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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von O-substituierten 7ss- -Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt, R,') für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R1 und R11 zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(= 0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden den Rest R2A steht, und R3 für Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 3-Cephem-3-ol-verbindung der Formel
EMI1.2
worin R,;
;', R,b und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die 3-Hydroxygruppe durch Verätherung mittels Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH, worin R3 für Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes x-Phenylniederalkyl steht, in eine verätherte Hydroxygruppe -O-R3 überführt und die Reaktion in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators mittels Phasentransfer-Katalyse durchführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phasentransfer-Katalysator quartäre Phosphoniumsalze und insbesondere quartäre Ammoniumsalze, wie gegebenenfalls substituierte Tetraalkylammoniumhalogenide, in katalytischen oder bis zu äquimolaren Mengen verwendet
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phasentransfer-Katalysator Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -jodid, oder Benzyl-triäthylammoniumchlorid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten, Alkalimetallphosphaten oder Alkalimetallhydroxiden durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Cephem-3-ol-verbindung der Formel II mit einem Diniederalkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart von Tetrabutylammoniumbromid und Kaliumbikarbonat umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Carboxylgruppe -C(=O)-RA durch Solvolyse, Reduktion oder Photolyse in eine freie Carboxylgruppe überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IA, worin R1b Wasserstoff bedeutet, R1a Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel
EMI1.3
worin Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O'-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy -valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind,
und R2A und R3 die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7,B-Phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem-4- -carbonsäure herstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Enoläther-verbindungen, insbesondere von O-substituierten 7B-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäure- verbindungen der Formel
EMI1.4
worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt, R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R1a und R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A steht, und R3 für Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes os-Phenylniederalkyl steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Eine Aminoschutzgruppe R1A ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, oder eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest Rlb stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure,
vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischalipatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine durch die Reste R1a und R1b zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R1a und Rlb können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=o)-RA ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2A kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B.
aliphatische cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor-substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist beispielsweise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Ein mit einer -C(= O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die ver äthernden bzw. veresternden Reste z.B.
die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-R2A kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocyclylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B.
Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azid;
; Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-Mono- oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei O-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz- wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenen falls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cydo- alkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw.
Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkylniederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cydoaliphatisch-aliphati- schen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mo- no-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, dioder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/ oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein konnten.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hetero cyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugs- weise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen hetero cyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in - oder -Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-halb- esters der Kohlensäure.
Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenanaten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Nie- deralkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclylaxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylen- amino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalk- oxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxyzarbonyl- amino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B.
Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhy- drazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Nieder- alkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z.B. 1,2- thylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, l *4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Meder- alkenylen z.B. 1,2- thenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxanie- deralkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Nieder alkyl-3-aza-1,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkyl nyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexa- dienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B.
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-. Cydohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder-1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenylniederalkyl oder-nie- deralkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1.2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl,
-vinyl oder -allyl darstellt Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. 3-Cyclohexenyl- methylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B.
4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyli- den z.B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Fu Aryl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. l-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B.
2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4-oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B.
2 Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Ent- sprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetra hydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl.
Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlor- phenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, iithoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, Chlor, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, thylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B.
Benzyloxy, 1- oder 2-Phe- nyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenyl- methoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Fu- ryl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thienyloxy.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, thylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenylniederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. l-Methyl- -5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, thoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxyvarbonyl- oxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxy- carbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, thoxy- carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B.
N-Methylcarbamoyl, N- thylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegen des Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Athylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z.B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B.
Methoxycarbonylamino, Athoxyzarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall- z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder O- thyl- -phosphono, O,O'-Diniederalkyl-phosphono, z.B. O,O-Dimethyl-phosphono oder O,O'-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Nie deralkyl-O'-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl -O'-methyl-phosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Bi phenyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B.
Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thienyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Nieder alkoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2- thoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonyl- hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhy- drazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halboder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3 -carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbin- dung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-ce- phem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI4.1
worin n für 0 steht und RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituier ten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B.
veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
und jeder der Reste RI' und RI'I Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, RJ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, RT eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B.
veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder O,O'-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und RIII für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste RI und R" eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und RI" Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, Rt Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und RII u.
RT" zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen ali- phatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und RT einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und RIII Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. n für 0 und RI für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phe nyiniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B.
Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, RT für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B.
Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierte, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/ oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halo- genniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylmethyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B.
Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B.
wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B.
4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niv deralkenylthio-, z.B.
Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2-Iimidazolylthio-, 1,2,4 -Triazol-3-ylthio-, 1 ,3,4-Triazol-2-ylthio-, 1 ,2,4-Thiadiazol-3 -ylthio-, wie 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1 -Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbo- nyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z.B.
Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und RII und RIIT für Wasserstoff, oder n für 1, RT für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B.
Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, RII für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z.B.
Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B.
Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1-Äthoxycarbonyl-2-pro- pylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxyzarbo- nyl- oder Äthoxycarbonyl-, oder als Phenyloxcarbonyl-, z.B.
Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie Formyl oxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxy- carbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Tri- chloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, eine O-Niederalkyl- oder O,O'-Diniederalkyl-phospho- nogruppe, z.B.
O-Methyl-phosphono oder O,O'-Dimethyl- phosphono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und RtII für Wasserstoff, oder n für 1, RI und RIt je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und RIII für Wasserstoff, oder n für 1, RI für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B.
Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazo Acylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, RII für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und RIII für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppen RI, RII und RIII für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexyl- carbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B.
gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, zsB. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxy- carbonyl, 2-Halogen-niederalkylcarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichlor äthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z.B.
N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z.B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Methylphe- nylsulfonyl oder 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B.
I-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,t$Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy-1-naphthoyl, 2-Äthoxy-1-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl -4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazo bonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Buty Aryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl,
Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B.
wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B.
Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxy-carbonylacetyl , N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3 -dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido- phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2- oder 4-Aminomethyl -phenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.B.
wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, a-Athoxy- -phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl, a-Cyan- -phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenyl- glycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl, a-Amino-a-( 1 ,4-cyclohexadienyl)-acetyl, a-Amino-a-(l-cyclohexenyl)-acetyl, a-Aminomethyl-a-phe- nylacetyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B.
wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-O,O-Dime- thylphosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B.
wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, l-Iminazolylacetyl, l-Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy- -3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thie- nylacetyl, a-Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-a-(2-furyl)- -acetyl oder a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B.
wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1 ,2,4-Triazol-3-ylthio- acetyl, 1 ,-Triazol-Zylthio acetyl, 5-Methyl- 1 ,2,4-thiadiazol- -3-ylthioacetyl,5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlen säure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxyzarbonylgruppe, oder in ss-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B.
tert.-Bu tyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxyzarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenen falls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine durch die beiden Reste R1A und Rlb gebildete bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkanoder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Ein weiterer, durch die Gruppen RXA und Rlb gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3 -aza-1 4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza -1,4-butylen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindung leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(= O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(= O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2Ä, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2Ä kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(= O)- Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht).
Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxybenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe RA kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende, Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist,
oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B.
Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während eine die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. oc-Niederalkoxy- -phenylniederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist.
Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie l-Ada- mantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thianiederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest RA kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z.B. 4-Hydroxy -3,5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6 Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Car bonylgruppierung der Formel -C(=O)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe RA kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxy- methoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy -niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in a-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamine, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Eine Niederalkylgruppe R3 hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist bevorzugt Methyl, oder auch Äthyl, n-Propyl, Hexyl oder Heptyl.
R3 als a-Phenyl-niederalkyl ist insbesondere Benzyl und Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylkerne z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B.
Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel IA mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalz, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B.
Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl) -amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyläthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B.
Pyridin, Collidin oder Chinolin, Verbindungen der Formel IA, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h.
in zwitterionischer Form, vorliegen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin z.B. Rla für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4- -carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und Rlb für Wasserstoff stehen, oder worin Rla und Rlb zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, und R3 Niederalkyl bedeutet, wobei in einem Acylrest Rla gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amine, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfe, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salz von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B.
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Eschenchia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.
Verbindungen der Formel IA, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste Rla und Rlb für Wasserstoff stehen, oder Rla eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6,B-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und Rlb Wasserstoff bedeuten, oder Rla und Rlb zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppen darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder Rla und Rlb die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen, zusammen mit der -C(= O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin Rla Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ss-Amino-penam-3-carbon- säure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser RI, RII, Rin und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, Rlb für Wasserstoff steht, oder worin Rla und Rlb zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in z-Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, t:-Aminoniederalkanoyloxy, z.B.
Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B.
Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl,
Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in ss-Stellung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, mono oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Nie deralkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis-4 -methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, Phen acyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere l-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wo bei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B.
Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, oder 2-Ha logenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Niederalkoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen Rla für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3- -carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäure-ver- bindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R1, RIT, RIlI und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino -5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw.
verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6f3-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-ce- phem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin RT, RIl, RIll und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z.B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z.B.
2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1-Tetrazolylacetyl, besonders aber in a-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amine, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls. z.B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/ oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B.
Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3 ,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit ge schützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfo aminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Sub stituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substi tuierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B.
Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässnger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert. Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chlor äthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxyoder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B.
4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B.
4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl- oder 1-Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.B.
1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner a-(1 ,4-Cyclo- hexadienyl)-glycyl, a-( 1-Cyclohexenyl)-glycyl, a-Thienylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl, wie a-2 -Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie a-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z.B. wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner z-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-thienyl- acetyl, z.B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natnumsalz- form, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B.
Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funk ti onell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono, a-O-Methylphosphono- oder a-O,O'-Dimethylphosphono-phenylace- tyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxyzarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie l-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminomethylphenylacetyl, oder Amino pyridiniumacetyl, z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B.
wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, und Rlµ) für Wasserstoff, oder Rla und Rlb zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxy-carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B.
Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Athoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, l-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z.B.
4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. thoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Tri methylsilyloxy, dar, und R3 steht für Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von t-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin Rla Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
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worin R3 Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4 -hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B.
tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothia- zolyl, oder Tetrazolyl, z.B. l-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder l-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino,
wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halo- genniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Brom äthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B.
4-Methoxybenzyloxyvarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder l-Niederalkoxyzarbonyl-2-propylidenamino, z. B.
l-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B.
a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy- carbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxy- carbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O'-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder O,O'-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5 -carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino z.B.
Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclo- hexadienyl oder l-Cyclohexenyl darstellt, Rlb Wasserstoff bedeutet, R2 in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy,
z.B.
tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor äthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, bedeutet, sowie die 1-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA,oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B.
Natrium-, oder Erdal- kalimetall, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl.
solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.
In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen Rla für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin R t Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder l-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B.
a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert. Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbo- nylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jod äthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxy- carbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B.
a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyl- oxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogennieder- alkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxyvarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carb- oxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoyl- amino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylnieder alkoxycarbonyl, z.B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, Rlb stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B.
tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder p-Nitrobenzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B.
Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituierte Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe.
Die Erfindung dient in erster Linie zur Herstellung von 7,8-(D-a-Amino-a-Ra-acetylamino)-3 -niederalkoxy-3-cephem- -4-carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder l-Cyclohexenyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und deren inneren Salzen, und vor allem von 3-Methoxy-7,8-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-scarbon- säure und deren innerem Salz; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese 3-Niederalkoxy-verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der Formel IA, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt, indem man in einer 3-Cephem-3-ol-verbindung der Formel
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worin Rlss, Rlb und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die 3-Hydroxygruppe durch Verätherung mittels Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R3-OH, worin R3 für Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht, in eine verätherte Hydroxygruppe -O-R3 überführt und die Reaktion in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators mittels Phasentransfer-Katalyse durchführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbindender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
Geeignete reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel R3-OH sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsäuren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Tnfluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkylfluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-substituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z.B. Trifluormethansulfonsäureme- thylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B.
Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Me- thanol, oder eines Gemisches verwendet Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zu- sammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen, wie üblicherweise sterische gehinderte, Triniederalkylamine, z.B.
N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20"e bis etwa 50 C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.
Durch Phasentransfer-Katalyse kann die Verätherungsreaktion wesentlich beschleunigt werden. Als Phasentransfer Katalysatoren können quartäre Phosphoniumsalze und insbesondere quartäre Ammoniumsalze, wie gegebenenfalls substituierte Tetraalkylammoniumhalogenide, z.B. Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -jodid, oder auch Benzyl4ri- äthylammoniumchlorid in katalytischen oder bis zu äquimolaren Mengen verwendet werden. Als organische Phase kann irgendeines der mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel dienen, beispielsweise einer der gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Tri- oder Tetrachloräthylen, Di-, Tri- oder Tetrachloräthan, Chlorbenzol, insbesondere Tetrachlorkohlenstoff, oder auch Toluol oder Xylol.
Die als Kondensationsmittel geeigneten Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallphosphate, z.B. Kaliumphosphat und Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, können bei basenempfindlichen Verbindungen zu der Reaktionsmischung titriert werden, damit der pH-Wert während der Verätherung etwa zwischen 7 und 8,5 bleibt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können auf vorteilhafte Weise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Rla, R1b und RA die unter Formel JA genannten Bedeutungen haben, die Gruppe -N(R4a) (lR4b) für eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, und Y eine Gruppe -S-R4, eine mit Schwefelatom an die Thiogruppe -S- gebundene Gruppe -SO2-Rs oder -S-S02-Rs ist, unter Abspaltung von H-Y, cyclisiert und in dem als Zwischenprodukt gebildeten Enamine der Formel
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in dem die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann,
die Aminogruppe -N(R4a) (R4b) zur Gruppe -OH solvolysiert, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In einer Verbindung der Formel III kann die Aminogruppe -N(R4a) (R4b) in trans- (Crotonsäurekonfiguration) oder in cis-Stellung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe stehen.
In einer Ausgangsverbindung der Formel III ist eine Abgangsgruppe Y beispielsweise eine Gruppe -S-R4, eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe -S- gebundene Gruppe -SO2-Rs oder auch eine Gruppe -S-S02-R5.
In der Gruppe -S-R4 ist R4 ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S- gebunden ist. Solche Reste sind monocyclisch oder bicyclisch und können beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phenyl, substituiert sein.
Solche Reste R4 sind z.B. monocyclische fünfgliedrige thiadiazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, und oder in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxazacyclischen oder benzthiazacyclischen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in Resten R4 ein substituierbares Ringstickstoffatom z.B. durch Niederalkyl substituiert sein kann.
Repräsentativ für solche Gruppen R4 sind 1 -Methyl-imidazol-2-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2 -yl, 1,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, 1 ,3-Oxazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol- -2-yl, 1,3,4,5-0xatriazol-2-yl, 2-Chinolyl, 1-Methyl-benzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und insbesondere Benzthiazol-2-yl.
Weitere Gruppen R4 sind Acylreste organischer Carbon- oder Thiocarbonsäuren, wie gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische, Acyl- oder Thioacylgruppen mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z.B. Cyclohexancarbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z.B.
Cyclohexanthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Naphthylthiocarbonyl, heterocyclisches Carbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, 2- oder 3-Thiothenoyl, 2- oder 3-Thiofuroyl, oder entsprechende substituierte beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen.
In den Gruppen -SO2-Rs und -S-SO2-Rs ist R5 ein gegebenenfalls substituierter, insbesondere aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen.
Geeignete Gruppen R5 sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl oder Butylgruppen, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppen, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitril, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppen, beispielsweise Phenyl, o-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, moder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.
In einem Ausgangsmaterial der Formel III steht R2A vorzugsweise für eine, mit der -C( = O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppe in einer Carboxylschutzgruppe R,A in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4' -Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B.
Trimethylsilyloxy oder auch Halogen, z.B. Chlor. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel III der Rest Rla eine Aminoschutzgruppe R1A, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sein können, und Rlb Wasserstoff.
In einer sekundären Aminogruppe -N(R4a) (R4b) bedeutet einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der etwa bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R4a oder R4b sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Methylthioäthyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Thienylmethyl.
Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R4a oder R4b sind beispielsweise gegebenenfalls substi tuierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie M ethoxy' Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, substituierte Cycloalkylgruppen, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
In tertiären Aminogruppen -N(R4a) (R4b) bedeutet jeder der Substituenten R4a und R4b einen der angegebenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, wobei R4a und R4b gleich oder verschieden sein können, und wobei beide Substituenten R4a und R4b durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes, z.B. methyliertes Stickstoffatom miteinander verbunden sein können.
Geeignete tertiäre Aminogruppen N(R4a) (R4b) sind beispielsweise Dimethylamino, Diäthylamino, N-Methyl-äthylamine, Di-isopropylamino, N-Methyl-isopropylamino, Dibutylamino, N-Methyl-isobutylamino, Dicyclopropylamino, N-Methyl-cyclopropylamino, Dicyclopentylamino, N-Methylcyclopentylamino, Dicyclohexylamino, N-Methyl-cyclohexylamine, N-Methyl-cyclopentylamino, N-Methyl-cyclohexylmethylamino, Dibenzylamino, N-Methylbenzylamino, N-Cyclopropyl-benzylamino, 1 -Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperi- dyl, 1 H-2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1 -Piperazinyl oder 4-Methyl-1-piperazi- nyl.
Die Ringschlussreaktion einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, einem Äther, wie einem Diniederalkyläther, z.B.
Diäthyläther, einem Diniederalkoxyniederalkan, wie Dimethyloxyäthan, einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Nitril, wie Acetonitril, oder in einem Gemisch davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Feuchtigkeit absorbierenden Mittels, z.B. eines getrockneten Molekularsiebes, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf etwa 1500C, bevorzugt auf etwa 80 bis etwa 1000C, gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Das durch die Ringschlussreaktion gebildete Enamin der Formel IV kann, gegebenenfalls als Rohprodukt, isoliert oder in der gleichen Reaktionslösung zu einer Verbindung der Formel II solvolysiert werden. In dem als Zwischenprodukt auftretenden Enamin der Formel IV kann die Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung sein. Es kann auch ein Gemisch der beiden Isomeren erhalten werden. Das erhaltene Rohprodukt kann auch bereits etwas Solvolyseprodukt der Formel II enthalten, falls bei der Ringschlussreaktion Wasser oder Alkohole der Formel R3-OH nicht vollständig ausgeschlossen werden. Durch Arbeiten in Gegenwart von Feuchtigkeitsabsorbierenden Mitteln, wie trockenen Molekularsieben, kann die Solvolyse verhindert werden.
Die Solvolyse von erhaltenen Enaminen der Formel IV erfolgt durch Zugabe von Wasser oder einem Alkohol der Formel R3-OH und gegebenenfalls einer katalytischen bis äquimolaren Menge einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise einer Carbon-, Sulfon- oder Mineralsäure, wie Ameisen- Essig-, Benzol-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, bei Temperaturen von etwa - 100 bis etwa 400C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
In der Ringschluss- und Solvolysereaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche Verbindungen der Formel II oder Gemische von Verbindungen der Formel II erhalten. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen in einem Acylrest R1A bzw.
Rlb z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Brom äthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbo- nylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B.
2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B.
4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2 Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw.
O,O'-disubstituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B. O,O'-Di- niederalkylphosphono-, z.B. O,O'-Dimethyl-phosphonogrup- pen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schuzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B.
eine 2,2,2-Trichloräthoxycarborylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1-Niederallcoxycarbonyl-2- -propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw.
eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine O,O'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-R2A kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R2A, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder durch einen Benzylrest veresterte Carboxylgruppe, kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyloder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom Il-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B.
durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 my, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 mp, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B.
durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B.
Palladiumkatalysators gespalten werden.
Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel IA können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Aminoschutzgruppe RIA bzw. R1b, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine cx-poly- verzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Tichlor äthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen HalogensiliÅaum- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R1a oder R,b, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bindenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B.
eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B.
N,N,N',N '-Tetramethyl-1 ,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N' -Tetramethyl-1,6-hexylendiamin, eines mono oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B.
N-Niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo [ 1 ,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B.
chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2- bis etwa 1faches Menge oder dann in einem etwa bis 1 0fachen, insbesondere einem etwa 3- bis Sfachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -500C bis etwa + 100C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75"C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B.
2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol.
Üblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -500C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Über- schusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B.
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel IA, worin beide Reste R1a und Rlb Acylgruppen darstellen.
In einer Verbindung der Formel IA, worin beide Reste Rla und Rlb Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
In einer Verbindung der Formel IA, worin RA und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Gewisse Acylreste RIA einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B.
N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest R1A die Aminogruppe substituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und R,b vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe RIA kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris (triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R1A kann z.B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
In einer Verbindung der Formel IA, worin R1a und Rlb Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.
Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Di äthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl -5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2rdihydro-chi- nolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, bespielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure.
Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O-carboxanhydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxyamino-cyclohexancarbonsäure, verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacylindnoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B.
eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid,- carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1 ,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formel IA ausgehen, worin R3 Niederalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe ist und R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=O)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B.
Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyloder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B.
wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA, worin R,a und Rlb zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Rla und R1b Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwachsaurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel IA mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto- 1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B.
tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.
In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylie mng mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.
Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.
Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel IA, worin Rla eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und R1b Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA gelangen, worin R1A und R1b zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.
In einer Verbindung der Formel IA, worin R1a und R1b für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogensilan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B.
Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenid-verbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z.B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B.
Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O) -R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder auch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw.
S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Sub- stituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure.
Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalyl chlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten
Gruppierung der Formel -C(=O)-R2 kann diese in eine an dere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyloder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemeine Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel IA, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen RIA, R1b und/oder R2, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R1A, Rlb und/oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B.
Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R1A eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen.
Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umset zen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen ge langen.
Salze von Verbindungen der Formel IA können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Be handeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten or ganischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchio metrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von
Verbindungen der Formeln IA und IB mit basischen Grup pierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behan deln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaus tauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel IA, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carb oxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von
Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen
Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von
1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA mit salzbilden den Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditions salze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereomeren Salze und Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
In den Ausgangsverbindungen der Formel III ist die Abgangsgruppe Y bevorzugt eine Gruppe -SO2-Rs, worin Rs die angegebene, insbesondere aber die angegebene bevorzugte Bedeutung hat.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich gegen über bisher bekannten Verfahren dadurch aus, dass es von billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, wie insbesondere den 1-Oxiden der fermentativ herstellbaren Penicilline G oder V und der 6-Amino-penicillansäure, deren reak tionsfähige Gruppen auf irgendeine bekannte Weise geschützt und nach der Reaktion leicht wieder freigesetzt werden können, ausgeht, und die Herstellung der erfindungsgemäss benötigten Zwischenprodukte mit hohen Ausbeuten erfolgt. Insbesondere erlaubt es auch die unmittelbare Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R3 Wasserstoff bedeutet, ohne dass eine Hydroxyschutzgruppe R3 abgespalten werden muss.
Die Ausgangsstoffe der Formel III können beispielsweise nach dem in der DOS 2 606 196 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B.
mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lypophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfin dung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die in den Beispielen genannten Cephemverbindungen besitzen in 6- und 7-Stellung und die genannten Azetidinonverbindungen in 3- und 4-Stellung die R-Konfiguration.
Beispiel I
Eine Lösung von 160 mg (0,23 mMol) eines Gemisches, bestehend aus dem 2- [4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy- acetamido-2-oxoazetidin- 1-ylj -3-(1 -pyrrolidyl)-crotonsäure-p- -nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester in 3 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 4 Stunden bei 80"C erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung, enthaltend den 7j3-Phenoxyacetamido-3-pyrro- lidinocephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, mit p-Toluolsulfonsäure (ca. 0,23 mMol) und 0,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 0 C mit Diäthyläther trituriert und ergibt den schwach gelben 7ss-Phenoxyacetamido- -3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 3,3; 5,6; 5,75 (sh); 5,9; 5,95 (sh); 6,55; 7,45; 8,15 und 8,3 tt; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 3,4 (2H, q, J = 17 Hz); 4,57 (2H, s); 5,06 (1H, d; J = 5 Hz); 5,35 (2H, q, J = 14 Hz); 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 6,8-8,4 (10H, c) und 11,4 (ich, br. s.).
Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 36,6 g (0,1 M) 6-Phenoxyacetamido penicillansäure- 1 ss-oxid, 11,1 ml (0,11 M) Triäthylamin und 23,8 g (0,11 M) p-Nitrobenzylbromid in 200 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird darauf in 1,5 1 Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Essigester-Methylenchlorid umkristallisiert.
Das farblose, kristalline 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure -p-nitrobenzylester-1 P-oxid schmilzt bei 179-180"C.
b) Eine Lösung von 5,01 g (10 mMol) 6-Phenoxyacet amidopenicillansäure-p-nitrobenzylester-lss-oxid und 1,67 g (10 mMol) 2-Mercaptobenzthiazol in 110 ml trockenem Toluol wird während 4 Stunden unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren auf ca. 25 ml eingeengt und mit ca. 100 ml Äther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird aus Methylenchlorid Äther umkristallisiert und man erhält den 2-[4-(Benzthiazol -2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl] -3-methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 138 bis 141"C.
c) Zu einer Lösung von 3,25 g (5,0 mMol) 2-[4-(Benz thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3-methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester in 200 ml Aceton/ Wasser 9:1 (v/v) wird 1,06 g fein gepulvertes Silbernitrat gegeben. Gleich anschliessend wird die Lösung von 890 mg (5 mMol) Natrium-p-toluolsulfinat in 100 ml desselben Lösungsmittelgemisches eingetragen (innerhalb von zehn Minuten). Ein hellgelber Niederschlag bildet sich sofort. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach dem Einengen den blassgelben festen 2-f4-(p-Toluolsulfonylthio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl] -3 -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.
Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel (Toluol/Äthylacetat 2:1): Rf-Wert = 0,24; IR-Spektrum (in CEI2CI2): charakteristische Banden bei 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72, 9,25, 10,95 Il. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt werden.
Die gleiche Verbindung kann auch nach folgenden Methoden erhalten werden: ci) Zu einer Lösung von 3,25 g (5,0 mMol) 2-[4-(Benz thiazol-2-yldithio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl] -3 -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester in 200 ml Aceton/ Wasser 9:1 (V/V) wird 1,58 g (1,2 Äquivalente) Silber-p-toluolsulfinat in Portionen während 10 Minuten zugegeben. Die Suspension wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und weiter verarbeitet wie in Beispiel lc) beschrieben.
Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidin-1-yl]-3-methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
Silber-p-toluolsulfinat wird durch Vereinigen wässriger Lösungen äquimolarer Mengen Silbernitrat und Natrium-p -toluolsulfinat als farbloser Niederschlag erhalten. Das Produkt wird im Vakuum während 24 Stunden getrocknet.
cii) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido -2-oxonzetidin- 1 -yl] -3 -methylenbuttersäurep-nitrobenzylester kann auch analog Beispiel lci) aus 3,25 g 2-[4-(Benzthiazol -2-yldithio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 1,87 g (2 Äquivalente) Kupfer-II-di-p-toluolsulfinat in quantitativer Ausbeute erhalten werden.
Das Kupfer-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Kupfersulfat und Natrium-p-toluolsulfinat (2 Aeq.) in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren wird das Salz im Vakuum 12 Stunden bei 60"C getrocknet.
ciii) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido- -2oxoazetidin-l-yl] -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester kann auch analog Beispiel lci) aus 130 mg 2-[4-(Benz thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 85 mg (2 Äquivalente) Zinn-II-di-p-toluolsulfinat erhalten werden.
Das Zinn-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Zinn-II-chlorid (2H2O) und Natrium-p-toluolsulfinat in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das Salz im Vakuum etwa 12 Stunden bei 50-600C getrocknet civ) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido- -2-oxoazetidin- 1 -yl] -3 -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester kann auch analog Beispiel lci) aus 130 mg 2-[4-(Benz thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 102 mg (2 Äquivalente) Quecksilber-II-di-p-toluolsulfinat erhalten werden.
Das Quecksilber-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Quecksilber-II-di-acetat und Natrium-p-toluolsulfinat in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das Salz im Vakuum etwa 12 Stunden bei 50 bis 60"C getrocknet.
cv) Eine Lösung von 517 mg (1,02 mMol) 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-p-nitrobenzylester- 1,8-oxid und
187 mg (1,2 mMol) p-Toluolsulfinsäure in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan (oder Dioxan) wird 4,5 Stunden in Gegenwart von 3,5 g eines Molekularsiebes 3A und in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 308 mg (1,98 mMol) p-Toluolsulfinsäure gelöst in 2 ml 1,2-Dimethoxyäthan in fünf Portionen in 45minütigen Intervallen zugegeben werden. Nach 4,5 Stunden wird die Reaktionsmischung in 100 ml obige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Äthylacetat 2:1 chromatographiert und ergibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3-methylenbuttersäure-p -nitrobenzylester.
cvi) Eine Mischung von 250 mg (0,5 mMol) 6-Phenoxy acetamidopenicillansäure-p-nitrobenzylester-1,8-oxid, 110 mg (0,61 mMol) p-Toluolsulphonylcyanid und 5 mg (0,022 mMol) Benzyl-triäthylammoniumchlorid in 2 ml trockenem, peroxidfreiem Dioxan wird unter Argon 4,5 Stunden bei 1 100C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende gelbe öl an säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Elution mit 30% Äthylacetat in Toluol ergibt den 2-F4-(p-Toluolsulfonyfthio)-3-phenoxyacetamido-2- -oxoazetidin-1-yl] -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.
cvii) Eine Mischung von 110 mg (0,61 mMol) p-Toluolsulphonylcyanid und 4,5 mg (0,021 mMol) Tetraäthylammoniumbromid in 1 ml reinem Dioxan wird bei 1 100C unter Argon für 30 Minuten gerührt. Hierauf wird eine Suspension von 250 mg (0,5 mMol) 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure -p-nitrobenzylester-1,+-oxid in 1 ml Dioxan zugefügt und die resultierende Lösung 4 Stunden bei 110"C unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Rohprodukt in Äthylacetat gelöst und mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und ergibt rohen 2-[4-(p-Toluolsulfo nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.
d) In eine Lösung von 1,92 g (3,0 mMol) 2-[4-(p-Toluol sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3-methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester in 30 ml trockenem Methylacetat werden bei -78"C innerhalb 33 Minuten 1,1 Äquivalente Ozon eingeleitet. Gleich anschliessend wird überschüssiges Ozon mittels eines Stickstoffstroms (15 Min. bei -780C) entfernt. 2,2 ml Dimethylsulfid (10 Äquivalente) werden hinzugefügt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 5 Stunden Stehenlassen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende farblose öl in 100 ml Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird mit dreimal 50 ml Portionen gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Toluol wird der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3-hydroxycroton- säure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 159-1 600C erhalten.
di) Der gemäss Beispiel 1.cvii) erhaltene rohe 2-[4-(p -Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester wird in 20 ml MeW thylacetat gelöst und bei -70"C ozonisiert, bis nach Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Hierauf wird ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet und diese auf 0-5 C erwärmt. Man fügt eine Lösung von 300 mg Natriumbisulfit in 5 ml Wasser hinzu und rührt etwa 5 Minuten bis mit KaliumjodidStärke-Papier kein Ozonid mehr nachweisbar ist.
Die Mischung wird mit Äthylacetat verdünnt, die wässrige Phase separiert, und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit Das Rohprodukt wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst und 15 ml Toluol zugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und gibt den 2-[4-(p-Toluolsulfo- nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxy crotonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 159 bis 1600C.
e) Eine Lösung von 641 mg (1 mMol) 2-[4-(p-Toluol sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml trockenem Pyridin wird in einem Aceton-Eis-Bad auf -- 100C gekühlt, mit 285 mg (1,5 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 5 Stunden gerührt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel: Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Reaktionslösung wird mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser, eiskalter 10% Der wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält den 2- [4-(p-Toluolsulfonylthio)-3 -phenoxyacetamido2-oxoazeti- din-1-yl] -3-p-toluolsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester von schwach gelber Farbe, der für die Weiterverarbeitung genügend rein ist. IR-Spektrum (Methylenchlorid): Charakter ristische Banden bei 5,6; 5,8; 5,9; 6,55; 7,45; 8,55 und 8,75 tt; NMR-Spektrum (Deuterocbloroform): 8 in ppm: 2,4 (6H, s); 2,45 (3H, s); 4,4 (2H, q, J = 15 Hz); 5,3 (2H, s); 5,3 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 5,8 (1H, d; J = 5 Hz) 6,6-8,4 (18 H, c).
f) Eine Lösung von 80 mg (0,1 mMol) 2-[4-(p-Toluol- sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-p- -toluolsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und 0,0175 ml Pyrrolidin (0,21 mMol) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während etwa 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel: Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Benzol verdünnt, mit zweimal 5 ml gesättigter wässriger Natrium- chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an Silikagel- Dickschichtplatten mit Toluol/Äthylacetat 1:1 chromatographiert und ergibt ein Gemisch bestehend aus dem farblosen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti- din-1-yl]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester.
IR-Spektrum (Me- thylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6; 5,95; 6,55; 7,45 und 8,75 p; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 1,6-2,2 und 3,0-3,8 (8 H, c); 2,08 und 2,27 (3H, s); 2,38 und 2,39 (3H, s); 4,42 (2H, q, J = 15 Hz) 4,8-6,0 (4H, c); 6,6-8,4 (14 H, c).
Die gleichen Verbindungen können auch wie folgt erhalten werden: fi) Eine auf10 C gekühlte Lösung von 256 mg (0,4 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2- -oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 0,1115 ml (0,8 mMol) Triäthylamin und anschliessend mit 0,062 ml (0,8 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach einer Stunde wird 0,104 ml (1,24 mMol) frisch destilliertes Pyrrolìdin zugefügt und weitere 2 Stunden bei10 C ge- rührt.
Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, mit dreimal 15 ml Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert und ergibt eine Mischung bestehend aus dem leicht gelben 2-[4-(p-Toluol- sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-(1- -pyrrolidyl)-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-p-nitrobenzylester, die in dieser Fonm in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.
Der als Zwischenprodukt entstehende Methansulfonsäure- ester kann auch isoliert bzw. wie folgt hergestellt werden: fii) Eine auf10 C gekühlte Lösung von 128 mg (0,2 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2- -oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 0,042 ml (0,3 mMol) Triäthylamin und 0,017 ml (0,22 mMol) Methansufonylchlorid versetzt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 3mal 10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand enthaltend den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy- acetamido-2-oxoazetidin- I-yll -3-methansulfonyloxy-croton- säure-p-nitrobenzylester und den entsprechenden Isocrotonsäureester lässt sich chromatographisch wegen Instabilität nicht gut reinigen, ist aber rein genug, um [z.B. gemäss Beispiel Ifi)l weiterverarbeitet werden zu können.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55; 5,7; 5,8; 6,55; 7,45; 8,55; 8,75 p; NMR-Spek- trum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 2,37 (3H, s); 2,39 und 2,5 (3H, s); 3,12 und 3,27 (3H, s); 4,39 und 4,41 (2H, s); 5,2 (1H dd, J = 5,10 Hz); 5,25 (2H, s); 5,88 und 5,95 (1H, d, J = 5 Hz); 6,6-8,4 (15H, c).
Beispiel 2
Eine Lösung von 148 mg (0,2 mMol) eines Gemisches bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy- acetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)- -crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester, in 3 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 4 Stunden bei 80 C erhitzt, bie dünnschichtchromatographisch (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung mit 38 mg (0,2 mMol) p-Toluolsulfonsäure und etwa 0,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird bei 0 C mit Diäthyläther trituriert und ergibt den schwach gelben 7ss-Phenoxyacetamido-3-hydroxy- -3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 3,3; 5,6; 5,75 (sh); 5,9; 5,95 (sh); 6,55; 7,45; 8,15 und 8,3 p; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 3,4 zH, q, J = 17 Hz); 4,57 (2H, s); 5,06 (1H, d;
J = 5 Hz); 5,35 (2H, q, J = 14 Hz); 5,7 (1H dd, J = 5,10 Hz); 6,8-8,4 (10H, c) und 11,4 (1H, br. s.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 160 mg (0,2 mMol) 2-[4-(p-Toluol- sulfonylthio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3-p -toluolsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml trokkenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 0,056 ml (0,42 mMol) N-Methyl-N -cyclohexylamin versetzt und während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, bis dünnschichtchromato- graphisch (Silikagel: Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt, einigemale mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel mit Benzol/Äthylacetat 3:1 chromatographiert. Man erhält ein Gemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3- -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3-(N-methyl-cyclohexylamino)-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester als schwach gelbes öL IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 3,4; 5,6; 5,8; 6,55; 7,4 und 8,75 p.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 kann ausgehend von einem Gemisch bestehend aus dem 2-[4-p-(Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy- acetamido)-2-oxoazetidin-1-yl] -3-cyclohexylamino-croton- säure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester der 7ss-Phenoxyacetamido-3-cyclohexylamino- -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester (Mischung von 2und 3-Cephem-derivat) und daraus der 7ss-Phenoxyacet- amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester hergestellt werden.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 160 mg (0,2 mMol) 2-[4-p-(Toluol- sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido)-2-oxoazetidin-1-yl] -3-p -toluolsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 0,0577 ml (0,5 mMol) Cyclohexylamin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch bestehend aus dem 2-[4-p-(Toluolsulfo- nylthio)-3-phenoxyacetamido)-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3-cyclo- hexylamino-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester, kann ohne Reinigung weiter- verarbeitet werden.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9; 3,4; 5,6; 5,9; 6,0; 6,25; 6,55; 7,45; 8,10 und 8,75 ll; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 1,8-2,0 (llH, c) 2,02 (3H, s); 2,35 (3H, s); 4,43 (2H, s); 4,95 (1H dd, J = 5,10 Hz); 5,17 (2H, s); 5,80 (1H, d, J = 5 Hz); 6,6-9,2 (1so, c).
Beispiel 4 a) Eine Suspension von 4,85 g 7ss-Phenoxyacetamido-3- -hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff und 27 ml Wasser wird bei 20 unter kräftigem Rühren nacheinander mit 3,0 g Kaliumbikarbonat, 3,8 ml Dimethylsulfat und 1,93 g Tetrabutylammoniumbromid versetzt. Man rührt kräftig während 4 Stunden bei 20 .
Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser wird das Gemisch zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Auszüge und Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchloridäther erhält man den 713-Phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem-4- -carbonsäure-p-nitrobenzylester.
b) Eine Lösung von 250 mg (0,5 mMol) 7ss-Phenoxy- acetamido-3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1:1 wird zu einer während einer Stunde unter Atmosphärendruck vorhydrierten Mischung von 5% Palladium/Kohle in 2 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben und während 3 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach dieser Zeit sind etwa 90% der berechneten Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2mai10 ml 5 %aber wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die vereinigten Bicarbonatauszüge werden bei 0 C mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit 3mal 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Chloroform/Pentan die 7 P-Phenoxyacetamido-3-methoxy-3 -cephem4-carbon- säure vom Schmelzpunkt 173-174"C.
c) Zu einer Suspension von 2,55 g (7 mMol) 7ss-Phenoxy- acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure und 2,9 ml (22,4 mMol) N,N-Dimethylanilin in 11 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 20"C 0,7 ml (5,7 mMol) Dimethyl-dichlor-silan gegeben und anschliessend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die entstehende klare Lösung wird auf -20"C abgekühlt, mit 1,6 g (7,7 mMol) festem Phosphorpentachlorid versetzt und 30 Minuten gerührt.
Bei der gleichen Temperatur wird innerhalb 2 bis 3 Minuten ein vorgekühltes (-20"C) Gemisch von 0,9 ml (7 mMol) N,N-Dimethylanilin und 0,9 ml n-Butanol zugefügt, anschliessend rasch 10 ml vorgekühltes (-200C) n-Butanol zugegeben und hierauf 20 Minuten bei -20"C sowie 10 Minuten ohne Kühlung gerührt. Bei etwa - 10"C wird 0,4 ml Wasser zugefügt, etwa 10 Minuten im Eisbad (0 C) gerührt, dann 11 ml Dioxan zugegeben und nach weiteren 10 Minuten Rühren bei 0 C ca. 4,5 ml Tri-n-butylamin portionenweise zugegeben, bis die mit Wasser verdünnten Proben den konstanten pH-Wert 3,5 annehmen. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 C wird der Niederschlag abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und aus Wasser/Dioxan umkristallisiert.
Das erhaltene 7ss-Amino-3- -methoxy-ceph-3-em 4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat hat einen Schmelzpunkt von über 300"C. Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,17 (Silikagel; System n-Butanol/Tetrachlorkohlenstoff/Methanol/Ameisensäure/Wasser 30:40:20: 5:5).
ci) Eine Suspension von 11,75 g 93prozentiger (entspr.
10,93 g 100 % iger) 7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph- -3-em-4-carbonsäure und 13,4 ml (12,73 g) N,N-Dimethylanilin in 47 ml abs. Methylenchlorid (über PzO5 destilliert) wird bei +20"C unter Stickstoff mit 3,6 ml (3,87 g) Dimethyldichlorsilan versetzt und anschliessend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.
Die nunmehr klare Lösung wird auf - 18"/ - 19" abgekühlt und mit 7,8 g festem Phosphorpentachlorid versetzt, wobei die Innentemperatur auf - 10" ansteigt Nach 30 Minuten Rühren im -200-Bad wird die klare Lösung innerhalb ca. 7 Minuten, zu einem auf 200 gekühlten Gemisch von 47 ml n-Butanol (wasserfrei, über Sikkan getrocknet) und 4,4 ml (4,18 g) Dimethylanilin getropft. Dabei steigt die Innentemperatur auf -8". Man rührt 30 Minuten nach, anfänglich im -200-Bad, später im Eisbad (0 ), so dass eine End-Innentemperatur von - 100 erreicht wird. Bei dieser Temperatur wird ein Gemisch von 47 ml Dioxan und 1,6 ml Wasser zugetropft (Dauer ca. 5 Minuten).
Dabei kristallisiert das Produkt langsam aus. Nach weiteren 10 Minuten Rühren wird das Gemisch im Eisbad durch portionenweises Versetzen mit ca. 9,5 ml tri-n-Butylamin innerhalb ca. 1 Stunde (erste 3 ml in den ersten 5 Minuten zugegeben) auf einen pH-Wert zwischen 2,2 und 2,4 gebracht und gehalten. Anschliessend filtriert man ab, wäscht in Portionen mit ca. 30 ml Dioxan, dann ca. 15 ml Methylenchlorid und erhält so das kristalline 7ss-Amino-3-methoxy- -ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat; Schmelzpunkt über 300"C; UV-Spektrum (in 0,1 N Natriumbicarbo nat): max = 270 m (# = 7600);
IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 5,62; 5,80; 5,88; 6,26; 6,55; 7,03; 7,45; 7,72; 7,96; 8,14; 8,26; 8,45; 8,64; 8,97, 9,29, 10,40; 11,47m ]n2o = +1340 j 1" (c = 1; 0,5 N Natriumbicarbonatlösung).
Aus dem erhaltenen Hydrochlorid-dioxanat kann durch Versetzen einer 20%igen wässerigen Lösung davon mit 2 N Natronlauge bis zum pH-Wert von 4,1 (isoelektrischer Punkt) das Zwitterion der 7ss-Amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-car- bonsäure erhalten werden, das abfiltriert und getrocknet, einen Schmelzpunkt von über 300"C hat. UV-Spektrum (in 0,1 N Natriumbicarbonatlösung) ;(maX = 270 nm (± = 7600).
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert identisch mit demjenigen des Hydrochlorids (Silikagel, gleiches System); [a],20 = +2320 j 10 (c = 1; 0,5 N Natriumbicarbonatlösung).
d) Eine Suspension von 1 g (2,82 mMol) 7ss-Amino-3- -methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat in 20 ml trockenem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,65 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 40 Minuten wird die klare Lösung auf 0 C gekühlt und mit 900 mg (4,37 mMol) festem D-a-Phenylglycylsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Fünf Minuten später werden 0,7 mal (10 mMol) Propylenoxid zugegeben. Die Suspension wird anschliessend 1 Stunde bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, hierauf mit 0,5 ml Methanol versetzt, wobei das 7P-(D-a-Phenylglycylamino)-3- -methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid in kristalliner Form ausfällt.
Das Hydrochlorid wird abfiltriert, in 9 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 1N Natronlauge auf pH 4,6 gestellt. Das ausfallende Dihydrat des inneren Salzes der 7ss-(D-os-Phenylglycylamino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbon- säure wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 174-1760 (Zersetzung); [a]D20 = + 1320 (c = 0,714; in 0,1 N Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf-Wert - 0,18 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23). UV-Spektrum (in 0,1 N wässriger Natriumbicarbonatlösung) man = 269 (s = 7000); IR-Spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,72, 5,94, 6,23 und 6,60 p.
di) Eine Suspension von 993 mg (4,32 mMol) 7ss-Amino- -3-Methoxy-ceph-3-em4-carbonsäure (inneres Salz) in 10 ml Methylenchlorid wird mit 1,37 ml (5,6 mMol) N,N-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt Die klare Lösung wird auf 0 C gekühlt und mit 1,11 g (5,4 mMol) D-a-Phenylglycyisäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Nach 5 Minuten wird 0,4 ml (5,6 mMol) Propylenoxid zugefügt.
Die Suspension wird hierauf 1 Stunde bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und anschliessend mit 0,6 ml Methanol versetzt. Das auskristallisierende 7ss-()os-Phenyl- glycylamido)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydro- chlorid wird abfiltriert, bei 0 C in 15 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 5 ml 1N Natronlauge auf etwa pH 4 gestellt.
Die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung wird mit Tri äthylamin auf etwa pH 4,8 gebracht, worauf die 7P-(D-a- -Phenylglycylamido)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des Dihydrates auskristallisiert.
Beispiel 5
Eine Lösung von 158,2 g (0,2 Mol) eines Gemisches, bestehend aus dem 2- [4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-(1-pyrrolidyl)-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester in 1500 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 5 Stunden bei 80"C erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung, enthaltend den 713-Phenoxyacetamido-3-pyrro- lidino-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester wird mit 200 ml 0,1 N HCI versetzt und 3 Stunden bei Raumtempe- ratur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der rohe 713-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester mittels Säulenchromatographie (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 4:1) gereinigt; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,24 (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1:1).
i) Der erhaltene 7ss-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-ce- phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester kann analog Beispiel 4a) mittels Dimethylsulfat und Kaliumbicarbonat nach der Phasentransfermethode in den 7ss-Phenoxyacetamido-3- -methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester übergeführt werden.
ii) Eine Lösung von 2,0 g (3,78 mMol) 7ss-Phenoxyacet- amido-3-methoxy-ceph-3 -em -4-carbonsäure-diphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,87 ml Anisol versetzt, auf 0 C gekühlt und nach Zugabe von 1,2 ml Trifluoressigsäure während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält die 7ss-Phenoxyacet- amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1700C (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Aus 100 g (27,3 mMol) 6-Phenoxyacetamido-penicil lansäure-1 13-oxid, 500 ml Dioxan und 58,4 g (30 mMol) Diphenylmethyldiazomethan wird nach etwa 2 Stunden das 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure-diphenylmethylester-1 ss- -oxid erhalten; Schmelzpunkt 144-146"C (Äthylacetat/Petrol äther).
b) Analog Beispiel lb) wird aus 292 g (55 mMol) 6-Phen oxyacetamido-penicillansäure-diphenylmethylester- 1 ss-oxid und 99 g (59,5 mMol) 2-Mercaptobenzthiazol der 2-[4-(Benz- thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- J-ylj -3- -methylenbuttersäure-diphenylmethyl ester erhalten; Schmelzpunkt 140-1410C (aus Toluol/Äther).
c) Analog Beispiel lc) wird aus 10 g (14,7 mMol) 2-[4- -(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- - 1 -ylJ-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester in 50 ml Äthylacetat, 4,92 g (24,98 mMol) fein gepulvertem Silber-p -toluolsulfinat und 7stündigem Rühren bei Raumtemperatur der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- -azetidin-1-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester erhalten. Rf-Wert = 0,28 (Silikagel, Toluol/Äthylacetat 3:1); IR-Spektrum (CHCl3): 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cm-'.
d) Analog Beispiel ld) wird aus 10,8 g (16,2 mMol) 2 - [4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- -1-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester in 1 1 Methylenchlorid und 1,1 Äquivalenten Ozon der 2-[4-(p-Toluol- sulfonylthio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester erhalten; Schmelzpunkt 142-143"C (aus Äther/Pentan).
e) Eine auf - 100C gekühlte Lösung von 134,4 g (0,2 Mol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti din-1 -yl] -3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 500 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 34,8 ml (0,25 Mol) Triäthylamin und anschliessend mit 24,5 ml (0,25 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten wird 47 ml (0,55 Mol) frisch destilliertes Pyrrolidin zugefügt und weitere 2/2 Stunden bei -10"C gerührt. Die Reaktionslösung wird dreimal mit 150 ml Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird zu einem Schaum getrocknet und ergibt eine Mischung bestehend aus dem leicht gelben 2-[4-(p-Toluol sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-(1- -pyrrolidyl)-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester, die in dieser Form in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.
Beispiel 6
Analog Beispiel 4d kann durch Umsatz von 1,16 g (3 mMol) erfindungsgemäss erhältlichem 7,3-Amino-3-meth- oxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat mit 1,5 ml (6,2 mMol) Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und anschliessend a) mit 765 mg (3,6 mMol) D-a-Amino-(2-thienyl)-essig säurechlorid-hydrochlorid die 7 7ss-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)- -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 1400 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf - 0,22 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf - 0,53 (System:
Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4: 19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: fl,ax = 235 mll (E = 11400) und ASehul tr = 272 mll (E = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und 238 = 238 mal = 11800) und ASehU,ter = 267 m,u (E = 6500) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, b) mit 940 mg (4,5 mMol) D-a-Amino-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid, die 7 ss-[D-a-Amino- -α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3-methoxy-3-cephem -4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 1700 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):
Rf - 0,19 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23) und Rf - 0,58 (System: Isopropanol/ Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspek trum: Xmax = 267 m (E = 6300) in 0,1-n. Salzsäure, und Xmax = 268 mll (E = 6600) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, [a]D20 = + 880 j 1 (c = 1,06; 0,1 N Salzsäure), und c) mit 800 mg (3,6 mMol) D-a-Amino-4-hydroxyphenylessigsäurechlorid-hydrochlorid, die 7,8-[D-a-Amino-a-(4-hy- droxyphenyl)-acetyalmino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbon- säure in der Form des inneren Salzes, F = 243-244,50C (ab 2310 Sinterbeginn) (mit Zersetzen);
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf - 0,24 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf - 0,57 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultra violettabsorptionsspektrum: ;tmaX = 228 m (± = 12000) und 271 mu (E = 6900) in 0,1-n. Salzsäure, und AmaY = 227 (E = 10500) und Schulter = 262 m (E = 8000) in 0,1-n.
wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, [0:]D20 = + 165 + 10 (c = 1,3; 0,1 N Salzsäure), erhalten werden.
Beispiel 7
Analog dem Beispiel 4 können aus geeigneten erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukten die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 3-Methoxy-7 ss-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure- -diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2Cl2): Banden bei 2,94; 5,63; 5,83; 5,94; 6,26; 6,66 it;
3 -Methoxy-7 ss-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl- methylester (und Salze davon); IR-Spektrum (in Dioxan): Banden bei 2,87; 5,62 und 6,26 p; 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon- säure (oder Salze davon);
IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 3,03; 5,60; 5,74; 5,92; 6,24; 6,67 lt; 3-Methoxy-7ss-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phe- nylacetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Fp. 162-163 C (Diäthyläther); 3-Methoxy-7 ss-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car- bonsäure (oder Salze davon); Fp. 174-1760C (unter Zersetzung); 3-n-Butyloxy-7 ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester, Fp. 168-1700C (aus CH2Cl2/Di- äthyläther); 3-n-Butyloxy-7ss-(D-a-tert.butyloxycarbonylamino-a-phe- nylacetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2Cl2):
Banden bei 2,88; 5,63; 5,84 (Schulter); 5,88; 6,26; 6,71 u; 3-n-Butyloxy-7ss-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4- -carbonsäure (oder Salze davon); Fp. 141-1420C (Aceton/Di äthyläther); 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon- säuremethylester, Fp. 171-1740C (aus CH2Cl2/Hexan); 3-Äthoxy-7ss-(D-α-tert.butyloxycarbonylamino)-α-phenyl- acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,64; 5,90; 6,28; 6,73 p; 3-Äthoxy-7 -(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4car- bonsäure (oder Salze davon);
UV-Spektrum (in 0,1 m Na HCO3-Lösung): #max = 263 mu (± = 5500); 3-Benzyloxy-7ss-(D-a-tert.butyloxycarbonylamino-a-phe- nylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (CH2Cl2): Banden bei 2,96; 5,63; 5,88; 6,26; 6,72 ,; 3-Benzyloxy-7ss-(D-α-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4- -carbonsäure (oder Salze davon):
UVSpektrum (in 0,1 N NaHCO3-Lösung): Àma, = 266 m (± = 6500); 7ss-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl- amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 5,65; 5,78; 6,03; 6,64 p; 7ss-(D-α-tert.Butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-ami- no)-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure oder Salze davon, IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 3,00; 5,64; 5,92; 6,25; 6,72 ll; 7ss-[D-α-tert.Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetyl- amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester, IR-Spektrum (in CH2Cl2): Banden bei 2,94;
5,62; 5,85; 6,26; 6,72 ,u; 7ss-[D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-(1,4-oyclohexa- dienyl)-acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2Cl2): Banden bei 2,96; 5,64; 5,86; 5,90 (Schulter); 6,27; 6,73 p; 7ss-[D-α-Amino-α-(1-cyclohexen-1-yl)-acetylamino]-3- -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon,
7ss-[D-α-tert.Butyloxycarbonylamino-α-(4-hydroxyphe- nyl)-acetylamino] -3-methoxy3 -cephem-4carbonsäure-diphe nylmethylester, IR-Spektrum (in CH2Cl'): Banden bei 2,83; 2,96; 5,64; 5,86; 5,91 (Schulter); 6,23; 6,28; 6,65;
6,72 lt; 7ss-[D-α-Amino-α-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-3- -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon), Fp.
1800C (mit Zersetzung); 7ss-[D-a-tert.Butyloxycarbonylaminoeos-(4-isothiazolyl)- -acetylaminol -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl- methylester, IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 2,94; 5,65; 5,71 (Schulter); 5,88; 6,28; 6,73 lt; sowie die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen und die Isomerengemische bestehend aus den Ceph-3-em und den Ceph-2-em-verbindungen, sowie die 1-Oxyde der entsprechenden Ceph-3-em-verbindungen.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of O-substituted 7ss- -amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI1. 1
wherein R1a represents hydrogen or an amino protecting group R1A, R, ') represents hydrogen or an acyl group Ac, or R1 and R11 together represent a divalent amino protecting group, R2 represents hydroxy or one, together with the carbonyl group -C (= 0) - a protected one Carboxyl group forming the radical R2A, and R3 is lower alkyl or optionally substituted a-phenyl-lower alkyl, or salts of such compounds with salt-forming groups, characterized in that in a 3-cephem-3-ol compound of the formula
EMI1. 2nd
where R ,;
; ', R, b and R2 have the meanings given above, the 3-hydroxy group by etherification by treatment with a reactive ester of an alcohol of the formula R-OH, where R3 is lower alkyl or optionally substituted x-phenyl-lower alkyl, in an etherified hydroxy group -O-R3 and carry out the reaction in the presence of a phase transfer catalyst by means of phase transfer catalysis, and, if desired, convert an obtained compound having a salt-forming group into a salt or an obtained salt into the free compound.
2nd Process according to Claim 1, characterized in that quaternary phosphonium salts and in particular quaternary ammonium salts, such as optionally substituted tetraalkylammonium halides, are used as the phase transfer catalyst in catalytic or up to equimolar amounts
3rd A method according to claim 1, characterized in that tetrabutylammonium chloride, bromide or iodide or benzyl triethylammonium chloride is used as the phase transfer catalyst.
4th A method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in the presence of alkali metal carbonates or bicarbonates, alkali metal phosphates or alkali metal hydroxides.
5. Process according to Claim 1, characterized in that a 3-cephem-3-ol compound of the formula II is reacted with a lower alkyl alkyl sulfate, such as dimethyl sulfate, in the presence of tetrabutylammonium bromide and potassium bicarbonate.
6. Process according to Claim 1, characterized in that the protected carboxyl group -C (= O) -RA is converted into a free carboxyl group by solvolysis, reduction or photolysis in a compound obtained.
7. A method according to claim 1, characterized in that a compound of formula IA, wherein R1b is hydrogen, R1a is hydrogen, an acyl group of the formula
EMI1. 3rd
wherein Ra represents phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, isothiazolyl, tetrazolyl or 1,4-cyclohexadienyl, in which radicals hydroxy substituents can be protected by acyl radicals, X represents oxygen or sulfur, m represents 0 or 1 is and Rb is hydrogen or, if m is 0, optionally protected amino, carboxy, sulfo or hydroxy, or O-lower alkylphosphono or O, O'-diniederalkylphosphono, or a 5-amino-5-carboxy - valeryl radical, in which the amino and carboxyl groups are optionally protected,
and R2A and R3 have the meanings given in claim 1.
8th. A method according to claim 6, characterized in that the 7, B-phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem-4- carboxylic acid is prepared.
The present invention relates to a process for the preparation of enol ether compounds, in particular of O-substituted 7B-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI1. 4th
wherein R1a represents hydrogen or an amino protecting group R1A, R1b represents hydrogen or an acyl group Ac, or R1a and R1b together represent a divalent amino protecting group, R2 represents hydroxy or a residue together with the carbonyl group -C (= O) - forming a protected carboxyl group R2A stands, and R3 stands for lower alkyl or optionally substituted os-phenyl-lower alkyl, or salts of such compounds with salt-forming groups.
An amino protective group R1A is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl group, in particular the trityl group, and an organic silyl or an organic stannyl group. A group Ac, which can also represent a radical Rlb, primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid,
preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclicalipatic carboxylic acid (incl. Formic acid) and the acyl residue of a carbonic acid derivative.
A bivalent amino protecting group formed together by the residues R1a and R1b is in particular the bivalent acyl residue of an organic dicarboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl residue of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, furthermore the acyl residue of a, preferably substituted in the a-position, e.g. B. an aromatic or heterocyclic radical containing, a-aminoacetic acid, wherein the amino group via a, preferably substituted, for. B. two lower alkyl, such as methyl groups containing methylene radical is connected to the nitrogen atom. The R1a and Rlb radicals together can also be an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably having up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula -C (= o) -RA is primarily an esterified carboxyl group, but can also be a, usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2A can therefore be a hydroxy group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= O) group forms an esterified carboxyl group. Such organic residues are e.g. B.
aliphatic cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and also heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2A can also be an organic silyloxy radical and a hydroxyl group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical which is optionally substituted by 1 to 3, preferably having up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by Halogen, such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.
An R2A radical which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O) group is, for example, halogen, such as chlorine or an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, such as one aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid derivative, such as a carbonic acid semi-ester.
A radical R2A which forms a carbamoyl group with a -C (= O) group is an optionally substituted amino group, in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably having up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, furthermore etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying respectively. esterifying residues e.g. B.
have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, and represent acyl radicals, primarily organic carboxylic acids and carbonic acid derivatives, preferably having up to 18 carbon atoms.
One or both nitrogen atoms can be substituted in a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= O) -R2A, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably having up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic , cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups, such as acyl radicals, primarily from organic carboxylic acids or from carbonic acid semi-derivatives. preferably with up to 18 carbon atoms.
The general terms used in the above and following description have z. B. the following meanings:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid, and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, and also lower alkenyl or lower alkynyl, furthermore lower alkylidene which, for. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
Such residues can optionally by functional groups, for. B. by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio, phenyl lower alkylthio, heterocyclylthio or heterocyclyl-lower alkyl or alkoxy, nitrooxyoxyoxy, optionally substituted by lower , optionally substituted amino, e.g. B.
Lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkyleneamino, Oxaniederalkylenamino or Azaniederalkylenamino, as well as acylamino, such as lower alkanoylamino, lower alkoxy-carbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, optionally substituted Phenylniederalkoxycarbonylamino, optionally substituted carbamoylamino, Ureidocarbonylamino or Guanidinocarbonylamino, further optionally in the salt, such as alkali metal salt form vorliegendes sulfoamino, azide;
; Acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, optionally functionally modified carboxyl, such as carboxyl in salt form, esterified carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl- or N, N-diniederalkylcarbamoyl, furthermore optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyan, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally O-mono- or O, O-disubstituted phosphono, wherein substituents are, for. B. optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where O-unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt or alkali metal salt form, be mono-, di- or poly-substituted.
A bivalent aliphatic residue, incl. the corresponding residue of a divalent aliphatic carboxylic acid is e.g. B. Lower alkylene or lower alkenylene, which may be e.g. B. such as an aliphatic radical indicated above, mono-, di- or poly-substituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical, is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic hydrocarbyl or cycloaliphatic hydroaliphatic or cycloaliphatic or B. mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, furthermore cycloalkylidene, or
Cycloalkyl- or cycloalkenyl-lower alkyl or lower alkenyl, further cycloalkyl lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, in which cycloalkyl and cycloalkylidene e.g. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl z. B. up to 12, such as 3-8, e.g. B. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cydoaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the abovementioned optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or poly-substituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular phenyl, and biphenylyl or naphthyl, which, if appropriate, for. B. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be mono-, di- or poly-substituted.
A bivalent aromatic residue, e.g. B. an aromatic carboxylic acid is primarily 1,2-arylene, in particular 1,2-phenylene, which, if necessary, for. B. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be mono-, di- or poly-substituted.
An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, furthermore an araliphatic ylidene radical, is e.g. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, e.g. B. up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals containing aliphatic hydrocarbon radicals and primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, and phenyl-lower alkynyl, furthermore phenyl-lower alkylidene, such radicals being e.g. B. Contain 1-3 phenyl groups and optionally, e.g. B. how the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, in the aromatic and / or aliphatic part, could be mono-, di- or poly-substituted.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- or tetrazacyclic radicals of aromatic character, furthermore corresponding partially or completely saturated heterocyclic radicals of this type, such radicals optionally, e.g. B. how the above-mentioned cycloaliphatic radicals can be mono-, di- or poly-substituted. The aliphatic part in heterocyclic aliphatic radicals has, for. B. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group represents an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, for. B. in - or position, substituted lower alkyl half-ester of carbonic acid, and a lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half-ester of carbonic acid optionally substituted in the organic radical.
Acyl residues of a carbonic acid half-ester are also corresponding residues of lower alkyl semesters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g. B. contains one of the above-mentioned heterocyclic groups of aromatic character, whereby both the lower alkyl group and the heterocyclic group can optionally be substituted. The acyl radical of a carbonic acid derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxy group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified, hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, furthermore lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocyclylaxy or heterocyclyl lower alkoxy in particular also optionally substituted phenyl-lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxyzarbonylamino or Niederalkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is e.g. B.
Hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. B. Methyl, methyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert. -Butyl, as well as n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl z. B. Propargyl or 2-butynyl, and lower alkylidene z. B. Can be isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1 * 4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while mederalkenylene z. B. 1,2-thenylene or 2-butene-1,4-ylene is lower alkylene interrupted by heteroatoms, e.g. B. Oxane alkylene, such as 3-oxa-1,5-pentylene, thi-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or azane-lower alkylene, such as 3-lower alkyl-3-aza-1,5-pentylene, e.g. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, and adamantyl, cycloalkyl nyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2 or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene e.g. B. Cyclopentylidene or cyclohexylidene. Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. B.
Cyclopropyl, cyclopentyl. Cydohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or 1,3-propyl, -vinyl or -allyl, while cycloalkenyl-lower alkyl or-lower alkenyl e.g. B. 1-, 2- or 3-cyclopentenyl-, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl- or 1-, 2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1. 2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl,
-vinyl or -allyl represents cycloalkyl-lower alkylidene z. B. 3-cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl e.g. B.
4-biphenylyl.
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is e.g. B. Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl e.g. B. 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl-lower alkylidene z. B. Benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, e.g. B. corresponding monocyclic, monoaza, monothia or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, z. B. 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, e.g. B. 2-, 3- or pyridyl, further pyridinium, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2-Fu aryl, bicyclic monoaza, monooxa or monothiacyclic radicals, such as indolyl, e.g. B. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. B. 2 or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. B. l-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B.
2- or 3-benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, oxaza, thiaza or thiadiazacyclic radicals, such as imidazolyl, e.g. B. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. B. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. B. 1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, e.g. B. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. B. 3 or 4-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. B. 2Thiazolyl, isothiazolyl, e.g. B. 3- or 4-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. B. 1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, oxaza or thiazacyclic radicals, such as benzimidazolyl, e.g. B. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. B.
2 benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or completely saturated residues are e.g. B. Tetra hydrothienyl, such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl.
Heterocyclic aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular the above-mentioned containing lower alkyl or lower alkenyl. The above-mentioned heterocyclyl residues can e.g. B. by optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, such as methyl, or optionally, e.g. B. phenyl substituted by halogen such as chlorine, e.g. B. Phenyl or 4-chlorophenyl, or, e.g. B. like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. B. Methoxy, iithoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec. -Butyloxy, tert. Butyloxy, n-pentyloxy or tert. Pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. B. as in halogen-lower alkoxy, especially 2-halogen-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloro, chlorine, 2-bromo or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. Vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy e.g. B. Methylenedioxy, thylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy, e.g. B. Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy, e.g. B.
Benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy, e.g. B. Pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thienyloxy.
Lower alkylthio is e.g. B. Methylthio, thylthio or n-butylthio, lower alkenylthio z. B. Allylthio, and phenyl-lower alkylthio e.g. B. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl residues or heterocyclylaliphatic residues, in particular pyridylthio, e.g. B. 4-pyridylthio, imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. B. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolylthio, e.g. B. 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio or 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, or tetrazolylthio, e.g. B. are l-methyl--5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine, bromine or iodine, and lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy, thoxycarbonyloxy or tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2-halogen-lower alkoxyvarbonyl-oxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, e.g. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. Methoxycarbonyl, thoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl or tert. Pentyloxycarbonyl.
N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl carbamoyl is e.g. B.
N-methylcarbamoyl, N-thylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl z. B. N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl.
A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a present in sodium or potassium salt form of carboxyl or sulfo.
Niederalkylamino- or Diniederalkylamino is e.g. B. Methylamino, Athylamino, Dimethylamino or Diethylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino or Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z. B. Thiomorpholino, and Azaniederalkylenamino z. B. Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino stands in particular for carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. B.
Methoxycarbonylamino, Athoxyzarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino, halogen-lower alkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino or propionylamino, further for phthalimido, or optionally in salt, such as alkali metal. B. Sodium or ammonium salt form, present sulfoamino.
Niederalkanoyl is e.g. B. Formyl, acetyl, propionyl or pivaloyl.
O-lower alkyl phosphono is e.g. B. O-methyl or O-thylphosphono, O, O'-Diniederalkyl-phosphono, e.g. B. O, O-dimethyl-phosphono or O, O'-diethylphosphono, O-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. O-benzyl-phosphono, and O-Nie deralkyl-O'-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. O-benzyl-O'-methyl-phosphono.
Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. B. Vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxy-benzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or a-4-biphenyl-a-methyl-ethoxycarbonyl. Niederalkoxycarbonyl, wherein Niederalkyl z. B. contains a monocyclic, monoaza, monooxa or monothiacyclic group is e.g. B.
Furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, such as 2-thienyloxycarbonyl.
2-Lower alkyl and 2,2-di-lower alkylhydrazino is e.g. B.
2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino e.g. B. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-thoxycarbonylhydrazino or 2-tert. -Butyloxycarbonyl- hydrazino, and Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-acetylhydrazino.
An acyl group Ac stands in particular for a N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound which can be prepared in a naturally occurring or in a bio-, semi-or totally synthetic, preferably pharmacologically active, N-acyl derivative - Contained acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, or an easily removable acyl radical, in particular a carbonic acid derivative.
An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula
EMI4. 1
wherein n is 0 and RI is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably aromatic in character, a functionally modified, for. B.
is esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or wherein n is 1, R 'is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic aliphatic Radical in which the heterocyclic radical preferably has an aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, represents an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified, hydroxyl or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group, an optionally substituted amino group or an azido group,
and each of the radicals RI 'and RI'I is hydrogen, or in which n is 1, RJ is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character, RT a functionally modified, z. B.
esterified or etherified hydroxy or mercapto group, such as a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl or sulfo group, an optionally O-mono- or O, O'-disubstituted phosphono group, or an azido group, and RIII represents hydrogen, or where n is 1, each of the radicals RI and R "is a functionally modified, preferably etherified or esterified, hydroxyl group or an optionally functionally modified carboxyl group, and RI" is hydrogen, or in which n is 1, Rt is hydrogen or an optionally substituted one aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
aromatic or araliphatic hydrocarbon radical means and RII u.
RT "together represent an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon residue connected by a double bond to the carbon atom, or in which n is 1, and RT represents an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals preferably have an aromatic character, R is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and RIII is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.
In the abovementioned acyl groups of the formula A are, for. B. n is 0 and RI is hydrogen or an optionally, preferably in the 1-position, optionally protected amino, acylamino, in which acyl is primarily the acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, or one, optionally in salt, e.g. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, one optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, acyloxy, wherein acyl is primarily the acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halogeno lower alkoxycarbonyl or phenyl lower alkoxycarbonyl radical, and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, an optionally, e.g. B. by lower alkyl, e.g. B. Methyl, and / or phenyl, which in turn has substituents such as halogen, e.g. B. Chlorine, substituted heterocyclic group, such as a 4-isoxazolyl group, or preferably, e.g. B. by an optionally substituted such as halogen, e.g. B. Chlorine-containing lower alkyl radical N-substituted amino group, or n for 1, RT for an optionally, preferably by halogen, such as chlorine, by optionally substituted, such as hydroxy, acyloxy, in which acyl has the meaning given above, and / or halogen, for. B.
Chlorine, containing phenyloxy, or lower alkyl group substituted by optionally protected amino and / or carboxy, e.g. B. for a 3-amino-3-carboxy-propyl radical with optionally protected amino and / or carboxy group, e.g. B. silylated, such as tri-lower alkylsilylated, e.g. B. trimethylsilylated, amino or acylamino, such as lower alkanoylamino, halogen-lower alkanoylamino or phthaloylamino group, and / or silylated, such as tri-lower alkylsilylated, e.g. B. trimethylsilylated, or esterified, such as by lower alkyl, 2-halogen-lower alkyl or phenyl-lower alkyl, e.g. B. Diphenylmethyl, esterified carboxy group, for a lower alkenyl group, for an optionally substituted, such as optionally, for. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, also optionally protected, e.g. B. as indicated above, acylated amino lower alkyl, such as aminomethyl, or optionally, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, phenyloxy-containing phenyl group, optionally, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, or optionally protected, e.g. B.
as indicated above acylated, amino or aminomethyl, substituted pyridyl, e.g. B. 4-pyridyl, pyridinium, e.g. B.
4-pyridinium, thienyl, e.g. B. 2-thienyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, imidazolyl, e.g. B. 1-imidazolyl, or tetrazolyl, e.g. B. 1-tetrazolyl group, an optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. Methoxy group, an optionally substituted, such as optionally protected, e.g. B. as stated above acylated, hydroxyl and / or halogen, such as chlorine, containing phenyloxy group, a lower alkylthio-. B. n-Butylthio-, or Niv deralkenylthio-, e.g. B.
Allylthio group, optionally, e.g. B. phenylthio-, pyridylthio-, e.g. B. 4-pyridylthio-, 2-imidazolylthio-, 1,2,4-triazol-3-ylthio-, 1, 3,4-triazol-2-ylthio-, 1, 2,4-thiadiazol-3 -ylthio-, such as 5-methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, or 5-tetrazolylthio - How 1-methyl-5-tetrazolylthio group, a halogen, especially chlorine or bromine atom, an optionally functionally modified carboxyl group, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, or phenyl, N-substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl, e.g. B.
Acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group, and RII and RIIT for hydrogen, or n for 1, RT for lower alkyl or an optionally, as by optionally, for. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl group, further for a 1,4-cyclohexadienyl group, RII for optionally protected or substituted amino, e.g. B.
Amino, acylamino, such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halogeno lower alkoxycarbonylamino or optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethyloxycarbonylamino, arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, tritylamino, arylthioamino such as nitrophenylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, or tritylthioamino or optionally substituted, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Ethoxycarbonyl, or lower alkanoyl, e.g. B.
Acetyl, containing 2-propylidenamino, such as 1-ethoxycarbonyl-2-propylidenamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or one, optionally in salt, e.g. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, an azido group, optionally in salt, e.g. B. Alkali metal salt form or in a protected, such as esterified form, e.g. B. as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxyzarbon- or Äthoxycarbonyl-, or as Phenyloxcarbonyl-, for. B.
Diphenylmethoxycarbonylgruppe present carboxyl group, a cyano group, a sulfo group, an optionally functionally modified hydroxy group, with functionally modified hydroxy in particular acyloxy, such as formyloxy, and lower alkoxycarbonyloxy, 2-halogeno lower alkoxycarbonyloxy or optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 4-methoxybenzyloxycarbonyloxy or diphenylmethoxycarbonyloxy, or optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or phenyloxy represents an O-lower alkyl or O, O'-Diniederalkyl-phosphono group, e.g. B.
O-methyl-phosphono or O, O'-dimethyl-phosphono, or a halogen atom, e.g. B. Chlorine or bromine, and RtII for hydrogen, or n for 1, RI and RIt each for halogen, e.g. B. Bromine, or lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl, and RIII for hydrogen, or n for 1, RI for an optionally, for. B. by optionally, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, or thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazo acyl group, further for a 1,4-cyclohexadienyl group, RII for optionally, e.g. B. as indicated above, protected aminomethyl, and RIII for hydrogen, or n for 1 and each of the groups RI, RII and RIII for lower alkyl, e.g. B. Stand methyl.
Such acyl radicals Ac are e.g. B. Formyl, cyclopentylcarbonyl, a-aminocyclopentylcarbonyl or a-amino-cyclohexylcarbonyl (with an optionally substituted amino group, e.g. B.
optionally in salt form of the present sulfoamino group, or one by one, preferably slightly, e.g. B. when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, reductive, for example. when treated with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or an acyl radical which can be converted into such, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid semiester such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. tert. -Butyloxy- carbonyl, 2-halogeno-lower alkylcarbonyl, e.g. B. 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, arylcarbonylmethoxycarbonyl, e.g. B. Phenacyloxycarbonyl, optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid halamide such as carbamoyl or N-substituted such as N-lower alkyl, e.g. B.
N-methylcarbamoyl, as well as by trityl, further by arylthio, e.g. B. 2-nitrophenylthio, arylsulfonyl, e.g. B. 4-methylphenylsulfonyl or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene, e.g. B.
I-ethoxycarbonyl-2-propylidene, substituted amino group), 2, t $ dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthoyl, 2-methoxy-1-naphthoyl, 2-ethoxy-1-naphthoyl, benzyloxycarbonyl, hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-methyl-3-phenyl -4-isoxazolylcarbonyl, 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazo bonyl, 2- Chloroethylaminocarbonyl, acetyl, propionyl, buty aryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, acrylyl, crotonoyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, methylthioacetyl, chloroacetyl, 3-bromoacetyl, bromoacetyl, bromoacetyl
Aminoacetyl or 5-amino-5-carboxy-valeryl (with optionally, e.g. B.
as indicated, as by a monoacyl or diacyl radical, e.g. B. an optionally halogenated lower alkanoyl radical, such as acetyl or dichloroacetyl, or phthaloyl, substituted amino group and / or optionally functionally modified, e.g. B. in salt, such as sodium salt, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl, or aryl-lower alkyl, e.g. B.
Diphenylmethyl ester form, present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, methoxycarbonylacetyl, ethoxycarbonylacetyl, bis-methoxy-carbonylacetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, a-cyanopropionyl, 2-cyan-3,3-dimethyl-phenyl-acrylacyl, l Azidophenylacetyl, 3-chlorophenylacetyl, 2- or 4-aminomethylphenyl acetyl (with optionally, e.g. B.
as stated, substituted amino group), phenacylcarbonyl, phenyloxyacetyl, 4-trifluoromethylphenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, phenylthioacetyl, bromophenylthioacetyl, 2-phenyloxypropionyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-methoxyphenylacetyl, a-ethoxy-acetyl-a-ethoxy-acetyl-a-ethoxy-acetyl-a-ethoxy-acetyl a-cyano-phenylacetyl, especially phenylglycyl, 4-hydroxyphenyl-glycyl, 3-chloro-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenylglycyl, a-amino-a- (1, 4-cyclohexadienyl ) -acetyl, a-amino-a- (l-cyclohexenyl) -acetyl, a-aminomethyl-a-phenylacetyl or a-hydroxyphenylacetyl, an amino group present in these radicals optionally, for. B.
can be substituted as indicated above and / or an existing, aliphatic and / or phenolic bonded hydroxy group optionally, analogously to the amino group, e.g. B. can be protected by a suitable acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical of a carbonic acid semi-ester), or aO-methyl-phosphono-phenylacetyl or aO, O-dimethylphosphono-phenylacetyl, furthermore benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, a-carboxyphenylacetyl (with optionally, e.g. B. as stated above, functionally modified carboxy group), 3-phenylpropionyl, 3- (3-cyanophenyl) propionyl, 4- (3-methoxyphenyl) butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridiniumacetyl (optionally with, e.g. B.
as indicated above, substituted amino group), 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 2-tetrahydrothienylacetyl, 2-furylacetyl, l-iminazolylacetyl, l-tetrazolylacetyl, a-carboxy-2-thienylacetyl or a-carboxy--3-thienylacetyl with functional, e.g. B. as stated above, modified carboxyl group), a-cyano-2-thynyl acetyl, a-amino-a- (2-thienyl) -acetyl, a-amino-a- (2-furyl) - -acetyl or a-amino -a- (4-isothiazolyl) acetyl (optionally with, e.g. B. as indicated above, substituted amino group), a-sulfophenylacetyl (optionally with, e.g. B.
such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), 3-methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1, 2,4-triazol-3-ylthioacetyl, 1, -triazol-zylthioacetyl, 5-methyl-1, 2,4-thiadiazole -3-ylthioacetyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
An easily removable acyl residue Ac, especially a carbonic acid half-ester, is primarily a by reduction, e.g. B. when treating with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, removable acyl radical of a half-ester of carboxylic acid, such as a lower alkoxycarbonyl group which is preferably branched and / or aromatically substituted on the carbon atom in the a-position to the oxy group, or a methoxyzarbonyl group substituted by arylcarbonyl, in particular benzoyl, or substituted in the ss-position by halogen atoms Lower alkoxycarbonyl radical, e.g. B.
tert. -Butyloxycarbonyl, tert. -Pentyloxyzarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a residue which can be converted into the latter, such as 2-chloro- or 2-bromoethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the a-position is preferably multiply substituted, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl or a-4-biphenylyl-a-methyl-ethyloxycarbonyl or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-furyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Furfuryloxycarbonyl.
A bivalent acyl group formed by the two radicals R1A and Rlb is, for. B. the acyl radical of a lower alkane or lower alkenedicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-arylenedicarboxylic acid, such as phthaloyl.
Another bivalent radical formed by the groups RXA and Rlb is e.g. B. a, especially in the 2-position, substituted, for. B. optionally substituted phenyl or thienyl, containing, and in the 4-position optionally by lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted 1-oxo-3-aza-1 4-butylene radical, for. B. 4,4-dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza -1,4-butylene.
An etherified hydroxyl group R2A forms, together with the carbonyl grouping, a carboxyl group, which is preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified group, such as an esterified carboxyl group which can be converted into a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2A is e.g. B. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which, together with the carbonyl group, forms an esterified carboxyl group which, particularly in 2-cephem compound, can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group.
An etherified hydroxy group R2A, which together with a -C (= O) grouping forms a particularly easily cleaved esterified carboxyl group, is e.g. B. for 2-halogeno lower alkoxy, wherein halogen preferably has an atomic weight of over 19. Such a residue forms together with the -C (= O) grouping, when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or one into such an easily convertible esterified carboxyl group and is e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, furthermore 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxy group R2Ä, which together with the -C (= O) grouping is also used when treating with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. B. Sodium thiophenolate, which is an easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl in particular represents an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.
The group R2Ä can also represent an arylmethoxy group, in which aryl means in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a residue together with the -C (= O) group forms an esterified carboxyl group which is readily cleavable on irradiation, preferably with ultraviolet light, under neutral or acidic conditions. An aryl radical in such an arylmethoxy group is in particular lower alkoxyphenyl, e.g. B. Methoxyphenyl (where methoxy is primarily in the 3-, 4- and / or 5-position), and / or especially nitrophenyl (wherein nitro is preferably in the 2-position).
Such residues are especially lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, and / or nitro-benzyloxy, primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxybenzyloxy, 2-nitrobenzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxyl group RA can also represent a radical which, together with the -C (= O) grouping, forms a group under acidic conditions, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, forms easily cleaved, esterified carboxyl group. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl and / or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by an electron-donating, substituent-containing carbocyclic aryl group or a heterocyclic group having an aromatic character and having oxygen or sulfur as a ring member,
or then in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical a ring member or in an oxa or thiacycloaliphatic radical which means the ring member which represents the a position to the oxygen or sulfur atom
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert. Lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy or tert. -Pentyloxy, optionally substituted diphenylmethoxy, e.g. B.
Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, further 2- (4-biphenylyl) -2-propyloxy, while a methoxy group containing the above-mentioned substituted aryl group or the heterocyclic group e.g. B. oc-lower alkoxy-phenyl-lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, or Furfuryloxy, such as 2-furfuryloxy.
A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member is, for. B. Adamantyl, such as l-adamantyl, and an abovementioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member which represents the a-position to the oxygen or sulfur atom, means, for. B. 2-oxa- or 2-thi-lower alkylene or lower alkenyl having 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or corresponding sulfur analogs.
The rest RA can also be an etherified hydroxy group, which together with the -C (= O) grouping a hydrolytically, z. B. under weakly basic or acidic conditions, forms cleavable esterified carboxyl group. Such a residue is preferably an etherified hydroxyl group, such as nitrophenyloxy, e.g. B. 4-nitrophenyloxy or 2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. B. 4-nitrobenzyloxy, hydroxy-lower alkyl-benzyloxy, e.g. B. 4-hydroxy -3,5-tert. -butyl-benzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2,4,6 trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, furthermore cyanomethoxy, and also acylaminomethoxy, e.g. B. Phthaliminomethoxy or succinyliminomethoxy.
The group R2A can also, together with the car bonyl grouping of the formula -C (= O) - represent an etherified hydroxyl group which forms an esterified carboxyl group which can be split under hydrogenolytic conditions. B. if necessary, e.g. B. a-phenyl-lower alkoxy substituted by lower alkoxy or nitro, such as benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group RA can also be an etherified hydroxyl group, together with the carbonyl grouping -C (= O) - an etherified hydroxyl group which can be split under physiological conditions, primarily an acyloxymethoxy group, in which acyl z. B. is the residue of an organic carboxylic acid, primarily an optionally substituted lower alkane carboxylic acid, or wherein acyloxymethyl forms the residue of a lactone. Hydroxy groups etherified in this way are lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. Acetyloxymethyloxy or pivaloyloxymethoxy, amino-lower alkanoyloxymethoxy, especially a-amino-lower alkanoyloxy methoxy, e.g. B. Glycyloxymethoxy, L-valyloxymethoxy L-leucyloxymethoxy, also phthalidyloxy.
A silyloxy or stannyloxy group R2A preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, halogeno-lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, or optionally modified functional groups, such as etherified hydroxy, e.g. B. Lower alkoxy groups, or halogen, e.g. B. Chlorine atoms, and primarily represents tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, halogen-lower alkoxy-lower alkylsilyl, e.g. B. Chloro-methoxy-methyl-silyl, or tri-lower alkylstannyloxy, e.g. B. Tri-n-butylstannyloxy.
A together with a -C (= O) grouping a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group forming acyloxy radical R2A contains z. B. the acyl radical of one of the above-mentioned organic carboxylic acids or carbonic acid half-derivatives, and is e.g. B. optionally, as by halogen, e.g. B. Fluorine or chlorine, preferably in the a-position, substituted lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, pivalyloxy or trichloroacetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy.
A, together with a -C (= O) grouping, an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group forming R2A is z. B. Amino, Niederalkylamino or Diniederalkylamino, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, Niederalkylenamino, z. B. Pyrrolidino or Piperidino, Oxaniederalkylenamine, e.g. B. Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
A lower alkyl group R3 has up to 7, preferably up to 4 carbon atoms and is preferably methyl, or else ethyl, n-propyl, hexyl or heptyl.
R3 as a-phenyl-lower alkyl is in particular benzyl and diphenylmethyl, the substituents of the phenyl nuclei being, for. B. esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B.
Fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, come into question.
Salts are in particular those of compounds of formula IA with an acidic group, such as a carboxy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salt, such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B.
Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and also heterocyclic bases for the salt formation come into question, such as lower alkylamines, e.g. B. Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tris (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. B. 4-aminobenzoic acid-2-diethylamino-ethyl ester, lower alkylene amines, e.g. B. 1-ethyl-piperidine, cycloalkylamines, e.g. B. Bicyclohexylamine, or Benzylamine, e.g. B. N, N'-dibenzylethylenediamine, furthermore bases of the pyridine type, e.g. B.
Pyridine, collidine or quinoline, compounds of the formula IA which have a basic group can also acid addition salts, for. B. with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B. Form trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid. Compounds of formulas IA and IB with an acidic and a basic group can also be in the form of internal salts, i.e. H.
in zwitterionic form.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula IA, wherein z. B. Rla is an acyl radical Ac and Rlb which are present in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, or in which Rla and Rlb together form one in 2-position preferably, e.g. B. by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position, e.g. B.
1-oxo-3-aza-1,4-butylene radical substituted by 2 lower alkyl, such as methyl, R2 is hydroxy or an etherified hydroxy group R2A, which together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group which is easily cleavable under physiological conditions, and R3 means lower alkyl, where in an acyl radical Rla any functional groups, such as amines, carboxy, hydroxyl and / or sulfe, are usually present in free form, or salts of such compounds with salt-forming groups, are parenteral and / or oral administration against microorganisms, such as gram positive bacteria, e.g. B.
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes and Diplococcus pneumoniae, (e.g. B. in mice in doses from about 0.001 to about 0.02 g / kg s. c. or p. O. ), and gram-negative bacteria, e.g. B. Eschenchia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis, (e.g. B. in mice in doses from about 0.001 to about 0.15 g / kg s. c. or p. O. ), especially against penicillin-resistant bacteria, with low toxicity. These new compounds can therefore, for. B. in the form of antibiotic preparations, for the treatment of corresponding infections.
Compounds of the formula IA, in which R3 has the meaning given above, the radicals Rla and Rlb are hydrogen, or Rla one of one of the pharmacologically active N-acyl derivatives of 6, B-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss- Amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds occurring acyl radical different amino protecting group and Rlb are hydrogen, or Rla and Rlb together one, preferably from one in the 2-position, e.g. B. by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position, e.g. B.
l-Oxo-3-aza-1,4-butylene group substituted by 2 lower alkyl, such as methyl, represent different bivalent amino protective groups, and R2 represents hydroxy, or Rla and Rlb have the meanings given above, R2 represents one, together with the - C (= O) grouping represents a, preferably easily cleavable, protected carboxyl group-forming radical R2A, where such a protected carboxyl group is different from a physiologically cleavable carboxyl group, and R3 has the meanings given above, are valuable intermediates which, in a simple manner, e.g. B. as described below, can be converted into the above pharmacologically active compounds.
The invention particularly relates to the preparation of 3-cephem compounds of the formula IA, wherein Rla is hydrogen or preferably one, in a fermentative (i.e. H. naturally occurring) or bio-, semi-synthetic or totally synthetic, in particular pharmacologically active, such as highly active N-acyl derivative of a 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound, as one of the abovementioned acyl radicals of the formula A, in which RI, RII, Rin and n have primarily the preferred meanings, Rlb is hydrogen, or in which Rla and Rlb together preferably in the 2-position, for. B.
by an aromatic or heterocyclic radical, such as phenyl, and preferably in the 4-position, e.g. B. represented by two lower alkyl, such as methyl, l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, R2 for hydroxy, for optionally, preferably in the z-position z. B. by optionally substituted aryloxy, such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. B. 4-methoxyphenyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, t: -amino lower alkanoyloxy, e.g. B.
Glycyloxy, L-valyloxy or L-leucyloxy, arylcarbonyl, e.g. B.
Benzoyl, or optionally substituted aryl, such as phenyl,
Lower alkoxyphenyl, e.g. B. 4-methoxyphenyl, nitrophenyl, e.g. B. 4-nitrophenyl, or biphenylyl, e.g. B. 4-biphenylyl, or in the SS position by halogen, e.g. B. Chlorine, bromine or iodine, mono or polysubstituted lower alkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert. -Butyloxy or tert. -Pentyloxy, optionally substituted by never deralkoxy bis-phenyloxy-methoxy, e.g. B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, a-amino lower alkanoyloxy methoxy, e.g. B. Glycyloxymethoxy, phen acyloxy, optionally substituted phenyl-lower alkoxy, especially l-phenyl-lower alkoxy, such as phenylmethoxy, where in such residues 1-3 optionally, for. B. phenyl radicals substituted by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, z. B.
Benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, or 2-Ha logenniederalkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, also for 2-phthalidyloxy, and for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, or for optionally, e.g. B.
amino or hydrazino substituted by lower alkyl such as methyl or hydroxy, e.g. B. Amino, lower alkyl or di-lower alkyl amino, such as methylamino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B.
2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is lower alkyl, in particular methyl, or optionally, for. B. represents halogen or lower alkoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl, or salts of such compounds with salt-forming groups.
Primarily, in a 3-cephem compound of formula IA, or in a salt of such a compound with salt-forming groups Rla is hydrogen or one in fermentative (i.e. H. naturally occurring) or biosynthetically obtainable N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds containing acyl radicals, in particular of the formula A, in which R1, RIT, RIlI and n primarily have the preferred meanings, such as an optionally, for. B. by hydroxy, substituted phenylacetyl or phenyloxyacetyl radical, further optionally, e.g. B.
by lower alkylthio, or lower alkenylthio, and optionally substituted, such as acylated amino and / or functionally modified, such as esterified carboxyl, substituted lower alkanoyl or lower alkenoyl, e.g. B. 4-hydroxy-phenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-butylthioacetyl, and in particular 5-amino -5-carboxy-valeryl, wherein the amino and / or the carboxyl groups are optionally protected and z. B. as acylamino or
esterified carboxyl are present, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or an acyl residue which occurs in highly effective N-acyl derivatives of 6f3-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, in particular of the formula A, in which RT , RIl, RIll and n primarily have the preferred meanings, such as formyl, 2-haloethylcarbamoyl, for. B. 2-chloroethylcarbamoyl, cyanoacetyl, phenylacetyl, thienylacetyl, e.g. B.
2-thienylacetyl, or tetrazolylacetyl, e.g. B. 1-Tetrazolylacetyl, but especially in the a-position by a cyclic, such as a cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, primarily monocyclic radical and by a functional group, primarily amines, carboxy, sulfo or hydroxy groups, substituted acetyl, especially phenylglycyl, in which Phenyl if necessary. e.g. B. by optionally protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, e.g. B.
Phenyl, or 3- or 4-hydroxy, 3-chloro-4-hydroxy- or 3, 5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally also with a protected, such as acylated hydroxy group), and in which the amino group is optionally also substituted can be and z. B. an optionally present in salt form sulfo amino group or an amino group, the substituents as a hydrolytically removable trityl group or primarily an acyl group, such as an optionally substituted carbamoyl, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, for. B. Ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group, e.g. B.
Guanidinocarbonyl, or one, preferably light, e.g. B. when treated with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, further reductively, such as when treated with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or convertible into such an acyl residue, preferably a suitable acyl residue Carbonic acid half-esters, such as one of the above, e.g. B. optionally halogen or benzoyl substituted lower alkyloxycarbonyl, e.g. B. tert. Butyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, or phenacyloxycarbonyl, optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid halamide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, furthermore an arylthio or aryl-lower alkylthio radical which can be split off with a nucleophilic reagent, such as hydrocyanic acid, sulphurous acid or thioacetic acid amide, e.g. B. 2-nitrophenylthio or tritylthio, an arylsulfonyl radical which can be split off by means of electrolytic reduction, e.g. B.
4-methylphenylsulfonyl, or one with an acidic agent such as formic acid or aqueous mineral acid, e.g. B. Hydrochloric or phosphoric acid, removable 1-lower alkoxycarbonyl or 1-lower alkanoyl-2-propylidene radical, e.g. B.
1-Ethoxycarbonyl-2-propylidene, also contains a- (1, 4-cyclohexadienyl) glycyl, a- (1-cyclohexenyl) glycyl, a-thienylglycyl, such as a-2- or a-3-thienylglycyl , a-Furylglycyl, such as a-2-furylglycyl, a-isothiazolylglycyl, such as a-4-isothiazolyl-glycyl, in which radicals the amino group, e.g. B. as indicated for a phenylglycyl radical, can be substituted or protected, furthermore z-carboxy-phenylacetyl or a-carboxy-thienyl-acetyl, e.g. B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (optionally with functionally modified, e.g. B. in salt, such as sodium salt form, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl, or phenyl-lower alkyl, e.g. B.
Diphenylmethyl ester form, present carboxyl group), a-sulfo-phenylacetyl (optionally also with, for. B. such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), a-phosphono, aO-methylphosphono- or aO, O'-dimethylphosphono-phenylacetyl, or a-hydroxy-phenylacetyl (optionally with a functionally modified hydroxy group, in particular with an acyloxy group, in which Acyl one, preferably slightly, e.g. B.
when treated with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent, such as zinc, in the presence of aqueous acetic acid, or an acyl residue which can be converted into such, preferably a suitable acyl residue of a carbonic acid semi-ester, such as one of the abovementioned, e.g. B. lower alkoxycarbonyl radical optionally substituted by halogen or benzoyl, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxyzarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl, furthermore means formyl), and l-amino-cyclohexylcarbonyl, aminomethylphenylacetyl, such as 2- or 4-aminomethylphenylacetyl, or amino pyridiniumacetyl, e.g. B. 4-aminopyridiniumacetyl (optionally also with, e.g. B.
as indicated above, substituted amino group), or pyridylthioacetyl, e.g. B. 4-pyridylthioacetyl, and Rlµ) for hydrogen, or Rla and Rlb together for one, preferably in the 2-position, optionally by protected hydroxy, such as acyloxy, for. B. optionally halogen-substituted lower alkoxy-carbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, e.g. B.
Phenyl, or 3- or 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy- or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally also with protected, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy group) substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical which optionally contains two lower alkyl, such as methyl, in the 4-position, and R2 represents hydroxy, lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. . B. tert. -Butyloxy, also methoxy or athoxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B.
2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or the easily convertible into this 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyloxy, l-phenyl-lower alkoxy with 1-3, optionally substituted by lower alkoxy or nitro, phenyl radicals, for. B.
4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, a-amino lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Glycyloxymethoxy, 2-phthalidyloxymethoxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. thoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Tri methylsilyloxy, and R3 is lower alkyl, especially methyl, or optionally z. B. halogen, such as chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl.
The invention relates primarily to the preparation of t-cephem compounds of the formula IA, in which Rla is hydrogen or an acyl group of the formula
EMI10. 1
wherein R3 is phenyl or hydroxyphenyl, e.g. B. 3- or 4-hydroxyphenyl, furthermore hydroxychlorophenyl, e.g. B. 3-chloro-4-hydroxyphenyl- or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl, where in such radicals hydroxy substituents by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, e.g. B.
tert. -Butyloxycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, can be protected, and thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, further pyridyl, e.g. B. 4-pyridyl, aminopyridinium, e.g. B. 4-aminopyridinium, furyl, e.g. B. 2-furyl, isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl, or tetrazolyl, e.g. B. l-tetrazolyl, or also 1,4-cyclohexadienyl or l-cyclohexenyl, X represents oxygen or sulfur, m represents 0 or 1, and Rb represents hydrogen or, if m represents 0, amino, and also protected amino, such as acylamino , e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino,
like tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2-halo lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B.
4-methoxybenzyloxyvarbonylamino or diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, or l-lower alkoxyzarbonyl-2-propylidenamino, e.g. B.
l-ethoxycarbonyl-2-propylidenamino, carboxy or in salt, e.g. B. Alkali metal, such as sodium salt form present carboxy, and protected carboxy, e.g. B. esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, sulfo or in salt, e.g. B. Alkali metal, such as sodium salt form present sulfo, and protected sulfo, hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B.
a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy, or 2-halogeno lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, also formyloxy, or O-lower alkylphosphono or O, O'-diniederalkylphosphono, e.g. B. O-methylphosphono or O, O'-dimethylphosphono, or a 5-amino-5-carboxyvaleryl radical, in which the amino and / or carboxy groups can also be protected and z. B. as acylamino z. B.
Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halogen lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino or phthaloylamino, or as esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, are present, preferably m being 1 when Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl or pyridyl, and m is 0 and Rb is different from hydrogen if Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl, thienyl, furyl, isothiazolyl, 1 Represents 4-cyclohexadienyl or l-cyclohexenyl, Rlb denotes hydrogen, R2 primarily for hydroxy, furthermore for lower alkoxy, in particular a-polybranched lower alkoxy,
e.g. B.
tert. -Butyloxy, 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B. by lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, and optionally, e.g. B. by halogen, such as chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl, and the 1-oxides of such 3-cephem compounds of the formula IA, or salts, in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts thereof Compounds with salt-forming groups, such as alkali metal, e.g. B.
Sodium or alkaline earth metal, e.g. B. Calcium salts, or ammonium salts, incl.
those with amines, of compounds in which R2 is hydroxy and which contain a free amino group in the acyl radical of formula B.
Primarily in 3-cephem compounds of the formula IA, and in salts, in particular in pharmaceutically usable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, such as in the salts Rla mentioned for hydrogen, for the acyl radical of the Formula B, wherein R t phenyl, and hydroxyphenyl, e.g. B. 4-hydroxyphenyl, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, 4-isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl or l-cyclohexenyl, X is oxygen, m 0 or 1, and Rb is hydrogen or, if m is 0, amino, and also protected amino, such as acylamino, e.g. B.
a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert. Butyloxycarbonylamino, or 2-halogeno lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, or hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B.
a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy, or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxyvarbonyloxy, furthermore formyloxy, or for a 5-amino-5-carboxy-oxy-valeryl radical, in which the amino- and carboxy group can also be protected and z. B. as acylamino, e.g. B. Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halogen-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino, or phthaloylamino, or as esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, are present, preferably m being 1 if Ra is phenyl or hydroxyphenyl, Rlb is hydrogen, R2 is primarily hydroxy, furthermore optionally in the 2-position halogen, z. B. Chlorine, bromine or iodine substituted lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. B.
tert. -Butyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or p-nitrobenzyloxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B.
Trimethylsilyloxy, and R3 means lower alkyl, especially methyl, or an optionally halogen, e.g. B. Chlorine or bromine, or lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl group.
The invention serves primarily for the preparation of 7,8- (Da-amino-a-Ra-acetylamino) -3-lower alkoxy-3-cephem--4-carboxylic acids, where Ra is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl , 1,4-cyclohexadienyl or l-cyclohexenyl, and lower alkoxy contains up to 4 carbon atoms and z. B. Ethoxy or n-butyloxy, but primarily methoxy, and their inner salts, and especially 3-methoxy-7,8- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-scarboxylic acid and its inner salt; In the concentrations mentioned above, especially when administered orally, these 3-lower alkoxy compounds have excellent antibiotic properties, both against gram-positive and in particular against gram-negative bacteria with low toxicity.
According to the process of the invention, compounds of the formula IA and salts of such compounds having salt-forming groups are prepared by using a 3-cephem-3-ol compound of the formula
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wherein Rlss, Rlb and R2 have the meanings given above, the 3-hydroxy group by etherification by treatment with a reactive ester of an alcohol of the formula R3-OH, wherein R3 is lower alkyl or optionally substituted a-phenyl-lower alkyl, in an etherified hydroxy group -O -R3 is converted and the reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst by means of phase transfer catalysis, and, if desired, a salt-binding group compound obtained is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound.
Suitable reactive esters of alcohols of the formula R3-OH are primarily those with strong inorganic or organic acids, such as mineral acids, e.g. B. Hydrogen halide acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, furthermore sulfuric acid or halogen-sulfuric acids, e.g. B. Fluorosulfuric acid, or strong organic sulfonic acids, such as optionally, e.g. B. by halogen, such as fluorine, substituted lower alkanesulfonic acids, or aromatic sulfonic acids, such as. B. if necessary, e.g. B.
benzenesulfonic acids substituted by lower alkyl, such as methyl, halogen, such as bromine, and / or nitro, e.g. B. Methanesulfonic, tnfluoromethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid. These reagents, especially di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, also lower alkyl fluorosulfates, e.g. B. Methyl fluorosulfate, or optionally halogen-substituted methanesulfonic acid lower alkyl esters, e.g. B. Trifluoromethanesulfonsäuremethylester, usually in the presence of a solvent, such as an optionally halogenated, such as chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, for. B.
Methylene chloride, an ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, or a lower alkanol, such as methanol, or a mixture is used. Suitable condensing agents, such as alkali metal carbonates or hydrogen carbonates, for. B. Sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate (usually together with a sulfate), or organic bases, such as usually sterically hindered tri-lower alkylamines, e.g. B.
N, N-diisopropyl-N-ethyl-amine (preferably together with lower alkyl halogen sulfates or optionally halogen-substituted methanesulfonic acid lower alkyl esters), with cooling, at room temperature or with heating, for. B. at temperatures from about -20 "e to about 50 C and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, for. B. Nitrogen atmosphere is worked.
The etherification reaction can be significantly accelerated by phase transfer catalysis. As phase transfer catalysts, quaternary phosphonium salts and in particular quaternary ammonium salts, such as optionally substituted tetraalkylammonium halides, e.g. B. Tetrabutylammonium chloride, bromide or iodide, or also Benzyl4ri- äthylammoniumchlorid be used in catalytic or up to equimolar amounts. Any of the water-immiscible solvents can serve as the organic phase, for example one of the optionally halogenated, such as chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as tri- or tetrachlorethylene, di-, tri- or tetrachloroethane, chlorobenzene, in particular carbon tetrachloride, or toluene or xylene.
The alkali metal carbonates or bicarbonates suitable as condensing agents, e.g. B. Potassium or sodium carbonate or bicarbonate, alkali metal phosphates, e.g. B. Potassium phosphate and alkali metal hydroxides, e.g. B. Sodium hydroxide can be titrated to the reaction mixture in the case of base-sensitive compounds, so that the pH value remains approximately between 7 and 8.5 during the etherification.
The starting materials of the formula II are known or can be prepared in an advantageous manner by using a compound of the formula
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in which Rla, R1b and RA have the meanings given under formula JA, the group -N (R4a) (IR4b) represents a secondary or tertiary amino group, and Y represents a group -S-R4, one having a sulfur atom attached to the thio group -S- bound group -SO2-Rs or -S-S02-Rs is, with elimination of HY, cyclized and in the enamine of the formula formed as an intermediate
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in which the double bond can be in the 2,3- or 3,4-position,
the amino group -N (R4a) (R4b) solvolyses to the group -OH, converts an obtained salt-forming group compound into a salt or an obtained salt into the free compound or another salt, and / or, if desired, an obtained mixture separates from isomeric compounds into the individual isomers.
In a compound of the formula III, the amino group -N (R4a) (R4b) can be in the trans- (crotonic acid configuration) or in the cis-position (isocrotonic acid configuration) to the carboxyl group.
In a starting compound of the formula III, a leaving group Y is, for example, a group -S-R4, a group -SO2-Rs bonded to the thio group -S- with the sulfur atom or a group -S-S02-R5.
In the group -S-R4, R4 is an optionally substituted aromatic heterocyclic radical having up to 15, preferably up to 9 carbon atoms, and at least one ring nitrogen atom and optionally a further ring heteroatom, such as oxygen or sulfur, the radical having one of its ring carbon atoms, the one with a ring nitrogen atom is connected by a double bond to which the thio group is attached -. Such radicals are monocyclic or bicyclic and can be substituted, for example, by lower alkyl, such as methyl or ethyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as fluorine or chlorine, or aryl, such as phenyl.
Such R4 are z. B. monocyclic five-membered thiadiazacyclic, thiatriazacyclic, oxadiazacyclic or oxatriazacyclic residues of aromatic character, in particular, however, monocyclic five-membered diazacyclic, oxazacyclic and thiazacyclic residues of aromatic character, and or in the first place the corresponding benzdiazacyclic or benztezoic five-membered, and benzoxiazazyclic, benzoxaz , wherein in radicals R4 a substitutable ring nitrogen atom z. B. can be substituted by lower alkyl.
Representative of such R4 groups are 1-methyl-imidazol-2-yl, 1,3-thiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2 -yl, 1,3,4,5-thiatriazol-2- yl, 1, 3-oxazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol--2-yl, 1,3,4,5-0xatriazol-2-yl, 2-quinolyl, 1-methyl-benzimidazol-2 -yl, benzoxazol-2-yl and especially benzthiazol-2-yl.
Further groups R4 are acyl residues of organic carboxylic or thiocarboxylic acids, such as optionally substituted, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic, acyl or thioacyl groups with up to 18, preferably up to 10, carbon atoms, such as lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, lower thioalkanoyl, e.g. B. Thioacetyl or thiopropionyl, cycloalkane carbonyl, e.g. B. Cyclohexane carbonyl, cycloalkane thiocarbonyl, e.g. B.
Cyclohexanthiocarbonyl, benzoyl, thiobenzoyl, naphthylcarbonyl, naphthylthiocarbonyl, heterocyclic carbonyl or thiocarbonyl, such as 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, 2- or 3-thenoyl, 2- or 3-furoyl, 2-, 3- or 4-pyridylthiocarbonyl, 2- or 3-thiothenoyl, 2- or 3-thiofuroyl, or correspondingly substituted, for example by lower alkyl, such as methyl, halogen, such as fluorine or chlorine, lower alkoxy, such as methoxy, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or poly-substituted Acyl or thioacyl groups.
In the groups -SO2-Rs and -S-SO2-Rs, R5 is an optionally substituted, in particular aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radical having up to 18, preferably up to 10, carbon atoms.
Suitable groups R5 are, for example, optionally substituted, such as by lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or polysubstituted alkyl, in particular lower alkyl, such as methyl, ethyl or butyl groups, alkenyl, such as allyl or butenyl groups, cycloalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexyl groups, or optionally by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, or nitrile, mono- or polysubstituted naphthyl or, in particular, phenyl groups, for example phenyl, o-, m- or preferably p-tolyl, o-, moderately preferably p-methoxyphenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, p -Biphenylyl, p-phenoxyphenyl, p-nitrophenyl or 1- or 2-naphthyl.
In a starting material of the formula III, R2A preferably represents an etherified hydroxyl group which forms an esterified carboxyl group, in particular under mild conditions, with the -C (= O) group, which ether functional group forms a functional group in a carboxyl protecting group R, A in in a known manner, e.g. B. can be protected as indicated above. A group R2A is e.g. B. in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as methoxy, a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, where halogen z. B. Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing 1-phenyl-lower alkoxy group, such as optionally, e.g. B. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. B. Benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, furthermore an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B.
Trimethylsilyloxy or halogen, e.g. B. Chlorine. In a starting material of the formula III, the radical Rla preferably denotes an amino protective group R1A, such as an acyl group Ac, in which free functional groups which may be present, e.g. B. Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups, in a manner known per se, amino groups e.g. B. by the abovementioned acyl, trityl, silyl or stannyl, and also substituted thio or sulfonyl radicals, and hydroxyl, carboxy or phosphono groups, for. B. by the above-mentioned ether or ester groups, incl. Silyl or stannyl groups can be protected, and Rlb hydrogen.
In a secondary amino group -N (R4a) (R4b) one of the substituents R4a and R4b is hydrogen and the other is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical which contains up to 18, in particular up to 12 and preferably up to 7, carbon atoms. Aliphatic hydrocarbon radicals R4a or R4b are, for example, optionally substituted, for. B. by lower alkoxy, such as methoxy, lower alkylthio, such as methylthio, cycloalkyl, such as cyclohexyl, aryl, such as phenyl or heterocyclyl, such as thienyl, substituted alkyl, in particular lower alkyl, for. B. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2-methylthioethyl, cyclohexylmethyl, benzyl or thienylmethyl.
Cycloaliphatic hydrocarbon radicals R4a or R4b are, for example, optionally substituted, for. B. cycloalkyl groups substituted by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, lower alkylthio, such as methylthio, cycloalkyl, such as cyclohexyl, aryl, such as phenyl or heterocyclyl, such as furyl, such as optionally substituted cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
In tertiary amino groups -N (R4a) (R4b) each of the substituents R4a and R4b denotes one of the aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals indicated, where R4a and R4b can be the same or different, and where both substituents R4a and R4b by a carbon-carbon bond or via an oxygen, sulfur or optionally substituted, such as lower alkylated, e.g. B. methylated nitrogen atom can be linked.
Suitable tertiary amino groups N (R4a) (R4b) are, for example, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-ethylamine, di-isopropylamino, N-methyl-isopropylamino, dibutylamino, N-methyl-isobutylamino, dicyclopropylamino, N-methyl-cyclopropylamylamino, dicycl N-methylcyclopentylamino, dicyclohexylamino, N-methyl-cyclohexylamine, N-methyl-cyclopentylamino, N-methyl-cyclohexylmethylamino, dibenzylamino, N-methylbenzylamino, N-cyclopropyl-benzylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1 1 H-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-piperazinyl or 4-methyl-1-piperazinyl.
The ring closure reaction of a compound of formula III to a compound of formula IV is carried out in a suitable inert solvent, for example in an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated hydrocarbon, such as methylene chloride, an ether, such as a di-lower alkyl ether, e.g. B.
Diethyl ether, a di-lower alkoxy lower alkane, such as dimethyloxyethane, a cyclic ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic nitrile, such as acetonitrile, or in a mixture thereof, optionally in the presence of a moisture-absorbing agent, e.g. B. a dried molecular sieve, at room temperature or with heating to about 1500C, preferably to about 80 to about 1000C, if desired in an inert gas such as nitrogen atmosphere.
The enamine of the formula IV formed by the ring closure reaction can be isolated, optionally as a crude product, or solvolysed in the same reaction solution to give a compound of the formula II. In the enamine of the formula IV which occurs as an intermediate, the double bond can be in the 2,3- or 3,4-position. A mixture of the two isomers can also be obtained. The crude product obtained can also already contain some solvolysis product of the formula II if water or alcohols of the formula R3-OH are not completely excluded in the ring closure reaction. Solvolysis can be prevented by working in the presence of moisture-absorbing agents, such as dry molecular sieves.
The solvolysis of enamines of the formula IV obtained is carried out by adding water or an alcohol of the formula R3-OH and, if appropriate, a catalytic to equimolar amount of an organic or inorganic acid, for example a carboxylic, sulfonic or mineral acid, such as ants, vinegar, Benzene, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid, at temperatures from about - 100 to about 400C, preferably at room temperature.
In the ring closure and solvolysis reaction, depending on the starting material and reaction conditions, uniform compounds of the formula II or mixtures of compounds of the formula II can be obtained. Mixtures obtained can in a conventional manner, for. B. with the help of suitable separation methods, e.g. B. through adsorption and fractional elution, incl. Chromatography (column, paper or plate chromatography) using suitable adsorbents such as silica gel or aluminum oxide and eluents, further by fractional crystallization, solvent distribution, etc. be separated.
In the process according to the invention, as well as in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, e.g. B. free amino groups e.g. B. by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups, e.g. B. by etherifying or esterifying, and free carboxyl groups e.g. B. through esterification, incl. Silylation, temporarily protected in a manner known per se and released after the reaction, in a manner known per se, if desired, individually or together. So you can preferably z. B. Amino, hydroxyl, carboxyl or phosphono groups in an acyl radical R1A or
Rlb z. B. in the form of acylamino, such as those mentioned above, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino-, 2-bromoethoxycarbonylamino-, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino-, diphenylmethoxycarbonylamino- or tert. -Butyloxycarbonylamino-, of aryl or aryl-lower alkylthioamino-, e.g. B.
2-nitrophenylthioamino, or arylsulfonylamino, e.g. B.
4-methylphenylsulfonylamino or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene amino groups, or of acyloxy such as the above, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2 trichloroethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy groups, or of esterified carboxy such as the above, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, or
O, O'-disubstituted phosphono- such as the above, e.g. B. O, O'-di-lower alkylphosphono-, e.g. B. Protect O, O'-Dimethyl-phosphonogrup- and subsequently, if necessary after conversion of the protective group, eg. B. a 2-bromoethoxycarbonyl in a 2-iodoethoxycarbonyl group, in a manner known per se and depending on the type of protective group, for. B.
a 2,2,2-trichloroethoxycarborylamino or 2-iodoethoxycarbonylamino group by treatment with suitable reducing agents, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, a diphenylmethoxycarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, an aryl or aryl-lower alkylthioamino group by treatment with a nucleophilic reagent such as sulfurous acid, an arylsulfonylamino group by means of electrolytic reduction, a 1-lower alloxycarbonyl-2-propylene aminoglyl, or a tert. -Butyloxycarbonyloxy group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, or a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy group by treatment with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or
a diphenylmethoxycarbonyl group by treatment with formic or trifluoroacetic acid or by hydrogenolysis, or an O, O'-disubstituted phosphono group by treatment with an alkali metal halide, if desired, e.g. B. partially, split.
In a compound of formula IA obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified carboxyl group of formula -C (= O) -R2A, this can be carried out in a manner known per se, e.g. B. depending on the type of group R2A, be converted into the free carboxyl group. An esterified, e.g. B. by a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, or by a benzyl radical esterified carboxyl group, can be obtained by hydrolysis in a weakly basic medium, e.g. B. by treatment with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH of about 9 to 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, can be converted into a free carboxyl group.
A carboxyl group esterified by a suitable 2-halogeno lower alkyl or an arylcarbonylmethyl group can e.g. B. by treatment with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. Zinc, or a reducing metal salt, such as a chromium II salt, e.g. B. Chromium II chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which, together with the metal, can produce nascent hydrogen, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, with water preferably being added, by a an arylcarbonylmethyl group esterified carboxyl group also by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl grouping, e.g. B.
by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. B. less than 290 my if the arylmethyl group e.g. B. one in the 3-, 4- and / or 5-position, for. B. represents substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, for. B. over 290 mp if the arylmethyl group e.g. B. means a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, one by a suitably substituted methyl group, such as tert. -Butyl or diphenylmethyl, esterified carboxyl group z. B. by treatment with a suitable acidic agent, such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound, such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group, furthermore a carboxyl group present in anhydride form by hydrolysis, e.g. B.
by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent, such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B.
Palladium catalyst are split.
A z. B. carboxyl group protected by silylation or stannylation can be prepared in a conventional manner, e.g. B. by treatment with water or an alcohol.
Compounds of the formula IA obtained can be converted into other compounds of the formula IA in a manner known per se.
In a compound obtained, e.g. B. an amino protective group RIA or R1b, in particular an easily removable acyl group, in a manner known per se, e.g. B. a cx-poly-branched lower alkoxycarbonyl group, such as tert. -Butyloxycarbonyl, by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl group, such as 2,2,2-tichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding metal compound, e.g. B. Zinc, or a chromium-II compound, such as chloride or acetate, are advantageously split off in the presence of a hydrogen-generating agent nascent with the metal or the metal compound, preferably in the presence of water-containing acetic acid.
Furthermore, in a compound of the formula IA obtained in which a carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 is preferably one, e.g. B. by esterification, including by silylation, e.g. B. represents a protected carboxyl group by reacting with a suitable organic halogen silane or halogen-tin-IV compound, such as trimethylchlorosilane or tri-n-butyl-tin chloride, an acyl group R1a or R, b, in which free functional groups which may be present are optionally protected, by treatment with an imide halide binding agent, reacting the resulting imide halide with an alcohol and cleaving the imino ether formed, a protected, e.g. B.
a carboxyl group protected by an organic silyl radical can be released in the course of the reaction.
Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are, above all, acid halides, such as acid bromides and in particular acid chlorides. These are primarily acid halides of inorganic acids, especially of phosphoric acids, such as phosphorus oxy, phosphorus tri and in particular phosphorus pentahalides, e.g. B. Phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechylphosphorus trichloride, and also acid halides, in particular chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids, such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.
The reaction with one of the imide halide-forming agents mentioned is usually carried out in the presence of a suitable, in particular organic base, primarily a tertiary amine, e.g. B. a tertiary aliphatic mono- or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, e.g. B. Trimethyl-, triethyl- or N, N-diisopropyl-N-ethyl-amine, furthermore an N, N, N ', N'-tetraniederalkyl-lower alkylenediamine, e.g. B.
N, N, N ', N' tetramethyl-1, 5-pentylene diamine or N, N, N ', N' tetramethyl-1,6-hexylenediamine, a mono or bicyclic mono- or diamine, such as an N -substituted, e.g. B.
N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amines, e.g. B. N-methylpiperidine or N-methylmorpholine, further 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrimidine (diazabicyclonones; DBN), or a tertiary aromatic amine such as a di-lower alkyl aniline, e.g. . B. N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base, such as quinoline or isoquinoline, especially pyridine, preferably in the presence of a solvent, such as an optionally halogenated, e.g. B.
chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride. Approximately equimolar amounts of the imide halide forming agent and the base can be used; the latter can also in excess or deficit, z. B. in about 0.2 to about 1-fold amount or then in an approximately up to 10-fold, in particular an approximately 3 to 5-fold excess.
The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out under cooling, e.g. B. carried out at temperatures from about -500C to about + 100C, but also at higher temperatures, i. H. e.g. B. up to about 75 "C, if the stability of the raw materials and products allows an elevated temperature.
The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is reacted according to the process with an alcohol, preferably in the presence of one of the bases mentioned, to give the imino ether. Suitable alcohols are e.g. B. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, for. B. chlorinated, or having additional hydroxyl groups, lower alkanols, e.g. B. Ethanol, propanol or butanol, especially methanol, also 2-halogeno-lower alkanols, e.g. B.
2,2,2-trichloroethanol or 2-bromoethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol.
Usually one uses, e.g. B. to about 100 times, excess of the alcohol and preferably works under cooling, e.g. B. at temperatures from about -500C to about 10 C.
The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The imino ether can be cleaved by treatment with a suitable hydroxy compound, preferably by hydrolysis, furthermore by alcoholysis, the latter being able to take place directly after the formation of the imino ether if an excess of alcohol is used. It is preferably water or an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or an aqueous mixture of an organic solvent such as an alcohol. One usually works in an acidic medium, e.g. B. at a pH of about 1 to about 5, which if necessary can be obtained by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B.
Sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B. a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, borofluorohydric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
The three step process for cleaving an acyl group described above is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere, such as a nitrogen atmosphere.
If the imide halide intermediate obtainable by the above process is reacted with a salt, such as an alkali metal salt of a carboxylic acid, in particular a sterically hindered carboxylic acid, instead of with an alcohol, a compound of the formula IA is obtained, in which both residues R1a and Rlb represent acyl groups .
In a compound of formula IA, in which both Rla and Rlb are acyl groups, one of these groups, preferably the less sterically hindered, e.g. B. selectively removed by hydrolysis or aminolysis.
In a compound of formula IA, in which RA and Rlb together with the nitrogen atom represent a phthalimido group, this can e.g. B. by hydrazinolysis, d. H. when treating such a compound with hydrazine, be converted into the free amino group.
Certain acyl residues RIA an acylamino grouping in compounds obtainable according to the invention, such as. B. the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, wherein carboxyl, e.g. B. by esterifying, in particular by diphenylmethyl, and / or the amino group, e.g. B. protected by acylation, in particular by an acyl radical of an organic carboxylic acid, such as halogeno lower alkanoyl, such as dichloroacetyl, or phthaloyl, can also be treated by treatment with a nitrosating agent, such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt, such as benzene diazonium chloride, or with a positive halogen releasing agents such as an N-halo amide or imide, e.g. B.
N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid, together with a nitro- or cyano-lower alkane and adding the reaction product with a hydroxyl-containing agent, such as water or a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or, if in the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical R1A the amino group is substituted and the carboxy group z. B. is protected by esterification, and R, b preferably represents an acyl radical, but can also mean hydrogen, by standing in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound by methods known per se.
A formyl group RIA can also be treated with an acidic agent, e.g. B. p. Toluene sulfonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, e.g. B. dilute ammonia, or a decarbonylating agent, e.g. B. Tris (triphenylphosphine) rhodium chloride can be split off.
A triarylmethyl, such as the trityl group R1A z. B.
by treatment with an acidic agent such as a mineral acid, e.g. B. Hydrochloric acid, be split off.
In a compound of the formula IA, in which R1a and Rlb are hydrogen, the free amino group can be substituted by methods known per se, primarily by acylation by treatment with acids, such as carboxylic acid, or reactive derivatives thereof.
If a free acid, preferably with protected, optionally present functional groups, such as an optionally present amino group, is used for the acylation, suitable condensing agents, such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl-, N, N'-dipropyl, are usually used -, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl or N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, or isoxazolinium salts, for example N-ethyl -5-phenylisoxazolinium-3 'sulfonate and N-tert. -Butyl-5-methyl-isoxazolinium perchlorate, or a suitable acylamino compound, e.g. B. 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.
The condensation reaction is preferably carried out in one of the anhydrous reaction media mentioned below, for example in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.
An amide-forming, functional derivative of an acid, preferably with protected optionally present groups, such as an optionally present amino group, is primarily an anhydride of such an acid, including, and preferably, a mixed anhydride. Mixed anhydrides are e.g. B. those with inorganic acids, especially with hydrohalic acids, d. H. the corresponding acid halides, e.g. B. chlorides or bromides, further with hydrochloric acid, d. H. the corresponding acid azides, with a phosphoric acid, e.g. B. Phosphoric acid or phosphorous acid, with a sulfuric acid, e.g. B. Sulfuric acid, or with hydrocyanic acid.
Other mixed anhydrides are e.g. B. those with organic acids, such as organic carboxylic acids, such as with, if necessary, for. B. lower alkane carboxylic acids substituted by halogen such as fluorine or chlorine, e.g. B. Pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half esters, especially lower alkyl half esters, carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl half ester of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.
Furthermore, internal anhydrides such as ketenes, e.g. B. Diketene, isocyanates (i.e. H. internal anhydrides of carbamic acid compounds) or internal anhydrides of carboxylic acid compounds with carboxy-substituted hydroxy or amino groups, such as mandelic acid-O-carboxanhydride or the anhydride of 1-N-carboxyamino-cyclohexane carboxylic acid.
Other acid derivatives suitable for reaction with the free amino group are activated esters, usually with protected, optionally present functional groups, such as esters with vinylogenic alcohols (i.e. H. Enols), such as vinylogenic lower alkanols, or aryl esters, such as preferably, e.g. B. phenyl esters substituted by nitro or halogen, such as chlorine, e.g. B. Pentachlorophenyl, 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters such as benzotriazolesters, or diacylindno esters such as succinylimino or phthalylimino esters.
Other acylation derivatives are e.g. B. substituted formimino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives of acids, or N-substituted N, N-diacylamines, such as an N, N-diacylated aniline
Acylation with an acid derivative, such as an anhydride and in particular with an acid halide, can be carried out in the presence of an acid-binding agent, for example an organic base, such as an organic amine, e.g. B.
a tertiary amine such as tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, N, N-di-lower alkyl-aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or a pyridine-type base, e.g. B. Pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, e.g. B. Sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.
The above acylation can be carried out in an aqueous or preferably non-aqueous solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, such as N, N-di-lower alkylamide, e.g. B. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. B. Acetone, an ester e.g. B. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g. B. Acetonitrile, or mixtures thereof, and, if necessary, at reduced or elevated temperature and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere.
In the above N-acylation reactions one can start from compounds of the formula IA, in which R3 is lower alkyl or an optionally substituted a-phenyl-lower alkyl, e.g. B. Is benzyl or diphenylmethyl group and R2 has the above meaning, compounds with free carboxyl groups of the formula -C (= O) -R2, in which R2 is hydroxy, also in the form of salts, e.g. B.
Ammonium salts, such as with triethylamine, or in the form of a compound having a carboxyl group protected by reaction with a suitable organic phosphorus halide compound, such as with a lower alkyl or lower alkoxyphosphorodihalide, such as methylphosphorodichloride, ethylphosphorodibromide or methoxyphosphorodichloride; in the acylation product obtained, the protected carboxyl group can be prepared in a manner known per se, e.g. B.
as described above, incl. released by hydrolysis or alcoholysis.
An acyl group can also be introduced by a compound of formula IA, wherein R, a and Rlb together for a ylidene residue (which can also be added subsequently, e.g. B. by treating a compound wherein Rla and R1b is hydrogen with an aldehyde (such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde), e.g. B. acylated according to the methods given above, and the acylation product, preferably in neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.
An acyl group can also be introduced in stages. So you can z. B. in a compound of formula IA with a free amino group a halogen-lower alkanoyl, e.g. B. Bromoacetyl group, or e.g. B. by treatment with a carbonic acid dihalide such as phosgene, a halocarbonyl, e.g. B. Chlorocarbonyl group and introduce an N- (halogeno-lower alkanoyl) - or N- (halocarbonyl) amino compound with suitable exchange reagents, such as basic compounds, e.g. B. Tetrazole, thio compounds, e.g. B. 2-mercapto-1-methyl-imidazole, or metal salts, e.g. B. Sodium azide, or Alcohols, such as lower alkanols, e.g. B.
tert. -Butanol, implement and so to substituted N-lower alkanoyl or N-hydroxycarbonylamino compounds arrive.
In both reactants, free functional groups can be temporarily protected during the acylation reaction in a manner known per se and after acylation using methods known per se, e.g. B. released as described above.
The acylation can also be done by replacing an existing acyl group with another, preferably sterically hindered acyl group, e.g. B. by the method described above, by preparing the imide halide compound, treating it with a salt of an acid and hydrolytically cleaving off one of the acyl groups present in the product thus obtainable, usually the less sterically hindered acyl group.
You can also z. B. a compound of the formula IA, in which Rla represents a glycyl group, preferably substituted in the a-position, such as phenylglycyl, and R1b represents hydrogen, with an aldehyde, e.g. B. Formaldehyde, or a ketone such as lower alkanone, e.g. B. React acetone and thus arrive at compounds of formula IA, in which R1A and R1b together with the nitrogen atom represent a 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyl radical which is preferably substituted in the 4-position and optionally substituted in the 2-position.
In a compound of formula IA, wherein R1a and R1b are hydrogen, the free amino group can also be introduced by introducing a triarylmethyl group, e.g. B. by treatment with a reactive ester of a triaryl methanol, such as trityl chloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine.
An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. B. by treatment with a suitable silylating agent, such as with a dihalodi-lower alkyl silane, lower alkoxy-lower alkyl dihalosilane or tri-lower alkyl silyl halide, e.g. B.
Dichloro-dimethylsilane, methoxy-methyl-dichloro-silane, trimethylsilyl chloride or dimethyl-tert. -butyl-silyl chloride, such silyl halide compounds preferably in the presence of a base, e.g. B. Pyridine used, with an optionally N-mono-lower alkylated, N, N-di-lower alkylated, N-tri-lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkylsilylated N- (tri-lower alkylsilyl) amine (see e.g. B. British Patent No. 1 073 530), or with a silylated carboxamide, such as a bis-tri-lower alkylsilyl acetamide, e.g. B. Bis-trimethylsilyl acetamide, or trifluorosilylacetamide, further with a suitable stannylating agent, such as a bis (tri-lower alkyl tin) oxide, e.g. B. Bis (tri-n-butyltin) oxide, a tri-lower alkyltin hydroxide, e.g. B.
Triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl-lower alkoxytin, tetra-lower alkoxy-tin or tetraniederalkyl-tin compound, and a tri-lower alkyltin halide, e.g. B. Tri-n-butyl tin chloride (see e.g. B. Dutch version 67/11107).
In a compound of the formula IA obtainable according to the process which contains a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, such a compound can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. So you get esters z. B. by treatment with a suitable diazo compound, such as a diazo lower alkane, e.g. B. Diazomethane or diazobutane, or a phenyldiazo lower alkane, e.g. B. Diphenyldiazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as. B. Boron trifluoride, or also reacting with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterifying agent, such as a carbodiimide, e.g. B. Dicyclohexylcarbodiimide, and carbonyldiimidazole, furthermore with an N, N'-disubstituted O- or
S-substituted isourea or isothiourea, wherein a 0- and S-substituent z. B. Lower alkyl, especially tert. -Butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N'-substituents e.g. B. Are lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification method such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid.
Furthermore, acid halides such as chlorides (e.g. B. by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed e.g. B. with N-hydroxy nitrogen compound, such as N-hydroxy succinimide) or mixed anhydrides (obtained e.g. B. with halogenoformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, into an esterified carboxyl group.
In an obtained compound with an esterified one
Grouping of the formula -C (= O) -R2 this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, for. B. 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt such as sodium iodide in the presence of a suitable solvent such as acetone in 2-iodoethoxycarbonyl.
Mixed anhydrides can be prepared by a compound of formula IA with a free carboxyl group of formula -C (= O) -R2, preferably a salt, especially an alkali metal, e.g. B. Sodium, or ammonium, e.g. B. Triethylammonium salt thereof, with a reactive derivative such as a halide, e.g. B. the chloride, an acid, e.g. B. a halogenoformic acid lower alkyl ester or a lower alkane carboxylic acid chloride.
In a compound which is obtainable according to the process and has a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, such a compound can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preference being given to reactive, functionally modified derivatives, such as the abovementioned acid halides, general esters and also the abovementioned activated esters or mixed anhydrides of the corresponding acid are reacted with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. B. by compounds of formula IA, wherein R2 is hydroxy, or salts such as alkali metal, e.g. B. Sodium salts thereof, treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the above-mentioned silylating or stannylating agents; see e.g. B. British Patent No. 1 073 530 or Dutch version no. 67/17107.
Furthermore, modified functional substituents in groups RIA, R1b and / or R2, such as substituted amino groups, acylated hydroxyl groups, esterified carboxy groups or O, O'-disubstituted phosphono groups, by methods known per se, e.g. B. the above described, release, or free functional substituents in groups R1A, Rlb and / or R2, such as free amino, hydroxyl, carboxy or phosphono groups, according to methods known per se, e.g. B.
Acylation or Esterify or Substitute, change functionally. For example, B. an amino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base, such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, convert into a sulfoamino group. Furthermore, the reaction mixture, obtained by reacting an acid addition salt of a 4-guanylsemicarbazide with sodium nitrite, with a compound of formula IA or IB, wherein z. B. the amino protective group R1A represents an optionally substituted glycyl group, and thus convert the amino group to a 3-guanylureido group.
Furthermore, compounds with aliphatic halogen, e.g. B. with an optionally substituted a-bromoacetyl grouping, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl phosphite compounds, and thus obtain corresponding phosphono compounds.
Salts of compounds of the formula IA can be prepared in a manner known per se. So you can salts of such compounds with acidic groups such. B. act with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. B. form the sodium salt of a-ethyl caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of
Compounds of the formulas IA and IB with basic groupings are obtained in a conventional manner, for. B. by treating with an acid or a suitable anion exchange reagent.
Internal salts of compounds of the formula IA which contain a salt-forming amino group and a free carboxy group can, for. B. by neutralizing
Salts, such as acid addition salts, on the isoelectric
Period, e.g. B. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers. Salts of
1-Oxides of compounds of the formula IA with salt-forming groups can be prepared in an analogous manner.
Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, metal and ammonium salts e.g. B.
by treatment with suitable acids, and acid addition salts z. B. by treating with a suitable basic agent.
Obtained mixtures of isomers can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers z. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes. Racemates obtained can in a conventional manner, if appropriate after the introduction of suitable salt-forming groups, for. B. by forming a mixture of diastereomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereomeric salts and converting the salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with them, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected so that the compounds listed at the outset as particularly preferred are obtained.
In the starting compounds of the formula III, the leaving group Y is preferably a group -SO2-Rs, where Rs has the stated meaning, but in particular the indicated preferred meaning.
The process according to the invention is distinguished from previously known processes in that it consists of cheap, easily accessible starting materials, such as, in particular, the 1-oxides of the penicillins G or V which can be prepared by fermentation and 6-amino-penicillanic acid, the reactive groups of which are known in any way Protected in this way and easily released again after the reaction starts, and the intermediate products required according to the invention are produced in high yields. In particular, it also allows the direct preparation of compounds of the formula I in which R3 is hydrogen without having to split off a hydroxyl protective group R3.
The starting materials of the formula III can be prepared, for example, by the process specified in DOS 2 606 196.
The pharmacologically useful compounds of the present invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral or preferably parenteral administration. So you use tablets or gelatin capsules, which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. Have silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners. Furthermore, the new pharmacologically active compounds in the form of injectable, for. B. Use intravenously administered preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these z. B. from lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, e.g. B. Mannitol can be prepared before use.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B. Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are manufactured in a manner known per se, e.g. B.
by means of conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lypophilisates up to 100% of the active ingredient.
In connection with the present description, organic radicals denoted by below contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl residues contain up to 20, preferably up to 12 and primarily up to 7 carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius. The cephem compounds mentioned in the examples have the R configuration in the 6- and 7-positions and the azetidinone compounds mentioned in the 3- and 4-positions.
Example I
A solution of 160 mg (0.23 mmol) of a mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3- (1-pyrrolidyl) - Crotonic acid p- nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester in 3 ml of dry acetonitrile is heated under nitrogen at 80 ° C. for about 4 hours until thin-layer chromatography (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1) is no longer detectable. The heating bath is removed, the reaction mixture containing the 7j3-phenoxyacetamido-3-pyrrolidinocephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester, with p-toluenesulfonic acid (approx. 0.23 mmol) and 0.2 ml of water and stirring was continued for 2 hours at room temperature.
The reaction mixture is diluted with benzene, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is triturated at 0 C with diethyl ether and gives the pale yellow 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester.
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2.95; 3.3; 5.6; 5.75 (sh); 5.9; 5.95 (sh); 6.55; 7.45; 8.15 and 8.3 tt; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 3.4 (2H, q, J = 17 Hz); 4.57 (2H, s); 5.06 (1H, d; J = 5 Hz); 5.35 (2H, q, J = 14 Hz); 5.7 (1H, dd, J = 5.10 Hz); 6.8-8.4 (10H, c) and 11.4 (i, br. s. ).
The starting materials can be obtained as follows: a) A solution of 36.6 g (0.1 M) 6-phenoxyacetamido penicillanic acid 1 ss-oxide, 11.1 ml (0.11 M) triethylamine and 23.8 g ( 0.11 M) p-nitrobenzyl bromide in 200 ml of dimethylformamide is stirred for 4 hours at room temperature under nitrogen. The reaction solution is then introduced into 1.5 l of ice water, the precipitate is filtered off, dried and recrystallized twice from ethyl acetate-methylene chloride.
The colorless, crystalline 6-phenoxyacetamidopenicillanoic acid -p-nitrobenzyl ester-1 P-oxide melts at 179-180 "C.
b) A solution of 5.01 g (10 mmol) of 6-phenoxyacet amidopenicillanoic acid-p-nitrobenzyl ester l-oxide and 1.67 g (10 mmol) of 2-mercaptobenzothiazole in 110 ml of dry toluene is refluxed for 4 hours in a nitrogen atmosphere cooked. The solution is distilled to approx. 25 ml concentrated and with approx. Diluted 100 ml ether. The precipitated product is recrystallized from methylene chloride ether and the 2- [4- (benzothiazole -2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylene-butyric acid p-nitrobenzyl ester of melting point 138 is obtained up to 141 "C.
c) To a solution of 3.25 g (5.0 mmol) of 2- [4- (benzothiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3-methylene-butyric acid p- nitrobenzyl ester in 200 ml acetone / water 9: 1 (v / v) 1.06 g of finely powdered silver nitrate is added. The solution of 890 mg (5 mmol) of sodium p-toluenesulfinate in 100 ml of the same solvent mixture is then introduced (within ten minutes). A light yellow precipitate forms immediately. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is filtered with the addition of Celite. The filtrate is diluted with water and extracted twice with ether. The combined ether extracts are dried over sodium sulfate and, after concentration, give the pale yellow solid 2-f4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester.
Thin layer chromatogram on silica gel (toluene / ethyl acetate 2: 1): Rf value = 0.24; IR spectrum (in CEI2CI2): characteristic bands at 3.90, 5.56, 5.70, 5.87, 6.23, 6.53, 6.66, 7.40, 7.50, 8.10 , 8.72, 9.25, 10.95 Il. The product can be used in the subsequent reaction without further purification.
The same compound can also be obtained by the following methods: ci) To a solution of 3.25 g (5.0 mmol) of 2- [4- (benzothiazol-2-yldithio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidine-1 -yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester in 200 ml acetone / water 9: 1 (v / v) 1.58 g (1.2 equivalents) of silver p-toluenesulfinate is added in portions over 10 minutes. The suspension is stirred for one hour at room temperature, filtered and further processed as described in Example 1c).
The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl] -3-methylene-butyric acid p-nitrobenzyl ester is obtained in quantitative yield.
Silver p-toluenesulfinate is obtained as a colorless precipitate by combining aqueous solutions of equimolar amounts of silver nitrate and sodium p-toluenesulfinate. The product is dried in vacuo for 24 hours.
cii) The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido -2-oxonzetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester can also be prepared analogously to Example lci) from 3.25 g of 2- [4- (benzothiazole -2-yldithio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester and 1.87 g (2 equivalents) of copper-II-di-p-toluenesulfinate can be obtained in quantitative yield.
The copper-II-di-p-toluenesulfinate is obtained by reacting copper sulfate and sodium p-toluenesulfinate (2 Aeq. ) preserved in water. After filtering off, the salt is dried under vacuum at 60 ° C. for 12 hours.
ciii) The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2oxoazetidin-l-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester can also be prepared analogously to Example lci) from 130 mg of 2- [4- (benzothiazole -2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester and 85 mg (2 equivalents) of tin-II-di-p-toluenesulfinate can be obtained.
The tin-II-di-p-toluenesulfinate is obtained by reacting tin-II-chloride (2H2O) and sodium p-toluenesulfinate in water. After filtering off and washing with water, the salt is dried in vacuo for about 12 hours at 50-600C civ) The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido- -2-oxoazetidin-1 -yl] -3 - p-nitrobenzyl methylenebutyrate can also be prepared analogously to example lci) from 130 mg of 2- [4- (benzothiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-p-nitrobenzyl methylenebutyrate and 102 mg (2 equivalents) of mercury-II-di-p-toluenesulfinate can be obtained.
The mercury-II-di-p-toluenesulfinate is obtained by reacting mercury-II-di-acetate and sodium p-toluenesulfinate in water. After filtering off and washing with water, the salt is dried in vacuo at 50 to 60 ° C. for about 12 hours.
cv) A solution of 517 mg (1.02 mmol) of 6-phenoxyacetamido-penicillanic acid-p-nitrobenzyl ester-1,8-oxide and
187 mg (1.2 mmol) of p-toluenesulfinic acid in 10 ml of 1,2-dimethoxyethane (or dioxane) is refluxed for 4.5 hours in the presence of 3.5 g of a molecular sieve 3A and in a nitrogen atmosphere, followed by a further 308 mg (1.98 mmol) p-toluenesulfinic acid dissolved in 2 ml of 1,2-dimethoxyethane in five portions at 45 minute intervals. After 4.5 hours, the reaction mixture is poured into 100 ml of the above aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The residue is chromatographed on silica gel thick-layer plates with toluene / ethyl acetate 2: 1 and gives the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p -nitrobenzyl ester.
cvi) A mixture of 250 mg (0.5 mmol) of 6-phenoxy acetamidopenicillanoic acid p-nitrobenzyl ester 1,8-oxide, 110 mg (0.61 mmol) of p-toluenesulphonyl cyanide and 5 mg (0.022 mmol) of benzyl triethylammonium chloride in 2 ml of dry, peroxide-free dioxane is stirred under argon at 110C for 4.5 hours. The solvent is evaporated off in vacuo and the remaining yellow oil is chromatographed on acid-washed silica gel. Elution with 30% ethyl acetate in toluene gives the 2-F4- (p-toluenesulfonylfthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester.
cvii) A mixture of 110 mg (0.61 mmol) of p-toluenesulphonyl cyanide and 4.5 mg (0.021 mmol) of tetraethylammonium bromide in 1 ml of pure dioxane is stirred at 110C under argon for 30 minutes. A suspension of 250 mg (0.5 mmol) of 6-phenoxyacetamidopenicillanoic acid -p-nitrobenzyl ester-1, + - oxide in 1 ml of dioxane is added and the resulting solution is stirred for 4 hours at 110 ° C. under argon. The solvent is removed in vacuo, the crude product is dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried with magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo to give crude 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester.
d) In a solution of 1.92 g (3.0 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj -3-methylene-butyric acid p-nitrobenzyl ester in 30 ml of dry methyl acetate are introduced at -78 "C within 33 minutes 1.1 equivalents of ozone. Excess ozone is then immediately removed using a nitrogen stream (15 min. at -780C) removed. 2.2 ml of dimethyl sulfide (10 equivalents) are added and the solution warmed to room temperature. After standing for 5 hours, the solvent is distilled off in vacuo and the colorless oil which remains is taken up in 100 ml of benzene. The benzene solution is washed with three 50 ml portions of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
After recrystallization of the residue from toluene, the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxycrotonic acid p-nitrobenzyl ester of melting point 159-160 ° C. is obtained.
di) The one according to Example 1. cvii) crude 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester is dissolved in 20 ml MeW thylacetate and ozonized at -70 "C. until starting material is no longer available according to the thin layer chromatogram. A stream of nitrogen is then passed through the solution and heated to 0-5 ° C. A solution of 300 mg of sodium bisulfite in 5 ml of water is added and the mixture is stirred for about 5 minutes until no more ozonide can be detected with potassium iodide starch paper.
The mixture is diluted with ethyl acetate, the aqueous phase is separated, and the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and freed from solvent in vacuo. The crude product is dissolved in 3 ml of methylene chloride and 15 ml of toluene are added. The precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from methanol and gives the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester of melting point 159 to 1600C.
e) A solution of 641 mg (1 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxycrotonic acid p-nitrobenzyl ester in 5 ml of dry pyridine is added to cooled to -100C in an acetone-ice bath, 285 mg (1.5 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride were added and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for about 5 hours until starting material was no longer detectable by thin layer chromatography (silica gel: toluene / ethyl acetate 1: 1) is. The reaction solution is diluted with 50 ml of benzene, washed with water, ice-cold 10% of the aqueous citric acid solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3 -phenoxyacetamido2-oxoacetidin-1-yl] -3-p-toluenesulfonyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester of pale yellow color, which is sufficiently pure for further processing, is obtained . IR spectrum (methylene chloride): Characteristic bands at 5.6; 5.8; 5.9; 6.55; 7.45; 8.55 and 8.75 tt; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Deuterocbloroform): 8 in ppm: 2.4 (6H, s); 2.45 (3H, s); 4.4 (2H, q, J = 15 Hz); 5.3 (2H, s); 5.3 (1H, dd, J = 5.10 Hz); 5.8 (1H, d; J = 5 Hz) 6.6-8.4 (18 H, c).
f) A solution of 80 mg (0.1 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-p- toluenesulfonyloxy-crotonic acid p- nitrobenzyl ester and 0.0175 ml pyrrolidine (0.21 mmol) in 2 ml dry tetrahydrofuran is stirred under a nitrogen atmosphere for about 1 hour until starting material is no longer detectable by thin layer chromatography (silica gel: toluene / ethyl acetate 1: 1). The reaction mixture is diluted with 10 ml of benzene, washed with twice 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is chromatographed on silica gel thick-layer plates with toluene / ethyl acetate 1: 1 and gives a mixture consisting of the colorless 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoacetidine-1-yl] -3 - (1-pyrrolidyl) -crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester.
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 5.6; 5.95; 6.55; 7.45 and 8.75 p; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 1.6-2.2 and 3.0-3.8 (8 H, c); 2.08 and 2.27 (3H, s); 2.38 and 2.39 (3H, s); 4.42 (2H, q, J = 15 Hz) 4.8-6.0 (4H, c); 6.6-8.4 (14H, c).
The same compounds can also be obtained as follows: fi) A solution of 256 mg (0.4 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] cooled to 10 C -3-hydroxycrotonic acid p-nitrobenzyl ester in 5 ml of dry methylene chloride is mixed with 0.1115 ml (0.8 mmol) of triethylamine under nitrogen and then 0.062 ml (0.8 mmol) of methanesulfonyl chloride. After one hour, 0.104 ml (1.24 mmol) of freshly distilled pyrrolidine is added and the mixture is stirred at 10 C for a further 2 hours.
The reaction solution is diluted with 20 ml of methylene chloride, washed with three times 15 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is triturated with diethyl ether and gives a mixture consisting of the slightly yellow 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (1- -pyrrolidyl) - crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid p-nitrobenzyl ester, which can be used in this form in the next stage.
The methanesulfonic acid ester formed as an intermediate can also be isolated or be prepared as follows: fii) A solution of 128 mg (0.2 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2--oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxy- cooled to 10 C Crotonic acid p-nitrobenzyl ester in 1 ml of dry methylene chloride is mixed with 0.042 ml (0.3 mmol) of triethylamine and 0.017 ml (0.22 mmol) of methanesufonyl chloride under nitrogen and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with 10 ml of methylene chloride, washed with 3 times 10 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue containing the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-I-yll -3-methanesulfonyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester cannot be chromatographically determined because of instability clean well, but is pure enough to [z. B. to be processed according to the example Ifi) l.
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 5.55; 5.7; 5.8; 6.55; 7.45; 8.55; 8.75 p; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 2.37 (3H, s); 2.39 and 2.5 (3H, s); 3.12 and 3.27 (3H, s); 4.39 and 4.41 (2H, s); 5.2 (1H dd, J = 5.10 Hz); 5.25 (2H, s); 5.88 and 5.95 (1H, d, J = 5 Hz); 6.6-8.4 (15H, c).
Example 2
A solution of 148 mg (0.2 mmol) of a mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (N-methyl-cyclohexylamino ) -crotonic acid-p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester, in 3 ml of dry acetonitrile is heated under nitrogen at 80 C for about 4 hours, until starting material is no longer detectable by thin layer chromatography (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1). The heating bath is removed, 38 mg (0.2 mmol) of p-toluenesulfonic acid and about 0.2 ml of water are added to the reaction mixture, and stirring is continued for 2 hours at room temperature.
The reaction mixture is diluted with benzene, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is triturated at 0 ° C. with diethyl ether and gives the pale yellow 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy--3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester. IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2.95; 3.3; 5.6; 5.75 (sh); 5.9; 5.95 (sh); 6.55; 7.45; 8.15 and 8.3 p; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (deuterochloroform): 8 in ppm: 3.4 zH, q, J = 17 Hz); 4.57 (2H, s); 5.06 (1H, d;
J = 5 Hz); 5.35 (2H, q, J = 14 Hz); 5.7 (1H dd, J = 5.10 Hz); 6.8-8.4 (10H, c) and 11.4 (1H, br. s. ).
The starting material can be obtained as follows:
A solution of 160 mg (0.2 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-p -toluenesulfonyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester in 2 ml of dry tetrahydrofuran is mixed with 0.056 ml (0.42 mmol) of N-methyl-N -cyclohexylamine in a nitrogen atmosphere and with stirring and stirring is continued for about 2 hours at room temperature until thin layer chromatography (silica gel: toluene / ethyl acetate 1: 1) no starting material is detectable. The reaction solution is diluted with benzene, washed several times with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is chromatographed on 10 g of acid-washed silica gel with benzene / ethyl acetate 3: 1. A mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3- -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (N-methyl-cyclohexylamino) -crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding Isocrotonic acid ester as a pale yellow oil IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2.95; 3.4; 5.6; 5.8; 6.55; 7.4 and 8.75 p.
Example 3
Analogously to Example 1, starting from a mixture consisting of the 2- [4-p- (toluenesulfonylthio) -3-phenoxy-acetamido) -2-oxoazetidin-1-yl] -3-cyclohexylamino-crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester of 7ss-phenoxyacetamido-3-cyclohexylamino-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of 2 and 3-cephem derivative) and from this the 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4 -carboxylic acid p-nitrobenzyl esters are produced.
The starting material can be obtained as follows: a) A solution of 160 mg (0.2 mmol) of 2- [4-p- (toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido) -2-oxoazetidin-1-yl] -3- p -toluenesulfonyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester in 2 ml of dry tetrahydrofuran is mixed under nitrogen with 0.0577 ml (0.5 mmol) of cyclohexylamine and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction solution is diluted with benzene, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue, containing a mixture consisting of the 2- [4-p- (toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido) -2-oxoazetidin-1-yl] -3-cyclo-hexylamino-crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding Isocrotonic acid ester, can be processed without cleaning.
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2.9; 3.4; 5.6; 5.9; 6.0; 6.25; 6.55; 7.45; 8.10 and 8.75 ll; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 1.8-2.0 (llH, c) 2.02 (3H, s); 2.35 (3H, s); 4.43 (2H, s); 4.95 (1H dd, J = 5.10 Hz); 5.17 (2H, s); 5.80 (1H, d, J = 5 Hz); 6.6-9.2 (1 so, c).
Example 4 a) A suspension of 4.85 g of 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 25 ml of carbon tetrachloride and 27 ml of water is mixed with 3.0 in succession at 20 with vigorous stirring g of potassium bicarbonate, 3.8 ml of dimethyl sulfate and 1.93 g of tetrabutylammonium bromide were added. Stir vigorously at 20 for 4 hours.
After dilution with 50 ml of water, the mixture is extracted twice with 50 ml of methylene chloride. Evaporation of the extracts dried over sodium sulfate and crystallization of the residue from methylene chloride ether gives the 713-phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester.
b) A solution of 250 mg (0.5 mmol) of 7ss-phenoxy-acetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 2 ml of methanol / tetrahydrofuran 1: 1 becomes 1 hour under Atmospheric pressure pre-hydrogenated mixture of 5% palladium / carbon in 2 ml of the same solvent and hydrogenated for 3 hours at room temperature and atmospheric pressure. After this time, about 90% of the calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 10 ml of methylene chloride and extracted with 2 times 10 ml of 5% but aqueous sodium bicarbonate solution.
The combined bicarbonate extracts are neutralized at 0 C with dilute hydrochloric acid and extracted with 3 times 10 ml of methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. After crystallization from chloroform / pentane, the residue gives the 7 P-phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid with a melting point of 173-174 "C.
c) To a suspension of 2.55 g (7 mmol) of 7ss-phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid and 2.9 ml (22.4 mmol) of N, N-dimethylaniline in 11 ml of absolute methylene chloride is added under nitrogen at 20 ° C. to 0.7 ml (5.7 mmol) of dimethyl dichlorosilane and then stirred at the same temperature for 30 minutes. The resulting clear solution is cooled to -20 ° C., mixed with 1.6 g (7.7 mmol) of solid phosphorus pentachloride and stirred for 30 minutes.
At the same temperature, a pre-cooled (-20 "C) mixture of 0.9 ml (7 mmol) of N, N-dimethylaniline and 0.9 ml of n-butanol is added, followed by 10 ml of pre-cooled (- 200C) n-butanol was added and the mixture was then stirred at -20 ° C. for 20 minutes and without cooling for 10 minutes. At about - 10 "C, 0.4 ml of water is added, the mixture is stirred for about 10 minutes in an ice bath (0 C), then 11 ml of dioxane is added, and after stirring for a further 10 minutes at 0 C, 4.5 ml of tri-n-butylamine are added in portions until the samples diluted with water assume a constant pH of 3.5. After stirring for 1 hour at 0 C, the precipitate is filtered off, washed with dioxane and recrystallized from water / dioxane.
The 7ss-amino-3-methoxy-ceph-3-em 4-carboxylic acid hydrochloride dioxanate obtained has a melting point of more than 300 ° C. Thin layer chromatogram: Rf value 0.17 (silica gel; system n-butanol / carbon tetrachloride / methanol / formic acid / water 30:40:20: 5: 5).
ci) A suspension of 11.75 g of 93 percent (equivalent to
10.93 g of 100% 7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph--3-em-4-carboxylic acid and 13.4 ml (12.73 g) of N, N-dimethylaniline in 47 ml of abs. Methylene chloride (distilled over PzO5) is admixed with 3.6 ml (3.87 g) of dimethyldichlorosilane at +20 ° C. under nitrogen and then stirred at the same temperature for 30 minutes.
The now clear solution is cooled to - 18 "/ - 19" and mixed with 7.8 g of solid phosphorus pentachloride, the internal temperature rising to - 10 ". After stirring for 30 minutes in a -200 bath, the clear solution is 7 minutes, dropwise to a mixture of 47 ml of n-butanol (anhydrous, dried over Sikkan) and 4.4 ml (4.18 g) of dimethylaniline, cooled to 200. The inside temperature rises to -8 ". The mixture is subsequently stirred for 30 minutes, initially in the -200 bath, later in the ice bath (0), so that a final internal temperature of -100 is reached. A mixture of 47 ml of dioxane and 1.6 ml of water is added dropwise at this temperature (duration approx. 5 minutes).
The product slowly crystallizes out. After stirring for a further 10 minutes, the mixture is mixed in portions in an ice bath with about 9.5 ml tri-n-butylamine within approx. 1 hour (first 3 ml added in the first 5 minutes) and maintained at a pH between 2.2 and 2.4. Then filter off, wash in portions with approx. 30 ml dioxane, then approx. 15 ml of methylene chloride and thus obtains the crystalline 7ss-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride dioxanate; Melting point above 300 "C; UV spectrum (in 0.1 N sodium bicarbonate): max = 270 m (# = 7600);
IR spectrum (Nujol): characteristic bands at 5.62; 5.80; 5.88; 6.26; 6.55; 7.03; 7.45; 7.72; 7.96; 8.14; 8.26; 8.45; 8.64; 8.97, 9.29, 10.40; 11.47m] n2o = +1340 j 1 "(c = 1; 0.5 N sodium bicarbonate solution).
From the hydrochloride dioxanate obtained, by adding a 20% aqueous solution thereof with 2 N sodium hydroxide solution to a pH of 4.1 (isoelectric point), the zwitterion of 7ss-amino-3-methoxy-ceph-3-em- 4-carboxylic acid are obtained, which is filtered off and dried and has a melting point of more than 300 ° C. UV spectrum (in 0.1 N sodium bicarbonate solution); (maX = 270 nm (± = 7600).
Thin layer chromatogram: Rf value identical to that of the hydrochloride (silica gel, same system); [a], 20 = +2320 j 10 (c = 1; 0.5 N sodium bicarbonate solution).
d) A suspension of 1 g (2.82 mmol) of 7ss-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride dioxanate in 20 ml of dry methylene chloride is at room temperature under a nitrogen atmosphere with 1.65 ml of bis (trimethylsilyl) acetamide were added. After 40 minutes, the clear solution is cooled to 0 C and 900 mg (4.37 mmol) of solid D-a-phenylglycyl acid chloride hydrochloride are added. Five minutes later, 0.7 times (10 mmol) of propylene oxide is added. The suspension is then stirred for 1 hour at 0 C under a nitrogen atmosphere, then 0.5 ml of methanol is added, the 7P- (da-phenylglycylamino) -3- -methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride in crystalline form fails.
The hydrochloride is filtered off, dissolved in 9 ml of water and the solution is adjusted to pH 4.6 with 1N sodium hydroxide solution. The precipitated dihydrate of the inner salt of 7ss- (D-os-phenylglycylamino) -3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried, melting point 174-1760 (decomposition) ; [a] D20 = + 1320 (c = 0.714; in 0.1N hydrochloric acid); Thin layer chromatogram (silica gel): Rf value - 0.18 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23). UV spectrum (in 0.1 N aqueous sodium bicarbonate solution) man = 269 (s = 7000); IR spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 5.72, 5.94, 6.23 and 6.60 p.
di) A suspension of 993 mg (4.32 mmol) of 7ss-amino--3-methoxy-ceph-3-em4-carboxylic acid (inner salt) in 10 ml of methylene chloride is mixed with 1.37 ml (5.6 mmol) of N , N-bis (trimethylsilyl) acetamide were added and the mixture was stirred for 45 minutes at room temperature under a nitrogen atmosphere. The clear solution is cooled to 0 ° C. and 1.11 g (5.4 mmol) of Da-phenylglycyisoyl chloride hydrochloride are added. After 5 minutes, 0.4 ml (5.6 mmol) of propylene oxide is added.
The suspension is then stirred for 1 hour at 0 C under a nitrogen atmosphere and then mixed with 0.6 ml of methanol. The crystallizing 7ss - () os-phenyl-glycylamido) -3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride is filtered off, dissolved in 15 ml of water at 0 ° C. and the solution is dissolved in 5 ml of 1N sodium hydroxide solution about pH 4.
The solution warmed to room temperature is brought to about pH 4.8 with triethylamine, whereupon the 7P- (D-a- -phenylglycylamido) -3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid crystallizes out in the form of the dihydrate.
Example 5
A solution of 158.2 g (0.2 mol) of a mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (1-pyrrolidyl) -crotonic acid-diphenylmethyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester in 1500 ml of dry acetonitrile is heated under nitrogen at 80 ° C. for about 5 hours until thin-layer chromatography (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1) is no longer detectable. The heating bath is removed, the reaction mixture containing the 713-phenoxyacetamido-3-pyrrolidino-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is mixed with 200 ml 0.1 N HCl and stirring is continued for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated in vacuo.
The residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with dilute sulfuric acid, water, saturated, aqueous sodium bicarbonate and saturated, aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solution is evaporated in vacuo and the crude 713-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is purified by column chromatography (silica gel; toluene / ethyl acetate 4: 1); Thin layer chromatogram: Rf 0.24 (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1).
i) The 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained can be analogous to Example 4a) using dimethyl sulfate and potassium bicarbonate according to the phase transfer method in the 7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3- em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are transferred.
ii) 0.87 ml of anisole is added to a solution of 2.0 g (3.78 mmol) of 7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em -4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 5 ml of methylene chloride 0 C cooled and allowed to stand for 1 hour after adding 1.2 ml of trifluoroacetic acid. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from acetone / ether. The 7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid of melting point 1700C (dec. ).
The starting material can be prepared as follows: a) 100 g (27.3 mmol) of 6-phenoxyacetamido-penicil lansäure-1 13-oxide, 500 ml of dioxane and 58.4 g (30 mmol) of diphenylmethyldiazomethane become the after about 2 hours 6-phenoxyacetamidopenicillanoic acid diphenylmethyl ester 1 ss- oxide obtained; Melting point 144-146 "C (ethyl acetate / petroleum ether).
b) Analogously to Example 1b), 292 g (55 mmol) of 6-phen oxyacetamido-penicillanic acid diphenylmethyl ester 1 ss-oxide and 99 g (59.5 mmol) of 2-mercaptobenzothiazole become 2- [4- (benzothiazole- 2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidine-J-ylj -3- -methylbutyric acid diphenylmethyl ester obtained; Melting point 140-1410C (from toluene / ether).
c) Analogous to Example lc), 10 g (14.7 mmol) of 2- [4- - (benzothiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidine - 1-yl-3-methylene-butyric acid diphenylmethyl ester in 50 ml of ethyl acetate, 4.92 g (24.98 mmol) of finely powdered silver p-toluenesulfinate and stirring for 7 hours at room temperature of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidine-1- yl] -3-methylenebutyric acid diphenylmethyl ester obtained. Rf = 0.28 (silica gel, toluene / ethyl acetate 3: 1); IR spectrum (CHCl3): 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cm- '.
d) Analogously to Example ld), 10.8 g (16.2 mmol) of 2 - [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin--1-yl] -3-methylenebutyric acid diphenylmethyl ester in 1 1 methylene chloride and 1.1 equivalents of ozone of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxycrotonic acid diphenylmethyl ester; Melting point 142-143 "C (from ether / pentane).
e) A solution of 134.4 g (0.2 mol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti din-1-yl] -3-hydroxycrotonic acid diphenylmethyl ester cooled in to −100 ° C. in 500 ml of dry methylene chloride are mixed with 34.8 ml (0.25 mol) of triethylamine under nitrogen and then with 24.5 ml (0.25 mol) of methanesulfonyl chloride. After 20 minutes, 47 ml (0.55 mol) of freshly distilled pyrrolidine are added and the mixture is stirred at -10 ° C. for a further 2/2 hours. The reaction solution is washed three times with 150 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is dried to a foam and gives a mixture consisting of the light yellow 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (1- -pyrrolidyl) - diphenyl methyl crotonic acid and the corresponding diphenyl methyl isocrotonic acid, which can be used in this form in the next stage.
Example 6
Analogously to Example 4d, by converting 1.16 g (3 mmol) of 7,3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride dioxanate obtainable according to the invention with 1.5 ml (6, 2 mmol) bis- (trimethylsilyl) -acetamide and then a) with 765 mg (3.6 mmol) Da-Amino- (2-thienyl) -acetic acid chloride hydrochloride the 7 7ss- [Da-Amino-a- (2nd -thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the inner salt, F. 1400 (with decomposition); Thin layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf - 0.22 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf - 0.53 (system:
Isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19); Ultraviolet absorption spectrum: fl, ax = 235 ml (E = 11400) and ASehul tr = 272 ml (E = 6100) in 0.1-n. Hydrochloric acid, and 238 = 238 times = 11800) and ASehU, ter = 267 m, u (E = 6500) in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution, b) with 940 mg (4.5 mmol) of Da-amino- (1,4-cyclohexadienyl) -acetic acid chloride hydrochloride, the 7 ss- [Da-Amino- - α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem -4-carboxylic acid in the form of the inner salt, F. 1700 (with decomposition); Thin layer chromatogram (silica gel; identification with iodine):
Rf - 0.19 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf - 0.58 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4:19); Ultraviolet absorption spectrum: Xmax = 267 m (E = 6300) in 0.1-n. Hydrochloric acid, and Xmax = 268 ml (E = 6600) in 0.1 n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution, [a] D20 = + 880 j 1 (c = 1.06; 0.1 N hydrochloric acid), and c) with 800 mg (3.6 mmol) of da-amino-4-hydroxyphenylacetic acid chloride hydrochloride, the 7th , 8- [Da-amino-a- (4-hydroxyphenyl) acetyalmino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the inner salt, F = 243-244.50C (from 2310 start of sintering) (with decomposition);
Thin layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf - 0.24 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf - 0.57 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19) ; Ultra violet absorption spectrum:; tmaX = 228 m (± = 12000) and 271 mu (E = 6900) in 0.1-n. Hydrochloric acid, and AmaY = 227 (E = 10500) and shoulder = 262 m (E = 8000) in 0.1-n.
aqueous sodium hydrogen carbonate solution, [0:] D20 = + 165 + 10 (c = 1.3; 0.1 N hydrochloric acid).
Example 7
Analogously to Example 4, the following compounds can be prepared from suitable intermediates obtainable according to the invention: 3-methoxy-7 ss-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid -diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands at 2.94; 5.63; 5.83; 5.94; 6.26; 6.66 it;
3-methoxy-7 ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester (and salts thereof); IR spectrum (in dioxane): bands at 2.87; 5.62 and 6.26 p; 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof);
IR spectrum (in CH2CI2): bands at 3.03; 5.60; 5.74; 5.92; 6.24; 6.67 lt; 3-methoxy-7ss- (D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, mp. 162-163 C (diethyl ether); 3-methoxy-7 ss- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof); Mp 174-1760C (with decomposition); 3-n-butyloxy-7 ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, mp. 168-1700C (from CH2Cl2 / diethyl ether); 3-n-butyloxy-7ss- (D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2):
Bands at 2.88; 5.63; 5.84 (shoulder); 5.88; 6.26; 6.71 u; 3-n-butyloxy-7ss- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4- carboxylic acid (or salts thereof); Mp 141-1420C (acetone / diethyl ether); 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid methyl ester, mp. 171-1740C (from CH2Cl2 / hexane); 3-ethoxy-7ss- (D-α-tert. buthenyloxycarbonylamino) -? -phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.96; 5.64; 5.90; 6.28; 6.73 p; 3-ethoxy-7 - (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4carboxylic acid (or salts thereof);
UV spectrum (in 0.1 m Na HCO3 solution): #max = 263 mu (± = 5500); 3-benzyloxy-7ss- (D-a-tert. buthenyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (CH2Cl2): bands at 2.96; 5.63; 5.88; 6.26; 6.72,; 3-Benzyloxy-7ss- (D-α-phenylglycylamino) -3-cephem-4- carboxylic acid (or salts thereof):
UV spectrum (in 0.1 N NaHCO3 solution): Àma, = 266 m (± = 6500); 7ss- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valerylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH 2 Cl 2): bands at 5.65; 5.78; 6.03; 6.64 p; 7ss- (D-α-tert. Butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid or salts thereof, IR spectrum (in CH2CI2): bands at 3.00; 5.64; 5.92; 6.25; 6.72 ll; 7ss- [D-? -Tert. Buthenyloxycarbonylamino-a- (2-thienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands at 2.94;
5.62; 5.85; 6.26; 6.72, u; 7ss- [D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-oyclohexadienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid di-phenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands at 2.96; 5.64; 5.86; 5.90 (shoulder); 6.27; 6.73 p; 7ss- [D-? -Amino- ?- (1-cyclohexen-1-yl) -acetylamino] -3- -methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid or salts thereof,
7ss- [D-? -Tert. Butyloxycarbonylamino-? - (4-hydroxyphenyl) acetylamino] -3-methoxy3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester, IR spectrum (in CH2Cl '): bands at 2.83; 2.96; 5.64; 5.86; 5.91 (shoulder); 6.23; 6.28; 6.65;
6.72 lt; 7ss- [D-? -Amino- ?- (4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -3- -methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof), m.p.
1800C (with decomposition); 7ss- [D-a-tert. Butyloxycarbonylaminoeos- (4-isothiazolyl) - -acetylaminol -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2CI2): bands at 2.94; 5.65; 5.71 (shoulder); 5.88; 6.28; 6.73 lt; as well as the corresponding ceph-2-em compounds and the isomer mixtures consisting of the ceph-3-em and the ceph-2-em compounds, and the 1-oxides of the corresponding ceph-3-em compounds.