CH555859A - Verfahren zur herstellung von 7-amino-ceph-3-em-4-carbonsaeure-verbindungen. - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1     

A A   worin R1    eine Aminoschutzgruppe darstellt, und   R2    für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   Eine Aminoschutzgruppe   RA    ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.



     
A
Organische Reste R2, die zusammen mit der Carboxyl-    gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bilden, sind z. B. organische Reste von Alkohol- oder Phenolverbindungen und können aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste sein.



   Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyloder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.

  B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercaptooder Phenylniederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxyoder Niederalkanoyloxygruppen, oder Halogenatome, ferner durch Oxogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Azidogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoyloder Benzoylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie in Salzform vorliegende Carboxylgruppen oder Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl-, oder Cyangruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie Sulfamoylgruppen oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen, mono-, dioder polysubstituiert sein.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, z. B.   5-8,    vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.

  Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B.



  durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obengenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obengenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ist z.   13.    ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl-   oder Phenyl-niederalkenyl-,      sowie Phenyl-niederalkinyl-    rest dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obengenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triazaoder tetrazacyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in   CL-    oder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d. h. ein gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in   CL-    oder in ss-Stellung, substituierter Niederalkoxycarbonylrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenylbzw. 

  Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure (d. h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter Niederalkenyloxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder   Phenyl-niederalkoxycarbonylrest).    Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z.

  B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest als auch die heterocyclische   Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können; solche Acylreste sind im Niederalkylteil und in der heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls substituierte Niederalkoxycarbonylgruppen, welche im Niederalkylrest eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.



   Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,   n-Butyl-,    Isobutyl-, sek.-Butyl oder tert. Butyl, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methalallyl- oder 3 Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest, z. B. eine Propargyl- oder   ZButinylgruppe    sein kann.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl-, z. B. eine   2-Cyclo-    pentyl-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, z. B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3 Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -1,1oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.



   Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine   Biphenylylgruppe    z. B. einen 4-Biphenylylrest darstellt.



   Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z.   13.    ein   Benzyl-,    1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.



   Heterocyclische Reste sind z. B. monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z. B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridyl-, ferner Pyridiniumreste, Thienyl-, z. B. 2-Thienylreste, oder Furyl-, z. B. 2-Furylreste, oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z. B. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z. B.   l-Isoichinolinylreste,    oder monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza- oder oxazacyclosche Reste aromatischen Charakters, wie Pyrimidinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylreste. Heterocyclischaliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.



   Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-,   Äthoxy-,    n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert. Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2 Brom- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z. B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z. B. Methylen-,   Athylen-    oder Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z. B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z. B.

  Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z. B. Furfuryloxy-, oder Thienylniederalkoxy-, z.   13.    2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.



   Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercap   to-,    z. B. Methylmercapto-, Äthylmercapto- oder n-Butylmercaptogruppen, Niederalkenylmercapto-, z. B. Allylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie monovalente oder divalente, gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen.



  Solche Aminogruppen sind insbesondere   Niederalkylamino-    oder Diniederalkyl-amino-, z. B. Methylamino-,   iaithylamino-,    Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholinooder 4-Methylpiperazinogruppen. Substituierte Aminogruppen sind ferner Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie   Acetylammo    oder Propionylaminogruppen, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegende Sulfoaminogruppen.



   Ein Niederalkanoylrest ist z. B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe.



   Eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist z. B.



  eine in Alkalimetall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppe.



   Ein Niederalkoxycarbonylrest ist z. B. eine   Methoxycar-    bonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Pentyloxycarbonylgruppe.



     Gegebenenfalls N-substituierteCarbamylgruppen    sind z. B.



  N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamyl-, wie N Methyl-,   N-Äthyl-,    N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamylgruppen.



   Eine Sulfamylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein und z. B. einen N-Niederalkyl-sulfamoyl-, wie N-Methyloder N,N-Dimethylsulfamoylgruppe darstellen. In Salzform vorliegende Sulfogruppen sind z. B. in Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzform vorliegende Sulfogruppen.



   Ein Niederalkenyloxycarbonylrest ist z. B. die Vinyloxycarbonylgruppe, während Cycloalkoxycarbonyl- und Phenylniederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Cycloalkylbzw. Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z. B. Adamantyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- oder a-4-Biphenylyl-a-methyläthoxycarbonylgruppen darstellen. Niederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Niederalkylrest z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, sind z. B. Furylniederalkoxycarbonyl-, wie Furfuryloxycarbonyloder Thienylniederalkoxycarbonyl-, z. B. 2-Thenyloxycarbo   nylgruppen. welcher zusammen A   
Ein organischer Rest R2, welcher zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. 

  B. für einen Rest R   a    welcher einen 2-Halogen-niederalkylrest bedeutet, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat.



  Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(   =   O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B.



  mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht a überführbare veresterte Carboxylgruppe. Der Rest   Ro    kann ein, zwei oder mehrere Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodatome, enthalten, wobei insbesondere 2-Chlor-, aber auch 2-Brom-niederalkylreste mehrere, vorzugsweise drei Chlorbzw. Bromatome enthalten, während ein 2-Jod-niederalkyl    a rest in erster Linie nur ein Jodatom aufweist. Der Rest Ro     stellt insbesondere einen 2-Polychlorniederalkyl-, wie 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie den 2,2,2-Trichlor-1-methyläthylrest, dar, kann aber auch z. B. einen 2-Brom-niederalkyl-, wie 2-Polybrom-niederalkyl-, z.

  B. den   2,2,2Tnbromäthyl-,    ferner den 2-Bromäthylrest, oder einen 2-Jod-niederalkyl-, insbesondere den 2-Jodäthyl    rest, bedeuten.



   A
Eine weitere Gruppe R2, die zusammen mit der -C(=O)-    O-Gruppierung eine beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxyl   b    gruppe darstellt, ist die Gruppe   R0,    welche eine Arylcarbonylmethylgruppe bedeutet. In dieser steht der Arylrest für einen bi- oder polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine gegebenenfalls substituierte Naphthyl- und in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Substituenten solcher Gruppen sind z. B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B.

  Methyl-, Äthyl- oder Isopropyl-, ferner Trifluormethyl-, Phenyl-, oder Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyläthylreste, oder funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B.



  Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyloder Äthoxycarbonyl-, ferner Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B. Halogenatome, oder ver ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppen, und/oder gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylamino-, oder Niederalkanoyl-amino-, z. B.



  Acetylaminogruppen. b
Der Methylteil eines Arylcarbonylmethylrestes   Ro    ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch einen organischen Rest, z. B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z.B.



  Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder tert. Butylgruppe, oder einen cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, wie eine Aryl-, z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, z. B. Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzylgruppe, als Substituenten aufweisen.



   Ein Arylcarbonylmethylrest   Rob    ist vorzugsweise der unsubstituierte Phenacylrest, kann aber auch ein im aromatischen Teil substituierter, wie durch Niederalkyl-, z. B. Methylgruppen, Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, substituierter Phenacylrest darstellen.



   A 0
Die Gruppe   R2    kann auch den Rest   R0    darstellen, welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl einen bioder polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren   Bedin-    gungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest ist in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, kann aber auch eine Naphthyl-, wie 1- oder 2 Naphthylgruppe, sein. Substituenten solcher Gruppen sind z.

  B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, die gegebenenfalls funktionelle Gruppen, wie die untenstehenden, als Substituenten enthalten können, oder in erster Linie funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B. Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Äthylcarbonyl-, Carbamoyloder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte   Arnino-,    wie Diniederalkylaminogruppen, oder Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetylgruppen, insbesondere veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Acyloxy-, z. B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppen, oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chloroder Bromatome, in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B.

  Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder   tert.-Butyloxy-,    ferner Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).



   Der Methylteil eines Arylmethylrestes   R O    kann gegebenenfalls, z. B. wie der Methylteil in einem Arylcarbonylmethylrest   Rob,   vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, als Substituenten aufweisen.



   Ein Rest   Roc    ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter a-Phenyl-niederalkyl- oder Benzhydrylrest, wie ein gegebenenfalls durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter 1 Phenyläthyl- oder Benzhydryl-, in erster Linie Benzylrest, insbesondere der 3- oder 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2-Nitrobenzyl- oder   4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl-    rest. A d
Eine Gruppe R2 kann auch den Rest   Ro    darstellen, der zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

  Ein solcher Rest   Rod    ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronenabgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder welche in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das in   CL-    Stellung zum Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom stehende Ringglied bildet.



   Substituenten von polysubstituierten, z. B. di- oder trisubstituierten Methylgruppen R        sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder   Äthylgruppen,    sowie Phenyl- oder Biphenylyl-, z. B. 4-Biphenylylgruppen. Polysubstituierte Methylgruppen   R,    sind z. B. tert.-Butyl- oder   tert.-Pentyl-,    sowie Benzhydryl- oder   2-(4-Biphenylyl) -2-propylreste.   

 

   Eine im Arylrest Elektronen abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist ein bi- oder polycyclischer, insbesondere monocyclischer Aryl-, z. B. Naphthyl- und in erster Linie Phenylrest. Elektronen abgebende Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Stellung des Arylrestes befinden, sind z. B. frei oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, ferner   Äthoxy    oder Isopropyloxygruppen, sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercapto  gruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder tert.-Butylgruppen, oder Aryl-, z. B. Phenylgruppen.



   Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters kann bi- oder polycyclisch sein, ist aber in erster Linie monocyclisch und stellt vor allem einen Furyl-, z. B. 2-Furylrest, oder einen Thienyl-, z. B. 2-Thienylrest, dar.



   Polycycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, in welchen    Rd.    .



     die Methylgruppe R O ein vorzugsweise dreifach verzweig-    tes Ringglied darstellt, sind z. B. 1-Adamantylreste.



   Ein in a-Stellung verknüpfter oxa- und thiacycloaliphatischer Rest ist in erster Linie eine 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl-, sowie 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkenylgruppe, in welcher die Methylgruppe   R d    das   dem    Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom benachbarte, mit dem Sauerstoffatom der Gruppe der Formel -O-R. verknüpfte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise 4-6   Ringkohlenstoffatome    enthält. Solche Reste sind z.B. 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylreste oder entsprechende Schwefelanaloge.



   Bevorzugte Reste Rod sind tert.-Butyl-, tert.-Pentyl-, 4- Methoxybenzyl- und 3,4-Dimethoxybenzylreste, sowie 1 Adamantyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,   3-Dihydro-2-pyranylgrupp    en.



      Rest Rest:R2 A ach einen Rest e   
Der   Rest    R2 kann auch einen Rest   Ro    darstellen, der zusammen mit der   -C( =    O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, gegebenenfalls unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen, z. B. bei pH 7-9, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R        ist vorzugsweise ein mit der   -C( O)-O-Gruppierung    einen aktivierten Esterbildender Rest, insbesondere ein durch elektronenanziehende Gruppen substituierter Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

  Elektronenanziehende Gruppen sind in erster Linie Nitrogruppen, sowie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen, wie Cyan- oder Sulfamoylgruppen, ferner Halogen-, z. B. Chloratome, oder Acylamino-, z. B. Niederalkanoylaminogruppen; diese substituieren vorzugsweise die a-Stellung des Kohlenwasserstoffrestes oder sind mit dieser über, vorzugsweise aromatische, Doppelbindungen unmittelbar in Konjugation oder verbunden. Bevorzugte Reste   R0    sind Nitrophenyl-, z. B. 4-Nitrophenyl    oder 2,4-Dinitrophenyl-, Nitro-phenylniederalkyl, , z. B. 4-    Nitrobenzyl-, Polyhalogenphenyl-, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyloder   2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-,    Cyanmethyl-, oder Acylaminomethyl-, z. B. Phthaloyliminomethyl- oder Succinoyliminomethylreste.

  A
Die Gruppe   R2    kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C(=O)-O- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden f Rest Rof darstellen, in erster Linie einen durch eine Acyloxygruppe substituierten Methylrest, worin der Acylrest, z. B.



  wie der Rest Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere einen Nie deralkanoyl-, z. B. Acetylrest, bedeutet.



   Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der
A Formel I, in welchen R2 für Wasserstoff steht, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Aklalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cyclo aliphatisch-aliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder   Tri- (2-hydroxyäthyl)-amin,    basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Alkylenamine, z. B.



   1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin. Verbindungen der Formel I, die in einem Acylrest   RA    eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren bilden.



  Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht und die in einem Acylrest R1 eine basische Gruppe enthalten, können auch in der Form eines inneren Salzes, d. h.



  in zwitterionischer Form, vorliegen.



   Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin R1 für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3 carbonsäure- oder 7-Aminoceph(3)em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest steht und R2 Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspalt
A baren organischen Rest R2 bedeutet, sind gegen Mikro organismen, wie gram-positive Bakterien, z. B. Staphylo coccus aureus, und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli, insbesondere auch gegen penicillinresistente Bakterien wirksam. So sind sie z. B. gegen Staphylococcus aureus wirksam in Verdünnungen bis zu 0,0001 y/ml. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.



   Die übrigen, unter die Definition der Formel I fallenden Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise z. B. wie unten beschrieben wird, in die ob genannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen über geführt werden können.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I,
A worin R 1 die Acylgruppe Ac bedeutet, welche für einen, in einem vorzugsweise pharmakologisch wirksamen, natürlich vorkommenden oder synthetisch oder biosynthetisch herstell baren N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7   - Amino-cephalosporansäureverbindungen    enthaltenden Acyl rest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht und R2 in erster Linie Wasserstoff, ferner einen organischen Rest dar stellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel oder mit einem che mischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, oder dann unter physiologischen Be dingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.

 

   Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der
6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der
Formel  
EMI5.1     
 worin n für 0 steht und RI einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte,

   vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste   RII    und   RtII    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   RI    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet,   RII    eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und RIII für Wasserstoff steht,

   oder worin n für 1 steht, jeder der Reste RI und   RII    eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und   RIII    Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und   RII    und   RIII    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und RI einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest,

   vorzugsweise aromatischen Charakters,   RII    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und   RIII    Wasserstoff der einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ib steht z. B. n für 0 und RI für eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform, vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxy, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl- und/oder Phenylgruppen, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B.



  Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, RI für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Amino, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl oder   1-Tetrazolylgriippe,    eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe, eine Niederalkylmercapto- oder Niederalkenylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, substituierte Phenylmercapto-, 2-Imidazolylmercapto- oder   1,2,4-Triazol-3-ylmercaptogruppe,    ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z. B. durch Phenyl, Nsubstituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und   RII    und RIII für Wasserstoff, oder n für 1, RI für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, RII für eine Amino- oder Cyangruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Carboxyl- oder Sulfoaminogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe, und RIII für Wasserstoff, oder n für 1,   RI    und   RII    je für ein Halogen-, z. B.

  Bromatom, oder eine Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonylgruppe, und   RIII    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppen RI,   RII    und RIII für eine NiederalkyIgruppe stehen.



   Die obigen Acylgruppen können z. B. durch den Rest der Formel   RIV-(CmH2m)-C(=O)-    dargestellt werden, worin m für 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom eines, vorzugsweise unverzweigten, Alkylenrestes der Formel   -(CmH2m)-    z. B. durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Oxogruppe, z. B.



  durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert sein kann, und worin   RIv    einen, gegebenenfalls im Kern, z. B. wie der obige Alkylenrest, sowie durch Nitro- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Phenyl- oder Cycloalkylrest, oder eine, gegebenenfalls, z. B. wie der obige aromatische oder cycloaliphatische Rest, substituierte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, ferner eine, durch einen gegebenenfalls wie angegeben substituierten, aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, z. B. aromatischen Charakters, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet.

  Solche Acylreste sind z. B. 2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Äthoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, a-Amino-cyclopentylcarbonyl- oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe, z. B.



  einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Sulfoaminogruppe oder einer, vorzugsweise durch den Rest eines Kohlensäurehalbesters, wie den   2,2,2-Trichloräthyloxyearbonyl-,    Phenacyloxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrest, acylierten Aminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,   2    (2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, a-Phenyloxyphenylacetyl-, a-Methoxy-phenylacetyl-, a-Äthoxy-phenylacetyl-,   a-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl-,    a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit, z. 

  B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe), Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, a-Carboxyphenylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salzform oder in veresterter Form vorliegender, Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4-Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienylacetyl-, a-Carboxy-2thienylacetyl- oder a-Carboxy-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell, z. B. wie oben beschrieben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2-thienyl  acetyl- oder a-Amino-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe), 3 Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 1-Imidazolylacetyl-, 1-Methyl5-tetrazolylacetyl-, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl- oder   1,2,4-Triazol-3-yl-thioacetylgruppe.    Ein Acylrest ist z. B.



  auch eine Gruppe der Formel   CnH2n+1-C(=O)-    oder   C,Hz,¯ l-C(= 0)-,    worin n für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z. B. durch Halogenatome, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, oder Oxo-, Azido- oder Nitrogruppen, substituiert sein kann, z.

  B. eine Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Acrylyl-,   Crotonoyl-    3-Butenoyl-,   2 Pentenoyl-,    Methoxyacetyl-, Methylthioacetyl-, Butylthioacetyl-, Allylthioacetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl-, Aminoacetyl-,   5-Amino-5-carboxy-valeryl-    (gegebenenfalls mi substituierter Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyl-, Carboxyacetyl-,   Methoxycarbonylacetyl-,    Äthoxycarbonylacetyl-, Bismethoxycarbonylacetyl-, N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, a-Cyanpropionyl- oder 2-Cyan-3-dimethylacrylylgruppe, ferner ein Rest der Formel   RV-NH-C(=O)-,    worin   Rv    einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder ali phatischen Kohlenwasserstoffrest,

   insbesondere einen, gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxygruppen und/ oder Halogenatome substituierten,   NiederÅalkylrest,    z. B. den N-2-Chloräthylcarbamoylrest, bedeutet.



   Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B.



  mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise mehrfach verzweigter oder durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonyl-, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Pentyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jod äthoxycarbonylrest oder ein in letzteren überführbaren Rest wie der 2-Bromäthoxycarbonylrest, ein, vorzugsweise polycyclischer Cycloalkoxycarbonyl-, z. B. Adamantyloxycarbonylrest, ein Phenylniederalkoxycarbonyl-, in erster Linie   CL-      Phenylniederalkoxycarbonyfrest, worin    die   a-Stellungvorzugs    weise mehrfach substituiert ist, z.

  B. der Diphenylmethoxycarbonyl- oder   a-4-Biphenyl-a-methyläthyloxycarbonylrest    oder ein   Furylniederalkoxycarbonyl-,    in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl-, z. B. Furfuryloxycarbonylrest.



   In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I die
A Gruppe   R1    für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder   7-Amino-ceph(3)en4carbon    säureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste dieser Art, z. B. einen gegebenenfalls sub stituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.

  B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl-, n Butylmercaptoacetyl- oder Allylmercaptoacetyl-, und insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von   6-Amino-penam- 3-    carbonsäure- oder 7-Amino-ceph(3) em-4- carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste dieser Art, z. B. den 2-Chloräthylcarbamoyl-, Cyan acetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl-,   CL-    Amino-2-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe),   l-Amino-cyclo-    hexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit, z.

  B. wie oben beschrieben, substituierter Aminogruppe) oder den a-Carboxy-phenylacetyl- oder a-Carboxy-2-thienylacetylrest (gegebenenfalls mit substituierter Carboxylgruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie den tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonyl- oder den in letzteren überführbaren 2-Brom äthoxycarbonylrest.



   A
Eine Gruppe   R   2 ist in erster Linie Wasserstoff; falls sie für einen organischen Rest steht, bildet sie zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder mit einem sauren Mittel leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe und ist in erster Linie ein durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierter Methyl-, insbesondere der tert.-Butylrest, sowie der 2,2,2-Trichloräthylrest, der 2-Jodäthylrest oder der leicht in diesen überführbare 2-Bromäthylrest, oder der Phenacrylrest.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in überraschender Weise erhalten, wenn man in einer 4ss    (2-Hydroxyäthylmercapto)-1 -(a-phosphoranyliden-veresterte   
A   carboxymethyl)- 3ss-N-131 -amino-    azetidin-2-on-verbindung der Formel
EMI6.1     
 worin jeder der Reste   RaS    Rb und   RG    einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, die Carbinolgruppe zu einer Carbonylgruppe oxydiert, wobei gleichzeitig der   Ringschluss    zu einer Verbindung der Formel I stattfindet.

  Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung
A eine Estergruppierung der Formel   -C(= 0)-O-R2    durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in die freie Carboxylgruppe übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   Im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet jede der Gruppen   Ra      Rt    und   Re    in erster Linie einen gegebenenfalls, z. B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen,   sub    stituierten Phenylrest.

 

   Die Oxydation einer Verbindung der Formel II kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster   Linie Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde, z. B.



  Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydryde zu nennen, insbesondere Anhydryde von organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propionsäureanhydrid, oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa 1:1-Gemisch mit dem Sulfoxydoxydationsmittel verwendet. Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid, oder Ketenimine, z.

  B.   Diphenyl-N-p-tolylketenimin;    diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphat verwendet. Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es üblicherweise in Form eines Komplexes, z. B. mit Pyridin, zur Anwendung bringt.



   Üblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im   Überschuss.    Unter den Reaktionsbedingungen flüssige Sulfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln, verwendet werden.



   Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt.



   Dabei wird eine verfahrensgemäss als Zwischenprodukt erhältliche Carbonylverbindung der Formel
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 unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden, direkt zur erwünschten 7-Amino-ceph(3)em-4-carbonsäureverbindung der Formel I ringgeschlossen.



   Im erfindungsgemässen Verfahren können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Reaktionsteilnehmern, z. B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen, z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen, z. B.



  durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.



   In einer   erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z. B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführ
A bare veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-O-R.2    darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach
A Art des veresternden Restes   R 1,    durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel -C(=   O)-OR O oder    b -C(=O)-OR   z.    B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B.



  Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essigsäure oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-ORo    z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultra c violettem Licht, z. B. unter 290   m,u,    arbeitet, wenn R     z.    B.



  einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Arylmethylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290   m,    wenn   Ro    z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest bedeu d tet, eine Gruppierung -C(=   O)-OR O    z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluores    sigsäure, und eine Gruppierung -C(= O)-OR   z. B. durch Hydrolyse, je nach Art des Restes R 0e auch unter schwach-    sauren oder schwach-basischen Bedingungen, z. B. bei einem pH von etwa 7 bis etwa 9, wie durch Behandeln mit wässrigem Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, einer wässrigen Säure oder einer geeigneten wässrigen Puffer-, z. B.

  Phosphatpufferlösung.



   In einer erhaltenen Verbindung kann eine Gruppierung
A   derFormel-C(=Q)-O-R2in    eine andere dieser Formel übergeführt werden, z. B. eine 2-Bromäthoxycarbonylgruppe a   -C(=O)-O-Ro    durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe.



   Eine z. B. durch eine Silylgruppe geschützte Carboxylgruppe, sowie eine entsprechend geschützte Aminogruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.



   In einer Verbindung mit freier Carboxylgruppe oder einem Salz, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natriumsalz davon, kann die Carboxylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem der obgenannten Mittel in eine durch einen Silyl-, Germanyl- oder Stannylrest umgewandelt werden.



   Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen   Überschuss    des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen mit basischen Gruppen erhält man üblicherweise z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Amminiumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze, z. 

  B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene   Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach temporärem Einführen von salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemischen eingesetzt werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die   verfahrcnsgemäss    verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
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 die Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel   = = O)-X veresterte Hydroxygruppe überführt, worin X für    eine verätherte Hydroxygruppe steht, die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.



   Die so erhältliche Verbindung der Formel
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 wird mit einer Verbindung der Formel
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 oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und in der Additionsverbindung der Formel
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 wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester der Formel
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 worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.

  B. 4-Methylphenylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel
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 worin jeder der Reste   RaS    Rb und   Re    die oben gegebenen Bedeutungen hat und für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (IXb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniurnsalzverbindung der Formel
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 die Phosphoranylidenverbindung der Formel
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 in welcher man die veresterte   Carboxylgruppierung      -C(=O)-X    spaltet und so das Ausgangsmaterial der Formel II herstellt.



   In einer Verbindung der Formel III wird die Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C(= O)-X, insbesondere in eine der Gruppen der Formeln   -O-C(=O)-O-Roa,-    O-C(=O)-O-Rob-O-C(=-O-Roc,   -O-C(= C(=O)-O-Ro-O-C(=O)-O-RO,      -O-C(=O)-O-Rod      und-O-C(=O)-O-Roe    übergeführt,    R a Rb c d e worin Ro RoS Ro Ro und Ro die oben gege-    benen Bedeutungen haben und in erster Linie für 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl- oder tert.-Butylreste stehen.

  Dabei kann man die üblichen Acylierungsmittel, wie Säuren und  insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig. in Gegenwart eines Kondensationsmittels, eine Säure z.   13.    in Gegenwart eines Carbodiimids und ein Säurederivat eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.   13.    Triäthylamin oder Pyridin, einsetzen. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z. B.



  Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogeniden, z. B. Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren   rnit    elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, 4-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man z. B. eine Verbindung der Formel III mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, behandeln, und die so erhätliche Verbindung der Formel IV, worin X für ein Halogen-, z. B. Chloratom, steht, durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkohol, z.

  B. 2,2,2-Trichlor   Methanol,      tert.- Butanol    oder Phenylalkohol, in die gewünschte Verbindung der Formel IV umwandeln. Die Acylierungsreaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder   Lösungsmittelgemischen,    wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck   undj    oder in einer   inertgas-,    z. B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.



   Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel V an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel IV findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 500 C bis etwa 1500 C, und zwar in   Abwesenheit    eines Kondensationsmittels und/ oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktions   fibges    Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des   Hydrats    entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z. B. azeotrop, entfernen kann.



   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungs   mittelgemisches,    wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.



   In einer Verbindung der   Formel    VI kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z. B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid. z.   13.-chlorid,    ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie   Triphent,rlphosphoniumdibromid    oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z. B.

  Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyri   dintyp,    z.   Ii.    Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.   B.    Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.



   In einer erhaltenen Verbindung der Formel VII kann eine   reaktionsfäli!ge    veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z. B. ein   Chloratom    durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jodatom oder eine geeignete organische Sulfonyloxy- wie die Methylsulfonyloxygruppe in Gegenwart von Halogen- wie Chlorionen durch ein Halogen-, z. B. Chloratom, austauschen.



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit der Phosphinverbindung der Formel VIII, worin jede der Gruppen   R,,    Rb und   Re    in erster Linie für Phenyl- sowie einen Niederalkyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/ oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.



   Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel IXa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (IXb); wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z. B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel IX übergeführt werden.



   Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel   = = O)-X in einer Verbindung der Formel IX kann je nach    der Art der Gruppe X in verschiedenartiger Weise   durch    führt werden. So kann man eine Gruppierung -C(=O)-X, worin X die Gruppe der Formel -O-R   a0 und      Ro    darstellt, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel spalten. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.



   Chemische Reduktionsmittel sind z. B. reduzierende Metalle sowie reduzierende Metallverbindungen, z. B. Metalllegierungen   oder -amalgame,    ferner stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff abgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metallegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink, z. B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren wie organischen Carbon-, z. B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen wie Niederalkanolen, z. B.

  Methanol, Äthanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame wie Natrium- oder Kaliumamalgam oder   Aluminiumamalgam    in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln wie Äthern oder Niederalkanolen.

 

   Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom II-salze, z. B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel wie Niederalkanole, Carbonsäuren wie Niederalkancarbonsäure, oder Derivate wie gegebenenfalls substituierte, z. B. niederalkylierte, Amide davon oder   Äther,    z. B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder   Diäthylenglykol-dimethyl-    äther, verwendet werden.



   In einer Verbindung der Formel IX, worin X einen Rest    c der Formel -O-R   darstellt, kann die Gruppe der Formel        -C(=O) X    durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je   nach    nach Art des Substituenten   Ro    länger- oder kürzerwelliges c Licht. So werden z. B. Gruppen der Formel   -C(=O)-O-Ro,    c worin   R0    einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z.

  B. den 4,5-Dime thoxy-2-nitro-benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von über   0    290   m,       diejenigen, in welchen IR z. 13. einen gegebenen-    falls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxyund/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z. B. Ben   Acylrest,    darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290   m,    gespalten.



  Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter verwendet, z. B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 315   mp,    in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z. B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 254   m,.   



   Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z. B.



  gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane, z. B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z. B. Benzol, ferner Alkohole wie Niederalkanole, z. B. Methanol, oder Ketone wie Niederalkanone,   z.B.    Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn erwünscht, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-,   z.B.      Stick-    stoffatmosphäre, durch. d
Eine veresterte Carboxylgruppierung   -C(=O)-O-Ro    kann durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.

  B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B.   p-Toluolsulfoni    säure, gespalten werden. Dabei verwendet man üblicherweise einen Überschuss eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z. B. auf etwa - 200 C bis etwa + 100 C. e
Eine veresterte Carboxylgruppierung   -C( = O)-O-R0    kann   e    hydrolytisch, je nach Rest   Ro    auch unter schwachsauren oder schwach-basischen Bedingungen, z. B. bei einem pH Wert von etwa 7 bis etwa 9, wie durch Behandeln mit einer Säure einer geeigneten wässrigen Puffer-, z. B.

  Phosphatpuf   ferlösung,    oder mit einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, in Gegenwart von Wasser und vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, gespalten werden.



   Dabei unterscheiden sich in einer Verbindung der Formel   Ix    die veresterten Carboxylgruppen der Formeln -C(=O)-X
A und -C(=   O)-O-R2 vorzugsweise    so voneinander, dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgrup   pe    der Formel -C(=O)-X die veresterte Carboxylgruppe der
A Formel -C( =   0)-O-R2    intakt bleibt. Stellt z. B. die veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C( = O)-X    eine der beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.

  B. eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R           b a    oder   -C(=O)-O-Ro    dar, worin   Ro    vorzugsweise für den 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthyl- oder den in letzteren    leicht überführbaren 2-Bromäthylrest und R b0 in erster Linie    für die Phenacylgruppe stehen, so steht die veresterte Carbo
A xylgruppe der Formel -C(=O)-O-R2 z. B. für eine der beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure,
A spaltbaren veresterten Carboxylgruppen   -C( = O)-O-R2,    z. B.



   d d für eine Gruppierung der Formel -C(=   O)-O-Ro,    worin   Ro    vorzugsweise die tert.-Butylgruppe darstellt.



   Die Zwischenprodukte der Formel III erhält man z. B.



  indem man eine Penam-3-carbonsäureverbindung Xa mit der Formel
EMI10.1     
   worin RA    in erster Linie für eine Acylgruppe Ac steht, wobei freie funktionelle Gruppen wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere   AmIno-    und Carboxylgruppen, im Acylrest Ac gegebenenfalls z.

  B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und   Ro    für eine Carboxylgruppe -C(=O)-OH steht (Verbindung Xa), oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel X, worin Ro den Azidocarbonylrest   -C( =    O)-N3 darstellt (Verbindung Xb), überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel X, worin   Ro    die Isocyanatogruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung Xc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel   H-Xo    (XI), worin X0 für eine verätherte Hydroxygruppe steht, die zusammen mit einer Carbonylgruppierung eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X0 darstellt, behandelt.

 

   Man erhält so eine Penamverbindung der Formel
EMI10.2     
 in welcher man, wenn erwünscht, eine Aminoschutzgruppe    R A eine Acylgruppe, z. B. nach dem bekannten Imino1'    halogenid-Iminoäther-Verfahren, durch Wasserstoff ersetzen und, wenn gewünscht, in die freie Aminogruppe wiederum eine Acylgruppe einführen kann, die sich im nächsten Verfahrensschritt unter den Reaktionsbedingungen abspalten lässt.



   In einer so erhältlichen Verbindung der Formel  
EMI11.1     
 worin R   1    Wasserstoff oder eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Acylgruppe Aco darstellt, kann man unter gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser die substituierte, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare Hydroxycarbonylgruppe der Formel -C(= O)-X0 spalten und das gegebenenfalls erhaltene 4,4-Dimethyl-5-thia2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on abtrennen oder in diesem die   Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung    reduzieren. Man erhält so das   3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 .2.Ojheptan    7-on der Formel
EMI11.2     
 Durch Oxydation der Verbindung der Formel XIII oder des.



  z. B. nach dem im österreichischen Patent Nr. 263 768 oder dem in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1 935 637 beschriebenen Verfahren herstellbaren 3,3-Dimethyl-4-thia2,6diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-ons der Formel
EMI11.3     
 gelangt man, gegebenenfalls nach Behandeln mit Wasser, zum   Bis-(cis-3ss-amino-2-oxo4ss-azen.dinyl)    disulfid der Formel
EMI11.4     
 in welchem   111    und R   1   für Wasserstoff oder zusammen für die Isopropyliden- oder 1-Isobutylidengruppe stehen, oder einem Salz, insbesondere Säureadditionssalz, davon. In die Aminogruppen einer solchen Verbindung werden Amino
A schutzgruppen   R   1 eingeführt, Acylgruppen Ac z.

  B. durch Acylierung, wobei eine gegebenenfalls durch R   a    und    R 1    gebildete Isopropyliden- oder   l-Isobutylidengruppe    unter den Reaktionsbedingungen in modifizierter Form abgespalten wird. Man setzt die so erhältliche Verbindung der Formel   XVa.    worin   R1    eine Aminoschutzgruppe, R1A und   R1b    Wasserstoff bedeuten, mit Äthylenoxyd unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel um und erhält so das Zwischenprodukt der Formel III.



   Eine in Verbindungen der Formel XII vorkommende Acylgruppe   RA    kann irgendeinen Acylrest Ac einer organischen Carbonsäure mit gegebenenfalls geschützten funktionellen Gruppen darstellen, in erster Linie einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten der 6-Aminopenam-3-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen monocyclischen Arylacetyloder Aryloxyacetyl-, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-, z. B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5 Amino-5-carboxy-valeroyl-, n-Butylthioacetyl- oder Allylthioacetyl-, insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, oder dann einen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste von Halbestern der Kohlensäure.



   Eine Acyiaminogruppe der Formel Ac-HN- in einem Zwi   schcnprodukt    der Formel XII, in welcher Ac für eine in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N Acylderivaten von   6-Amino-penam-3-carbonsäureverbindun-    gen enthaltene Acylgruppe steht, kann in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, nach Schützen von funktionellen Gruppen in einem Acylrest (z.   B.    durch Acylierung, Veresterung oder Silylierung) oder nach Freisetzen von geschützten funktionellen Gruppen in einem solchen Rest (z. B. durch Hydrolyse, Reduktion oder Behandeln mit einer Säure), wie durch Behandeln mit einem geeigneten anorganischen Säure.



  halogenid, wie Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des Imidchlorids mit einem Alkohol wie Niederalkanol, z. B. Methanol, und Spalten des Iminoäthers in einem wässrigen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, gespalten werden. Der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Carboniederalkoxy-, z. B. der Carbo-tert.-butyloxy- sowie Carbotert.-pentyloxy-, Carboadamantyloxy- oder Carbo-diphenylmethoxyrestes, kann z.

  B. durch Behandeln mit   Trifluoressig-    säure abgespalten werden.    O   
In einem Zwischenprodukt der Formel XIIa, worin   R1    für Wasserstoff steht, kann dieser durch eine geeignete, unter den nachfolgenden Reaktionsbedingungen leicht abspaltbare Acylgruppe ersetzt werden; eine solche ist z. B. die Acylgruppe der Formel   -C(= O)-Xo,    insbesondere der Formeln   -C(=O)-      O¯Ra b b -C(=O)-O-R00.



  O-Ro, -C(=O)-O-Ro oder -C(= O)-O-R,. Die Acylierung    kann gegebenenfalls stufenweise, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden.



   Die Spaltung der substituierten Hydroxycarbonylgruppierung der Formel   -C( O)-Xo    in einer Verbindung der Formel XIIa kann nach dem oben beschriebenen Verfahren, das je nach Art des Restes   Xo    entsprechend modifiziert wird, durchgeführt werden, d. h. eine Gruppe der Formel -C(=O)   O-R a oder b a       oder      oder-C(=O)-O-RO,    worin   m    in erster Linie für die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die 2-Jodäthylgruppe und R        insbesondere für die Phenacylgruppe steht, durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, z. B.

  Zink in Gegenwart von   900/obiger    wässriger Essigsäure, und eine Gruppe der   Formel -C( = O)-O-       R C worin Ro in erster Linie für die 4,5-Dimethoxy-2-nitro o     benzylgruppe steht, durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man in Gegenwart von Wasser arbeitet oder aufarbeitet.



   Das gegebenenfalls als Zwischenprodukt gebildete 4,4   Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.03Oct-2-en-8-on,    welches insbesondere bei der nicht-reduktiven Spaltung einer Gruppe der   Formel -C(= O)-Xo      imZwischenprodukt      der FormelXlla,      worin    worin   X0    die Gruppe der Formel   -O-Ro    darstellt, ferner auch bei der Spaltung einer Gruppe der Formel -C(=O)-Xo, a worin   Xo    die Gruppe der Formel   -O-Ro    darstellt, mit Hilfe eines stark reduzierenden Metallsalzes, auftritt,

   kann durch erschöpfende Reduktion in das gewünschte 3-Isopropyl-4   thia-2,6-diazabicyclo[3 .2.O]heptan-7-on    übergeführt oder dann aus einem Gemisch mit letzterem abgetrennt werden.



  Man verwendet zur Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff Doppelbindung   im 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.O]-    oct-2-.en-8-on, die unter gleichzeitiger Umlagerung zum 3-Iso   propyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on    verläuft, vorzugsweise chemische Reduktionsmittel, in erster Linie reduzierende Metalle oder Metallverbindungen, wie die obgenannten, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, oder eines Alkohols.

  Ein Gemisch des 3 Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo   [3 .2.0]heptan-7-ons    und des 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo   [4.2.0]oct-2-en-S-ons,    wie es in erster Linie bei einer reduktiven Spaltung der Gruppe der   Formel -C(=O)-Xo    in einem Zwischenprodukt der For a mel XIIa, worin   Xo    eine Gruppe   der Formel -O-R0    bedeutet, entstehen kann, wird nach an sich bekannten Trennmethoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren in die Einzelverbindungen aufgetrennt.



   Die Oxydation von Verbindungen der Formeln XIII und XIV kann mit Hilfe von zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen wie Kupfer-II- oder Eisen-IIIsalzen, z. B. -halogeniden oder -sulfaten, als Katalysatoren), Halogen, insbesondere Jod, Hypohalogeniten wie Alkalimetallhypohalogeniten, Eisen-III-chlorid oder Schwermetallwie Bleiacylaten, z. B. Bleitetraacetat, üblicherweise in   Ge    genwart eines geeigneten Verdünnungsmittels wie Benzol, Äthanol, Aceton oder Essigsäure, und gegebenenfalls von Wasser vorgenommen werden.



   Üblicherweise führt man Aminoschutzgruppen nach dem oben beschriebenen Verfahren in die Aminogruppen des rohen Disulfids ein, eine Acylgruppe z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem Derivat davon, z. B. einem Halogenid, gegebenenfalls stufenweise und/oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels oder basischen Mittels, und eine Triarylmethyl-, z. B. die Tritylgruppe, durch Behan deln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie einem   Tritylhalogeuid,    z.   B. -chlorid,    vorzugsweise in
Gegenwart eines basischen Mittels wie Pyridin. Dabei können gegebenenfalls vorhandene Isopropyliden- oder 1-Iso   butylidengruppen    gleichzeitig abgespalten werden.



   Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der Behandlung einer Verbindung der Formel XVIa, worin   R t    eine Aminoschutzgruppe und R 1 Wasserstoff bedeuten, mit dem Äthylenoxyd einsetzt, kommen z. B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reak tion in neutralem oder schwach saurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure einsetzt.



   Auf irgendeiner geeigneten Stufe in der Herstellung der Ausgangsstoffe können an Zwischenprodukten Zusatzmassnahmen durchgeführt werden, mittels welchen sie in andere Zwischenprodukte des gleichen Typs umgewandelt werden können. Zusatzmassnahmen dieser Art werden z. B. nach den oben beschriebenen, bei Endstoffumwandlungen angewandten Verfahren durchgeführt. In einem Ausgangsmaterial der
A   FormelII    kann man z. B. in   einem2-Bromäthylrest    R2, z. B.



  durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, das Brom- durch ein Jodatom austauschen.



   Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Reaktionsteilnehmern, z. B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.



   Die Verbindungen der Formel I mit pharmakologischen Wirkungen können z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z. B.



  Wasser, Gelatine, Saccharide wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und Öle, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe.



  Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.



  Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der vorliegen den Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

 

   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,221 g des rohen   a-[4ss-(2-Hydroxy-      äthylmercapto)-2-oxo-3ss-(N-phenylacetylamino)-1-azetidin-      yl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters    in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der   gewünschte 7-(N-Phenylacetylamino)-ceph-3-em-4-carbon-    säure-tert.--butylester der Formel  
EMI13.1     
 der sich durch   Ringschluss    aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten a-   [4ss-Formylmethylmercapto-2-oxo-3ss-      (N-phenylacetyl-amino)- I-azetidinyl] -a-triphenylphosphorany-    liden-essigsäure-tert.-butylester der Formel
EMI13.2     
 bildet, wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und schmilzt nach Kristallisieren aus Diäthyläther bei   149-1510;      [α]D20    = + 870 + 20 (c = 0,45 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf   - 0,48    (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in reinem Äthanol):   max    258   m,; In-    frarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00   in,      3,48 ,      5,62 u,    5,81   C"   5,93   ,lt,    6,10   jt,    6,67   zur      7,15 y,      7,31 leu,    7,70  , 8,65   y   und   9,03 .   



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,03 g 7-(N-Phenylacetyl-amino)-ceph3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7-(N-Phenylacetyl-amino)-ceph-3-em-4carbonsäure der Formel
EMI13.3     
 mit Methylenchlorid, enthaltend 5   O/o    Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf = 0,47 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).



   Das im Beispiel 1 verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Man führt 15 ml eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustauschers
0   (H    -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Tri äthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniumsalzform über, wäscht die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Ein Volumen von 45 ml wird entnommen und bei einem Druck von 0,01 mm Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz von Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



   Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammoniumsalzes in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf - 100 gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran ver    setzt. Man rührt während 90 Minuten bei - 50 bis 0 , ver-    setzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid und 4 ml Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei   5  50 bis 00. Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extra-    hiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Exktrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.

  Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05  ,   4,71 ,    5,62  , 5,80  ,   5,94 ,      6,69 u    und 8,50  .



   Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml   2,2,2-Trichloräthanol    versetzt und während 25 Stunden bei 700 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt, und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt aus der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem Äther gewaschen.

  Man erhält so das reine    2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichlor    äthoxycarbonyl-amino)-penam, das bei   223-223,50    schmilzt;    [CL] 20= + 1720 (c = 1,018 in Äthanol); Infrarotabsorptions
D    spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04  , 5,61  , 5,77   ,      6,97,u,      6,70 ,      8,30 ,    9,17  , 9,62   und 11,85  .



   Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 700 erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6 (N-phenylacetyl-amino)-penam; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,06  ,   4,48 ,    5,62  ,   5,96 t    und   6,70 ;    erhält und dieses durch Umsetzen mit   2,2,2-Trichloräthanol    in das gewünschte 2,2 Dimethyl 6-(N-phenylacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam überführt.



   Eine Lösung von 11,0 g 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetylamino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam in einem Gemisch von 240 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 25,6 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei - 100 mit 166 ml einer 100/oigen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei   0     gerührt. Dann gibt man unter starkem Kühlen   (-100)    120 ml absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 80 ml Wasser, stellt den pH-Wert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 3,3 und lässt während einer Stunde bei   0     und während einer weiteren Stunde bei 200 reagieren. 

  Man giesst dann unter Rühren auf 500 ml einer 1-m. wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von   500/obiger    wässriger Trikaliumphosphatlösung von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen; die drei organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat ge  trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 40 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen; das Gemisch wird während 15 Minuten bei   0     gekühlt und der Niederschlag abfiltriert.



  Man erhält so das   6-Amino-2,2-dimethyl-3-(N-2,2,2-trichlor-    äthoxycarbonyl-amino)-penam, das bei   179-1800    (korr.) schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden (in Methylenchlorid) bei 2,90   y,    5,58   ,u,    6,62   ,a,    7,17   u,    7,27   ,u,    8,32   ,a,    8,46   ,lt,      8,82,u,    9,25   u    und 9,62   ,u;

  ;    (in Nujol) bei 2,95   ,u,    3,01   ,      3,11 um    5,64   y,      5,80 um    6,35   y,      7,60 um      7,87,er,      8,00,u,      8,27 es,      8,65 um      8,70 ,    9,16   u   und   9,57 t±;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (im System Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,43 (im System Toluol/Aceton 6:4); charakteristische Gelbfärbung mit Ninhydrin-Collidin (freie Aminogruppe).



   Ein Gemisch von 0,05 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(N   2,2,2-trichloräthoxycarbonyl- amino) -2,2-dimethyl-penam    und 0,1 g Zinkstaub in 2 ml eines 1:1-Gemisches von Aceton und Wasser wird nach Zugabe von 0,2 ml Essigsäure bei 200 während einer Stunde mit 45 kHz (Ultraschall) fibriert, dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit 50 ml Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält so das 3-Isopropyl-4   thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on,    F.   151-1550;    Dünnschichtchromatogramm: Rf=0,17 (System: Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,38 (System: Toluol/Aceton 6:4).



   Im obigen Verfahren kann anstelle der Essigsäure 0,2 g Ammoniumchlorid oder 0,2 g Pyridinhydrochlorid verwendet werden.



   Eine Lösung von 1,64 g   3-Isopropyl-4-thia-2,6-diaza-    bicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 33 ml eines 1:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71,7 ml einer 0,5-n. Lösung von Jod in Äthanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei   0     mit 4,5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Man lässt während 15   Mi-    nuten bei   0     und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck ein.



  Man trituiert während 30 Minuten mit 10 ml eines   1:1-Ge;    misches von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige   Bis- [cis-2-Oxo-      3ss-(N-phenylacetyl-amino)-4ss-azetidinylj-disulfid    wird mit einem 19:1-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel); Rf   ¯    0,36 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,08   u,      5,62 etc,      5,97 u    und   6,51 u.   



   Die obige Disulfidverbindung kann ebenfalls wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 0,317 g 3,3-Dimethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 3,0 ml Methylenchlorid wird mit 0,254 g Jod in 12,0 ml Benzol versetzt; dabei entsteht sofort ein voluminöser brauner Niederschlag. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ab und zu geschüttelt, dann filtriert und der Filterrückstand mit Benzol und Pentan gewaschen und in 8,0 ml Acetonitril suspendiert.



  Die Suspension wird mit 2,0 ml Pyridin versetzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält, die man auf + 100 abkühlt und tropfenweise unter Rühren mit 0,4 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von 1,9 g konzentriert.



  Der gelbe sirupartige Rückstand wird in 50 ml Essigsäure äthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das   Bis-[cis-2-oxo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)-4ss-    azetidinyl]-disulfid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton und Methylenchlorid bei   152-1550    (Analysenpräparat:   156,5-158,50).   



   Eine Lösung von 0,35 g   Bis-[2-oxo-3ss-(N-phenylacetyl-    amino)-4ss-azetidinyl]-disulfid in 16 ml 9:1-Gemisch Essigsäure und Wasser wird bei etwa 50 mit etwa 3,2 g Äthylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 50 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigsäure äthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bis    [cis-2-oXo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)-4ss-azetidinyl]-disulfid    erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert.



  Man eluiert mit einem   19 1-Gemisch von    Essigsäureäthylester und Aceton das   4ss-(2-Hydroxyäthylmercapto)-3ss-(N-phe-    nylacetyl-amino)-azetidin-2-on als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Di äthyläther bei   141-1420    schmilzt;   [α]D20    = + 440   +    20 (c = 0,571 in Äthanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 0,45 (System: Essigsäureäthylester/ Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   3,01 leu,      5,68 u,    6,01   ,   6,43    u    und 6,52,u.



   Eine Lösung von 0,61 g 4ss-(2-Hydroxyäthylmercapto)3ss-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei   0     tropfenweise mit 1,38 g Chlorameisen   säure2,2,2-tnchloräthylester    in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten bei   0     und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein.

  Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silikagel chromatographiert; man eluiert das   3ss-(N-Phenylacetyl-amino)-4ss-(2-       (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin 2    on mit einem 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester. Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln erhalten, F.   99-1010;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf   N   0,46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod);   [CL]D20    = + 30 + 20 (c = 0,518 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,88,es,      5,58 ,    5,64,u, 5,92   u    und 6,62  .

 

   Ein Gemisch von 1,0 g   3ss-(N-Phenylacetyl-amino)-4ss-    [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin- 2-on und 3,0 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den   CL-    Hydroxy-a-   (2-oxo-3P-(N-phenylacetyl-amino)-4B-[2- (2,2,2-     trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1-azetidinyl}-Es- sigsäure-tert.-butylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe    a-Hydroxy-a-{2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) -4ss- [2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1 -azetidin-      yl)-essigsäuretert.-butylester    wird in 20 ml eines 1 :1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei - 100 tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt.

  Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei   -      10     bis 50  und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem   CL      Chlor-α-{2-oxo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)-4ss-   [2-(2,2,2-tri    chloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptoi-1-azetidinyl}essig-    säure-tert.-butylester eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.



   Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen   α-Chlor-α-{2-oxo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)-4ss-[2-    (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1-azetidinyl}-essigsäure-tert.-Butylesters in 30 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 500 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem   l:l-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester den   α-{2-Oxo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)-4ss-[2-       (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1-azetidin- yl}- a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert. -butylester    eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann,   Rf    0,57 (System: Toluol/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00   ,ce,    3,42  ,   5,68,u,      5,97,u,    6,10   und 6,65  .



   Ein Gemisch von 0,225 g   a-{2-Oxo-3ss-(N-phenylace    tylamino)-4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmer-    capto]- 1-azetinyl}-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-    tert.-butylester in 10 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 150 gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält so den   α-[4ss-(2-Hydroxyäthylmercapto)-2-oxo-       3ss-(N-phenyl acetyl-amino)-l-azetidinyl] -a-triphenylphosphor-    anyliden-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf       0,24 (System: Toluol/Aceton 1:1).



   Beispiel 3
Ein Gemisch von 1,53 g roher   a-[3a-(N-tert.-Butyloxycar-    bonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4a-(2-hydroxyäthylthio) -2    oxo-1-azetidinyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-    tert.-butylester in 60 ml eines 1:1-Gemisches von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen, dann noch 2 Stunden bei 500 gehalten. Man engt ein, nimmt in 500 ml Toluol auf und wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird an 120 g Silikagel chromatographiert und der   7ss-(N-tert.-Butyloxy-       carbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino- ceph-3-em-4-carbonsäure-    tert.-butylester der Formel
EMI15.1     
 mit einem 8:2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert.

  Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Di äthyläther und Pentan, F.159-161 ;   [α]D20    = + 290   +    20 (c = 0,521 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung und Joddampf): Rf   N    0,67 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Ämax    = 255   mlt    (e = 5400);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,68,u,      2,89,u,      3,33,u,      5,57 u,      5,79,u,      5,88,u,    6,08  ,   6,22,u,      6,70,u,      7,15 lu,    7,28  ,   7,68,u,      8,04 lt'      8,64,a,      9,05,u,    9,52 u und   9,79 u.   



   Beispiel 4
Ein Gemisch von 0,6367 g   7ss-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-      D -a-phenylglycyl)-amino-ceph-3-em-4- carbonsäure-tert.-bu-    tylester in 30 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 100 ml Toluol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird nochmals in 100 ml eines 3:1-Gemisches von Toluol und Methanol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet. Der weisse pulverförmige Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 13 ml einer   obigen    Lösung von Triäthylamin in Diäthyläther versetzt, wobei sich ein voluminöser neuer Niederschlag bildet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschlämmt und   abge.   

 

  nutscht. Man wäscht mit etwa 150 ml Methylenchlorid nach und trocknet unter Hochvakuum. Man erhält so die 7ss-(D   α-Phenylglycyl)-aminoceph-3-em-4-carbonsäure   in der zwitterionischen Form der Formel
EMI15.2     
 als schwach-gelbliches, amorphes Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf 0,29 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:  30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   Ämax    = 250 m    (e    = 4300).



   Das im Beispiel 3 verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 10,0 g   3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabi-    cyclo(3,2,0)heptan-7-on in 200 ml eines l:l-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 436 ml einer 0,2-molaren Lösung von Jod in Äthanol versetzt und nach einer Stunde Stehenlassen bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der Rückstand, enthaltend das Bis-(cis-3ss-amino-2-oxo-4ssazetidinyl)-disulfid, wird unter Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Das nach dem obigen Verfahren erhältliche Rohprodukt wird in 200 ml eines 1:1-Gemisches Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, mit 8,4 ml Triäthylamin versetzt und langsam zu einem auf - 100 gekühlten Gemisch N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin, 8,95 ml Triäthylamin und 8,40 g Chlorameisensäureisobutylester in 170 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach einer Stunde bei   0     und einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingeengt und in 800 ml Essigsäureäthylester aufgenommen.



  Man wäscht zweimal mit je 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 200 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 500 g Silikagel chromatographiert. Das Bis   [cis-3ss-(N-    tert.-butyloxycarbonyl-D-   a-phenylglycyl)-amino-2-oxo-4ss-    azetidinyl]-disulfid wird mit Essigsäureäthylester eluiert.

  Das amorphe Produkt schmilzt bei   163-1660    mit Zersetzen;   20      [a]    D   =    +   145       +      1     (c   =    0,930 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf       0,33 (System:

  Essigsäureäthylester); Ultravio   lettabsorptionsspektrum (in Äthanol): # man = 257 mlt      (e = 2200);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,90,u,    2,98  ,   3,34 y,      5,63 lu,      5,90,u,      6,68,u,      7,29,u,      8,11,u,      8,58 lu    und 9,53  .



   Eine Lösung von 5,63 g   Bis-[cis-3ss-(N-tert.-butyl-oxycar-    bonyl-D-a-phenylglycyl)-   amino-2-oxo-4ss-azetidinyl]-disulfid    in 190 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit etwa 60 g Äthylenoxyd und 56 g Zinkstaub versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur stark gerührt. Man filtriert und engt das Filtrat ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.

  Der Rückstand wird an 150 g Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Essigsäureäthylester und erhält so das 3ss-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4ss-(2-hydroxyäthylthio)-azetidin-2-on, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyl    äther bei 130-1310 schmilzt; [CL]20 = - 640 + 20 (c =
D    0,622 in Äthanol); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,47 (System:   Essigsäure    äthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,90 lt'    3,00  ,   3,25 lt'    3,34  ,   5,61,u,    5,83  ,   5,91 lt'      6,68 lt'      7,29 lu,    8,58     und 9,02,.   



   Man versetzt eine auf   0     gekühlte Lösung von 4,80 g    3a-(18-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4ss-       (2-hydroxyäthylthio)-azetidin-2- on    und 7,74 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,9 g Pyridin in 50 ml Tetrahydrofuran, rührt während 15 Minuten bei   0     und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt ein.



   Man nimmt in 500 ml Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dampft ein. Der Rückstand wird an 300 ml Silikagel chromatographiert; man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester das nicht-kristalline 3ss-(N-tert.-Butyl-oxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino   4ss    -[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-azetidin- 2-on, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,55 (System: Essigsäureäthylester) und Rf ¯ 0,19 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 1:1):   Infrarotabsorptionssp ektrum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,00 u,      3,35,m,    3,42  ,   5,61 EL,    5,66  ,   5,85 lu,      5,92,u,      6,75,u,      7,06,u,    8,14   und 8,61  .



   Man dehydratisiert ein Gemisch von 13,5 g Glyoxysäuretert. -butylester-hydrat in 160 ml Toluol durch Abdestillieren von etwa 80 ml Toluoyl, gibt zu 5,29 g   3ss-(N-tert.-Butyloxy-      carbonyl-D-α-phenylglycyl)-amino-4ss-    [2-(2,2,2-trichlor   äthoxycarb onyloxy)- äthylthio]-azetidin-2-on    und   erwännt    das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 900. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Toluol auf ein Volumen von 150 ml,   wäscht fünfmal    mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.

  Der Rückstand enthält den   a-{3ss-(N-tert.-Butyloxycar-      bonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4ss-[2- (2,2,2-trichloräthoxy- carbonyloxy)-äthylthio]-2-oxo-1-azetidinyl}-a-hydroxy-essig-    säure-tert.-butylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Man löst das ölige Produkt in 100 ml eines l:l-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan und versetzt bei   etwa -5 0    mit 2,24 ml Pyridin und innerhalb von 10 Minuten mit 2,00 ml Thionylchlorid in einem   l:l-Gemisch    von Tetrahydrofuran und Dioxan. Nach 30minütigem Stehen   bei 5    wird das Kühlbad entfernt; man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat und dampft ein. Der Rückstand enthält den a-Chlor    a-(3p-(N-tert. -Butyloxycarbonyl-D- a-phenylglycyl)-amino-    4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]2-oxo   l-az;etinyl)-essigsäure-tert.-butylester    und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Man löst das obige Rohprodukt in 100 ml eines   1: 1-Ge-    misches von Tetrahydrofuran und Dioxan, versetzt mit 4,86 g Triphenylphosphin und 0,75 ml Pyridin und erwärmt unter einer Stickstoffatmosphäre während 10 Stunden bei 500. Die dunkelrote Lösung wird eingeengt, der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und das Gemisch zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft.

  Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert, wobei man den   a-{3ss-(N-tert.-ButyloxycarbonYl-D-a-Phenylglycyl)-       amino-4ss-[2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylthiol-2-    oxo-l-azetidinyl}- a-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester mit einem   l:l-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf   2    0,25 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1);   Infrarotabsorptionsspek    trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  ,   3,44,u,      5,67,u,      5,86,u,      5,92 1U,    6,14   und 6,76   ,u.   

 

   Eine Lösung von 1,74 g   a-(3P- (N-tert.-Butyloxycarbo-      nyl-D-α-phenylglycyl)-amino-4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxycar- bonyloxy)-äthylthio]-2-oxo-1-azetidinyl}-a-triphenylphos-    phoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 65 ml eines 9:1 Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 12 g Zinkstaub versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in 500 ml Essigsäureäthylester auf. Man wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein.

  Man erhält so den   a-[3a-(N-tert.-Butyloxycar-        bonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4a-(2-hydroxyäthylthio) -2- oXo-l-azetidinyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-      tert.-butylester,    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf ¯ 0,29 (System: Toluol/Aceton 3:2); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,00 u,      3,42,u,      5,68,u,      5,86,u,    5,93  ,   6,16,u,    6,75   und 8,75  .



   Beispiel 5
In einer nach dem Verfahren der Beispiele   1-4    analogen Weise kann man z. B. folgende Verbindungen erhalten: 7ss-(D-a-Amino-   a-4-hydroxyphenyl-acetylamino)-3-cephem    4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F 220-227  (Zersetzung) Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   ilnflexion    = 259 mg (e = 5450),   Äma    = 229   mlt      (e    = 2250)   und #min = 218 m  (# = 10 700);

  Infrarotabsorptionsspek-    trum (in Mineralöl: charakteristische Banden bei 2,85   (Schulter), 3,14  , 5,66   zur    5,94   ,    6,21   lt    (Schulter), 6,27   ,u,    6,38   und 6,59   e;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht   A    = 254   m1t,    Joddampf oder Ninhydrin und p,p'-Bis-dimethylaminodiphenyl): Rf = 0,255 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0,61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/ Wasser 77:4:19) und Rf = 0,12 (System:

  Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10);   7ss-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylamino] -3 -cephem-4-car-    bonsäure in der Form des inneren Salzes, nach Lyophilisieren aus Wasser in Form eines weissen Pulvers;   7ss-(D-a-Hydroxy-      α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,    der F. 184 bis 1870 (Zersetzung) Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0.51 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,25 (System:   n-Butanol/Äffianol/Wasser    40:10:50), Rf = 0,56 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44), Rf = 0,32 (System:

  Essigsäureäthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,51 (System: n Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30);   [α]D    =   +    72: + 10 (c = 1,079 in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum; (in 95%igem wässrigem Äthanol):   man    = 254   mlt    (e = 5450) und Amin = 238   mlt      (e    = 5280);

  Infrarotab   scrptionsspektrum    (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   2,83,u,      3,00 lt      5,67,c.      5,93 lt    (Schulter), 5,96  , 6,16   le,    6,75  , 8,03   zur    8,30   lt'    9,04   zur    9,25   zur    9,45   zur      12,33,u,    13,05  ,   13,38,u,    13,57   und 13,23  ; und   7ss-D-a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetylamino-3-cephem-4    carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel); Rf = 0,32 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,62 (System:

  Iso   propanol/Ameisensäure/Wasser    77:4:19);   Ultravioiettabsorp-    tionsspektrum (in Äthanol):   AmaX    = 248 m  (e = 6100) und   #min = 230 m, (" = 4100); Infrarotabsorptionsspektrum    (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   2,85 lt'    3,10  ,   3,25,u,      5,62 lt'    5,92  , 6,10   und 8,02  .



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-ceph-3em-4-carbonsäurederivaten der Formel
EMI17.1     

A A worin R 1 eine Aminoschutzgruppe darstellt, R2 für einen, zusammen mit der   -C( =    O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer   4d-      (2-Hydroxyläthyl-mercapto)- 1- (a-phosphoranyliden-veresterte
A carboxymethyl)-3ss-N-R 1-amino-azetidin-2-on-verbindung    der Formel
EMI17.2     
 worin jeder der Reste   Ra    Rb und Re einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, die Carbinolgruppe zu einer Carbonylgruppe oxydiert, wobei gleichzeitig der Ringschluss zu einer Verbindung der Formel I erfolgt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin jede der Gruppen   RS,    Rb und Re für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl- oder Phenylrest steht,
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart eines Mittels mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften oxydiert.



   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aliphatische Sulfoxydverbindung verwendet.



   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diniederalkylsulfoxyd wie Dimethylsulfoxyd verwendet.



   5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Niederalkylensulfoxyd wie Tetramethylensulfoxyd verwendet.



   6. Verfahren nach Unteransprüchen 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen   Überschuss    des Sulfoxydoxydationsmittels verwendet.



   7. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureanhydride von anorganischen Säuren oder organischen Carbonsäuren als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.

 

   8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Niederalkancarbonsäure, verwendet.



   9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid verwendet.



   10. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1:1-Gemisch des Sulfoxydoxydationsmittels, insbesondere des Dimethylsulfoxyds, und des Anhydrids, insbesondere des Essigsäureanhydrids, verwendet.



   11. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.



   12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine in   Gegen    wart von sauren Katalysatoren verwendet. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. bonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4a-(2-hydroxyäthylthio) -2- oXo-l-azetidinyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure- tert.-butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf ¯ 0,29 (System: Toluol/Aceton 3:2); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 u, 3,42,u, 5,68,u, 5,86,u, 5,93 , 6,16,u, 6,75 und 8,75 .

   Beispiel 5 In einer nach dem Verfahren der Beispiele 1-4 analogen Weise kann man z. B. folgende Verbindungen erhalten: 7ss-(D-a-Amino- a-4-hydroxyphenyl-acetylamino)-3-cephem 4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F 220-227 (Zersetzung) Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): ilnflexion = 259 mg (e = 5450), Äma = 229 mlt (e = 2250) und #min = 218 m (# = 10 700);

   Infrarotabsorptionsspek- trum (in Mineralöl: charakteristische Banden bei 2,85 (Schulter), 3,14 , 5,66 zur 5,94 , 6,21 lt (Schulter), 6,27 ,u, 6,38 und 6,59 e; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht A = 254 m1t, Joddampf oder Ninhydrin und p,p'-Bis-dimethylaminodiphenyl): Rf = 0,255 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0,61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/ Wasser 77:4:19) und Rf = 0,12 (System:

   Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); 7ss-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylamino] -3 -cephem-4-car- bonsäure in der Form des inneren Salzes, nach Lyophilisieren aus Wasser in Form eines weissen Pulvers; 7ss-(D-a-Hydroxy- α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, der F. 184 bis 1870 (Zersetzung) Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0.51 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,25 (System: n-Butanol/Äffianol/Wasser 40:10:50), Rf = 0,56 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44), Rf = 0,32 (System:

   Essigsäureäthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,51 (System: n Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); [α]D = + 72: + 10 (c = 1,079 in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum; (in 95%igem wässrigem Äthanol): man = 254 mlt (e = 5450) und Amin = 238 mlt (e = 5280);

   Infrarotab scrptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,83,u, 3,00 lt 5,67,c. 5,93 lt (Schulter), 5,96 , 6,16 le, 6,75 , 8,03 zur 8,30 lt' 9,04 zur 9,25 zur 9,45 zur 12,33,u, 13,05 , 13,38,u, 13,57 und 13,23 ; und 7ss-D-a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetylamino-3-cephem-4 carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel); Rf = 0,32 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,62 (System:

   Iso propanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultravioiettabsorp- tionsspektrum (in Äthanol): AmaX = 248 m (e = 6100) und #min = 230 m, (" = 4100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,85 lt' 3,10 , 3,25,u, 5,62 lt' 5,92 , 6,10 und 8,02 .

   PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-ceph-3em-4-carbonsäurederivaten der Formel EMI17.1 A A worin R 1 eine Aminoschutzgruppe darstellt, R2 für einen, zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 4d- (2-Hydroxyläthyl-mercapto)- 1- (a-phosphoranyliden-veresterte A carboxymethyl)-3ss-N-R 1-amino-azetidin-2-on-verbindung der Formel EMI17.2 worin jeder der Reste Ra Rb und Re einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, die Carbinolgruppe zu einer Carbonylgruppe oxydiert, wobei gleichzeitig der Ringschluss zu einer Verbindung der Formel I erfolgt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin jede der Gruppen RS, Rb und Re für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl- oder Phenylrest steht, 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart eines Mittels mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften oxydiert.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aliphatische Sulfoxydverbindung verwendet.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diniederalkylsulfoxyd wie Dimethylsulfoxyd verwendet.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Niederalkylensulfoxyd wie Tetramethylensulfoxyd verwendet.

   6. Verfahren nach Unteransprüchen 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Überschuss des Sulfoxydoxydationsmittels verwendet.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureanhydride von anorganischen Säuren oder organischen Carbonsäuren als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.

   8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Niederalkancarbonsäure, verwendet.

   9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid verwendet.

   10. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1:1-Gemisch des Sulfoxydoxydationsmittels, insbesondere des Dimethylsulfoxyds, und des Anhydrids, insbesondere des Essigsäureanhydrids, verwendet.

   11. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.

   12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine in Gegen wart von sauren Katalysatoren verwendet.

   13. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekenn

   zeichnet, dass man Schwefeltrioxyd, gegebenenfalls in Form eines Komplexes, als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet.

   14. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs stoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemischen einsetzt.

   15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze von solchen Verbindun A gen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R 1 die Acylgruppe Ac' bedeutet, welche für einen in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillanoder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltenen Acylrest oder A einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, und R2 einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxylgruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel oder beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder leicht in diese über führbar veresterte Carboxylgruppe bildet.

   16. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze von solchen Verbin A dungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R1 für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam3 -carbon- säure- oder 7-Amino-ceph(3)em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino ceph(3)em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, A und R 2 für einen durch gegebenenfalls substituierte Koh- lenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest,

   den 2,2,2 Trichloräthylrest, den Jodäthylrest oder den leicht in diesen überführbaren 2-Bromäthylrest, oder den Phenacylrest steht.

   17. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver A bindungen der Formel fherstellt, worineine Gruppe der Formel EMI18.1 worin n für 0 steht und RI einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest,

   vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste RII und RIII Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, RI einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet, RII eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe,

   eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und RIII für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste RI und RII eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und RIII Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und RII und RIII zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht,

   und RI einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, RII einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und RIII Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest be A deuten, und R2 die im Unteranspruch 16 gegebene Bedeutung hat.

   18. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver A bindungen der Formel I herstellt, worin R1 einen Rest der Formel RIV-(CmH2m)-C(=O)-, worin m für 0, 1 oder 2 steht, und ein Kohlenstoffatom der Gruppe -(CmH2m)- durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Oxogruppe substituiert sein kann, und worin RIV einen, gegebenenfalls im Kern durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe,

   eine Nitro- oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppe substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, oder eine durch einen, gegebenenfalls wie angegeben substituierten, aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe bedeutet, eine Gruppe der Formel CnH2n+l-C(=O)- oder CnH2h -C(=O)-, worin n für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder durch Halogenatome, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- wie Niederalkoxycarbonyloder Cyangruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, oder Oxo-,

   Azido- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel RV-NH-C(=O)-, worin RV einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt und A R 2 die im Unteranspruch 16 gegebene Bedeutung hat.

   19. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der teransprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver A bindungen der Formel I herstellt, worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-,

   A Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest darstellt und R2 für die tert.-Butylgruppe, den 2,2,2-Trichloräthylrest, den Jodäthylrest oder den Phenacylrest steht.

   20. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7-(N-Phenylacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäuretert.butylester herstellt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstel A lung von Verbindungen der Formel I, worin R 1 die im A Patentanspruch I gegebene Bedeutung hat und R 2 durch Wasserstoff ersetzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in A erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 für einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest eines A Alkohols oder Phenols R2OH darstellt, die veresterte A Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R2 durch Reduktion, Photolyse oder Solvolyse in eine freie Carboxylgruppe überführt.

   UNTERANSPRUCH 21. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge A kennzeichnet, dass R2 für eine Methylgruppe steht, wel- che durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine Elektronen abgebende Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder welche in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das in a-Stellung zum Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom stehende Ringglied bildet, und A die Estergruppe der Formel -C(=O)-O-R 2 durch Behandeln mit einem sauren Mittel gespalten wird.