CH541577A - Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Thiaceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin   R    eine Acylgruppe darstellt, R3 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, oder Salzen von solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen.



   Eine Acylgruppe   Rl    stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.



   Ein organischer Rest R3 ist z.B. ein aliphatischer, cycloali   phatischer    cycloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Rest, insbesondere ein entsprechender, gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest dieser Art, ferner ein heterocyclischer oder heterocyclisch-aliphatischer Rest.



   Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyloder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z.B.



  bis zu   7,    vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercaptooder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phe   nylniederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder    Niederalkanoyloxygruppen, oder Halogenatome, ferner durch Oxogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Azidogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxvgruppen, wie in Salzform vorliegende Carboxylgruppen oder Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl-, oder Cyangruppen,

   oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie Sulfamoylgruppen oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B.



  eine mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenvlgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyloder niederalkenylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8 vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.

  Die obigen cyclialiphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bioder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, dioder polysubstituiert sein kann.



   Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyloder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische Reste mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Ringgliedern, insbesondere aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-cyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-.



  di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cyclialiphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in a- oder   ss-Stellung,    substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in   a-Stellung.    substituierter Niederalkoxycarbonylrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. 

  Phenyl-niederalkylteil substituierter Niederalkenyloxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Phenyl-niederalkoxycarbonylrest). Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die hetercyclische Gruppe gegebenenfalls  substituiert sein können; solche Acylreste sind im Niederalkyl teil und in der heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls substituierte Niederalkoxycarbonylgruppen, welche im Niederalkylrest eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.



   Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methalallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2 Butinylgruppe sein kann.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl-   z.B.eine    2-Cyclopentyl-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-,   -1, 1-,    -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder-allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.



   Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z.B. einen 4-Biphenylylrest darstellt.



   Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.



   Heterocyclische Reste sind z.B. monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Cha   rasters,    wie Pyridyl-, z.B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridyl-, ferner Pyridiniumreste, Thienyl-, z.B. 2-Thienylreste, oder Furyl-, z.B. 3-Furylreste, oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z.B. 2 Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z.B. 1 Isochinolinylreste, oder monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie   Pyrimidinyl-.    Triazolyl-, Tetrazolyl-,   Oxazolyl-,Isoxazolyl-.   



  Thiazolyl- oder   Isothiazolylreste.      Heterocyclisch-atiphatische    Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten. enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.



   Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy, z.B. Methoxy-, Athoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.   Butyloxy-,    n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere   2-Halogen-niederalkoxy-,    z.B.   2,2,2-Trichlor-,    2 Brom- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z.B. Methylen- Äthylen- oder Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-. z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy- z.B.

  Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z.B. Furfuryloxy-, oder Thienylniederalkoxy-, z.B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.



   Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercaptoz.B. Methylmercapto-,   Àthylmercapto-    oder n-Butylmercaptogruppen, Niederalkenylmercapto-, z.B. Allylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen   oder. Phenyl-niederalkylmer-    capto-, z.B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-,z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie monovalente oder divalente, gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische   Kohlenwasserstoffreste , sowie Acylgruppen darstellen. Solche    Aminogruppen sind insbesondere   Niederalkyl amino-    oder Diniederalkyl-amino-, z.B.

  Methylamino-, Athyl-amino-,   Dimethylamino-    oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorphilinooder   4-Methyl-piperazinogruppen.    Substituierte Aminogruppen sind ferner Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegende Sulfoaminogruppen.



   Ein Niederalkanoylrest ist z. B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe.



   Eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist z.B. eine in Alkalimetall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppe.



   Ein Niederalkoxycarbonylrest ist z.B. eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Pentyloxycarbonylgruppe.



   Gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppen sind z.B.



  N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamyl-, wie N Methyl , N-Athyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarb   amylgruppen.   



   Eine Sulfamylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein und z.B. eine N-Niederalkyl-sulfamoyl-, wie N-Methyl- oder   N,N-Dimethylsulfamoylgruppe    darstellen. In Salzform vorliegende Sulfogruppen sind z.B. in Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegende Sulfogruppen.



   Ein Niederalkenyloxycarbonylrest ist z.B. die Vinyloxycarbonylgruppe, während Cycloalkoxycarbonyl- und Phenylniederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Cycloalkyl bzw.



  Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z.B.



  Adamantyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- oder   a-4-Biphenylyl-a-methyläthoxycarbonylgruppen    darstellen. Niederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Niederalkylrest z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxaoder monothiacyclische Gruppe enthält, sind z.B.

 

  Furylniederalkoxycarbonyl-, wie Furfuryloxycarbonyl-, oder Thienylniederalkoxycarbonyl-, z.B.



  2 -Thenyloxycarbonylgruppen .



   Eine Acylgruppe   R    steht insbesondere für einen in pharmakologisch aktiven, natürlich vorkommenden, sowie biosynthetisch oder synthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6 Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltenden Acylrest oder dann für einen leicht abspaltbaren Acylrest.



   Ein in pharmakoligsch wirksamen N-Acylderivaten der 6 Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI2.1     
  worin n für 0 steht und   Rl    einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abge   handelte    vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters,

   eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte. vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R" und R"' Wasserstoff bedeutet. oder worin n für 1 steht.

  R'einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cyclialiphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet, R" eine gegebenenfalls funktionell abge   handelte    vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe. eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet. und R"' für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht. jeder der Reste R' und   R' eine    funktionell abgewandelte.

   vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R"' Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R" und R"' zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen   Kohlenwasserstofftest    darstellen. oder worin n für 1 steht, und R' einen gegebenenfalls substituierten aliphati   scheu,      cycloaliphatischen    oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest.

   vorzugsweise aromatischen Charakters, R" einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und   Rfi Wasserstoff    oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Koh   lenwasserstoffrest    bedeuten.



   In den obigen Definitionen bedeutet ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest z.B. eine geradkettige oder verzweigte Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe. Ein solcher Rest, insbesondere ein Niederalkylrest, kann als Substituenten z.B. gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, z.B.

  Phenylreste, oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, ferner gegebenenfalls funktionell abgewandelte. vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder   NIercapto-,    z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische. aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen. wie gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-,   Phenyloxy-.    Phenyl-niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppen, oder Halogenatome, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-amino-, Alkylenamino-, Niederalkanoyl-amino- oder Sulfoaminogruppen, Acyl-, z. B. gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylreste, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-, z.

  B. Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, Azidogruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfo-, z. B. Sulfamoylgruppen, enthalten.



   Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest enthält vorzugsweise 3-7 Ringkohlenstoffatome und ist eine gegebenenfalls. z.B. durch aliphatische Reste oder dann, z.B. wie der obige aliphatische Rest, durch funktionelle Gruppen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, in erster Linie mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält ein solcher cycloaliphatischer Rest, in erster Linie ein Cycloalkylrest, als Substituenten eine Aminogruppe in der 1-Stellung.



   Die obgenannten aromatischen Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere gegebenenfalls substituierte, bicyclische, in erster Linie aber monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, die teilweise gesättigt sein können, wie Naphthyl- oder Tetrahydronaphthyl-, in erster Linie Phenylreste. Diese Reste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff-, z.B. Niederalkyl-, Trifluormethyl- oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Phenylreste, oder durch funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. ver ätherte oder veresterte, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Acylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen, z.B. die obgenannten funktionellen Gruppen dieser Art, substituiert sein.



   Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest.



  vorzugsweise aromatischen Charakters, ist in erster Linie ein monocyclischer monoaza-, monothia-, monooxa-,   diaza-.   



  oxaza-, thiaza-, triaza- oder tetrazacyclischer Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, z.B. ein Pyridyl-, Pyridinium-.



  Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Isozolyl-, Thiazolyl-,   Triazolyl-.   



  Tetrazolyl- oder Isoxazolylrest, der z.B. wie einer der obgenannten aromatischen Reste substituiert sein kann.



   Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe enthält als veräthernden Rest z.B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und bedeutet z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-,   Niederalkenyloxy-,    Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkenylmercapto-, Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercaptogruppe. Weitere, eine Hydroxy- und insbesondere Mercaptogruppe veräthernde Reste sind gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppen, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie z.B. die obgenannten heterocyclischen Reste.



   Veresterte Hydroxygruppen sind z.B. durch anorganische oder organische Säuren veresterte Hydroxygruppen. insbesondere Halogenatome, ferner auch gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, Niederalkenoyl- oder Benzoylgruppe.



   Substituierte Aminogruppen enthalten als Substituenten einen oder zwei gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wobei solche Reste, insbesondere aliphatische Reste, auch bivalent sein können, und sind z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogenatome, substituierte Niederalkyl- oder Diniederalkylaminogruppen oder gegebenenfalls substituierte Niederalkylenaminogruppen mit 5-7 Ringgliedern. in welchen die Kohlenstoffatome des Niederalkylenrestes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein, gegebenenfalls einen Substituenten, z.B. eine Niederalkylgruppe, aufweisendes Stickstoffatom unterbrochen sein können, ferner Sulfogruppen.

 

   Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind z.B. veresterte oder amidierte Carboxylgruppen. wie Niederalkoxycarbonyl- oder gegebenenfalls N-substituierte.



  wie N-Niederalkyl- oder   N,N-Diniederalkylcarbamoylgruppen.   



  ferner Cyangruppen.



   Eine Acylgruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, Niederalkenoyl- oder Benzoylgruppe.



   In obgenannten, durch organische Reste substituierten funktionellen Gruppen, wie verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder substituierten Aminogruppen, können die organischen Reste, z.B. aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppen, ferner heterocyclische Reste gegebe  nenfalls, z.B. wie die obgenannten Reste dieser Art, substituiert sein.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ia stehen z.B.



  n für 0 und   Rl    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1 Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B.



  Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxy, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- und/oder Phenylgruppen, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, R'für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Nie deralkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B.

  Chlor, oder gegebenenfalls   substituier    tes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls,   7.B.    durch Amino, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-,Thienyl   1-Imidazolyl-    oder   1-Tetrazolylgruppe,    eine gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe, eine Niederalkylmercapto- oder Niederalke nylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, substituierte Phenylmercapto-, 2-Imidazolylmercaptooder 1,2,4-Triazol-3-ylmercaptogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z.B.

   durch Phenyl, Nsubstituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und   R11und      R111für    Wasserstoff, oder n für 1, Ru für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe,   R11    für eine Amino- oder Cyangruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Carboxyl- oder Sulfoaminogruppe. oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe, und   Rl'l    für Wasserstoff oder n für 1, Ru und   R11je    für ein Halogen-, z.B. Bromatom, oder eine Niederalkoxycarbonyl-, z.B.

  Methoxycarbonylgruppe, und   Rlxlfür    Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppen   Rl,      R"    und   Rlti    für eine Niederalkylgruppe stehen
Die obigen Acylgruppen können z.B. durch den Rest der Formel   RlV-(CmH2m)-C(=O)-    dargestellt werden, worin m für 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom eines, vorzugsweise unverzweigten, Alkylenrestes der Formel - (CmH2m)- z.B. durch eine gegebenenfalls substituierte Amino gruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Oxogruppe, z.B. durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert sein kann, und worin   RlV    einen, gegebenenfalls im Kern, z.B.

   wie der obige Alkylenrest, sowie durch Nitro- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Phenyl- oder Cycloalkylrest, oder eine, gegebenenfalls, z.B. wie der obige aromatische oder cycloaliphatische Rest, substituierte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, ferner eine, durch einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten aromatischen oder cyclialiphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, z.B. aromatischen Charakters, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet. Solche Acylreste sind z.B.



     2.6-Dimethoxybenzoyl-,    Tetrahydro-naphthoyl-,   7-Methoxy-naphthoyl-,    2-Äthoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, a-Amino-cyclopentylcarbonyl- oder   a-Amino-cyclohexylcarbonyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe, z.B. einer gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe oder einer, vorzugsweise durch den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, z.B.

   den 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonylrest, acylierter Aminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,   2-(2-Chlorphenyl)-5 -methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,    2-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenyl-thioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, a-Phenyloxy-phenylacetyl-,   ot-Methoxy-phenylacetyl-,    a-Äthoxy-phenylacetyl-,   ot-Methoxy-3 ,4-dichlor-phenylacetyl-,    a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe), Benzylthioacetyl-, B enzylthiopropionyl-,   a-Carboxyphenylacetyl-    (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B.

   in Salzform oder in Form eines Esters vorliegender, Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4-Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienylacetyl-, a-Carboxy-2-thienylacetyl- oder   a-Carboxy-3-thienylacetyl-    (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl- oder   a-Amino-3 -thienylacetyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe), 3 -Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 1 -Imidazolylacetyl1 -Tetrazolylacetyl-, 1 -Methyl-5-tetrazolylacetyl-,   3 -Methyl-2-imidazolylthioacetyl-    oder   1 ,2,4-Triazol-3 -yl-thioacetylgruppe.   

 

  Ein Acylrest ist z.B. auch eine Gruppe der Formel   CnH2n+1-    C(=O)- oder   CnH2nI-C(=O)-,    worin n für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z.B. durch Halogenatome, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, oder Oxo-, Azido- oder Nitrogruppen, substituiert sein kann, z.B.



  eine Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Acryloyl,     Crotonoyl- 3-Butenovl-.   



  2-Pentenoyl-,   Nlethoxyacetyl-, Methylthioacetyl-.



  Butylthioacetyl-    Allvlthioacetvl-, Chloracetyl   Bromacetyl- Dibromacetyl- 3 -Chlorpropionvl-.



  3-Brompropionyl-, Aminoacetyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl-    (gegebenenfalls mit substituierter Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyl-,   Carboxvacetvl-.



  Nlethoxvcarbonylacetyl-, Äthoxvcarbonvlacetvl-, Bis-methoxycarbonyl-acetyl- N-Phenylcarbamoylacetyl-.



  Cyanacetyl-.   



     ct Cyanpropionyl-    oder 2-Cyan-3-dimethylacrylylgruppe, ferner ein Rest der Formel R'-NH-CO-, worin RV einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen, gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierten. Niederalkylrest, z.B. den N-2-Chlor   äth-lcarhamovlrest.    bedeutet.



   Ein leicht abspaltbarer Acylrest ist in erster Linie ein durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise mehrfach verzweigter Niederalkoxycarbonyl-, z.B.



  tert.-Butyloxycarbonyl- oder   tert.-Pentyloxycarbonylrest,    ein vorzugsweise polycyclischer Cycloalkoxycarbonyl-, z.B.



     Adamantyloxycarbonylrest,    ein   Phenylniederalkoxycarbonyl-,    in erster Linie   cl-Phen-lniederalkoxycarbonylrest,    worin die  -Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. der Diphenyl-methoxycarbonyl- oder   α-4-Biphenylyl-α-methyl-äthyloxycarbonylrest,    oder ein   Furylniederalkoxycarbonyl-,    in erster Linie   -Furylniederalkoxycarbonyl-    z.B.



  Furfuryloxycarbonylrest.



   Ein organischer Rest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls, z.B. die obgenannten, Substituenten, wie Niederalkyl-, freie. verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, Trifluorme   thylgruppen,    gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen enthaltender aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein entsprechender Nie   deralkyl-    Phenyl- oder Phenylniederalkylrest, sowie ein gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituierter monocyclischer azacyclischer, oxacyclischer oder thiacyclischer Rest,   vorzugswc isc    aromatischen Charakters, wie ein entsprechender   Pyridyl-,    Furyl- oder Thienylrest.



   Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, vorzugsweise entsprechende pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine für die Salzbildung in Frage kommen. wie Niederalkylamine, z.B.



  Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B.



  2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B.



  4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester,   Alkylenamine,    z.B.



  1 -Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B.



  Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B.



     N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin.   



   Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin   R    für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von   6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder    7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest steht, und worin R3, die oben gegebene Bedeutung hat, sind gegen Mikroorganismen, wie grampositive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus. und gramnegative Bakterien, z.B. Escherichia coli, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei Verdünnungen bis zu 0,0001   u/ml,    wirksam.

  Dabei ist zu beachten, dass im Gegensatz zu bekannten, gegen Mikroorganismen wirksame 7-(N-Acylamino)-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen eine Isomerisierung der Doppelbindung, die bei den bekannten Verbindungen der Ceph-3-emreihe leicht vor sich geht und zu den pharmakologisch wenig aktiven Ceph-2-emverbindungen führt, in Verbindungen der Formel I. in welchen   Ra    und Rb zusammen eine kovalente Bindung bilden, nicht stattfinden kann. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I. worin die Acylgruppe   Rt    für einen in einem pharmakologisch wirksamen, natürlich vorkommenden oder biosynthetisch oder synthetisch herstellbaren N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder   7-Amino-cephalosporansäureverbindungen    enthaltenen Acylrest, wie für einen der Reste der Formel   Ia.    oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, und worin   Ra.    die oben gegebene Bedeutung hat, oder Salze davon.



   In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I die Gruppe   Rt    für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder   7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen    enthaltenen Acylrest, wie einen gegebenenfalls. z.B. durch Hydroxygruppen substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Aminound/oder Carboxygruppen, ferner durch Niederalkylthio- oder Niederalkenylthiogruppen, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 

   den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl-, n-Butylthioacetyl- oder Allylthioacetyl-, und insbesondere den Phenylacetyl- oder   Phenyloxyacetylrest,    und in erster Linie einen in pharmakologisch hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder     7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen    vorkommenden Acylrest, wie den 2 -Chloräthylcarbamoyl-, Cyanacetyl-, Phenylglycyl (gegebenenfalls mit substituierter, z.B. acylierter oder sulfonierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl-,   a-Amino-2-thienylacetyl-    (gegebenenfalls mit substituierter, z.B. acylierter oder sulfonierter Aminogruppe),
1 -Amino-cyclohexylcarbonyl  (gegebenenfalls mit substituierter, z.B.

   acylierter oder sulfonierter Aminogruppe), oder den a-Carboxy-phenylacetyl- oder a-Carboxy-2-thienylacetylrest (gegebenenfalls mit substituierter, z.B. veresterter Carboxylgruppe), sowie einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, abspaltbaren Acylrest eines Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, wie den tert.-Butyloxycarbonylrest steht.



   Eine Gruppe R3 in einer bevorzugten Verbindung der Formel I steht insbesondere für Wasserstoff, für einen gegebenenfalls, z.B. durch eine oder mehrere freie Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Diniederalkylamino-, Niederalkylenamino-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest, für einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen oder die obgenannten funktionellen Gruppen substituierter Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder für einen Pyridylrest.



   Die neuen Verbindungen lassen sich in überraschenderweise herstellen, wenn man ein S-Monoxyd einer Bis-cis-cis-Disulfidverbindung der Formel
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 worin X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt,   RB    für einen Rest RA einer organischen Hydroxyverbindung   Rf-OH    oder für einen organischen Silyl- oder Stannylrest steht, und   Ac    einen unter den Reaktionsbedingungen abspaltbaren Acylrest darstellt, mit einem sauren Mittel behandelt, und in einer erhaltenen Verbindung, eine durch einen organischen Ylidenrest substituierte Aminogruppe durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel und Wasser in eine Gruppe   R,-NH-    überführt und eine Gruppe der Formel   -C(=O)-O-Rt    durch Umsetzen mit einem hydrolysierenden Mittel in die freie Carboxylgruppe überführt.



   Die Stereokonfiguration der Disulfidausgangsstoffe der Formel III ist cis-cis, d.h. die Schwefelatome der Disulfidbrücke sind in Cis-Stellung zu der Penamgruppe. Dabei ist die Sulfoxydgruppierung sehr wahrscheinlich Teil eines der beiden Thiazolidinringe und nicht der Disulfidbrücke, d.h. eines der Ringschwefelatome trägt vermutlich die Sauerstoffunktion und nicht eines der Disulfidschwefelatome.



   Im Ausgangsmaterial der Formel III bedeutet eine Methylengruppe X eine unsubstituierte oder in erster Linie eine durch mono- oder bivalente organische Reste, insbesondere aliphatischen, cycloaliphatischen cycloaliphatisch-aliphatisuchen, aromatischen oder araliphatischen Charakters und in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente, aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mono- oder disubstituierte Methylengruppe. Divalente Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere gegebenenfalls substituierte, divalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylen- sowie Niederalkenylengruppen.

  Die Gruppe X steht in erster Linie für eine, durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, sowie durch eine Niederalkylen-, z.B. die 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, substituierte Methylengruppe und in erster Linie für die Isopropyliden- oder die 1 Isobutylidengruppe.



   Ein organischer Rest   RA    einer organischen Hydroxyverbindung   R2-OH,    welcher zusammen mit der -C(= O)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, ist in erster Linie der Rest R2, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.



  Ein solcher Rest   Ri    ist insbesondere eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die   a-Stellung    zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Substituenten von polysubstituierten, z.B. di- oder trisubstituierten Methylgruppen   Ri    sind in erster   Linie    gegebenenfalls  substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen, sowie Phenvl- oder Biphenylyl-, z.B. 4-Biphenylylgruppen. Polysubstituierte Methylgruppen   R    sind z.B.



  tert.-Butyl- oder tert.-Pentyl-, sowie Benzhydryl- oder   2-(4-Biphenylyl)-2 -propylreste.   



   Eine im Arylrest Elektronen-abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist ein bi- oder polycyclischer, insbesondere monocyclischer Aryl-, z.B. Naphthylund in erster Linie Phenylrest. Elektronen-abgebende Substituenten, die sich vorzugsweise in p-   undioder    o-Stellung des Arylrestes befinden, sind z. B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie ver ätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, ferner   Äthoxy-    oder Isopropyloxygruppen, sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder tert. Butylgruppen, oder Aryl-, z. B. Phenylgruppen.



   Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthal tende. heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters kann bi- oder polycyclisch sein, ist aber in erster Linie monocyclisch und stellt vor allem einen Furyl-, z.B. 2-Furylrest, oder einen
Thienyl-, z.B. 2-Thienylrest, dar.



     Polvcycloaliphatische    Kohlenwasserstoffreste, in welchen die Methylgruppen   Ra    ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes
Ringglied darstellt, sind z.B. 1-Adamantylreste.



   Ein in   a-Stellung    verknüpfter oxa- und thiacycloaliphati scher Rest ist in erster Linie eine 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl-, sowie 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkenylgruppe, in welche die Methylgruppe   R    das dem Ringsauerstoff- oder Ring schwefelatom benachbarte. mit dem Sauerstoffatom der
Gruppe der Formel   -O-Ra.    verknüpfte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält. Sol che Reste sind   z.B.      2-Tetrahydrofuryl-,    2-Tetrahydro-pyranyl oder   23-Dihydro-2-pyranylreste    oder entsprechende Schwe felanaloge.



   Bevorzugte Reste   Ra,    sind tert.-Butyl-, tert.-Pentyl-, 4    Methoxybenzyl-    und 3,4-Dimethoxybenzylreste, sowie 1
Adamantyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder    2,3-Dihydro -2-pyranylgruppen.   



   Die Gruppe   RA    kann auch einen Rest   Rh    darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, gegebenenfalls unter schwach-basischen oder schwach-sauren
Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest Rt ist vorzugsweise ein mit der -C( = O)-O-Grup pierung einen aktivierten Ester bildender Rest, insbesondere ein durch Elektronen-anziehende Gruppen substituierter
Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Elektronen-anzie hende Gruppen sind in erster Linie Nitrogruppen, sowie funk tionell abgewandelte Carboxy- oder Sulfogruppen, wie Cyan oder Sulfamoylgruppen, ferner Halogen-, z.B. Chloratome, oderAcylamino, z.B. Niederalkanoylaminogruppen.

  Diese substituieren vorzugsweise die   ct-Stellung    des Kohlenwasser stoffrestes oder sind mit dieser über, vorzugsweise aromati sche, Doppelbindungen unmittelbar in Konjugation oder verbunden. Bevorzugte Reste   Rh    sind Nitrophenyl-, z.B.



   4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenyl-,
Nitrophenylniederalkyl-, z.B.



      4-Nitrobenzyl-   
Polyhalogenphenyl-, z.B.



   2,4,6-Trichlorphenyl- oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-,
Cyanmethyl-, oder
Acylaminomethyl-, z.B.



  Phthaliminomethyl- oder Succinoyliminomethylreste.



   Die Gruppe   R2    kann auch den Rest Ri darstellen. welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl einen bi- oder polycy clischen, insbesondere aber einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der zusammen mit der -C( = O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxygruppe bildet. Ein Arylrest ist in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, kann aber auch eine Naphthyl-, wie 1- oder 2-Naphthylgruppe, sein.

  Substituenten solcher Gruppen sind z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, die gegebenenfalls funktionelle Gruppen, wie die untenstehenden, als Substituenten enthalten können, oder in erster Linie funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Äthylcarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkylaminogruppen, oder Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z.B. Acetylgruppen, insbesondere veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Acyloxy-, z.B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppen, oder Halogen-, z.B. Fluor Chlor- oder Bromatome, in erster Linie verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z.B.

  Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert. Butyloxy-, ferner Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercaptooder Äthylmercaptogruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen)   undíoder    vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).



   Der Methylteil eines Arylmethylrestes R ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch organische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-. n Butyl- oder tert.-Butylgruppen, oder cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, wie Aryl-, z.B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen, sowie gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, z.B. Cyclohexylgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzylgruppen, als Substituenten aufweisen.



   Ein Rest   R2    ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter a-Phenyl-niederalkyl- oder Benzhydrylrest, wie ein gegebenenfalls durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter 1-Phenyl äthyl- oder Benzhydryl-, in erster Linie Benzylrest, insbesondere der 3- oder 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-benzyl-, 2-Nitrobenzyl- oder   4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest.   



   Die Gruppe   R2    kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung   -C(=O)-O-    eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare versterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest   R2    darstellen, in erster Linie einen durch eine Acyloxygruppe substituierten Methylrest, worin der Acylrest, z.B. wie der Rest Ac, den Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere einen Niederalkanoyl-, z.B. Acetylrest, bedeutet.

 

   Organische Silyl- oder Stannylgruppen   RB    sind in erster Linie durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise aliphatischer Art, z.B. Niederalkylgruppen, substituierte Silyl- und Stannylreste, wie der Trimethylsilylrest.



   Ein unter den sauren Bedingungen des Verfahrens abspaltbarer Acylrest   Ac ,    ist in erster Linie ein unter solchen Bedingungen abspaltbarer Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere -halbesters, insbesondere ein in   a-Stellung    verzweigter und/oder substituierter   Niederalkoxycarbonyl- oder Cycloalkoxycarbonylrest, insbesondere der tert.-Butyloxycarbonyl-, sowie der   tert.-Pentyloxycarbonyl-,    Adamantyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, 2-Biphenylyl-2-propyloxycarbonyl- oder Furfuryloxycarbonylrest.



   Ein organischer Ylidenrest in einem verfahrensgemäss erhältlichen Zwischenprodukt bedeutet einen, insbesondere unter hydrolytischen Bedingungen leicht abspaltbaren, gegebenenfalls substituierten Ylidenkohlenwasserstoffrest, vorzugsweise aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer Art, in erster Linie einen monooder disubstituierten Methylenrest, worin die Substituenten gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere mono- oder divalente aliphatische, sowie ferner aromatische Kohlenwasserstoffreste darstellen, z.B. einen Niederalkylmethylen- oder Diniederalkyl-methylen- und vor allem den 1 Isobutyliden- oder Isopropylidenrest. Ein solcher Ylidenrest bildet sich verfahrensgemäss aus der Gruppe X.



   Die erfindungsgemässe Reaktion wird durch Behandeln mit einer starken sauerstoffhaltigen organischen Carbon- oder Sulfonsäure oder ein entsprechendes Säuregemisch, insbesondere mit einer starken gegebenenfalls substituierten aliphatischen Carbonsäure, z.B. einer starken gegebenenfalls, vorzugsweise in   aStellung    durch Halogen-, wie Fluoratome, substituierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie mit Trifluores Essigsäure. ferner mit Ameisensäure, oder mit einer starken aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, wie einer Nieder alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, oder einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome, substituierten Benzolsulfonsäure, z.B.



  Toluolsulfonsäure, sowie einem Gemisch von Säuren, z.B.



  Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt.



   Man arbeitet unter milden Temperaturbedingungen, z.B. bei Zimmertemperatur. vorzugsweise aber unter Kühlen (z.B. bis zu   - 20'C),    ferner auch bei leicht erhöhter Temperatur (z.B.



  bis zu   50oC),    wobei das zu wählende Temperaturintervall in erster Linie von der Wahl des sauren Reagens und der Stabilität des Ausgangsmaterials und des Reaktionsprodukts abhängt. Üblicherweise dient ein flüssiges saures Reagens, wie die Trifluoressigsäure, gleichzeitig als Lösungs- oder Verdün   nungsmittel:    man kann aber auch in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Hexan, Methylenchlorid. Cyclohexan oder Benzol, ferner unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre arbeiten.



   In einem verfahrensgemäss erhältlichen Zwischenprodukt kann eine organische Ylidengruppe. insbesondere eine Niederalkyliden-, wie die Isopropyliden- oder   1-Isobutylidengruppe    hydrolytisch, z.B. beim Behandeln mit Wasser oder einer wässrigen Säure, gegebenenfalls auch während der Überführung eines verfahrensgemäss erhältlichen Säureadditionssalzes einer Ylidenverbindung (wie es z.B. bei der Oxydation mit Jod entstehen kann) in die freie Verbindung, z.B. beim Behandeln mit einem geeigneten wässrigen basischen Mittel, wie einem wässrigen Alkalimetall-, z.B. Natriumhydrogencarbonat, abgespalten werden.



   In einem verfahrensgemäss erhältlichen Zwischenprodukt wird die gegebenenfalls durch einen organischen Ylidenrest substituierte Aminogruppe in an sich bekannter Weise acyliert.



  Dabei gelangen z.B. die üblichen Acylierungsmethoden, wie Behandeln mit Acylierungsmitteln, wie Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B.



  Chloriden oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin-oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern, sowie geeignet substituierten Diacylaminoverbindungen, oder substituierte Formiminoderivaten, wie substituierten N,N-Dimethylchlorformiminoderivaten, zur Anwendung, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z.B. von basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet.

  Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; z.B. kann man in eine   freieloder    gegebenenfalls eine organische Ylidengruppe enthaltende Aminogruppe einer Verbindung der Formel I eine Halogenniederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-Halogen-niederalkanoyl-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Stickstoffverbindungen, z.B. Tetrazolen, Thioverbindungen, z.B. 2-Mer   capto- 1 -methyl-imidazol,    oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, umsetzen und zu substituierten N-Niederalkanoyl-aminoverbindungen gelangen, oder man kann mit einem Kohlensäuredihalogenid, z.B.

  Phosgen, acylieren, die so erhältliche N Halogencarbonyl- oder N-Halogenthiocarbonyl-aminoverbindung mit einer geeigneten Hydroxy-, Thiol- oder Aminverbindung umsetzen und so substituierte N-Carbonylverbindungen bilden. Üblicherweise wird in der Acylierungsreaktion ein die Aminogruppe substituierter organischer Ylidenrest, gegebenenfalls in modifizierter Form und/oder nach Behandeln mit Wasser abgespalten. Ferner können in der Acylgruppe vorhandene freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.



   In einem erfindungsgemässen erhältlichen Zwischenprodukt mit einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=   O)-RH,    wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, wird diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art des veresternden Restes   Rt,    in die freie Carboxylgruppe übergeführt, eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-O-Rt    z.B. durch Behandeln des entsprechenden Esters mit einer starken, anorganischen und insbesondere organischen Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls in a-Stellung durch Halogen-, insbesondere Fluoratome substituierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Trifluoressigsäure, wie auch Ameisensäure, ferner einer starken organischen Sulfonsäure, z.B.

   p-Toluolsulfonsäure, eine Gruppierung -C(=O)   O Rb    z.B. durch Hydrolyse, gegebenenfalls in Gegenwart eines schwach-sauren oder schwach-basischen Mittels, wie einer wässrigen Säure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer von pH etwa 7 bis etwa 9, und eine Gruppierung der Formel -C( =   O)-O-R'    z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. unter 290   mtt    arbeitet, wenn   R    z.B. einen gegebenenfalls in 3   , 4-    und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Arylmethylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. 

   über   290      mtt    wenn   R    z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest bedeutet.



   Eine durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe der Formel   -C(= O)-O-RB    kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.



   Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin   R    für Wasserstoff steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der   o-Äthyl-capronsäure,    oder mit Ammoniak oder einem  geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man üblicherweise z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagens.



  Salze können in üblicherweise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicherweise, gegebenenfalls nach temporärem Einführen von salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Die obigen Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart von organischen Verdünnungs- oder von Lösungsmitteln, wie z.B. den oben angegebenen. oder Gemischen davon, wenn notwendig, unter Zusatz von Wasser, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre vorgenommen.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder, wie unten   erwähnt    wird, während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man Phosphoranylidenverbindungen der Formel
EMI9.1     
 worin   Aq    einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, undjede der Gruppen   R      Rb    und   R"    für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, mit einem Aldehyd der Formel
EMI9.2     
 oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

  In so erhältlichen Methylenverbindungen der Formel
EMI9.3     
 kann in überraschender Weise eine Mercaptanverbindung der Formel   
HS "2 (VII)
0    worin   R2    Wasserstoff, einen unter den Reaktionsbedingungen der erfindungsgemässen Mercaptan-Disulfid-Oxydation abspaltbaren organischen Rest   R'    oder einen in diesen überführbaren organischen Rest darstellt, an die Methylendoppelbindung angelagert werden, wobei man Verbindungen der Formel
EMI9.4     
 erhält.

  In diesen Verbindungen wird in an sich bekannter Weise und beliebiger, jeweils geeigneter Reihenfolge eine Gruppe   Acl    durch Wasserstoff ersetzt, und eine von   Ri    verschiedene Gruppe   Rl    in diese umgewandelt, wobei man innerhalb des definierten Rahmens Gruppen   Rl einführen    undioder in andere Gruppen   Rl    überführen kann, und man erhält so Ausgangsstoffe der Formel II, worin Ra und Rh Wasserstoff darstellen.

  Zu Ausgangsstoffen der Formel II, worin Ra und   Rb    zusammen eine kovalente Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, gelangt man, wenn man in Verbindungen der Formel VIII die notwendige   Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbin-    dung einführt; dies kann unter Einführen einer geeigneten veresterten Hydroxygruppe, z.B. einer Acyloxygruppe oder eines Halogenatoms, vorzugsweise in das dem Schwefelatom benachbarte, zur veresterten Carboxylgruppe in   -Stellung    stehende Kohlenstoffatom, und nachfolgender Abspaltung zusammen mit Wasserstoff oder unter Abspaltung einer Acyl  methylgruppe   R,    in Form eines intramolekular gebildeten Ketons geschehen. Ferner kann man einen Rest RA durch Wasserstoff oder die Gruppe   RB    ersetzen.



   In den Zwischenprodukten der Formel IV bedeuten die Reste   Ro,      Rb    und   Rg    gegebenenfalls, z.B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierte aliphatische Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkyl-, z.B. n-Butylreste, gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, substituierte cycloaliphatische Kohlenwasserstoff-, wie Cycloalkylreste, oder gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen oder Nitrogruppen, substituierte Phenylniederalkyl-, insbesondere gegebenenfalls entsprechend substituierte Phenyl, in erster Linie unsubstituierte Phenylreste.



   Ein leicht abspaltbarer Acylrest   AQ    ist insbesondere ein leicht unter sauren oder neutralen Bedingungen abspaltbarer Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines entsprechenden Halbesters. Solche Acylreste sind in erster Linie die beim Behandeln mit geeigneten Säuren, wie Trifluoressigsäure, abspaltbaren, in   cx-Stellung    des Niederalkylteils verzweigten und/oder substituierten Niederalkoxycarbonyl- oder Cycloalkoxycarbonylreste, insbesondere der tert.-Butyloxycarbonyl-, ferner der tert.-Pentyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl- oder 2-Biphenylyl-2-propyloxycarbonylrest, ferner auch die beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln, wie reduzierende Metalle, Metallegierungen, Metallamalgame oder Metallsalze, die vorzugsweise in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, wie einer Säure oder eines Alkohols,

   üblicherweise zusammen mit Wasser verwendet werden, z.B. Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in diesen überführbaren 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-, z.B.



     2 .2.2-Trichloräthoxycarbonyl-    oder   2-Jodäthoxycarbonylgruppen    oder in diese, z.B. durch Behandeln mit Natriumjodid in Gegenwart von Aceton, überführbaren 2-Bromäthoxycarbonylgruppen, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyl-, z.B.   Phenyl    acyloxycarbonylgruppen.



   Die Reaktion von Verbindungen der Formel IV mit Aldehyden der Formel V oder reaktionsfähigen Derivaten, wie den Hydraten oder Enolen davon wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. z.B. bei etwa 500C bis etwa   150oC,    und in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, oder einem Äther, z.B.



  Dioxan oder   Diäthylenglykol-dimethyl-äther,    oder einem Gemisch davon durchgeführt.



   In einer Mercaptanverbindung der Formel VII ist ein in die Gruppe   Rl    überführbarer Rest   RÏ    z.B. ein abspaltbarer oder ein in einen solchen überführbarer. gegebenenfalls substituier ter Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls reaktionsfä higer veresterter 2-Hydroxy-niederalkylrest, wie die 2-Hydro xyäthylgruppe oder ein, üblicherweise aus dieser herzustellen der 2-Halogenniederalkyl-, insbesondere 2-Chlor- oder 2
Brom-, in erster Linie 2-Jodäthylrest, oder ein Acylmethylrest, worin die Acylgruppe den Rest einer organischen, wie aliphati    sehen,    cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen, in erster Linie aromatischen Carbonsäure darstellt, insbeson dere ein Arylcarbonylmethylrest,

   worin Aryl vorzugsweise für eine monocyclische, sowie bicyclische Aryl-, in erster Linie für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, wie der
Phenacylrest, oder ein Polyarylmethylrest, worin Aryl vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, wie der Tritylrest.



   Die Anlagerung der Mercaptan-Verbindung der Formel VII an die Methylendoppelbindung einer Verbindung der Formel VI wird in Gegenwart eines basischen, insbesondere metallhaltigen Katalysators, der eine ionische Mercaptidverbindung zu bilden vermag, durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man Alkalimetalle und insbesondere Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid als Katalysator. Die Anlagerungsreaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines gegebenenfalls, z.B. durch Halogenatome substituierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Methylenchlorid, oder eines   Äthers,    z.B.

  Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Gemisches davon, unter milden Temperaturbedingungen, üblicherweise unter Kühlen, z.B. bis auf - 240C, oder dann bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bis auf   100oC,    wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre durchgeführt.



   In einer Verbindung der Formel VIIIa kann ein Acylrest   A-    in an sich bekannter Weise, ein in   aStellung    verzweigter und/oder substituierter Niederalkoxycarbonyl- oder Cycloalkoxycarbonylrest, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer der obgenannten, insbesondere mit Trifluoressigsäure, und ein 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl- oder Aroylmethoxycarbonylrest beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink, vorzugsweise in Gegenwart von wässriger Essigsäure, durch Wasserstoff ersetzt werden.



   Ein von der Gruppe   Rt    verschiedener Rest   1",    kann, gegebenenfalls nach erfolgter Einführung und/oder Umwandlung in einen anderen Rest   R,2,    in diesen übergeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel VIIIa, worin   Ro    für Wasserstoff steht, einen davon verschiedenen Rest   R,,    wie einen 2-Hydroxy-niederalkyl- oder Acylmethylrest, z.B.



  durch Behandeln mit einem geeigneten reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel   RÏ-OH,    wie einem 2-Hydroxyniederalkyl-halogenid, z.B. -bromid, oder einem Acylmethylhalogenid, z.B. Arylcarbonylmethylbromid, oder einem Niederalkylenoxyd, einführen. Ferner kann man in einem 2 Hydroxyniederalkyl-, wie dem 2-Hydroxy-äthylrest   RÏ    die Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, worin die Hydroxygruppe durch eine starke anorganische oder organische Säure, wie eine Mineral-, insbesondere eine Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Niederalkansulfon-, z.B. Methansulfon-, oder eine Arylsulfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäure, verestert ist, umwandeln.

  So kann man die Hydroxygruppe durch Behandeln der Hydroxyverbindung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid, z.B. Thionylchlorid, oder einem Phosphohalogenid, z.B. Phosphortribromid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z.B. Pyridin oder Polyhünigbase, z.B. in ein Halogen-, insbesondere Chlor-, sowie Bromatom, oder durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, in eine organische Sulfonyloxygruppe umwandeln.

 

  Falls erwünscht oder notwendig, kann die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe in eine andere Gruppe dieser Art umgewandelt werden, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe durch Behandeln der Chlor-, Brom- oder p-Toluolsulfonyloxyverbindung mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, in ein Jodatom. Ferner kann eine Methansulfonyloxygruppe in Gegenwart von Halogen-, z.B. Chlorionen, die z.B. bei der Herstellung der Methansulfonyloxyverbindung mit einem Methansulfonylhalogenid, wie -chlorid, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, im Reaktionsmedium vorhanden sein können, durch ein Halogen-, z.B. Chloratom ersetzt werden.



   In einer z.B. auf dem oben beschriebenen Wege erhältlichen Verbindung mit einer 2-Jodniederalkylgruppe   Ro    kann diese   Gruppe reduktiv, z.B. durch Behandeln der   2-Jodniederalkyl-    verbindung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem der oben beschriebenen, z.B. Zink zusammen mit wässriger Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten. eine die Mercaptogruppe substituierende und von Wasserstoff verschiedene Gruppe   R',    einführenden Mittels, wie eines Triarylmethylhalogenids, z.B. Tritylchlorid, abgespalten und durch Wasserstoff bzw. eine organische Gruppe   Eil,    wie die Tritylgruppe, ersetzt werden.



   Eine Triarylmethylgruppe   R,    wie die Tritylgruppe, die gleichzeitig auch für einen Rest   R,'    stehen kann lässt sich, wenn erwünscht, auch vor der Mercaptan-Disulfidoxydation, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abspalten.



   Die Einführung der durch Ra und Rb dargestellten kovalenten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in eine Verbindung der Formel VIlla kann in verschiedenartiger Weise geschehen. So kann man z.B. eine Acyloxygruppe. worin Acyl den Rest einer organische Carbonsäure. wie einer aromatischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure, oder einer aliphatischen Carbonsäure. wie einer Alkan-, insbesondere Niederalkancarbonsäure.

   und in erster Linie der Essigsäure darstellt, in das, die durch eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe   Rt    substituierte Mercaptogruppe enthaltende Kohlenstoffatom einführen und zu Verbindungen der Formel
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 worin   Ac    den Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie einer der obgenannten Säuren und in erster Linie den Acetylrest darstellt, gelangen, aus welchem man die Acyloxygruppe zusammen mit Wasserstoff und unter Einführung der gewünschten Doppelbindung abspalten kann.



   Dabei ist in einer Verbindung der Formel IX der Rest   Rt    in erster Linie eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte 2 Hydroxy-niederalkylgruppe   Rot    wie die 2-Hydroxyäthyl- oder eine 2-Halogenäthylgruppe, und die Einführung der Acyloxygruppe kann durch Behandeln der entsprechend substituierten Mercaptoverbindung mit einem geeigneten oxydierenden Schwermetallcarboxylat, wie einer der obgenannten Verbindungen dieser Art, insbesondere mit Bleitetraacetat, bei erhöhter Temperatur (z.B. bei etwa   500C    bis etwa   1500C)    und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, gegebenenfalls unter Bestrahlen, z.B. mit ultraviolettem Licht, erfolgen.



   Die Abspaltung einer Acyloxygruppe   Ac    zusammen mit Wasserstoff kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem organischen, vorzugsweise tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, oder einer heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, wenn notwendig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äthanol,   und/ode    unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt. Ferner kann man die Doppelbindung unter Abspaltung der Acyloxygruppe   Ac'-    0- zusammen mit Wasserstoff ebenfalls einführen, wenn man eine Verbindung der Formel IX, in welcher die Gruppe   Rot    eine beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel.



  abspaltbare Gruppe, insbesondere eine geeignete 2-Halogenniederalkyl, in erster Linie die 2-Jodäthylgruppe, darstellt, vorzugsweise in Gegenwart eines, den von Wasserstoff verschiedenen Rest   Rt,    wie den Tritylrest, einführenden Mittels, wie des reaktionsfähigen Esters eines entsprechenden Alkohols, z.B. von Tritylchlorid, mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem der obgenannten, z.B. mit Zink in Gegenwart von Essigsäure, behandelt. Man erhält so eine Verbindung der Formel
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 worin   Ro    üblicherweise ein von Wasserstoff verschiedener Rest   RO    ist, wobei ein solcher Rest entweder in der Mercaptan Disulfid-Oxydation oder vor der Behandlung mit dem Oxydationsmittel abgespalten werden kann.



   Zu Ausgangsstoffen der Formel II, worin Ra und Rb zusammen eine kovalente Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, kann man ebenfalls gelangen, wenn man in einer Verbindung der Formel VIIIa, worin   Rt    für einen Acylmethylrest, wie eine der obgenannten Gruppen, insbesondere für einen Arylcarbonylmethyl- und in erster Linie den   Phenacvlrest    steht, gegebenenfalls nach Abspaltung des Acylrestes   AQ    oder Photolyse in Gegenwart eines in mindestens äquivalenter Menge zugesetzten, basischen Mittels unterwirft. Als basische Mittel verwendet man in der Photolyse vorzugsweise organische Amine, insbesondere heterocyclische Basen aromatischen Charakters, wie Pyridin, Collidin, Chinolin oder Chinaldin.



  Die Reaktion wird durch Bestrahlen mit Licht, insbesondere ultraviolettem Licht, vorzugsweise mit einem Hauptwellenlängenbereich von über 280   mF,    den man durch geeignetes Filtrieren, z.B. durch Pyrexglas, erreichen kann, wobei man üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre arbeitet. durchgeführt.



   In einer, in der obigen Photolyse verwendbaren Verbindung der Formel VIIIa, worin   Ro    einen Acylmethyl-, insbesondere einen Arylcarbonylmethyl-, z.B. Phenacylrest darstellt, kann vorgängig ein Acylrest Ac2 in an sich bekannter Weise, z.B. ein in a-Stellung verzweigter und/oder geeignet substituierter Niederalkoxycarbonylrest, wie der tert.-Butyloxycarbonylrest, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, durch Wasserstoff ersetzt werden. Verwendet man ein so erhältliches Zwischenprodukt in der Photolyse, so bildet sich direkt der gewünschte Ausgangsstoff der Formel II, worin Ra und Rb zusammen eine kovalente Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, der üblicherweise ohne isoliert zu werden der Mercaptan-Disulfid Oxydation unterworfen wird.

 

   Führt man aber die Photolyse mit einem Zwischenprodukt der Formel VIIIa, worin Ac2 die gegebene Bedeutung hat und   Rt    für den genannten Acylmethylrest steht, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, durch, und oxydiert  unmittelbar nach ihrer Bildung die ungesättigte Mercaptanverbindung, welche die Enolverbindung des instabilen, aber charakterisierbaren Thioaldehyds darstellt, mit einem Mercaptan Disulfid-Oxydationsmittel. z.B. mit einem der obgenannten Oxydationsmittel, wie mit Jod, oder führt die Photolyse in Gegenwart eines Oxydationsmittels, z.B. von Bleitetraacetat, durch, so erhält man die intermolekulare Disulfidverbindung der Formel
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 worin geeignete Substituenten durch Wasserstoff oder andere Gruppen, z.B. der Rest R2A durch die Gruppe R2B, ersetzt werden können.

  Man erhält die Disulfidverbindung der Formel   lIla    üblicherweise als Gemisch von verschiedenen, insbesondere als Gemisch der Cis-cis-, Trans-trans- und Cis-trans Isomeren.



   Verwendet man in der obigen Oxydation einer Verbindung der Formel VIIIa, worin Act die gegebene Bedeutung hat, und   Ro2    für den genannten Acylmethyl-, insbesondere einen Arylcarbonylmethyl-, wie den Phenacylrest steht, die nach der Photolyse erfolgt, welche man z.B. durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin durchführt, anstelle der üblichen Mercaptan-Disulfid-Oxydationmittel organische Sulfonsäurehalogenide, insbesondere -chloride als Oxydationsmittel, so erhält man als Hauptprodukt die Bis-cis-cis-Disulfidverbindung der Formel IIIa. Als organische Sulfonsäurehalogenide kann man    Halogenide, z.B.

  Chloride, von starken organischen Sulfonsauren, wie entsprechenden aliphatischen oder aromatischen   
Sulfonsäuren, insbesondere gegebenenfalls substituierte Nieder alkansulfonsäurehalogenide, z.B. Methansulfonsäurechlorid, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome, substituierte Arylsulfonsäurehalogenide, z.B. p-Toluolsulfonsäurechlorid. Anstelle von organischen Sulfonsäurehalogeniden kann man ebenfalls Halogenide der Schwefel- oder der schwefligen Säure, z.B. das Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, als geeignete, die Disulfidbildung herbeiführende Mittel anwenden. Dabei verwendet man theoretisch ein halbes Moläquivalent, praktisch aber einen Überschuss des Oxydationsmittels und arbeitet, wenn notwendig, unter Zusatz eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z.B.

  Pyridin, die üblicherweise schon bei der Photolyse zugesetzt wird und zugleich als Verdünnungsmittel dienen kann, bei milden Temperaturbedingungen, wenn erwünscht, unter Kühlen (z.B. bis etwa -   20oC)    oder unter Erwärmen  (z.B. bis etwa   50oC)    und/oder eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls, z.B. durch Halogenatome, substituierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder Lösungsmittelgemisches, und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.



   Die so erhältliche Disulfidverbindung der Formel IIIa kann man, gegebenenfalls nach erfolgter Abspaltung einer Gruppe   ACg,    und vorzugsweise unter Einführung eines, von Wasserstoff verschiedenen, entweder vorgängig oder im Verlauf der intramolekularen Mercaptan-Disulfid-Oxydation abspaltbaren Restes   R2,    wie des Tritylrestes, durch Reduktion in eine Verbindung der Formel VIIIb überführen.

  Die Reduktion der Disulfidverbindung, die vorzugsweise in Gegenwart eines reaktionsfähigen Esters eines Triarylmethanols, insbesondere eines Tritylhalogenids, z.B. des Tritylchlorids, durchgeführt wird, kann z.B. durch Behandeln des intermolekularen Disulfids mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, einer Metallegierung, eines Metallamalgams oder eines Metallsalzes mit reduzierenden Eigenschaften, wie Zink in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, z.B. einer Säure, wie Essigsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, vorgenommen werden.

  In einer so erhältlichen Verbindung der Formel VIIIb wird ein Acylrest   Ac,f    vorgängig der Mercaptan-Disulfid-Oxydation, ein tert.-Butyloxycarbonylrest z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, durch Wasserstoff ersetzt, und man erhält das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II, worin Ra und Rb zusammen eine kovalente Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.



   Die z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffe der Formel II, insbesondere diejenigen in welchen Ra und Rb zusammen für eine kovalente Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung stehen, werden üblicherweise nicht isoliert, sondern während oder unmittelbar nach ihrer Herstellung oder in Form des rohen Reaktionsgemisches der Mercaptan-Disulfid-Oxydation unterworfen.



   Das S-Monoxyd einer Bis-cis-cis-Disulfidverbindung der Formel III, das man als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwenden kann, erhält man z.B., indem man eine Bis-cis-cis-Disulfidverbindung der Formel IIIa, die man vorzugsweise durch Photolyse von Verbindungen der Formel VIIIa, worin   AQ    für den unter den sauren Reaktionsverbindungen abspaltbaren Acylrest   Acp    steht, und R2 für einen Arylcarbonylmethyl-, insbesondere einen Arylcarbonylmethylrest, z.B. den Phenacylrest, steht, üblicherweise durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht, vorzugsweise in Gegen  wart eines basischen Mittels, z.B. Pyridin, und nachfolgender Behandlung mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, z.B.



  Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. Pyridin, erhält, mit einem der obgenannten, zur Herstellung von S-Oxyden geeigneten Oxydationsmittel, insbesondere mit einer organischen Percarbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäure, z.B. Perameisen-, Peressig-, Perbenzoe- oder 3-Chlorperbonzoesäure, oder Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, behandelt. Die Oxydation wird üblicherweise mit höchstens einem Moläquivalent, vorzugsweise mit einem Unterschuss des Oxydationsmittels durchgeführt, um die Bildung des entsprechenden   S,S -Dioxyds    möglichst vermeiden und unreagiertes Ausgangsmaterial isolieren und wiederum der Oxydation unterwerfen zu können.

  Man kann so durch geeignete Variation der Menge des Oxydationsmittels die Bildung des S-Monoxyds verglichen mit derjenigen der S.S -Dioxydverbindung steigern.



   Die obige Oxydation wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls, z.B.



  durch Halogenatome, substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Methylenchlorid, Cyclohexan oder Benzol, unter milden Temperaturbedingungen, wenn notwendig unter Kühlen, z.B. bis   -20oC,    oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bis   50'C,    und/ oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.



   Auf irgendeiner geeigneten Stufe in der Herstellung der Ausgangsstoffe können an Zwischenprodukten Zusatzmassnahmen durchgeführt werden, mittels welchen sie in andere Zwischenprodukte des gleichen Typs umgewandelt werden können; Zusatzmassnahmen dieser Art sind z.B. die oben beschriebenen, bei Endstoffumwandlungen verwendete Verfahren. So kann z.B. auf irgendeiner geeigneten Stufe eine veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-O-R2    in eine freie Carboxylgruppe und diese z.B. in eine veresterte Carb   oxylgruppe    der Formel -C(= O)-O-RB übergeführt werden, wobei man einen organischen Silyl- oder Stannylrest   R2    in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Triniederalkylhalogensilan, z.B. Trimethylchlorsilan, einführen kann.



   Die Zwischenprodukte der Formel IV sind z.B. in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1 935 970 vom 29. Januar 1970 beschrieben oder können nach dem dort illustrierten Verfahren hergestellt werden. Dabei können die Ausgansstoffe der Formel
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 worin   R?    für Wasserstoff oder eine Acylgruppe   Aq    steht, und X eine disubstituierte Methylengruppe, insbesondere die Isopropylidengruppe bedeutet, nach dem z.B. im britischen Patent Nr.   1155    021 (veröffentlicht am   11.Juni 1969)    beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

  Verbindungen der Formel X, in welchen X für die disubstituierte Methylengruppe steht, und   Rt    Wasserstoff bedeutet, können durch Behandeln mit eienm Aldehyd, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und von Wasser in Verbindungen der Formel X übergeführt werden, worin X für eine unsubstituierte oder monosubstituierte Methylengruppe steht, und worin das Wasserstoffatom   Rt    in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls stufenweise, z.B. wie oben beschrieben, durch eine Acylgruppe   Ac02    ersetzt werden kann.

  Verbindungen der Formel X, worin X die 1-Isobutylidengruppe darstellt, erhält man in einfacherweise aus einer leicht zugänglichen 6-Aminopenam-3-carbonsäureverbindung der Formel
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 worin   RA,    die oben gegebene Bedeutung hat und in erster Linie für eine Acylgruppe Ac steht, in welcher freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Aminound Carboxylgruppen, gegebenenfalls, z.B. durch Acylgruppen bzw.

   in Form von Estergruppen geschützt sind, und   Ro    für eine Carboxylgruppe   -C(= O)-OH    steht (Verbindung XIa), oder einem Salz davon, indem man diese in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel XI, worin   Ro    den Azidocarbonylrest -C( = O)-N3 darstellt (Verbindung XIb), überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel XI, worin   Ro    die Isocyanatgruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung XIc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-Y (XII), worin Y für eine verätherte Hydroxygruppe steht,

   die zusammen mit einer Carbonylgruppierung eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppierung der Formel   -C(= O)-Y oarstellt,    behandelt.

 

   Man erhält so eine 3-Carbamoyl-penamverbindung der Formel XI, worin   Ro    für den Rest der Formel -NH-C(= O)-Y steht (Verbindung XId), in welcher man eine Aminoschutzgruppe   Rl,    falls sie von einem, unter den Reaktionsbedingungen der nächsten Stufe abspaltbaren Acylrest Act verschieden ist, abspaltet und, wenn erwünscht, in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe in eine durch einen Acylrest Act, welcher unter den Reaktionsbedingungen der folgenden Stufe abspaltbar ist, substituierte Aminogruppe umwandelt.

  In der so erhältlichen Verbindungen der Formel
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 worin   Rt    Wasserstoff oder eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Acylgruppe Act darstellt, unter gleichzeitiger  oder nachträglicher Behandlung mit Wasser die substituierte, unter neutralen oder-schwach sauren Bedingungen spaltbare Hydroxycarbonylgruppe der Formel -C( = O)-Y spaltet und das gegebenenfalls erhaltene 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4,2,0 ]oct-2-en-8-on abtrennt oder in diesem die Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung reduziert. Man erhält so das
3-Isopropyl-4-thia-2,6diazabicyclo[3,2,0 ]heptan-7-on der Formel XI, worin   Rl     für Wasserstoff und X für die 1
Isobutylidengruppe steht.



   Die Umwandlung einer Säureverbindung XIa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid XIb kann z.B. durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Trichloressigsäurechlorid in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetall azid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B. Benzyltrimethylammoniumazid, erfolgen.

  Die so erhältliche Säureazidverbindung XIb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel XII unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung XIc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der
Formel XII direkt in die gewünschte Verbindung der Formel XId überführen lässt.



   In einer Verbindung der Formel XII ist die Gruppe Y vorzugsweise eine zusammen mit einer Carbonylgruppe eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe. Sie stellt in erster Linie eine   Gruppe    der Formel   -O-YO    dar, in welcher   YO    einen 2-Halogen-niederalkylrest, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über
19 hat, insbesondere den    2,2,2-Trichloräthyl-,    sowie den    2,2,2-Trichlor-1 -methyläthyl-,    den
2,2,2-Tribromäthyl-, oder den
2-Jodäthyl- oder den leicht in diesen, z.B. durch Behandeln mit Natriumjodid in Aceton, überführbaren 2-Bromäthylrest bedeutet, oder für einen Arylcarbonylmethyl-, wie den Phen acylrest steht.



   Wenn notwendig, kann in einer Verbindung der Formel XId eine Aminoschutzgruppe   RAt    in an sich bekannter Weise, eine geeignete Acylgruppe   Ac    z.B. durch Behandeln mit einem
Imidhalogenid-bildenden Mittel, wie einem geeigneten anorga nischen Säurehalogenid, z.B. Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin,
Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alko hol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des gebil deten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen
Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, und eine Tritylgruppe z.B. durch Behandeln mit einer Mineralsäure, wie
Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.



   In einer Verbindung der Formel XIc, worin   R    für Wasser stoff steht, kann dieser, z.B. nach dem oben beschriebenen
Acylierungsverfahren, durch eine, unter den Reaktionsbedin gungen des folgenden Verfahrensschrittes abspaltbare Acyl gruppe, z.B. durch die Gruppe der Formel   YO-O-C(= O)-,    ersetzt werden. Ferner kann man z.B. einen 2-Bromäthylrest
Y z.B. wie angegeben in einen 2-Jodäthylrest umwandeln.



   Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe -C(= O)-Y in einer Verbindung der Formel XIe kann je nach der Art des
Restes Y durchgeführt werden. In einer Verbindung der For mel XIe kann eine Gruppe der Formel   -C(=O)-O-YO    durch
Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel gespalten werden, wobei man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen, und in Gegenwart von Wasser arbeitet oder aufarbeitet. Geeignete chemische Reduktionsmittel sind z.B. reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, Metallegierungen oder -amalgame, ferner stark reduzierende Metallsalze, Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B.

  Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metallegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z.B. Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridinhydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können.



   Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom II-salze, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Carbonsäure, wie Niederalkancarbonsäure, oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. niederalkylierte, Amide davon, oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyl äther, verwendet werden.



   Ein gegebenenfalls als Zwischenprodukt gebildetes 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo   [4,2,0 ]oct-2-en-8-on,    welches z.B. bei der reduktiven Spaltung der Gruppe -C(= O)   O-YO    mit Hilfe eines stark-reduzierenden Metallsalzes, auftritt, kann durch erschöpfende Reduktion, vorzugsweise durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln, in erster Linie reduzierenden Metall- oder Metallverbindungen, wie den   bgenannten,    vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, oder eines Alkohols in das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]heptan-7-on übergeführt werden.

  Ein Gemisch des letzteren mit dem 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo [4.2.0]oct-2-en-8-on kann nach an sich bekannten Trennmethoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren in die Einzelverbindungen aufgetrennt werden.

 

   In der so erhältlichen Verbindung der Formel X, worin   R?    Wasserstoff und X die   1-Isobutylidengruppe    darstellen, wird der Wasserstoff   R?    in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, durch die Acylgruppe Act ersetzt.



   Durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X, worin   Rl     für eine Acylgruppe Act steht, mit einem Glyoxylsäureester der Formel
EMI14.1     
 oder einem Derivat, z.B. dem Hydrat davon, Umwandeln der sekundären Hydroxygruppe in einer so erhältlichen Verbindung der Formel  
EMI15.1     
 worin Z für eine Hydroxygruppe steht, in eine reaktionsfähige Hydroxygruppe, z.B. in ein Halogen-, wie Chloratom, was z.B.



  durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie   Thionylchlo    rid erfolgen kann, und Behandeln der so erhältlichen Verbindung der Formel XIV, worin Z für eine reaktionsfähige Hydroxygruppe, insbesondere ein Halogen-, wie Chloratom steht. mit einer Phosphinverbindung der Formel
EMI15.2     
 erhält man die gewünschten Zwischenprodukte der Formel IV.



   Die obigen Reaktionen werden z.B. nach den in der obge nannten deutschen Offenlegungsschrift beschriebenen Verfah ren durchgeführt.



   Die Erfindung umfasst ebenfalls die Disulfidverbindungen der Formel IIIa, worin Act,   RB,    R3 und X die oben gegebenen
Bedeutungen haben, wobei in bevorzugten Trans-trans-Isome ren der Formel III   Ac      R,B,    R3 und X die oben gegebenen, insbesondere bevorzugten Bedeutungen haben, und   Acp    in erster Linie für einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren
Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, insbesondere die tert.
Butyloxycarbonylgruppe, X für die Isopropyliden- oder 1
Isobutylidengruppe, und   Rs    für einen, zusammen mit der   -C(= O)-O-Gruppierung    eine unter sauren Bedingungen spalt bare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest, insbesondere einen entsprechenden Niederalkylrest, wie die tert.-Butyl gruppe stehen.

  Die Verbindungen der Formel III bzw. IIIa werden, wie oben beschrieben, durch Mercaptan-Disulfid
Oxydation von Verbindungen der Formel
EMI15.3     

EMI15.4     
 die z.B. durch Photolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, aus geeigneten Verbindungen der Formel VIIa, worin   Ro    für einen Acylmethyl-, insbesondere einen Arylcarbonylmethyl-, z.B. den Phenacylrest steht, gebildet werden können und vorzugsweise nicht isoliert werden, erhalten. Verwendet man in einer solchen Oxydation organische Sulfonsäurehalogenide, oder Halogenide von Schwefelsäure oder schwefliger Säure, so kann man z.B. aus Verbindungen der Formel XVI als Hauptprodukte die bevorzugten Bis-cis-cis-Disulfide der Formel III erhalten.



   Die Verbindungen der Formel I mit pharmakologischen Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B.



  Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und Öle, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die zusammen mit dem Ausdruck  nieder  verwendeten organischen Gruppen, Radikale oder Verbindungen enthalten bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Eine Lösung von 0,0154 g des S-Monoxyds des    Bis- {cis-2-(3 ,3-dimethyl-7-oxo-2-tert. -butyloxyearbonyl- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,o]heptyl)-2-tert.- butyloxycarbonyl-vinyi)-disulfids    in 1 ml auf   15    vorgekühlter Trifluoressigsäure wird bei   -150    während   31/2    Stunden stehen gelassen, dann unter Hochvakuum zur Trockne genommen. Der Rückstand, enthaltend das Trifluoracetat des
7-(N-Isopropyliden-amino)-2-thiaceph3   -em-4-carbonsäure-tert.-butylesters,    wird in 0,5 ml trockenem Dioxan aufgenommen; man gibt etwa 0,03 g Phenylessigsäurechlorid zu, lässt bei Zimmertem  peratur während einer Stunde stehen und verdünnt mit etwas
Wasser. Nach weiteren 20 Minuten werden die flüchtigen
Anteile unter Hochvakuum entfernt.

  Der Rückstand wird zwischen 15 ml Methylenchlorid und einem Gemisch von 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung verteilt. Man trennt die organische Lösung ab und wäscht mit 15 ml eines 2:1-Gemisches von Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung; die wässrige Lösung wird mit 15 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand stellt den dünnschichtchromatographisch ziemlich reinen    7-(N-Phenylacetyl-amino)-2-thiaceph-   
3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester dar.



   Man reinigt mittels präparativer Dünnschichtchromatogra phie (Silikagel; vier 20 cm-Platten; System Benzol/Diäthyl  äther 2:1). Die Fraktion mit Rf = 0,40 besteht aus dem
7-(N-Phenylacetyl-amino)-2-thiaceph    3 -em-4-carbonsäure-tert.-butylester    und enthält immer noch etwas Phenylenessigsäure; sie wird zwischen 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 30 ml Methylenchlorid verteilt. Die orga nische Lösung wird mit 30 ml Wasser und die wässrigen Pha sen mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält so den chromatographisch reinen
7-(N-Phenylacetyl-amino)-2-thiaceph
3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlo rid und Hexan in gelblichen Kuben erhalten wird und bei 140
1430 (Analysierungsapparat:   143-144 > )    schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   Ruf=0)40    (System Ben zol/Diäthyläther   2:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in  Äthanol:   Amax    = 282   mF      (±    = 5100) und   Bmax    = 342   mu    (E =
3300);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,971.1,      3,30-3,60,      5,58F,      5,80       5,93      6,35y, 6,68y    und   6,90kl   
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,007 g Bis-   (cis-2-tert.-butyloxycarbonyl    1 -methoxymethyl    2-(2-tert.-butyloxycarbonyl-3,3 -dimethyl-7-oxo-
2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo[3.2.0]heptyl)-1 -    methoxymethyl-äthenyl } -disulfid in 2 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während einer
Stunde bei - 200 stehen gelassen, dann bei dieser Temperatur und innert einer Minute mit 0,0017 g 3-Chlorperbenzoesäure in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch während etwa 20 Minuten bei - 150 mit einem Magnetrührer gerührt.



   Die klare, leicht gelbe Lösung wird in einem gekühlten und Eis enthaltenden Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und einer
Natriumacetatlösung (4,42 g Natriumacetat in 40 ml Wasser) verteilt. Die organische Phase wird mit 40 ml eines 1: 1-Gemi sches einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, dann mit 40 ml der gesättigten wässrigen Natriumchloridlö sung gewaschen; die wässrigen Lösungen werden zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinig ten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Der Rückstand wird in 1 ml trockenem Dioxan gelöst und mit 0,02 ml Phenylacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,1 ml Wasser behandelt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 20 ml Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung; die wässrigen Lösungen werden mit 20 ml Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Den Rückstand reinigt man mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; System Benzol/Essigsäureäthylester 3:1) und erhält so den chromatographisch reinen   3-Methoxymethyl-7 ss-phenylacetylamino-2-thia-      ceph-3 -em-4-carbonsäure-tert.-butylester,    Rf = 0,35.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,025 g   Bis-(cis-l-acetyloxy-methyl-2-tert.- butyloxycarbonyl-2-(2-tert.-butyloxycarbonyl-    3,3 -dimethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia-6bicyclo[3   .2.0]heptyl)-äthenyl}-disulfid    in 4 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei -   200    stehen gelassen. Man kühlt in einem Eis Methanol-Bad und gibt innerhalb von drei Minuten 0,0055 g 3-Chlorperbenzoesäure in 2 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird während etwa 15 Minuten mit einem magnetischen Rührer   bei - 150    gerührt. Die klare, gelbe Lösung wird auf ein gekühltes und Eis enthaltendes Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 8,84 g Natriumacetat in 50 ml Wasser verteilt.

  Die organische Phase wird einmal mit 50 ml eines 1:1-Gemisches einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml trockenem Dioxan gelöst, man gibt 0,04 ml Phenylacetylchlorid zu, rührt das Reaktionsgemisch während 21/2 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt dann mit 0,05 ml Wasser. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, dampft das Gemisch im Hochvakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 30 ml Methylenchlorid.

  Die organische Lösung wird einmal mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit 30 ml Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Man reinigt den Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; System: Benzol/Essigsäureäthylester 3:1) und erhält als farbloses Öl den   3 -Acethyloxymethyl-7 B-phenylacetylamino- 2-thia-    ceph-3 -em-4-carbonsäure-tert. -butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf = 0,51 (System: Benzol/Essigsäureäthylester   1:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Bmax    = 280   mu    und 342   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (Methylenchlorid; etwa 3%): charakteristi sche Banden bei   2,97F,      3,45      5,58F,      5,75F,      5,84      5,94      6,30u,      6,70Er.    und   7,34ss.   

 

   Beispiel 4
Eine Lösung von 0,073 g Bis- {cis- 1-acetyl-oxymethyl-2-tert.butyloxycarbonyl-2-(2-tert.--butyloxycarbonyl3,3-dimethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia   6-bicyclo[3.2.0]heptyl)-äthenyl}-disulfid    in 7 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei   -20     stehen gelassen und dann   bei -10     tropfenweise mit 0,0147 g 3-Chlorperbenzoesäure   (88 %mg)    in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt. Darauf gibt man 14,7 g Natriumacetat in 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid zu.

  Man trennt die Schichten und wäscht die organische Lösung mit 100 ml eines   1:1-Gemisches    einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung; die wässrigen Waschflüssigkeiten werden  mit Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten organischen Extrakte gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand wird in 2 ml Methylenchlorid und 0,025 ml Triäthylamin aufgenommen.



   Man versetzt 0,026 ml   Chlorameisensäure-isobutylester    in 0,5 ml Tetrahydrofuran bei   - 10 >     mit 0,05 g N-tert.-Butyloxy   carbonyl-D-c-phenylglycin    in 1 ml Tetrahydrofuran und 0,028 ml Triäthylamin und gibt das so erhältliche gemischte Anhydrid in dieser Form zur obigen Lösung und rührt das Gemisch während 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre.



  Man dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid auf und wäscht einmal mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 50 ml Wasser. Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit Methylenchlorid nachextrahiert und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Rückstände aus zwei gleichen Ansätzen werden zusammengenommen und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt (Silikagel; System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1).

  Man erhält so den 3-Acetyloxymethyl-7-[N-(N-tert.   butyloxycarbonyl-D-α-phenylglycyl)-amino]-2-    thia-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in öliger Form; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =   0,40    (System: Benzol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Bmax    = 275 mu (E = 5800) und 335   mu      (e    = 3000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid; etwa 3%): charakteristische Banden bei 2,97 u, 3.45   Kl,    5,58 u. 5.75   5,85   ,u,    6,31   ,u,    6,73   Ft    und 7,33   lt.   



   Beispiel 5
Eine Lösung von 0,011 g 7-(N-Phenylacetyl-amino)-2-thiaceph3-em-4-carbonsäure -tert.-butylester in 3 ml Trifluoressigsäure wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann bei dieser Temperatur eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol zur Trockne genommen und man erhält die dünnschichtchromatographisch reine   7-(N-Phenylacetyl-amino)-2-thiaceph-3 -em-4-carbonsäure    als amorphes, gelbliches Pulver, Rf = 0,30 (Silikagel; System: Toluol/Essigsäure/Wasser 5:5:1); Ultraviolettabsoprtionsspektrum:   #max    = 282 mu und 342 mu (in Äthanol) und   Bmax    = 278   mu    und 335   mit    (bei Zugabe von Kaliumhydroxyd);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   3,09u,      3,31u,    5,61 ,   5,85,      6,02u,    6,38 ,   6,54,    6.70  und 6,90 .



   Beispiel 6
Eine Lösung von 0,01g 3-Methoxymethyl-7ss-phenylacetylamino-2-thiaceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 2 ml Trifluoressigsäure wird während 25 Minuten bei   230    stehen gelassen. Man verdampft die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck und nimmt den öligen Rückstand zweimal mit je 5 ml absolutem Benzol zur Trockne. Den festen Rückstand kristallisiert man aus 1 ml eines Aceton-Benzol Gemisches.

  Man erhält so die   3-Methoxymethyl-7P-phenylacetylamino- 2-thia-ceph-3-em-4-carbonsäure,    die die Form von hellgelben Prismen bei   148-150 >     (mit Zersetzen) schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,15 (System: Toluol/Essigsäure/Wasser 5:5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Kmax    = 222   mu,    270   mit (breit)    und 340 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   3,08u,    3,44 , 5,62 , 5,82 , 6,04 , 6,26  und 6,55 .



   Beispiel 7
Eine Lösung von 0,011 g 3 -Acetyloxymethyl-7   B-phenyl-acetyl-2 -thia-    ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 3 ml Trifluoressigsäure wird während 35 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand zweimal mit 5 ml Benzol zur Trockne genommen. Das Rohprodukt wird an 5 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert (Säule) und die 3-Acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino   2-thia-ceph-3 -em-4-carbonsäure    mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton in chromatographisch reiner Form eluiert. Das Produkt kristallisiert bei Zugabe einiger Tropfen eines Aceton-Benzol-Gemisches, F.



  177-180 ; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,15 (System: Essigsäure/Wasser/Toluol 5:1:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   kmax    = 282   m    und 339 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,08 , 3,33 , 3,43 , 5,61 , 5,78 , 5,88 , (Schulter), 6,05 ,   6,301l    und   6,53F.   



   Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,015 g 3-Acetyloxymethyl-7 -[N-(N-tert.   butyloxycarbonyl)-(D-a-phenylglycyl)-amino]-2    thia-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester und 2 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Diäthyl äther zur Trockne genommen und dann in 1 ml Methanol gelöst und mit 0,26 ml einer   1 %gegen    Lösung von Triäthylamin in Methanol behandelt und 1 Stunde stehengelassen.



  Man erhält als kristallinen Niederschlag das Zwitterion der   3-Acetyloxymethyl-7-N-(D-α-phenylglycyl)amino-2-thia-ceph-3 -em-4-carbonsäure,    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Amax    = 275   m    und 384 m .



   Beispiel 9
Eine Lösung von 3,8 g   a-(3,3-Dimethyl-7 -oxo-2 -tert. -butyloxycarbonyl- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]-heptyl)-αtriphenylphosphoranyliden-essigsaure-tert.-butylester    in 100 ml trockenem Toluol wird mit 3 g Paraformaldehyd versetzt und das Reaktionsgemisch wird während   1l/2    Stunden bei   100o    unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Benzol trituriert.

  Die Benzollösung wird auf 100 g Silikagel aufgezogen und der   α-Methylen-α-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.butyloxycarbonyl-4-thia-2 ,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-essigsäure-tert.-butylester    wird mit 600 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,42 (System Benzol/Essigsäureäthylester 9:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (Cyclohexan):   man    = 261   mFu (e    = 4540); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,65u,      5,85u    und   6,20M.   

 

   Beispiel 10
Eine Lösung von 0,5 g    α-(3,3-Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-    triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester und 0,5 g Acetyloxyacetaldehyd in 15 ml trockenem Toluol wird während 3 Stunden bei 100  gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand  an 30 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 100 ml Benzol vorwäscht und mit 140 ml eines 9:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.

  Die zweite Fraktion ergibt das spektroskopisch reine Gemisch von 2 Isomeren des a-(2-Acetyl-oxyäthyliden)-a-(3 ,3 -dimethyl    7-oXo-2-tert.-butyloxycarbonyl-4-thia-2,6-diaza-6- bicyclo[3,2,01-heptyl)-essigsäure-tert.-butylesters    als farbloses 01, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf  = 0,51 (System Benzol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol)   Ämax    = 261   mu;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,25-3,601l,    5,66 ,   5,75u,      5,85\\,    6,08 ,   6,79    und   6,90u.   



   Beispiel 11
Eine Lösung von 1,38 g    a-(2-tert.-Butyloxycarbonyl-3,3-dimethyl-7-oxo-
2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester und 2,85 g Methoxyacetaldehyd in 90 ml trockenem Toluol wird während 5 Stunden bei 90  stehen gelassen. Der Rückstand (etwa 3,5 g) wird an 70 g säuregewaschenem Silikagel (Kolonne) chromatographiert.

  Man wäscht mit 300 ml Benzol aus, eluiert dann mit 8 Portionen zu je 100 ml eines 19:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und erhält so das spektroskopisch reine Gemisch von 2 Isomeren des    α-(2-tert.-Butyloxycarbonyl-3,3-dimethyl-7-oxo2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-    (2-methoxyäthyliden)-essigsäure-tert.-butylesters als farbloses Öl; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,42 (System Hexan/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol)   #max    = 262 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3, 89tt,      3,94 u      5,67,u,      5,841n.    und   6,14u.   



   Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,001 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 140 ml Tetrahydrofuran wird bei   0 >     mit Schwefelwasserstoff gesättigt und dann mit einer Lösung von 0,484 g   α-Methylen-α-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.-    butyloxy-carbonyl-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt Man lässt bei   0 >     und unter Rühren Schwefelwasserstoff durch die Lösung perlen, wobei die Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach 4 Stunden können nur noch Spuren des Ausgangsmaterials festgestellt werden; man gibt 0,01 g feste Zitronensäure zu und dampft die Lösung vorsichtig ein. Der Rückstand wird mit Pentan trituriert und die Pentanlösung eingedampft.



  0,4 g des Rückstands wird an 16 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man 10 ml-Fraktionen eines 29:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester entnimmt.



  Die Fraktionen 12-17 enthalten den   a-Mercaptomethyl-a-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.-    butyloxycarbonyl-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-essigsäure-tert.-butylester, der in kristalliner Form erhalten wird. F.   68-740,    und in Pentan äusserst leicht löslich ist;   [cr]D    =   - 213 >     +   20    (c = 0,6 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,37 (System Benzol/Essigsäureäthylester 9:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,36 , 5,65 , 5,76  und 5,85 .



   Beispiel 13
Eine Lösung von 1,9 g   α-Methylen-α-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.-    butyloxycarbonyl-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo   [3 ,2,0]heptyl)-essigsäure-tert.-butylester    und 1,5 ml Phenacylmercaptan in 10 ml Tetrahydrofuran (während mehreren Stunden über Pentan-gewaschenem Natriumhydrid getrocknet) wird   auf -10 >     gekühlt und unter Rühren (magnetisch) mit etwa 0,005 g Pentan-gewaschenem Natriumhydrid versetzt. Das Kühlbad wird entfernt; man rührt während 10-20 Minuten weiter und verteilt das Reaktionsgemisch zwischen 300 ml Methylenchlorid und 300 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung.

  Die organische Lösung wird mit 300 ml Wasser extrahiert; die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 400 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit 600 ml Benzol, dann mit 2100 ml und mit 3600 ml eines 9:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und erhält aus der 3.

  Fraktion das chromatographisch reine 1:1-Gemisch der Isomeren des   a-(3,3 -Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-    phenacylthiomethyl-essigsäure-tert.-butylesters als farbloses Öl; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,20 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 19:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Athanol):   #max    = 246   mll und    280 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,34-3,55Ft,    5,67 ,   5,74-6,00    und 6,26 .



   Beispiel 14
Eine auf   -5 >     abgekühlte Lösung von 1,4 g   α-(2-Acetyloxyäthyliden)-α-(3,3-dimethyl-7-oxo-    2-tert.-butyl-oxycarbonyl-4-thia-2,6-diaza6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-essigsäure-tert.-butylester und 1,1 ml Phenacylmercaptan in 7 ml Tetrahydrofuran (über Natriumhydrid getrocknet) wird unter kräftigem Rühren mit etwa 0,004 g Natriumhydrid (mit Pentan gewaschen) versetzt und nach 12-minütigem Rühren bei   -5 >     mit 4 Tropfen Essigsäure behandelt. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an 190 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Man wäscht mit 2000 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäure äthylesters vor und eluiert mit einem   9:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester, wobei man 100 ml-Fraktionen entnimmt. Fraktionen 5-16 enthalten das spektroskopisch reine Gemisch der Isomeren des   ot-(2-Acetyloxy- 1    -phenacylthio-äthyl)-a-(3,3-dimethyl7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-essigsäure-tert.-butylesters als farbloses Öl; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,12 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 19:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (Äthanol):   ?wmax    = 247 mit und 280   mii    (Schulter): 

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,25-3,60 , 5,66 , 5,75 , 5,90 , 6,27 , 6,35 , 6,79  und 6,92 , Das Isomerengemisch besteht sehr wahrscheinlich aus 4 Isomeren.



   Beispiel 15
Eine Lösung von 0.130 g Phenacylmercaptan und 0,950 g    α-(2-tert.-Butyloxycarbonyl-3,3-dimethyl-7-oxo2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-    (2-methoxyäthyliden)-essigsäure-tert.-butylester in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf   -10 >     gekühlt.



  Die magnetisch gerührte, farblose Lösung wird mit etwa 0,002 g mit Pentan gewaschenem Natriumhydrid behandelt; man rührt während 15 Minuten weiter und säuert dann durch Zugabe von drei Tropfen Essigsäure an, worauf die gelbe Farbe verschwindet. Das Lösungsmittel wird unter verminder  tem Druck entfernt und der Rückstand an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert (Säule).

  Man wäscht mit   '()0    ml Benzol und 500 ml eines   19:1-Gemisches    von Benzol und   Essigsäureäthvlester    den Überschuss des Phenacylmercaptans und einige Verunreinigungen aus und eluiert bei weiterer   Verwendung    des Lösungsmittelgemisches das spektroskopisch reine Gemisch von   4    Isomeren des    α-(2-tert.-Butyloxycarbonyl-3,3-dimethyl-7-oxo2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-    (2-methoxy-1-phenacylthio-äthyl)essigsäure-tert.-butylesters.



     Dünnschichtschroníatogramm    (Silikagel): Rf = 0,10 (System:   Benzol Essigsäureäthvlester 19:1); Ultraviolettabsorptions- spektrum (in Äthanol): #max = 248 m ; Infrarotabsorptions-    spektrum (in Methylenchlorid, etwa 3%): charakteristische Banden bei 3,89 . 3,95 , 5,66 , 5,79 , 5,90  6,27  und 6,35     Beispiel    16
Durch eine Lösung von   0.'99    g   α-(3,3-Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl-4thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α

  ;-    phenacylthiomethyl-essigsäure-tert.-butylester und 0.0442 g Pyridin in 100 ml trockenem Benzol wird während 10 Minuten ein Stickstoffstrom durchgeleitet und das Gemisch dann während 10 Minuten bei 20  und unter einer   Stickstoffatmosphäre    mit einer Hochdruckquecksilberdampf- lampe (70 VA) durch ein   Pvrexfilter    bestrahlt.

  Unmittelbar nach Beendigung der Photolyse. werden innerhalb von 2-3   Minuten      5.69    ml einer 0.05-molaren Lösung von Jod in Benzol zugetropft. wobei sich ein gelbbrauner Niederschlag bildet, der abfiltriert   wird.    Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Plattenchromatographie aufgetrennt. wobei man mit einem   19:1-Gemisch    von Benzol und   Essigsäureäthvlester      entwickelt.    Die Fraktion mit einem Rf Wert von   0.'i    stellt das spektroskopisch reine Bis-{2-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)   2-tert.-butyloxycarbonyl-vinyl}-disulfid dar:

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 317      mu:    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,)-3.55u.      5,66u,    5,85 ,   6,31!1,    6,70  und 6,88  Das Produkt wird als Gemisch von 3 Isomeren erhalten.



   Es kann angenommen werden, dass die obige Reaktion unter Bildung des unstabilen   α-(3,3-Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl-    4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)   α-thioformyl-essigsäure-tert.-butylesters erfolgt: dieser kann, führt man die obige Reaktion unter den analogen Bedingungen, aber in Abwesenheit des Pyridins    durch. wie folgt nachgewiesen werden:

  Durch eine Lösung von   57    g   α-(3,3-Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butylocycarbonyl-    4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)   α-phenacylthiomethyl-essigsäure-tert.-butylester und (I n4ln g Diphenvldiazomethan in 125 ml trockenem Benzol lässt man während 1 ( Minuten einen Stickstoffstrom    perlen und bestrahlt dann das Gemisch mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe (70 VA) durch ein Pyrexglas während
Minuten bei   '0    und unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an 20   g    säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Man eluiert zuerst mit 200 ml Benzol, dann mit einem   19:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester, wobei man   l0    ml Fraktionen entnimmt.

  Fraktionen   7-9    enthalten in erster Linie den    α-(3,3-Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl-4thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(3,3-diphenyl-    2-thia-cyclopropyl)-essigsäure-tert.-butylester, das mittels präparativer Plattenchromatographie (Silikagel: System   Hexan/Diäthyläther    7:1; dreimal) weitergereinigt und chromatographisch und spektroskopisch rein als farbloses   (    und in Form eines Gemisches von 2 Isomeren erhalten wird, Rf = 0,10; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   km8x    = 225 m  (Schulter) und 260 m  (Schulter);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,35-3,60 , 5,67 , 5,80 , 5,90  und 6,72  Das Produkt stellt ein Derivat des unstabilen    α-(3,3-Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl-4thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-    thioformyl-essigsäure-tert.-butylesters dar, der in freier Form nicht erhalten werden kann.



   Beispiel 17
Ein Gemisch von 0,187 g   α-(3,3-Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)    phenacylthiomethyl-essigsäure-tert.-butylester und 0,0276 g Pyridin in 400 ml Benzol wird mittels   10-minüti-    gem Durchleiten von Stickstoff entlüftet und dann bei 20  während etwa 10 Minuten mit einer Hochdruckquecksilber- dampflampe (Hanau Q   400;    120 VA) durch ein   Pvrexfilter    bestrahlt.

  Das Reaktionsgemisch, enthaltend den   α-(3,3-Dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)    mercaptomethylen-essigsäure-tert.-butylester wird mit 0,08 g Methansulfonylchlorid in 2 ml Benzol. gefolgt von 2 ml trockenem Pyridin behandelt und dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 2 ml konzentriert.



  Man gibt nochmals 0,08 g Methansulfonylchlorid in   '    ml trokkenem Benzol zu, gefolgt von   l    ml Pyridin. Iässt dann   während       I    Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Hochvakuum zur Trockne genommen. Der Rückstand   w ird      zwischen    etwa 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Wasser verteilt; man wäscht die organische Lösung mit 40 ml Wasser und die wässrigen Phasen werden mit 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; System Benzol Essigsäureäthylester 19:1) gereinigt.

  Man erhält mit Rf =   0,'1    das Bis-{cis-2-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)2-tert.-butyloxycarbonyl-vinyl}-disulfid.



  das man aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, 179-180 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 309 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3.35-3.67lt.   



  5,68 , 5,86 , 6,33 , 6,81  und 6,91 .



   Beispiel 18
Eine auf   -lOo    gekühlte mit einem magnetischen Rührer gerührte Lösung von 0,0437 g   Bis-#cis-2-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyloxycarbonyl4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)    2-tert.-butyloxycarbonyl-vinyl}-disulfid   in    60 ml trockenem Tetrahydrofuran wird innerhalb von 25 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,0091 g 80%- iger 3-Chlorperbenzoesäure in 50   ml trockenem    Benzol behandelt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen 15 ml Methylenchlorid und einem Gemisch von 10   ml    eines wässri- gen Phosphatpuffers vom pH 7 und 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 

  Das als Rückstand anfallende Gemisch wird mittels präparativer   Dünnschichtchromatographie (Silikagel; System: Benzol/ Essigsäureäthylester 5:1) gereinigt. Man erhält (steigende Polarität) Ausgangsmaterial, mit Rf = 0,25 das 1-S-Monoxyd des Bis-{cis-2-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyl-oxycarbonyl4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-2tert.-butyloxycarbonyl-vinyl} -disulfids, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Am > x    = 308,u; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei   3,30-3.65F,      5,65F,    5,68  (Schulter),   5,87u,    6,34 , 6,81  und 6,91 ; und mit Rf 0,07 das 1-S,   1 -S -Dioxyd    des Bis-{cis-2-(3,3-dimethyl-7-oxo-2-tert.-butyl   oxycarbonyl-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3 ,2,0]heptyl)- 2-tert.-butyloxycarbonyl-vinyl-disulfid,    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   vlmax    = 310   m;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,30-3,65 , 5,63 , 5,87 , 6,33 , 6,82  und 6,91 .



   Beispiel 19
Man lässt reinen Stickstoff während 10 Minuten durch eine Lösung von 0,058 g    a-(2-tert.-Butyloxycarbonyl-3,3 -dimethyl-7-oxo- 2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) ot-( 1 -phenacylthio-2-methoxy-äthyl)-    essigsäure-tert.-butylester in 100 ml trockenem Benzol perlen, gibt dann 0.0079 g Pyridin zu und bestrahlt das Gemisch bei 20  während 14 Minuten mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe (70 Watt) durch ein Pyrexglasfilter. Unmittelbar nach Beendigung der Photolyse gibt man 0,023 g Methansulfonylchlorid und 0,4 ml trockenes Pyridin zu, dann konzentriert man unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml ein. Es werden weitere zwei äquivalente Methansulfonsäurechlorid (in Form einer Standardlösung in Benzol) und 0,13 ml Pyridin zugegeben.

  Das Gemisch wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 30 ml Methylenchlorid, wäscht die Lösung zweimal mit je 30 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.



  Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert (Säule), wobei man mit 150 ml Benzol vorwäscht und mit 100 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält so das farblose, ölige   Bis- (cis-2-tert.-butyloxycarbonyl-2-(2-tert.



  butvloxycarbonyl-3,3-dimethyl-7-oxo-2,6- diaza-4-thia-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    1-methoxymethyl-äthenyl}-disulfid, das man mit dem Produkt eines anderen Ansatzes vereinigt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Rf = 0,31 im System Benzol/Essigsäureäthvlester 10:1) nochmals reinigt;

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 260   mii;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid; etwa 3%): charakteristische Banden bei   3,45u,    5,64 , 5,82  (Schulter), 5,87 , 6,30  und 7,34t
Beispiel 20
Reiner Stickstoff wird während 10 Minuten durch eine Lösung von 0,350 g des Isomerengemisches des   α-(2-Acetyloxy-1-phenacylthio-äthyl)-α-(2-tert.-    butyloxycarbonyl-3,3-dimethyl-7-oxo    2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    essigsäure-tert. -butylester in 500 ml trockenem Benzol, enthaltend 0,045 g Pyridin perlen gelassen.

  Dann wird das Gemisch während 12 Minuten bei 20 >  mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe (120 Watt) durch ein Pyrexglasfilter bestrahlt, unmittelbar danach mit 0,135 g Methansulfonsäurechlorid und 3 ml Pyridin versetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt, mit 1 ml Pyridin und 0,1 ml Methansulfonsäurechlorid behandelt, und dann während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Der kritalline Niederschlag wird abfiltriert und verworfen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand löst man in 40 ml Methylenchlorid und die organische Lösung wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen; die wässrige Phase wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid zurückextrahiert und die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Man wäscht mit 400 ml Benzol und 100 ml eines 19:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Acetophenon aus und eluiert mit 480 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Bis- {-cis- 1 -acetyloxymethyl-2-tert. butyloxycarbonyl-2-(2-tert.-butyloxycarbonyl   3,3-dimethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo    [3,2,0]heptyl)-äthenyl}-disulfid, das, aus Hexan kristallisiert, in Form von Prismen erhalten   wird; F. 158-1590; [abo = =6640 + 20 (c = 0,543 in Chloro-    form); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,35 (System: 

  Benzol/Essigsäureäthylester 9:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Äm > x    = 257   mu      (±    = 17 750); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid; etwa   3%):    charakteristische Banden bei 3,40 ,   5,60u,      5,76,u,      5,85,u,    6,29 , 6,90  und7,32 . 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von thiaheterocyclischen Verbindungen der Formel EMI20.1 worin R, eine Acylgruppe darstellt, R3 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein S-Monoxyd einer Bis-cis-cis-Disulfidverbindung der Formel EMI21.1 worin X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, Rs für einen Rest Rb einer organischen Hydroxyverbindung RA-OH oder für einen organischen Silyl- oder Stan nvlrest steht und Act einen unter den Reaktionsbedingungen abspaltbaren Acylrest darstellt, mit einem sauren Mittel behandelt, und in einer erhaltenen Verbindung,

   eine durch einen organischen Ylidenrest substituierte Aminogruppe durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel und Wasser in eine Gruppe R,-NH- überführt und eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-RB durch Umsetzen mit einem hydrolysierenden Mittel in die freie Carboxylgruppe überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel III die Gruppe X eine unsubstituierte oder durch mono- oder divalente organische Reste mono- oder disubstituierte Methylengruppe darstellt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass die Gruppe X für eine, durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituierte Methylengruppe und in erster Linie für die Isopropyliden- oder die 1 Isobutvlidengruppe steht.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel III ein unter sauren Bedingungen des Verfahrens abspaltbarer Acylrest Act ein unter solchen Bedingungen abspaltbarer Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates, insbesondere -halbesters, insbesondere ein in a-Stellung verzweigter und/oder substituierter Niederalkoxycarbonyl- oder Cycloalkoxycarbonylrest ist.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel eine starke sauerstoffhaltige organische Carbon- oder Sulfonsäure oder ein entsprechendes Säuregemisch. wie eine starke, gegebenenfalls substituierte aliphatische Carbonsäure verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine starke, gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung durch Halogen-, wie Fluoratome, substituierte Niederalkancarbonsäure verwendet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem verfahrensgemäss erhaltenen Zwischenprodukt, die Aminogruppe, die durch eine organische Ylidengruppe substituiert ist, durch Behandlung mit einem Carbonsäurechlorid und anschliessend mit Wasser in eine Gruppe R'- NH- überführt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppierung -C(= O)-O-R.B durch Behandeln mit einer starken Säure spaltet.

   9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R1 eine Acylgruppe bedeutet, welche für einen in einem pharmakologisch wirksamen, natürlich vorkommenden oder biosynthetisch oder synthetisch herstellbaren N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, und R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer cycloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer azabicyclischer, oxacyclischer oder thiacyclischer Rest ist.

   10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R' eine Gruppe der Formel EMI21.2 darstellt, worin n für 0 steht und R' einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte,

   vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R" und R"l Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rt einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet, Rll eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe,

   eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rt" für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R' und R" eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R"' Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R'l und Rt" zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,

   cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, R'l einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und R"' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, R3 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen substituierten Niederalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Tyridyl-, Furyl- oder Thienylrest bedeutet.

   11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Rt für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren oder einen in pharmakologisch hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em -4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Niederalkylhalbesters der Kohlensäure darstellt, und R3 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere freie Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Diniederalkylamino-, Niederalkylenamino-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen oder Halogenatome substituierte Niederalkylrest, oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niederalkyl-, eine oder mehrere freie Hydroxy-, Niederalkoxy-,

   Niederalkanoyloxy-, Diniederalkylamino-, Niederalkylenamino-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder für einen Pyridylrest steht.

   12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Phenylacetylamino-2-thiaceph-3em-4-carbonsäure herstellt.

   13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methoxymethyl-7ss-phenylacetyl- amino-2-thia-ceph-3-em-4-carbonsäure herstellt.

   14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Acetyloxymethyl-7t3-phenylacetyl- amino-2-thia-ceph-3-em-4-carbonsäure herstellt.

   15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das innere Salz der 3-Acetyloxymethyl7-(D-a-phenylglycyl) -amino-2-thia-ceph-3-em-4-carbonsäure herstellt.

   16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.