten Lösung wird 0,0452 ml (0,4 mMol) Trichloressxgsäurechlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stammlösung 22,6 ml (200 mMol) Trichloressxgsäurechlorid, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während 30 Minuten bei -15 gerührt. Die Lösung mit dem gemischten Anhydrid [Ac-O-C (=O)-CC1 ] wird mit einer feindispersen, auf -15 abgekühlten Aufschlämmung von 0,040 g (0,2 mMol) V/ä-Amino-ceph-S-em-^ carbonsäure und 0,056 ml (0,4 mMol) Triäthylamin in 4 ml Methylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei -15 und dann während 30 Minuten*bei 20 im Ultraschallbad vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, und der erhaltene Rückstand zwischen 10 ml einer 10%-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 8,9) und 5 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt (30-50 ml) wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem während 2-5 Stunden auf einer Dünnschichtplatte an Silicagel präparativ chromatographiert. Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre

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/OO

wird die unter dem Ultraviolettlicht (2 54 πιμ) absorbierende Silicagcl-Zonc mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis 30 ml Aethanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die VjS-N-Ac-amino-ceph-S-em-^-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.

Falls die Dünnschichtplatte mehr als eine, im Ultraviolettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Material wird im Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten Zone wird einer erneuten präparativen Dünnschichttrennung unterworfen, wobei man das chromatographisch einheitliche Produkt isolieren kann.

Variante B; 0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONaJ in 2 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichloreicetylchlorid wie. bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol 7|B-Amino-ceph--3--em-4-carbonsäu.re und 0,2 mMol Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.

Variante C: Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcCi] in 2 jnl Mcthylenehlorid wird zu einer auf -1!5° abgekühlten Lösung von O,O4O g (0,2 mMol) Tg

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4-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 ml-lol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.

Beispiel 14:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 13, Variante B das Natriumsalz des Malonsäure-methylhalbesters als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7/3- (N-Methoxycarbonylacetyl-amino)-ceph-3-em—4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

H₇CO—G-CH —Cf—

^J Il ^d If ~ 0 0

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System Essigsäureäthylester/Essigsäure 9:1) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):· * bei 255 πιμ;· Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,58μ.

Beispiel 15:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 13, Va-

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riante A das Bromessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7j3-(N-Bromacetyl-amino)-ceph-3-cm-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

Br—CH —C—
0

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,2 5-0,35 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (0,1-molare wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung):

bei 254 mu.
max

Beispiel 16:

Ein Gemisch von 0,128 g (0,4 mMol) 7ß~(N-Bromacetyl-amino) -ceph-3-em-4-carbönsäure in 0,5 ml Methanol und 0,047 g (0,5 mMol) 4-Amino-pyridin wird in Gegenwart von 0,048 g (0,5 mMol) Diisopropyl-äthyl-amin bei 40° bis zur beendigten Reaktion (Kontrolle mittels Dünnschichtchromatographie) umgesetzt. Man dampft ein und unterwirft den Rückstand zweimal der präparativen Dünnschichtchromatographie (Silicagel). Die so erhältliche 73-[N-(4-Aminopyridinium-acetyl)-aminoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

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CH CH CH₀

. I I I ²

O=O- N CH

oi- o^s

zeigt einen Rf-Wert von 0,25-0,4 im Dünnschichtchromatograrara (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): A bei 262 ΐημ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) charakterstische Bande bei 5,62μ.'

Beispiel 17:

Verwendet man im Beispiel 13, Variante C das Phenyloxyacetylchlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7/3- (N-Phenyloxyacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

/ Vs—o—_CH —ο—

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bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogranun (Silicagel: System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,4-0,5 aufweist. '

Beispiel 18 j

Ein Gemisch von 0,160 g 7jB- (N-Bromacetyl-amino) -ceph-3-em-4-carbonsäure , 0,066 g 4-Mercapto~pyridin und 0,057 g Diisopropyläthylamin in 5 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Man dampft ein, digeriert den Rückstand mit einem l:l-Gemisch von Aceton und Diä tikis'ther, filtriert und wäscht gründlich nach. Die in amorpher Form erhältliche 7ß-[N-(4-Pyridylthioacetyl)-amino]-ceph-3-em 4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

bedeutet, zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigüäure/Wasser 42:24:4:30) einen Ri-Wert von Ο,3ϋ-Ο,4 5; .Tnfr.arotnbuorptionsspol;trum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,62μ.

209819/1160 SADORlGiNAL

2161567

Beispiel 19:

Eine 10%-ige Aufschlämmung von 0,040 g 7j3-Aminoceph-3~em-4~carbonsäure und 0,0202 g (0,2 mMol) Triäthylamin in Methylenchlorid wird mit einer 10%-igen Lösung von 0,0218 g (0,26 mMol) Diketen in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde bei 22 im Ultraschallbad vibriert; nach etwa 30 Minuten erhält man eine klare Lösung. Man arbeitet das Reaktionsgemisch nach dem Verfahren des Beispiels 13, Variante A auf und erhält so die 7j3- (N-Acetoacetyl-amino) ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

H G-O-CH-C- ^ Il Il
0 0

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogranun (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-m. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung: X bei 238 ηιμ und 265 πιμ.

209819/1160

^216Ί567

Beispiel 20:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 13, Variante A die Cyanessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7/J- (N-Cyanacetyl-amino)~ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

NsC—CII —C—;
0

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogranun (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,45-0,55 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molar er wässriger Natrxurnhydrogencarbonat lösung) : A bei 254 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 4,32μ und 5,6θμ.

Beispiel 21:

Verwendet man im Beispiel 13, Variante C des a-Cyan-propionsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7/3- (N-a-Cyanpropionyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formol

209819/1160

N=C-CH-	-c—
I	I
CH3	0

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in O,l-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Λ bei 255 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 4,44μ und 5,62μ.

Beispiel 22:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 13, Variante A die cc-Gyan-phenylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7/3- (N-a-Cyan-phenylacetylamino)-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

C=N 0

209819/1180

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): λ bei 260 ίαμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 4,42μ und 5,62μ.

Beispiel 23:

Eine 10%-ige Suspension von 0,040 g (0,2 mMol) ηβ-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,0429 g (0,3 mMol) Tri-nhutylamin in Dimethylformamid wird mit einer 10%-igen Lösung von 0,0422 g (0,4 mMol) 2-Chloräthylisocyanat in Dimethylformamid versetzt und das Gemisch während einer Stunde bei 22 im Ultraschallbad vibriert. Man arbeitet dann nach dem im Beis£>iel 13 beschriebenen Verfahren, Variante Λ aus und erhält so die 7j3— [N- (2-Chloräthylaminocarbonyl) -amino] -ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

Cl-CH — CH -HN—C—

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bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) Rf-Werte von 0,4-0,5 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):

A bei 2 54 rau.
max '

Beispiel 24:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 13, Varinate A die Dichloressigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-(N-Dichloracetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

{Λ η Λ*ΙΤ ΓΙ

² Il

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,50 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): /k bei 253 ίαμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineral-

It ld XV

öl): charakteristische Bande bei 5,67μ.

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MO

Beispiel 25:

Verwendet man im Beispiel 13, Variante C das Phenylessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7)3- (N-Phenylacetyl-amino) -ceph-S-em^-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsaure/Wasser 40:24:6:30) einen Rf-Wert von 0,47 aufweist. Die Verbindung ist mit der nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren herstellbaren Verbindung laut Dünnschichtchromeitograitm identisch.

Beispiel 26:

Verwendet man im Beispiel 13,Variante C das 2-Thienylacetylchlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die Iß-(N-2-Thienylacetyl-amino)-ceph~3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

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^-CJI-- G— ² Il O

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogreimm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung)

λ bei 237 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): max ^

charakteristische Bande bei 5,62μ.

Bei spie] 27:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 13, Variante A Phenylmalonsäure als ^^cyld erendes Ausgeingsmaterial, so erhält man die 7/3- (N-a-Carboxy-phenylacetyl-amino) -ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formol

0 / \V-_C] 1 C--

o-c-oii

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Mi

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) zwei Zonen aufweist: Die rascher wandernde Zone mit Rf = 0,4-0,5 enthält die 7/3- (N-Phenylacetyl-amino) -ceph-S-em-^-carbonsäure und die langsexmer wandernde Zone mit Rf = 0,2-0,3 die erwünschte 7/3-(N-oc-Carboxy-phenylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

Beispiel 28:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 13, Variante B das Natriumsalz der DL-cc- (N-tert.-Butyl-oxycarbonylamino)-2-thienylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 70-[N-a-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-amino)-2-thienylacetyl-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

NH

O=C-O-C(CH,)

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"bedeutet , und die dünnschichtchromatograiphir.ch (Silicagel) gereinigt wird und im System Essigsäureäthyloster/Pyridin/ Essigsäure/Wasser (62:21:6:11) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist. Sie kann nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren in die 7£-[N- (cc-Amino-2-thienylacetyl) -amino]-ceph-3-eni-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

-CH C—

I υ

bedeutet, übergeführt werden; diese liegt als Zwitterion vor und weist im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) im System Essigsäureäthylester/Methyläthylketon/Ameisensäure/ Wasser (50:30:10:10) einen Rf-Wert von 0,4-0,5 auf.

Beispiel 29:

Eine Lösung von der nach dem im Beispiel 15 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7ß-(N-Bromacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure (etwa 0,15 mMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid wird mit 0,0126 g (0,10 mMol) Tetrazo1 in 0,3 ml Di-

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inethyl.Lormcim.id versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Man arbeitet nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren auf und erhält so die Ί ß-(N-L-Tetrazolylacetyl-amino)-ceph-B-em-^carbonsäure der Formel ΓIi, worin Ac den P.esL der Formel

N N---CfL—^α— OH ₀

bedeutet, und die im DünnschLchtchromatogramm (Silicagel; Sys tem η-Butαηο 1/Pyridin/Essigsäure/Wasser (42 : 24: 4: 30) einen Rf-Wert von 0,4-0,5 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): A bei 255 mu. ^ max ^

Beispiel 30:

Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 15 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7/B- (N-Bromacetyl-amino) ceph-3-em-4-carbonsäure (etwa 0,15 rnMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyläthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid mit O,0205 g (0,18 mMol) 2-Mercapto-l-methyl-imidazol in 0,3 ml Dimethylformamid nach dem im Beispiel 28 beschriebenen Verfahren um_fwobei man während 7 Stunden bei 20 reagieren

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lässt, so erhält man die 7ß-[N-(l-Methyl-2-imidazolyl-thioacetyl)-amino]-ceph-S-em^-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

-—N

C—S-CH —C-- ^d Il O

bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol) : A bei 252 πιμ.

max

Beispiel 31:

Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 0,100 g 4-Guanylsemicarbazid-dihydrochlorid in 0,6 ml Wasser gibt man eine Lösung von 0,037 g Natriumnitrit in 0,4 ml Wasser. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei 0 gerührt, dann bei 0 zu einer mit Triäthylamin auf pH 7,5 gestellten Lösung von 0,173 g 7/3-1N-(D-a-Phenylglycyl)-amino ]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 4 ml Wasser getropft. Man rührt eine Stunde bei 0 , fil-

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triert den abgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so die rohe 7j3-[N-D-a- (3-Guanyl-ureido)-phenylacetylaraino]-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

bedeutet, die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf r^ 0,30-0,35 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol) \ = 2 52 πιμ.

ΓΏ3Λ

Beispiel 32:

■ Bei Verwendung von 7)3-[N- (D-a-Amino-2-thienylacetyl) amin<^-ceph-3-em-4-carbonsäure erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 31 als amorphen Pulver die 7/3-[N-D-a- (3-Guanylureido)-2-thienylacetylamino]-ceph"3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

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Il
-CH-C- _m

I •

NH C- --NH C

Il ^x • O 2

bedeutet.

Beispiel 33:

Eine Suspension von 0,100 g 7£-[N-(D-a-Phenylglycyl) amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 5 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,0364 g Triäthylamin versetzt und während 10 Minuten gerührt; dabei geht das meiste Material in Lösung. Man kühlt auf -5 und gibt portionenweise insgesamt 0,0652 g des Triäthylamin-Schwefeltrioxyd-Komplexes (Smp. 89-90 ) zu. Man rührt während 5 Minuten bei 0 und während zwei Stunden bei 20 . Die Lösung wird mit 0,9 mMol Natrium-oc-äthyl-hexanoat behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diäthyläther wird der pulverförmige Niederschlag enthaltend das Dinatriumsalz der 7£-[N-(D-a-Sulfoamino-phenylacetyl)-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

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Nil—SO_V1I
J

bcdcuLet, unter Hochvakuum getrocknet; Dünrischichtchromatogramm (Siliccigel) : Rf = 0,10 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 71,5:7,5:21); UltraviolettabsorptionsspeTctrum (in
Wasser) : A = 253 ΐημ.

Beispiel 34:

Bei Verwendung von 7j3-[N-(D-a-Amino-2-thienylacetyl)-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure im Beispiel 33 erhält
man in analoger Weise als amorphes Pulver das Dinatriumsalz der 7/3- [N- (D-a-Sulfoamino-2-thienylacetyl) -amino] -ceph-3-em 4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

y- cn—c—

NH- SO,H
bedeutet -

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Beispiel 35:

Eine Suspension von 0,110 g Vß carbonsäure in 2 ml Wasser wird durch Zugabe von 0,0635 g Natriumhydrogencarbonat in Lösung gebracht und bei 0 mit 0,142 g a-Sulfo-phenylacetylchlorid in 3 ml Diäthylather tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5° gerührt, anschliessend mit 1,5 mMol Natrium-a~äthyI-hexanoat behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diäthyläther wird der pulverförmig© Niederschlag, bestehend aus dem Dinatriumsalz der 7£-IN-(a-Sulfo-phenylacetyl)-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel IB, worin Ac den Rest der Formel

y— CH

σ—

80 H

bedeutet, unter Hochvakuum getrocknet; Dunnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf~ 0,15-0,25 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23).

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Beispiel 36:

Man löst 0,335 g 7/5- (DT-a-PhenylglycyD-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in 15 ml Wasser bei 5 , versetzt mit 0,085 g Natriumhydrogencarbonat, dann mit 0,030 g Formaldehyd. Man rührt während 2 Stunden, filtriert und lyophilisiert das FiI-trat. Man erhält als Rückstand die 70-(5-Oxo-4-phenyl-l,3-diaza-l-cyclopentyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

O=C—OH

die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,35 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) aufweist.

Beispiel 37:

Ein Gemisch von 1.0 g 7£-(D-a-Phenylglycyl)-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in 10 ml Aceton wird mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Zimmer-

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nt

temperatur, filtriert und dampft das Filtrat dann ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH-Wert wird mittels
2-n. Salzsäure auf 2,5 gestellt und der Niederschlag dann
filtriert und getrocknet. Die als farbloses Produkt erhältliche 73-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l,3-diaza-l-cyclopentyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

0=0—OH

zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert bei"0,40 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24: 6:30).

Die in den vorangegangenen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:

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^A: Man führt 15 ml eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustauschers (H -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Triäthylamin in 100 ml V/asser in die Triäthylammoniumsalz-Form über, wäscht die Kolonne mit 'j>00 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Ein Volumen von h$ ml wird entnommen und bei einem Druck von 0,01 mm Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz von ?enicillin~G Viird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammoniumsalzes in einem Gemisch von 4-0 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran v/ird auf -10 gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml ChlorameisensUureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 9° Minuten bei -5 bis 0 , versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 S Natriumazid in h ml Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei -5 bis 0 . Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid,

209819/1160 _ßAD

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, ^ι\,Ί1\ι_} 5,62μ, 5.»8θμ, 5,9V> β,βθ\ι .und 8,50.

Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml 2,2,2-Trichlorathanol versetzt und während 25 Stunden bei 70 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt aus der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit βθ ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem Aether gewaschen. Man erhält so das reine 2,2-Dimethyl-6/3-(N-phenyIacetyl-amino) -3- (N-2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam,.das bei 223-223,5° schmilzt; [aL = +172° (c = l,0l8 in Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0^μ, 5,6ΐ\ι,

und 11

Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 S des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 70 erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 3-.I^socy^anato-2,2-dimethyl-6jB-(N-pheny 1-acetyl-amino)-penam; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei ~$_}0&\\., 4,48μ,

209819/1160

SAD ORIGINAL

JVi

5,62μ, 5,96μ und 6,7Ou; erhält und dieses durch Umsetzen mit 2,2,2-Trichloräthanol in das gewünschte 2,2-Dimethyl-6ß_ (N-phenvlacetyl-amino)-3-(N-2_/2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penara überführt.

Eine Lösung von 11,Og 2,2-Dimethy 1-6/3- (N-phenylacetylamino)~3-(N~2,2,2-trichloräthoxyearbonyl-amino)-penam in einem Gemisch von 2^0 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 25.,6 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10 mit l66 ml einer 1Obigen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und anschliessend während jO Minuten bei 0° gerührt. Dann gibt man unter starkem Kühlen (-10 ) 120 ml absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 80 ml Wasser, stellt den pH-Wert (in mit V/asser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 3,3 und lässt während einer Stunde bei 0 und während einer weiteren Stunde bei 20° reagieren. Man giesst dann unter Rühren auf 500'ml einer 1-m.' wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 50#iger wässriger Trikaliumphosphat-. lösung von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenehlorid gewaschen; die drei ' organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückatand wird in

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40 ml eines l:l-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen) das Gemisch wird während 15 Minuten bei 0 gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält so das 6j3-Amino-2,2-dimethyl"3"(N-2j 2,2~trichlorathoxycarbonyl-ani3.no)-penariij das bei 179-180 (korr.) schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden (in Methylenchlorid) bei 2,90μ, 6,62μ, 7,17μ, 7,27μ, 8,32μ, 8,4βμ, 8, 82μ, 9,25μ und (in Nujol) bei 2,95μ, 3,01μ, 3Α1μ, 5;64μ, 5,8θμ, 6 7,87μ, 8,00μ, 8,27μ, 8,65μ, 8,7Ομ, 9^ΐ6μ und 9ί57μί Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (im System Toluol/ Aceton 8:2) und Rf = 0₃kj> (im System Toluoi/Aceton 6:4); charakteristische Gelbfärbung mit Ninhydrin-Collidin (freie* Aminogruppe).

Ein Gemisch von 0/05 g 6ß-Amino-2,2-dimethyl-3-(N-2_/2_/2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam und O₇I g Zinkstaub in 2 ml eines l:l-Gemisches von Aceton und Wasser wird nach Zugabe von 0/2 ml Essigsäure bei 20 während einer Stunde mit 45 kHz (Ultraschall) filtriert, dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit 50 ml Essigsäureäthylester, trocknet

den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält so das 3-!^s°P^ropyl~4~thia~2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on, P. 151-I55 ; Dünnschichtchrornatogranim: Rf ~ 0,17 (System: Toluol/Aecton 8:2) und Rf = 0,38 (System: Toluoi/Aceton 6:4).

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Ai

Im obigen "Verfahren kann anstelle der Essigsäure 0,2 g Arnmoniurnchlorid oder 0,2 g Pyridinliydrochlorid verwendet werden.

Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptcuv-7~on in 33 ml eines 1 rl-Gemischcs von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71,7 ml einer 0,5-n. Lösung von Jod in Aethanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der unter Hochvakuum getrocknete · Rückstand wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei 0 mit 4,5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Man lässt während 15 Minuten bei 0 und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man trituriert während 30 Minuten mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsäui'eäthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis-[cis-2-Oxo-3j3-(N-phenylacetyl-amino)-4ß-azetidinyl]-disulfid wird mit einem 19:!-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf^r*'O,36 (System: Essigsäureäthylester/

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Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspaktrum (in Kaliurnbromid): charakteristische Banden bei 3,Ο8μ, 5,62μ, 5,97μ und 6,51μ.

Die obige Disulfidverbindung kann ebenfalls wie folgt erhalten, werden:

Eine Lösung von 0,317 g 3,3-Dimethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 3,0 ml Methylenchlorid wird mit 0,254 g Jod in 12,0 ml Benzol versetzt; dabei entsteht sofort ein voluminöser brauner Niederschlag. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ab und zu geschüttelt, dann ■ filtriert und der Filterrückstand mit Benzol und Pentan gewaschen und in 8,0 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 2,0 ml Pyridin versetzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält, die man auf +10 abkühlt und tropfenweise unter Rühren mit 0,4 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von 1,9 g konzentriert. Der gelbe syrupartige Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Bis-[cis--2-oxo-3ß- (N~phenylacetyl-amino)-4/3-aze~ tidinyl]-disulfid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton und Methylenchlorid bei 152-155 (Analysenpräparat: 156,5-158,5i). Eine Lösung von 0,35 g Bis-[cis-2-oxo-3ß-(N-phenylacetyl-

amino)--4/3-azetidinyl)-disulfid *I'n '16 ml 9:1-Gemisch Essigsäure

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und Wa£3ser wird bei etwa 5° mit etwa 3,2 g Aethylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird wäh- . rend 15 Minuten bei etwa 5° und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filtorrückstand mit Aceton nach und dunvpft das FiItrat ein. Der Rückstand v/ird in etwa 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand v/ird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bis-fcis~2-oxo-3j3-(N-phenylacetyl-amino)-4/3-azetidinyl]-disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 19:l-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton das 4/3-(2-Hydroxyäthylmercapto) ~3j3-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-2-on als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 141-142° schmilzt; [a]j?° - +44° ± 2° (c = 0,571 in Aethanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 0,45 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,Ο1μ, 5,68μ, 6,01μ, 6,43μ und 6,52μ.

Eine Lösung von 0,61 g 4/3- (2-IIydroxyäthylmercapto) 3/3-(N-phenylacetyl-amino)-azet.id.i.n-2-on in 3 0 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° tropfenweise mit 1,38 g Chloraraeisonsäure-

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2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetraliydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgcinisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten bei 0 und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silikagel chroma tographiert; man eluiert das 3/3- (N-Phenylacetyl-amino)-4j3~[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)~äthylmercapto]-azetidin~2-on mit einem l:l-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester· Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthy!either in Form von farblosen Nadeln erhalten, F. 99-101 ί Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf-^0,4O (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod); [α] = +3 ±2 (c =0,518 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88μ, 5,58μ, 5,64μ, 5,92μ und 6,62μ.

Ein Gemisch von 1,0 g 3/3-(N-Phenylacetyl-amino)-4/3-[2-(2,2,2-trichlorathoxycarbonyloxy)-äthy!mercapto]-azetidin-2-on und 3,0 g Glyoxylsäure--tert.-butylester-hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit jo 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a-Hydroxy-a-C2-OXO7 3/3- (N-phenylacetyl-amino) -4/3- [ 2- (2,2, 2-trichlorä thoxycarbonyl-

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oxy)~äthylmercapto]-l-azetidinyl|-essigsäure-tert.-butylester_f der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe a-Hydroxy-a-£2-oxo-3£-(N-phenylacetyl-amino)-4ß~[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-l~azetidinyIj-essigsäuretert.-buty!ester wird in 20 ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei -10 tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in IO ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3O Minuten bei -10 bis -5 und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem a-Chlor-a-j2-oxo-3^-(N-phenylacetyl-amino)-4£-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-l-azetidinyl| -essigsäuretert.-butylester eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.

Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen a-Chlor-a-.£2-0x0-3/3- (N-phenylacetyl-amino) -4/3-[2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-l-azetidinyll-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographicrt, wobei man mit einem l:l-Gemisch

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von Toluol und Essigsäureäthylester den α-.£2-0x0-3)3- (N-phenylacetyl-amino) -4jS-[ 2- (2, 2 , 2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthyl- .· mercaptoJ-1-azetidinyl?-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf^0,57 (System: Toluol/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,42μ, 5,6Sp, 5,97μ, 6,10μ und 6,65μ.

Ein Gemisch von 0,225 g a-^2-Oxo-3)3-(N-phenylacetylamino) -4)3- [ 2- (2,2, 2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercaptoJ-1-azetidinylfr-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 15° gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 2 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriurnchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den α-[4/3- (2-Hydroxyäthylmercapto)-2-oxo-3ß-(N-phenylacetyl-aminö)-l-azetidinyl]-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschi chtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf--VO,24 (System: Toluol/Aceton 1:1).

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B: Eine Lösung von 10,0 g 3-Isopropyl--4-thia-2,6-diazab.icyclo[3,2,0]heptan-7-on in 200 ml eines l:l-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 436 ml einer 0,2-molaren Lösung von Jod in Aethanol versetzt und nach einer Stunde Stehenlassen bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Bis- (cis-3£-amino-2-oxo-4j3~azetidinyl) -disulf id, wird unter Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Das nach dem obigen Verfahren erhältliche Rohprodukt wird in 200 ml eines 1:1-Gemisches Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, mit 8,4 ml Triäthylamin versetzt und langsam zu einem auf -10 gekühlten Gemisch N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin, 8,95 ml Triäthylamin und 8,40 g Chlorameisensäureisobutylester in 170 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach einer Stunde bei 0 und einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingeengt und in 800 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 200 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 500 g Silikagel chromatographiert. Das Bis-[cis-33-(N-tert.-butyloxycarbony1-D-a-phenylglycyl)-amino-2-oxo-4/3-azetidinyl]-disulfid wird mit Essig-

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433

säuraäthyloster eluiert. Das amorphe Produkt schmilzt bei 163-166° mit Zersetzen; Ia]_n ⁰ = +145° +1° (c = 0,930 in ChIo-

D "

roform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf) : Rf ^ 0,33 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorpl-ionsspektrum (in Aethanol) : ^. =257 mp (£ = 2200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.9Ομ, 2.98μ, 3.34μ, 5.63μ, 5.9Ομ, 6.68μ, 7.29μ, 8.11μ, 8.58μ und 9.53μ.

Eine Lösung von 5,63 g Bis-[cis-3/3- (K-tert.-butyl- " oxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-2-oxo-43-azetidinyl]-disulfid-in 190 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit etwa 60 g Aethylenoxyd und 56 g Zinkstaub versetzt, und während einer Stunde bei Raumtemperatur stark gerührt. Man filtriert und engt das Filtrat ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 150 g Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Essigsäureäthylester und erhält so das 3/3- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycylJ-arnino-4/3-(2-hydroxyäthylthio)-Bzetidin-2-on, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 130-131° schmilzt; [al ° = -64° +2° (c = 0,622 in Aethanol);

D ~

Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf):

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AVf

Rf^ 0,47 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrura (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.9Ομ, 3.00μ, 3.25μ, 3.34μ, 5.61μ, 5.83μ, 5.91μ, 6.68μ, 7.29μ, 8.58μ und 9.02μ.

Man versetzt exne auf 0 gekühlte Lösung von 4,80 g

3a- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4/3- (2-hydroxyäthylthio) - azetidin-2-on und 7,74 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,9 g Pyridin in 50 ml Tetrahydrofuran, rührt während 15 Minuten bei 0 und während 30 Minuten bei Räumtemperatür und engt ein. Man nimmt in 500 ml Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dampft ein. Der Rückstand wird an 300 ml Silikagel chromatographiert; man oluiert mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester das nicht-kristalline 3/3- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4j3- [ 2- (2 , 2, 2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-azetidin-2-on, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf -^-0,55 (System: Essigsäureäthylester) und Rf ^ 0,19 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1) : Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 3.35μ, 3.42μ, 5.61μ, 5.66μ, 5.85μ,.5.92μ, 6.75μ, 7.06μ, 8.14μ und 8.61μ.

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Man dehydratisiert ein Gemisch von 13,5 g Glyoxysäure-tert.-butylester-hydrat in 160 ml Toluol durch Abdestillieren von etwa 80 ml Toluol, gibt zu 5,29 g 3£-(N-tert.~ PAityloxycarbonyl-D-oc-pheny Iglycyl) -amino-4B~ [ 2- (2, 2, 2-trich.lorüthoxycarbonyloxy)--äthylthio]-azetidin-2-on und erwärmt dels Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 90°. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Toluol auf ein Volumen von 150 ml, wäscht fünfmal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat \ind dampft ein. Der Rückstand enthält den a-i 3/3- (N-tert .-Butyloxycarbonyl-D-a-phenyIglycyl) -amino-4J3- [ 2- (2, 2 , 2-trichloräthoxycarbonyl·- oxy)-äthylthio~2~oxo-l--azetidinyll -a-hydroxy-essigsäure-tert.-butylestcr und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Man löst das ölige Produkt in 100 ml eines 1:1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan und versetzt bei etwa -5 mit 2,24 ml Pyridin und innerhalb von 10 Minuten mit 2,00 ml Thionylchlorid in einem l:l-Gemisch von Tetrahydrofuran und Dioxan. Nach 30-minütigem Stehen bei -5° wird das Kühlbad entfernt; man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat und dampft ein. Der Rückstand enthält den cc-Chlor-α-ί3ß~ (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenyIglycyl) -amino-4/3- [ 2- (2, 2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylthiöJ-2-oxo~l-azetinyl|-essigsäure-tert.-butylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

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Man löst das obige Rohprodukt in 100 ml eines 1:1-Gcmisches von Tetrahydrofuran und Dioxan, versetzt mit 4,86 g Triphcny!phosphin und 0,75 ml Pyridin und erwärmt unter einer Stickstoffatmosphäre während 10 Stunden bei 50°. Die dunkelrote Lösung wird eingeengt, der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und das Gemisch zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert, wobei man den α-ί 3/3- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4ß-[2-(2,2,2~trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-2-oxo-l~azetidinyl|-atriphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ^- 0,25 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum ;( in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 3.44μ, 5.67μ, 5.86μ, 5.92μ, 6.14μ und 6.76μ.

Eine Lösung von 1,74 g α-^3/3- (N-tert.-Butyloxycarbonyl--D-a~phenyIglycyl)-amino-4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) äthylthio]~2-oxo-l-azetidinyIj-α-tripheny.!phosphoranyliden-escigsäure-tert.-butylester in 65 ml eines 9:1-Geni.Lsches von Essigsäure und Wasser wird mit 12 g Zinkstaub versetzt und während einer Stunde bei Räumtempercitür gerührt. Man filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in 500 ml Essigsäureäthylester axif. Man

209819/1160 ^ßÄD

wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält so den cc-lSa·*· (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4a~(2-hydroxyäthylthio)~2-oxo-l-azetidinyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf^v- 0,29 (System: Toluol/Aceton 3:2); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 3.42μ, 5.68μ, 5.86μ, 5.93μ, 6.16μ, 6.75μ und 8.75μ.

Beispiel 38:

Kapseln, enthaltend 0,250 g 7ß-(D-a-Phenylglycyl) amino-ceph-3-em-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 100¹OOO Kapseln):

7jS- (D-a-Phenylglycyl) -amino-ceph-3-em-

carbonsäure 25¹OOO g

Weizenstärke 2'5OO g

Magnesiumstearat 1 Ό00 g

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/hf

Die 7B-(D-a-Phenylglycyl)-amino-ceph-S-em^-carbonsäure, die Weizenstärke und die Magnesiumstearat werden gut miteinander vermischt und in Kapseln Nr. 1 abgefüllt.

Beispiel 39:

Kapseln enthaltend 0,5 g 7)3- (D-a-Phenylglycyl) -amino-ceph-3-em-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt.

Zusammensetzung (für 2000 Kapseln):

7i3-(D-a-Phenylglycyl)-amino-ceph-3-em- 1000.00 g

4-carbonsäure

Polyvinylpyrrolidon 15.00 g

Maisstärke 115.00 g

Magnesiumstearat 20.00 g

Man befeuchtet die 7)3-(D-a-Phenylglycyl)-amino-ceph-3~em-4-carbonsäure mit 300 ml einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 95%-igem Aethanol, treibt das Gemisch durch ein Sieb mit 3 mm Maschenweite und trocknet das Granulat unter vermindertem Druck bei 40-50 . Man siebt durch ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite, gibt die Maisstärke und das Magnesiumstearat zu, vermischt und füllt das Gemisch in Steckkapseln (Grosse 0) ab.

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Claims (112)

1. Patentansprüche

   ;[lJ Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-ceph-3-em-4-

   carbonsäureverbindungen der Formel

   ^vl CH CH

   ι ι r (D

   O=C N CH

   /y

   •worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R und R zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R für Wasserstoff ,oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest r' steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 43—(2-Hydroxy-äthylthio)-l-(a~phosphoranyliden-geschütz-

   l· b te carboxymethyl)-33-N-R,-W-R₁-amino-azetidin-2-on-verbindung

   JL χ

   der Formel

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   JNO

   R^A

   ^Ri\

   N S-CH₉-CH-OH

   \ / ^{2 2}

   CH CH

   O=C! N _p

   C=P-R,

   I ^b

   ^Rc

   worin jeder der Reste R , R, und R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, die Carbinolgruppe zu einer Formylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht, in

   A einer erhältlichen Verbindung die Gruppe R₁ und/oder den eine Acylgruppe Ac darstellenden Rest R oder eine durch R. und R. gebildete bivalente Aminoschutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxy!gruppierung der Formel -C(=0)-0-R_? in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte

   p^

   Carboxy!gruppierung der Formel -C(=O)-O-R überführt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R₉ überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht. eine erhaltene Verbindung

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   mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellt, R. Wasserstoff und R₂ für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine ver-

   esterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R₂ steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 4/3- (2-Hydroxyäthylthio) -1- (α-phosphoranyliden-veresterte carboxymethyl) -3)3-

   A b
   N-R,-N-R--amino-azetidin-2-on-verbindung der Formel II gemäss

   b A

   Anspruch 1, worin R₁ und R_ die oben und R , R, und R die- im

   12 a D c

   Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und R₁ für eine Acylgruppe Ac steht, die Carbinolgruppe zu einer Formylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbindung die Acylgruppe Ac abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhätllichen Verbindung die freie Aminogruppe acyliert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Estergruppierung der Formel -C(O)-O-R in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-R₂ überführt,

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   und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II geraäss Anspruch'1 verwendet, worin jede der Gruppen R , R, und R für einen gegebenen-

   a ο c

   falls substituierten Niederalkyl- oder Phenylrest steht.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1 verwendet, worin jede der Gruppen R , R, und R für einen gegebenen-

   el O C

   falls substituierten Niederalkyl- oder Phenylrest steht.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch Gekennzeichnet, dass man mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydvcrbin-

   dung in Gegenwart eines Mittels mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften oxydiert.

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6. 6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer oxydierenden organischen SuIfoxydverbindung in Gegenwart eines Mittels mit wassorentzichenden oder wasscraufnehmenden Eigenschaften oxydiert.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aliphatische Sulfoxydverbindung verwendet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aliphatische Sulfoxydverbindung verwendet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diniederalkylsulfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd, verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diniederalkylsulfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd, verwendet .
11. 11· Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Niederalkylensulfoxyd, wie Tetramethylensulfoxyd, verwendet.

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12. 12. Verfahren nach Anspruch 8/ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Niederalkylensulfoxyd, wie Tetramethylensulfoxyd, verwendet.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 7, 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ueberschuss des Sulfoxydoxydationsmittels verwendet.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ueberschuss des SuIfoxydoxydationsmittels verwendet. t
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 7, 9, 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureanhydride als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8, 10, 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureanhydride als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von organischen Carbonsäuren,' wie aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Niederalkancarbonsäure, verwendet.

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    JfH
18. 18. Vorfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von organischen Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Nicderalkancarbonsäure,'verwendet.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid verwendet.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid verwendet.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesaureanhydrid verwendet.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesaureanhydrid verwendet.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von anorganischen Säuren, wie Phosphorsäuren, verwendete
24. 24. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von anorganischen Säuren, wie Phosphorsäuren, verwendet.

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25. 25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentoxyd verwendet.
26. 26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentoxyd verwendet.
27. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 17, 19, 21,

    23 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l:l-Gemisch des

    Sulfoxydoxydationsmittels, insbesondere des Dimethylsulfoxyds, und des Anhydrids, insbesondere des Essigsäureanhydrids; verwendet.
28. 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 16, 18, 20, 22,

    24 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l:l-Gemisch des Sulfoxydoxydationsmittels, insbesondere des Dimethylsulfoxyds, und des Anhydrids, insbesondere des Essigsäureanhydrids, verwendet.
29. 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 7, 9, 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.

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30. 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8, 10, 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Kctenimine als wasscrentziehende oder wasscraufnehmende Mittel verwendet.
31. 31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man Dxcyclohexylcarbodxxmid verwendet.
32. 32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
33. 33. Verfahren nach Anspruch 29 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine in Gegenwart von sauren Katalysatoren verwendet.
34. 34. Verfahren nach Anspruch 30 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine in Gegenwart von sauren Katalysatoren verwendet.
35. 35. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 7, 9, 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefeltrioxyd, gegebenenfalls in Form eines Komplexes, als wasserentzxehendesoder -aufnehmendes Mittel verwendet.

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36. 36. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8, 10, 12 und 14/ dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefeltrioxyd, gegebenenfalls in Form eines Komplexes, als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet.
37. 37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3/ 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Aminoschutzgruppe R. und/oder eine Acylgruppe R. abspaltet.
38. 38. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 und 36, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Acylgruppe R^ abspaltet.
39. 39. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -C(=O)-O-R_ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inkl. durch Silylierung, geschützte Carboxylgruppe

    b A

    und R₃ Wasserstoff darstellen, die Aminoschutzgruppe R eine geeignete Acylgruppe Ac darstellt und man diese durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium abspaltet.

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40. 40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -Cf=O)-O-R₂ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inkl. durch Silylierung, geschützte Carboxylgruppe

    b A

    und R₁ Wasserstoff darstellen, die Acylgruppe R₁ durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium abspaltet.
41. 41. Verfahren nach Anspruch 37 oder 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die unsubstituierte Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, schützt.
42. 42. Verfahren nach Anspruch 38 und 40, dadurch gekennzeich-•net, dass man in einer erhaltenen Verbindung die unsubstituierte Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, schützt.
43. 43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 und 41, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer leicht in die freie Carboxylgruppe überführbaren geschützten Carboxylgruppe -C(=0)-0-R diese in die freie Carboxylgruppe überführt.

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44. 44. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer leicht in die freie Carboxylgruppe überführbaren veresterten Carboxylgruppe -C(=O)-O-R diese in die freie Carboxylgruppe überführt.
45. 45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

    11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, und 43, dadurch gekennzeichnet, dass man in'einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe -C(=0)-0-R diese verestert.
46. 46. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

    12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man in 'einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe -C(=0)-0-R_ diese verestert.
47. 47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

    11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43 und 45, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet· und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

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    JSA
48. 48. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

    12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44 und 46, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe vorwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
49. 49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

    13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43,

    45 und 47, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.
50. 50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

    12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42,

    44, 46 und 48, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.
51. 51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

    13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43,

    45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R* für Wasserstoff oder für einen in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb-

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    oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R.. für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organischen

    ι - «6

    Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen , oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch, hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese •über führbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. i
52. 52. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, .4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für Wasserstoff oder für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Ainino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats steht, R-Wasserstoff bedeutet und R_ Wasserstoff oder einen organischen Rest R₂ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel oder beim Behandeln

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    mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.
53. 53. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R- für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R₁ Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest, den Phenacylrest, den 4-Methoxybenzyl- eier 4-Nitrobenzylrest,,ferner den piphenylmethyl-, 4,4'-Dimethoxydiphe ylraethyl-, Trityl- oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methylrest steht.

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54. 54. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 1Ö, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für Wasserstoff oder für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amirio-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R₁ Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl- oder 2-Bromäthylrest oder den Phenacylrest steht.
55. 55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R₁ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

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    R¹¹ O

    I I

    R-(O_n c— (ia)

    bedeutet, worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatxschen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatxschen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternares Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten alipha-

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    JSi

    tischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, bedeutet, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abge-

    oder Sulfogruppe
    wandelte Carboxylgruppe^/, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder

    209819/1160

    . araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charater aufweist, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasswasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aralipha-

    b tischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und R₁ und R die im Anspruch 53 gegebenen Bedeutungen haben.
56. 56. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48.und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R und R im Anspruch 54 gegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel IA gemäss Anspruch 55 darstellt, worin η für 0 steht und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen odor aromatischen Kohlenwasserstoffreste oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionoll abgewandelte, vorzugsweise vcrätherte Hydroxy- oder Mercapto-, gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe be-

    209819/1160

    deutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte; vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell

    abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R" und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe,oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet,

    BAD ORlQINAL 209819/1 160

    und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasscrstoffrest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dom Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rent, vorzugsweise aromatischen Charakters, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,
57. 57. · Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,. 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

    ^Λ1 CH CH CH_

    I I I ² (la) O=C N CH

    O=C OR'

    209819/1160

    worin R' Wasserstoff darstellt und R" Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

    Il
    Ar CH G (Ib)

    worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, und worin R für Wasserstoff, oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy oder SuIfο steht, oder worin R" die Acylgruppe der Formel Ib bedeutet, worin Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R', welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R' für Wasserstoff, tert.-Butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl, 2-Bromäthyl, Phenacyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl steht, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.
58. 58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 57, worin R¹, R", Ar und R' die im Anspruch 57 gegebenen Bedeutungen haben, und R Wasserstoff, Amino, tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichlorathoxycarbonylami.no, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2-Brom-

    209819/1160

    AU

    äthoxycarbonylamino, Guanylureido, Sulfoamino, Tritylamino, Carboxyl, Dxphenylraethoxycarbonyl oder SuIfο steht, oder worin R" die Acylgruppe der Formel Ib bedeutet, worin Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R', welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.
59. 59. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 57, worin R' die im Anspruch 57 gegebene Bedeutung hat, R¹ Wasserstoff darstellt und R" Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel Ib gemäss Anspruch 57 bedeutet, worin Ar die im Anspruch 57 gegebene Bedeutung hat, und R für Wasserstoff, Amino, tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2-Bromäthoxycarbonylamino, 3-Guanylureido, Sulfoamino, Carboxy oder SuIfο steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.
60. 60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, n, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7/3-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester herstellt.

    209819/1160
61. 61. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48.und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 60 gezeigte Verbindung herstellt.
62. 62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,' 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43_f 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.
63. 63. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

    12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 62 gezeigte Verbindung oder Salze davon herstellt.
64. 64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

    13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 43, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7£-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.
65. 65. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 43, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man den 73-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenyl-glylcyl)-amino]-ceph-S-em^-carbonsäure-tert.-butylester herstellt.

    209813/1160
66. 66. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

    12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40,

    44, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man'die im Anspruch 65 gezeigte Verbindung herstellt.
67. 67. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

    13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 43, 47

    und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7j3-[N- (D-a-Phenylglycyl)-amino]~ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt,
68. 68. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 44, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 65 gezeigte Verbindung oder Salze davon herstellt.
69. 69. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man den 73-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.
70. 70. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 1.1, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 43, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester oder Salze davon herstellt.

    20981 9/1160
71. 71. Das in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren.
72. 72. Das in den Beispielen 3 und 4 beschriebene Verfahren.
73. 73. Das in den Beispielen 5 und 9-35 beschriebene Verfahren.
74. 74. Das in den Beispielen 6-8, 36 und 37 beschriebene Verfahren.
75. 75. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 57, 58, 70 und 74 erhältlichen Verbindungen.
76. 76. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

    11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55,59, 60, 62, 64, 65, 67, 69 und 73 erhältlichen Verbindungen.
77. 77. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 65, 68 und 72 erhältlichen Verbindungen.
78. 78. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

    12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40,

    42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 61, 63 und 71 erhältlichen Vorbindungen.

    209819/1160
79. 79. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 erhältlichen Verbindungen.
80. 80. Die nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 erhältlichen Verbindungen.
81. 81. Die nach dem Verfahren der Beispiele 5 und 9-35 erhältlichen Verbindungen.
82. 82. Die nach dem Verfahren der Beispiele 6-8, 36 und 37 erhältlichen Verbindungen.

    209819/1160
83. 83. 7-Ainino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen der

    Formel

    ^Rl\

    .N

    ² (D

    O=C N . . CH

    O=C—0—R

    worin R₁ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R₁ und R

    JL JL JL

    Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C{=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R- steht.
84. 84. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 83, worin R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organi-

    A a

    sehen Rest R_? steht, R₁ Wasserstoff oder eine Acylgruppe darstellt, und R Wasserstoff bedeutet.

    209819/1160
85. 85. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 83, worin R, für Wasserstoff oder für einen natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Aminopenicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats steht, R Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxy!gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, hydrolytisch, hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
86. 86. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 83, worin R₁ für Wasserstoff oder für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats steht, R Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxylgruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel oder beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutra-

    209819/1160

    len oder schwach-sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder in diese überführbare, veresterte Carboxygruppe bildet.
87. 87. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 83, worin R für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindurigen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R₁ Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest, den Phenacylrest, den 4-Methoxybenzyl- oder 4-Nitrobenzylrest, den Diphenylmethyl-, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl-, Trityl- oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methylrest steht.
88. 88. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 83, worin R für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäuro- oder

    209819/1160

    7-Amino-ceph~3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R für Viasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl- oder 2-Bromäthylrest oder den Phenacylrest steht.
89. 89. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 83, worin R. Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

    R¹¹ 0

    R¹L-(C) ο—

    R¹¹¹

    bedeutet, worin η für 0 steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphaUischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff-

    209819/1160

    rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder herterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und

    III Ϊ

    R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischcn, cycloaliphatisch-aliphatischcn, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, darstellt, R' eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abge-

    oder Sulfogrup_pe_,

    wandelte CarboxylgruppeVeine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionoll abgewandel-

    209819/1160

    A*

    te Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv/asserstoffrest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,
    cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder hc.tcrocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder
    araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,, und R₁ und
    R die im Anspruch 87 gegebenen Bedeutungen haben.

    2098 19/1160

    SAD

    /η.
90. 90. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 83, worin R, die im Anspruch 89 und R die im Anspruch 88 gegebenen Bedeutungen haben, und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe der FormelIA gemäss Anspruch 89 darstellt, worin η für O steht und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, ^f vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- .■ gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet, R' eine gogcbcnen-

    209819/1160

    SAD ORIOiNAL

    falls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppen oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R und

    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen. Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,

    2 0 9 8 19/1160 8AD ORIGINAL

    im.
91. 91. Verbindungen der Formel

    ¹ CH CH CH₀

    I I I ² (Ia) O=C N ' CH

    O=C— 0-R '

    worin R^ Wasserstoff darstellt und R" Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

    Il
    Ar CH C—- (Ib)

    I
    R

    worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor~4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, und worin R für Wasserstoff, oder gegebenenfalls geschützte Amino, Carboxy oder SuIfο steht, oder worin R'¹ die Acylgruppe der Formel Ib bedeutet, worin Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R', welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R' für Wasserstoff, tert.-Butyl, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl, 2-Bromäthyl, Phenacyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl, ferner Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl steht.

    209819/1160
92. 92. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 91, worin R', R'¹, Ar und R' die im Anspruch 91 gegebenen Bedeutungen haben, und R Wasserstoff, Amino, tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2-Bromäthoxycarbonylamino, Guanylureido, Sulfaamino, Tritylamino, Carboxyl, Diphenylmethoxycarbonyl 'oder Sulfo steht, oder worin R" die Acylgruppe der Formel Ib bedeutet, worin Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R', welches für Methylen oder Isopropyliden steht verbunden ist.
93. 93. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 91, worin R' die im Anspruch 91 gegebene Bedeutung hat, R' Wasserstoff darstellt und R" Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel Ib gemäss Anspruch 91 bedeutet, worin Ar die im Anspruch 91 gegebene Bedeutung hat und R für Wasserstoff, Amino, tert.-Butyloxycarbonylamino , 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2-Bromäthoxycarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Sulfoamino, Carboxyl oder Sulfo steht.
94. 94. 70-(Phenylacetyl-aminoJ-ceph-B-em-^carbonsäure-tert.-butylester.
95. 95. 7ß-(N-Phenylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

    209819/1160
96. 96. 7/3-Amino~ceph- 3-em-4-carbonsäure.
97. 97 . Ίβ-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-

    amino]-ceph-S-em^-carbonsäure-tert.-butylester.
98. 98. 7)3-[N- (D-a-Phenylglycyl)-amino]-ceph-3-em-4~carre.
99. 99. 7/3-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester. ,·'
100. 100. 7ß-Amino-ceph~3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester.
101. 101. Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 91, 92 und 100.
102. 102. Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 83, 85, 87, 89, 93, 96 und 99.
103. 103. Salze der im Anspruch 98 gezeigten Verbindung.
104. 104. Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 84, 86, 88, 90 und 95.

     2098Ί9/1160

     /η
105. 105. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 91 und 92.
106. 106. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 83, 85, 87, 89 und
107. 107. Pharmazeutisch verwendbare Salze der im Anspruch 98 gezeigten Verbindung.
108. 108. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 84, 86, 88, 90 und
109. 109. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 91, 92 und 105 beschriebenen Verbindung.
110. 110. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 83, 85, 87, 89, 93 und 106 beschriebenen Verbindungen.
111. 111. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 98 und 107 beschriebenen Verbindungen.

     2Ü981 9/1160
112. 112. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 84, 86, 88, 90, 95 und 108 beschriebenen Verbindungen.

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