CH542841A - Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von   3-Amino-4-(2-hydroxyäthylmercapto)-2-    -oxo-azetidinverbindungen der Formel
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 worin   Rz    eine Acylgruppe darstellt, R2 für Wasserstoff, und jeder der Reste R3 und   R    für Wasserstoff oder einen über ein Kohlenwasserstoffatom gebundenen organischen Rest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sowie deren Verwendung zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe durch eine Gruppe   -C(=O)X,    acyliert ist.



   Eine Acylgruppe   Rl    stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen,   cvcloaliphatischen.    cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen. araliphatischen. heterocyclischen oder hetero   cyclisch-aliphatischen    Carbonsäure, sowie den Acylrest eines   Kohlensäurehalbdenvates    dar.



   Ein   iiber    ein Kohlenstoffatom gebundener organischer Rest ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer. ferner cycloalipha   tisches      cycl oaliphatisch-alipbetischer,    aromatischer oder   arclliph.ltischer    Kohlenwasserstoffrest.



   Ein aliphatischer Rest, inklusive der entsprechende Rest einer aliphatischen Carbonsäure, unter welchen Be   griff    auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest wie ein   Alkyl-, Alkenyl-    oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest. der z.B. bis zu 7. vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, ver ätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen.



  wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-.   gegebenenfalls    substituierte Phenyloxy- oder Phe   nyl-niederalkoxy-,    Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenylniederalkylmercapto-,   Niederalkoxyearbonyloxy-    oder Nieder   alkanoyloxygrtlppen,    oder Halogenatome, ferner durch Oxogruppen, Nitrogruppen. gegebenenfalls substituierte Aminogruppen. Azidogruppen.

  Acyl-. wie Niederalkan   oyl-    oder   Benzoylgruppen.    gegebenenfalls funktionell ab   gewandelt    Carboxygruppen. wie in Salzform vorliegen   d e      Carboxylgru ppen    oder Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl-, oder Cyangruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen. wie Sulfamoylgruppen oder in Salzform vorlie   wende    Sulfogruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der entsprechende Rest einer cy   tltaliphatischen    oder cycloaliphatisch-aliphatischen Car   hnnsäure,    ist ein   gegebenenfalls    substituierter oder cyclo   aliphatisch-aliphatischer    Kohlenwasserstoffrest. z.B. eine   m,)no-.    bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalke   n- I-ru ppe.    bzw.

  Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.'B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein aromatischer Rest, inklusive der entsprechende Rest einer aromatischen Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest. z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein   Phenyl,    sowie ein Biphenylyl- oder Napthylrest, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-. di- oder polysubstituiert sein kann.



   Der aliphatische Rest, inklusive der entsprechende Rest einer araliphatischen Carbonsäure, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Reste, in entsprechenden Carbonsäuren sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-,   thia-.    oxa-, thiaza-, oxaza-,   diaza-.    triaza- oder tetrazacyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, dioder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclische-aliphatischen Reste hat z.B. für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in a- oder   ,8-Stellung,    substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in   a-    oder in   B-Stellung,    substituierter Niederalkoxycarbonylrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. 

  Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder   Phenyl-niederalkyl-balbesters    der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter Niederalkenyloxycarbonyl-. Cycloalkoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder   Phenyl-niederalkoxycarbonylrest).   



  Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entspre  chende Reste   von Niederalkylhalbestern    der Kohlensäure, in welchen der   Niederalkylteil    eine heterocyclische, z.B.



  eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können; solche Acylreste sind im Niederalkylteil und in der heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls substituierte Niederalkoxycarbonylgruppen, welche im Niederalkylrest eine heterocyclische Gruppe aromatischen - Charakters enthalten.



   Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, Isopropyl-,   nJButyl-,      Isobutyl-,    sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie   n4 > entyl-,    Isopentyl, n-Hexyl-, Isohexyl- oder   n-Heptylgruppe,    während ein Niederalkenylrest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methalallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.



   Ein Niederalkylenrest ist z.B. ein 1,4-Butylen- oder   l,5-Pentylenrest,    und ein Niederalkenylenrest   z.B.    ein 2   Buten-l    ,4-ylenrest.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,   Cyclo pentyl -,    Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl-, z.B.



  eine 2-Cyclopentyl-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropy]-, Cyclopentyl-,   ICyclohexyl-    oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder   -1,2-äthyl-,    -1,1-, -1,2- oder   -1.3-    propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl-   oder -niederalkenylgruppe,    z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -1,1- oder -1,2 äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.



   Ein Naphthylrest ist ein 1- oder   2Naphthylrest,    während eine Biphenylgruppe z.B. einen 4-Biphenylylrest darstellt.



   Ein Phenyl-niederalkyl- oder   tPhenyl-niederalkenylrest    ist z.B. ein Benzyl-,   1-    oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder   3henylpropyl-.      Diphenylmethyl-,    Trityl-, 1- oder 2 Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.



   Heterocyclische Reste sind z.B. monocyclische. monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen   Charkters.    wie Pyridyl-, z.B. 2-Pyridyl-,   3JPyri-    dyl- oder 4-Pyridyl-, ferner Pyridiniumreste, Thienyl-, z.B. 2-Thienylreste, oder Furyl-,   z.B.      2-Furylreste.    oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z.B. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste. oder Isochinolinyl-, z.B.   1 -Isochinolinylreste,    oder monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-. thiaza- oder oxazacyclische Reste aroma tischen Charakters, wie Pyrimidinyl-, Triazolyl-. Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl reste.

  Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.



   Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-. Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z:B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z.B. Methylen-, Äthylen- oder Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z.B.

  Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen,   sPhenyl-niederalkoxy-,      z.B.    Benzyloxy- oder 1- oder   2 Phenyläthoxygruppen,    oder durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z.B. Furfuryloxy-,   ader    Thienyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.



   Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto-,   z.B.    Methylmercapto-, Äthylmercapto- oder   n- Butylmercaptogruppen,    Niederalkenylmercapto-, z.B.



     Allylmercaptogruppen,    Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B. Benzylmercaptogruppen. zu nennen.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-,   z.B.    Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie   Niederaikanoyloxy-,      z.B.    Acetyloxy- oder   + > ropionyloxy-    gruppen.



   Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie monovalente oder divalente, gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder   Diniederalkyl-amino-,    z.B.



  Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Di äthylaminogruppen, oder   gegebenenfalls    durch Heteroatome, wie   tSauerstoff-.      Schwefel-    oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene   Niederalkylenaminogmppen,    wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholinooder 4-Methyl-piperazinogruppen. Substituierte Aminogruppen sind ferner Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder   tPropionylamino-    gruppen, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegende Sulfoaminogruppen.



   Ein   Niederalkanoylrest    ist z.B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe.



   Eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist z.B.



  eine in Alkalimetall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppe.



   Ein Niederaikoxycarbonylrest ist z.B. eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,   nJPropyloxycarbonyl-,    Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder   tert. -    Pentyloxycarbonylgruppe.



   Gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppen sind z!B. N-Niederalkyl- oder   N,N-lDiniederalkyl-carbamyl-,    wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Di äthylcarbamylgruppen.



   Eine Sulfamylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein und z.B. eine   NNiederalkyl-sulfamoyl-,    wie N-Methyl- oder N,N-Dimethylsulfamoylgruppe darstellen. In Salzform   vorliegendesSulfogruppen    sind   iB.    in Alkalimetall-, z.B. Natriumsalzform vorliegende Sulfogruppen.

 

   Ein Niederalkehyloxycarbonylrest ist z.B. die Vinyloxycarbonylgruppe, während Cycloalkoxycarbonyl- und   Phenylniederaikoxycarbonylgruppen,    in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben. z.B.   Adamantyloxyzarbonyl-,      Benzyl-    oxycarbonyl-,   Diphenylmethoxycarbonyl-    oder a-4-Biphe   nylyl-a-methyl-äthox¯ycarbonylgruppen    darstellen. Niederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Niederalkylrest z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, sind   z.B.    Furylniederalkoxycarbonyl-, wie   Furfuryloxycarbonyl-,    oder Thie  nylniederalkoxycarbonyl-, z.B.   2-Thenyloxycarbonylgrup-    pen.



   Salze von Verbindungen der Formel sind insbesondere Säureadditionssalze von solchen Verbindungen, in welchen R1 für Wasserstoff steht; geeignete Säuren sind in erster Linie anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- od.



  Jodwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, sowie starke organische Carbon- oder Sulfonsäuren.



   Die Verbindungen der Formel I stellen. wie unten gezeigt wird, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen dar.



   Die Erfindung betrifft ebenfalls, als neue Verbindungen, diejenigen der Formel I, in welchen   Rl.    R2,   R,    und R4 die oben gegebenen Bedeutungen haben.



   Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formel I, worin   RX    Wasserstoff oder die Acylgruppe Ac' bedeutet, welche für einen, in einem vorzugsweise pharmakologisch wirksamen, natürlich vorkommenden oder synthetisch herstellbaren N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalos   poransäureverbindungen    enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest   steht, R.    Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest der Formel   -C(=O)-Xl    darstellt, worin X1 für eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe bedeutet, und jede der Gruppen   R2    und R, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls, z.B.

   durch freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Niederalkoxy-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoyloxygruppen oder Halogenatome, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen.



  wie Niederalkoxycarbonyl-, Carbamyl- oder Cyangruppen substituierten Niederalkyl-, in erster Linie Methylrest, oder einen gegebenenfalls. z.B. wie der obgenannte Niederalkylrest oder durch Niederalkylreste, substituierter Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-. z.B. Benzylrest. bedeutet, wobei und höchstens einer der Reste   R2    und R, für einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest steht. Als neue Verbindungen unter den besonders hervorgehobenen Verbindungen sind diejenigen der Formel I zu nennen, worin R1,   R,      R2    und   R4    die soeben gegebenen Bedeutungen haben, wobei vorzugsweise höchstens einer der Reste R3 und R4 für einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest steht.



   Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac' oder ein in diesen überführbarer Acylrest ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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 worin n für 0 steht und   R1    einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Cha   rakters.    eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise ver ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen.

   cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell   abgewandelte,    vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder   Mereaptogruppe,    eine gegebenenfalls funktionell   ibgewandelte      Carboxylgruppe,    eine Acylgruppe. eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste   R    und   R11    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   Rl    einen   gcgebenenfalls    substituierten aliphatischen.

   cy   cloal iphat ischen    oder   aromat ischen    Kohlenwasserstoffrest oder einen   gegebenenfalls      su bstitu erten    heterocyclischen Rest. vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet, R" eine   geëebenenf.llls    funktionell   abgcwandelte.    vorzugsweise   verätherte    Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine   gegebenenf'i lls      subsíilllielíe      Am inogru ppe    oder eine gege   benenfalls    funktionell   abgcwnndclte    Carboxylgruppe bedeutet, und R"'   für      Wasserstoff      steht,    oder worin n für
1 steht,

   jeder der Reste   Rl    und R" eine   flinktionell    abgewandeltc. vorzugsweise   vcriilhcl-Lc    oder   veresterte    Hy   droxygruppe      oder    eine   ggebeiienflills      fullklionell    abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet. und R"'   Wnsscrsloff    darstellt, oder worin n   für      l    steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten   a lipha I ischen    Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

   und R" und   R't'    zusammen einen   gegebenenfalls      substituierten,    durch eine Doppelbindung mit dem   Kohlenstoffatom    verbundenen aliphatischen   Kohlenwasserstoffrest      darstellen,    oder worin n für
1 steht, und   Rl    einen   gegebenenfalls    substituierten aliphatischen.   cycloalipha tischen    oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen   gegobenenfalls    substituierten hetrocyclischen Rest,

   vorzugsweise aromatischen Charakters,   Rti    einen   gogebenenfalls    substituierten aliphatischen oder   aromatisch en      Kohlenwasscrstoffrest    und   R'Tl    Wasserstoff oder einen   gcgebenenfalls    substituierten aliphatischen oder aromatischen   Kohlenwasserstoffrest    bedeuten.



     Tn    den obigen Definitionen bedeutet ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest   z 13.    eine   gcradkettjgc    oder vcrzweigte Niederalkyl-. sowie Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe. Ein solcher Rest. insbesondere ein Nie   derulkylrest.    kann als Substituenten   z.B.    gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische oder aromatische Kohlen   wasserstoffreste,    z.B.   Phenylrcstc,    oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, ferner gegebenenfalls funktionell ab   igewandeltc.    vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste. 

   sowie heterocyclische oder heterocyclische-aliphatische Gruppen verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppen. oder Halogenatome, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-amino-, Alkylenamino-. Niederalkanoyl-amino- oder   Sulfonminogruppen,    Acyl-, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylreste, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-, z. B.



  Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen.



  Azidogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfo-, z.B. Sulfamoylgruppen. enthalten.  



   Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest enthält vorzugsweise 3-7   IRingkohlenstoffatome    und ist eine gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische'Reste oder dann,   z.lB.    wie der obige aliphatische Rest, durch funktionelle Gruppen substituierte Cycloalkyl-, sowie Cycloalkenylgruppe, in erster Linie mit 5 oder 6   'Ringkohlenstoffato-    men. Vorzugsweise enthält ein solcher cycloaliphatischer Rest, in erster Linie ein Cycloalkylrest, als Substituenten eine Aminogruppe in der 1Stellung.



   Die obgenannten aromatischen Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere gegebenenfalls substituierte, bicyclische, in erster Linie aber monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, die teilweise gesättigt sein kön nen, wie Naphthyl- oder Tetrahydronaphthyl-, in erster   Linie.Phenylreste.    Diese Reste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff-, z.B. Niederalkyl-, Trifluormethyl- oder   gegèbenenfalls    substituierte Cycloalkyl- oder Phenylreste, oder durch funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls   fuliktionell    abgewandelte,   z.lB.   



  verätherte oder veresterte, Hydroxy- oder Mercapto-, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Acylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, z.B. die   olbgenannten    funktionellen Gruppen dieser Art, substituiert sein.



   Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, ist in erster Linie ein monocyclischer monoaza-, monothia-, mono   oxa-, 'B,diaza-,    oxaza-, thiaza-, triaza- oder tetrazacyclischer Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, z.B.



  ein Pyridyl-,   Fyridinium-,    Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Isozolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- oder Isox   azolylrest,'der    z.B. wie einer der obgenannten aromatischen Reste substituiert sein kann.



   Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe enthält als veräthernden Rest z.B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und bedeu   et    z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-,   ied eralkenyloxy-,    Phenyloxy-,   Phenyl-niederalkoxy-,    Niederalkylmercapto-,   Niederalkenylmercapto-,    Phenylmercapto- oder   Phenyi-niederalkylmercaptogruppe.    Weitere, eine Hydroxy- und insbesondere Mercaptogruppe veräthernde Reste sind gegebenenfalls substituierte hetero   cyclische C;ruppen,    vorzugsweise aromatischen Charakters, wie z.B. die obgenannten heterocyclischen 'Reste.



   Veresterte Hydroxygruppen sind   z.    durch anorganische oder organische Säuren veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Halogenatome, ferner auch gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyloxy- oder Benzoyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen enthalten als Substituenten einen oder zwei gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wobei solche Reste, insbesondere aliphatische Reste, auch bivalent sein können, und sind z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogenatome, substituierte Niederalkyl- oder   Diniederalkylaminogruppen    oder gegebenenfalls substituierte   Niederalkylenamino-    gruppen mit 5-7 Ringgliedern, in welchen die Kohlenstoffatome des   Wiederalkylenrestes    durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder ein, gegebenenfalls einen Substituenten, z.B. eine Niederalkylgruppe, aufweisendes Stiokstoffatom unterbrochen sein können.



   Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind z.B. veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, wie Niederalkoxycarbonyl- oder gegebenenfalls N-substituierte, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoylgruppen, ferner Cyangruppen.



   Eine Acylgruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-,   iNiederalkenoyl-    oder Benzoylgruppe.



   In obgenannten, durch organische Reste substituierten funktionellen Gruppen, wie verätherten Hydroxyoder Mercaptogruppen oder substituierten Aminogruppen, können die organischen Reste,   iB.    aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppen, ferner heterocyclische Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten ,Reste dieser Art, substituiert sein.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ib steht   iB.    n für 0 und   RI    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in   Salz,      z.lB.    Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe   init    5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxy,   sulbstituierte      9henyl-,      Naphthyl-    oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- und/oder   Phenylgrup-    pen, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z.B.

  Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B.



  Chlor enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1,   RI    für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Amino   und! oder    Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen,   z.B.   



  Chlor, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Amino, substituierte Pyridyl-,   iPyridinium-,    Thienyl-, 1 Imidazolyl oder   1 -Tetrazolylgruppe,    eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy oder iPhenyloxygruppe, eine   Niederaikylmercapto-    oder Niederalkenylmercaptogrup   pe    eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, substituierte Phenylmercapto-, 2-Imidazolylmercapto- oder 1,2, 4-Triazol-3-ylmercaptogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor-   oder'Bromatom,    eine Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z.B.

   durch Phenyl, N-substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte   Niederalkanoyl-    oder Benzoylgruppe, oder   eine Äzidogruppe,    und   Rn    und   RI    für Wasserstoff, oder n für   1, Rt    für eine gegebenenfalls   substituierte EPhe-    nyl- oder Thienylgruppe,   RII    für eine Amino- oder Cyan   grul*?e,    eine gegebenenfalls in Salz-,   z.B.    Alkalimetallsalzform vorliegende Carboxyl- oder Sulfoaminogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe, und   RIII    für Wasserstoff, oder n für 1,   Ri    und   RII    je für ein Halogen-,   z.B.    Bromatom,

   oder eine Niederalkoxycarbonyl-,   z.B.    Methoxycarbonylgruppe, und   RIII    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppen   Rt,    RII und   RIII    für eine Niederalkylgruppe stehen.

 

   Die obigen Acylgruppen können z.B. durch den Rest der Formel   RIV-(Cm H2m)-C(=O)-    dargestellt werden, wor   m    m für 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom eines, vorzugsweise unverzweigten, Alkylenrestes der Formel   (CmlH2m)-      z.B.    durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte od.



  veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Oxogruppe,   iB.    durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert sein kann, und worin   RIV    einen,  gegebenenfalls im Kern, z.B. wie der obige Alkylenrest, sowie durch Nitro- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Phenyl- oder Cycloalkylrest, oder eine, gegebenenfalls, z.B. wie der obige aromatische oder cycloaliphatische Rest, substituierte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise aromatischen Charakters. wie eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyridinium-. Thienyl., Furyl-, Imidazolyl-.

  Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, ferner eine, durch einen, gegebenenfalls wie angegeben substituierten, aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest,   z.B.    aromatischen Charakters, ver ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet. Solche Acylreste sind z.B. 2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Äthoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-,    -A mino-cyclopentylcarbo-    nyl- oder   xAmino-cyclohexylcarbonyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe. wie einer, gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegender Sulfoaminogruppe oder einer Acylaminogruppe, worin der Acylrest vorzugsweise ein leicht abspaltbarer Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-.

  Phenacyloxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrest ist). Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-,   2-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,      2-(2-      -Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,    2-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-,   2-Phenyloxypropionyl-,      a-      -Phenyloxy-phenylacetyl-,      x Methoxy-phenylacetyl-,    a -Äthoxy-phenylacetyl-,   z-Methoxy-3,4-dichlor-phenylace-    tyl-,   -Cyan-phenylacetyl-,    Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit, z.B.

   wie oben angegeben, substituierter Aminogrup   pe),    Benzylthioacetyl-,   Benzyltbiopropionyl-,      x-Carboxy-    phenylacetyl- (gegebenenfalls mit   funktionell    abgewandelter, wie in Salz-.   z.B.    Alkalimetallsalzform vorliegender oder veresterter Carboxy]gruppe),   2-.Pyridylacetyl-,    4-Amino-pyridiniumacetyl-,   2-Thienylacetyl-,      oc-Carboxy-    -2-thienylacetyl- oder   *Carboxy-3-thienvlacetyl-    (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben. funktionell abgewandelter Carboxylgruppe). a-Cyan-2-thienylacetyl-,   sc-    -Amino-2-thienylacetyl- oder   x Amino-3-thienylacetyl-    (gegebenenfalls mit, z.B.

   wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 3-Thienylacetyl-,   2-Furylacetyl-,    1   rmidazolylacetyl-,      lMethyl-5-tetrazolylacetyl-.    3-Methyl   -2-imidazolylthioacetyl-    oder   1 ,2,4-Triazol-3-yl-thioacetyl-    gruppe.

  Ein Acylrest ist z.B. auch eine Gruppe der   For    mel   CnHen+1-C(=O)-    oder   C*H2" 1-C(=O)-.    worin eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z.B. durch Halo   genatome,    freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie   Niederalkoxycarbonyl    oder Cyangruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, oder Oxo-, Azido- oder Ni   trogruppen.    substituiert sein kann, z.B. eine Propionyl-,   Butyryl-,      lexanoyl-,    Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-, 3 Butenovl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl-. Methylthioacetyl-,   Butylthioacetyl-,    Allylthioacetyl-.

  Chloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl-, Aminoacetyl-, 5-Am ino-5-carboxy-valeryl (gegebenenfalls mit substituierter Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe).



  Azidoacetyl-, Carboxyacetyl-, Methoxycarbonylacetyl-.



  Äthoxvcarbonylacetyl-, Bismethoxycarbonylacetyl-, N   Phenylcarbamoylacetyl-,    Cyanacetyl-,   a-cyanpropionyl-    oder   2-Cyan-3-dimethylacrylylgnuppe,    ferner ein Rest der Formel   RV-NH < O-,    worin RV einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen. gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierten, Niederalkylrest, z.B. den N-2-Chlor äthylcarbamoylrest, bedeutet.



   Ein leicht abspaltbarer Acylrest   Ac'    ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise mehrfach verzweigter oder durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonyl-. z.B. tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Pentyloxycarbonyl-,   2.2,2-Trichloräthoxy-    carbonyl- oder   2-Jodäthoxycarbonylrest    oder ein in letzteren überführbaren Rest wie der 2-Bromäthoxycarbonylrest, ein, vorzugsweise polycyclischer Cycloalkoxycarbonyl-, z.B.

  Adamantyloxycarbonylrest, ein Phenylniederalkoxycarbonyl-, in erster Linie   cs Phenylniederalkoxy-      carbonylrest,    worin die   aStellung    vorzugsweise mehrfach substituiert ist. z.B. der Diphenyl-methoxycarbonyl- oder   a4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarhonylrest,    oder ein   Furylniederalkoxyvarbonyl-,    in erster Linie   sc-Furylnie-      deralkoxycarbonyl-.    z.B. Furfuryloxycarbonylrest.



   Die Hydroxygruppe   -O-R    kann in eine Acyloxygruppe   -O-C(=O)-X,    übergeführt werden, worin die Gruppe   -C(=O)-X1    eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt.



   In einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-XI stellt die Gruppe X1 z.B. den Rest der Formel   -O-R,"    dar, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt.



  In dieser Gruppe bedeutet   Rna    einen 2-Halogenniederalkylrest, in welchem Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, insbesondere einen 2-Polychlorniederalkyl-, wie 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den   2.2,2-Trichloräthylrest,    sowie den   2,2,2-Trichlor-1 -me-      thylwäthylrest,    dar, kann aber auch z.B. einen 2-Brom   -niederaikyl-,    wie 2-Polybromniederalkyl-, wie   2,2.2-    Bromäthyl-, ferner den   2-Bromäthylrest.    oder einen 2   Jod-niederalkyl-,    z:B. insbesondere den 2-Jod-äthylrest.



  bedeuten.



   Eine weitere Gruppe   Xl,    die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist die Gruppe   -O-Roh,    worin   Rnb    eine Arylcarbonylmethylgruppe und   vorzugsweise    den unsubstituierten Phenacylrest, sowie einen im aromatischen Teil substituierten, wie durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen, oder Halogenatome substituierten Phenacylrest darstellt.

 

   Die Gruppe   X1    kann auch den Rest der Formel   -O-R,'    darstellen, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine beim Bestrahlen unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt. In dieser Gruppe steht   R    für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet. deren Substituenten in erster Linie funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen. z.B.



  Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-aminogruppen. oder Acyl-. wie Niederalkanoylgruppen. insbesondere aber gegebenenfalls funk  tionell abgewandelte, insbesondere veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Acyloxy-, z.B.   Niederalkan-    oyloxygruppen, oder Halogenatome und in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxygruppen, ferner Niederalkylthiogruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung) sind.



  Solche Gruppen   ROe    sind insbesondere durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4und/oder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierte 1-Phenyläthyl- oder Benzhydryl-, in erster Linie Benzylreste, insbesondere der 3- oder   4Methoxybenzyl-,      3,5-Dimethoxy-benzyl-,    2 Nitrobenzyl- oder   4.5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest.   



   Eine Gruppe   X1    kann auch den Rest der Formel   -O-Ro('    darstellen, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest   Rod    ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder durch eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist. oder dann in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das   die,-Stellung    zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Eine im Arylrest Elektronen-abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist in erster Linie der IPhenylrest, wobei geeignete Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Stellung des Phenylrestes befinden, z.B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen, sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederal   kylgruppen,    oder Aryl-, z.B. Phenylgruppen, sind.



   Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters stellt vor allem einen Furyl-, z.B.   24Furylrest,    oder einen Thienyl-, z.B. 2-Thienylrest dar.



   Ein in   a-Stellung    verknüpfter oxa- und thiacycloaliphatischer Rest ist in erster Linie eine 2-Oxa- oder 2 Thiacycloalkyl-, sowie 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkenylgruppe, in welcher die Methylgruppe   Rod    das dem Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom benachbarte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält, in erster Linie ein 2-Tetrahydrofuryl-, 2 Tetrahydropyranyl- oder   2,3-Dihydro-2-pyranylrest    oder ein entsprechendes Schwefelanaloges.



   Bevorzugte Reste   Rod    sind 4-Methoxybenzyl- und 3,4   Dimethoxybenzylreste,    sowie 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder   2,3-Dihydro-2-pyranylgruppen.   



   Eine ebenfalls unter sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-X1    ist die Gruppe der Formel   -C(=O)-O-R,",    worin   ROe    vorzugsweise ein in   sc-Stellung    mehrfach substituierter Methylrest, wie eine in -Stellung mehrfach verzweigte Niederalkyl-, z.B. tert.-Butyl- oder tert.-Pentylgruppe, eine Cycloalkyl-, z.B. Adamantylgruppe, eine Polyarylmethyl-, z.B. Benzhydryl- oder Trityl-, ferner eine   2-(4-Biphenyl-      yl)-l -methyl-äthylgruppe    ist.



   Eine weitere leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X1 ist eine Gruppe der Formel   -C(=O)-O-Rof,    worin   Rof    für einen zusammen mit der Carboxylgruppe eine, unter hydrolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine aktivierte Estergruppierung bildenden organischen Rest steht und insbesondere eine Cyanmethyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl-,   Phthalimidomethyl-    oder Succinimidomethylgruppe bedeutet.



   In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I die Gruppe R1 für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren   fN Acylderivaten    von   6JAmino-penam-3-carbonsäure-    oder 7-Amino-ceph-3 -em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten   tPhenylacetyl-    oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B.



  den 4-Hydroxy-phenylacetyl-,   Hexanoyl-,    Octanoyl-, 3 Hexenoyl-,   5Amino-5-carboxy-valeryl-,    n-Butylmercaptoacetyl- oder Allylmercaptoacetyl-, und insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von   16-Amino-penam-    -3-carbonsäure- oder   7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-    verbindungen vorkommenden Acylrest, wie den 2-Chlor äthylcarbamoyl-, Cyanacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe),

   2-Thienylacetyl-,   amino-2-thienylacetyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe),   1-Aminocyclohexylcarbonyl-    (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe),   ,cc-Carboxy-phe-    nylacetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Carboxylgruppe) oder   a-Carboxy-thienylacetylrest    (gegebenenfalls mit geschützter Carboxylgruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim   ;

  ;Behan-    deln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie den tert.-Butyloxycarbonyl-,   2,2,2-Trichloräthoxycarbo-    nyl- oder 2-Jod-äthoxycarbonyl- oder den in letzteren überführbaren 2-Bromäthoxycarbonylrest steht, und R2 für Wasserstoff, während jede der Gruppen R3 und R4 Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, in erster Linie Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten. 

  In den entsprechenden acylierten Verbindungen stellt die Gruppe   -C( = O)X1    einen leicht, z.B. wie angegeben, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Rest der Formel   -C(=O)-O-Roa,      -C(=O)-O-R,b    oder   -C(=O)-O-R,",      z.B.    den tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonyl- oder den in letzteren überführbaren 2-Bromäthoxycarbonylrest dar.



   Erfindungsgemäss werden die Mercaptoalkoholverbindungen der Formel I verhalten, wenn man eine Bis -(cis-3 -   R1A-amino-2-oxo-4-azetigdinyl)-disulfidverbindung    der Formel
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 mit einer Oxiranverbindung der Formel
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  unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umsetzt.



   Als Reduktionsmittel verwendet man in erster Linie chemische Reduktionsmittel, z.B. geeigneten reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z.B.



  Metallegierungen oder -amalgame, sowie stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metallegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-,   z.B.    Niederalkancarbonsäuren.



  in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder iPyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen,   z.B.    Methanol, Äthanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame, wie Natrium- oder Kaliumamalgam,   oder < Alumi-    niumamalgam, vorzugsweise in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Äthern oder Niederalkanolen.



   Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie   Chrom4l-verbindungen,      z!B.      Chrom-ll-chlond    oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. niederalkylierte, Amide davon, oder Äther,   z.B.    Methanol, Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther verwendet werden.



   'Die   ertindungsgemässe      Reaktion    wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, in erster Linie eines mit Wasser mischbaren   Lösungsm'ittels,    wie eines Niederalkanols, z.B. Äthanol, eines Äthers,   z.B.    Tetrahydrofuran, oder einer Niederalkancarbonsäure,   z.B.    Essigsäure, oder eines Lösungsmittelgemisches, üblicherweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen, wobei man unter milden Bedingungen, üblicherweise bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z.B. bei etwa -200C bis etwa   +1 00C,    wenn notwendig auch bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Temperaturen bis zu etwa 1000C, und/ oder in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-,   z.B.    Stickstoffatmosphäre arbeitet.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann die freie Hydroxygruppe nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln mit einer Carbonsäure der Formel   X1-COOH    oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden,   z.B.    Chloriden, Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern acyliert werden.

  Dabei arbeitet man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. in Gegenwart von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, u. bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z.B. in gegenwart von basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin.



   Eine Acylgruppe kann auch stufenweise eingeführt werden; so kann man eine   verfahrensgemä &     erhältliche Verbindung mit einem Carbonyldihalogenid, wie Phosgen, umsetzen und die gebildete Halogen-,   z.B.    Chlorcarbonyloxyverbindung mit einem Alkohol, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol, 2-Bromäthanol,   Phenacylalkohol    oder tert. Butanol, behandeln, und so   stufenweisc    eine verätherte Hydroxycarbonyl-, z.B. die   2,2,2-Trich loräthoxycarbonyl-,      2aBromäthoxycarbonyl-,    Phenacyloxycarbonyl- oder tert. Butyloxycarbonylgruppe, in die Hydroxygruppc einführen.

  Die Acylierungsreaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-,   z.B.    Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.



   Salze von Verbindungen der Formel   1    können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, Säureadditionssalze von Verbindungen mit basischen Gruppen z.B.



  durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagens. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem gceigneten   barischen    Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren   könnten    nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierles Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder   Dünnsch'ichtcliromatographie)    oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicherweise, ge   gebenenfalls    nach tempörarem Einführen von salzbildenden Gruppierungen   z.B.    durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln.



  in die Antipoden getrennt werden.

 

   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende   Vcr-    bindungen als Ausgangsstoffc verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt wenden, oder das Verfahren auf irgendeiner   Stufc      abgebrochen    wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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 worin Y eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, oxydiert, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel  geeigneter Sensibilisatoren arbeitet. Dabei hat das UV Licht vorzugsweise einen Hauptwellenlängenbereich von über 280   my,    in erster Linie von etwa 300   m,    bis etwa 350   Ilr;

  ;    dieser kann z.B. durch geeignetes Filtrieren des ultravioletten Lichtes durch ein entsprechendes Filter,   z.B.    Pyrexfilter, oder durch geeignete Lösungen, wie Salzlösungen, oder andere, kürzerwelliges Licht absorbierende   Flüssigkeiten,    wie Benzol oder Toluol, erzielt werden.   tDas    ultraviolette Licht wird vorzugsweise mittels einer   Hochdruck-Quecksilberdampflampe    erzeugt.



   Die Oxydation mit einem Schwermetallcarboxylat Oxydationsmittel wird üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, wenn notwendig, unter Kühlen oder unter Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.



   Ferner können als Oxydationsmittel in der obigen Reaktion Sauerstoff (z.B. als reiner Sauerstoff oder in Form von Luft) in Gegenwart eines als Katalysator. verwendeten Schwermetall-,   z.B.    Kupfer-II- oder Eisen-IIIsalzes, wie   Eisen-III-chlorid    oder Eisen-III-sulfat, und vorzugsweise in   Gegenwart    eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, Hypohalogenitverbindungen, insbesondere Al-.



  kalimetallhypohalogenite,   z.B.    Natriumhypojodit, sowie organische Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypohalogenit, geeignete   Eisen-III-salze    und -komplexe, wie Eisen-IIIchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Äther, Essigsäure, oder Äthanol, und gegebenenfalls von Wasser, oder Kaliumferricyanid, 1,2 Dijodäthan in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels   z.B.    Aceton, Tetrahydrofuran oder Äthanol, oder Thiocyanogen in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels,   iB.    Essigsäure, verwendet werden.



   In einer   verfahrensgemäss    erhältlichen Disulfidverbindung der Formel   IIa,    in welcher die Reste R1a und   R1b    zusammen eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellen, kann eine solche hydrolytisch durch Wasserstoff ersetzt werden; diese Abspaltung kann, falls die Oxydationsreaktion in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, schon während dieser erfolgen.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Disulfidverbindung der Formel   Ha,    in welcher die Aminogruppen unsubstituiert sind oder einen   gegebenenfalls    substituierten Methylenrest als Substituenten enthalten, können diese Gruppen nach an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, geschützt, z.B. acyliert werden. Dabei kann ein durch die Gruppen   R1a    und   R1b    gebildeter, gegebenenfalls substituierter Methylenrest, möglicherweise in modifizierter Form, abgespalten werden.



   Die zur Herstellung der Ausgangsstoffe benötigten Zwischenprodukte der Formel III, worin Y eine disubstituierte Methylengruppe darstellt, sind bekannt, (siehe z.B.österreichisches Patent Nr. 264 533) oder können nach den für die bekannten Verbindungen verwendeten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen, worin Y eine unsubstituierte oder monosubstituierte Methylengruppe bedeutet, können z.B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel III, worin Y für eine disubstituierte Methylengruppe steht, mit einem Aldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Hydrat oder einem reaktionsfähigen polymeren Produkt eines solchen Aldehyds umsetzt.

  Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem mit Wasser mischbaren Alkohol oder Äther,   z.B.    Dioxan, oder in einem geeigneten Gemisch von Lösungsmitteln vorgenommen.



  Dabei gibt man vorzugsweise Wasser zu und arbeitet in
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 worin R1a und R1b Wasserstoff oder zusammen eine gegebenenfalls   substituierte    Methylengruppe darstellen, wenn erwünscht, nach Abspaltung einer letzteren, in die Aminogruppe die Acylgruppe   tR1    einführt.



   In einer Verbindung der Formel III steht Y vorzugsweise für eine mono- oder disubstituierte Methylengruppe, wobei Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, mono- oder divalente Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie entsprechende aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-,   z.B.    Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, ferner Niederalkylen-, z.B.   1,4-Butylen-    oder   1,5-Pentylengrup-    pen, sowie entsprechende cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl-, z.B. Cyclopentyloder Cyclohexyl-,   IPhenyl-    oder Phenylniederalkyl-, z.B.



  Benzyl- oder Phenyläthylgruppen. In erster Linie steht Y für die Isopropyliden- oder die Isobutylidengruppe, d.h. für einen durch zwei Methylgruppen oder eine Isopropylgruppe substituierten Methylenrest.



   Verfahrensgemäss verwendete Oxydationsmittel sind in erster Linie solche, die zur 'Bildung von Disulfidverbindungen unter Bedingungen verwendet werden, unter welchen der   0 Lactamring    nicht beeinflusst wird. Es sind dies insbesondere Halogen, wie Brom und in erster Linie Jod, das man vorteilhafterweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z.B.

   gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffen, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen,   z.B.    Benzol, Äthern, wie cyclischen Äthern,   z.B.    Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkoholen, wie Niederalkanolen,   z.B.    Methanol oder Äthanol, oder Carbonsäuren, wie   Niederalkancaibonsäuren,      z.'B.    Essigsäure, oder Lösungsmittelgemischen und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, unter Kühlen   (z.B.    Temperaturen bis zu etwa   - 300C),    bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, unter einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, verwendet.



   Weitere zur Oxydation von Ausgangsstoffen geeignete Oxydationsmittel sind   oxydierende'Schwermetall-    carboxylate, vorzugsweise Blei-IV-carboxylate, wie Blei   IV-alkanoate,    insbesondere -niederalkanoate und in erster Linie Bleitetraacetat, ferner Bleitetrapropionat oder Bleitetrastearat, sowie gegebenenfalls substituierte Bleitetrabenzoate,   iB.    Bleitetrabenzoat od. Bleitetra-3-brombenzoat, ebenso   Thallium-llI-carboxylate,      z.B.    Thallium III-acetat, oder Quecksilber-II-carboxylate, wie Quecksilber-II-acetat, wobei diese Oxydationsmittel, wenn erwünscht, in situ, z.B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder   Quecksilber-ll-oxyd    mit einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, gebildet werden können.

 

   Vorteilhafterweise verwendet man die obigen Schwermetallcarboxylate, insbesondere die entsprechenden Blei   1V-verbindungen,      m    Gegenwart einer Lichtquelle, wobei man vorzugsweise mit ultraviolettem, sowie längerwelligem, wie sichtbarem Licht, gegebenenfalls unter Zusatz   Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. einer organischen Carbonoder vorzugsweise Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen und/oder in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff.



   Die Verbindung der Formel III, worin Y für einen durch die Isopropylgruppe substituierten Methylenrest steht, kann aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden, wenn man eine Penam-3-carbonsäureverbindung IVa mit der Formel
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 in welcher Aca den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, worin freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere   A'mino-    und Carboxylgruppen, gegebenenfalls, z!B. durch Acylgruppen bzw.

   in Form von Estergruppen, geschützt sind, und   Ro    für eine Carboxylgruppe -C(=O)-OH steht (Verbindung IVa) oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel   IV.    worin   Ro    den Azidocarbonylrest -C(=O)-N3 darstellt (Verbindung IVb) überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel IV, worin   Ro    die   Isocyanatogruppe    -N=C=O bedeutet (Verbindung IVc) umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel   H-X    (V), worin X2 eine zusammen mit der Carbonylgruppe in der Isocyanatogruppierung eine substituierte, unter neutralen, oder sauren Bedingungen spaltbare Hydroxyoder Mercaptocarbonylgruppe darstellt, und in einer erhaltenen Verbindung,

   wenn notwendig oder erwünscht, einen Acylrest   Ac,    durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, diesen durch eine, im folgenden Schritt abspaltbare Acylgruppe ersetzt. In der so erhältlichen Pe   namverbindung    der Formel
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 worin   Rl     für Wasserstoff oder eine unter den Reaktionsbedingungen des folgenden Verfahrensschritts abspaltbare Acylgruppe   Ac"    steht, wird die Gruppe der Formel   -C(=O)-X2    unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen bei gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser gespalten und das gegebenenfalls gebildete   4,4-Dimethyl-5-ffi ia-2,7-d iaza-bicyclo[4,2,0]oct-2-    -en-8-on abgetrennt oder in diesem die Kohlenstoff-Stick   stoffI)oppelbindung    reduziert.



   Eine in den Verbindungen der Formel IV vorkommende Acylgruppe   AQ    kann irgendeinen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit gegebenenfalls geschützten funktionellen Gruppen darstellen, in erster Linie einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten der 6Aminopenam-3-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen monocyclischen Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl-, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-, z.B. den   4Hydroxy-phenylacetyl-,    Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-,   5 > Amino-5-carboxy-valeroyl-,    n Butylmercaptothioacetyl- oder Allylmercaptothioacetyl-, insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, oder dann einen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest.

   wie den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure,   iB.    der tert.-Butyloxycarbonylrest.



   Die   Umwandlung    einer Säureverbindung   1Va    oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid   1Vb    kann z.B.



  durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem   Alkalimetallazid,    wie Natriumazid, erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung   Wb    kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel V unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte   Tsocyanatver-    bindung IVc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel V direkt in die gewünschte Verbindung der Formel VI überführen lässt.



   Substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen   X    sind in erster Linie verätherte Hydroxy- und Mercaptogruppen, die zusammen mit der   Carhonylgruppierung    eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare funktionell abgewandelte, in erster Linie veresterte Carboxyl-, sowie Thiocarboxylgruppe bilden. Es sind dies insbesondere die Gruppen der Formel   -O-R,",      -O-R,b,      -O-R,"    und   Rod,    worin   Rosa,      R,b,      ROe    und   Rod    die oben gegebenen Bedeutungen haben.



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel IVc mit einer Verbindung der Formel V, insbesondere mit einem 2-Halogen-äthanol   R0aOH,    z.B. mit 2,2,2-Trichlor- oder 2-Bromäthanol, einem Arylcarbonylmethanol   R,b-OH.   



  z.B. Phenacylalkohol, oder einem Arylmethanol   Roe-0H    oder   R,d-OH,    z.B. 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylalkohol oder   4sMethoxy-benzylalkohol,    wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten   Kohlenwasserstaff,    wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.



   Eine unter den Reaktionsbedingungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel III, worin Y für eine   1 -Isobutyliden-    gruppe steht, abspaltbare Acylgruppe   Ac"    ist z.B. eine  
Gruppe   deraFormel      -C(=O)-X2,    worin X1 die oben gegebene Bedeutung hat, insbesondere eine Gruppe der For mel   -C(=O)-O-Roa7      -C(=O)-OqRob7      -C(=O)-O-Roe    oder    -C(=O)-O-Rnd,    worin   ROa,    Roh,   ROe    und   Rod    die oben gegebenen Bedeutungen haben, kann aber auch irgendeine andere, unter den erwähnten Reaktionsbedingungen abspaltbare Acylgruppe darstellen,

   insbesondere eine unter sauren Bedingungen abspaltbare   ROe-O-C(=O)-Gruppie-    rung sein. Letztere sind insbesondere in Gegenwart von sauerstoffhaltigen Säuren, in erster Linie von starken organischen Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, sowie Ameisensäure, oder von starken Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, abspaltbar, d.h. durch Wasserstoff ersetzbar.



   Eine unter den Reaktionsbedingungen des nachfolgenden Verfahrensschrittes nicht abspaltbare Acylgrup pe Aca, insbesondere eine vom Rest der Formel -C(=O)   -X    verschiedene Acylgruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, durch Wasserstoff ersetzt werden.



   Die Spaltung der Gruppe   -C( = O)-X5    in einem   Zwi-    schenprodukt der Formel VI richtet sich nach der 'Art dieser Gruppe, wobei man die   Spa]tung    in Gegenwart von mindestens einem Mol, normalerweise einem Überschuss Wasser vornimmt, oder das Reaktionsprodukt nachträglich mit Wasser behandelt.



   Die Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-X2,    die in einer Verbindung der Formel VI auch den Rest   Ac"    darstellen'kann, und worin   X    die Gruppe   -O-R,"    oder   OJRoh    darstellt, wird durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von einer mindestens äquimolaren Menge, üblicherweise in Gegenwart eines Überschusses von Wasser, durchgeführt. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.



   Reduktionsmittel sind die im oben beschriebenen, erfindungsgemässen Verfahren erwähnten Reduktionsmittel dieser Art, wie reduzierende Metalle, Metallegierungen oder Metallverbindungen, vorzugsweise in Gegenwart von 'Wasserstoff-abgebenden Mitteln, in erster Linie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure.



   In einer Verbindung der Formel VI, worin   X    einen Rest der Formel   -O1RoC    darstellt, kann die Gruppe der Formel -C(=O)-X2, die auch die Gruppe   Ac"    darstellen kann, durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des Substituenten   ROt    länger- oder kürzerwelliges Licht. So werden   z.B.    Gruppen der Formel   -C(= O)-OR,",    worin   ROe    einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z.B.

  Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z.B. den 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von über 290   m,p,    diejenigen, in welchen   ROe    einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5 Stellung, z.B. durch Niederalkoxy-   und / oder    Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-,   z.B.    Benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290 mu gespalten.

  Dabei   ar-    beitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter verwendet,   z:B.    bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 315 mu, in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z;B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 254   mu.   



   Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane,   z.B.    Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole,   z.B.   



  Benzol, ferner Alkohole, wie Niederalkanole,   z.B.    Methanol, oder Ketone, wie Niederalkanone,   z.lB.    Aceton.



  Man   führt    die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-,   zB.    Stickstoffatmosphäre, durch. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen; man kann aber auch das   Bestrahlungsprodukt    nachträglich mit Wasser behandeln, z.B. indem man die Aufarbeitung des erhaltenen Produkts in Gegenwart von Wasser vornimmt.



   In einer Verbindung der Formel VI, worin   X    eine Gruppe der Formel   O-Rod    darstellt, kann die Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R,d, die auch die Gruppe   Ac     darstellen kann, durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, zJB. einer gegebenenfalls substituierten,   vorzugsweise Halogenatome    enthaltenden, Nie   deraikancarbonsäure,    wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten werden.

  Dabei verwendet man üblicherweise einen Überschuss eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet in Gegenwart von mindestens einer äquivalenten Menge Wasser, sowie bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen,   z.lB.    auf   etwa -20WC    bis etwa   +      100C.    Falls Ace im Ausgangsmaterial eine Gruppe der Formel   -C(=O)-O-Roe    darstellt, kann eine solche Gruppe bei der Behandlung mit dem sauren Mittel gleichzeitig abgespalten werden.



   Das als   Zwischenprodulkt    gegebenenfalls gebildete 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7diazabicyclo[4,2,0l oct-2-en-8 - on, welches insbesondere bei der nicht-reduktiven Spaltung einer Gruppe der Formel   -C( =      O)-X2    in einer Verbindung der Formel VI, worin X2 die Gruppe der Formel   O ROe    oder   -O-R,d    darstellt, ferner auch bei der Spaltung einer Gruppe der Formel   -C( =    O)-X2 in einer Verbindung der   Formel,    worin   X    die Gruppe   Wider    Formel   -O-R,"    darstellt, mit Hilfe eines stark-reduzierenden Metallsalzes auftritt,

   kann durch erschöpfende Reduktion in das gewünschte 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicydo[3,2,0hep- tan-7-on übergeführt oder dann aus einem Gemisch mit letzterem abgetrennt werden. Man verwendet zur Re   duktion    der   vKohlenstoff!Stic'kstoff-Doppelbindung    im 4,4 - Dimethyl-5-thia-2,7-diaabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8 -on, die unter gleichzeitiger Umlagerung zum 3-Isopropyl-4   -thia-2,6-diazabicyclo[3 ,2,0]heptan-7-on    verläuft, vorzugsweise chemische Reduktionsmittel, in erster Linie reduzierende Metall- oder Metallverbindungen, wie die obgenannten, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere Zink in Gegenwart einer Säure,   wieìEssigsäure,    oder eines Alkohols.

 

     Ein    Gemisch des 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]heptan-7-ons und des   4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-di-    azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-ons, wie es in erster Linie bei einer reduktiven Spaltung der Gruppe der Formel   -C(=O)-X2    in einem Ausgangsmaterial der Formel VI, worin X2 eine Gruppe der Formel   O ROa    oder   -O-R,b    bedeutet, entsteht, kann nach an sich bekannten Trennmethoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie   (Kolonnen-    oder Dünnschicht  chromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren und die Einzelverbindungen aufgetrennt werden.



   In der Herstellung von Verbindungen der Formel VI können auf geeigneten Stufen Zwischenprodukte ineinander übergeführt werden. So kann z.B. ein aliphatisch gebundenes Chlor-, insbesondere Bromatom, im Rest X2, wie dem 2-Brom-äthyloxyrest, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz. wie einem Alkalimetall-, z.B. Kaliumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, durch ein Jodatom ersetzt, z.B. der   2zBromäthylrest    in den 2-Jodäthylrest umgewandelt werden.



   Ferner kann man in einer Verbindung der Formel VI.



  worin   R1     Wasserstoff bedeutet, diesen durch eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare, durch Wasser stoff ersetzbare Acylgruppe   Aco,    z.B. mit Hilfe von an sich bekannten Acylierungsverfahren, austauschen.



   Wie erwähnt, stellen die Verbindungen der Formel 1 wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, z.B. vom Typ der   7ss Amino-ceph-3-em-4-car-    bonsäure und   NtAcylderivaten    davon. letztere insbesondere, mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, wie grampositive und gram-negative Bakterien eignen, überführen lassen.



   So kann man eine Verbindung der Formel I, worin der Rest   R    den Acylrest der Formel   -C(=O)-Xl    darstellt, mit einer Verbindung der Formel
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 worin   RA    für einen, zusammen mit der   -C(=())-O-    -Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest einer Alkohol- oder Phenolverbindung steht, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzen und in der Additionsverbindung der Formel
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 die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umwandeln.

  Den reaktionsfähigen Ester der Formel
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 worin Z eine   reaktionfähige    veresterte Hydroxygruppe, in erstcr Linie ein   Haloeen-      insbesonderc      Chlor-    oder Bromatom sowie   eine    organische Sulfonyloxy-. z.   13.    4   Mcuss Iphenylsulfonyloxy-    oder Methlylsulfonyloxygrup- pe darstellt. setzt   flau      niit' einer      l > liosphinverbindudg    der Formel
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 worin jeder der Reste   R;

  ;t,      R"    und R,. für einen gegebenenfalls substituicrten Kohlenwasserstoffrest   steht,    um und erhält   so.    wenn notwendig nach Abspalten der   Elc-    mentc einer Säure der Formel H-Z (Xla) aus   einer    als Zwischenprodukt erhältlichen   Phosphoniumsalzverbin-    dung der Formel
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  die Phosphoranylidenverbindung der Formel
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 in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung   -C(=O)-Xl    spaltet. Man erhält so eine Verbindung der Formel
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 in welcher die Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert wird.

  In einer so erhältlichen Ccph-3-emverbindung der Formel
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 in welcher   R7    für den organischen Rest   RA    steht, und die durch Ringschluss aus der unter den Reaktionsbedingungen gebildeten, aber nicht isolierten   Carbonyiverbin-    dung der Formel
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 entsteht, kann, wenn erwünscht, die Acylgruppe R1 abgespalten und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe geschützt, und/oder, wenn erwünscht, eine Estergruppierung der Formel    -C(=O)-O-RTA    in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere Estergruppierung der Formel   -C(=O)-O-RTA    übergeführt,

   und gegebenenfalls eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O   JRTA    übergeführt,   und / oder,    wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   In einer als Ausgangsstoff zu verwendenden Verbindung der Formel I, worin von den Resten   R5,    R4, RU und R6 mindestens   R6    für Wasserstoff steht und der Rest R2 den Acylrest der Formel -C(=O)-X1 bedeutet, stellt die acylierte Hydroxygruppe insbesondere eine Gruppe der Formel   -O-C(=O)-O-R05,      -OC(=O)-O-R,h,       -O-C(=O)-O-R,C,      -O-C(=O)-Rod,      -O-C( = O)O.R0e    od.



  -O-C(=O)-O-RoÚ dar, worin   R0a,      IR,b,      Rote,    Rod,   ROe    und   Rot    die oben gegebenen Bedeutungen haben und in erster Linie für 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl- oder tert.-Butylreste stehen.



   In einer   GIyoxylsäureverbindung    der Formel VII steht der Rest   RA    in erster Linie für eine Gruppe   ROa,      Rou,    R,C,   Rod,      ROe    und RoÚ.



   Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel VII an das Stickstoffatom des   Lactamrings    einer Verbindung der Formel I, findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 500C bis etwa    1 500C,    und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B.. azeotrop, entfernen kann.

 

   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie   z.B.    Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/ oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.



   In einer Verbindung der Formel VIII kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hy   droxygruppe,    insbesondere in ein Halogenatom oder in  eine organische Sulfonyloxygruppe. umgewandelt werden. Dabei verwendet man   z.B.    geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -chlorid.   ein'Phos-    phoroxyhalogenid. besonders -chlorid. oder ein   Haloeen-    phosphoniumhalogenid, wie   Triphenylphosphoniumdi-    bromid oder -dijodid. sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid.

   wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen   Mittels.      wic    eines aliphatischen tertiären Amins,   zjB.    Triätllylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen ischen Base vom Pyridintyp. z,B. Pyridin oder Collidin,   durchgeführt    wird.



  Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeiegne- ten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran.



  oder eines Lösungsmittelgemisches. wenn notwendig. unter Kühlen und/oder in   dei    Numosphäre eines   Inertga-    ses, wie Stickstoff.



   In einer erhaltenen Verbindung der Formel IX kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige vcresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man   zaB.    ein Chloratom durch Behandeln der entsprcchenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Bromoder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder   Jodidsalz,    wie Lithiumbromid. vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.



   In einer Verbindung der Formel X bedeutet jede der Gruppen Ra,   R1,      upd    Rc in erster Linie einen gegebenenfalls, z.B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls,   z.E.    durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen. wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten   Phenylrest.   



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit der Phosphinverbindung der Formel X, worin jede der Gruppen Ra, Rb und Re in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalkyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie   eir.    aliphatischen, cycloaliphatischen   t,der    aromatischen Kohlenwasserstoffs,   z.B.   



  Hexan, Cyclohexan. Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z.B. Dioxan. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.



   Eine intermediär gebildete   Phosphoniumsalzverbin-    dung der Formel XI verliert   üblicherweise    spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (XIa); wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base,   z.B.    Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel XII übergeführt werden.



   Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-X1    in einer Verbindung der Formel XII kann je nach der Art der Gruppe X1 in verschiedenartiger Weise durchgeführt werden. So kann man eine Gruppierung -C(=O)-X1 worin   X1    die Gruppe der Formel   -O-Rc,    oder   OkRob    darstellt, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. einem der obgenannten Reduktionsmittel, wie Zink, das vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure oder eines Alkohols, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, z.B. in Gegenwart von wässrigerEssigsäure, verwendet wird. und eine Gruppierung der Formel   -C( O)-X1.    worin X, die Gruppe der Formel   O-R"t    darstellt durch Bestrahlen mit Licht. insbesondere mit ultraviolettem Licht. spalten:

   diese Spaltungsreaktionen   können    nach den oben beschriebenen Verfahren   durchgeführt    werden.



   Eine veresterte   Carboxylgruppierung    der Formel   -C( = O).OR oder -C(=O)-O-Rot kann durch Behan-    deln mit einem sauren Mittel. insbesondere mit einer Säure, wie einer starken   organischen    Carbonsäure. z.B.



  einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome   enthaltenden,    Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure. ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen   fiSulfons.iure,      z.l3.    p-To   luolsulfonsciure,      gespalten    werden. Dabei verwendet man üblicherweise einen Überschuss eines   unter    den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet bei   Zimmertemperatur    oder unter Kühlen,   z.B.    auf etwa   -2()'C    bis etwa   +100C.   



   Eine veresterte Carboxylgriippierung   -C(=O)-O-RI,'    kann hydrolytisch unter   neutralen    oder schwach-sauren oder basischen   Bedingungen, z.B.    bei einem   pH-Wert von    etwa 4 bis etwa 9.   zsB.    durch Behandeln mit Wasser, einem schwach-sauren Mittel. wie einer schwachen Säure oder einer schwachsauren   Pufferlösung,    oder einem   schwach      @@@sischen    Mittel, wie einem   Alkalimetallhydro      gen.arbonat.    wie   Natriumhydlogellcalbonlls    oder einem geeigneten Puffer   (pH    etwa 7 bis etwa 9). wie einem Dikaliumhydrogenphphatpuffer.

   in   Gegenwart    von Wasser und vorzeisweise eines organischen   Lösungsmittels,    wie Methanol   (wder.Aceton,      gespalten    werden.



   Dabei unterscheiden sich in einer Verbindung der Formel XII die veresterten   Carboxylgruppen    der For   meln      -C(-O)-X,    und   -C.(=O)-O-R7A    vorzugsweise so   voneinander    dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-Xl    die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O   -R,    intakt bleibt.

  Stellt   zJB.    die veresterte Carboxylgruppe der Formel   -CfO)-X,    eine der beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure. spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Gruppierung der Formel -C   (=O)-O-R""    oder   -C(=O)-O-R"'.    dar, worin Roa vorzugsweise für den 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthyloder den in letzteren leicht überführbaren 2-Bromäthylrest und Ra in erster Linie für die   Phenacy]gruppe    stehen, so steht die veresterte   Carboxyigruppe    der Formel -C(=O)-O-R7A z.B. für eine der beim   ehandeln    mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, spaltbaren veresterten Carboxylgruppen   -C(=O)-O-R7A,    z.B.

   für eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-Ratls worin Rad vorzugsweise die   tert.Butylgruppe    darstellt.

 

   Die Oxydation einer Verbindung der Formel XII kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder   Niederalkylensulfoxyde,      z.B.    Tetramethylensulfoxyd.



  Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren,   z.B.    Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid. ferner Propionsäureanhydrid, oder   Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die   obigen Anhydride,    in erster Linie von organischen Carbonsäuren,   z.B.    Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa 1:1-Gemisch mit dem   Gulfoxydoxydationsmittel    verwendet.

  Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende   Mittel    sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid, oder   Ketenimine,      z.B.    Diphe   nyliN-p-tolylketenimin,    diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphat verwendet. Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder   -aufnehlmendes    Mittel verwendet werden, wobei man es normalerweise in Form eines   IKom-    plexes,   zlss.    mit Pyridin, zur Anwendung bringt.



   Üblicherweise verwendet man das   'Sulfoxydoxyda-    tionsmittel im   Überschuss.'Unter    den Reaktionsbedingungen flüssige Sulfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z.B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.



   Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter   Kühlen,    weist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt. Dabei wird eine verfahrensgemäss als Zwischenprodukt erhältliche Aldehydverbindung der Formel XIVa unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden direkt zur 7&beta;Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindung der Formel XIV ringgeschlossen.



   In einer erhaltenen Verbindung der Formel XIV kann eine Acylgruppe R1, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, eine tert. -Butyloxycarbonylgruppe z.'B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine   2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe    durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung,   z.B.    Zinn, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

  Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel XIV, worin eine Carboxylgruppe   -C(=O)-OqR7    vorzugsweise eine   zjB.    durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z.B. mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe R1, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen vorzugsweise geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenidbildenden Mittel, wie einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, z.B. Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen (Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol,   iB.

  Methanol,    und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium, vorzugsweise unter sauren   -Bedingungen,    abgespalten werden. Eine Triarylmethylgruppe R1 kann z.B. wie oben beschrieben abgespalten werden.



   In einer Verbindung der Formel XIV, worin R1 Wasserstoff bedeutet, kann die freie Aminogruppe nach an sich   -bekannten      Substitutionsverfahren,    z.B. wie oben beschrieben, geschützt, insbesondere acyliert werden.



   In einer Verbindung der Formel XIV mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere   z)B.    eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-O-R7A    darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B.

   je nach Art des veresternden Restes R7A, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel -C   f=O)OR0a    oder   C(=o) O Rob      z.lB.    durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel,   wie¯einemr    Metall,   z.'B.    Zink, oder einem reduzierenden   tMetallsalz,    wie einem Chrom-II-salz,   z.B.      Chrom-ll-chlorid,    üblicherweise in Gegenwart eines   Wasserstoff-abgebenden    Mittels das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essigsäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O    ROe    z.B.

   durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit   kürzerwelligem      ultrÅaviolettem    Licht,   zlB.    unter 290   mp"    arbeitet, wenn   ROe    z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.'B. durch Niederalkoxy-   und / oder    1Nitrogruppen substituierten Arylmethylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht,   z.lB.    über 290   mF,    wenn   R00    z.B.

   einen in 2-Stellung durch eine   Nitrògruppe    substituierten Arylmethylrest bedeutet, eine Gruppierung   C(=O) O Rod    oder   -C(=O) O ROe      iB.    durch Behandeln mit einem sauren   Mittel,    wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, und eine Gruppierung   -C(=O)-O-Rof    z.B. durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem schwach-sauren oder schwach-basischen Mittel, wie wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen   Kaliumphosphat-    puffer.



   In einer Verbindung der Formel XIV kann eine Gruppierung der Formel   -C(=O)-O-R7A    in eine andere dieser Formel übergeführt werden, z.B. eine 2-Brom äthoxycarbonylgruppe der Formel   -C(=O)-O Roa    durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe.



   Eine z.B. durch Silylierung   gescstzte    Carboxylgruppe kann in üblicher Weise,   z.B.    durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.



   In einer Verbindung der Formel XIV   mit    einer Gruppe der Formel   -C( = O)-O-R7,    worin R7 für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.lB. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan,   z.iB.    Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem   IPhenyl-diazo-niederalkan,      z.B.    Phenyldiazomethan oder   Viphenyldiazomethan,    oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids,   z.B.      Dicyclohexyicarbodllmid,    sowie Carbonyldiimidazol,

   oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten   Veresterungsverfahren,    wie Re aktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), oder aktivierte Ester, z.B. solche mit N-Hydroxystick stoffverbindungen, oder z.B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressig säurechlorid, gebildete gemischte Anhydride durch Um setzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in Ester übergeführt werden.

 

   In den   obigen    Verfahrensstufen können, wenn not wendig, an   der'Rea!ktion    nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den   Reaktionsteilnehmern,      z.lB.    freie   Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen, z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen ziB. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter   Reaktion,    wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.



   Die Verbindungen der Formel XIV, insbesondere diejenigen, in welchen R1 für einen, in pharmakologisch aktiven, natürlich   vorkommenden    oder biosynthetisch oder halb- oder totalsynthetisch herstellbaren   N Acylderivaten    von   6Amino-penicillansäure-    oder   7 Amino-cephalos-    poransäureverbindungen enthaltenen Acylrest steht, und   R7    Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest R7A bedeutet, sind gegen   Mikroorganismen,    wie gram-positive Bakterien,   z.B.    Staphylococcus aureus, und gram-negative Bakterien,   zjB.    Escherichia coli, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, z.B.

   gegen Staphylococcus aureus in Verdünnungen bis zu 0,0001   /ml    wirksam.



   Solche Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen können   i    in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten u. die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind   z.B.    Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und Öle, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form,   z.tB.   



  als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.



  Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen   druckes    und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
IEine Lösung von 0,35 g   'Bis-(cis-2-oxo-3p-phenylace-      tylamino-45-azetidinyl)-disulfid    in 16 ml   9:1-Gemisch    Essigsäure und Wasser wird bei etwa   5     mit etwa 3,2 g Äthylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 50 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  IDer Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bis   -(cis-2-oxo-3,-phenylacetylamino-41    - azetidinyl) - disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem   19 :1-Gemisch    das   4p-(2-    -Hydroxyäthylthio)-3&beta;-phenylacetylamino-azetidin   - 2 - on    als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 1411420 schmilzt;   [D2O    = +440 + 20 (c = 0,571 in Äthanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit   Jod): :Rf    0,45 (System:   Essigsäureäthylester/lAceton    1:1);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): cha   rakteristische    Banden bei 3,01   4,    5,68   SL,    6,01   ,    6,43    >     und 6,52   p.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Man führt 15 ml eines   'Sulfonsäuretyp-Ionenaustau-      
0+ schers (H Form) durch Behandeln mit einer Lösung    von 5 ml Triäthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthyl   ammoniumsalzJForm    über, wäscht die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Ein Volumen von 45 ml wird entnommen und bei einem Druck von 0,01 mm Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz von iPenicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



   Eine Lösung des so erhältlichen   Penicillin-G-triäthyl.   



  ammoniumsalzes in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wird   auf -100    gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Minuten bei    -50    bis 00, versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in 4   ml    Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei   - 50    bis 00. Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.

  Man erhält so das amorphe   Penicillin-G-azid,    Infrarotabsorptionsspektrum (in 'Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05   y    4,71   ;,u,    5,62   p,    5,80  , 5,94  , 6,69   u    und 8,50.



     Eine,Lösung    von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml   2,2,2-Trichloräthanol    versetzt und während 25 Stunden bei 700 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt aus der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem   2:1-Gemisch    von Benzol und Hexan und mit kaltem Äther gewaschen.

  Man erhält so das reine 2,2-Dimethyl    - - phenylacetylamino-342,2,2 - trichloräthoxycarbonyl-    amino)-penam, das bei   223-223,50    schmilzt;   []D20    = + 1720 (c = 1,018 in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in !Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04  , 5,61   ,    5,77   1l,      697     , 6,70  ,   8,30 ,    9,17   CL,    9,62   und 11,85   qu.   

 

   Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 700 erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 3 -Isocyanato-2,2-dimethyl-6&beta;-phenyl-acetylamino - penam;   Infrärotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid): cha   raktEstische    Banden bei 3,06   1l,    4,48  , 5,62 u, 5,96   p    und   bzw      iwiierält    und dieses durch Umsetzen mit 2,2,2 Trichloräthanol in das gewünschte   2,2-Dimethyl-6p-phe-        nylacetylamino-3 -    (2,2,2 - trichloräthoxycarbonylamino) -penam   übergeführt.   



   Eine Lösung von   1.1,0    g   2,2-Dimethyl-60-phenylace-      tyl-amino-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)    - penam in einem Gemisch von 240 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 25,6 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre   bei - 100    mit 166 ml einer 10%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei   0     gerührt.



  Dann gibt man unter starkem Kühlen   (- 100)120    ml absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 80 ml Wasser, stellt den pH Wert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 3,3 und lässt während einer Stunde bei 00 und während einer weiteren Stunde bei 200 reagieren. Man giesst dann unter Rühren auf 500 ml einer 1-m. wässrigen Di   kaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung    aus und stellt den   pH-Wert    durch Zugabe von 50%iger wässriger Trikaliumphosphatlösung von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige IPhase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen; die drei organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der kristalline Rückstand wird in 40 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen; das Gemisch wird während 15 Minuten bei 00 gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält so das 6&beta;-Amino-2,2-dimethyl-3(2,2,2-trichloräthoxyzarbo- nylamino)-penam, das bei   l791800    I(korr.) schmilzt;

  In   frarotabsorptionsspektrum:    charakteristische Banden (in Methylenchlorid) bei 2,90  , 5,58   1F,    6,62  , 7,17   y,    7,27   ,1l,   
8,32    8,46 ,p,    8,82   gel,    9,25   lll    und 9,62   !p;    (in Nujol) bei
2,95   ,    3,01  , 3,11   lll,    5,64 , 5,80   ,    6,35   Il,    7,60   Il,   
7,87   ,    8,00 , 8,27   8,65   ,i,    8,70  9,16   und   9,57 11;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf = 0,17 (im System Toluol/Aceton   8 : 2)    und Rf = 0,43 (im System Toluol/Aceton   6 : 4);    charakteristische Gelbfärbung mit Ninhydrin-Collidin (freie Aminogruppe).



   Ein Gemisch von 0,05 g   6h Amino-2,2-dimethyl-3-    -(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino) -penam und   0,1    g   Zinkstaub in 2 ml eines 1: 1 Gemisches von Aceton und    Wasser wird nach Zugabe von 0,2 ml   SEssigsäure    bei 200 während einer Stunde mit 45 kHz (Ultraschall) fibriert, dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit 50 ml Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält so das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- heptan-7-on, F.   151-1550;    Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,17 (System: Toluol/Aceton   8 : 2)    und Rf = 0,38 (System:   Toluol/tAceton      6 : 4).   



   Im obigen Verfahren kann anstelle der Essigsäure 0,2 g Ammoniumchlorid oder 0,2 g Pyridinhydrochlorid verwendet werden.



   Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]heptan-7-on in 33 ml eines 1:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71,7 ml einer 0,5-n. Lösung von Jod in Äthanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand mit dem Bis-(cis-2-oxo-3ss-amino-azetidin-4ss-yl)-disulfid wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei   0     mit 4,5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Man lässt während 15 Minuten bei 00 und während einer Stunde   beitRaumtemperatur    stehen u. dampft dann unter vermindertem Druck ein.

  Man trituriert während 30 Minuten mit 10 ml eines   1:1-Gemisches    von Dioxan und Wasser und   nimmt    den Rückstand in Essigsäureäthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis-(cis-2-oxo-3&beta;-phenylacetylamino-4ss-azetidinyl) - disulfid wird mit einem   18 Gemisch    von Essigsäure äthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt: Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf   zur    0,36 (System:   Essigsäureäthylester/lAceton      1:1);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): chara'kteristische Banden    bei 3,08  , 5,62  , 5,97 ,1l und 6,51 l.



   Das Bis-'(cis-2-oxo-3-phenylacetylamino-4 -azetidin-    yl)-disulfid kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 0,317 g 3,3-Dimethyl-4-thia-2,6   -diazabicyclo[3,2,0]heptan-7-on    in 3,0 ml Methylenchlorid wird mit 0,254 g Jod in 12,0 ml Benzol versetzt; dabei entsteht sofort ein voluminöser brauner Niederschlag.



  Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ab und zu geschüttelt, dann filtriert und der Fil   terrückstand    mit Benzol und Pentan gewaschen und in 8,0 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 2,0 ml Pyridin versetzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält, die man auf   +100    abkühlt und tropfenweise unter Rühren mit 0,4 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von 1,9 g konzentriert.



  Der gelbe sirupartige Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das   Bis-(cis-2-oxo-38-phe-    nylacetylamino-4&beta;-azetidinyl)-disulfid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton und Methylenchlorid bei 1521550 (Analysenpräparat: 156,5-158,5 ).



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,10 g   Bis-(cis-2-oxo-3,3-phenylace-      tylamino-4ss-azetidinyl)-disulfid    und 1,0 g 1,2-Propylenoxyd in 5 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser wird bei   0     mit 1,0 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei etwa   0     und während weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert. Man wäscht mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit 50 ml Wasser, 50 ml einer gesättigten wässrigen 'Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die wässrigen Waschlösungen werden mit 100 ml Essigsäureäthylester zurückextrahiert. 

  Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit Essigsäure äthylester, enthaltend 5% Aceton und erhält das chromatographisch einheitliche   4.(2-Hydroxypropylmercap.   



     to) -3p -phenylncetylnmino-azetidin-2-in,    das beim Bespritzen mit Methylenchlorid kristallisiert und in Form von farblosen   tKristallen    bei 102-106  schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf       0,44 (System: Essigsäureäthylester/Aceton   1:1;    Entwickeln mit Jod).  



   Beispiel 3    tEin    Gemisch von 0,10 g Bis-(cis-2-oxo-3,8-phenylace-   tylamino-azetidinyl)-disulfid    und 1,0 g 1,2-Butylenoxyd in 5 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser wird mit 1,0 g Zinkstaub versetzt. Das Reatktionsgemisch wird während 30 Minuten bei etwa   0     und während weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann durch ein Diatomeenerdepräparat   abfiltriert.    Man wäscht mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit 50 ml Wasser einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die wässrigen Waschlösungen werden mit 100 ml Essigsäureäthylester zurückextrahiert.

  Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit Essigsäure äthylester und Essigsäureäthylester, enthaltend 5% Aceton und erhält das chromatographisch einheitliche   4p-    -(2-Hydroxybutylmercapto)-3&beta;-phenylacetylamino - azetidin-2-on, das aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert wird und bei   108-117     schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):   iRf          0,49   (Sy-    stem: Essigsäureäthylester/Aceton   1:1;    Entwickeln mit Jod).

  Laut   NMR-Spektrum    besteht die Substanz aus einem Gemisch (etwa 1:1) der beiden diastereoisomeren Verbindungen, welche sich in der Konfiguration an dem, durch die Hydroxygruppe substituierten Kohlenstoffatom unterscheiden.



   Beispiel 4
IEine Lösung von 0,61 g   4p-(2-Hydroxyäthylmer-    capto)3&beta;-phenylacetylamino-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei   0     tropfenweise mit 1,38 g Chlor   ameisensäure-2,2,2-trichloräthylester    in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit   1,06 g    Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer   Stick-    stoffatmosphäre während 15 Minuten bei   oo    und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid   au±genommen. Man    wäscht mit einer gesättigten wässrigen Watriumchloridlösung, trocknet und dampft ein.

  Der Rückstand wird an der SOfachen Menge Silikagel chromatographiert; man eluiert das   30-    -Phenylacetylamino-4&beta;- [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-   oxy)-äthylmercaptol-azetidin-2-on    mit einem 1: 1-Gemisch von Methylenchlorid und 'Essigsäureäthylester.

  Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln erhalten, F.   99-101 ;    Dünnschichtchromatogramm   (SilikÅagel):    Rf       0,46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod);   [iD20    = +30 + 20 (c = 0,518 in Chloroform);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88   ir,    5,58  , 5,64  5,92   und 6,62  
Beispiel 5
Eine'Lösung von 5,63 g   Bis-[ds-3p'-(N-tert.-butyl       oxycarbonyl-D < -phenylglycyl)-amino-2-oxo-4,8 - azetidi-    nyl]disulfid in 190 ml eines   9 :      lXGemisches    von Essigsäure und Wasser wird mit etwa   160    g Äthylenoxyd und 56 g Zinkstaub versetzt, und während einer Stunde bei Raumtemperatur stark gerührt. Man filtriert und engt das Filtrat ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht -mit einer gesättigten wässrigen   Watriumhydrogen-    carbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über   INatriumsulfat    und dampft ein.

  Der Rückstand wird an   150    g   silikagel    chromatographiert; man eluiert mit   Essigsäureäthylester    und erhält so das 3&beta;(N-tert. -Butyloxycarbenyl-D-&alpha;-phenylglycyl)- -amino-4&beta;(2-hydroxyäthylthio)-azetidin-2-on, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Di äthyläther bei   13G131     schmilzt;   to]D20    = 64    +    20 (c =   0,622    in Äthanol):   Dünnschichtchromatogramm      (Si-    likagel;   sEntwicklung    mit Joddampf):

  Rf ¯ 0,47 (System:   Essigsäureäthylester/lAceton      1:1);    Infrarotabsorptionsspektrum   (in    'Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90  , 3,00 , 3,25  , 3,34  , 5,61   ,    5,83  ,   5,91      ,    6,68 ,   7,29 ,    8,58   und 9,02   A.   



   Beispiel 6
Man versetzt eine auf   0     gekühlte Lösung von 4,80 g   3z-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D - a - phenylglycyl)-amino-      -4j-(2-hydroxyäthylthio)-azetidin-2-on    und 7,74 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,9 g Pyridin in 50 ml Tetrahydrofuran, rührt während 15 Minuten bei   0     und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt ein. Man nimmt in 500 ml Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dampft ein.



  Der Rüdkstand wird an 300 ml Silikagel chromatographiert; man eluiert mit einem 4   :1      gGemisch    von   Methy-    lenchlorid und Essigsäureäthylester das nicht-kristalline   3,8-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-De- phenylglycyl) -    amino    - - l2(2,2,2-trichloräthoxycarbonylüxy) -äthylthiol-azeti-    din-2-on, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwicklung mit Joddampf): Rf       0,55 (System: Essigsäure äthylester) und Rf 0,19 (System:

  Toluol/'Essigsäure- äthylester   1:1):      infrarotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,00    3,35 , 3,42  , 5,61  , 5,66   },    5,85   ,    5,92   y,    6,75  , 7,06   bzw    8,14   y    und 8,61 p.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 10,0 g   3JIsopropyl-4-thia-2,6-diaza-    bicyclo[3,24]heptan-7-on in 200 ml eines 1:1-Gemisches von (Essigsäure und Wasser wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 436 ml einer 0,2molaren Lösung von Jod in Äthanol versetzt und nach einer Stunde Stehenlassen bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Biscis-3ss-amino-2-oxo-4g8-azetidinyl)-disulfid, wird unter Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung   weiterver-    arbeitet.



   Das nach dem obigen Verfahren erhältliche Rohprodukt wird in 200   ml    eines 1: 1-Gemisches Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, mit 8,4 ml Triäthylamin versetzt und langsam zu einem auf 100 gekühlten Gemisch N   -tert.-Butyloxycarbonyl-Da-phenyglycin,    8,95 ml Tri äthylamin und 8,40 g Chlorameisensäureisobutylester in 170 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach einer Stunde bei   0     und einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingeengt und in 800 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 200   ml    einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 200 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 500 g Silikagel chromatographiert. 

  Das   Bis-lcis-3|ss-(N-tert.-bu-    tyloxyvarbonyl-D-&alpha;-phenylglycyl) - amino-2-oxo-4&beta;-azeti- dinyl]-disulfid wird mit Essigsäureäthylester eluiert. Das amorphe Produkt schmilzt bei   l631.660    mit Zersetzen;     {%]D20    =   + 1450      i    10 (c = 0,930 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf   zur    0,33 (System:

  Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max =    = 257 mu   (s    = 2200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90  , 2,98  , 3,34   i,    5,63   Lt,    5,90   ,      6,68 ,u,    7,29  , 8,11 u, 8.58   tt    und 9,53   Lt.   



   Beispiel 7
Ein Gemisch von 0,71 g   4p(2-Hydroxypropylthio)-    -3&beta;-phenyl-acetylamino-azetidin-2-on in 25 ml Tetrahydrofuran wird bei   0     mit 0,72 ml Chlorameisensäure   -2,2,2-trichloräthylester    und 0,83 ml Pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei   0     und während   45 Minuten    bei Zimmertemperatur, engt unter vermindertem Druck auf etwa ein Viertel des Volumens ein, verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat   getrocknet    und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Das   Rohprodukt    wird an 90 g Silikagel chromatographiert, wobei man das   3:-Pheny1acetylamino-4-[2-      -(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -propylthio]-azetidin-2-    -on mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 10% bis 20% Essigsäureäthylester eluiert,   Dünn-    schichtchromatogramm   (Silikagel):

  Rf    = 0,53 (System: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 u, 3,46   1,      5,62 lt'    5,67   Il,      5, &       ,    5,92   und 6,70    lt   
Beispiel 8
Ein Gemisch von 1 g Bis-[cis-3&beta;-phenylacetylamino-2-   -oxo-40-azetidinyl]-disulfid    in 50 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird mit 1,1 g   3WFluor-1,2-propylenoxyd    und
10- g Zinkstaub versetzt.

  Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf; Die organische Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. gewaschen, getrocknet und eingedampft.   Das 'Rohprodukt    wird an 40 g Silikagel chromatographiert und das 4&beta;-(3-Fluor-2-hydroxy-propylthio)- -3&beta;-phenylacetylamino-azetidin-2-on mit Essigsäureäthylester, eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf  = 0,31 (System: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,02   Lt,    3,43  , 5,63   Lt'    5,90   (breit), 6,70   und 7,16 .



   Beispiel 9
Ein Gemisch von 0,330 g   4P-(3-Fluor-2-hydroxy-pro-    pylthio)-3&beta;-phenylacetylamino-azetidin-2-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei   0     mit 0,495 g Chlorameisen   säure-2,2,2-trichloräthylester    und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,370 g Pyridin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei   0     und während 45 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.

  Der Rückstand wird in 300 ml Essigsäureäthylester aufgenommen, die organische Lösung mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Das Rohprodukt wird an 30   g 5ilikagel    chromatographiert und das 4&beta;-[3-Fluor-2-(2,2,2-trichloräthoxy- carbonyloxy)-propylthio] - 3p-phenylacetylamino-azetidin   -2-on mit einem 1 1-Gemisch von Methylenchlorid und    Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchromatogramm Silikagel): Rf = 0,52 (System: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in   ,Methylenchlorid):    chara'kteristische Banden bei 3,02  , 3,45  , 5,60   Il,    5,78  , 5,92  , 6,74   Lt    und 7,08  .



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. wie folgt weiterverarbeitet werden:    A.    Ein Gemisch von 1,0 g   3ss-Phenylacetylamino-    -4&beta;-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) - äthylmercapto]   -azetidin-2-on    und 3,0 g   Glyoxylsäure-tert.-butylester-    -hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über   tNatriumsulfat    getrocknet und eingedampft. ,Man erhält so den &alpha;-Hydroxy-&alpha;-{2-oxo-3&beta;-phe- nylacetylamino-4&beta;-[2-(2,2,2- trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto]-1 -azetidinyl}- essigsäure-tert.-butylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe &alpha;-Hydroxy-&alpha;-{-2-oxo-3&beta;-phenylacetylamino-4ss-[2-   -(2,2,2-trichloräthoxycal'bonyloxy)      - äthylmercnptoj-1    -azetidinyl}-essigsäure-tert.-butylester wird in 20 ml eines    1: 1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst    und bei -   10     tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml   Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in 10 ml eines 1 -    Gemisches von 'Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei    100    bis   - 50    und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt,   der INiederschlag    abfiltriert und das Filtrat mit dem &alpha;-Chlor-&alpha;-{2-oxo-3ss-phenylace- tylamino-4&beta;-[2-(2,2,2 - trichloräthoxycarbonyloxy) - äthyl   mercapto]-l -azetidinyl) -essigsäure-tert.- butylester    eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.



   Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen &alpha;-Chlor-&alpha;-{2-oxo-3&beta;-phenylacetylamino-4&beta;- -[2-(2,2,2 - trichloräthoxycarbonyloxy)   - äthylmercapto]-1-    -azetidinyl}-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml eines    1: lXGemisches    von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 500 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem   1:1--Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester den    a-{2-Oxo-3 - phenylacetylamino - 4 - [2 - (2,2,2-trichlor-    äthoxycarbonyloxy)-äthyl-mercapto]-1-azetidinyl}-   - tri-    phenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf   zur    0,57 (System: Toluol/Aceton   1:1);    Infrarotabsorptionsspektrum(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  , 3,42   ,    5,68  , 5,97   Lt'    6,10   lt    und 6,65  .

 

   Ein Gemisch von 0,225 g &alpha;-{2-Oxo-3&beta;-phenylacetyl-   amino-4p-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)    - äthylmer   capto] - 1 -azetidinyl) - sn-triphenylphosphoranylid en    - essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines   9:1-Gemisches    von Essigsäure und Wasser wird mit 3,0 g   Zinkstaub    versetzt und während 45 Minuten bei 150 gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der 'Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält so  den   x-[4,3-(2 -    Hydroxy-äthylmercapto)-2-oxo-3&beta;-phenyl-   ncetylamino- 1 -azetidinyl] - - triphenylphosphoranyliden-    -essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf       0,24 (System:
Toluol/Aceton 1:1).



   Ein Gemisch von   0,221    g des rohen &alpha;-[4&beta;-(2-Hy-    droxyäthylmercapto) -2-oxo-3B-phenylacetylam ino-l- aze-    tidinyl] -&alpha; - triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-bu- tylesters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäure anhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertempe ratur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufge nommen; die organische Lösung wird dreimal mit je
50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert: der gewünschte
7&beta;- Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-bu- tylester, der sich durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten   .-(4-Formylmethylmer-    capto-2-oxo - 3&beta;-phenylacetylamino- 1   -azetidinyl) -x-triphe-    nylphosphoranyliden - essigsäure - tert.-butylester bildet,   wird mit einem 4: Gemisch von Toluol und Essigsäure-    äthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf       0,48 (System:

  Toluol/Essigsäureäthylester
1   :1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in reinem Äthanol):   #max    258 mu; Infrarotabsorptionsspektrum   (in 'Me-    thylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  , 3.48  ,
5,62   Lt    5,81   1l,      5,93     , 6,10  , 6,67  , 7,15   Il,    7,31   ,    7,70   Il,    8,65   und   9,03 .   



   Ein Gemisch von 0,03 g   7p-Phenylacetylamino-ceph-    -3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7&beta;-Phenyl- acetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 5% Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf       0,49 :System: n-Butanol/lPyridin/Essigsäure/Wasser 40: 24:   5: 30)   
B.

  Man dehydratisiert ein Gemisch von 13,5 g Glyoxysäure-tert.-butylester-hydrat in 160 ml Toluol durch Abdestillieren von etwa 80 ml Toluol, gibt zu 5,29 g 3&beta;- -(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-&alpha;- phenylglycyl)-amino-4&beta;-   -2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylthiol-    azetidin -2-on und erwärmt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 900. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Toluol auf ein Volumen von 150 ml, wäscht fünfmal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand enthält den &alpha;-{3&beta;-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-&alpha;- -phenylglycyl)-amino-4&beta;-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-   oxy)-äthylthio]-2-oxo- 1    -azetidinyl}-&alpha;-hydroxy-essigsäure- -tert.-butylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Man löst das ölige Produkt in 100 ml eines 1:   1-Ge-    misches von Tetrahydrofuran und Dioxan und versetzt bei etwa - 50 mit 2,24 ml Pyridin und innerhalb von 10
Minuten mit 2,00 ml Thionylchlorid in einem   1:1 -Ge-    misch von Tetrahydrofuran und Dioxan. Nach 30minü tigem Stehen bei -5  wird das Kühlbad entfernt; man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat und dampft ein. Der Rückstand enthält den &alpha;-Chlor-&alpha;-{3&beta;-(N-tert.-    -Butyloxycarbonyl-D-sc-phenylglycyl)-ami -[2-(2,2,2-    -trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]   - 2-oxo- I-azetinyl}-      -essigsäure-tert.-butylester    und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Man löst das obige Rohprodukt in 100 ml eines   1:1-    Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan. versetzt mit 4,86 g Triphenylphosphin und 0.75 ml Pyridin und erwärmt unter einer   Stickstoffatnitisphä.re    während 1() Stunden bei 500. Die dunkelrote Lösung wird eingeengt.



  der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und das Gemisch zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert. wobei man den   a-\3ss-(N-tcrt.-     -Butyloxycarbonyl-D - &alpha;-phenylglycyl)-amino-4p-[2-(2,2,2- -trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio] - 2 -   oxo- 1 -nzetidi-      nyl , -      z-    triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert butyl ester mit einem 1 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylestcr eluiert;

  Dünnschichtchromatogramm (Si    Silikagel;    Entwicklung mit Joddampf):   IRf      zur    0,25 (System:   Toluol/Essigsäukeäthylester      1 :1);    Infrarotabsorptions spektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei 3,00  , 3.44   tj,      5,67      lt.    5.86   ji,    5,92   lt.    6,14   lt    und
6.76   Lt   
Eine   Lösung    von 1,74 g   -{ 3-(N-tert.-Butyloxycar      bonyl- D-x-phenylglycyl) -a m ino-4p    - [2 -   (2,2,2-trichloräth-      oxycarbonyloxy)-äthylthio]-2-oxo-    1-azetidinyl}-&alpha;-triphe- nylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in   65    ml eines 9 :1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 12 g Zinkstaub versetzt und während   einer    Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

  Man filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat, dampft das Filtrat ein und   nimmt    den Rückstand in   5vX0    ml Essigsäureäthylester auf. Man wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein.



  Man erhält so den &alpha;[3&alpha;-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-&alpha;- -phenylglycyl)-amino-4&alpha;-(2-hydroxyäthylthio)-   2- oxo-l-      -azetidinyl] - z - (triphenylphosphoranyliden) - essigsäure      -tert.-butylester.    D ünnsch   ichtehromatogram ni      (Sil ikagel:    Entwickeln mit Joddampf):   Rf    ¯   ().29    (System: Toluol/ Aceton 3 : 2); Infrarotabsorptionsspoktrum (in   Metliylen.   



  chlorid): charakteristische Banden bei 3.00   !t,    3.42  ,   5,68  , 5,86 u, 5,93  , 6,16 i, 6,75 zuund 8.75 t.   



   Ein Gemisch von 1,53 g rohem &alpha;-[3&alpha;-(N-tert.-Butyl-   oxycarbonyl-D--phenylglycyl)-amino - 4q, - (2 - hydroxy-    äthylthio)-2-oxo- 1 -azetidinyl] -   x-(triphenylphosphoranyli-    den)-essigsäure-tert.-butylester in 60 ml eines 1 : 1-Gemi- sches von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen, dann noch 2 Stunden bei 500 gehalten. Man engt ein, nimmt in 500 ml Toluol auf und wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser.



  Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.   DerZRückstand    wird an 120 g Silikagel chromatographiert und der   7P-(N-tert.-Butyloxycarbony]-      -D-a-phenylglycyl)-amino-ceph.3    - em-4-carbonsäure-tert. -butylester mit einem   8 : 2-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan. 

  F. 159    1610;      [am20    = +290 20 (c = 0,521 in Chloroform): Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,67 (System: Toluol/Essigsäureäthylester   1:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 255 m    (e    = 5400);

  Infrarotabsorptionsspektrum    (in    Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,68  ,
2,89  , 3,33  , 5,57   ,      5,79     , 5,88  , 6,08  , 6,22   Lt     6,70  , 7,15  ,   7,28,F,      7,68      1l,    8,04   "    8,64   Il,    9,05  , 9,52   iu    und 9,79   Lt   
Ein Gemisch von 0,6367 g   7p-(N-tert.-Butyloxycarbo-      nyl-D-x-phenylglycyl)-amino-ceph    - 3 - em-4-carbonsäure -tert.-butylester in 30 ml Trifluoressigsäure wird während
15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 100 ml Toluol versetzt und eingedampft.

  Der Rückstand wird nochmals in 100 ml eines 3   :1-Gemisches    von Toluol und Methanol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet.



   Der weisse pulverförmige Rückstand wird in 5 ml Me thanol gelöst und mit 13 ml einer   obigen    Lösung von
Triäthylamin in Diäthyläther versetzt, wobei sich ein voluminöser neuer Niederschlag   bildet. lDas    'Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschlämmt und abgenutscht. Man wäscht mit etwa 150 ml Methylenchlorid nach und trocknet unter Hochvakuum. Man erhält so die   70-(D-2.Phenylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure    in der zwitterionischen Form als schwach-gelbliches, amorphes Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf   zur    0,29 (System: n-Butanol/
Pyridin/Essigsäure/'Wasser 40 : 24 : 6 : 30); Ultraviolett    absorptionsspektrum (in Wasser): 1,,,,ax = 250 m,°(± =    4300).



   C. Ein Gemisch von 0,706 g 3&beta;-Phenylacetylamino-   -4ss-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-propylthio]-aze-    tidin-2-on und 2.7 g wasserfreier Glyoxylsäure-tert.-butylester in 50 ml Toluol wird während 16 Stunden unter Stickstoff bei 900 erwärmt und dann bis auf ein Volumen von 300 ml mit Toluol verdünnt. Man wäscht fünfmal mit je 50 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der rohe   oc-       -{2-Oxo-3p-phenylacetylamino    -4ss - [2 - (2,2,2 - trichlor   äthoxycarbonyloxy) -propylthio]-l -azetidinyl) -a-hydroxy-       -essigsäure-tert. -butylester    wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Eine Lösung von 1,73 des rohen &alpha;-{2-Oxo-3&beta;-phenyl-   acetylamino-4p-[2 -      (2,2,2 -    trichloräthoxy - carbonyloxy) -propylthio]- 1 -azetidinyl}-&alpha;-hydroxy-essigsäure-tert. - butylesters in 25 ml eines 1   :1-Gemisches    von Tetrahydrofuran und Dioxan wird bei 50 und in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,37 ml Pyridin und 0,33 ml Thionylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und während 30 Minuten   bei -50    und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert das Pyridin-hydrochlorid ab und wäscht den   tFilterrückstand    mit Diäthyläther nach. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne genommen und unter Hochvakuum getrocknet.



  Der &alpha;-Chlor-&alpha;-{2-oxo-3&beta;-phenylacetylamino-4&beta;-[2-(2,2,2- -trichloräthoxy-carbonyloxy)-propylthio] - 1 - azetidinyl}   -essigsäure-tert.-butylester    wird als dunkles öl erhalten und ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Der nach dem obigen Verfahren als Rohprodukt erhältliche &alpha;-Chlor-&alpha;-{2-oxo-3&beta;-phenylacetylamino-4}-[2-   -(2,2,2 -    trichloräthoxycarbonyloxy)-propylthio]- 1 -azetidi   nyl}-essigsäure-tert.-butylester    in 25 ml eines 1: 1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan wird mit 0,812 g Triphenylphosphin und 0,12 ml   pyridin    versetzt und während 10   Stunden    auf 500 gehalten. Man verdünnt mit 300 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Lösung zweimal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.

  Das Rohprodukt wird an 70 g Silikagel chromatographiert; mit einem   1:1-    Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester wird der &alpha;-{2-Oxo-3&beta;-phenylacetylamino-4&beta; - [2 - (2,2,2 - trichlor   äthoxycarbonyloxy)-propylthio]-    1   -azetidinyl) -a-triph enyl-    phosphoranyliden - essigsäure - tert. - butylester eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,22   (Sy-    stem:   Toluol/Essigsäureäthylester      1:1);    Infrarotabsorptionsspektrum in Methylenchlorid): charakteristische Ban    den bei 3,02  , , 3,45 , 5,67 u, 5,85  , 5,91 u, 6,15 Lt und 6,75,u.   



   Ein Gemisch von 0,562 g   a-{2-Oxo-3p-phenylacetyl-      amino-4ss-[2    - (2,2,2- trichloräthoxycarbonyloxy) -   propyl-    thio]-1-azetidinyl} -   sc    - triphenylphosphoranyliden - essigsäure-tert.-butylester in 20 ml eines 9 :1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 4 g Zinkstaub versetzt und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.



  Man filtriert vom Zink ab, wäscht mit Aceton nach und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 300 ml Essigsäure-äthylester aufgenommen, die organische Lösung zweimal mit je 50 ml einer wässrigen 1Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 50.   ml    einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Man erhält so den &alpha;-[4&beta;-(2-Hydroxypropylthio)-2-oxo-3&beta;-phe-   nylacetylamino-1- azetidinyl]    -   z   - triphenylphosphoranyliden-essigsäure - tert. - butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,38 (System: Toluol/Aceton   1:1);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03   ,    3,44. , 5,67 u,   5,86 ,    5,93   u,    6,17   Lt    und   6,75 .   



   D. Ein Gemisch von 0,203 g   4p-[3-Fluor-2-(2,2,2-    -trichloräthoxycarbonyloxy)-propylthio] - 3p-phenylacetylamino-azetidin-2-on in 20 ml Toluol wird mit 0,730   E    wasserfreiem   Glyoxylsäure-tert.Butylester    versetzt und während 15 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 900 erwärmt, dann mit 150 ml Toluol verdünnt. Man wäscht fünfmal mit je 30 ml Wasser, trocknet über   Ma.   



  gnesiumsulfat und dampft ein. Der rohe   oc-{4-[3-Fluor    -2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-propylthio]   - 2 - oxo    -3&beta;-phenylacetylamino-1-azetidinyl}   - - hydroxy - essig-    säure-tert.-butylester wird ohne Reinigung weiterverar beitet.



   Ein Gemisch von 0,36 g   ss-{4p-[3-tFluo-2-(2,2,2-tri    chloräthoxycarbonyloxy)-propylthio]-2   - oxo W 3 -    phenyl.



     acetylamino-l-azetidinyl}-a-hydroxy-essigsäure-tert. - bu.   



  tylester in 10 ml eines   1 : 1-'Gemisches    von Tetrahydro furan u. Dioxan wird bei -5  mit 0,08 ml Pyridin unc 0,07 ml Thionylchlorid versetzt u. während 30 Minuter   bei -50    u. während 1 Std. bei Zimmertemperatur unte: einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert von Pyri din-hydrochlorid ab, dampft das Filtrat unter verminder tem Druck zur Trockne ein u. trocknet den   Rückstanc    unter Hochvakuum. Der rohe &alpha;-Chlor-&alpha;-{4&beta;-[3-fluor-2-(2   2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-propionylthio]-2    - oxo  -phenylacetylamino-1-azetidinyl)-essigsäure - tert. - butyl ester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Der nach dem obigen Verfahren erhältliche rohe   a      -Chlor-x-{40-[3-Fluor-2 -    (2,2,2- trichloräthoxycarbonyl-   oxy)-propylthio] -2-oxo-3p-phenylacetylamino    - 1 - azetidi   nyl}-essigsäure-tert.-butylester    wird in 15 ml eines Ge misches von Tetrahydrofuran und Dioxan   aufgenomme    und mit 0,170 g Triphenylphosphin und 0,03 ml   Pyridii    versetzt und während 10 Stunden auf 500 erwärmt. Mai engt ein, verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht zwei mal mit je 50 ml Wasser. Die organische Phase wird übe Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und de Rückstand an 15 g Silikagel chromatographiert. 

  Mi einem   1:1 -Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthyl ester wird der &alpha;-{4&beta;-[3-Fluor-2-(2,2,2-trichloräthoxycar bonyloxy)-propylthio]-2-oxo-3&beta;-phenylacetylamino-1-aze tidinyl} -&alpha;-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-bu  tylester eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =   0,'5    (System: ToluoliEssigsäureäthylester 1:1).



   Ein Gemisch von 0,105 g &alpha;-{4&beta;-[3-Fluor-2-(2,2,2-tri- chloräthoxycarbonyloxy)-propylthio] -2-oxo-3x-phenylace   tylamino-l -azetidinyl)-    &alpha; - triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines   9 : 1-Gemisches    von Essigsäure und Wasser wird mit 1 g Zinkstaub behandelt, während 45 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert.



  Man wäscht mit Aceton nach, dampft das Filtrat ein und nimmt in Essigsäureäthylester auf. Die organische Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbo- natlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographic gereinigt (Silikagel; System:   Toluol;Aceton    1:1). Die unter dem Ultraviolettlicht kenntlich gemachte Bande mit Rf = 0.5 wird   ausgekratzt    und mit einem   9 : 1-Ge-    misch von Aceton und Methanol extrahiert.

  Man filtriert, dampft ein und erhält so den &alpha;-[4&beta;-(3-Fluor-2-hydroxy-   -propylthio)-2-oxo-39-phenylacetylamino-    1-azetidinyl]   "    -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester. der im Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden zeigt: 3.00   it,    3,44 5,67  , 5,85   (breit), 6,21   tt,    6,71   Lt    und 7,30  .



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-(2-Hydroxy-äthylthio)-2-oxo-azetidinverbindungen der Formel
EMI21.1     
 worin   k1    eine Acylgruppe darstellt.   R@    für Wasserstoff steht, und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Bis-(cis-3-N-R1-amino-2-oxo-4-azetidinyl).



  -disulfidverbindung der Formel
EMI21.2     
 mit einer Oxiranverbindung der Formel
EMI21.3     
 unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umsetzt.



   UNTERANSPRÜCHE    Verfahren    nach   Patentanspruch      1.    dadurch   gekenn-    zeichnet. dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen.   wie      Metallegierungen.    -amalgame oder -salze als Reduktionsmittel verwendet.



      2. Verfahren nach Patc'ntanspruch 1 oder Unteran-    spruch 1. dadurch   gekennzeichnet.    dass   nian    Zink.   Zink-      legierungen    oder Zinkamalgam oder Magnesium. vorzugsweise in   Gegenwart    von Wasserstoff-abgebenden Mit   telRn,    wie   Säuren.    sauren Mitteln   oder      Alkoholen.    vorzugsweise mit Zusatz von Wasser als   leduktionsniittel      verwendet.   



   3. Verfahren   nach      Patentanspruch      1    oder   eitient    der   vorangehenden Unteransprüche. dlulch gekennzeichnet.   



  dass man Zink in Gegenwart   einer    Niederalkylcarbon- säure. insbesondere Essigsäure. oder eines   Alkohols.    wie Niederalkanols.   vorzugsweise      unter    Zusatz   von    Wasser als   Reduktionsmittcl    verwendet.



   4. Verfahren nach   Patentanspruch    1 oder Underan- spruch 1. dadurch   gekennzeichnet,    dass man Alkalime-   @allamalgame    oder   Alulllin iumanla Iga m.    vorzugsweise in   Gegenwa.. t von feuchten Lösungsmitteln als Reduktions-    mittel verwendet.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder   Unteran-    spruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man   Chroni-lf-    verbindungen, z.B.   Chrom-ll-chlorid    oder   Chrolll-ll-ace-    tat.   vorzugsweise      ir;      Gegenwart    von wässrigen Medien als   Reduktionsmittel      verwendet.   



     ().    Verfahren nach   Patentanspruch    1.   dadurch    gekennzeichnet. dass   nian    Verbindungen der   Formel      l    herstellt, worin R, einen. in einem vorzugsweise pharmakologisch wirksamen, natürlich   vorkomnlenden    oder synthetisch herstellbaren N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäuren oder   7-Amincl-cephalosporansäu rcn    enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet.   R    Wasserstoff darstellt. und jede der Gruppen   R:,    und R, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl- oder   Phenylniederalkylrest    bedeutet.



   7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, und R, die im Unteranspruch 6 gegebenen Bedeutungen haben und R3 Wasserstoff bedeutet.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch   6.    dadurch gekennzeichnet, dass man Vcrbindungen der   Formel      1    herstellt, worin R, für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren oder hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino   -penam-3 -carbonsäuren    oder 7-Amino-ceph-3-em-4-car- bonsäuren vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters steht, R2 Wasserstoff,   R..,    Wasserstoff und R, Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Niederalky]gruppe oder eine Phenylniederalky]gruppe bedeuten.

 

   9. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin   Rl,    R2 und   Ra    die im Unteranspruch 8 gegebenen Bedeutungen haben, und R4 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt.



   10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4&beta;-(2-Hydroxyäthylthio)-3&beta;- -phenylacetylamino-azetidin-2-on herstellt.



   11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das   4S-(2-Hydroxypropylthio)-    -3&beta;-phenylacetylamino-azetidin-2-on herstellt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. tylester eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,'5 (System: ToluoliEssigsäureäthylester 1:1).

   Ein Gemisch von 0,105 g α-{4β-[3-Fluor-2-(2,2,2-tri- chloräthoxycarbonyloxy)-propylthio] -2-oxo-3x-phenylace tylamino-l -azetidinyl)- α - triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines 9 : 1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 1 g Zinkstaub behandelt, während 45 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert.

   Man wäscht mit Aceton nach, dampft das Filtrat ein und nimmt in Essigsäureäthylester auf. Die organische Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbo- natlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographic gereinigt (Silikagel; System: Toluol;Aceton 1:1). Die unter dem Ultraviolettlicht kenntlich gemachte Bande mit Rf = 0.5 wird ausgekratzt und mit einem 9 : 1-Ge- misch von Aceton und Methanol extrahiert.

   Man filtriert, dampft ein und erhält so den α-[4β-(3-Fluor-2-hydroxy- -propylthio)-2-oxo-39-phenylacetylamino- 1-azetidinyl] " -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester. der im Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden zeigt: 3.00 it, 3,44 5,67 , 5,85 (breit), 6,21 tt, 6,71 Lt und 7,30 .

   PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-(2-Hydroxy-äthylthio)-2-oxo-azetidinverbindungen der Formel EMI21.1 worin k1 eine Acylgruppe darstellt. R@ für Wasserstoff steht, und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Bis-(cis-3-N-R1-amino-2-oxo-4-azetidinyl).

   -disulfidverbindung der Formel EMI21.2 mit einer Oxiranverbindung der Formel EMI21.3 unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE Verfahren nach Patentanspruch 1. dadurch gekenn- zeichnet. dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen. wie Metallegierungen. -amalgame oder -salze als Reduktionsmittel verwendet.

   2. Verfahren nach Patc'ntanspruch 1 oder Unteran- spruch 1. dadurch gekennzeichnet. dass nian Zink. Zink- legierungen oder Zinkamalgam oder Magnesium. vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mit telRn, wie Säuren. sauren Mitteln oder Alkoholen. vorzugsweise mit Zusatz von Wasser als leduktionsniittel verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder eitient der vorangehenden Unteransprüche. dlulch gekennzeichnet.

   dass man Zink in Gegenwart einer Niederalkylcarbon- säure. insbesondere Essigsäure. oder eines Alkohols. wie Niederalkanols. vorzugsweise unter Zusatz von Wasser als Reduktionsmittcl verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder Underan- spruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalime- @allamalgame oder Alulllin iumanla Iga m. vorzugsweise in Gegenwa.. t von feuchten Lösungsmitteln als Reduktions- mittel verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteran- spruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man Chroni-lf- verbindungen, z.B. Chrom-ll-chlorid oder Chrolll-ll-ace- tat. vorzugsweise ir; Gegenwart von wässrigen Medien als Reduktionsmittel verwendet.

   (). Verfahren nach Patentanspruch 1. dadurch gekennzeichnet. dass nian Verbindungen der Formel l herstellt, worin R, einen. in einem vorzugsweise pharmakologisch wirksamen, natürlich vorkomnlenden oder synthetisch herstellbaren N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäuren oder 7-Amincl-cephalosporansäu rcn enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet. R Wasserstoff darstellt. und jede der Gruppen R:, und R, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylrest bedeutet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, und R, die im Unteranspruch 6 gegebenen Bedeutungen haben und R3 Wasserstoff bedeutet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 6. dadurch gekennzeichnet, dass man Vcrbindungen der Formel 1 herstellt, worin R, für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren oder hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino -penam-3 -carbonsäuren oder 7-Amino-ceph-3-em-4-car- bonsäuren vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters steht, R2 Wasserstoff, R.., Wasserstoff und R, Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Niederalky]gruppe oder eine Phenylniederalky]gruppe bedeuten.

   9. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rl, R2 und Ra die im Unteranspruch 8 gegebenen Bedeutungen haben, und R4 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt.

   10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4β-(2-Hydroxyäthylthio)-3β- -phenylacetylamino-azetidin-2-on herstellt.

   11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4S-(2-Hydroxypropylthio)- -3β-phenylacetylamino-azetidin-2-on herstellt.

   12. Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch ge

   kennzeichnet, dass man das 3β-(N-tert.-Butyloxycarbonyl- -D-t22-pheny]glycyl)-amino-4,3-(2-hydroxyäthylthio) - azetidin-2-on-herstellt.

   13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3β-Phenylacetylamino-4q-(3 -fluor-2-hydroxy-propylthio)-azetidin-2-on herstellt.

   14. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz überführt.

   PATENTA:NSPRUC H II Verwendung einer gemäss Patentanspruch I erhältlichen Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R2 eine unter milden Bedingungen abspaltbare Acylgruppe der Formel -C(=O)-X1 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit einer solchen Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat davon verestert, dass die Gruppe unter milden Bedingungen spaltbar ist.

   UNTERANSPRÜCHE 15. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem,Anhydrid der Säure umsetzt.

   16. Verwendung nach Patentanspruch II oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Halogenid der Säure umsetzt.

   17. Verwendung nach Patentanspruch II, oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Chlorid der Säure umsetzt.

   18. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung in Gegenwart eines Kondensationsmittels vornimmt.

   19. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Kohlensäurehalbester der Formel X1-COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, worin der Rest X1 einen über Sauerstoff gebundenen Rest darstellt.

   20. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Kohlensäurehalbester der Formel X1-COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, worin der Rest X, den 2,2,2-Tri chloräthoxyrest bedeutet.

   21. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass nlan das 3p-Phenylacetylamino-4p-[2- -(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio] -azetidin - 2 -on herstellt.

   22. Verwendung nach Patentanspruch 1-1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3p-(N-tert.-Butyloxycarbo- nyl-D-o:-phenylglycyl)-amino-4 - [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-azetidin-2-on herstellt.

   23. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(N-tert.-Butyloxycarbo- nyl-D-α-phenylglycyl)-amino-4β-[2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-azetidin-2-on herstellt.

   24. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3p-Phenylacetylamino-4,8- -[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) - propylthio] - azetidin-2-on herstellt.

   25. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3ss-Phenylacetylamino-4ssç[3- -fluor - 2-(2,2,2 - trichloräthoxycarbonyloxy) - propylthio] -azetidin-2-on herstellt.