DE2057381A1 - 2-Substituierte Thiazolidinverbindungen - Google Patents
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- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
;A-GEIGY AG
EL (SCHWEIZ)
Case 69OI/1-3 Deutschland
2-Substituierte Thiazolidinverbindungen
Öie vorliegende Erfindung betrifft 2-substituierte
ThIazolidiriVerbindungen, insbesondere 2-R--3-R3-^ThIa-2,6-diäzabicyclo[3.2.0]heptan~7-on-verbindungen
der Formel
!■2
JH
Rr\
(I)
OH OH
NH
109823/2236
worin R1 Wasserstoff oder den Acylrest Ac einer organischen
Säure darstellt und R„ für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls
substituierten Kohlenwasserstoffrest steht.
Eine Acylgruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest
einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,
cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder Jieterocyclisch-aliphatischen
Carbonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäure halbderivates dar.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R_ ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, kann aber auch ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer, cycloaliphatischaliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwässerstoffrest sein«
Der aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist,
wie der bevorzugte Rest R3, ein gegebenenfalls substituierter
aliphatischer Kohlenwasserstofffest, wie ein Alkyl-, Alkenyl-
oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkiny!fest, der z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste
können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen,
109823/2236
wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls
substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmereapto-
oder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy-
oder Hiederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, ferner
durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen / ■ Azidogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppen,
gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie in
Salzform vorliegende Carboxylgruppen oder Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl-, oder Cyangruppen,
oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte SuIfogruppen, wie
Sulfamoylgruppen oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen, mono-,
di- oder polysubstituiert sein.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer
Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist, wie ein Rest
R-, ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. eine
mono-, bi- oder polycyclisch^ Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe,
bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe,
worin ein Cycloalkylrost z.B. bis zu 12, wie
3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während
ein Cycloalkenylrest z.B. bis zu 12, wie 3-8, insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1
bis 2 Doppelbindungen aufweist, und der aliphatische Teil
109823/22 3 6
eines cycloaliphatisch^aliphatischen Restes z.B. bis zu 7,
vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen
Reste können., wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls
substituierte aliphatische Kohlenv/asserstoffreste, wie die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen,
oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenv/asserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-,
di- oder polysubstituiert sein.
Der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist, wie der Rest R9, ein gegebenenfalls substituierter aromatischer
Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer
aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls,
z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert
sein kann.
Der araliphatische Rest in einer araliphatischen Carbonsäure
ist, wie der Rest R5, ein gegebenenfalls substituierter
araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte
mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste
aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in er-
109823/2236
ster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-,
sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste
z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie
die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder
polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Reste in heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren sind insbesondere
monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza~, thia-,
oxa-, thiaza-, oxaza- oder diaza-, sowie triaza- oder tetrazacyclische
Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters/ die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste,
mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten kann z.B. die für
die entsprechenden Reste in cycloaliphätisch-aliphatischen oder
araliphatischen Gruppen gegebene Bedeutung haben.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, worin· --.
der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen
oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen
Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, vorzugsweise in α-, sowie ß-Stellung,
substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in a-
109823/22 36
oder . ß-Stellung, substituierter Niederalkoxycarbonylrest),
sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-,
Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters
der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter
Niederalkenyloxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Phenyl-niederalkoxycarbonylrest). Acylreste eines
Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil
eine heterocyclische, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl
der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Solche Acylreste sind
im Niederalkylteil gegebenenfalls substituierte Niederalkoxycarbonylgruppen, welche im Niederalkylrest eine gegebenenfalls
substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.
Ein Niederalkylrest ist z.B. ein? Methyl-, Aethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder
tert.-Eutyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-IIexyl-, Isohexyl-
oder n-IIeptylgruppe, während ein Niedcralkenylrest
z.B. eino Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl-
oder 3-ßutenylßruppe, und ein Niedcralkinylresfc z.B. eine
Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.
109823/2236
Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-,
sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z.B. eine 2-
oder 3-Cyclopentenyl-,, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3~
Cycloheptenyl-, sowie 2-Cyclopropenylgruppe. Ein Cycloalkylniederalkyl-
oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-',
Cyc-lopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1-
oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder 1,3-propyl-; -vinyl-
oder -allylgruppe, v/ährend eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-', 2- oder 3-Cyclopentenyl-,
1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-., 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-,
-1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.
Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest,
während eine Biphenylylgruppe z.B. einen 4-Biphenylylrest 'darstellt.
·
Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest
ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder
3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-,^
Styryl- oder Cinnamylrest.
Heterocyclische Reste sind z.B. monocyclische monoaza-,
monothia- odqr monooxacyclische Reste aromatischen
Charakters, wie Pyridyl-, z.B.. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder
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4-Pyridyl-, ferner Pyridiniumreste, Thienyl-, z.B. 2-Thienylreste,
oder Furyl-, z.B. 2-Furylreste, oder bicyclische monoazacyclische
Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z.B. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z.B»
1-Isochinolinylreste, oder monocyclische thiaza- oder
oxaza-, sowie diazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxäzolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl-,
sowie Pyrimidinylreste, ferner tri- oder tetraazacyclische
Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie Triazolyl- oder Tetraholylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste
sind heterocyclische, insbesondere die obgenannten Gruppen enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.
Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z.B.·Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-,
Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-,
tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen,
sov.'ie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z.B. 2,2,2-Trichlor-,
2-Brom- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-,,
z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-,
z.B. Methylen- oder Aethylen-, sowie Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-
oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen,
109823/2236
oder durch rnonocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische
Gruppen aromatischen Charakters substituierte NIederalkoxy-,
wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmethoxygruppen,
Furyl-niederalkoxy-, z.B. Furfuryloxygruppen,
oder Thienyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Thenyloxygruppen, zu
verstehen.
Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmer-
capto-, z.B. Methy!mercapto-, Aethylmercapto- oder n-Butylmercaptogruppen,
Niederalkenylraercapto-, z.B. Allylmercaptogruppen,
Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B.
Benzylmercaptogruppen^ zu nennen.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-,
z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.
Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstitulerte
Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie mono- oder bivalente, gegebenenfalls substituierte
aliphatisch^, cycloaliphatische, cycloariphatisch-aliphatische,
aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind
insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino-,
z.B. Methylamino-, Aethylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Pleteror
atome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unter-
10982 3/2236
2Q57381
brochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-,, Piperidino-,
Morpholino-, Thiomorpholine- oder ty-Methyl-piperazinogruppen,
sowie Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen, ferner gegebenenfalls
in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-,oder Ammoniumsalzform, vorliegende Sulfoaminogruppen.
Ein Niederalkanoylrest ist z.B. eine Acetyl- oder Pro-
pionylgruppe.
Eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist z.B.
eine in Alkalimetall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppe
.
Ein Niederalkoxycarbonylrest ist z.B. eine Methoxycarbonyl-,
Aethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-,
tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Pentyloxycarbonylgruppe.
Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen
sind z.B. N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl-,
wie N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamoylgruppen.
Eine Sulfamoylgruppe kann gegebenenfalls substituiert
sein und z.B. eine N-Niederalkyl-sulfamoyl-, wie N-Methyl- oder
Ν,Ν-Dimethyl-sulfamoylgruppe darstellen. In Salzform vorliegende
Sulfogruppen sind z.B. in Alkalimetall-, z.B. Natriumsalzform,
vorliegende Sulfogruppen.
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Ein Niederalkenyloxycarbonylrest ist z.B. die Vinyloxycarbonylgruppe,
während Cycloalkoxycarbonyl- und Phenylniederalkoxycarbonylgruppen,
in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z.B.
Adamantyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonyl-,
sowie α-4-Biphenylyl-α-methyl-äthoxycarbonylgruppen
darstellen. Niederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Niederalkylrest
z.B. eine monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, sind z.B. Furyl-niederalkoxycarbonyl-,
wie Furfuryloxycarbonyl-, oder Thienyl-niederalkoxycarbonyl-,
z.B. 2-Thenyloxyearbonylgruppen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere
vorliegen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I,
worin R1 in erster Linie Wasserstoff oder dann einen, vorzugsweise
unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Trifluoressigsäure,
leicht äbspaltbaren Acylrest Ac1 einer organischen
Carbonsäure, insbesondere eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen Niederalkoxycarbonylrest, z.B. den tert.-Butyloxycarbonyl-, sowie den tert.-Pentyloxycarbonylrest, einen Cycloalkoxycarbonyl-, z.B. Adamantyloxycarbonylrest, einen Phenylniederalkoxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl-, sowie
α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonylrest, oder einen Furylniederalkoxycarbonyl-, z.B. Furfuryloxycarbonylrest, darstellt,
und R2 für Wasserstoff oder insbesondere für einen Niederalky 1-,
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und in erster Linie für den Isopropylrest steht.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in überraschender Weise erhalten werden, wenn man eine Verbindung
der Formel
HN S
CH OH (II)
O=C NH
worin Y für ein disubstituiertes Kohlenstoffatom steht, mit einem Aldehyd der Formel R-CHO (III) oder einem reaktionsfähigen
Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
in 2-Stellung acyliert, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II sind Substituenten des disubstituierten Kohlenstoffatoms Y in erster Linie
gegebenenfalls substituierte äliphatische Kohlenwasserstoffreste
und insbesondere Niederalkyl-, vorzugsweise Methyl-, ferner Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste, können aber auch gegebenenfalls
substituierte cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste,
wie Cycloalkyl-, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylreste,
oder dann gegebenenfalls substituierte, bivalente Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituierte bivalente
äliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylen-, z.B. 1,4-Butyln- oder 1,5-Pentylenreste, sein.
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Reaktionsfähige Derivate von Aldehyden der Formel III sind in erster Linie Hydrate oder reaktionsfähige polymere
Produkte von solchen Aldehyden, wie Paraformaldehyd, Trioxymethylen
oder Paraldehyd»
Die obige Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel,
wie einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,, wie einem mit Wasser mischbaren Alkohol oder Aether, z.B.
Dioxan, oder in einem geeigneten Gemisch von Lösungsmitteln
,.vorgenommen. Dabei gibt man vorzugsweise Wasser zu und arbeitet
in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. einer organischen Carbon- oder vorzugsweise
Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, wenn erwünscht, oder
notwendig, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen und/oder in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre,
z.B. unter Stickstoff.
Verbindungen der Formel I, worin R1 die oben gegebene
Bedeutung hat und R3 für den bevorzugten Tsopropylrest steht,
können überraschenderweise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen
hergestellt werden, wenn man eine Penamverbindung der Formel
R°-HN S
\ / X CH,,
γ τ y:
O=C Έ / CH.,
ν *
^V1I ti
\! Z2 36
(Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure), worin die Gruppe
-CC=O)-X1 eine substituierte, unter neutralen oder sauren
Bedingungen spaltbare Hydroxy- oder Mercaptocarbonylgruppe darstellt und R° Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen
des Verfahrens abspaltbaren Acylrest Ac° einer organischen Säure bedeutet, ιϋε Gruppe -C.(=O) -X_ unter neutralen oder
sauren Bedingungen bei gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung
mit Wasser spaltet und das gegebenenfalls gebildete 4,4-Dimethyl-5-thia-2J7-diazabicyclo[4.2.0Joct-2-en-b'-on abtrennt
oder in diesem die Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung
reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, in 2-Stellung
acyliert, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Eine unter den Reaktionsbedingungen spaltbare Acylarninogruppe
Ac°-NH- ist z.B. eine Gruppe der Formel -NH-CC=O)-X1,
worin X^ die oben gegebene Bedeutung hat, insbesondere eine Gruppe
dor Formel -NII-C(-0)-0-R*, -NH-C(-0)-0-Rb, -NH-C(=0)-0-RC ,
-NH-C(=O)-O-r£ oder -NH-C (=0)-0-R®, worin R^ R^ R°, R^ und
Ro die untenstenenden Bedeutungen haben, kann aber auch irgendeine
andere, unter den Reaktion.ibedLnguneen spaltbare
Acylaminogruppe darbte LJ en.
109823/2236
Die Spaltung der Gruppe -Ci=O)-X1 in einem Ausgangsmaterial
der Formel IV richtet sich nach der Art dieser Gruppe, wobei man die Spaltung in Gegenwart von mindestens einem Mol,
normalerweise einem Ueberschuss Wasser vornimmt, oder das Reaktionsprodukt nachträglich mit Wasser behandelt.
Substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen X1sind
in erster Linie verätherte Hydroxy- und Mercaptogruppen, die
zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter neutralen'oder
schwach sauren Bedingungen spaltbare funktionell abgewandelte, in erster Linie veresterte Carboxyl-, sowie Thiocarboxylgruppe
bilden.
Die Gruppe X1 stellt z.B. den Rest der Formel -0-RQ
dar, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder
schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt. In dieser Gruppe bedeutet Ra einen 2-Halogenniederalkylrest,
in welchem Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Der Rest kann ein, zwei oder mehrere Halogen-,
z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome 3 enthalten, wobei insbesondere
2-Chlor-, aber auch 2-Brom-niederalkylreste mehrere, vorzuKS-
1098 23/223 6
weise drei Chlor- bzw. Bromatome enthalten, während ein 2-Jod-'
niederalkylrest In erster Linie nur ein Jodatom- aufweist. Der
Rest Ra stellt insbesondere einen 2-Polychlor-niederalkyl-, '
ο
wie 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den 2,2-,2-Trichloräthylrest,
sowie den 2,2,2-Trichlor-l-methyl-äthylrest, dar,
kann aber auch z.B. einen 2-Polybrom-niederalkyl--, wie 2,2,2-Bromäthyl-,
ferner einen 2-Jod-niederalkyl-, z.B. insbesondere
den 2-Jod-äthylrest, bedeuten.
Eine weitere Gruppe X ,die zusammen mit der Carbonylgruppierung
eine beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht
spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist die Gruppe -O-R , worin R eine Arylcarbonylmethylgruppe bedeutet. In dieser
steht der Arylrest für einen bi- oder polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, gegebenenfalls substituierten
aromatischen Kohlenwasserstoffrest, z.B. eine gegebenenfalls substituierte Naphthyl- und in erster Linie eine gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe. Substituenten solcher Gruppen sind
z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl- oder Isopropyl-, ferner Trifluormethyl-,
Phenyl-, oder Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylreste, oder funktionelle Gruppen, wie freie oder
funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. Carboxy-, Nieder-
alkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, felter
Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls funktionell abge-
109823/2236
wandelte, wie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B.
Halogenatome, oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-,
n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppen, und/oder gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-, z.B.
Dimethylamino- oder Diäthylamino-, oder Niederalkanoyl-amino-,
z.B. Acetylaminogruppen.
Der Methylteil eines Arylcarbonylmethylrestes R ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber gegebenenfalls einen
organischen Rest, z.B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-,
z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder
tert.-Butylgruppe, oder einen cycloaliphatischen, aromatischen
oder araliphatischen Rest, wie eine Aryl-, z.B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls substituierte
Cycloalkyl-, z.B. Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls
substituierte Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzylgruppe, als Substituenten
aufweisen.
Ein Arylcarbonylmethylrest R ist vorzugsweise der
unsubstituierte Phenacylrest, kann aber auch ein im aromatischen Teil substituierter, wie durch Niederalkyl-, z.B. Methylgruppen,
Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, substituierter Phenacylrest
sein,
10982 3/2236
Die Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X , die im Ausgangsmaterial der Formel IV auch
den Rest Ac darstellen kann,und worin X, die Gruppe -O-R oder
-0-R darstellt, wird durch Behandeln mit einem chemischen Reo
duktionsmittel in Gegenwart von einer mindestens äquimolaren Menge, üblicherweise in Gegenwart eines Ueberschusses von
Wasser, durchgeführt. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.
Chemische Reduktionsmittel sind z.B. geeignete reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z.B.
Metalllegierungen oder -amalgame, sowie stark reduzierende
Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise
in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen und -amalgamen
naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren,
wie organischen Carbon-, z.B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid
oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von
Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol
oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetall-
10 9 8 2 3/2236
amalgame, wie Natrium- oder Kaliumamalgam., oder Aluminiumamalgam
in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Aethern oder
Niederalkanolen.
• ■". Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie
Chrom-ΙΙτ· verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-aeetat,
die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie
Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. niederalkylierte,
Amide davon, oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther
oder Diäthylenglykol-dimethyläther, verwendet werden.
Die Gruppe X1 kann auch den Rest der Formel -O-RC
J- ο
darstellen, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine beim
Bestrahlen unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen eine leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt. In dieser
Gruppe steht RQ für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl einen
bi- oder polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasser-,
Stoffrest bedeutet. Ein solcher Arylrest ist in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, kann aber auch
eine Naphthyl-, wie 1- oder 2-Naphthylgruppe, sein. Substituenten
solcher Gruppen sind z.B. gegebenenfalls substituierte
109823/22 36
Kohlenwassei-'stoffreste, wie Nicderalkyl-, Phenyl- oder Phenylnioderalkylreste,
die gegebenenfalls funkt i'onelle Gruppen, wie die untenstehenden,al π Substituenten enthalten'können, odor in
erster Linie funktioneile Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte
Carboxylgruppen, z.B. Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-,
wie Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyanginappen,
gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-'
aminogruppen, oder Acyl-, wie Niedei'alkanoyl-, z.B. Acetylgruppen,
insbesondere aber gegebenenfalls funktionell abgewandelte,
insbesondere veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Acyl-
oxy-, z.B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppen, oder Halogen-,
z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z.B.
Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-
oder tert.-Butyloxy-, ferner Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto-
oder Aethylmercaptogruppen (die beim bevorzugten Phenyl rest in erster Linie in 3-j ^- und/oder 5-Stellung stehen)
und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).
Der Methylteil eines Arylmethylrestes RG kann gegebenenfalls,
z.B. wie der Methylteil im Arylcarbonylraethylrest RQ, vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest,
als Substituenten aufweisen.
BAD ORIGiNAt 109823/2236
Ein Rest RC ist insbesondere ein gegebenenfalls subo
stituierter ct-Phenyl-niederalkyl- oder Benzhydrylrest, wie ein
in erster Linie durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise
in 3-, A- und/oder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen,
vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter 1-PhenyΙα thy I- oder Benzhydryl-, in erster Linie Benzylrest, insbesondere
der 3- . oder 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-benzyl-/ 2-Nitrobenzyl-
oder 4,S-Dimethoxy^-nitro-benzylrest.
In einem Ausgangsmaterial der Former IV, worin X einen
Rest der Formel -Q-rJ darstellt, kann die Gruppe der Formel
-Ci=O)-X,, die im Ausgangsmaterial auch die Gruppe Ac darstellen
kann, durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem
Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach
Art des Substituenten RG langer- oder kürzerwelliges Licht. So
werden z.B. Gruppen der Formel -Ct=O)-O-R0, worin R° einen durch
eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten,
gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z.B.
Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest,
z.B. den 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrestj darstellt,
durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich
von über 290 πιμ, diejenigen, in welchen RC einen
gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy-
und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z.B. Benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem
Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290 πιμ gespal-
109823/2236
ten. Dabei arbeitet man im ersten Pall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe,
wobei man vorzugsweise Py.rexglas als Filter verwendet, z.B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa
315 ΐημ, in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe,
z.B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 254 πιμ.
Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels
oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls
chlorierte Niederalkane, z.B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z.B. Benzol, ferner Alkohole,
wie Niederalkanole, z.B. Methanol, oder Ketone, wie Niederalkanone,
z.B. Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen, üblicherweise
in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durch. Sie wird
vorzugsweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen; man kann aber auch das Bestrahlungsprodukt nachträglich mit Wasser behandeln,
z.B. indem man die Aufarbeitung des erhaltenen Produkts in Gegenwart von Wasser vornimmt.
Eine Gruppe X kann auch den Rest der Formel -O-Rd
1 ο
darstellen, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter
sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R ist in erster Linie eine MethyI-gruppe,
welche durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten
10.9823/2236 .
aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder durch eine, Sauer-,
stoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende,, hetero-,
cyclisch.e Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist,,
oder dann in einem oxa- oder, thiaeyeloal.iphatischen Rest das
die; α-Stellung zum :Sauers toff - oder Schwefelatom darstell ende
Ringglied bedeutet, .;■ , ,, » ' . . , '.
Eine: im Ärylrest Elektronen-abgebende" Substituenteh
enthaltende· carbocyclische'Arylgruppe ist ein M- oder polycyclischer,
insbesondere inonocyellscher Aryl-, z.B. Naphtliyl-
und in erster Linie Phenylrest. Elektronen-abgebende Substituenten,
die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Stellung des Arylrestes befinden, sind z.B. freie oder vorzugsweise funktionell
abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen,. wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, ferner
Aethpxy- oder Isopropyloxygruppen, sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphati- ■
sehe, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste,
insbesondere Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder tert.-Butylgruppen,
oder Aryl-, z.B. Phenylg^ppen.
Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters
kann bi- oder polycyclisch sein, ist aber in erster Linie monocyclisch und stellt vor allem einen.a?uryl-, z.B. 2-Furylrest,
oder einen Thienyl-, z.B. 2-Thienylrest, dar.
109823/223V; *d; '
Ein in α-Stellung verknüpfter oxa- und thiacycloaliphatischer Rest ist in erster Linie eine 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl-,
sowie 2-0xa- oder 2-Thiaeycloalkenylgruppe, in welcher
die Methylgruppe Rq das dem Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom benachbarte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise
4-6 Ringkohlenstoffatome enthält, in erster Linie ein 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylrest
oder ein entsprechendes Schwefelanaloges.
Bevorzugte Reste R sind 4-Methoxybenzyl- und 3,4-Dimethoxybenzylreste,
sowie 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl-
oder 2,3-Dihydro-2-pyranylgruppen.
In einer unter sauren Bedingungen ebenfalls spaltbaren
veresterten Carboxylgruppe -C(=O)-X kann die Gruppe X1
e e
auch den Rest der Formel -0-R darstellen, worin R Vorzugs-
ο ο °
weise ein mehrfach substituierter, vorzugsweise gegebenenfalls
substituierte und/oder polyvalente Kohlenstoffreste, enthaltender Methylrest, wie eine in α-Stellung mehrfach verzweigte
Niederalkyl-, insbesondere die tert.-Butyl- oder tert.-Pentylgruppe, ferner eine Cycloalkyl-, z.B. Adamantylgruppe, eine
Polyarylmethyl-, z.B. Benzhydryl- oder Trityl-, oder eine 2-(4-Biphenylyl)-1-methyl-äthylgruppe
ist.
In einem Ausgangsmaterial der Formel IV, worin X1 eine
Gruppe der Formel -0-Rd oder -0-R^ darstellt, kann die Gruppierung
der Formel -C(=O)-O-Rq oder der Formel -C(=O)-O-R^ , die
im Ausgangsmaterial auch die Gruppe Ac° darstellen kann,
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbon-
109823/2236
säure> z.B. einer gegebenenfalls substituierten., vorzugsweise
Halogenatorae enthaltenden., Nieder alkanearbonsäure t wie Essigsäure
oder Trifluoressigsäuren ferner mit Ameisensäure oder einer
starken organischen Sulfonsäuren z.B. p-Toluolsulfonsäure., gespalten
werden. Dabei verwendet man üblicherweise einen Ueberschuss
eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet in Gegenwart von
mindestens einer äquivalenten Menge Wasser, sowie bei Zimmertemperatur
oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -20° C bis etwa + 10° G. Falls Ac° im Ausgangsmaterial eine Gruppe der Formel
109823/223 6
ORIGINAL
-Cf=O)-O-Rd oder -C(-O)-O-Re darstellt, kann eine solche
ο ο
Gruppe bei der Behandlung mit dem sauren Mittel gleichzeitig abgespalten werden.
Das als Zwischenprodukt gegebenenfalls gebildete
4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.O]oct-2-en-8-on, welches
insbesondere bei der nicht-reduktiven Spaltung einer Gruppe
der Formel -C(=0)-X. im Ausgangsmaterial der Formel IV, worin
c d
X,die Gruppe der Formel -0-R oder -0-R darstellt, ferner auch
1 ο ο
bei der Spaltung einer Gruppe der Formel -C(=O)-X im Ausgangsmaterial,
worin X,die Gruppe der Formel -0-R darstellt, mit
Hilfe eines stark-reduzierenden Metallsalzes auftritt, kann durch erschöpfende Reduktion in das gewünschte 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3«2.0]heptan-7-on
übergeführt oder dann aus einem Gemisch mit letzterem abgetrennt werden. Man verwendet
zur Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung
im 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on,
die unter gleichzeitiger Umlagerung zum 3-Is°Pr°Pyl—4-thia-2,6-diazabicyclo[3«2.0]heptan-7-on
verläuft, vorzugsweise chemische Reduktionsmittel, in erster Linie reduzierende Metall- oder
Metallverbindungen, wie die obgenannten, vorzugsweise in Gegenwart
von wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, oder eines Alkohols.
Ein Gemisch des 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0] heptan-7-ons und des 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo
[4.2.0]oct-2-en-8-ons, wie es in erster Linie bei einer reduktiven
Spaltung der Gruppe der Formel -CC=O)-X. in einem Ausgangsmaterial
der Formel IV, worin X, eine Gruppe der Formel
109823/2236
-O-R oder -O-R bedeutet, entsteht, kann nach an sich bekannten
Trennmethoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptipnsehromatographie. (Kolonnen- oder Dürmschichtchrornatographite)
oder anderen .geeigneten Trennverfahren und die Einzel-,
Verbindungen aufgetrennt werden. . , . .
■'-■■■·■·■ " Die Einführung einer Acylgruppe Ac, 'insbesondere
.einer leicht, in erster Linie unter sauren Bedingungenabspaltbaren
Acylgruppe Acr in eine erhaltene'Verbindung
der Formel I, worin R1 für Wässerstoff steht", kann in an sich
bekannter Weise erfolgen. Dabei verwendet man die üblichen Acylierungsmittel, wie eine Säure oder deren reaktionsfähigen
Derivate, jene z.B. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels,
wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid,
und diese, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen MittelSj__wie einer organischen tertiären Base, z.B.
Triäthylamin oder Pyrldin. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride, inkl. gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern,
z.B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogenxden, z.B. Trichloressigsäurechloridj herstellbare
Anhydride, ferner Halogenide, ■ in erster Linie Fluoride oder Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester
von Säuren mit, elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen öder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen,
z.B. Cyanmethänoly'p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccin-
1 09823/^223&
imid. Die Acylierung kann auch stufenweise erfolgen, z.B. indem
man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff
darstellt, mit einem Kohlensäuredihalogenid, insbesondere Phosgen, behandelt und eine erhaltene Verbindung der
Formel I, worin R,eine Halogencarbonylgruppe bedeutet, mit
einem geeigneten Alkohol, z.B. einem gegebenenfalls substituierten
Niederalkanol, wie tert.-Butanol, 2,2,2-Trichloräthanol
oder Phenacylalkohol, umsetzt.
Nach den. obigen Verfahren erhältliche Gemische von"
Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie
(Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt
werden. Erhaltene Racemate mit salzbildenden Gruppen, in die in üblicher Weise im Hinblick auf die Racematspaltung geeignete
Substituenten' vorübergehend eingeführt werden können, können wie gewohnt, z.B. durch Bilden eines Gemisches von
diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen.des Gemisches in die diastereoisomeren Salze
und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch
aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
109823/2236
Das obige Verfahren umfasst auch'diejenigen Ausführungsformen,
wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen, wie das 4,4-Dimethyl-5-thia~2,7-diazabicyclo[4.2.0]
oct-2~en-8-on, als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das
Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen,
verwendet oder während'der Reaktion gebildet werden. .
Die Ausgangsstoffe der Formel ti sind bekannt (siehe
z.B. österreichisches Patent Nr. 264.533) oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV können z.B. hergestellt
werden, indem man eine Penam-3-carbonsäureverbindung Va
mit der Formel
Ac -HN . S
O=C
in welcher Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt,
worin freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen,gegebenenfalls,
z.B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen
geschützt sind, und RQ für eine Carboxylgruppe -C(=O)-OH steht
109823/2236
(Verbindung Va), oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel V, worjua.. Rq den Azidooarbonylrest
-C(=O)-N, darstellt (Verbindung Vb), überführt,
diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden isocyanatverbindung
mit der Formel V, worin R die Isocyanatogruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung Vc), umwandelt und gleichzeitig
oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-X-,
(VI) behandelt, und in einer erhaltenen Verbindung einen unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens nicht abspaltbaren
Acylrest Ac& durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn
erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der Formel IV überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch
in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Eine in den Verbindungen der Formel V vorkommende
Acylgruppe Ac kann irgendeinen Acylrest einer organischen a
Carbonsäure mit gegebenenfalls geschützten funktionellen Gruppen darstellen, in erster Linie einen in natürlich vorkommenden
oder biosynthetisch hergestellten N-Acylderivaten der 6-Amino-.
penam-3-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen monocycIisehen Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl-, ferner einen
gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-,
z.B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxy~valeroyl-, n-Butylmercaptoacetyl- oder
Allylmercaptoacetyl-, insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest steht, oder dann einen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest, wie einen der ob-
109823/2236
- -Sogenannten, Acylreste von Halbestern der Kohlensäure.
Die Umwandlung einer Säureverbindung Va oder eines
geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das
entsprechende Säureazid Vb kann z.B. durch Ueberf(ihren in
ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure
-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin)
und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B. Benzyltrimethylammoniumazid,
erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung Vb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung
der Formel VI unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung Vc umgewandelt
werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel VI direkt
in das gewünschte Ausgangsmaterial überführen lässt.
Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel VI,
insbesondere mit einem Alkohol der Formel R0-OH, R0-OH, Rq-OH
d a
bzw. R -OH, wie mit einem 2-Halogen-äthandl R -OH, z.B. mit
2,2,2-Trichlor- oder 2-Bromäthanol, einem Arylearbonylmethanol
b c
R-OH, z.B. Phenacylalkohol, oder einem Arylmethanol R -OH oder
RQ-OH, ζ·Β. 4,5-Dimetho:}qr-2-nitrobenzylalkohol oder 4-Methoxybenzylalkohol,
wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungs-
109823/2236
mittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie
Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder
Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.
Eine unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemässen
Verfahrens nicht abspaltbare Acylgruppe Ac , insbeson-
el
dere eine vom Rest der Formel -C(=0)-OL verschiedene Acylgruppe,
kann in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, nach Schützen von funktionellen Gruppen in einem solchen Rest (z.B.
durch Acylierung, Veresterung oder Silylierung) oder nach Freisetzen von geschützten funktionellen in einem solchen Rest (z.B.
durch Hydrolyse, Reduktion oder Behandeln mit einer Säure), z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten anorganischen Saurehalogenid,
wie Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart . eines basischen Mittels, wie Pyridin, unter Bildung eines Imidhalogenids,
Umsetzen des Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des Iminoäthers z.B.
in einem wässrigen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden. Der Acylrest eines geeigneten Halbesters
der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Carbo-niederalkoxy-, z.B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie
Carbo-tert.-pentyloxy-, Carboadamantyloxy- oder Carbodiphenylmethoxyrestes, kann z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden.
109823/2236
Verf ahrensgemäss erhältliche Ausgangsstoffe der Formel IV können ineinander übergeführt werden. So kann z.B.
ein aliphatisch gebundenes Chlor-,, insbesondere Bromatom, im
Rest Χ./wie dem 2-Bromäthyloxyrest, z.B. durch Behandeln mit
einem geeigneten Jodsalz, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kaliumiodid,
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, durch ein Jodatom ersetzt, z.B. der 2-Bromäthylrest in den 2-Jodäthylrest
,umgewandelt werden. ■
Ferner kann man in Ausgangsstoffen der Formel IV, worin R0 Wasserstoff bedeutet, diesen durch eine unter den Reaktionsbedingungen
abspaltbare, durch Wasserstoff ersetzbare Acylgruppe Ac° in an sich bekannter Weise, z.B. mit Hilfe des
oben beschriebenen Acylierungsverfahrens, austauschen.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich in einfacher Weise in Ausgangsstoffe
überführen lassen, welche sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, z.B. vom
7-N-Acylamino-cephalosporansäure-Typ mit Wirkungen gegen Mikroorganismen,
wie gram-positiven und gram-negativen Bakterien, eignen.
So kann man eine Verbindung der Formel I, worin R,
einen Acylrest Ac, in erster Linie einen* Insbesondere
unter sauren Bedingungen#leicht abspaltbären Acylrest Ac! darstellt,
Üblicherweise in Abwesenheit eines Kondensationsmittels, mit einem 3,3-Diformyl-acrylsäure-Rg-ester der Formtl
109823/2 236
— <Τ3 —
^ (VII)
/
OHC
OHC
worin R für einen, vorzugsweise leicht durch Wasserstoff ersetzbaren,
organischen Rest eines Alkohols steht, oder einem Tautomeren davon umsetzen und einen erhaltenen 2-(2-Ac-3-R„-7-Oxo-2,6-diaza-4-thia-6-bicyclo[3.2.0]heptyl)-3,3-diformyl-pro-
A
pionsäure-R_ -ester der Formel
pionsäure-R_ -ester der Formel
,CH
Ac-N S
X CH c^ CHO
0 j, i CH-CHO <νΐΙΙ>
CH
O=C-O-R
durch Behandeln mit einem sauren Mittel in einen 7-Amino-3-formyl-ceph-2-em-4-carbonsäure-R
-ester der Formel
HN /\
CH CH CH
Il Il (IX)
O=C H /C-CHO
XJH
C
C
umwandeln; dieser kann, z.B. nach der im österreichischen Patent Nr. 264.537 beschriebenen Methode, in die 7-Aminocephalosporansäure
und deren N-Acylderivate übergeführt werden.
109823/2236
Im 3J3-Diforrayl-acrylsäiore-R^-ester steht der organische
Rest eines Alkohols R, in erster Linie für eine der
Gruppen Ra, Rb oder R°, insbesondere für den 2,2,2-Trichloräthyl-,
den 2-Jodäthyl- oder den in diesen umwandelbaren 2-Bromäthylrest,
für den Phenaoylrest oder den 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylrest.
A f
Ein organischer Rest R-, kann auch für einen Rest R
stehen^ zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine unter schwach
basischen Bedingungen, z.B. bei pH -7-9* spaltbare veresterte
Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest RQ ist vorzugsweise ein
mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine aktivierte Estergruppierungbildender
Rest, insbesondere ein durch Elektronen-anziehende Gruppen substituierter Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischer
oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest. Elektronenanziehende
Gruppen sind in erster Linie Nitrogruppen, sowie
109823/2236
— Λ Γι - _
Wl)
Wl)
funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen, wie Cyan-
oder Sulfamoylgruppen, ferner Halogen-, z.B. Chloratome; diese substituieren vorzugsweise die α-Stellung des Kohlenwasserstoffrestes
oder sind mit dieser über, vorzugsweise aromatische, Doppelbindungen in Konjugation. Bevorzugte Reste R sind Nitrophenyl-,
z.B. 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenyl-,oder
Polyhalogenphenyl-, z.B. 2, 4,β-Trichlorphenyl- oder 2,j5, 4,5,6-Pentachlorphenyl-,
ferner Cyanmethylreste.
Eine organische Gruppe R kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C(=O)-O- eine unter physiologischen
Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppierung bildenden Rest R darstellen, in erster Linie einen durch eine Acyloxygruppe
substituierten Methylrest, worin der Acylrest, z.B. wie der Rest Ac, den Acylrest einer organischen Carbonsäure oder
eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere einen Niederalkanoyl-,
z.B. Acetylrest, bedeutet.
In der obigen Reaktionsfolge wird die Reaktion einer Verbindung der Formel I mit einem Diformylacrylsäure-R -ester
der Formel VII in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen, bei
welchen eine Zersetzung des Olefins der Formel VII, das auch in hydratisierter Form, d.h. als 3,3-Diformyl-milchsäure-R_-
ester der Formel
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11 A
OHG Ο—Ο—R,
\ / 3 (VIIa)
CH-GH
/ \
/ \
OHG OH
eingesetzt werden kann und unter den Reaktionsbedingungen
Wasser verliert, weitgehend vermieden wird, d.h. bei etwa
50° C bis etwa 120 C, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie eine-s geeigneten, gegebenenfalls halogenierten, aliphatischen oder, aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B.
n-0ctan oder Xylol, oder eines geeigneten Aethers, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan,
und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre und/oder unter erhöhtem Druck.
Saure Mittel, welche die Ringöffnung des 5-gliedrigen Rings und den Ringschluss zum 6-gliedrigen Schwefel-Stickstoff-Ring
in einer Verbindung der Formel Viii bewirken, sind in
erster Linie anorganische oder starke organische, sauerstoffhaltige Säuren,sowie aprotische Lewissäuren· vom Bortrifluorid-Typ
und deren Komplexe. Anorganische sauerstoffhaltige Säuren sind z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure,
während starke organische sauerstoffhaltige Säuren starke organische Carbonsäuren, wie substituierte Niederalkancarbonsäuren,
z.B. Halogen-niederalkancarbonsäuren, und vor allem Trifluoressigsäure, oder starke organische Sulfonsäuren, wie
p-Toluolsulfonsäure, sind. Aprotische Lewissäuren des Bortrj.-fluorid-Typs
sind z.B. das Bortrifluorid selber, sowie seine
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Komplexe, z.B. mit Aether, d.h. Bortrifluoridatherat, oder
mit Fluorwasserstoffsäure, d.h. Fluoborwasserstoffsäure, sowie "
Zinntetrachlorid. Es können auch geeignete 'Gemische von Säuren verwendet werden
Die obige Ringaufspaltungs- und Ringschlussreaktion
wird in Abwesenheit oder Anwesenheit geeigneter Lösungsmittel (wobei gewisse saure Mittel, wie Trifluoressigsäure, gleichzeitig
als Lösungsmittel dienen können), unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in
einer Stickstoffatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Dabei wird eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Acylgruppe Ac', z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest,
unter den Reaktionsbedingungen üblicherweise ebenfalls abgespalten.
Im Gegensatz zu den bekannten, in der obigen Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX ebenfalls
verwendbaren 2-R1~4-Thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-verbindungen,
deren Kohlenstoffatom in 4-Stellung ,z.B. durch
Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, disubstituiert ist, lassen sich Verbindungen der Formel I, worin R3 für die Isopropylgruppe steht, in einfacher Weise aus den gut zugänglichen Ausgangsstoffen der 6-N-Acylamino-penicillansäure-Reihe
herstellen, wodurch der synthetische Zugang zu Verbindungen vom V-N-Acylamino-cephalosporansäure-Typ wesentlich vereinfacht
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- sar-
Die Verbindungen der Formel I lassen sich ebenfalls
als Ausgangsstoffe zur Herstellung von neuen Verbindungen mit antibiotischen Wirkungen gegen gram-positive und gram-negative
Bakterien verwenden, und zwar wie folgt:
Oxydiert man eine Verbindung der Formel I, worin R
für Wasserstoff steht, mit einem Mercaptan-zu-Disulfid-Oxydationsmittel,
so gelangt man, gegebenenfalls nach Behandeln mit Wasser, zu einer Disulfidverbindang der Formel
a R*
1\ ο q / 1
Ij / \ N
O=C HH HN C=O
worin Rf" und R1 für Wasserstoff stehen oder zusammen eine R_-
Methylengruppe darstellen, oder ein Säureadditionssalz davon.
In einer Verbindung der Formel X wird die Aminogruppen z.B.
nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, acyliert,
wobei eine durch die Reste R1 und R. gebildete R_-Methylen-,
gruppe, gegebenenfalls in modifizierter Form, gleichzeitig
oder nachträglich abgespalten wird. Eine so erhältliche Verbindung
der Formel X, worin R^ für einen Acylrest Ac und R.
für Wasserstoff steht, wird mit Aethylenoxyd unter gleichzeif
tiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, und man
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erhält so eine Verbindung der Formel
Ac-HN . S-CH2-CH2-OH '
CH CH (XI) ,
I I
O=C NH'
worin man die primäre Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest
der Formel -C(^O)-Xp veresterte Hydroxygruppe überführt.
Dabei steht Xp für eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, die zusammen mit der Carbonylgruppierung
eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
Die so erhältliche Verbindung der Formel
O=
wird mit einer Verbindung der Formel
wird mit einer Verbindung der Formel
Il π
(XIII)
■Q
worin R-. für einen, vorzugsweise leicht durch Wasserstoff
ersetzbaren, organischen Rest eines Alkohols steht, oder einem
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reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt . In der Additionsverbindung
der Formel
Ac-HN
GH CH
O=G If
CHOH
O=C- 0—b|
wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester
der Formel
Ac-HN . S—CH2—CH
OH—CH
O=C
CHZ
worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in
erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man,
mit einer Phosphinverbindung der Formel
erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man,
mit einer Phosphinverbindung der Formel
Ra—F-R0 (XVI)
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worin jeder der Reste R , B-. und R für einen gegebenenfalls
el JD C
substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält so,
wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (XVIIb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen
Phosphoniumsalzverbindung der Formel
Ac-HN
S—CH2—CH2
O=
CH
^CH-
o=c—
die Phosphoranylidenverbindung der Formel
(XVIIa)
Ac-HN
S—0 H2-CH2-
CJ—0—R
(XVII)
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- 4*—
in welcher man die veresterte Carboxy !gruppierung -Ci=O)-X.,
spaltet. Oxydiert man in einer Verbindung der Formel
. ■_. S-OH -CH -OH
Ac—HN ■ y la
CH CH (XVIII)
O=C H" R
\-ia
Rc
die Carbinolgruppe der Formel -CH-OH zu einer Formy!gruppe
der Formel -CHO, so erhält man,unter gleichzeitigem Ringschluss
einer als Zwischenprodukt gebildeten Aldehydverbindung der Formel
Ac—M - S— CH-CHO
CH CH (XIX)
O=CN RQ
\ la
O=O-O-R?
die Ceph-3-em-verbindungen der Formel
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R1—HN
CH CH XCH2
O=C N CH
O=C-O-R 5
worin R für einen Acylrest Ac steht und R-, den organischen Rest
R eines Alkohols darstellt, wobei, wenn erwünscht, die Acylgruppe Ac abgespalten und gegebenenfalls in einer so erhältlichen
Verbindung die freie Aminogruppe acyliert und/oder eine Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-R_ in die freie Carboxylgruppe
oder .in eine andere Estergruppierung der Formel -C(=O)-0-R~
übergeführt und gegebenenfalls eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R übergeführt,
und/oder eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung
oder in ein anderes Salz übergeführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt
werden kann.
Die Verbindungen der Formel XX weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte
zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel XX, worin R. für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Aminoceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest steht
und R Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen
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\ Ί mi pi,
leicht abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols R™ bedeutet,
sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien,
z.B. Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegen Penicillinresistente
Bakterien dieses Typs, z.B. in Verdünnungen bis zu 0,0001 7/ml, und gegen gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia
coli, wirksam.
Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der
6-Amino-penici11ansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener
Acylrest ist in erster Linie der 2,6-Dimethoxybenzoyl-,
Tetrahydronaphthoyl-, 2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Aethoxy-naphthoyl-,
Cyclopentylcarbonyl-, a-Amino-cyclopentylearbonyl- oder
a-Amino-cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit substituierter
Amino-, z.B. einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegender, SuIfoaminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, H.exahydrobenzyloxycarbonyl-,
2-Phenyl-5-methyl-h-isoxazolylcarbonyl-,
2-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,
2-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl-^-isoxazDlylcarbonyl-, Phenylacetyl-,
PhenacyLcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenyl-
thioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-,
a-Phenyloxy-phenylacetyl-, a-Mothoxy-phenylacocyl-, a-Aethoxy-phenylacetyl-,
a-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl-,
a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit
substituierter Amino-, wie einer, gegebenenfalls in SaIzform vorliegenden^ SuIfoaminogruppe), Benzylthioacetyl-,
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Benzylthiopropionyl-, α-Carboxyphenylacetyl- (gegebenenfalls
mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salzform vorliegender,
Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4-Amino-pyridiniumacetyl-,
2-Thienylacetyl-, a-Carboxy-2-thienylacetyl-
oder a-Carboxy-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls
mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylaeetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl-
oder a-Amino-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls
mit substituierter Amino-, z.B., gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-,
1-Imidazolylacetyl-, l-Methyl-5-tetrazolylacetyl-,
3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl-/ l^^-Triazol-S-yl-thioacetyl-,
Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-,
3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl-, Methylthioacetyl-,
Butylthioacetyl-/ Allylthioacetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-,
Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl~, Aminoacetyl-,
S-Amino-S-carboxy-valeryl- (gegebenenfalls mit substituierter
Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter
Carboxylgruppe), Azidoacetyl-, Carboxyacetyl-, Methoxycarbonylacetyl-,
Aethoxycarbonylacetyl-, Bismethoxycarbonylacetyl-,
N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, a-Cyanpropionyl-,
2-Cyan-3-dimethylacryIyI- oder N-2-Chloräthylcarbamoylrest.
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Verbindungen der Formel XX, worin beide Reste R1 und
R für Wasserstoff stehen, oder worin R. Wasserstoff oder einen
Acylrest Ac darstellt und R, für einen zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung
eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest eines Alkohols R3
darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten,
pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Me Oxydation von Verbindungen der Formel I kann mit
Hilfe von zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd
(vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen, wie Kupfer-II- oder Eisen-Iir-salzen, z.B. -halogeniden oder
-sulfaten, als Katalysatoren), Halogene, insbesondere Jod, Hypohalogenide,
wie Alkalimetallhypohalogenite, Eisen-III-chlorid,
oder Schwermetall-, wie Bleiacylate, z.B. Bleitetraacetat, üblicherweise
in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Aethanol, Aceton oder Essigsäure, und gegebenenfalls
von Wasser vorgenommen werden.
Ueblicherweise acyliert man das erhaltene Disulfid in
rohem Zustand, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsver
fahr en, wie durch Behandeln mit einer Säure oder einem Derivat
davon, wie einem Säurehalogenid, z.B. -Chlorid, gegebenenfalls
stufenweise und/oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensations-' mittels oder basischen Mittels.
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Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der Behandlung einer Disulfidverbindung der Formel X mit Aethylenoxyd
einsetzt, kommen z.B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reaktion in neutralem oder schwachsaurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel
ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure verwendet.
In einer Verbindung der Formel XI wird die primäre Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Acylieren in
die Acyloxygruppe der Formel -0-CC=O)-X3, insbesondere in eine
der Gruppen der Formeln -0-C(=O)-0-Ra, -O-C(=Q)-O-R , -Q-Cf=O)-
O-RC, -O-C(=O)-O-Rd, -O-C(=O)-O-Re oder -O-C(=O)-O-Rf überge-0.0
ο · ■ ίο
a b ede £
führt, worin R , R , R , R , R und R die oben gegebenen Bedeutungen
haben, und in erster Linie für den 2,2,2-Trichloräthyl-,
2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl-,
4-Methoxy-benzyl- oder tert.-Butylrest stehen.
In der obigen Acylierungsreaktion kann man die üblichen Acylierungsmittel, insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate
von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines vorzugsweise basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base,
z.B. Triäthylamin oder Pyridin, einsetzen. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z.B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie
Ketene, oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern,
z.B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogeniden, z.B. Trichloressigsäurechlorid,
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hersteilbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie
Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen
oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol,
4-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man
z.B. eine Verbindung der Formel XI mit einem Kohlensäuredihaiogenid,
z.B. Phosgen, behandeln und die so erhältliche Verbindung der Formel XII, worin X2 für ein Halogen-, z.B. Chloratom,
steht, mit einem geeigneten Alkohol, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol,
tert.-Butanol oder Phenacylalkohol, in die gewünschte
Verbindung der Formel XII umwandeln. Die Acylierungsreaktion
kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemisehen,
wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer
Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise
durchgeführt werden.
In einer Verbindung der Formel XIII steht ein Rest
FU in erster Linie für eine der Gruppen Ra, R , R0, R , Re,
f κ
R oder R , wie die obgenannten Gruppen dieser Art und insbesondere
für den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl- (oder den
in diesen überführbaren 2-Bromäthyl-), Phenaeyl-, 4,5-Dime·?
thoxy-2-nitro-benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder tert.-Butylrest.
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Die Anlagerung der Glyoxylsaureesterverbxndung der Formel XIII an das Stickstoffatom des. Lactamrings einer· Verbindung
der Formel XII findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50 C bis etwa 150 C, und zwar
in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsaureesterverbxndung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat
in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsaureesterverbxndung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat
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davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man
bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig,
durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in
einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der
Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer Verbindung der Formel XIV kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige,
durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyl
oxy gruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z.B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid,
z.B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid
oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise
in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären
Amins, z.B. Triethylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder
Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B.. Dioxan oder
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Tetrahydrofuran, oder eines Losungsmittelgemisch.es, wenn notwendig,
unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel XV kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich
bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom
durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit
einem geeigneten grom- oder Jodreagens, insbesondere mit
einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid,
vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.
In einer Phosphinverbindung der Formel XVI bedeutet jede der Gruppen R , R, und R in erster Linie einen gegebenen-
3. JD O
falls, z.B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest
oder einen gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte
oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel XV mit der
Phosphinverbindung der Formel XVI, worin jede der Gruppen R&,
R^ und R · in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalb
c
kyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise
in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie
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eines aliphatischen,, cycloaliphatische!! oder aromatischen
Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan., Cyclohexan, Benzol oder Toluol,
oder eines Aethers, z.B. Bioxan, Tetrahydrofuran oder
Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmitteigemisehes
vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder.bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre
eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel XVIIa verliert üblicherweise spontan die Elemente der
Säure der Formel H-Z (XVIIb) ; wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung
durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z.B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin,
zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel XVII übergeführt werden.
Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der
Formel -C C=O)-X2 in einer Verbindung der Formel XVII kann je nach
dear Art der Gruppe X2in verschiedenartiger Weise durchgeführt
werden. So kann man eine Gruppierung der Formel -Ci=O)-X3, worin
X- die Gruppe der Formel -O-Ra und -0-R darstellt, durch Be-
2 c ο ο
handeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, eine Gruppierung
der Formel -C(=0)-Xo/ worin X0 die Gruppe der Formel -0-R
darstellt, durch Bestrahlen, und eine Gruppierung der Formel -C(=O)-X«, worin X- die Gruppe der Formel -0-R darstellt,
durch Behandeln mit einer Säure spalten. Diese Reaktionen können z.B. wie oben beschrieben durchgeführt werden, wobei man
109^23/2236
auch in Abwesenheit von Wasser arbeiten kann. Eine veresterte Carboxy!gruppierung der Formel -C(=O)-O-Re kann ebenfalls,
wie die Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R , durch Behandeln
mit Säure, z.B. Trifluoressigsäure, gespalten werden. Eine veresterte Carboxy!gruppierung der Formel -C(=O)-O-R kann
unter schwach basischen Bedingungen, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9, z.B. durch Behandeln mit einem schwachbasischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat,
wie Natriumhydrogencarbonat, oder, einer geeigneten Pufferlösung (pH etwa 7 bis etwa 9)j wie einem Dikaliumhydrogenphosphatpuffer,
vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, gespalten
werden.
Dabei unterscheiden sich in einer "Verbindung der
Formel xvil die veresterten Carboxylgruppen der Formeln
-C(=O)-X„ und -C(=O)-O-R_ vorzugsweise so voneinander, dass
unter den Bedingungen der Spaltung' der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X2die veresterte Carboxylgruppe der
Formel -C(=O)-C—R intakt bleibt. Stellt z.B. die veresterte
Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X eine der beim Behandeln
mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare veresterte Carboxylgruppe,
, z.B. eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R oder
b a
-C(=Q)-O-R , dar, worin RQ vorzugsweise für den 2,2,2-Tri-
ehloräthyl- oder 2-Jodäthyl- oder den in letzteren leicht
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überführbärenS-Bromä.thylrest und R, in erster Linie für die
Phenacyl'gruppe'· stehen, so steht die veresterte Carboxylgruppe
der Formel7 -CC=O)-O-R z.B. für eine der beim Behandeln mit
einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, spaltbaren veresterten Carboxylgruppen -C(=0)-0-R3, z.B. für eine Gruppie·
rung der Formel -CC=O)-O-R^, worin f vorzugsweise die tert.-Butylgruppe
darstellt.
Die Oxydation einer primären Carbinolgruppe in eine
Formylgruppe in einer Verbindung der Formel XVIII kann
überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit
wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften
durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in
Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Birne thylsulfoxyd,
oder Niederalkylensulfoxyde, z.B. Tetramethylensulfoxyd.
Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden
Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen,
insbesondere Anhydride von organischen,wie aliphatischen oder
aromatischen Carbonsäuren, z.B. Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propionsäureanhydrid,
oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie
Phosphofpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von
organischen Garbonsäuren, z.B. Essigsäureanhydrid, werden vor-
109823/22i6
zugsweise in einem etwa l:l-Gemisch mit dem Sulfoxydoxydationsmittel
verwendet. Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid,
ferner Diisopropylcarbodiimid ,oder Ketenimine, z.B.
Diphenyl-N-p-tolyl ketenimin; diese Reagentien v/erden vorzugsweise
in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphat verwendet.
Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder
-aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es üblicherweise in Form eines Komplexes, z.B. mit Pyridin, zur Anwendung
bringt.
Ueblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel
im Ueberschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige Sulfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd,
können z.B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol,
oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.
Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter
Temperatur, durchgeführt.
In einer Verbindung der Formel XX kann eine Acylgruppe Ac, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich
bekannter Weise, eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe
durch Behandeln mit einem geeigneten Metall
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oder einer Metall verbindung., z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung>
wie -Chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in
Gegenwart eines., zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung
naseierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels., vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure,
abgespalten werden. Ferner kann in einer Verbindung der Formel XX1
worin1 eine Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R vorzugsweise
eine z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z.B. mit einer geeigneten organischen Halogensiiicium-
oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan,
geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktion©He Gruppen vorzugsweise
geschützt sind., durch Behandeln mit' einem Imidhalogenidbildenden
Mittel, wie einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid,
z.B. Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart
eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B, Methanol,
und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium* vorzugsweise unter sauren Bedingungen,
abgespalten werden.
In einer so erhaltenen Verbindung der Formel XX kann die unsubstituierte Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden,
z.B. wie oben beschrieben, acyliert werden, wobei man eine Acylgruppe auch stufenweise einführen kann. So kann man
in die freie Aminogruppe einer Verbindung der Formel XX eine
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Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-Halogen-niederalkanoylaminoverbindung mit
geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-l-methyl-imidazol,
oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, umsetzen; man gelangt so zu substituierten N-Niederalkanoylaminoverbindungen.
In einer Verbindung der Formel XX mit einer veresterten
Carboxylgruppe, wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe
der Formel -C(=O)-O-k: darstellt, kann diese in an sich
bekannter Weise, z.B. je nach Art des veresternden Restes R , in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine
Gruppierung der Formel -C(=O)-O-Ra oder -C(=O)-O-R z.B.
durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz,
wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise
in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen
mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essigsäure, oder
eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R z.B. durch Bestrahlen,
vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 πιμ, arbeitet,
wenn R° z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung,
z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substi-
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tuierten Arylmethylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 ταμ, wenn R z.B. einen
in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest
bedeutet, eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R oder -C(=O)-O-Re z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel,
wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäuren und eine Gruppierung
der Formel -C(=O)-O-R z.B. durch Behandeln mit einem
schwach basischen Mittel, wie wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa *
7 bis etwa 9.
In einer Verbindung der Formel XX kann eine- Gruppierung
der Formel -Ci=O)-O-R^T in eine andere dieser Formel
übergeführt werden, z.B. eine 2-Bromäthoxycarbonylgruppe -C(=O)-O-R durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid,
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe.
Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe
kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
In einer Verbindung der Formel XX mit einer Gruppe der Formel -C(=0)-0-R_, worin R_ für Wasserstoff steht, kann
die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan,
z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazo-niederalkan, z.B. Pheny!diazomethan oder Diphe-
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GO
ny!diazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung
geeigneten Alkohol in Gegenwart eines VeresterungsmitteIs,
wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten
und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines
Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken
organischen Sulfonsäuren verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln
mit Oxalylchlorid), oder aktivierte Ester, z.B. solche mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern,
wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid,
gebildete gemischte Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base," wie Pyridin,
in Ester übergeführt werden.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel XX, in welchen R_ für Wasserstoff steht und in
erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie
Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak
oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische,
cycloaliphatische/ cycloaliphatisch-aliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di-
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oder Polyamine für die Salzbildung in Frage· kommen, wie Nieder
alky !amine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine,
z.B* 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)--amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin,
basische aliphatische Ester von Garbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure~2-diäthyiaMinö-äthylester,
Alkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B.
Bicyclohexylamiη, oder Benzylamine, z.B. Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin.
Verbindungen der Formel XX, in welchen z.B. BL für
Wasserstoff steht oder die in einem Acylrest It, eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, insbesondere
pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze z.B. mit anorganischen Sauren, wie Salzsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren bilden. Verbindungen der
Formel XX, worin R, für Wasserstoff steht und in denen FL für Wasserstoff steht oder die in einem Acylrest R., eine
basische Gruppe enthalten, können auch in der Form eines inneren Salzes, d.h. in zweitterionischer Form, vorliegen.
Salze von Verbindungen der Formel XX können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze
von Verbindungen der Formel XX, worin R für Wasserstoff steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen
von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem
geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise etöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss
des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze er-
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-AO-
hält man üblicherweise z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagens. Salze können
in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten
Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Die Verbindungen der Formel XX mit pharmakologisehen
Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem
festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topisehen
Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. Wasser,
Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose,
Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearin-
säure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciümsterarat,
Talk, pflanzliche Fette und OeIe, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe.
Die Präparate können in fester Form, ZiB. als"
Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssigee Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabillsie-
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rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder
Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch
verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischenpräparate, die ebenfalls von der vorliegenden
Erfindung umfasst werden/ können in an sich bekannter
Weise hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen
beschrieben- Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Eine kalte Lösung von 0,3 g 2,2-Dimethyl-3,6-bis-(N-2,2i2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam
in einem Gemisch von 9 ml Essigsäure und 1 ml Wasser wird unter Rühren mit
1*5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während
30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und der Filterrückstand mit einem 9:1-Gemisch von Essigsäure und Wasser
gewaschen. Das Filtrat friert man in flüssigem Stickstoff ein und lyophilisiert unter einem Druck von 0,01 mm Hg. Der Rückstand
wird in Methylenchlorid suspendiert und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung solange geschüttelt, bis der pH-Wert
auf 8-9 verbleibt. Die wässrige Phase wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Extraktlösungen
eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält so
das 3-IsoPropyl-^-thia-2,6-diazabicyolo[3-2.0]heptan-7-on
der Formel
Hn CH
3 \ / 3
GH
CH
CH CH
I I
O=C NH
das bei 151-155° (156-157° korr.) schmilzt; [a]D = -130° +
(c = 1 in Acetonitril); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
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Rf = 0,17 (System Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,38 (System Toluol/Aceton
6:4); InfrarotabsorptionsSpektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2,98μ, 3,32μ, ^,^Ομ, 5,β5μ,
7,07μ, 3,9Ou, 10,51μ und ΙΙ,ίγμ.
Das Aüsgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 1,25 g 6-Amino-2,2-dimethyl~ penam-3-carbonsäure in 10 ml Chloroform (frisch über Phosphorpentoxyd
abdestilliert) wird mit 2,5 ml Hexamethyldisilazan
und 2,5 ml Chloroform (über Phosphorpentoxyd getrocknet) versetzt. Das Gemisch wird bis zum Bilden einer klaren Lösung am
Rückfluss gekocht (etwa 4 Stunden) und die flüchtigen Bestandteile
unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei Zimmertemperatur entfernt. Der kristalline Trimethylsilylester der 6-Am±no-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure
wird in 15 ml eines l:l-Gemisches
von Dioxan und Aether gelöst, die Lösung gekühlt und mit 3*3? g
Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester versetzt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,
dann mit Aether verdünnt und zweimal mit je 50 ml einer kalten,
halb-gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatl ösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 8o ml
Methylenchlorid versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von
Zitronensäure bei 0° auf 3 eingestellt. Nach dem Abtrennen
der organischen Lösung wird das wässrige Gemisch mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen
eingedampft. Man erhält so die 2,2-Dimethyl-6-(N-2,2,2-tri-
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chloräthoxycarbonyl-amino)-penam-3-carbonsäure in amorpher
Form; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95μ>
5*6θμ, 5.,74μ, β,62μ,
8,22μ, 8,42μ und 8,92μ.
Eine Lösung von 2,26 g 2,2-Dimethyl-6-(N-2,2,2-triehloräthoxycarbonyl-amino)-penam-3-carbonsäure
(Rohform) in βθ. ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 4,3 ml einer Lösung von 2 ml
Triäthylamin, mit Tetrahydrofuran auf ein Volumen von 10 ml verdünnt, versetzt. Nach dem Abkühlen auf -10° werden 3*2 ml ■
einer Lösung von 2 ml Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester,
mit Tetrahydrofuran auf ein Volumen von 10 ml verdünnt, zugegeben und das Reaktionsgemisch während 90 Minuten bei -5°
bis -10° gerührt, dann mit 0,534 g Natriumazid in 5>3^ ml Wasser
versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei 0 , verdünnt
dann mit 300 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 400 ml
Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur eingedampft.
Man erhält so das 2,2-Dimethyl-6-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam-3-carbonsäureazid
in amorpher Form; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid)? charakteristische
Banden bei 2,9βμ, 4,4ΐμ, 5,59μ, 5,74μ, 5,84μ, β,62μ, 8,24μ,
8,54μ und 9
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·-."-■ α"-:>Bin" Gemisch von 1,95 g .2,2-Dimethyl-6^(N-2,2,2-tr±-
chloräthoxfyfesrbonyl-amino)-penam-3-carbonsäureazid (Rohform)
in 50 ml .tföofcepem. Benzol wird während J>0 Minuten bei YO
erhitzt und dann mit 3j37 ml 2,2,2-Trichloräthanol behandelt;
man erhitzt während IT Stunden bei 70 und dampft unter vermindertem
Druck ein. Der-Rückstand wird an Λ g Silikagel chromatographiert,
wobei man mit einem 95i5-Gemisch von Benzol und
Essigsäureäthylester extrahiert. Zuerst wird ein Nebenprodukt ausgewaschen und man erhält das amorphe 2,2-Dimethyl-3*6-bis-(N-2i2,2-trichlOräthoxycarbonyl-amino)-penam
mit den folgenden Fraktionen des gleichen Eluiergemischesj Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2
und 12,24μ.
und 12,24μ.
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Ein Gemisch von 0,05 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam
und 0,1 g Zinkstaub in 2 ml eines l:l-Gemisehes von Aceton und Wasser
wird nach Zugabe von 0,2 ml Essigsäure bei 20 während einer
Stunde mit 45 kHz (Ultraschall) fibriert, dann mit 50 ml Wasser
verdünnt. Man extrahiert mit 50 ml Essigsäureäthylester, trocknet
den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von
Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält so das 3-Isopropyl—4-thia-2,6-diazabicyclo[3·2.0]heptan-7-on,
F. 151-155 J Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,17 (System:
Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,38 (System: Toluol/Aceton 6:4).
Im obigen Verfahren kann anstelle der Essigsäure 0,2 g Ammoniumchlorid oder 0,2 g Pyridinhydrochlorid verwendet
werden.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Aufschlämmung von 30 g des Kaliumsalzes der
2,2-Dirnethyl-6-(N-phenylacetyIamino)-penam-3-carbonsäure in
einem. Gemisch von I50 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 12 ml
Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -15 mit 9 ml
Trichloracetylchlorid versetzt und während I5 Minuten bei -15°
gerührt. Die klare gelbe Lösung wird mit 6,5 g festem Natriumazid versetzt und erneut während I5 Minuten bei -15° gerührt,
dann unter Rühren auf ein Gemisch von 1IOO ml Toluol und 400 ml
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Eiswasser ausgegossen. Die Phasen werden getrennt; die wässrige Lösung wird in der Kälte zweimal mit je 250 ml Toluol
extrahiert. Die drei organischen Lösungen werden zweimal mit je 250 ml Eiswasser gewaschen,, vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylaeetyl-amino)-penam~
3-carbonsäureazid; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 3.»Ο2μ, 4,69μ.» 5*6θμ,
5*93μ.» 6.>70μ. und δ,5^μ; Dürmschichtehromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,49 (System Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,69 (System:
Toluol/Aceton 6:4); das noch Lösungsmittel enthält und beim weiteren Trocknen in das 3-Isocyanato-2,2~dimethyl~6-(N-phenylace
tyl-amino)-penam übergeht.
24 3 3 g des als Eindampfrückstand erhaltenen 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam-3-carbonsäureazids
werden bei 20 während 24 Stunden unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das 3~Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetylamino)-penam
als hellbraunen Schaum; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*00μ, 4,44μ,
5,>59μ* 5.»93μ>
6,69μ, 7,»98μ und 8,35μ; Dünnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf = 0,23 (System Toluol/Aceton 8:2), und Rf = 0,52 (System Toluol/Aceton 6:4). Man erhält das 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam
ebenfalls bei halbstündigem Erhitzen einer Benzollösung des 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam-3-carbonsäureazids
auf 70° unter einer Stickstoffatmosphäre.
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Eine Lösung von 19j3 S 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam
in 200 ml Benzol wird mit 14,1 ml
2,2,2-Trichloräthanol versetzt und die exotherme Reaktion durch
Zugabe von 0,9 ml Triäthylamin in Gang gebracht; dabei wird die
Temperatur durch Kühlen bei 20° gehalten. Man lässt eine Stunde bei 20° und eine Stunde bei 0 stehen, filtriert den Niederschlag
ab und wäscht mit 50 ml eines kalten 1:!-Gemisches von
Benzol und Hexan und mit Hexan (Raumtemperatur). Das so erhaltene 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam
schmilzt bei 200-202 (korr.); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf = 0,35 (System Toluol/
Aceton 8:2), und Rf = 0,66 (System Toluol/Aceton 6:4).
Eine Lösung von 11,0 g 2,2-Dimethyl~6-(N-phenylacetylamino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam
in einem
Gemisch von 240 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 25,6 ml
Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10° mit l66 ml einer lO^igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid
versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei
0 gerührt. Dann gibt man unter starkem Kühlen (-10°) 120 ml absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man
versetzt mit 80 ml Wasser, stellt den pH-Wert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 ml einer 2-n. wässrigen
Natriumhydroxydlösung auf 3.»3 und lässt während einer
Stunde bei 0° und während einer weiteren Stunde bei 20° reagieren. Man giesst dann unter Rühren auf 5OO ml einer 1-m. wässrigen
Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung aus und stellt den
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pH-Wert durch Zugabe von 5O$iger wässriger Trikaliumphosphatlösung
von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt
und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen; die drei organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen,
.vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 40 ml eines l:l-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen;
das Gemisch wird während 15 Minuten bei 0° gekühlt und der
Niederschlag abfiltriert. Man erhält so das 6-Amino-2,2-diine
thy 1-3 -(N -2, 2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam, das
bei 179-lSo (korr.) schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrurn:
charakteristische Banden bei 2,90μ,
6,62μ, 7,17μ, 7
bei
7,87μ, δ,ΟΟμ, 8,27μ, 8,65μ, 8,7Ομ, 9,ΐ6μ und 9*57μ; Dünnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf = 0,17 (im System Toluol/ Aceton 8:2) und Rf = 0,43 (im System Toluol/Aceton 6:4);
charakteristische Gelbfärbung mit Ninhydrin-Collidin (freie
Aminogruppe).
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Eine Lösung von 0,26 g 6-Amino-3-(N-2-jodäthyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-penam
in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 15 ml 9O#iger wässriger Essigsäure verdünnt, auf 0° abgekühlt
und unter intensivem Rühren mit 2 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei 0
weitergerührt und dann durch ein Filter mit einem Aufsatz eines Diatomeenerdepräparates filtriert. Der Filterrückstand wird
in Tetrahydrofuran suspendiert, erneut filtriert und mit Methylenchlorid gut nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter
vermindertem"Druck und bei tiefer Temperatur eingedampft und
der Rückstand zur Entfernung der Essigsäure mehrmals mit Toluol unter Hochvakuum zur Trockne genommen, dann in 8θ ml Methylenchlorid
und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö'sung
aufgenommen und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 4θ ml einer 0,5-molaren, mit
Natriumchlorid gesättigten, wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden zweimal mit je 70 ml Methylenchlorid nachgewaschen; die vereinigten or-.
ganischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ο,θ85 g des Rückstandes
in Methylenchlorid wird an 5 g Silikagel (enthält 7# Wasser;
Säule) chromatographiert. Das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo
[3.2.0]heptan-7-on, F. I5I-I550 nach Umkristallisieren aus einem
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Gemisch von Methylenehlorid und Hexan, wird mit Methylenchlorid,
enthaltend von etwa 10$ bis etwa 20$ Essigsäuremethylester,
eluiert. Das ebenfalls gebildete 1I-, ^-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on,
F. 152-153° nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther, wird
mit Methylenehlorid, enthaltend etwa 50$ Essigsäuremethyl- .
ester, ausgewaschen. .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt
werden:
Die gelbe Lösung von 23 g rohem, durch Erwärmen von
2,2-Dimethyl·-β-(N-phenylacetyl-amino)-penam-.3-carbonsäureazid
hergestelltem 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6~(N-phenylacetylamino)-penam
in 230 ml Benzol wird mit 4,9 ml 2-Bromäthanol und
0,1 ml Bis-tri-n-butylzinnoxyd versetzt und während 2 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenehlorid aufgenommen und an 350 g Silikagel cliromatographiert
(Säule). Man eluiert das 3-*(N-2~Bromäthyloxycarbonyl-amino)-2,2~dimethyl-6-(N-phenylaeetyl-amino)-penam
mit einem 9il-Gemisch von Methylenehlorid und Essigsäureäthyl-
ester. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Methylenehlorid und Cyclohexan oder Aceton und Cyclohexan bei 1^9-150°; [a]^° = +99° + 1° (c = 1,008 in
Chloroform); Dünnschichtchromatogramrn (Silikagel): Rf = 0,51
(System Toluol/Essigsäureäthylester l:l), Rf = 0,32 (System
Toluol/Aceton ^:l) und Rf » 0,71 (System Toluol/Aceton l:l)j
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Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):λ QV 252 ΐημ
ill et Λ.
(£ = 300), 258 πιμ (£ = 270) und 2β5 ΐημ (£ = ΐ8θ); Infrarotabsorptionsspektrum:
charakteristische Banden bei 2,91μ,
5,77μ. 5,92Ha, 6,62μ (Schulter), 6,66μ, δ,21μ, 8,3Ομ, 8,48μ,
9,32μ und 9,64μ (in Methylenchlorid) und bei 2,93l^ 2
3,01μ, 5,62μ, 5,79μ, 5,82μ (Schulter), 5,91μ, 5,98μ,
6,57^* 6,68μ und 7^6μ (in Mineralöl).
Man übergiesst 5*265 g 3-(N-2-Bromäthyloxycarbonyl-.
amino)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam mit einer
Lösung von 6,9 g Natriumiodid in 34,5 ml gereinigtem Aceton
und lässt während 16 Stunden bei 30° stehen; schon nach wenigen Minuten beginnt ein dichter Niederschlag von Natriumbromid
auszufallen. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 30 ml
Wasser und 70 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Die goldgelbe
organische Phase wird nach Zugabe von einigen Tropfen 0,1-n. wässriger Natriumthiosulfatlösung geschüttelt; die wässrige
Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden
zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 20-30 ml eingeengt. Man
verdünnt mit 50 ml Methylenchlorid und versetzt mit 200 ml
heissem Cyclohexan, kühlt auf Raumtemperatur ab und lässt dann während einer Stunde bei 4° stehen. Die farblosen Nadeln werden
abfiltriert und mit einem 4:1-Gemisch von Cyclohexan und Aether
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gewaschen. Man erhält das 3-(N-2-Jödäthyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam,
das nach Kristallisieren aus Essigsäuremethylester und Cyclohexan bei 153-154°
schmilzt; [a]^° = +89° + 1° (c = 1,011 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf = 0,56 (System Toluol/
Essigsäureäthylester 1:1), Rf = 0,35 (System Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,74 (System Toluol/Aceton 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in Aethanol):.^ mav 252 πιμ (£= 815), 258 πιμ
max
(£ = 775), 264 πιμ (£= 6θΟ) und 335 «πμ (£ = 45); Infrarotabsorptionsspektrum:
charakteristische Banden bei 2,90μ, 5.»58μ, 5,76μ, 5,93μ, 6,65μ, 6,85μ, δ,ΐδμ, 8,34μ, 8,47μ und 9,37μ (in
Methylenehlorid) und bei 2,97μ (Schulter), 3,Ο3μ, 5,62μ, 5*87μ,
6,58μ, 6,59μ, 6,67μ, 7,65μ, 8,01μ, 9,67μ und 13,92μ (in Mineralöl).
Eine Lösung von 5^03 g 3-(N-2-Jodäthyloxycarbonylamino)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam
in 105 ml absolutem Methylenehlorid und 11 ml absolutem Pyridin wird
unter einer Stickstoffatmosphäre auf etwa -10° abgekühlt und
mit 91 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem
Methylenehlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0 gerührt, dann erneut auf -10 abgekühlt
und mit 50 ml absolutem Aethanol behandelt. Nach 105 Minuten bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit 36 ml Wasser verdünnt,
der pH-Wert der zweiphasigen Lösung durch Zugabe von etwa 12 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung von 2,1
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auf 3*3 gestellt und ^Ehr^^d 3O Minuten bei 0°, dann während
#5 Minuten bei-.Zimmertemperatur weitergerührt. Man giesst das
Reaktionsgemische auf 12Q ml einer 1-molaren wässrigen Dikaliumphosphatlöeung
aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 50#iger wässriger Trikaliumphosphatlösung auf 7,0 ein. Die
organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 4o ml einer
gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid
zurückextrahiert und die vereinigten organischen Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem
Druck und schonenden Bedingungen (tiefe Temperatur) eingedampft und der Rückstand kurz unter vermindertem Druck getrocknet.
Der amorphe, honigartig gefärbte Rückstand in Methylenchlorid wird an 100 g Silikagel (Säule) chromatographiert,
wobei unpolare Nebenprodukte mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend yf>
Essigsäuremethylester, ausgewaschen werden. Das 6-Amino-3-(N-2-jodäthyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-penam
wird mit Methylenchlorid, enthaltend 5-20# Essigsäuremethylester,
eluiert und schmilzt nach wiederholter Chromatographie bei 131-13^°; Ca]ß° « +86° + 1° (c = 0,97^ in Chloroform);
Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,18 (System l:l-Gemisch ToluoltEssigsäureäthylester), Rf = 0,30 (System 4il-Gemisch
Chloroform:Aceton) und Rf = 0,58 (System l:l-Gemisch Toluol: Aceton); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden
in Methylenchlorid bei 2,90μ, 5,6θμ, 5,77μ, 6,ΐ8μ, 6,64μ, 6,85μ#
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8,17μ, 8,3V» &Λ7μ* 9,25μ, 9,37μ und 9*66μ* und in Mineralöl
bei 2,98μ, 5,71μ, 5,79μ, 6,5Ομ, 7,61μ, 8,θ4μ, 8,39μ, 9,ΐ8μ, 9,72μ,
1Ο,65μ und 11,5%·
-Beispiel Κι
Ein Gemisch von 0,005 g 6-Araino-3-(N-4~methoxybenzyl-.
oxyearbonyl-amino)~2,2-dimethyl~penara und 1 ml Trifluoressigsäure
wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen
und dann bei 0,1 mm Hg eingedampft. Man nimmt den Rückstand in
einem Gemisch von Pyridin und Toluol auf und dampft erneut ein.
• -i
Der Rückstand enthält das ^,^-Diraethyl-S-thia-ayT-diazabicyclo
[4.2.0]oct-2-en-8-on,~ das im Dünnschichtchromatogramm (SiIikagel)
einen Rf-Wert von 0,08 (System: Toluol-Aceton 8:2) und
von 0,22 (System: Toluol-Aceton 6*Λ) aufweist; F. 152-153°
(korr.) nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran
und Diathyläther.
yerwendet man anstelle v<ki 1 ml Trifluoressigsäure
ml Ameisensäure und lasst das Gemisch während 30 Minuten stehen,
erhält man Ebenfalls das 2t,4-Dimethyl-5-thia-'2,7- diazabicyclo
[4.2.0]oct-2-en-8-on.
0,051 g 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-^iazabicyclo[4.2.0]
oct-2-en-8-^n und 0,1 g Zinkstaub werden in einem Gemisch von
0,5 ml Wasser, 1 ml Aceton und 0,2 ml Eisessig aufgenommen und
bei 22° während einer Stunde geschüttelt. Nach dem Filtrieren
obiginal inspected ^
wird die Lösung zwischen 20 ml Essigsäureäthylester und 10 na
1-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung verteilt; die
wässrige Phase wird mit 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml 1-m. wässriger
Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampfts man erhält so das 3-Isopropyl-$-thia-2,6-diazabicyelo[3»2.0]heptan-7-on,
das It. Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Systeme Toluol/Aceton 6:4
und 8:2)einheitlich ist und nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei 151-155° schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 4,61 g rohem 3~Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam
in 50 ml Benzol wird mit 3*73 g 4-^ethoxybenzylalkohol und 0,2 ml Triäthylamin versetzt
und während 3 Stunden stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Silikagel chromatographiert;
die mit einem 9:1-Gemiseh von Toluol und Aceton elulerten Fraktionen enthalten das amorphe 3-(N-4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-am^no)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam,
das im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) im System Toluol-Aceton
(8:2) einen Rf-Wert von 0,27, und im System Toluol-Aceton
(6:4) eijnen Rf-Wert von 0,59 aufweist; Infrarotabsorp-
tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden
bei 2,88μ, 5,56μ, 5^76μ, 5,91μ, 6,ΐ6μ, 6,6%μ, 8,48μ und 9
109823/2236 ^,β,^ι. inspected
! '"" """:· """ " " ■^TPT'ff'^'^ppwiBfffr1 r"1! m r up -
$ine Lösung r<m 3#O g 5
() In
einem Gemisch von 65 Kl wasserfreiem Methylenchlorid und
VjViAlXi wird unter einer Stickstoff atmosphäre bei -10° Kit 46 el
einer lpjiigen LÖstei^ too Hbospfaorpentachlorid in Methylenohlorid
versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei 0° gerührt.
' Dann gibt San unter starken Kühlen (-10 ) 33 «el absolutes Methanol
zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 22 ml
Wasser« stellt den pH-üert (in Kit Wasser verdünnten Proben
gemessen) alt etwa 2 el einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung
auf 3,3 und lässt während einer halben Stunde bei 0° und
während einer Stunde.bei 20° reagieren. Man giesst dann unter Rühren auf l4o ml einer 1-m. wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung
aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 10,7 ml einer SQ&lgpx^ wässrigen Trikaliumphosphatlösung auf 7,0
ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit je
1^0 ml Methylenehlorid gewaschen; die vier organischen Lösungen
werden je zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der amorphe Rückstand wird mit Hexan digeriert; der in Hexan nicht lösliche Anteil enthält das obenzyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-penam,das
im Dünnschicht-
INSPECTH)
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chromatogramm im System Toluol-Aceton (8:2) einen Rf-Wert von
0,13 und im System Toluol-Aceton (6:4) einen ftf-Wert von 0,32
aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*00μ, 5,62μ, 5,8ΐμ, 6,21μ, 6,7Ομ,
und 9
Eine Lösung von 0,150 g 3,3-Dimethyl-4-thia-2,6~diazabicycloE3,2,0]heptan-7-on
in 2 ml eines 9:1-Gemisches von Dioxan und Wasser, das 0,02 g p-Toluolsulfonsäure enthält,
wird mit 0,6 ml Isobutyraldehyd versetzt und während 3 Stunden
unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur
gerührt, wobei man die Reaktion mittels Dünnschichtchromatogramm
verfolgt (Silikagel; System Essigsäureäthylestersj Rf des Ausgangsmaterials = 0,13 und Rf des Produkts = 0,40).
Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst
und mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der kristallisierte Rückstand besteht aus reinem 3-
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Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2iO]heptan-7-ron, P. 156-157°
(korr.).
Wird die obige Reaktion statt bei Zimmertemperatur bei 50° durchgeführt, ist sie schon nach 15 Minuten beendet.
Man versetzt 0,064 g 3,3-Dimethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]heptan-7-on
und 0,84 g Benzaldehyd mit einer
Lösung von 0,02 g p-Toluolsulfonsäure in 1 ml Dioxan, das
Wasser enthält. Das Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre
während 30 Minuten bei 50° erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in JP ml Methylenchlorid
und 1 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen; die organische Phase wird
abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird mittels DünnschichtChromatographie
(Silikagelj System: Essigsäureäthylester; Rf = 0,40) gereinigt
und mit einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Methanol aus der Platte gelöst. Das so erhältliche 3-Phenyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]heptan-7-on
der Formel
109823/2236
HN S
CH CH
O=C NH
schmilzt bei 185-1880 und zeigt im Infrarotabsorptionsspektrum
charakteristische Banden bei 2,95μ (in Kaliumbromid) und 5,69μ (in einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol).
Die Verfahrensprodukte, wie z.B. das bevorzugte 3-Isopropyl-4-thia-2i6-diazabicyclo[3,2,0]heptan-7-on,
können z.B. wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 33 ml eines l:l-Gemisches von
Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71,7 ml
einer 0,5-n. Lösung von Jod in Aethanol versetzt, während einer
Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der unter Hochvakuum getrocknete
Rückstand wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei 0° mit 4,5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt.
Man lässt während 15 Minuten bei 0° und während einer Stunde
bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem
1 0 9 8 2 3 /?. 2.3 6
Druck ein. Man trituriert während 30 Minuten mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dloxan und Wasser und nimmt den Rückstand in
Essigsäureäthylester auf-j die Lösung wird mit einer gesättigten
wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel
chromatographiert; das ölige jBis-[2-oxo-3ß-(N-phenylacetyI-amino) ■
4ß-azetidin-yl]-disulfid wird mit einem 19;l-Gemisch von Essigsäureäthylester
und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren
in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf^O,36 (System: Essigsäureäthylester/
Aceton 1:1)j Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,08μ, 5,62μ, 5,97μ und 6,51μ.
Eine Lösung von 0,35 g Bis-12-0X0-30-(N-phenylacety1-amino)-
^ß-azetidinyXJdisulfid in 16 ml 9:1-Gemisch Essigsäure
und Wasser wird bei etwa 5° mit etwa 3,2 g Aethylenoxyd, dann . mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während
15 Minuten bei etwa 5 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand
mit Aceton nach und dampft das FiItrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ral Essigsäureäthylester aufgenommen
und die Lösung mit 5O ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Heise aus 0,58 g des Bis-la-oxo-SjB-iü-phenylacetyl-amino)- 4ß-azeti-
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dinyl]-disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert.
Man eluiert mit einem 19:1-Gemisch von Essigsäureäthylester
und Aceton das 4ß~(2-Hydroxyäthylmercapto)-3ß-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-2-on
als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther
bei l4l-l42° schmilzt; [a]^0 = +44° + 2° (c =
0,571 in Aethanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 0,4-5 (System: Essigsäureäthylester/
Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische
Banden bei 3,01μ, 5,68μ, 6,01μ, 6,43μ und 6,52μ.
Eine Lösung von 0,61 g 4J3-(2-Hydroxyäthylmercapto)~
3j3-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran
wird bei O° tropfenweise mit 1,3.8 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester
in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten
bei 0° und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer
gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silikagel chroma
tographiert; man eluiert das 3/3- {N-Phenylacetyl-amino)-40-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin-2-on
mit einem l:l-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthyl- ''
ester* Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Uakristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln
erhalten, P. 99-101 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
109823/2236 . -
Rfrv/0/46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung rait Jod) j
[α]^° = +3° ± 2° (c =0,518 in Chloroform)? Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88μ, 5,58μ, 5,64μ, 5,92μ und 6/62μ.
Ein Gemisch von 1/0 g 3/3- (N-Phenylacetyl~amino) -4/3-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin-2-on
und 3,0 g Glyoxyls-äure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml
Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je
25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a-Hydroxy-a-(2-oxo-3/3-(N-phenylacetyl-amino)
-4ß- [ 2- (2,2, ^-trichloräthoxycarbonyloxy)
-äthylmercapto]-1-azetidinyll-essigsäure-tert.-butylester,
der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe a-Hydroxy-a-{2-oxo-33-(N-phenylacetyl-araino)-4£-{2-(2,2,2-trichloräthoj^carbonyloxyj-äthylraercaptoj-lrazetidinylj-esiigftur·-
tert.-butylester wird in 20 ml eines 1»1-Gemische· von Dioxan
und Tetrahydrofuran gelöst und bei -10° tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 al Thionylchlorid in XD »Χ
•ine« lil-Geioische· von Dioxan und Tetrahydrofuran verketxt*
Das ReaXtiOntgemiech wird während jjo Minuten bei -10° bit -5°
und wahrend einer Stunde unter einer Stick*toffatmosphäre geröhrt, der niederschlag abfiltriert und das FiItrat mit de« α-
' ORJÖINAL INSPECTED
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Chlor-α-12-0X0-30-(N-phenylacetyl-amino)-40-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptol-l-azetidinylt-essigsäuretert.-butylester
eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.
Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen a-Chlor-o-^2-oxo-3ß~ (N-phenylacetyl-amino)-43-[2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthy!mercaptoJ-1-azetidinyl?-essigsäuretert.-butylesters
in 30 ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Tripheny!phosphin und 0,35
ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g reinem
Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem l:l-Gemisch
von Toluol und Essigsäureäthylester den 0-^2-0x0-3/3- (N-phenylacetyl-amino)
-4/3- [ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto]-l-azetidinylf-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester
eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphin- oxyd verunreinigt ist und mittels prHparativer Dünnschichtchromatographie
(Silikagel; Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf^CS? (System: Toluol/Aceton 1:1)? Infrarotabaorptionsspektrura (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei
3,00μ, 3,42μ, 5,68μ, 5,97μ, 6,10μ und 6,65μ.
Sin Gemiech von 0,225 g a-^2-Oxo-3j8-(N-phenylacetylamlfto) «41- ί 2- (2,2,2-trichlortthojcycarbonyloxy) -Ä thy !mercapto} -
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ester in 10 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser
wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 15° gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat einf der
Rückstand wird in 50 ml Essigsäure!thylester aufgenommen und
die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und zweiaal mit je 25 al einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhält so den a-t43-{2~Hydroxyä
thylmercapto) -2-OXO-30- (N-phenylacetyl-amino) -1-azetidinyl ] α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester
% Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf*vO,24
(System; Toluol/Aceton lil).
Ein Gemisch von 0,221 g des rohen «1-143-(2-Hydroxyäthylmercapto)-2-OXO-33-(N-phenylacetylaraino)-1-azetidinyl]-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters
in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während
16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml
Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographierti der gewünschte 7-(N-Phenylacetyl-
amino)-ceph-S-em^-carbonsäure-tert.-buty!ester, der sich
109823/223$
- 8g-
durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten a-[4ß-Formylmethylmercapto-2-oxo-3ß-(N-phenylacetyl-amino)-1-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester
bildet, wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschi
cht ehr oma togramm (Silikagel): RiVvO,48 (System: Toluol/
Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in reinem Aethanol):^ 258 ΐηχ; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,48μ, 5,62μ, 5,8ΐμ, 5,93μ, 6,10μ, β,βγμ, 7#15μ, 7
7,7Ομ, 8,65μ und 9*Ο3μ.
Ein Gemisch von 0,03 g 7- (N-Phenylacetyl-aniino)-ceph-S-era-^carbonsäure-tert.-butylester
und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines
Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die
V-iN-Phenylacetyl-aminoJ-ceph-S-em-^carbonsäure mit Methylenchlorid,
enthaltend 5$ Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm
(Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf7wO,49 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser
40:24:6:30).
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Claims (19)
1. 2-R1-S-R2-4-Thia-2,6-dlazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-verbindungen
der Formel
S (D ,
CH CH
O=C MH
worin R1 Wasserstoff oder den Acylrest Ac einer organischen
Säure darstellt und PL· für Wasserstoff oder einen gegebenen falls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht.
2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin
R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und R_ für
den Isopropylrest steht·
3· Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, wo-·
rin R1 Wasserstoff oder einen unter sauren Bedingungen
leicht abspaltbaren Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt, und R2 für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest
steht.
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4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1,
worin R^ Wasserstoff oder einen unter sauren Bedingungen
leicht abspaltbaren Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt, und R für den Isopropylrest steht.
5· 3-Isopropyl-4-thia-2J6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on. ' » _
6. 3-Phenyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on.
7. Verfahren zur Herstellung von 2-R.-3-Rp-4-Thia-
2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-verbindungen der Formel
R-N ^> (D
1X/
CH CH
Il
O=C ITH
worin R ' Wasserstoff oder den Acylrest Ac einer organischen
Säure darstellt und R_ für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls
substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
CH-CH (ii)
O=C NH
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worin Y für ein disubstituiertes Kohlenstoffatom steht, mit einem Aldehyd der Formel R2-CHO (III) oder einem reaktionsfähigen
Derivat davon umsetzt, oder eine Penamverbindung der Formel
R0-HN · S
S
\ / \ CH
O=
^CH
worin die Gruppe -CC=O)-X1 eine substituierte, unter neu-'
tralen oder sauren Bedingungen spaltbare Hydroxy- oder Mercaptocarbonylgruppe
darstellt und R Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbaren Acylrest
Ac einer organischen Säure bedeutet, die Gruppe -C(«=O)-X-unter
neutralen oder sauren Bedingungen bei gleichzeitiger · oder nachträglicher Behandlung mit Wasser spaltet und das
gegebenenfalls gebildete ^,^-Dimethyl-S-thia-Siö-diazabicyclo[4.2.0]oct~2-en-8-on
abtrennt oder in diesem die Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung
reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R,
ein Wasserstoffatom darstellt, in 2-Stellung acyliert, und/
oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
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8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet,
dass man Ausgangsstoffe der Formel IV gemäss Anspruch 7 verwendet, worin X eine Gruppe der Formel -O-R bedeutet,
worin R einen 2-Halogen-niederalkylrest, insbesondere
den 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylrest darste.llt.
9. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel IV gemäss Anspruch
7 verwendet, worin X1 eine Gruppe der Formel -0-R bedeutet,
worin R eine Arylcarbonylmethylgruppe, insbesondere den Phenacylrest darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9* dadurch gekennzeichnet,
dass man die Gruppe -C(=O)-X durch Behandeln mit
einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser spaltet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen als chemische Reduktionsmittel verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink, Zinklegierungen, Zinkamalgam oder Magnesium,
vorzugsweise Zink, Zinklegierungen oder Zinkamal-
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gam in Gegenwart von Säuren, sauren Mitteln oder Alkoholen,
.insbesondere Zink und Essigsäure unter Zusatz von Wasser, als chemische Reduktionsmittel verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
dass man Chrom-II-verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart
von wässrigen Medien, als chemische Reduktionsmittel verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7-13* dadurch
gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von mindestens 1 Mol Wasser arbeitet.
15. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
dass man Ausgangsstoff der Formel IV gemäss Anspruch 7 verwendet, worin Xn eine Gruppe der Formel -O-R bedeu-
I^ ο
tet, worin R für eine Arylmethylgruppe, wie einen gegebenenfalls durch Methoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten
Benzylrest, insbesondere den 3- oder 4-Methoxybenzyl-,
3,5-Dimethoxybenzyl-, 2-Nitrobenzyl- oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest
steht.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich- ·
net, dass man die Gruppe -C(=O)-X durch Bestrahlen mit
Licht, vorzugsweise ultraviolettem Licht spaltet, wobei
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man ein Ausgangsmaterial, worin R einen in 2-Stellung
durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest darstellt, mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich
von über 29O Μμ und ein Ausgangsmaterial,
worin R einen in 3-.» ^- und/oder 5-Steilung durch Niederalkoxy-
und/oder Nitrogruppen substituierten Arylmethylrest darstellt, mit ultraviolettem Licht mit einem
Wellenlängenbereich von unter 29Ο ΐημ bestrahlt.
17. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet,
dass man Ausgangsstoffe der Formel IV gemäss Anspruch 7. verwendet, worin X den Rest der Formel -O-R , worin R
für eine Methylgruppe steht, welche durch eine, Elektronen-abgebende
Substitution aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder durch eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome
als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder in einem
oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied
bedeutet, oder den Rest der Formel -0-Re darstellt, worin
R einen mehrfach substituierten Methylrest, insbesondere den 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 2-Tetrahydrofuryl-,
2-Tetrahydropyranyl-, 2,3-Dihydro-2-pyranyl-, tert.
Butyl- oder tert.-Pentylrest darstellt.
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18. Verfahren nach Anspruch 17 dadurch gekennzeichnet,
dass man die Gruppe -C(«O)-X. durch Behandeln mit
einem sauren Mittel, wie mit einer starken organischen Carbon- oder Sulfonsäure, insbesondere mit einer gegebenenfalls
Halogenatome enthaltenden Niederalkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure, oder Ameisensäure spaltet.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-l8, dadurdh
gekennzeichnet, dass man das gegebenenfalls als Zwischenprodukte erhaltene 4,#-i)imethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo
E4.2.0]oet-2-en-8-on durch Behandeln mit einem chemischen
Reduktionsmittel in die gewünschte Verbindung der Formel I überführt-
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