CH542842A - Verfahren zur Herstellung von Bis-azetidinyl-disulfiden - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(cis-3-amino-2-oxo-4   -azetidinyl)-dusulfidverbindungen    der Formel
EMI1.1     
 worin Ac eine Acylgruppe darstellt.



   Eine Acylgruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,   cycloaliphatisch-aliphatischen,    aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.



   Ein aliphatischer Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl-, Alkenyloder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z.B.



  bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-.

  Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenylniederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyioxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, oder Halogenatome, ferner durch Oxogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Azidogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie in Salzform vorliegende Carboxylgruppen oder Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls Nsubstituierte   Carbamyl-,    oder Cyangruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie Sulfamoylgruppen oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen, mono-. di- oder polysubstituiert sein. Ein divalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. eine mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.

  Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Der aromatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, dioder polysubstituiert sein kann.



   Der aliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, in entsprechenden Carbonsäuren sind insbesondere monocyclische, sowie bioder polycyclische, aza-,   thia-.    oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-, oder tetrazacyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen. cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in aoder p-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in   o-    oder in p-Stellung, substituierter Niederalkoxycarbonylrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw.

  Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw.   Phenyl-niederalkylteil    substituierter Niederalkenyloxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder   Phenyl-niederalkoxycarbonylrest).    Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können;

   solche Acylreste sind im Niederalkylteil u. in der heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls substituierte Niederalkoxycarbonylgruppen, welche im Niederalkylrest eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.



   Ein Niederalkylrest ist   z.B.    eine Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenyl  rest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methalallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.



   Ein Niederalkylenrest ist z.B. ein 1,4-Butylen- oder 1,5-Phenylenrest, und ein Niederalkenylenrest z.B. ein 2 -Buten- 1 ,4-ylenrest.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl-, z.B.



  eine 2-Cyclopentyl-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- od. -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2-   oder-l,3-propyl-,    -vinyl- oder -ally]gruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder   -niedernlkenylgruppe,    z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder   1-,    2oder   3-Cycloheptenyl-methyl-,    -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.



   Ein Naphthylrest ist ein 1- oder   2Naphthylrest,    während eine Biphenylylgruppe z.B. einen 4-Biphenylylrest darstellt.



   Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2oder 3-Phenylpropyl-,   Diphenylmethyl-,    Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-,   Styry]-    oder Cinnamylrest.



   Heterocyclische Reste sind z.B. monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z.B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridyl-, ferner Pyridiniumreste, Thienyl-, z.B. 2-Thienylreste, oder Furyl-. z.B. 2-Furylreste, oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z.B. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z.B. I-Isochinolinylreste, oder monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyrimidinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-,   Thiazolyl-    oder Isothiazolylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.



   Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-. z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z.B. 2,2.2 Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Nie   deralkenyloxy-,    z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z.B. Methylen-, Äthylen- oder Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z.B.

  Benzyloxyoder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Nieder alkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmeth oxy-, Furyl-niederalkoxy-, z.B. Furfuryloxy-, oder Thienyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.



   Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto-, Äthylmercapto- oder   n-Bu tylmercaptogruppen,    Niederalkenylmercapto-, z.B.



     Ally]mercaptogruppen,    Phenylmercaptogruppen od. Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie monovalente oder divalente, gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino-, z.B.



  Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Di äthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B.



  durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,   Thiomorpholino    oder 4-Methylpiperazinogruppen. Substituierte Aminogruppen sind ferner Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino oder Propionylaminogruppen, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegende Sulfoaminogruppen.



   Ein   Niederalkanoylrest    ist z.B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe.



   Eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist z.B.



  eine in Alkalimetall- oder   Ammoniumsalzform    vorliegende Carboxylgruppe.



   Ein Niederalkoxycarbonylrest ist z.B. eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Iso   propyloxycarbonyl-,    tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert. Pentyloxycarbonylgruppe.



   Gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-,   N,N-Dimethy.l-    oder N,N-Di äthylcarbamylgruppen.



   Eine Sulfamylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein und z.B. eine N-Niederalkyl-sulfamoyl-, wie N-Methyl- oder N,N-Dimethylsulfamoylgruppe darstellen. In Salzform vorliegende Sulfogruppen sind z.B. in Alkalimetall-, z.B. Natriumsalzform vorliegende Sulfogruppen.



   Ein   Niederalkenyloxycarbonylrest    ist z.B. die Vinyloxycarbonylgruppe, während Cycloalkoxycarbonyl- und   Phenylniederalkoxycarbonylgruppen,    in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z.B.   Adamantyloxycarbonyl-,    Benzyloxycarbonyl-,   Diphenylmethoxycarbonyl-    oder a-4-Biphenyl   yl-oc-methyläthoxycarbonylgruppen    darstellen. Niederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Niederalkylrest z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyolische Gruppe enthält, sind z.B. Furylnieder   alkoxycarbonyl-,    wie Furfuryloxycarbonyl-, oder Thie   nyiniederalkoxycarbonyl-,    z.B.   2-Thenyloxycarbonylgrup-    pen.

 

   Die neuen   Disulfidverbindungen    der Formel I stellen, wie unten gezeigt wird, wertvolle Zwischenprodukte zur
Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen dar.



   Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind Ver bindungen der Formel I, worin die Acylgruppe Ac für einen, in einem vorzugsweise pharmakologisch wirksa men, natürlich vorkommenden oder synthetisch herstell baren N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure- oder   7    Amino   - cephalosporansäureverbindungen    enthaltenen
Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht.



   Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalospo  ransäure enthaltener Acylrest Ac oder ein in diesen überführbarer Acylrest ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI3.1     
 worin n für 0 steht und   R1    einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise ver ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht,   RI    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest,

   vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste   R13    und   R332    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rr    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet,   RII    eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe,

   eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und   Rlll    für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste   Rl    und   RI'    eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und   R113    Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht,   R1    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und   Rll    und   R311    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen,

   oder worin n für 1 steht, und   Rl    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters,   R33    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und   R311    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obigen Definitionen bedeutet ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest z.B. eine geradkettige oder verzweigte Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe. Ein solcher Rest, insbesondere ein Niederalkylrest, kann als Substituenten z.B. gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, z.B.

  Phenylreste, oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, ferner gegebenenfalls funktionell abge wandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie heterocyclische oder heterocyclische-aliphatische Gruppen verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppen, oder Halogenatome, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Dinicderalkyl-amino-, Alkylenamino-, Niederalkanoyl-aminooder Sulfoaminogruppen, Acyl-, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylreste, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-, z.B.

  Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, Azidogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfo-, z.B. Sulfamoylgruppen, enthalten.



   Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest enthält vorzugsweise 3-7 Ringkohlenstoffatome und ist eine gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische   Reste    oder dann, z.B.



  wie der   bige    aliphatische Rest, durch funktionelle Gruppen substituierte Cycloalkyl-. sowie Cycloalkenylgruppo, in erster Linie mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält ein solcher cycloaliphatischer Rest. in erster Linic ein Cycloalkylrest, als Substituenten eine Aminogruppe in der 1-Stellung.



   Die obgenannten aromatischen   Kohlenwasserstoftreste    sind insbesondere gegebenenfalls substituierte,   bicyclische,    in erster Linie aber monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, die teilweise gesättigt sein können, wie Naphthyl- oder   Tetrahydronaph-thyl-,    in erster Linie Phenylreste. Diese Reste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff-, z.B.

  Niederalkyl-, Trifluormethyl- oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Phenylreste, oder durch funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. verätherte oder veresterte, Hydroxy- oder Mercapto-, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Acylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, z.B. die obgenannten funktionellen Gruppen dieser Art, substituiert sein.



   Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, ist in erster Linie ein monocyclischer monoaza-, monothia-, monooxa-, diaza-, oxaza-, thiaza-, triaza- oder tetrazacyclischer Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, z.B. ein Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Isozolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- oder   Isoxazolylrest,    der z.B. wie einer der obgenannten aromatischen Reste substituiert sein kann.

 

   Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe enthält als veräthernden Rest z.B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und bedeutet z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkenylmercapto-, Phenylmercapto- oder   Phenyl-niederalkylmercaptogruppe.    Weitere, eine Hydroxy- und insbesondere Mercaptogruppe ver äthernde Reste sind gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppen, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie z.B. die obgenannten heterocyclischen Reste.



   Veresterte Hydroxygruppen sind z.B. durch anorganische oder organische Säuren veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Halogenatome, ferner auch gegebenen  falls substituierte Niederalkanoyloxy- oder Benzoyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen enthalten als Substituenten einen oder zwei gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wobei solche Reste, insbesondere aliphatische Reste, auch bivalent sein können, und sind z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogenatome, substituierte Niederalkyl- oder   Diniederalkylaminogruppen    oder gegebenenfalls substituierte Niederalkylenaminogruppen mit 5-7 Ringgliedern, in welchen die Kohlenstoffatome des Niederalkylenrestes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein, gegebenenfalls einen Substituenten, z.B.



  eine Niederalkylgruppe, aufweisendes Stickstoffatom unterbrochen sein können.



   Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind z.B. veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, wie Niederalkoxycarbonyl- oder gegebenenfalls N-substituierte, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoylgruppen, ferner Cyangruppen.



   Eine Acylgruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, Niederalkenoyl- oder Benzoylgruppe.



   In obgenannten, durch organische Reste substituierten funktionellen Gruppen, wie verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder substituierten Aminogruppen, können die organischen Reste, z.B. aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppen, ferner heterocyclische Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten Reste dieser Art, substituiert sein.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ib steht z.B. n für 0 und   RI    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende   Sulfoamino-    gruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxy, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Te    trahydronaphthylgruppe,    eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- und/oder Phenylgruppen, die ihrerseits Sub stituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, sub stituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B.

  Chlor enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für
1,   RI    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halo gen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy,
Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgrup pe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls sub stituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B.

  Chlor, oder gege benenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenyl gruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Amino, substi tuierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-,   1-Imidazolyl    oder l-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Nie deralkoxy oder Phenyloxygruppe, eine Niederalkylmer capto- oder Niederalkenylmercaptogruppe, eine gegebe nenfalls, z.B. durch Niederalkyl. substituierte Phenylmer capto-, 2-Imidazolylmercapto- oder   1 ,2,4-Triazol-3 -ylmer-    captogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder
Bromatom, eine   Carboxy-,    Niederalkoxycarbonyl-, Cyan oder gegebenenfalls, z.B.

   durch Phenyl, N-substituierte
Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Nie deralkanoyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogrup pe, und   RII    und   RIIt    für Wasserstoff, oder n für 1,   RI    für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Thie nylgruppe,   RII    für eine Amino- oder Cyangruppe, eine    gegebenenialls    in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorlie gende Carboxyl- oder Sulfoaminogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe, und   RIII    für Wasserstoff, oder n für 1,   RI    und   R    je für ein Halogen-, z.B. Bromatom, oder eine Niederalkoxycarbonyl-, zB.

  Methoxycarbonylgruppe, und   RIII    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppen RT,   RII    und   RIII    für eine Niederalkylgruppe stehen.



   Die obigen Acylgruppen können z.B. durch den Rest der Formel   RIV-(CmH2m)-C(=O)-    dargestellt werden, worin m für 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom eines, vorzugsweise unverzweigten, Alkylenrestes der Formel   -(CmH2m)-    z.B. durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Oxogruppe, z.B. durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert sein kann, und worin RIV einen, gegebenenfalls im Kern, z.B. wie der obige Alkylenrest, sowie durch Nitro- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte   Sulfogrüppen    substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Phenyl- oder Cycloalkylrest, oder eine, gegebenenfalls, z.B.

   wie der obige aromatische oder cycloaliphatische Rest, substituierte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-,   Py-      ndinimn-,    Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, ferner eine, durch einen, gegebenenfalls wie angegeben substituierten, aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, z.B. aromatischen Charakters, verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe bedeutet.

  Solche Acylreste sind z.B. 2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2 -Methoxy-naphthoyl-, 2-Äthoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-,   a-Amino-cyclopentylcarbonyl-    oder a-Amino -cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe, wie einer, gegebenenfalls in Salz-, wie Al   kalimetallsalzform    vorliegender   Sulfoaminogruppe    oder einer Acylaminogruppe, worin der Acylrest vorzugsweise ein leicht abspaltbarer Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie der   2,2,2-Trichloräthoxyvarbonyl-,    Phenacyl   oxycarbonyl-    oder tert.-Butyloxycarbonylrest ist), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,

   2-(2-Chlorphenyl)-5 -methyl - 4   -isoxazolylearbonyl-,      2-(2,6-Dichlorphenyl)-5-       methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,    Phenylacetyl-, Phenacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-,   a -Phenyloxy-phe-    nylacetyl-, a-Methoxy-phenylacetyl-,   a-Äthoxy-phenylace-    tyl-,   a-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl-,      z-Cyan-phenyl-    acetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), Benzylthioacetyl-,   Benzyltbiopropionyl-,      a- Garboxyphenylacetyl-    (gege benenfalls mit funktionell abgewandelter, wie in Salz-, z.B.

  Alkalimetallsalzform vorliegender oder veresterter Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4-Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienylacetyl-,   a -Carboxy-2-thienylacetyl-    oder a-Carboxy-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl-,   a-Amino-2-thienylace-    tyl- oder   a-Amino-3-thienylacetyl-    (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 3
Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-,   1 -Imidazolylacetyl-,      1 -Me-       thyl-5 tetrazolylacetyl-, 3 -Methyl-2-imidazoWlthioacetyl-    oder   1,2,4-Triazol-3-yl-thioacetylgruppe.    Ein Acylrest ist z.B. 

   auch eine Gruppe der Formel   CnH2n+,-C(=O)-    oder    CnH2n 1-C(=O)-s    worin n für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen  und/oder z.B. durch Halogenatome, freie oder funktionell   abgewandelte    Carboxyl-, wie   Niederalkoxycarbonyl-    oder Cyangruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, oder   Oxo-,    Azido- oder Nitrogruppen, substituiert sein kann, z.B.

   eine Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-, 3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl-,   Methylthioacetyl-,    Butylthioacetyl-, Allylthioacetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl-, Aminoacetyl-, 5   -Amino-5-carboxy-valeryl-    (gegebenenfalls mit substi   tuierter    Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyl-, Carboxyacetyl-,   Methoxycarbonylacetyl-,      Äthoxyearbonylacetyl-,      Bismethoxyvarbonylacetyl-, N - Phenylcarbamoylacetyl-,    Cyanacetyl-,   cc-Cyanpropionyl-    oder 2-Cyan-3-dimethylacrylylgruppe, ferner ein Rest der Formel RV-NH-CO-,

   worin   Rv    einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder   aliphatischen    Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen, gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierten   Niederalkylrest,    z.B. den   N-2-Chloräthylcarbamoylrest,    bedeutet.



   Ein leicht abspaltbarer Acylrest   Ac'    ist in erster Linie ein durch Reduktion z.B. beim Behandeln mit einem chemischen   Reduktionsmittel,    oder durch   Säurebehand-    lung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise mehrfach verzweigter oder durch   Halogenatome    substi   tuierter      Niederalkoxycarbonyl-,    z.B.

   tert.-Butyloxycarbonyl-,   tert.-Pentyloxyvarbonyl-,      2,2,2-Trichloräthoxycarbo-    nyl- oder   2-Jodäthoxyvarbonylrest    oder ein in letzteren   überführbaren    Rest wie der   2-Bromäthoxyearbonylrest,    ein, vorzugsweise polycyclischer   Cycloalkoxyvarbonyl-,    z.B.

  Adamantyloxycarbonylrest, ein Phenylniederalkoxy   carbonyl-,    in erster Linie α-Phenylniederalkoxycarbonyl- rest; worin die   x-Stellung    vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. der   Diphenyl-methoxyzarbonyl-    oder   x-4-    -Biphenylyl-α-methyl-äthyloxycarbonylrest, oder ein Fu   rylniederalkoxyzarbonyl-,    in erster Linie   x-Furylnieder-    alkoxycarbonyl-, z.B.   Furfuryloxyvarbonylrest.   



   In erster Linie steht in   einer    Verbindung der Formel I die Gruppe Ac für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von   6-Ami-      no-penam-3-carbonsäure-    oder   7-Amino-ceph-3-em-4-      -carbonsäureverbindungen    enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen   gegebenenfalls    substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B.

   den 4-Hy   droxy-phenylacety}-,      Hexanoyl-,    Octanoyl-, 3-Hexenoyl-,   5-Amino-5-carboxy-valeryl-, n-Butylmercaptoacetyl- oder      Allylmercaptoacetyl-,    und insbesondere den   Phenylacetyl-    oder Phenyloxyacetylrest, einen in   hochwirksamen    N   Acylderivaten    von   6-Amino-penam-3-carbonsäure-    oder 7-Amino-ceph-3-em-   4-carbonsäureverbindungen    vorkommenden Acylrest, wie den   2-Chloräthylcarbamoyl-,    Cyanacetyl-,

   Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe),   2-Thienylacetyl-,    a-Amino-2-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe),   1-Amino-cyclohexylcarbonyl-    (gegebenenfalls mit substituierter   Aminogruppe),      x-Carboxy-phenylacetyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Carboxylgruppe) oder a   -Carboxy-thienylacetylrest    (gegebenenfalls mit geschützter Carboxylgruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B.

   beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure,   abspaltbaren    Acylrest eines   Kohlensäurehalbesters,    wie den tert.-Butyl   oxycarbonyl-,      2,2,2-Trichloräthoxyvarbonyl-    oder   2-Jod-      äthoxycarbonyl-    oder den in letzteren überführbaren 2   Bromäthoxyzarbonylrest.   



   Die neuen Disulfidverbindungen der Formel I können überraschenderweise erhalten werden, indem man eine   Verbindung    der Formel
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 worin Y eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, unter Oxydation. Abspaltung einer am Stickstoff gebundenen Gruppe und Acylicrung in beliebiger   Reihen-    folge, in die entsprechende Verbindung der Formel   I    überführt.



   In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht Y vorzugsweise für eine mono- oder disubstituiertc Methylengruppe, wobei Substituenten vorzugsweise   gegebenenfalls      substituierte,    mono- oder divalente   Kohlenwasserstoff-    reste, in erster Linie entsprechende aliphatische Kohlen   wasserstoffresie,    wie Niederalkyl-. z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, ferner Niederalkylen-, z.B.   1,4-Butylen-    oder   l,5-Pentylen-    gruppen, sowie   entsprechende    cycloaliphatische, cycloali   phatisch-aliphatische,    aromatischc oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl-, z.B. Cyclopcntyloder Cyclohexyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-, z.B.



  Benzyl- oder Phenyläthylgruppen. In erster Linie steht Y für die Isopropyliden- oder die   Isobutylidengruppe,    d.h.



  für einen durch zwei Methylgruppen oder eine   Isopropyl-    gruppe   substitu,ierten    Methylenrest.



   Verfahrensgemäss verwendete Oxydationsmittel sind in erster Linie solche, die zur Bildung von   Disulfadverbin-    dungen unter Bedingungen   verwendet    werden, unter welchen der   p-Lactamring    nicht beeinflusst wird. Es sind dies insbesondere Halogen, wie Brom und in erster Linie Jod das man vorteilhafterweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z.B. gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffen, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B.



  Benzol, Äthern, wie cyclischen Äthern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B.



  Methanol oder Äthanol, oder Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure. oder Lösungsmittelgemischen und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, unter Kühlen (z.B. Temperaturen bis zu   etwa30 C),    bei   Zimmertemperatur    oder unter leichtem Erwärmen, ferner wenn notwendig, unter einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, verwendet.

 

   Weitere zur Oxydation von Ausgangsstoffen geeignete   Oxydationsmittel    sind oxydierende   Schwermetallcarboxy-    late, vorzugsweise Blei-IV-carboxylate, wie Blei-IV-alkanoate, insbesondere -niederalkanoate und in erster Linie   Bleitetraacetat,    ferner Bleitetrapropionat oder Bleitetrastearat, sowie gegebenenfalls substituierte   Bleitetraben-    zoate, z.B. Bleitetrabenzoat oder   Bleitetra-3-brombenzoat,    ebenso   Thallium-III-carboxylate,    z.B.

  Thallium-III-acetat, oder   Quteksilber-II-carboxylate,    wie Quecksilber-IIacetat, wobei diese Oxydationsmittel, wenn erwünscht, in situ, z.B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Quecksil     ber-lloxyd    mit einer organischen Carbonsäure, wie Es Essigsäure, gebildet werden können.



   Vorteilhafterweise verwendet man die obigen Schwermetallcarboxylate, insbesondere die entsprechenden Blei   -1V-verbindungen,    in Gegenwart einer Lichtquelle, wobei man vorzugsweise mit ultraviolettem, sowie längerwelligem, wie sichtbarem Licht, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Sensibilisatoren arbeitet. Dabei hat das UV Licht vorzugsweise einen - Hauptwellenlängenbereich von über 280   mp,    in erster Linie von etwa 300   m:\L    bis etwa 350   raC1;    dieser kann z.B. durch geeignetes Filtrieren des ultravioletten Lichtes durch ein entsprechendes Filter, z.B.



  Pyrexfilter, oder durch geeignete Lösungen, wie   Salz:lö-    sungen, oder andere, kürzerwelliges Licht absorbierende Flüssigkeiten, wie Benzol oder Toluol, erzielt werden. Das ultraviolette Licht wird vorzugsweise mittels einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe erzeugt.



   Die Oxydation mit einem Schwermetallcarboxylat Oxydationsmittel wird üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, wenn notwendig, unter Kühlen oder unter Erwärmen und/oder in   einer    Inertgasatmosphäre durchgeführt.



   Ferner können als Oxydationsmittel in der obigen Reaktion Sauerstoff (z.B. als reiner Sauerstoff oder in Form von Luft) in Gegenwart eines als Katalysator verwendeten Schwermetall-, z.B. Kupfer-II- oder   Eisen-Ill-    -salzes, wie Eisen-III-chlorid oder Eisen-III-sulfat, und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, Hypohalogenitverbindungen, insbesondere Al   kaiinaetallhypohaiogenite,    z.B.

  Natriumhypojodit, sowie organische Hypohalogenite, wie   tert. -Butylhypohalogenit,    geeignete   Eisen-III-salze    und -komplexe, wie Eisen-IIIchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Äther, Essigsäure, oder Äthanol, und gegebenenfalls von Wasser, oder   Kaliumferricyanid,    1,2
Dijodäthan in Gegenwart eines organischen   Lösungsmit-    tels z.B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Äthanol, oder
Thiocyanogen in Gegenwart eines geeigneten organischen
Lösungsmittels, z.B. Essigsäure, verwendet werden.



   In einer verfahrensgemäss als Zwischenprodukt er   hältlichen    Disulfidverbindung, in welcher die Aminogrup pe durch eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte
Methylengruppe substituiert ist, kann diese in   Gegenwart    von Wasser, d.h. also auch während der Oxydationsreak tion, falls diese in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, durch Wasserstoff ersetzt werden.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Disulfidverbin dung, werden Aminogruppen, die entweder unsubstituiert sind oder je einen gegebenenfalls substituierten Methylen rest als Substituenten enthalten, nach an sich bekannten
Methoden, z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Chloriden, Anhydriden (worunter auch die inneren
Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von
Carbamin- oder   Thiooarbaminsäuren,    d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie   sol-    che, die sich z.B. mit   Chlorameisensäure-niederalkylestern    oder Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern acyliert.



   Dabei arbeitet man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. in Gegenwart von Carbodiimiden, wie Di    cyclohexylcarbodiimid,    und bei Verwendung von reak tionsfähigen Säurederivaten z.B. in Gegenwart von basi schen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin.



   Eine Acylgruppe kann auch stufenweise eingeführt werden; z.B. kann man in eine Aminogruppe eine Halo   gen-niederaikanoyl-,    z.B.   Bromacetylgmppe,    einführen und eine so erhältliche N-Halogen-niederalkanoylaminoverbindung mit geeigneten   Austauschreagentien,    wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B.   2-Mercapto- 1 -methyl4midazol,    oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, umsetzen und so zu substituierten N Niederalkanoylaminoverbindungen gelangen.

  Ferner kann man eine verfahrensgemäss erhältliche Aminoverbindung mit einem Carbonyldihalogenid, wie Phosgen, umsetzen und die gebildete Halogen-, z.B.   Chlorcarbonylaminover-    bindung mit einem Alkohol, z.B.   tert. -Butanol,    behandeln, und so stufenweise eine verätherte Hydroxycarbonyl-, z.B.



  die   tert. Butyloxycarbonylgruppe,    in die Aminogruppe einführen.



   In beiden an der Acylierung teilnehmenden Verbindungen können freie funktionelle Gruppen vorübergehend während der Acylierungsreaktion in   tan sich    bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung in an sich bekannter Weise freigesetzt   werden.'   
In der Oxydationsreaktion oder bei der Aufarbeitung des Acylierungsprodukts wird ein gebildeter, gegebenenfalls substituierter Methylenrest, möglicherweise in modifizierter Form, abgespalten.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene   Racemate    kennen in üblicherweise, gegebenenfalls nach temporärem Einführen von salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven   salzbilden-    den Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten
Verbindungen gelangt.



   .Die verfahrensgemäss verwendeten   Ausgangsstoffe    der
Formel II, worin Y eine disubstituierte Methylengruppe darstellt, sind bekannt, (siehe z.B. österreichisches Patent Nr. 264 533) oder können nach den für die bekannten
Verbindungen verwendeten Verfahren hergestellt werden.

 

  Ausgangsstoffe, worin Y eine unsubstituierte oder monosubstituierte Methylengruppe bedeutet, können z.B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel II, worin Y für eine disubstituierte Methylengruppe steht, mit einem Aldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Hydrat oder einem reaktionsfähigen polymeren
Produkt eines solchen Aldehyds umsetzt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie einem mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem mit Wasser mischbaren Alkohol oder Äther, z.B. Dioxan, oder in einem geeigneten Gemisch von Lösungsmitteln  vorgenommen.

  Dabei gibt man vorzugsweise Wasser zu und arbeitet in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. einer organischen Carbon- oder vorzugsweise Sulfonsäure, wie p Toluolsulfonsäure, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen und/oder in einem geschlossenen Gefäss   und/oder    in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff.



   Der Ausgangsstoff der Formel II, worin Y für einen durch die Isopropylgruppe substituierten Methylenrest steht, kann aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden, wenn man eine Penam-3-carbonsäureverbindung IIIa mit der Formel
EMI7.1     
 in welcher Aca den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, worin freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, gegebenenfalls, z.B. durch Acylgruppen bzw.

   in Form von Estergruppen, geschützt sind, und   Ro    für eine Carboxylgruppe -C(=O)-OH steht (Verbindung   IIIa)    oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel III, worin   Ro    den Azidooarbonylrest   -C( = O)-N3    darstellt (Verbindung   IIIb)    überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel III, worin   Ro    die Isocyanatogruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung IIIc) umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung   der Formel H-X1(IV),    worin X, eine zusammen mit der Carbonylgruppe in der Isocyanatogruppierung eine substituierte, unter neutralen oder sauren Bedingungen spaltbare Hydroxy- oder Mercaptocarbonylgruppe darstellt,

   und in einer erhaltenen Verbindung, wenn notwendig oder erwünscht, einen Acylrest Aca durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, diesen durch eine, im folgenden Schritt abspaltbare Acylgruppe ersetzt. In der so erhältlichen Penamverbindung der Formel
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 worin   R1"    für Wasserstoff oder eine unter den Reaktionsbedingungen des folgenden Verfahrensschritts abspaltbare Acylgruppe   Ac"    steht, wird die Gruppe der Formel -C(=O)-X1 unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen bei gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser gespalten und das gegebenenfalls gebildete   4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-    -2-en-8-on abgetrennt oder in diesem die Kohlenstoff Stickstoff-Doppelbindung reduziert.



   Eine in den Verbindungen der Formel III vorkommende Acylgruppe Aca kann irgendeinen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit gegebenenfalls geschützten funktionellen Gruppen darstellen, in erster Linie einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten der   6-Aminopenam-3 -carbonsäu -    reverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen monocyclischen Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl-, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-, z.B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeroyl-, n Butylmercaptothioacetyl- oder Allylmercaptothioacetyl-, insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, oder dann einen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest, wie den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B.

   der   tert.-Butyloxycarbonyl-    rest.



   Die Umwandlung einer Säureverbindung IIIa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid IIIb kann z.B.



  durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B. Benzyltrime   thylammoniumazid,    erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung IIIb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel IV unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung IIIb umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel IV direkt in die gewünschte Verbindung der Formel V überführen lässt.



   Substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen X1 sind in erster Linie verätherte Hydroxy- und Mercaptogruppen, die zusammen mit der   Garbonylgruppierung    eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare funktionell abgewandelte, in erster Linie veresterte Carboxyl-, sowie Thiocarboxylgruppe bilden.



   Die Gruppe   X3    stellt z.B. den Rest der Formel   -O-R,"    dar, der zusammen mit   derGarbonylgruppierungeine    beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt In dieser Gruppe bedeutet   ROa    einen 2-Halogen-niederalkylrest, in welchem Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, insbesondere einen 2-Polychlor-niederalkyl-, wie 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den   2,2,2-Trichloräthylrest,    sowie den   2,2,2-Trichlor-1 -methyl-äthylrest,    dar, kann aber auch z.B. einen 2-Brom-niederalkyl-, wie 2-Polybromniederalkyl-, wie 2,2,2-Bromäthyl-, ferner den 2 Bromäthylrest, oder einen 2-Jod-niederalkyl-, z.B.

   insbesondere den 2-Jodäthylrest, bedeuten.



   Eine weitere Gruppe X1, die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe  darstellt, ist die Gruppe   -O-R,b,    worin   Rob    eine Arylcarbonylmethylgruppe und vorzugsweise den unsubstituierten Phenacylrest, sowie einen im aromatischen Teil substituierten, wie durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen, oder Halogenatome substituierten Phenacylrest darstellt.



   Die Gruppe   Xt    kann auch den Rest der Formel   -O-R,"    darstellen, der zusammen mit der   Carbonylgrup-    pierung eine beim Bestrahlen unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen eine leicht spaltbare, ver esterte Carboxylgruppe darstellt. In dieser Gruppe steht   RoC    für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, deren Substituenten in erster Linie funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B.



     Carboxy-,      Niederalkoxycarbonyl-,    Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie   Diniederalkyl-am.inogruppen,    oder Acyl-, wie Niederalkanoylgruppen, insbesondere aber gegebenenfalls funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Acyloxy-, z.B. Niederalkanoyloxygruppen, oder Halogenatome und in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxygruppen, ferner Niederalkylthiogruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5 Stellung stehen) und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung) sind.



  Solche Gruppen   ROe    sind insbesondere durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4und/oder 5-Stellung,   und / oder    durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierte   1 -Phenyläthyl-    oder Benzhydryl-, in erster Linie Benzylreste, insbesondere der 3- oder 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-benzyl-, 2-Nitrobenzyl- oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest.



   Eine Gruppe X1 kann auch den Rest der Formel   -O-R,d    darstellen, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest   Rod    ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch eine,   Elektronenabgebende    Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder durch eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die   oc-Stellung    zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Eine im Arylrest Elektronen-abgebende Substituenten enthaltende oarbocyclische Arylgruppe ist in erster Linie der Phenylrest, wobei geeignete Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Stellung des Phenylrestes befinden, z.B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen, sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, oder Aryl-, z.B. Phenylgruppen, sind.



   Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters stellt vor allem einen Furyl-, z.B. 2-Furylrest, oder einen Thienyl-, z.B. 2-Thienylrest dar.



   Ein in   o,-Stellung    verknüpfter oxa- und thiacycloaliphatischer Rest ist in erster Linie eine 2-Oxa- oder 2 Thiacycloalkyl-, sowie 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkenylgruppe, in welcher die Methylgruppe   Rod    das dem Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom benachbarte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält, in erster Linie ein 2-Tetrahydrofuryl-, 2 Tetrahydropyranyl- oder   2,3 -Dihydro -2-pyranylrest    oder ein entsprechendes Schwefelanaloges.



   Bevorzugte Reste   Rod    sind   4-Methoxyhenzyl-    und 3,4   Dimethoxyhenzylreste,    sowie 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylgruppen.



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel IIIc mit einer Verbindung der Formel IV, insbesondere mit einem 2-Halogen-äthanol   ROa-OH,    z.B. mit 2,2,2-Trichlor- oder 2-Bromäthanol, einem Arylcarbonylmethanol   R,b-OH,    z.B. Phenacylalkohol, oder einem Arylmethanol   R,"-OH    oder   R,d-OH,    z.B.   4,5-Dimethexy-2-nitrobenzylalkohol    oder 4-Methoxy-benzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.



   Eine unter den Reaktionsbedingungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel V in das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y für eine   1-Isobutylidengrup-    pe steht, abspaltbare Acylgruppe   Ac"    ist z.B. eine Gruppe der Formel -C(=O)-X1, worin X1 die oben gegebene Bedeutung hat, insbesondere eine Gruppe der Formel   -C(=O)-O-ROa,      -C(=O)-O-Rob      -C(=O) O ROe    oder   -C(=O)-O-R,d,    worin   Rosa,      R,b,      ROe    und   Rod    die oben gegebenen Bedeutungen haben, kann aber auch irgendeine andere, unter den erwähnten Reaktionsbedingungen abspaltbare Acylgruppe darstellen,

   insbesondere eine unter sauren Bedingungen abspaltbare   R,"-O-C(=O)-Grup-    pierung, worin   ROe    vorzugsweise ein in    ,-Stellung    mehrfach substituierter Methylrest, wie eine in a-Stellung mehrfach verzweigte Niederalkyl-, z.B. tert.-Butyl- oder tert. Pentylgruppe, eine Cycloalkyl-, z.B. Adamantylgruppe, eine Polyarylmethyl-, z.B. Benzhydryl- oder Trityl-, ferner eine   2-(4-Biphenylyl)-1-methyl-äthylgruppe    ist.

  Die obge   nannteh      ROe-O-C(=O)-Gruppierungen    sind insbesondere in Gegenwart von sauerstoffhaltigen Säuren, in erster Linie von starken organischen Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, sowie Ameisensäure, oder von starken organischen Sulfonsäuren, wie   p-Toluolsulfonsäure,    abspaltbar, d.h. durch Wasserstoff ersetzbar.



   Eine unter den Reaktionsbedingungen des nachfolgenden Verfahrensschrittes nicht abspaltbare Acylgruppe Ac,, insbesondere eine vom Rest der Formel -C(=O)-XI verschiedene Acylgruppe, kann in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, nach Schützen von funktionellen Gruppen in einem solchen Rest (z.B. durch Acylierung, Veresterung oder Silylierung) oder nach Freisetzen von geschützten funktionellen in einem, solchen Rest (z.B.

 

  durch Hydrolyse, Reduktion oder Behandeln mit einer Säure), z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, wie Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, unter Bildung eines Imidhalogenids, Umsetzen des Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des Iminoäthers z.B. in einem wässrigen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden. Der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Carbo-niederalkoxy-, z.B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carboadamantyloxy- oder Carbodiphenylmethoxyrestes, kann z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden.  



   Die Spaltung der Gruppe -C(=O)-XI in einem Zwischenprodukt der Formel V richtet sich nach der Art dieser Gruppe, wobei man die Spaltung in Gegenwart von mindestens einem Mol, normalerweise einem Überschuss Wasser vornimmt, oder das Reaktionsprodukt nachträglich mit Wasser behandelt.



   Die Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe der
Formel   -C(=O)-XI,    die in einer Verbindung der Formel V auch den Rest   Ac"    darstellen kann, und worin X1 die Gruppe   -O-R,"    oder   -O-R,u    darstellt, wird durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von einer mindestens äquimolaren Menge, üblicherweise in Gegenwart eines Überschusses von Wasser, durchgeführt. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.



   Chemische Reduktionsmittel sind z.B. geeignete reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z.B. Metallegierungen oder -amalgame, sowie stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder   Zinkamalgam,    ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metallegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z.B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B.

  Methanol, Äthanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Äthern oder Niederalkanolen.



   Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. niederalkylierte, Amide davon, oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder   Diäthylengiykoludimethyläther,    verwendet werden.



   In einer Verbindung der Formel V. worin X1 einen Rest der Formel   -O-R,"    darstellt, kann die Gruppe der Formel   -C(=O)-Xl,    die auch die Gruppe   Aco    darstellen kann, durch Bestrahlen mit Licht,   vorzugsweise    mit ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des Substituenten   Ror    länger- oder kürzerwelliges Licht. So werden z.B. Gruppen der Formel   -C(=O)-O-R,',    worin   ROe    einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z.B.

  Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z.B. den 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest. darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von über 290   mi,    diejenigen, in welchen   R0e    einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z.B. Benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290   m e    gespalten.

  Dabei arbeitet man in ersten Fall mit einer   Hochdruckquecksil    berdampflampe, wobei man vorzugsweise   Pyrexglas    als Filter verwendet, z.B. bei einem   Hauptwellenlängenbe    reich von etwa 315   mp.    in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z.B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa   254      mit.   



   Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart   eincs    geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches   vorgenommen:      Lösungsmit-    tel sind z.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane. z.B.



  Methylenchlorid. oder gegebenenfalls chlorierte   Benzol,    z.B. Benzol, ferner Alkohole, wie   Niedenilkanole,      z.l3.   



  Methanol. oder Ketone, wie   Niederalkanone,    z.B. Aceton.



  Man führt die Reaktion   vorzugsweise    bei   Zinlmcrtcmpc-    ratur oder, wenn notwendig. unter   Kühlen,      üblicherweise    in einer Inertgas-, z.B.   Stickstoffatmosplläre.    durch. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen; man kann aber auch das   Rcslrahlu npsprodu kt    nachträglich mit Wasser behandeln, z.B. indem man die Aufarbeitung des erhaltenen Produkts in Gegenwart von Wasser vornimmt.



   In einer   Nrcrbindung    der   Formel    V. worin X, eine Gruppe der Formel   -O-R"I'    darstellt.   kann    die Gruppierung der Formel   -C(=O)-O-R"ti,    die auch die Gruppe   AcO    darstellen kann. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen   Cajoonsäure,    z.B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure. wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ferner mit   Ameisensaure    oder einer starken   ora-    nischen Sulfonsäure.   ,. 13.      p-ToluolsulfonsÅaulez    gespalten werden.

  Dabei verwendet man üblicherweise einen Überschuss eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet in Gegenwart von mindestens einer äquivalenten Menge Wasser. sowie bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -200C bis etwa t   lO0C.    Falls   Aca    im Ausgangsmaterial eine Gruppe der Formel -C(=O)-O   ROe    darstellt, kann eine solche Gruppe bei der Behandlung mit dem sauren Mittel gleichzeitig   abgespalten    werden.



   Das als Zwischenprodukt gegebenenfalls gebildete 4,4   -Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.O]oct-2-en-8-on,    welches insbesondere bei der nicht-reduktiven Spaltung einer Gruppe der Formel -C(=O)-X, in einer Verbindung der Formel V, worin   X    die Gruppe der Formel   -O-R"'    oder   -O-R,d    darstellt, ferner auch bei der Spaltung einer Gruppe der Formel   -C(=O)-X,    in einer Verbindung der Formel V, worin   X    die Gruppe der Formel   -O-R.,:l    darstellt, mit Hilfe eines stark-reduzierenden Metallsalzes auftritt.



  kann durch erschöpfende Reduktion in das gewünschte 3   -Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3 .2.Ojheptan-7-on    übergeführt oder dann aus einem Gemisch mit letzterem abgetrennt werden. Man verwendet zur Reduktion der Koh   lenstoff-Stickstoff-Doppelhindung    im   4.4-Dimethyl-5-thia-      -2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on,    die unter gleichzeitiger Umlagerung zum   3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicy-    clo[3.2.0]heptan-7-on verläuft, vorzugsweise chemische Reduktionsmittel, in erster Linie reduzierende Metalloder Metallverbindungen, wie die obgenannten, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, oder eines Alkohols.

 

   Ein Gemisch des 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3.2.0]heptan-7-ons und des   4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diaza-       bicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-ons,    wie es in erster Linie bei einer reduktiven Spaltung der Gruppe der Formel   -C(=O)-X1 in einem Ausgangsmaterial der Formel V, worin X1 eine Gruppe der Formel   -O-R,a    oder   -O-R,h    bedeutet, entsteht, kann nach an sich bekannten Trennmethoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren und die Einzelverbindungen aufgetrennt werden.



   In der Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II können auf geeigneten Stufen Zwischenprodukte ineinander übergeführt werden. So kann z.B. ein aliphatisch gebundenes Chlor-, insbesondere Bromatom, im Rest X1, wie dem 2-Bromäthyloxyrest, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz, wie einem Alkalimetall-, z.B.



  Kaliumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, durch ein Jodatom ersetzt, z.B. der 2-Bromäthylrest in den 2-Jodäthylrest umgewandelt werden.



   Ferner kann man in einer Verbindung der Formel V, worin   RO    Wasserstoff bedeutet, diesen durch eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare, durch Wasserstoff ersetzbare Acylgruppe   AcO,    z.B. mit Hilfe von an sich bekannten Acylierungsverfahren, austauschen.



   Wie erwähnt, stellen die Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, z.B. vom Typ der 7P-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und N-Acylderivaten davon, letztere insbesondere, mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, wie gram-positive und gram-negative Bakterien eignen, überführen lassen.



   So kann man eine Verbindung der Formel I, worin Ac für eine Aminoschutzgruppe R1A steht, mit einer Oxiranverbindung der Formel
EMI10.1     
 worin jede der Gruppen   R3,    R4,   R    und   R6    Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest darstellt, wobei vorzugsweise mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und   R6    für Wasserstoff steht, unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umsetzen;

   man erhält so eine Verbindung der Formel
EMI10.2     

In einer Verbindung der Formel VII, worin von den Resten R3, R4,   R3    und R6 mindestens   R6    für Wasserstoff steht, wird die Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel   -C(=O)-X2    veresterte Hydroxygruppe, in welcher   X3    für eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxyloder   Thiocarboxyigruppe    bildet, übergeführt.

  Die so erhältliche Verbindung der Formel
EMI10.3     
 wird mit einer Verbindung der Formel
EMI10.4     
 worin R2A für einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest einer Alkohol- oder Phenolverbindung steht, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und in der Additionsverbindung der Formel
EMI10.5     
 die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt.

  Den reaktionsfähigen Ester der Formel
EMI10.6     
 worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.B. 4 Methylphenylsulfonyloxy- oder   Methylsulfonyloxygruppe    darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel
EMI10.7     
  worin jeder der Reste Ra, Rb und   Re    für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (XIIIa) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung der Formel
EMI11.1     
 die Phosphoranylidenverbindung der Formel
EMI11.2     
 in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung -C(=O)-X2 spaltet.

  Man erhält so eine Verbindung der Formel
EMI11.3     
 in welcher die Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert wird. In einer so erhältlichen Ceph-3-emverbindung der Formel
EMI11.4     
 in welcher   Rl    eine Aminoschutzgruppe   R,A    darstellt, und   R3    für den organischen Rest   R2A    steht, und die durch Ringschluss aus der unter den   Rcaktionsbedingllngen    gebildeten, aber nicht isolierten Carbonylverbindung der Formel
EMI11.5     
 entsteht, kann, wenn erwünscht, die Aminoschutzgruppe R1A abgespalten und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe geschützt, und/ oder wenn erwünscht,

   eine Estergruppierung der Formel   -C(=O)-O-RA    in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere Estergruppierung der Formel   -C(=O)-O-R..A    übergeführt, und gegebenenfalls eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-O-R?    übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   Ein organischer Rest R3,   R,,    R, und/oder   Rfi    ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein gegebenenfalls, z.B. durch freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Niederalkoxy-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoyloxygruppen oder Halogenatome, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Niederalkoxycarbonyl-, Carbamyl- oder Cyangruppen substituierter Niederalkyl-, in erster Linie Methylrest, oder ein gegebenenfalls,  z.B. wie der obgenannte Niederalkylrest oder durch Niederalkylreste, substituierter Phenyl- oder Phenylniederalkyl-, z.B.

  Benzylrest.



   Als Reduktionsmittel in der Herstellung von Verbindungen der Formel VII aus Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit einer Oxiranverbindung der Formel VI kommen in erster Linie chemische Reduktionsmittel wie z.B. die obgenannten, insbesondere Zink in Gegenwart von   9obiger    wässriger Essigsäure, in Frage, wobei man.unter milden Bedingungen, z.B. bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen arbeitet.



   In einer Verbindung der Formel VII wird die Hydroxygruppe durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-X2, insbesondere in eine Gruppe der Formel   -O-Cf = O) -O-ROa,      -O-C(=O)-O-R,h,      -O-C(=O)-      -O-ROe,      -O-C(=O)-Rod    oder   -O-C(=O)-O-Roe    worin   Rosa,      Rob,      Rote,      Rod    und   ROe    die oben gegebenen Bedeutungen haben und in erster Linie für 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy-2 -nitro-benzyl- oder tert.-Butylreste stehen,

   ferner in eine Gruppe der Formel   -O-C(= O)-O-R,',    worin   Rof    für einen zusammen mit der Carboxylgruppe eine, unter hydrolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine aktivierte Estergruppierung bildenden organischen Rest steht und insbesondere eine Cyanmethyl-, 4 Nitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phthalimidomethyl- oder Succinimidomethylgruppe bedeutet, übergeführt.



   Die Acylierungsreaktion kann in an sich bekannter Weise, z.B. wie die oben beschriebene Acylierung einer Aminogruppe, vorgenommen werden, wobei man die üblichen Acylierungsmittel, insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines vorzugsweise basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, einsetzen kann. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z.B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthylester, od.



     Halogenessigsäurehalogeniden,    z.B. Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, 4-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man z.B. eine Verbindung der Formel VII mit einem Kohlensäurehalogenid. z.B. Phosgen, behandeln und die so er   hältliche    Verbindung der Formel VIII, worin   X    für ein Halogen-, z.B. Chloratom steht, mit einem geeigneten Alkohol, z.B.   2,2,2-Trichloräthanol,    tert.-Butanol oder Phenacylalkohol, in die gewünschte Verbindung der Formel VIII umwandeln.

  Die Acylierungsreaktion kann in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/ oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.



   In einer Glyoxylsäureverbindung der Formel IX steht der Rest R2A in erster Linie für eine Gruppe   Rosa,      R,b,      R"C,      Rod,      ROe    oder   Rof.   



   Die Anlagerung der Glyoxylsäu reesterverbindung der Formel IX an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel VIII findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa   50 C    bis etwa   1 500C,    und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.



   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/ oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.



   In einer Verbindung der Formel X kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, umgewandelt werden.



  Dabei verwendet man z.B. geeignete Halogenierungsmittel, wie   ein Thionylhalogenid,    z.B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.



   In einer erhaltenen Verbindung der Formel XI kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Bromoder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.



   In einer Verbindung der Formel XII bedeutet jede der Gruppen Ra, Rb und Re in erster Linie einen gegebenenfalls, z.B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls z.B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hy   droxygruppen,    wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit der Phosphinverbindung der Formel XII, worin jede der Gruppen Ra, Rb und Re in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalkyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines   Äthers,    z.B.

 

  Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyl äther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen.



  Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.



   Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel XIII verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z XIIIa; wenn notwendig, kann die   iphosphomumsalzverbindung    durch Be  handeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z.B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel XIV übergeführt werden.



   Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-X,    in einer Verbindung der Formel XIV kann je nach der Art der Gruppe X2 in verschiedenartiger Weise durchgeführt werden. So kann man eine Gruppierung -C(=O)-X2, worin X2 die Gruppe der Formel   -O-R,"    oder   O Rob    darstellt, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. einem der obgenannten Reduktionsmittel, wie Zink, das vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure oder eines Alkohols, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, z.B. in Gegenwart von wässriger Essigsäure, verwendet wird, und eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-X .    worin X2 die Gruppe der Formel   -O-R,,c    darstellt durch Bestrahlen mit Licht, insbesondere mit ultraviolettem Licht, spalten;

   diese Spaltungsreaktionen können nach den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.



   Eine veresterte Carboxylgruppierung der Formel   -C(=O)-O-R,    oder   -C(=O)-O-Roe    kann durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten werden. Dabei verwendet man üblicherweise einen   überschuss    eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Küh   len, z.B. auf etwa -20uC bis etwa 1o0C.   



   Eine veresterte Carboxylgruppierung   -C(=O)-O-R,'    kann hydrolytisch unter neutralen oder schwach-sauren oder -basischen Bedingungen, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 9, z.B. durch Behandeln mit Wasser, einem schwach-sauren Mittel, wie einer schwachen Säure oder einer schwachsauren Pufferlösung, oder einem schwach-basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydro   gencarbonat,    wie Natriumhydrogencarbonat, oder einem geeigneten Puffer (pH etwa 7 bis etwa 9), wie einem Dikaliumhydrogenphosphatpuffer, in Gegenwart von Wasser und vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, gespalten werden.



   Dabei unterscheiden sich in einer Verbindung der Formel XIV die veresterten Carboxylgruppen der Formeln   -C(+O)-X2    und   -C(=0)-O-R2'    vorzugsweise so voneinander, dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C(=0)-X2    die veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-O-R2A    intakt bleibt.

  Stellt z.B. die veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-X2    eine der beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-      -O-R,"      oder-C(=O)-O-ROb,    dar, worin   ROa    vorzugsweise für den 2.2.2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthyl- oder den in letzteren leicht überführbaren 2-Bromäthylrest und   Rob    in erster Linie für die Phenacylgruppe stehen, so steht die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R2A z.B. für eine der beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, spaltbaren veresterten Carboxylgruppen   -C(=O)-O-R2A,    z.B.

   für eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-O-ROd,    worin   Rod    vorzugsweise die tert.-Butylgruppe darstellt.



   Die Oxydation einer Verbindung der Formel XV kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder   wasseraufneh    menden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde, z.B. Tetramcthylensulfoxyd. Als Mittel mit wassercntziehenden oder   -aufnchmcnden    Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen,   wic    aliphatischen oder aromatischen   Carbonsäurcn,    z.B.

  Anhydride von   Niederalknncarbonsäuren.    insbesondere   Es-    sigsäureanhydrid. ferner   Propionsäurcanhydlid.    oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren,   wic    Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride. in erster Linie von organischen Carbonsäuren. z.B.   Essigsäurcallhydrid,    werden vorzugsweise in einem etwa   l:l-Gemisch    mit dem   Sulfoxydoxydationsmittel    verwendet.

  Weitere wasserentziehende eder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimidc, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid.   ferner    Diisopropylcarbodiimid, oder   Keteniminc,    z.B.   Diphenyl-N-p-to-    lylketenimin: diese Reagenticn werden vorzugsweise in Gegenwart   svol    sauren Katalysatoren,   wic    Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphal verwendet.



  Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als   wassercntzichcndcs    oder -aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es normalerweise in Form   eines    Komplexes, z.B. mit Pyridin, zur Anwendung bringt.



   üblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im Überschuss.   Untcr    den Reaktionsbedingungen flüssige   Sulfoxydverbindungcn.    insbesondere das   Di mc-      thylsulfoxyd,    können z.B. gleichzeitig als   Lösungsmittet    dienen: als Lösungsmittel   könnten    zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.



   Die obige Oxydationsrcaktion wird, wenn   erwünscht,    unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt. Dabei wird eine verfahrensgemäss als Zwischenprodukt erhältliche Aldehydverbindung der Formel XVIa unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden direkt zur   7S-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindung    der Formel XVI ringgeschlossen.



   In einer erhaltenen Verbindung der Formel XVI kann eine Schutzgruppe R2A, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, eine tcrt. Butyloxycarbonylgruppe z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, und eine   2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-    gruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z.B. Zinn, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid   oder -acetat.    vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung naszierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

 

  Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel XVI, worin eine Carboxylgruppe -C(=O)-O-R2 vorzugsweise eine z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z.B. mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan, geschützte   Garboxylgrup-    pe darstellt, eine geeignete Acylgruppe   R1,    worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen vorzugsweise geschützt sind, durch Behandeln mit einem   Imidhalogenid-bildenden Mittel, wie einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, z.B. Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B.

  Methanol und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden. Eine Triarylmethyl-, z.B. Tritylgruppe   R,A    kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mitteln, wie einer Mineralsäure, z.B.



  Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.



   In einer Verbindung der Formel XVI, worin R1 Wasserstoff bedeutet, kann die freie Aminogruppe nach an sich bekannten   Substitutionsverfahren,    z.B. wie oben beschrieben, geschützt, insbesondere acyliert werden.



   In einer Verbindung der Formel XVI mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-O-R2A    darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise,   z.B.    je nach Art des veresternden Restes R,A, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-      -O-R,"    oder   -C(=O)-O-Rol)    z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B.

  Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essigsäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-O-Roe    z.B.



  durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z.B.



  unter 290   mlpl,    arbeitet, wenn   ROe    z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy-   und / oder    Nitrogruppen substituierten Arylmethylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290   mu,    wenn   ROe    z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest bedeutet, eine Gruppierung   -C(=O)-O-Rod    oder   -C(=O)-      -O-R,"    z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, und eine Gruppierung   -C(=O)-O-Ror    z.B. durch Hydrolyse, je nach Art des Restes   ROr    z.B.

   durch Behandeln mit einem wässrigen, schwach-sauren oder schwach-basischen Mittel, wie wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer.



   In einer Verbindung der Formel XVI kann eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-O-R2A    in eine andere dieser Formel übergeführt werden, z.B. eine 2-Bromäthoxycarbonylgruppe der Formel   -C(=O)-O-Roa    durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in eine 2-Jod äthoxycarbonylgruppe.



   Eine z.B. durch Silylierung geschützte Amino- oder Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.



   In einer Verbindung der Formel XVI mit einer Gruppe der Formel -C(=O)-O-R2, worin   R3    für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazo-niederalkan, z.B. Phenyldiazomethan oder   Diphenyldiazometban,    oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden.



  Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), oder aktivierte Ester, z.B. solche mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder z.B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid, gebildete gemischte Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in Ester übergeführt werden.



   In den obigen Verfahrensstufen können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Reaktionsteilnehmern,   z.B.' freie -IIy-    droxy-, Mercapto- und Aminogruppen, z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.



   Die Verbindungen der Formel XVI, insbesondere diejenigen, in welchen R1 für einen, in pharmakologisch aktiven, natürlich vorkommenden oder biosynthetisch oder halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Aminopenicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest steht, und   R3    Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest R2A bedeutet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, z.B.   gegen.Staphylococcus    aureus in Verdünnungen bis zu 0,0001   /ml    wirksam.



   Solche Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und öle, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen   oder    Emulsionen, vorliegen. 

  Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/ oder   puffer    enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



   Beispiel 1
Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 33 ml eines   l:1-Gemisches    von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71,7 ml einer 0,5-n. Lösung von Jod in Äthanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt.



  Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand enthält das Bis-(cis-2-oxo-3ss-amino-4ss-azetidinyl)-disulfid der Formel
EMI15.1     
 und wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei   Oo    mit 4,5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Man lässt während 15 Minuten bei   0     und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man trituriert während 30 Minuten mit 10 ml eines   l:l-Gemisches    von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsäure äthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis -(cis-2 -   oxo-3X-phenylacetylamino-4    - azetidinyl)- disulfid wird mit einem 19:1-Gemisch con Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf       0,36 (System: Essigsäure äthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,08   u,    5,62 u, 5,97   ,u    und 6,51   e.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Man führt 15 ml eines   Sulfonsäuretyp-Ionenaustau    schers (H -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Triäthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniumsalz-Form über, wäscht die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Ein Volumen von 45 ml wird entnommen und bei einem Druck von 0,01 mm Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz von Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



   Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammoniumsalzes in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf   - 100    gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Minuten bei   -50    bis 00, versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in 4 ml Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei -5  bis 00. Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.

  Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05   ,tt,      4,71 ,    5,62   pt,    5,80   ,    5,94  , 6,69   tt    und 8.50.



   Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml   2.2,2-Trichloräthanol    versetzt und während 25 Stunden bei 700 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt aus der   Lösung    ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan. kühlt u. filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem   2:1-Gemisch    von Benzol und Hexan und mit kaltem Äther gewaschen.



  Man erhält so das reine   2,2-Dimethyl-6p-phenylacetyl-    amino-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam, das   bei 223-223,50 schmilzt; [α]D20 = = t 1720 (c = 1,018 in    Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04   t,    5,61   1,      5,77      st,    6,97   ,u,    6,70  , 8,30   1l,    9,17   zu    9,62    >     und 11,85   t.   



   Man kann das Produkt auch crhalten, indem man 0,03 g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 700 erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6ss-phenylacetylamino-penam; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,06   j,    4,48   ,    5.62    > ,    5,96   und 6,70   ,u;    erhält und dieses durch Umsetzen mit 2.2.2-Trichloräthanol in das   ge'      nschte      2.2-Dimethyl-6 -phenylacetylami-    no-3 - (2,2,2- trichloräthoxycarbonylamino)-penam überführt.



   Eine Lösung von 11,0 g   2.2-Dimethyl-6-phenylace-    tylamino-3-(2,2,2.trichloräthoxycarbonylamino)-penam in einem Gemisch von 240 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 25,6 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei   - 100    mit 166 ml einer 10%gen   Lösung    von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei   0     gerührt. Dann   gibt man unter starkem Kühlen (- 100)120 ml ml absolutes    Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 80 ml Wasser, stellt den pH-Wert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 3.3 und lässt während einer Stunde bei 00 und während einer weiteren Stunde bei 200 reagieren.

  Man giesst dann unter Rühren auf 500 ml einer   l-m.    wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von   50 fCiger    wässriger Trikaliumphosphatlösung von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen; die drei organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 40 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen; das Gemisch wird während 15 Minuten bei 00 gekühlt und der Niederschlag abfiltriert.

  Man erhält so das   65-Amino-2,2-dimethyl-3-      -(2,2.2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam,    das bei 1791800 (korr.) schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden (in Methylenchlorid) bei 2,90   tt,    5,58 u, 6,62 , 7,17  , 7,27    > ,    8,32  , 8,46   11,    8,82 u, 9,25   u    und 9,62   p;    (in Nujol) bei 2,95 %, 3,01 u, 3,11   it,    5,64    > ,    5,80 Lt, 6,35  , 7,60 u, 7,87    > ,    8,00  , 8,27 u, 8,65   u,    8,70   ,    9,16 u und 9,57   X;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): 

  Rf = 0,17 (im System Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,43 (im System Toluol/Aceton 6:4); charakteristische Gelbfärbung mit Ninhydrin-Collidin (freie Aminogruppe).  



   Ein Gemisch von 0,05 g   6p-Amino-2,2-dimethyl-3-       -(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino) -2,2-dimethyl-penam    und 0,1 g Zinkstaub in 2 ml eines 1:1-Gemisches von Aceton und Wasser wird nach Zugabe von 0,2 ml Essigsäure bei 200 während einer Stunde mit 45 kHz (Ultraschall) fibriert, dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit 50 ml Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält so das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicy   clo[3.2.0]heptan-7-on,    F.   151 - 1550;    Dünnschichtchroma   togramim:    Rf = 0,17 (System:   Toluol/Aceton    8:2) und Rf = 0,38 (System: Toluol/Aceton 6:4).



   Im obigen Verfahren kann anstelle der Essigsäure 0,2 g Ammoniumchlorid oder 0,2 g Pyridinhydrochlorid verwendet werden.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,317 g   3,3-Dimethyl-4-thia-2,6-    -diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 3,0 ml Methylenchlorid wird mit 0,254 g Jod in 12,0 ml Benzol versetzt; dabei entsteht sofort ein voluminöser brauner Niederschlag.



  Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ab und zu geschüttelt, dann filtriert und der Filterrückstand, welcher das Hydrojodidsalz des   Bis-(cis-3,Bs    -isopropylidenamino-2-oxo-4p-azetidinyl)-disulfid enthält, mit Benzol und Pentan gewaschen und in 8,0 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 2,0 ml Pyridin versetzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält, die man auf   + 100    abkühlt und tropfenweise unter Rühren mit 0,4 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von 1,9 g konzentriert. Der gelbe sirupartige Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft.

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das   Bis-(cis-2-oxo-3p-phenylacetylamino-4f3-    -azetidinyl)-disulfid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton und Methylenchlorid bei   152-1550    (Analysenpräparat:   156,5-158,50).   



   Beispiel 3
Eine Lösung von 10,0 g 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]heptan-7-on in 200 ml eines 1:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 436 ml einer 0,2-molaren Lösung von Jod in Äthanol versetzt und nach einer Stunde Stehenlassen bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das   Bis-(cis-3p-    -amino-2-oxo-4p-azetidinyl)-disulfid, wird unter Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Das nach dem obigen Verfahren erhältliche Rohprodukt wird in 200 ml eines 1:1-Gemisches Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, mit 8,4 ml Triäthylamin versetzt und langsam zu einem auf - 100 gekühlten Gemisch N   -tert.-Butyloxycarbonyl-D-sc-phenylglycin,    8,95 ml Tri   äthylamin    und 8,40 g Chlorameisensäureisobutylester in 170 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach einer Stunde bei   0     und einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingeengt und in 800 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 200 ml einer gesättigten wässrigen   Natriumhydro-    gencarbonatlösung und zweimal mit je 200 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 500 g Silikagel chromatographiert.

  Das   Bis-[cis-3p-(N-tert.-bu-       tyloxyzarbonyl-D-x-phenylglycyl)-amino-2-oxo-4ss-azetidi-      nyl]-disulfid    wird mit Essigsäureäthylester eluiert. Das amorphe Produkt schmilzt bei 163-1660 mit Zersetzen;   [D3O    = + 1450   +    10 (c = 0,930 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf       0,33 (System:

  Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   );max    = 257   mp,      (z    = 2200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90   Il,    2,98   tls    3,34   ,u,    5,63  , 5,90   !1,    6,68   u    7,29   y,      8,11,p,    8,58   y    und 9,53   .   



   Die   Bis-(cis-2-oxo-3-acylamino -4p-azetidinyl)-disulfi    de der obigen Beispiele können wie folgt weiterverarbeitet werden:
A: Eine Lösung von 0,35 g   Bis-(cis-2-oxo-3i-phenyl-      acetylamino-4ss-azetidinyl)-disulfid    in 16 ml   9:1-Gemisch    Essigsäure und Wasser wird bei etwa 50 mit etwa 3,2 g Äthylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 50 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bis-(cis-2-oxo-3p -phenylacetylamino -   4p - azetidinyl) -    disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem   19: 1-Gemisch    das   4ss-(2-Hydroxyäthyl-      mercapto)-3,B-phenylacetylamino-azetidin-2-on    als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei   141-1420    schmilzt;   [a]D20    = +440   +    20 (c = 0,571 in Äthanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 0,45 (System:

  Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,01  , 5,68   Lt,    6,01    > ,      6,431 >     und 6,52   .   



   Eine Lösung von 0,61 g   4.(2.Hydroxyäthylmercapto).   



     -3l-phenylacety1amino-azetidin-2-on    in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei   0     tropfenweise mit 1,38 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten bei   0     und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silikagel chromatographiert; man eluiert das   3-Phenyl-      acetylamino - 4 - [2- (2,2,2 - trichloräthoxycarbonyloxy)-      -äthylmercaptoj-azetidin-2-on    mit einem   1:1-Gemisch    von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester. 

  Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln erhalten, F.   99.1010;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf   zur    0,46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod);   []D20    = + 30 + 20 (c = 0,518 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88   Il,    5,58   y,    5,64   ,u,      5,92.C1    und 6,62 u.  



   Ein Gemisch von 1,0 g   3j3-Phenylacetylamino-4-[2-    -(2,2,2 -trichloräthoxycarbonyloxy)   - äthylmercapto]-azet-    idin-2-on und 3.0 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 50   ml    Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält so den   x-Hydroxy-31-(2-oxo-39-phenylacetyl-      amino-4p-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)    -äthylmer   capto]-l -azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylester    der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe α-Hydroxy-α-{2-oxo-3ss-phenylacetylamino-4ss-[2-(2,2,- 2-trichloräthoxycarbonyloxy)   - äthylmercaptoj - 1 -    azetidinyl}-essigsäure-tert.-butylester wird in 20 ml eines 1: 1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei  - 100 tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in 10 ml eines   1:1-Gemisches    von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt.

  Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei   - 100    bis    -50    und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem   31-Chlor-x-(2-oxo-3p-phenylacetylamino-    4ss-[2-2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptol-  - 1 -azetidinyl}-essigsäure-tert.-butylester eingedampft: das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.



   Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen α-Chlor-α-{2-oxo-3ss-phenylacetylamino-4ss- -[2 - (2,2,2 - trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1- -azetidinyl}-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml eines   1:1 -    Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0.35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 500 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem   1:1 -Ge-    misch von Toluol und Essigsäureäthylester den α-(2-Oxo-   -3ss - phenylacetylamino-4,3-[2-(2,2,2 - trichloräthoxycarbo-    nyloxy) - äthylmercapto] - 1 -   azetidinyl} -      o-triphenylphos-    phoranyliden-essigsäure-tert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf       0,57 (System:

  Toluol/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  , 3,42    > ,    5,68   it,    5,97   Il,    6,10   lt    und 6,65   Il.   



   Ein Gemisch von 0,225 g   x-(2-Oxo-3P-phenylacetyl-      amino-4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)    -äthylmercapto]- 1-azetidinyl}   -x -    triphenylphosphoranyliden - essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 150 gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält so den   x-[43-(2-Hydroxyäthylmercapto)-2-oxo-3ss-phenylace    tylamino- 1 -azetidinyl]-α-triphenylphosphoranyliden-essig- säure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf       0,24 (System: Toluol/ Aceton 1:1).



   Ein Gemisch von 0,221   g des    rohen   -[4ss-(2-Hydroxy-    äthylmercapto)-2-oxo-3ss-phenylacetylamino- 1 -azetidinyl] -α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure - tert.-butylesters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen: die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der gewünschte   7w-Phenylacetylami-    no-ceph-3-em-4-carbonsäure - tert. -butylester, der sich durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten α-(4ss-Formylmethylmercapto-2-oxo-3ss- - phenylacetylamino -   1 -azetidinyl) - -    triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester bildet. wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert: Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf       0,48 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in reinem Äthanol):   #max    258   my;    Infrarotabsorptionsspektrum (in   Mcthylenchlorid):    cha rakteristische Banden bei 3,00   Il,    3.48 lt. 5,62   lt.    5,81   t,   
5,93   Il,    6,10   y,    6,67 , 7,15   u,    7,31   'St,    7,70   ,.      8,65      lt    und   9,03p.



   Ein Gemisch von 0,03 g - Phenylacetylamino -ceph -    -3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur   stehengeassen.    Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 Silikagel   chrom.. ographiert    und die   7n-Phenylacetylami-      no-ceph3 -em4-carbonsäure    mit Methylenchlorid,   cnthal-    tend 5% Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf       0,49 (System: n-Bu   tanol/Pyridin/Essig.dl      itre/Wasser    40:24:6:30).



   B: Eine Lösung von 5,63 g   Bis-[cis-3(-(N-tert.-butyl-    oxycarbonyl-   D-?-phenylglycyl) -amino-2-oxo-      - 4 - azetidi-    nyl]-disulfid in 190 ml eines 9:l-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit etwa 60 g Äthylenoxyd und 56 g Zinkstaub versetzt, und während einer Stunde bei Raumtemperatur stark gerührt. Man filtriert und engt das Filtrat ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen   Natriumhydrogencarbonatlii-    sung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.

  Der Rückstand wird an 150 g Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Essigsäureäthylester und erhält so das   3P-    -(N-tert. -Butyloxycarbonyl - D-   .z-phenylglycyl)-amino-4B-    -(2-hydroxyäthylthio)-azetidin-2-on, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei    130-1310 schmilzt; [oc]D20 = 640 + 20 (c = 0622 0,622 in    Äthanol); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf       0,47 (System:

  Essigsäure äthylester/Aceton   1:1);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90   ll,    3,00 u, 3,25   Il,    3,34  , 5,61 u, 5,83 u, 5,91   ,a,    6,68   j"    7,29  , 8,58   lt    und 9,02   p.   

 

   Man versetzt eine auf 00 gekühlte Lösung von 4,80 g   3a-(N-tert.-Butyloxycarbonyl      -D - -    phenylglycyl)-amino  -4p-(2-hydroxyäthylthio)-azetidin-2-on und 7,74 g Chlor   ameisensäure-2,2,2-trichloräthylester    in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,9 g Pyridin in 50 ml Tetrahydrofuran, rührt während
15 Minuten bei 00 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt ein. Man nimmt in 500 ml Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dampft ein.

  Der Rückstand wird an 300 ml Silikagel chromatographiert; man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester das nicht-kristalline 3p-(N-tert.   -Butyloxycarbonyl-D-α-phenylglycyl)-amino-4ss-[2,2,2- - trichloräthoxycarbonyloxy) - äthylthio] - azetidin -2- on, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf       0,55 (System: Essigsäureäthylester)   und Rf      0,19    (System: Toluol/Essigsäureäthylester   1:1):    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): cha rakteristische Banden bei 3.00   Il,    3,35   u,    3,42  , 5,61   ,   
5,66   lt,    5,85   1r,    5,92  , 6,75 u. 7,06   It,    8,14   und 8,61  .



   Man dehydratisiert ein Gemisch von 13,5 g Glyoxysäure-tert.-butylester-hydrat in 160 ml Toluol durch Abdestillieren von etwa 80 ml Toluol. gibt zu 5,29 g   3p-(N-    -tert.-Butyloxycarbonyl-D   -?-      phenylglycyl)-amino    -(2.2,2 - trichloräthoxycarbonyl oxy) -äthylthio]-azetidin-2 -on und erwärmt das   Reaktionsgemisch    während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre   bei    900. Nach dem
Abkühlen verdünnt man mit Toluol auf ein Volumen von
150 ml, wäscht fünfmal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.

  Der Rückstand enthält den   x-l 3p-(N-tert.-      Buty1Oxycarbonyl-D--phenylgly-      cyl)-amino-4g-[2-(222-trichloräthoxycarbonylOxy)-äth    thio]-2-oxo-1 -azetidinyl}   -z.    -   hyd roxy -    essigsäure-tert.-butylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Man   liist    das ölige Produkt in 100 ml eines 1:1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan und versetzt bei etwa -50  mit 2,24 ml Pyridin und innerhalb von 10 Minuten mit 2,00 ml Thionylchlorid in einem 1:1-Ge- misch von Tetrahydrofuran und Dioxan. Nach 30minütigem Stehen bei -5  wird das Kühlbad entfernt; man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat und dampft ein.



  Der Rückstand enthält den   2-Chlor-a-(3P-(N-tert.-Bu-      tyloxycarbonyl-      D--phenylglycyl)-amino-    4ss- [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-2-oxo-1 -azetinyl }-essigsäure-tert.-butylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Man löst das obige Rohprodukt in 100 ml eines 1:1 Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan, versetzt mit 4,86 g Triphenylphosphin und 0,75 ml Pyridin und erwärmt unter einer Stickstoffatmosphäre während 10 Stunden bei 500. Die   dunkelrot    Lösung wird eingeengt, der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und das Gemisch zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft.

  Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert, wobei man   d n    α-(3ss-(N-tert.-Bu-   tyl oxycarbonyl-D -      i.-phenylelycyl    )-amino-4ss-[2-(2,2,2-tri-   chloräthoxycarbonyloxy)- äthylthio]-    - 2-oxo-1-azetidinyl}-   -a-    triphenylphosphoranyliden-essigsäure   -tert.-    butylester mit einem   1 :1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf       0.25 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester   1:1);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  , 3,44   Il,    5,67   it,    5,86   Lt,    5,92   t,    6.14   "    und 6,76   TL.   



   Eine Lösung von   1,74    g   .-}3-(N-tert.-Butyloxycar-      bonyl - D - -    phenylglycyl)-amino   - 43 - [2 - (2,2,2 -    trichlor äthoxycarbonyloxy)-äthylthio] -2-   oxo- 1 -azetidinyl } -    α-tri-   phenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester    in 65 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 12 g Zinkstaub versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in 500 ml Essigsäureäthylester auf.

  Man wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen   Natrillmhvdroéncarbonatlösung    und mit 100 ml einer   gesättigten    wässrigen Natriumchloridlösung. trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein.



  Man erhält so den α-[3α-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-α-   -phenylglycyl)-amino-4a    -(2- hydroxyäthylthio) - 2 -   oxo-l -      azetidinyl] -      z   - (triphenylphosphoranyliden) - essigsäure -tert.-buty]ester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf       0,29 (System: Toluol/ Aceton 3:2); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00   bzw    3,42  , 5,68   e,    5,86   ,    5,93  , 6,16   Il,    6,75 u und 8,75   y.   



     Eiii    Gemisch von 1,53 g rohem α-[3α-(N-tert.-Butyloxy-   carbonyl-D-a -    phenylglycyl)-amino   - 4sc -    (2-hydroxyäthyl   thio)-2-oxo-1-azetidinyl]-       -    (triphenylphosphoranyliden) -essigsäure-tert.-butylester in 60 ml eines 1:1-Gemisches von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen, dann noch 2 Stunden bei 500 gehalten. Man engt ein, nimmt in 500 ml Toluol auf und wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird an 120 g Silikagel chromatographiert und der 7ss-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-α- -phenylglycyl)-amino-ceph-3- em-4-carbonsäure - tert.-butylester mit einem 8:2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan, F. 159   1610;      [a]D20    = + 290   +    20 (c = 0,521 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf       0,67 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol);   #max    = 255   rult      (±    = 5400):

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,68   tt,    2,89   lt'    3,33  , 5,57  ,   5*79 !t,    5,88 u, 6,08  , 6,22  , 6,70  , 7,15   ,    7,28   t,    7,68   ,    8,04 u, 8,64  , 9,05   ",    9,52   und 9,79  .



   Ein Gemisch von 0,6367 g   7b-(N-tert.-Butyloxycarbo-    nyl-D-a-phenylglycyl)- amino - ceph-3-em-4 - carbonsäure -tert.-butylester in 30 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 100 ml Toluol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird nochmals in 100 ml eines 3:1-Gemisches von Toluol und Methanol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet.

 

  Der weisse pulverförmige Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 13 ml einer   obigen    Lösung von Tri äthylamin in Diäthyläther versetzt, wobei sich ein voluminöser neuer Niederschlag bildet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschlämmt und abgenutscht. Man wäscht mit etwa 150 ml Methylenchlorid nach und trocknet unter Hochvakuum. Man erhält so die   7p-(D-=,-Phenylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure    in der zwitterionischen Form als schwach-gelbliches, amorphes Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Ent   wicklung mit Joddampf): Rf zur 0,29 (System: n-Butanol/    Pyridin /Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   #max    = 250 m    (e    = 4300). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Bis-azetidinyl-disulfidverbindungen der Formel EMI18.1 worin Ac eine Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI19.1 worin Y eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, unter Oxydation, Abspaltung einer am Stickstoff gebundenen Gruppe und Acylierung in beliebiger Reihenfolge, in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe Y für eine mono- oder disubstituierte Methylengruppe steht, worin die Substituenten gegebenenfalls substituierte. mono- oder divalente Kohlenwasserstoffreste darstellen.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Methylengruppe Y durch zwei Methylreste oder eine Isopropylgruppe substituiert ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Halogen verwendet wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Jod verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekennzeichnet, dass man oxydierende Schwcnnctallcarboxylate als Oxydationsmittel verwendet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch uild Unteranspruch 5. dadurch gekennzeichnet, dass man Bleitetraacetat verwendet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5. dadurch gekennzeichnet. dass man oxydierende Schwermetal lcarboxylate in Gegenwart von ultraviolettem Licht verwendet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekennzeichnet. dass man Sauerstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators als Oxydationsmittel verwendet.

   9. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekennzeichnet, dass man HypohalotreniLverbindun(Ten als Oxydationsmittel verwendet.

   10. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekennzeichnet, dass man Eisen-lll-salze als Oxydationsmittel verwendet.

   11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Dijodäthan als Oxydationsmittel verwendet.

   12. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekennzeichnet, dc.. man Thiocyanogen als Oxydationsmittel verwendet.

   13. Verfahren nach Patentaii.;pruch. dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid odc. einem aktivierten Ester acyliert.

   14. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekennzeichnet, dass man einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren oder in hochwirksamen N-Acylderivaten oll 6-Amino-perant-3-carbonsäu ren oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbon.uren vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters einführt.

   15. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 14. dadurch gekennzeichnet. dass man den N-tert. -Butyloxycarbonyl-D-ex-phenylglycylrcst einführt.