AT351552B

AT351552B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino- crotonsaeureazetidinonderivaten

Info

Publication number: AT351552B
Application number: AT252177A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-02-20
Filing date: 1977-04-12
Publication date: 1979-08-10
Also published as: ATA252177A; AT353280B; ATA252077A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-crotonsäureazetidinon- derivaten, insbesondere von solchen der Formel
EMI1.1
worin
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furdierung oder Hydroximierung geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest mit bis zu 19 CAtomen steht, einer der Substituenten
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darstellt, und
Y eineGruppederFormel-SR,-SO-R oder-S-SO-Rs darstellt, worin R ein gegebe- nenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu
9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel ist, welcher Rest mit einem seiner
Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbun- den ist, an die Thiogruppe-S-gebunden ist,

oder ein Acylrest einer organischen Carbon- oder Thiocarbonsäure mit bis zu 18 C-Atomen und Rs einen gegebenenfalls substituierten, insbesondere aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlen- wasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt.

Eine Aminoschutzgruppe R ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, oder eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch- -aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine durch die Reste Ra und Ri zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalenteAcylresteiner organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in m-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a'-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederal-
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der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der-C (=0)-Grup- pierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.

B. aliphatische cycloalipha-

tische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
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i sehen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlen- stoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie chlorsubsti- tuierte Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.

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ganischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloali- phatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivates, wie eines Kohlensäurehalbesters, darstellt.
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wasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw.

veresternden Reste z. B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
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te oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen :
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.

B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocyclylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B.

Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N, N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan,

gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls 0-Mono-oder 0, 0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z. B.
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oder polysubstituiert sein.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

EMI3.1
no-oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. mono-, bi-oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.

B. bis zu 12, wie 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B. bis zu 12, wie 3 bis 8, z. B. 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloalipha- tisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, dioder polysubstituiert sein kann.
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einer aromatischen Carbonsäure, istinschen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkylidendar, wobei solche Reste z.

B. 1 bis 3Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenanntenaliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triazaodertetrazacyclischeRestearomatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylresteines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphati- schen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a-oder P-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-halbesters der Kohlensäure.

Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z. B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe wie eine gegebenenfalls halogenierte N-NiederalkylcarbamoyI- gruppe sein.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxy-
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Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2, 2-Di- niede ralkylhydrazino, 2 - Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.

Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl,
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alkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z. B. 1, 2-Äthylen, 1, 2- oder 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-He- xylen, während Niederalkenylen z. B. 1, 2-Äthenylen oder 2-Buten-1, 4-ylen ist. Durch Heteroatome unter- brochenes Niederalkylen ist z. B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1, 5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia- ) -1, 5-pentylen, oderAzaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-1, 5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1, 5-pen- tylen.
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B.cloheptenyl oder 1, 4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloi alkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B.

Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- methyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-
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-niederalkenyl z. B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, f..., 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-,darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B. 3-Cyclohexenylmethylen.

Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B. 4-Biphenylyl darstellt.
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B.schen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2-oder 3-Thienyl, oder FuryL, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa-oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2-oder 4-Chinollnyl, Isochinolinyl,
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B. 1-Isochinolinyt,sehe Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z,B 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.

B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-TetrahydrofuryL, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Pi- peridyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heteroxyclyireste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.

Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert. Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in
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2-Halogen-niederalkoxy,lendioxyoderlsopropylidendloxy, Cycloalkoxy, z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy,1-oder 2-Phenyläthoxy,diphenylmethoxy oder 4, 4'-Dimethoxy-diphenyl- methoxy, oder Heterocyclylaxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z. B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio, z. B. Allylthio, und Phenylniederalkylthio, z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Re-
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4-Pyridylthio, Imidazolylthio,deralkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxyoarbonyloxyodertert. Butyloxycarbonyloxy, 2-Ha- logenniederalkoxycarbonyloxy, z. B.2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy,2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jod-

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Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.carbonyl, tert. Butyloxycarbonyl oder tert. Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl-oder N, N-Diniederalkyl-carbamoyl : ist z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulf- amoyl oder N, N-Dimethylsulfamoyl darstellt.

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium-oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Di- äthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino, z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B. Piperazino oder 4-Me- thylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Me- thylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidincarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B.

Methoxyearbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert,Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamio, Phenyliniederalkoxycarbonylaminok, wie 4-Methoxybenzyl-
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oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkaluneta ! !-, z. B. Natrium-oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
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B.Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder -4-Biphenyl- -methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa-oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B.
EMI5.4

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere fUr einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb-oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenden Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaLtbaren Acylrest insbesondere eines Kohlensäurehalbderivates.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltender Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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worin n für 0 steht und
RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vor- zugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.

B. veresterte oder verätherte Hydroxy-oder Mercapto-oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe be- deutet, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten ali- phatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aralipha- tischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromati-
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pe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,

und jeder der Reste Rn und Rill Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, RI einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,

cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Rn eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.

B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls 0-mono-oder 0, 0'-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine A zidogruppe bedeutet, undRIIfür
EMI6.1
gebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und RII und RIII zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und RI einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,

cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Rn einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy- cloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und RIll Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel (A) stehen z. B. n für 0 und RI für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl
EMI6.2
Acylrest2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B.

Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, RI für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch ge-
EMI6.3
B.silylierterAmino- oderAcylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z. B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Diphenylmethyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls, z.

B. wie obenangegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phe- nylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z. B. 4- Pyridyl-, Pyridinium-, z. B. 4-Pyridinium, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, Furyl, z. B. 2-Furyl, Imidazolyl, z. B. 1-Imidazolyl-, oderTetrazolyl, z. B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z.

B. n-Butylthio-, oder
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azol-2-ylthio-, 1, 2, 4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-l, 2, 4-thiadiazol-3-ylthio-, 1, 3, 4-Thiadiazol- - 2-ylthio-, wie Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthio- gruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gege-

benenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenen- falls substituierte Niederalkanoyl-, z. B.

Acetyl-oder Propionyl-, oder Benzylgruppe, oder eine Azido- gruppe, und Rll und Rill für Wasserstoff, oder n für 1, RI für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substii tuierte Phenyl-, Furyl-, z. B. 2-Furyl-, Thienyl-, z. B. 2-oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z. B. 4-Iso- thiazolylgruppe, ferner für eine 1, 4-Cyclohexadienylgruppe, R fur gegebenenfalls geschütztes oder substi-
EMI7.1

B.niederalkoxycarbonylamino, z. B. tert. Butyloxycarbonylamino, 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Meth- oxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.

B. 4-Methylphe- nylsulfonylamino, Tritylamino. Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, oder
Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, oder
Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.

B. als Niederalkoxycar- bonyl-,z.B.Methoxycarbonyl-oder Äthoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z. B. Diphenylme'thoxy- carbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funk- tionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie
Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substi- tuiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert. Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy,4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy oder Diphenyl- methoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z. B.

Methoxy, oder Phenyloxy dar-
EMI7.2
sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert. Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkylcarbonyl, z. B. 2, 2, 2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Aryloarbonylmethoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.

B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyloder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z.B. N-Methlcarbamoyl, sowie durch Trityl,ferner durch Arylthio, z.B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl oderl-Niederalkoxycarbonyl-2-propyllden, z.

B. 1-Äthoxy- carbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2, 6-Dimethoxybenzoyl, 5,6, 7,8-Tetrahydro-naphthoyl,
EMI7.3
2-Äthoxy-l-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-- 5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl. 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyloder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl-oder Diacylrest, z.

B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Diohloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-oder Äthyl-, oder Aryl-
EMI7.4

B.anacetyl, &alpha;-Cyanpropionyl,2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, o'-Azidophe- nylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2-oder 4-Aminomethyl-phenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.

B. wie ange-

geben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenoxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, o'-Phenyloxyphenylacetyl, o'-Methoxyphenylacetyl, a-Äthoxyphenylacetyl, a-Methoxy-3, 4-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3, 5-Dichlor-4-hy-
EMI8.1
gruppe gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene ali- phatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.

B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann, oder oe-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-O,O-Dime- thyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, o'-Carboxyphenylacetyl (mit ge- gebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl,
3- (3-Cyanphenyl) -propionyl, 4- (3- Methoxy-phenyl) -butyryl, 2 - Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (ge- gebenenfalls mit, z.

B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl,
2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, o'-Carboxy-2-thienyl- acetyl oder o'-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.

B. wie oben angegeben, abgewan- delter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-a- (2-thienyl)-acetyl, a-Amino-a- (2-furyl)-acetyl oder a-Amino-a- (4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Ami- nogruppe), a-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter
EMI8.2

3- Methyl-2-imidazolyl-thioacetyl, 1, 2, 4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1, 3, 4-Triazol-2-ylthioacetyl,zolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbester der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in -Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in ss-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert. Butyloxycarbonyl, tert.

Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor-oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder Q !-4-Biphenylyl-Q !-me- thyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie o'-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B.

Furfuryloxycarbonyl.

Eine durch die beiden Reste RA und R gebildete bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Nie- deralkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, odereiner o-Aryiendicarbonsäure, wie Phthaloyl,
Ein weiterer, durch die Gruppen RA und Rb gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein. Insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-0xo-3-aza-1, 4-bu- tylenrest, z.

B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4-butylen.
EMI8.3
pierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindung leicht in eine freie Carbonylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
EMI8.4
einer-C (=0)-Gruppierung eine besondersleicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der-C (= 0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.

B. mit Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2, 2, 2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.

Eine verätherte Hydroxygruppe RA, die zusammen mit der-C (= 0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgrup-

pe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

Die Gruppe RA kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Arylinsbesondere einenmonocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der-C (=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, un-
EMI9.1
se in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyl- oxy, in erster Linie 3-oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxybenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4, 5-Di- I methoxy-2-nitro-benzyloxy.
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Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen abgebende, Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die anstellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubstituierteMethoxygruppendieserArt sind tert. Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy oder
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aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B. Adamantyl, wie 2-Adamantyl, und ein obgenannter oxo- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die s-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Oxa- oder 2-Thianiederalkylen oder-niederalkenylen mit 5 bis 7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2, 3-Dihydro-2-pyranyl oder entspre- chende Schwefelanaloge.
EMI9.4
pierung eine hydrolytisch, z.

B. unter schwach-basischen oder-sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der-C (=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2, 4-Di- nitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z. B. 4-Hydroxy-3,5-tert. butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2, 4, 6-Trichlorphenyloxy oder 2, 3, 4, 5, 6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyl- iminomethoxy.

Die Gruppe RA kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C (= 0) - eine unterhydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B. gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
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nie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B.

Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.
EMI9.6
tuierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, Halogen-nie-
EMI9.7

EMI10.1
Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.

B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2, 2-Dimethylhydrazino.
EMI10.2

(RIn einer Verbindung der Formel (II) ist eine Abgangsgruppe Y beispielsweise eine Gruppe-S-R , eine mitdemSohwefelatomandieThlogruppe-S-gebundeneGruppe-SO-R oderaucheineGruppe-S-SO-R..

In der Gruppe-S-R ist R ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe - gebunden ist. Solche Reste sind monocyclisch oder bicyclisch und können beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phenyl, substituiert sein.

Solche Reste R4 sind z. B. monocyolische fiinfgliedrige thiadiazacyolische, thiatriazacyclisohe, oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische
EMI10.3
in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxazacyclischen und benzthiazacyclischen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in Resten R4 ein substituierbares Ringstickstoffatom z. B. durch Niederalkyl substituiert sein kann.

Repräsentativ für solche Gruppen R4 sindl-Methyl-imidazol-2-yl, 1, 3-Thiazol-2-yl, 1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl, 1, 3, 4, 5-Thiatria- zol-2 -yl, 1, 3 -Oxazol-2 -yl, 1, 3, 4 -Oxadiazol-2 -yl, 1, 3, 4, 5-Oxatriazol-2 -yl, 2 -Chinolyl, 1- Methyl-benzimid- azol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und insbesondere Benzthiazol-2-yl. Weitere Gruppen R4 sind Acylreste organischer Carbon- oder Thiocarbonsäuren, wie gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische, Acyl- oder Thioacylgruppen mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z. B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z. B. Cyclohexancarbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z. B.

Cyclohexanthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Naphthylthiocarbonyl, heterocyclisches Carbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thienoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3-oder 4-Pyridylthiocarbonyl, 2-oder 3-Thiothenoyl, 2- oder 3-Thiofuroyl, oder entsprechende substituierte beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy,
EMI10.4
weise bis zu 10 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Gruppen R5 sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppen, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppen, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppen, beispielsweise Phenyl, o-, m-oder bevorzugt p-Tolyl, o-, moder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.

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(= 0)-Gruppierunginsbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe RA in an sich
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eine gegebenenfalls halogensubstituierte Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2, 2, 2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B.

Benzyloxy, 4-Methoxy- - benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4, 4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy oder auch Halo-

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" wiethio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Methylthioäthyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Thienylmethyl. Cycloali-
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Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyc, wie Furyl, substituierte Cycloalkylgruppen, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
EMI11.3
Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes, z. B. methyliertes, Stickstoffatom miteinander verbunden sein können.
EMI11.4
(R1H-2, 3, 4, 5, 6, 7-Hexahydroazepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Piperazinyl oder 4-Methyl-1-piperazinyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Sulfonsäureester der Formel
EMI11.5
worin
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die obige Bedeutung haben, behandelt, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (n) in eine andere Verbindung der Formel (II)öberführt,.
EMI11.7
organischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, oder Toluol, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder einem Äther, wie Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, oder einem cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches und je nach Reaktionsfähig-
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EMI12.1

Das in dem Reaktionsschema, das auch die Herstellung der erfindungsgemäss benutzten Ausgangsstoffe der Formel (VIII) umfasst, dargestellte Verfahren zeichnet sich gegenüber bisher bekannten Verfahren dadurch aus, dass es von billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, wie insbesondere den 1-Oxyden der fermentativ herstellbaren Penicilline G oder V und der 6-Amino-penicillansäure, deren reaktionsfähige Gruppenauf irgendeine bekannte Weise geschützt und nach der Reaktion leicht wieder freigesetzt werden können, ausgeht, und die Herstellung der erfindungsgemäss benötigten Zwischenprodukte mit hohen Ausbeuten erfolgt.

Insbesondere erlaubt es auch die unmittelbare Herstellung von Verbindungen der Formel (I) worin R3 Wasserstoff bedeutet, ohne dass eine Hydroxyschutzgruppe R abgespalten werden muss.

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Ausgangsverbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (Va) sind ebenfalls bekannt oder können nach der NL-PS Nr. 7208671 herge- stellt werden. i Verbindungen der Formel (Vb) können aus Verbindungen der Formel (IV) durch Umsatz mit einer Sul- finsäure der Formel HSO-Rg oder einem Sulfonylcyanid der Formel-N=C-SO-R erhalten werden. Ver- bindungen der Formel (IVc) können aus Verbindungen der Formel (IV) durch Umsatz mit einer Thiosulfon- säure der Formel H-S-SO-R erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol,
Methylenchlorid, Chloroform oder Chlorbenzol, einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen
Alkohol, wie Niederalkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Cyclohexanol oder Phenol, einer Polyhydroxyverbin- dung, z. B. einem Polyhydroxyalkan, wie Dihydroxyniederalkan, z.

B. Äthylen-oder Propylenglykol, einem niederen Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Di- oxan oder Tetrahydrofuran, einem niederen Carbonsäureamid, wie Dimethylform- oder Dimethylacetamid, einem niederen Dialkylsulfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd u. dgl. oder Mischungen davon.

Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siede- temperatur des eingesetzten Lösungsmittels, gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Reaktion mit dem Sulfonylcyanid der Formel N=C-SO-Rs wird durch Zusatz vonHalogenanionen liefernden Verbindungen beschleunigt. Geeignete Halogenanionen liefernde Verbindungen sind beispielsweise quartäre Ammoniumhalogenide, insbesondere -chloride und -bromide, wie gegebenenfalls an den Niederal- kylgruppen substituierte, z. B. durch Aryl, wie Phenyl, mono- oder polysubstituierte Tetraniederalkylam- moniumhalogenide, wie Tetraäthyl- oder Benzyl-triäthylammoniumchlorid oder -bromid. Die Halogenanionen liefernden Verbindungen werden in Mengen von etwa 1 bis etwa 50 Mol-%, bevorzugt von etwa 2 bis etwa
5 Mol-%, zugefügt.

Verbindungen der Formel (Vb) und (Vc) können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung
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Mn+ (-SO-Rg) n bzw.che, die indem verwendeten Reaktionsmedium ein grösseres Löslichkeitsprodukt besitzen als die während der Reaktion entstehenden Schwermetallverbindungen der Formel Mn+ (-S-R). Geeignete Schwermetallkationen Mn+ sind insbesondere diejenigen, die besonders schwerlösliche Sulfide bilden. Hierunter fallen beispiels- weise die ein-oder zweiwertigen Kationen von Kupfer, Quecksilber, Silber und Zinn, wobei Kupfer++- und Silber+-kationen bevorzugt sind.

Das Schwermetallsulfinat bzw.-thiosulfonat kann entweder als solches eingesetzt oderinsituwährend der Reaktion gebildet werden, beispielsweise aus einer Sulfinsäure der Formel HSO -R bzw. einer Thiosulfonsäure der Formel H-S-S%-IR, oder einem löslichen Salz davon, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natriumsalz, und einem Schwermetallsalz, dessen Löslichkeitsprodukt grösser ist als dasjenige des entstehenden Schwermetallsulfinat bzw.-thiosulfonats, beispielsweise einem Schwermetallnitrat,-acetat oder-sulfat, z. B.

Silbernitrat, Quecksilber-II-diacetat oder Kupfer-n-sulfat oder auch einem löslichen Chlorid, wie Zinn-II-chlorid-dihydrat.
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cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, oder aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole, wie Niederalkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Cyclohexanol oder Phenol, Polyhydroxyverbindungen, wie Polyhydroxyalkane, z. B. Dihydroxyniederalkane, wie Äthylen- oder Propylenglykol, Carbonsäureester, z. B.

Niedercarbonsäureniederalkylester, wie Äthylacetat, niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ätherartige Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Polyäther, wie Dimethoxyäthan, niedere Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril oder niedere Sulfoxyde wie Dimethylsulfoxyd. In Wasser oder insbesondere in Mischungen von Wasser und einem der genannten Lösungsmittel, inkl. in Emulsionen, verläuft die Reaktion gewöhnlich wesentlich schneller als in den organischen Lösungsmitteln allein.

Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich bei Raumtemperatur, kann aber zur Verlangsamung der Reaktion erniedrigt oder zur Beschleunigung, etwa bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, erhöht
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inwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel (IA) oder (IB) angegeben ist.

In Stufe 2 und 3 oder 2a kann eine Verbindung der Formel (V) durch oxydativen Abbau der Methylen- gruppe zu einer Oxogruppe in eine Verbindung der Formel (VII) übergeführt werden.

Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel (V) unter Ausbildung einer ) Oxogruppe kann unter Bildung einer Ozonidverbindung der Formel (VI) durch Behandeln mit. Ozon vorgenom- men werden. Dabei verwendet man Ozon üblicherweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Al- kohols, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlen- wasserstoffes, z. B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenehlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches inkl. eines wässerigen Gemisches sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.

B. bei Temperaturen von etwa -90 bis etwa +400C.

Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid der Formel (VIa) kann, gegebenenfalls ohne Isolierung durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+ (-SO-R) bzw. einem-thiosulfonat der Formel M'S-SO-Rs) , analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel (Va) zu Verbindungen der Formel (Vb) bzw. (Vc), in eine Verbindung der Formel (VIb) bzw. (VIe) übergeführt werden.

Ein Ozonid der Formel (V) kann in Stufe 3 reduktiv zu einer Verbindung der Formel (VII) gespalten wer- den, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhy- drierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Träger- material, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierendeSchwerme- talle inkl. Schwermetallegierungen oder-amalgame, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische
Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säu- re, z. B. Essigsäure, oder reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z. B.

Dimethylsul- fid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl- - phosphine, z. B. Tri-n-butyl-phosphin, oder Triarylphosphine, z. B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Tri- niederalkylphosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Tri- methylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlen- wasserstoffreste als Substituenten enthalten, wieHexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.

B. Hexame- thylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyan- äthylen verwenden kann. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmit- tels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.

Enolverbindungen der Formel (VII) können auch in der tautomeren Ketoform vorliegen.

Eine Enolverbindung der Formel (VIIa) kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel
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Formel (Va) zu Verbindungen der Formel (Vb) bzw. (Vc), in eine Verbindung der Formel (VIIb) bzw. (VIc) übergeführt werden.
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Umwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel (IA) oder (IB) angemessen ist.

In der 4. Stufe wird eine erhaltene Enolverbindung der Formel (VII) durch Veresterung in eine Verbindung der Formel (vlll) übergeführt.

Zur Herstellung von Sulfonsäureestern der Formel (VIII) wird eine Verbindung der Formel (VII) mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Sulfonsäure der Formel HO-SO worin Rs die unter Y für Rs angegebene Bedeutung hat, verestert.

Im Rahmen der Bedeutungen von Rs können diese beiden Gruppen in einer Verbindung der Formel (VII) entweder gleich oder verschieden sein.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate einer Sulfonsäure der Formel HO-SO -Rs dienen beispielsweise ihre reaktionsfähigen Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Halogenwasserstoffsäu- ren, beispielsweise ihre Chloride, wie Mesylchlorid und p-Toluolsulfonsäurechlorid.

Die Veresterung wird, bevorzugt in Gegenwart einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, Triäthylamin oder Äthyl-diisopropylamin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einem Äther, wie einem Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, oder einem cyclischen Äther, z. B.

Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch, und je nach Reaktionsfähigkeit des veresternden Reagenzes unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, also bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa

+500C, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z. B. Stick- stoffatmosphäre durchgeführt.

Der erhaltene Sulfonsäureester der Formel (VIII) kann entweder isoliert werden oder in dergleichenRe- aktionsmischung weiter verarbeitet werden. i Eine Verbindung der Formel (Villa), kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel
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Formel (Va) zu (Vb) bzw. (Vc), in eine Verbindung der Formel (VIDb) bzw. (VIIIc) übergeführt werden.

Ineiner erhaltenen Verbindung der Formel (VIII) kann eine Gruppe Ra, R oder RA in eine andere Gruppe Ra, Rb oder RA übergeführt werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, die für die Umwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel (IA) oder (V) angegeben ist.

Gemäss Stufe 6 können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (II) benutzt werden zur
Herstellung von 7ss-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel (IA), worin Ra Wasser- stoff oder eine Aminoschutzgruppe RA darstellt, R ? für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Ra und Rb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R für Hydroxy oder einen, zusammen mit
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serstoff, Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht, oder Salzen von sol- chen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Eine Niederalkylgruppe R3 hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist bevorzugt Methyl, oder auch Äthyl, n-Propyl, Hexyl oder Heptyl.

R3 als a-Phenyl-niederalkyl ist insbesondere Benzyl und Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der
Phenylkerne z. B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder
Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel (IA) mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalz, wie Alkalime- tall-und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsal- ze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Poly- amine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Tri-
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amin, oder Benzylamine, z. B. N. N'-Dibenzyläthylendlamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B.

Pyridin, Collidin oder Chinolin, Verbindungender Formeln (IA) und (IB), die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formeln (IA) und (IB) mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen. l-Oxyde von Verbindungen der Formel (IA) mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.

Die Verbindungen der Formel (IA) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel (IA), worin z. B.
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heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-S-aza-1, 4-butylenrest darstellen, R Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxy-
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gen, oder Salz von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und /oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie grampositive Bakterien, z. B.

Staphylococcus aureus, Streptococous pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s. o. oder p. o.) und gramnegative Bakterien, z. B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15g/kg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen penicillinresistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam.

Diese neuen Verbindungen können deshalb z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.
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stituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls halogensubstituiertes Niederalkoxycarbonyloxyoder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3-oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy-oder 3, 5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.

B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.

B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls halogen-
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Butyloxycarbonyl, 2, 2, 2 -Trichloräthyl-benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefeliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.

B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässeriger Mineralsäure, z. B.
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Phosphorsäure, abspaltbarenl-Niederalkoxycarbonyl-oder 1-Niederalkanoyl-2-pro-clohexenyl)-glycyl, o'-Thienylglycyl, wie -2- oder -3-Thienylglycyl, -Furylglycyl, wie a-2-Furylglycyl, o'-Isothiazolylglycyl, wie a-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z. B. wie für einen Phenylglycylrestangegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder -Carboxy-thienylacetyl, z. B. -Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.

B.
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benenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,2-Chloräthoxycarbonyl,2-Bromäthoxycarbonyl.

2-Jodäthoxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie 1-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2-oder 4-Aminomethylphenylacetyl, oder Amino-pyridiniumacetyl, z. B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z. B. 4-Pyridylthioacetyl, und Eb für Wasserstoff, oder
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oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3-oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor- - 4-hydroxy- oder 3, 5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.

B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten 1-Oxo-3-aza-1, 4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-po- lyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Triohoräthoxy,2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1 bis 3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten
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falls z. B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II),

geeignet zur Herstellung von 3-Cephemverbindungen der Formel (IA), worin Ra Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
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worin
Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z. B. 3-oder 4-Hydroxyphenyl, ferner Hydroxychlorphenyl, z. B.

3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, wobei in solchen RestenHydroxysub- stituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B. tert.-
Butyloxycarbonyl oder 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z. B.

2-oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z. B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z. B. 4-Aminopyridinium,
Furyl, z. B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z. B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z. B. 1-Tetrazolyl, oder auch 1, 4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet,
X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und
Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. s-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.

Butyloxycarbonylamino, oder 2-Ha- logenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonyl-
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oder Diphenylmeth-oxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder 1-Nie- deralkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z. B. 1-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z. B.

Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy,
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oder O-Niederalkylphosphono oder O,O'-Diniederalkylphosphono, z B O-Methylphosphono oder
O, O'-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-earboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino-und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.

Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb
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oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z. B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel (B) eine freie Aminogruppe enthalten.

In erster Linie steht in Verbindungen der Formel (II) bzw. in 3-Cephem-verbindungen der Formel (JA), sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen Ra für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel (B), worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z. B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z. B. 2-oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl, 1, 4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.

Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogennie-

deralkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino,2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Brom- äthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls niederalkoxy-oder nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycar-
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B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy,Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenytmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, R1b stellt Wasserstoff dar, R2 be- deutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellunghalogen-, z.

B. chlor-, brom-oder jod- substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy, oder 2-Ha- logen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-, wie methoxysubstituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Di- phenylmethoxy oder 4, 4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, oder p-Nitrobenzyloxy, ferner Triniederalkytsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder eine gegebe- nenfalls durch Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituierte Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), geeignet zur Herstellung von 7ss-(D-&alpha;-Amino-&alpha;-Ra-acetylamino)-3-niederalkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1, 4-CycLohexadienyL oder 1-Cyclohexenyl steht, und Nie- deralkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.

B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und deren inneren Salzen, und vor allem von 3-Methoxy-7ss-(D-&alpha;-phenylglycylamino)-3-cephem- -4-earbonsäure und deren inneren Salz bzw. zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-ver- bindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung dieser 3-Niederalkoxy-3-cephem-4-earbonsäure-ver- bindungen dienen können ; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese 3-Niederalkoxy-verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram- positive und insbesondere gegen gramnegative Bakterien bei geringer Toxizität auf.

Nach Stufe 5 des vorstehenden Reaktionsschemas werden Verbindungen der Formel (IA) und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin
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eines cyclischen Äthers, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen ferner, wenn notwen- dig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre zur Anwen- dung gebracht. i Ferner kann man Enoläther der Formel (IA) durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem Niederalkylrest oder dem gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederalkyl, z. B.

Benzyl- oder Diphe-
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se Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkylfluorsulfäte, z. B.

'JMethyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls halogensubstituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z. B. Tri- fluormethansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlen- wasserstoffes, z. B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Diocan oder Tetrahydrofuran, oder eines Nieder- alkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kon- densationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder-hydrogencarbonate, z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat oder-hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen, wie üblicher- weise sferisch gehinderte, Triniederalkylamine, z. B.

N, N-Diisopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusam- men mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls halogensubstituierten Methansulfonsäure-niederal- kylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa 500C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, gearbeitet wird.

Durch Phasentransfer-Katalyse kann die Verätherungsreaktion wesentlich beschleunigt werden. Als Pha- sentransfer-Katalysatoren können quartäre Phosphoniumsalze und insbesondere quartäre Ammoniumsalze, wie gegebenenfalls substituierte Tetraalkylammoniumhalogenide, z. B. Tetrabutylammoniumchlorid,-bromid oder-jodid, oder auch Benzyl-triäthylammoniumchlorid in katalytischen oder bis zu äquimolaren Mengen verwendet werden.

Als organische Phase kann irgendeines der mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel dienen, beispielsweise einer der gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphati- schen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Tri- oder Tetrachloräthylen, Di-, Tri- oder Tetrachlor- äthan, Chlorbenzol, insbesondere Tetrachlorkohlenstoff, oder auch Toluol oder Xylol. Die als Kondensa- tionsmittel geeigneten AlkalimetaHcarbonate oder -hydr9gencarbonate, z. B. KaUum- oder Natriumcarbonat oder-hydrogencarbonat, Alkalimetallphosphate, z. B. Kaliumphosphat und Alkalimetallhydroxyde, z. B. Na- triumhydroxyd, können bei basenempfindlichen Verbindungen zu der Reaktionsmischung titriert werden, da- mit der pH-Wert während der Verätherung etwa zwischen 7 und 8,5 bleibt.

In den vorliegenden Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Trity- lieren, oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung inkl. Silylierung, In an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder ge-
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2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z. B. tert. Butyloxycarbonyloxy-, 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten
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deln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, eine Diphenyl- methoxycarbonylamino- oder tert.

Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl-oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen

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erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcateohyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbe- sondere-ohloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären
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Mono-oder3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 bis etwa +10 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 750C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
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gesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.

B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z. B. 2, 2, 2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100-fachen Überschussdes Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 bis etwa 100C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z. B. Methanol, oder ein wässeriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässerigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kal1umhydroxyd, oder
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Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolierung der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffes, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel (IA), worin beide Reste Ra und Rb Acylgruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel (IA), worin beide Reste Ra und Rb Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

In einer Verbindung der Formeln (IA), worin RA und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z. B. durch Hydrazinolyse, d. h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

Gewisse Acylreste RA einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls ge-

schützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem earboeyelischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumehlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogenamid oder-imid, z. B.

N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro-oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxyhaltigen Mittel, wie Wasser oder
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wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.

Eine Formylgruppe RA kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. p-Toluolsulfon-oder
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Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe RA kann z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

In einer Verbindung der Formel (IA), worin Ra und Rb Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.

Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üb-
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Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid
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durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z. B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbester, besonders Niederalkylhalbe'stern, der Kohlensäure, wie dem Äthyloder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z. B. Dikete1l', Isocyanate (d. h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit carboxysubstituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O-carboxanhydrid oder das Anhydrid
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oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl-, oder 2, 4-Di- nitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, der Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

Weitere Acylierungsderivate sind z. B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N, N-Dime- thylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N, N-Diacylamine, wie ein N, N-diacyliertes Anilin.
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oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt ; s. z. B. GB-PS Nr. 1, 073, 530 bzw. NL-AS 67/17107.
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abwandeln. So lässt sich z.

B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel (IA) oder (IB), worin z. B. die Aminoschutzgruppe RA eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.

B. mit einer gegebenenfalls substituierten o'-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.

Salze von Verbindungen der Formeln (IA) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann
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Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln (IA) und (IB) mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formeln (IA) und (lui), welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel (IA) mit salzbildenden Gruppenkönnen in analoger Weise hergestellt werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrenntwerden, Gemische vondiastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereomeren Salze und Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als. besonders bevorzugt aufgeführte Verbindungen gelangt.

In den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (ll) ist die Abgangsgruppe Y bevorzugt eine Gruppe-SO"R,,worinR die angegebene, insbesondere aber die angeg ! 3benebevorzugteBÅadeutunghat.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel (IA) können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.

B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarbaxyme- thylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.

B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem

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Stickstoff mit 0, 0577 ml (0, 5 mMol) Cyclohexylamin versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va- kuumeingedampft. Der Rückstand enthält ein Gemisch bestehend aus dem 2- [4-p- (Toluolsulfonylthio)-3-phen- oxyacetamido)-2-oxoazetidin-l-yl]-3-cyclohexylamino-crotonsäure-p-nitrobenzylesterund dem entsprechen- den Isocrotonsäureester.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei : 2, 9, 3, 4, 5, 6, 5, 9, 6, 0, 6, 25, 6, 55, 7, 45, 8, 10 und 8, 75/l ; NMR-Spektrum (Deuterochloroform) : () " in ppm : 1, 8-2, 0 (HH, c), 2, 02 (3H, s), 2, 35 (3H, s), 4, 43 (2H, s), 4, 95 (lH, dd, J=5, 10Hz), 5, 17 (2H, s), 5, 80 (lH, d, J= 5 Hz), 6, 6-9, 2 (15H, c).

Beispiel 4 : a) Eine auf-10 C gekühlte Lösung von 134, 4 g (0, 2 Mol) 2- [4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetami- do-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxycrotons äure-diphenylmethylester in 500 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 34, 8 ml (0, 25 Mol) Triäthylamin und anschliessend mit 24, 5 ml (0, 25 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 20 min wird 47 ml (0, 55 Mol) frisch destilliertes Pyrrolidin zugefügt und weitere 2 1/2 h bei -100C gerührt. Die Reaktionslösung wird dreimal mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird zu einem Schaum getrocknet und ergibt eine Mischung bestehend aus dem leicht gelben2- [4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- -1-yl]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäurediphenylmethylester. b) Vor der Umsetzung mit dem Amin können die beiden Isomeren-3-Methansulfonyloxy-crotonsäure-de- rivate auch isoliert werden : Eine auf 00C gekühlte Lösung von 13, 5 g (0, 02 Mol) 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio) -3-phenoxyacetamido- -2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydrocycrotonsäure-diphenylmethylester in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 2, 2 ml Methansulfonylchloridund4, 4ml Triäthylamin versetzt und 1 h bei Obis 30C gerührt.

Die Reaktionsmischung
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Aus den Mutterlaugen können noch 5, 3 g Isomerengemisch gewonnen werden (Gesamtausbeute 12, 3 g, 82% d. Th.), aus dem durch mehrmalige Chromatographie an Silikagel mit Toluol/Essigsäureäthylester 5 : 1 der reine 2- [4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methansulfonyloxyis ocro- tonsäure-diphenylmethylester in Form eines weissen amorphen Pulvers erhalten werden kann. Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf = 0, 3 (Toluol/Essigsäure 2 : 1) ;
IR-Spektrum (inMethylenchlorid):Bandenbel:5,6,5,77,5,9,8,1,8,25 .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-crotonsäure-azetidinonderivaten der Formel EMI29.3 worin EMI29.4 <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1 R, insbesondere; dierung oder Hydroximierung geshchüzte Carboxylgruppe bildenden Rest mit bis zu 19 C-Ato- men steht, einer der Substituenten EMI30.2 Rlenstoff-Bindung oder überein Saue rstoff-, Schwefei-oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes, z.

B. methyliertes Stickstoffatom miteinander verbunden sein können, dar- stellt, und Y eine Gruppe der Formel-SR,-SO-Rs oder-S-SO-Rs darstellt, worin R4 ein gegebe- nenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel ist, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe-S-gebunden ist, oder ein Acylrest einer organischen Carbon- oder Thiocarbonsäure mit bis zu 18 C-Atomen und Rg einen gegebenenfalls substituierten, insbesondere aliphatischen, cycloaliphatischen,

araliphatischen oder aromatischen Kohlen- wasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Sulfonsäureester der Formel EMI30.3 EMI30.4 <Desc/Clms Page number 31> durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, substituierte Cycloalkylgruppe, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder worin EMI31.1

5. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (VIII) verwendet, worin Y eine Gruppe-S-R ist, worin R4 1-Methylimidazol-2-yl, 1, 3-Thiazol- - 2-yl, l, 3, -Thiadiazol-2-yl, l, 3, 4, 5-Thiatriazol-2-yl, l, 3-Oxazol-2-yl, l, 3, 4-Qxadiazol-2-yl, l, 3, 4, 5-Qxa- triazol-2-yl, 2-Chinolyl, 1-Methylbenzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und insbesondere Benzthiazol-2-yl bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (VII) verwendet, worin Y eine Gruppe-S-R ist und R4 eine gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, oder aromatische Acyl- oder Thioacylgruppe mitbis zu 18, vor- EMI31.2 2-, 3-oder 4-Pyridylthiocarbonyl, 2-oder 3-Thiothenoyl, 2-oder 3-Thiofuroyl bedeutet oder eine entsprechende substituierte, beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyloder Thioacylgruppe darstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (VISU) verwendet, worin R4 Benzthiazol-2-yl ist.

8. VerfahrennachAnspruchl, 2oder5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (VIII) verwendet, worin R4 Benzoxazol-2-yl ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dassmanAusgangs- stoffe der Formel (Vin) verwendet, worin Y eine Gruppe-SO-Rs oder-S-SO-Rs ist und Rs eine gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppe, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyloder Cyclohexylgruppe, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppe, beispielsweise Phenyl, o-, m-oder bevorzugt p-Tolyl, o-,

m-oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl darstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 2 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (VII) verwendet, worin Y eine Gruppe-SO -Rs bedeutet, worin Rs Phenyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl oder p-Nitrophenyl ist, und worin Rs in der Gruppe -0-S02 -Rs die gleiche Bedeutung hat oder Methyl ist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs- EMI31.3 EMI31.4 worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothi- azolyl, Tetrazolyl oder 1, 4-Cyclohexadienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituen- ten durch Acylreste geschützt sein können, <Desc/Clms Page number 32> X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Niederalkyphosphono oder O,O'-Diniederalkyl-phosphono steht, odereinen5-Amino-5-carboxy-valerylrestbedeutet,

worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls ge- EMI32.1 Y p-Toluolsulfonyl und die Gruppe-O-SO -Rs Methansulfonyloxy bedeuten, mit Pyrrolidin umsetzt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet,. dass EMI32.2 amin umsetzt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel (VII) mit Cyclohexylamin umsetzt.

16. Verfahren nach einem der Anspruche l bis 4 oder 9bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass EMI32.3