DE2127287A1 - 8 Oxo 5 thia 1 azabicyclo eckige Klammer auf 4,2,0 eckige Klammer zu oct 2 en Verbindungen - Google Patents

8 Oxo 5 thia 1 azabicyclo eckige Klammer auf 4,2,0 eckige Klammer zu oct 2 en Verbindungen

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DE2127287A1
DE2127287A1 DE19712127287 DE2127287A DE2127287A1 DE 2127287 A1 DE2127287 A1 DE 2127287A1 DE 19712127287 DE19712127287 DE 19712127287 DE 2127287 A DE2127287 A DE 2127287A DE 2127287 A1 DE2127287 A1 DE 2127287A1
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Karl Dr Basel Bickel Hans Dr Binningen Fechtig Bruno Dr Reinach Peter Heinrich Dr Riehen Scartazzini Riccardo Dr Allschwil Heusler, (Schweiz)
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Ciba Geigy AG
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Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (5CHWIiI1Z)
Case 7066/+
Deutschland
8-Oxo-5~thia--l-a;iabicyclo [ 4, 2,0] oc t-2-en--Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 7-Arnino-8-üxo-5-thia- !--azabicyclo [4,2,0] -oc t~2~en-2--carbonsäure verbindungen, insbesondere 7~Amino~ceph-3-ern-4-cat:bonsäureverbindungen ·
der Formel
R!
a 1\
b/N\
1 CH CH
O=C N CH
(D ,
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BAD ORIGINAL
a Ab
worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R und R.
Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R, und R. zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R» für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R steht oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Eine Aminoschutzgruppe R1 ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische SiIy1-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, ara- W liphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
A t> Eine durch die Reste R- und R. zusammen gebildete
bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise
substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, α-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem
A b
Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R1 und R, können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R? ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe darstellen.
Die Gruppe R„ kann einen organischen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silylrest, sowie einen organometallischen Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste,
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wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, substituierten Si-IyI- oder Stannylrest stehen.
Ein mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise gemischte Anhydridgruppe bildender Rest R ist vorzugsweise der Acylrest einer organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbon- oder Sulfonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkiny*I1 ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenyl- .
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niederalkylthio, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyano, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes SuIfο, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Der bivalente aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbon- oder Sulfonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Yliden-
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rest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aüphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoff atome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht/ z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalky!gruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff rest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aroma-
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tischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Der divalente aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie ein 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederälkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder alipha-
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tischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäuren, sind insbesondere rr.onocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene t Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaiiphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder 0-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Koh-
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lensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderxvats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen ist.
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. 2-Cyclopentyl, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexa-
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dienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cyclpalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl- niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bicyclisohe monoaza-, monooxa- oder monothia-
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cyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chi- · nolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z*B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie ImidazoIyI, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benziraidazolylr Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryljoder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen substituiert sein.
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Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy, z.B. Me-' thylendioxy, A&thylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-?yridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy. oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio/ und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclyreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder l^i^-Thiadiazol^-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl■ 5-tetrazolylthio sind.
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Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbampyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, und Azanie- deralkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido,
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oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl oder Propionyl.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während CycIoalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylnieder- alkoxycarbonyl, z.B. Thenyloxycarbonyl.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Äcylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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-is-
R11
(Ia)
R111
worin η für 0 steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest/ vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstöffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azido- gruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Was-
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serstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R ψ eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funk-
oder Sulfogruppe tionell abgewandelte CarboxylgruppeV, eine Azidogruppe oder
ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff * darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder arali-
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phatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ia steht z.B. η für 0 und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- und/oder Pheny!gruppen, die ihrerseits Substi-
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tuenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalky lrest N-substituierte Äminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder HaIo- * gen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder ψ Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- oder Niederalkenylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio- l,2,4-Triazol-3-ylthio-, l,3/4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenen-
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falls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie eine Nieder alkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, N-substituiarto Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoy!gruppe, oder eine Azidogruppe, und R und R für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Amino-, z.B. gegebenenfalls substituierte Carbamoylamino- oder in SaIzz.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form vorliegende Car-
eineSulfogruppe,
boxylgruppe, eine CyangTUppe ,V"5i"he~geg"ebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe oder ein Halogenatom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarfconyl, .-..Ξ. Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, und jede der Gruppen R , R und R für Miederalkyl, z.T.. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder ot-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe,
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oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder
W eines Kohlensäurehalbamids/ wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, substituierten Aminogruppe) 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphth'oyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-I'riethyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorpher_ylA -Z>-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl,
* Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbony!acetyl, Aethoxy-
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carbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3*3-dimGthylacrylyl, Phenylacetyl, a-Brompheny!acetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-ChIorphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Aethoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-S^-dichlor-phenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropiony1, 3-(3-Cyanphenyl)-propiony1, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thicnylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylace- tyl, a-Amino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3-thienylacetyl
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(gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe) , 3-Thienylacetyl,. 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, l,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, S-Methyl-l^^-thiadiazol-J-ylthioacetyl, ^ 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac1 insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion,· z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in α-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in j3-S teilung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie o-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylraethoxy-
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carbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbony1, in erster Linie α-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.
A b Eine durch die beiden Reste R1 und R1 gebildete
bivalente Acylgruppe ist z.B.· der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.
A b
Ein weiterer, durch die Gruppen R" und R gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein,insbesondere in 3-Stellung, z.B. ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender 1,l-Diniederalkyl-4-oxo-2-aza-l,4-butylen-, z.B. l,l-Dimethyl-3-phenyl-4-oxo-2-aza-l,4-butylenrest»
Ein organischer Rest R , welcher zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für einen 2-Halogen-niederalkylrest R_, worin Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-^romäthyl oder 2-Jodäthyl.
. 109851/1960
A
Eine weitere Gruppe FL, die zusammen mit der -C C-O-I-
O*-Gruppierung eine ebenfalls bein: Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von • wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylearbonylmethylgruppe R , worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituier-
^ te Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.
A c
Die Gruppe R_ kann auch den Rest R_ darstellen,
welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere einen monocycIisehen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein solcher Arylrest enthält als * Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste R« sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl, 2-Nitrobenzyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.
A d
Eine Gruppe R_ kann auch den Rest R. darstellen, der
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zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R- ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycyclaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff-•oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methylß:ruPDen η ■ sind z.B. tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Benzhydryl, 4,4'- I
Dimethoxy-benzhydryl oder 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, vi'Ziveaa j ein die obgenannte substituierte Aryl -oder die heterocy- ? clische Gruppe enthaltende Methylgruppe R2 z.B. 4-Methoxy- j benzyl oder 3*^-Diniethoxy-benzyl, bzw, 2-Furyl ist. Ein !
j polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem die ; Methylgruppe Rp ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycIoaliphatischen Rest Rg ist 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3«DihydrQ-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
•„»,v-..-. . 109851/1960 BAD OfflGlNAL
Der Rest R^ kann auch einen Rest R® darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest Rg ist vorzugsweise ein mit der -C(=O)-O-Gruppierung einen aktivierten Ester bildender Rest, wie Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylniederalkyl, z.B. 4-Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z.B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminoinethyl.
A
Die Gruppe R„ kann auch einen, zusammen mit der
Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden
f
Rest Rg darstellen, und ist z.B. ein gegebenenfalls suhsti-
P tuierter a-Arylniederalkylrest, wie Benzyl, 4-Methoxy-benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 4,4-Dimethoxybenzhydryl.
Die Gruppe R^ kann auch einen, zusammen mit der Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest r| , in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl, darstellen.
Ein Silyl- oder Stannylrest Rj enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloali-
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phatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl, z.B. Triraethylsilyl, oder Triniederalkylstannyl, z.B. Tri-n-butylstannyl dar.
Ein zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acylrest ist z.B. der Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, wie Niederalkanoyl, z.B. Aethyl, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I, in welchen R3 für Wasserstoff steht und in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Itydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder
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Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzaesäure~2-diäthylamino— äthyLester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidiEL,, Cycloälkylamine, z.B. Bicyolohexylaminr oder Benzylamine* z.B. Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyri— dintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, in welchen z.B. R.. und R.. für Wasser-
a b
stoff stehen oder die in einem Rest R1 und R.. eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze*z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I, worin R- für Wasser-
a Vv stoff steht, und in denen R1 und R. Wasserstoff bedeuten, oder die in einem Rest R. und R. eine basische Gruppe enthalten, können auch in Form eines inneren Salzes, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin R1 für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder T-Amino-ceph-S-em-^carbonsäu-
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reverbindungen vorkommenden AcyIxest Ac und R für Wasserstoff stehen, und R Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest R5 bedeutet,, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien wirksam. So sind sie z.B. gegen Staphylococcus aureus in Verdünnungen bis zu 0,0001 ' -y/ml wirksam. Dabei ist zu beachten, dass im Gegensatz . zu bekannten, gegen Mikroorganismen wirksamen 7-Acylaminoceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen die Isomerisierung der Doppelbindung, die bei den bekannten Verbindungen der Cephemreihe zu den pharmakologisch inaktiven Ceph-2-emverbindungen führt, in Verbindungen der Formel I wegen der doppelten Substitution in 2-Stellung nicht stattfinden kann. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.
Verbindungen der Formel I. worin Reste R1 und R
A b
für Wasserstoff stehen oder R und R. zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und R für Wasserstoff steht, oder worin R^ und R1 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R für einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Car-
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boxylgruppe bildenden organischen Rest R darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin R^ Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, R. für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organischen Rest R_, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach—sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenoIytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, und z.B. Trimethylsilyl, tert.-Butyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2-ChloräthyI, 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, Phenacyl, 4-Methoxybenzyl, 4-
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Nitrobenzyl oder Acetonyl darstellt, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I R. für Wasserstoff oder einen, in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4—carbonsaureverbxndungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl,. S-Amino-S-carboxy-valeryl, n-Butylmercaptoacetyl oder Allylsaercaptoacetyl, und insbesondere Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl oder 2-Thienylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende, Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die durch eine,
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gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe,z.B. Ureidocarbonyl oder N -Trichlormethylurexdocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen " Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, substituiert ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Amino-cyclohexylcärbonyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkylesterform, vorliegender Carboxylgruppe) oder a-SuIfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funk-
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tionell abgewandelter Sulfogrupp^), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv/ z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacylcarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl in letzteres überführbares 2-Bromäthoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, und R3 stellt Wasserstoff oder einen Rest R^ dar, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder, vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen, hydrolytisch, ferner hydrogenoIytisch leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste polysubstituiertes Methyl, insbesondere tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, sowie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl ist.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel
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R·—HN c
CH CH C
I I !
O=C N CK
Γ "CK,
O=C-OH
worin R" Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
Il
Ar CH C-- (Ic>
worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4~hydroxyphenyl oder 2-Thienyl darstellt, und R für Amino, Guanidinocarbonylamino, SuIfonylamino, Carboxy oder Sulfo steht, oder Salze von solchen Verbindungen .
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in überraschender Weise erhalten, wenn man in einer 4Ö-(2-Hydroxymethyl-2-propyl-thio)-l-(aphosphoranyliden-veresterte carboxyImethy1)-3Ö-N-R -N-R -amino-azetidin-2-on-verbindung der Formel
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CH,
CH CH °H3 (II)
O=CJ N R
\ la
O=O—0—R*
worin jeder der Reste R , R, und R einen gegebenenfalls sub-
el Jj C
statuierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, die Carbinolgruppe zu einer Formylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbindung die Gruppe R1 und/oder den eine Acylgruppe Ac darstellenden Rest R1 oder eine durch R. und R gebildete bivalente Aminoschutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte
Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R3 überführt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R^ überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder
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in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet jede
der Gruppen R , R, und R in erster Linie einen gegebenena Jd c
falls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, und/oder durch funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.
Die Oxydation einer Verbindung der Formel II kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit
v wasserentzlohenden oder wasseraufnehmcndon Eigenschafton durchgeführt v/erden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Dirne thylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde, z.B. Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit v/asserentziehenden oder -aufnehmenden Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen* v?ie aliphatischen oderaromatischen Carbonsäuren^ z.B. Anhydride von Nlederalkancar-
!übt , . / !^ - BAD ORtQiNAL
bonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propionsäureanhydrid, oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von organischen Carbonsäuren.,· z.B. Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa l:l-Cemisch mit dem Sulfoxydoxydationsmittel verv/endet. Weitere wasserehtziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid,oder Ketenimine, z.B. Diphenyl-N-p-tolyl ketenimin; diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphat verv/endet.
Sehwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verv/endet werden, wobei man es üblicherweise in Form eines Komplexes, z.B. mit Pyridin, zur Anwendung bringt.
Ueblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im Ueberschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige SuIfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z.B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aliphatischen
BAD ORIQINAL JAifC^v C!: ίτ 10 9 8 51/13 6 0
oder aromatischen Charakters, z.B. Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.
Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, z.B. bei Temperaturen von etwa -2O C bis etwa 100 C durchgeführt.
Dabei wird eine verfahrensgemäss als Zwischenprodukt erhältliche Carbonylverbindung der Formel
CH CH3 (na)
O=C N R
\ la
Rc O=O-O-R^
unter den Reaktionbedingungen und ohne isoliert zu werden direkt zur erwünschten V-Amino-ceph-a-em-^carbonsäureverbindung der Formel I ringgeschlossen.
Im erfindungsgemässen Verfahren können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen, z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder
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Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Sililierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann eine Aminoschutz-
A b
gruppe R. bzw. R , insbesondere eine leicht abspaltbare Acyl-.
gruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl- oder Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder «iner Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -Chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -C(=O)-O-R_ vorzugsweise eine z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicum- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe R^ oder R1, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile
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Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine, z.B. durch einen organischen Silylrest geschützte Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion, z.B. bei der Behandlung mit einem Alkohol, freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allorn Säurehalogenide, wie Säurcbromide und insbesondere Säurcchloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxaly!chlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyld'iisopropylamin, ferner eines N,N,N1 ,N'-Tetranieder-
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alkyl-niederalkylendiamins, z.B. N,N,N',N'-Tetramethy1-1,5-pentylen-diamin odor N,N,N',N'-Tetramethyl-liG-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylene Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methyl-piperidin oder N-Methy1-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononon; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Dinicderalkyl-anilins, z.B. N,il-Din:cthylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen., mono- oder bicyclischen Ease, wie Chinolin oder Iscchinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Irnidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Uebor« odor Unterschuss, z.B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher Me-nso oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3-5-f^chen Ueoorschuss, , vorhanden sein. · . -
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +lo°C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75OC, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalo^enidprorlukt, welches :nan üblicherweise ohne Isolierung weitere/erarbeitet, wird verfahrensgemäos
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BAD
mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichloräthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäther s kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt worden. Dabei verwendet man vorzussv;eise Wasscr, odor * ein wässriges Garnisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohol Sj besonders eines H leder alkanols, ζ.5. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-V/ert von etwa 1 bis etwa 5> den man, wenn notvjcndig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Λ1-kalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliurr.hydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure,oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
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SAD ORIGINAL
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmerη inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoff atmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbeondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Ν,Ν-Diacylaminoverbindung der Formel I, worin R1 und R1 Acylgruppen darstellen.
In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R^ und R, Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die weniger sterisch gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
A b
In exner Verbindung der Formel I, worin R. und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe Übergeführt werden.
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Gewisse Acylreste einer Acylaminogruppierung in er-■ findungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere der .
5-Amino-5-carboxyvalerylrcst, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem 'carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Eenzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in
" einem geeigneten Lösungsmittel oder Losungsmittelgcmisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan, Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel·, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten v/erden.
Eine Formylgruppe R. kann auch durch Behandeln mit einen sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorv/cisserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Aixur.oniak, eder einem Docarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R^ kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineral-' säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
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a b In einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R1
Wasserstoff darstellen, kann die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Fluoriden oder Chloriden, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. .Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Chlorameisensäure-niederalkyl-, wie -äthylestern, oder Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern/ sov/ie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten Ν,Ν-Dimethylchlorformiminoderivaten, oder eine: N-substituierten Κ,Ν-Diacylamin, wie einem Ν,Ν-diacylierten Anilin, acyliert werden, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z.B. von basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet/ wobei man gegebenenfalls auch von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, ausgehen kann.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R. und R für Wasserstoff stehen, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, umsetzt, die entstandene Schiff'sehe Base z.B. nach den oben angegebenen Methoden
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acyliert und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden . So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niedcralkanoyl-, z.B. Bromacety!gruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B.
BAO ORiQiNAL
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Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-nieder alkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Te tr äzo lf Thioverbindup.gen, z.B. 2-Mercapto-lmethyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriuraazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonyiaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R. eine gegebenenfalls in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl und R. Wasserstoff darstellen, mit einem Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin
A b
R und R. zusammen ein, in 3-Stellung gegebenenfalls substituiertes l,l-Diniederalkyl-4-oxo-2-aza-l,4-butylen darstellt, In beiden Reaktionsteilnehmerη können während der Acylierungsreaktion freie funktioneile Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden.
Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbinclung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, tiblicherwei-
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se die weniger sterisch gehinderte Acylgrupne, hydrolytisch abspaltet.
In einer Verbindung der Formel I, worin R und R. für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethy!gruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Si-IyI- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, Ν,Ν-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin, (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannyllerungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/17107).
■teK;!~ic c ; 10 9 8 51/19 6 0 BAD ORIGINAL
In einer verfahrensgcmäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Gruppe der Formel -C (=0)-O-R,,., worin R2 für WärifjorKtoCf steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter V.'eisc in eine geschützte Carboxylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniedcralkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyldiazo-niedera.lkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphcnylclinzo- methan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Vcresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclehexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen SuI-fonsäure, verestert v/erden. Ferner können Säurehalcgenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen) oder gemischte z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid gebildete) Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht,
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vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall- odnr Aranoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Ila.logonameiscnsäurc-nicderalkylostcr oder einem ITiederalkancarbonsäurcchlorid, umsetzt.
In einer erhaltenen Verbindung kann eine Gruppierung der Formel -Ci=O)-O-R- in eine andere Gruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl der Formel -C(=0)-0-R„ durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Durch organische Silyl- oder Stannylgruppen geschützte Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylifcx^..js- oder Stanny L-ierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Pormol I mit einer vcrestcrten Carboxylgruppe, wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe üborführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(^-O)-O-Fi darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der; ver- esternden Restes R3, in die freie Carboxylgruppe übergeführt
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v/erden, eine Gruppierung der Formel -C(--O)-OPi' oder -C(=0)- .... z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden I-'c-tallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wassorstoff-abgeber.dc-n Mittels, das zusammen mit dem Metall nascicrenueri Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie /,rr.eissnsäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzug:r.-;eisc Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(-O)-OR_ z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kurzerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 πιμ, wenn R^ z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht arbeitet, z.B. über 290 πιμ, wenn R^ z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine Gruppierung -Ci=O)-OR- z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Vorbindung, wie Phenol oder Anisol, eine Gruppierung -C(=O)-ORe durch Hydrolyse, z.B.durch Eehandeln mit einem schwach-sauren oder insbesondere schwach-basischen wässrigen Mittel, wie wässrigem Natrxumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine Gruppierung -C(=O)-0R durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators.
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,, ,,_,... BAD ORIGINAL
Eine z-fW'rn durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann. In üblicher; Welse, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden»
Erhaltene Verbindungen könne» in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden.. So kann man z„B. abgewandelte funktiomelle Gruppen, wie acylierte aminogruppen oder veresterte Carboxygruppen« nach an sieh bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen oder freie fuoktionel- * Ie Oruppen, wie Ämino- oder Carboxygruppen» nach an sich bekannten Verfahren funktionell abwandeln, z.B. Acylieren bzw. Verestern.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an
sich bekannter V/eise hergestellt werden. So kann man Salsc von Verbindungen der Formel I, worin FL für Wasserstoff .steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriums al 2 eier a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen AmIn bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometri-
sche Mengen oder nur einen kleinen Uofcorcchuac des salzbildcnclen Mittels verwendet. Säuroadditionsaalze von "Verb ine] im ce n der Formel 1 mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Welse, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder eincin geeigneten Anionenaustauschreagons. Innere Salze van Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie
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Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isonieren können nach an sich bekannten Methoden,, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, AdsorptionsChromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatcgraphic) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racernate können in üblicher V/eise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisorneren Salzen mit optisch aktiven salzbildonden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen . als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren
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auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet v/erden.
Vorzugsweise v/erden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
. Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der
Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
S-C-CH5-OH
"1 CH CH CH
I I a (HD
O=Ci NH
die Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel -C(=O)-X veresterte Hydroxygruppe überführt, worin X für eine verätherte Hydroxygruppe steht, die zusammen mit der Carbony!gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
Die so erhältliche Verbindung der Formel
/ CH 0
1 3 it
—CH S-C- CHj-O-C-X
Rl CH-
\ 		—NH CH3
O=C- der
wird mit einer Verbindung Formel
(IV)
1098S1/1960 "»«MN«.
Il . O=CH-O-O-R* (V)
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und-in der Additionsverbindung der Formel
R? CH 0
\x I 3 η
,N S-C CHr-O-O-X
£\■ / ι 2
1 GH—OH CH3
N \
CHOH
wird die sekundäre Kydroxygruppe in eins reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester der Formel
CH O
I 3 n
.H S— O-CH—C-O-X
V\· / I 2
*1 CH CH CH3 (VII)
O=C- N -
CIIZ
vforin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom,
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sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfo nyloxy- oder Mcthylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel
worin jeder der Reste R , R. und R die oben gegebenen Bedeu-
el DC
tungen hat und für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (IXb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzvorbindung der Formel
<TH
CH- CH
I I N
,s—σ—αζ-ο-σ-χ
CH0
(IXa)
,θ
•0=C
die Phosphoranylidenverbindung der Formel
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BAD
CH3
NL
1 CH CII CH
S—0—OH— O-C-X
ι 2
3 (IX).
O=C N R
la
C=P-R,
I b
R c .
O=C-O—Rg
in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung -C(=0)-X spaltet und so das Ausgangsmaterial der Formel II herstellt. In einer Verbindung der Formel III wird die
Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -0-C(=0)-X, insbesondere in eine der Gruppen der Formeln -0-C(=0)-0-R^, -0-C(=0)-0-Rq, -0-C(=0)
O-RC, -O-C(=O)-O-R und -0-C(=0)-0-Re übergeführt, worin R*, ο ο ο ο
R , R^, Rq und R® die den Resten R^, R3, R^/ R3 oder R® entsprechenden Bedeutungen haben und in erster Linie für 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl- oder tert.-Butylreste stehen. Dabei kann man die üblichen Acylierungsmittel, wie Säuren und insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, eine Säure z.B. in Gegenwart eines Carbodiimide und ein Säurederivat eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären
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Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, einsetzen. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z.B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessxgsäurehalogeniden, z.B. Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride,
. oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, 4-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man z.B. eine Verbindung der Formel III mit einem Kohlensäuredihalogenid, z.B. Phosgen, behandeln und die so erhältliche Verbindung der Formel IV, worin X für ein Halogen-, z.B. Chloratom, steht, durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkohol, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol, tert.-
) Butanol oder Phenacylalkohol, in die gewünschte Verbindung der Formel IV umwandeln. Die Acylierungsreaktion kann in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.
Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel V an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbin-
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dung der Formel IV findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50 C bis etwa 150 C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer Verbindung der Formel VI kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppen insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyl oxy gruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z.B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -Chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsaurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines
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organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triethylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Ease vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.3. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel VII kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw. Jodatom * oder eine geeignete organische Sulfonyloxy-, wie die Methylsulfonyloxygruppe, in Gegenwart von Halogen-, wie Chlorionen, durch ein Halogen-, z.B. Chloratom, austauschen.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit der Phosphinverbindung der Formel VIII, worin jede der Gruppen R ,
FL und R in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederal-
D C
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kyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel IXa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (IXb); wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z.B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel IX Übergeführt werden.
Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X in einer Verbindung der Formel IX kann je nach
der Art der Gruppe X in verschiedenartiger Weise durchgeführt werden. So kann man eine Gruppierung -C(=O)-X, worin X die
Gruppe der Formel -0-R* und -o-Rb darstellt, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel spalten. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.
Chemische Reduktionsmittel sind z.B. reduzieren-
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de Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z.B. Metalllegierungen oder -amalgame, ferner stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet v/erden, Zink, z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z.B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln', wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, sowie Alkalimetallamalgame, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Aethern oder Niederalkanolen.
Stark reduzierende Metallsalze sind In erster Linie Chrom-I I-salze, z.B. Chrom-II-Chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässe rigen Medien, enthaltend mit V/asser mischbare, organ!-
109851/1S60 » ommL
sehe Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäure, oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. niederalkylierte, Amide davon, oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, verwendet werden.
In einer Verbindung der Formel IX, worin X einen Rest der Formel -0-RC darstellt, kann die Gruppe der Formel -C(=0)-X durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des
Substituenten R langer- oder kürzerwelliges Licht. So werden
c c z.B. Gruppen der Formel -C(=O)-O-R , worin R einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z.B. den 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von über 290 ΐημ, diejenigen, in welchen R z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z.B. Benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290 πιμ gespalten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampf lampe, wobei man vorzugsweise Pyrex-
; o 1098 51/1960
glas als Filter verwendet, ζ „Β. bei einem KaMpfcwe-iieniMhgeh·^ bereich νύ& et«ä 3iS ήμρ Lh letzterem Fall mit einer Nieder-■ drtickqttecksilberdaitt^t-flampe,, ZiB», bei einem Eauptwellenlangen.-1· bereich vo« etwa 2.54 atjtl»
Öie. Bestrahlungsreaktid-a wird in Gegenwart eines g/eeigneten. polareit oder apolaren. organd selten Lösungsmittels öder eines Geittisehes vorgeßortiÄeEif liöstihgsmifctei sind z.B. gegebenenfaiis halogertierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Kiederalkane, z*B. Methylenchlörid^ oder gegebeneftfails chlorierte Benzole» z*B. Benzol* ferner Alkohole t wie NiederalkahoIet z.B. Methanol, ödör Ketone* wie Kiederalkähbhe» z.Bk Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur öder, wenn erwünscht* unter Kühlen; üblicherweise in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre» durfeh*
Eine Veresterte Carboxy !gruppierung -G(=Oj-Ö-lt kann durch Sehändelh mit einem säuren Mittel* insbesondere ihit einer ä§ufe# wie einer starken organischen Garbönsäurei z.B. einer gegebenenfalls substituier ten» vorzugsweise HaIo^- genätome fertthäitendenf Niederalkancarbonsaure, wie Triiiuöressigsäure ^ ferner mit Ameisensäure öder einer starken organischen Sulfonsaurei έ.Β* p-^oiuoisulfonsaur&^ geäpälfer! werdeh; Dabei verwendet man üblicherweise einen üebersehuss eines unter den Reaktibnsbeciingiirigin flusaiigört «atrren Reafeni als VerdÜrvnurhfssmittel und arbeitet bei 2ULHt-
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2127?87
mertemperatur oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -2Q°C bis etwa +1O°C.
Eine veresterte Carboxy!gruppierung -C(=O}-O-Re kann hydrolytisch, je nach Rest R auch unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9, wie durch Behandeln mit einer Säure einer geeigneten wässrigen Puffer-, z.B. Phosphatpufferlösung, oder mit einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydrogen-
carbonat, in Gegenwart von Wasser und vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, gespalten
werden.
Dabei unterscheiden sich in einer'Verbindung der Formel IX die veresterten Carboxylgruppen der Formeln -C(^O)-X und -C(=0)-0-Rp vorzugsweise so voneinander, dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-X die. veresterte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-C-Rp intakt bleibt. Stellt z.B. die-veresterte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-X eine der beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R oder -CC=O)-O-R13, dar, worin Ra vorzugsweise für den 2,2,2-Tri-
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chloräthyl- oder 2-Jodäthyl- oder einen in letzteren leicht überführbaren 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest und R in
erster Linie für die Phenacylgruppe stehen, so steht die
veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R z.B. für eine der beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, spaltbaren veresterten CarboxyLg'rur.-.pen
A d
-CC=O)-O-R , z.B. für eine Gruppierung der Formel -C(=O;-0-R ,
d
worm R vorzugsweise die tert.-Butylgruppe darstellt.
Die Zwischenprodukte der Formel III erhält man.-z.B., indem man eine Penam-3-carbonsäureverbindung Xa mit der Formel
RA
CH CH \ /CH,
I I \ / 3
oi S, c (x)
A b
worin R1 in erster Linie für eine Acylgruppe Ac und R- für Wasserstoff stehen, wobei freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, in einem Acylrest Ac gegebenenfalls, z.B. durch Acyl gruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und R für eine Carboxylgruppe -C(=0)-0H steht (Verbindung Xa), oder ein Salz davon in die" entsprechende Säureazidvei:bindung mit
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BAD OR/G/NAL
212798?
dor Formel X, worin R r"en Aziäöcarbonylrest -C(=O)-ti- darstellt (Verbindung Xb), überführt, diese unter Elimihiereii von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel X, worin R c ie isocyanatgruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung Xc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-X (Xi) * worin X für eine verätherte Hydrofcygrüppe steht, die zusammen mit einer Carbony!gruppierung eine unter neutralen oder schwach säuren Bedingungen spaltbare veresterte carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X darstellt, behandelt.
Man erhält so eine Penamverbindung der Formel
CIi-
in welcher man, wenn erwünscht, eine Äminoschutzgruppe K?t &.Ü* nach dem oben beschriebenen Verfahren, durch Wasserstoff ersetzen und in die freie Aminogruppe wiederum eine &minoseliüti* gruppej ζ.Β» durch Acylieren, einführen kann, und die beim ten der vereiterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-3i in wärt vört Wässer in eine Penamverbindung der Formel
1Ö9&S1/1I&G
2127?87
0=0—1
OE
übergeführt wird, Behandelt man eine Verbindung der Formel XIII mit einem gegenüber ÄiBidgruppierungen inerten Hydridreduktionsmittel, so erhält man die gewünschte Verbindung der Formel III,
Die Umwandlung einer Säureverbindung Xa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammo- · niumsalzes, in das entsprechende Säureazid Xb kann z.B. durch Ueberfuhren in ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, v/ie Chlorair.eisensäureäthyiester, oder mit Trichloressigsäurechlorid in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triethylamin oder Pyridin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B. Benzyltrimethylammoniumazid^ erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung Xb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel XI unter den Reaktionsbedingungen, z.B, beim Erwärmen, in die gewünschte Isoeyanatverbindung
1 Q 9 8 S 1 / 1 9 6 0 BAD ORIGINAL
21272B7
Xsc mngewandelifc werden, die ISblicfoeirweise saicht isoliert ZM werden braucht und sich in Gege-nsaaart einer Verbindung der Formel XL direkt in die gewünschte Verbindung der Formel ^11 überführen lässt.
In einer Verbindung der Formel XX ist die Gruppe
X vorzugsweise eine zusammen mit einer Carbonylgruppe eine, unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen beim Bebandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel oder beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe. Sie stellt innerster Linie eine der Gruppen der Formeln
-0-Ra, -0-R13 oder -0-RC dar, worin Ra, Rn und R° die oben ο ο ο ο ο ο
gegebenen Bedeutungen haben, in erster Linie die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, die 2-Jodäthoxygruppe oder die leicht in diese überführbare 2-Broraäthoxygruppe R , die Phenacyloxygruppe Rb oder die ^,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxygruppe R°.
Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel XI, insbesondere mit einem Alkohol der Formel R -OH, R -OH bzw. R -OH,
OO
wie mit einem 2-Halogen-äthanol Ra-OH, z.B. mit 2,2,2-Trichlor- oder 2-Bromäthanol, einem Arylcarbonylmethanol R -OH, z.B. Phenacylalkohol, oder einem Arylmethanol R°-OH, z.B. 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem gegebenenfalls halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlen-
„„.,.„. .1098 51 /1960 BAD ORIGINAL
stoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen,
vorgenommen.
Die Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe der
Formel -C(=0)-X in einer Verbindung der Formel XII wird z.B.
nach den oben beschriebenen, für die Spaltung einer Gruppe der Formel -C(=0)-X anwendbaren Verfahren vorgenommen, deren Wahl von der Art der Gruppe X abhängt, wobei man in Gegenwart von mindestens einem Mol, üblicherweise von einem Ueberschuss Wasser, arbeitet oder aufarbeitet; d.h. eine Gruppe der Formel -C(=0)-0-
R oder -C(=O)-O-R kann durch Behandeln mit einem chemischen ο ο
Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, und eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R durch Bestrahlen, z.B. mit ultraviolettem Licht, gespalten werden.
Eine Amidgruppicrung nicht reduzierende Hydrid-
Reduktionsmittel sind in erster Linie borhaltige Hydride, wie z.B. Diboran und insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride, vor allem Natriurnborhydrid. Komplexe organische Aluminiumhydride, wie Alkalimetalltri-niederalkoxy-aluminiumhydride, z.B. Lithium-tri-tert.-butyloxy-aluminiumhydrid, können ebenfalls verwendet werden.
Diese Reduktionsmittel werden vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln oder Gemischen
:m:^~ ,,, 109851/1960 BAD ORIGINAL
day on yerwpndet, Alkalirnetallborhydridg z,j3, in Gegen·* wart von Hydroxy^ oder AethorgruppierungGn-aufv.-eisenden Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, ζ.B, Methanol oder Aethanol, sowie Isopropanol, ferner Tetrahydrofuran odor Diäthylenglykol-diniethyläther, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen.
Auf irgendeiner geeigneten Stufe in der Herstellung der Ausgangsstoffe können an Zwischenprodukten Zusatzmassnahmen durchgeführt werden, mittels welchen sie in andere Zwischenprodukte des gleichen Typs umgewandelt werden können; Zusatzmassnahmen dieser Art werden z.B. nach den oben beschriebenen, bei EndstoffUmwandlungen angewandten Verfahren durchgeführt. In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann man z.B. in einem 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylresfc R_, wie durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, das Chlor- oder Brom- durch ein Jodatom austauschen.
Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe können, wenn notwendig, an den Reaktionen nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Reaktionsteilnehmern, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
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1 O "7 ο P τ
ι .... ; .Jl
Die Verbindungen der Formel I mit pharmakologischen Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearin-
säure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumsterarat, Talk, pflanzliche Fette und OeIe, Alginsäure, Benzylalkohol, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als' Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssigee Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-j Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, löcur.gverT.ittler, Salze zur Regulierung des osmo ticch.cn Druckes ur/i/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharrr.akologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharma-
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zcutischenPräparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
■·-, -3 BAD
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Esisoiel 1:
2127237
Eine Lösung von 0,5205 g ct-[;tß-(2-Hydroxymethyl-2-propylrnercapto)~2-oxo-3ß-(N-phenylacetylamino)-1-azetidinyl] a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxyd wird mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann während 2 Stunden bei 50° erwärmt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer DünnschichtChromatographie (Silikagel; Platten 100 cm χ 10 cm χ 1,5 ram) gereinigt. Man entwickelt mit einem 2:!-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester und erhält den erwünschten 2,2-Dimethyl-7~(N-phenylacetyl-amino)-ceph(3)em-^-carbonsäure-tert»-butylester der Formel
Rf V0,55-0,58, der durch Ringschluss aus dem intermediär crhaltonen und nicht-isolierten a-[4ß-(2-Formyl-2-propylmercapto)-2-oxo-3ß-(M-Phenylacetylarnino)-l-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester der Formel
-v;t: . 109851/1960
0---C—0-C(CH-),
gebildct wird und beim Bespritzen mit Aethanol kristallisiert ·■ Die farblosen Kristalle schmelzen bei 86-90 , verfestigen sich wieder und schmelzen endgültig bei 159-162 ; [α]β = +95 + 10° (c = 0,1 in Chloroform); Dünnschichtchromatcgramm (Silikagel): Rf = 0,38 (System: Hexan/Essigsäureäthylester 3:2); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):7\ 258 πιμ
JT130C
(E= 7100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kethylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, ~5thh\L, 5,62\ls 5,δ2μ, 5
und 8,66μ.
Beispiel 2t
Eine Lösung von 0,0530 g a-[''tß-(2-Hydroxymethyl-2-propylnercapto)-2-oxo-3ß-(N-phenyloxyacetylamino)-l-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäurc-tert.-butylester in 1 ml absolutem Dimethylsulfoxyd und 1 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann während 90 Minuten bei 50° erwärmt und unter Kochvakuum eingedampft . Den Rückstand reinigt man mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten 20 cm χ 20 cm χ 1,5 mm;
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:·■.■-·' BAD
212 7 23
System Toluol/Essigsäureäthylester 9:1)· Elution des unter Ultraviolottlicht aktiven Streifens mit Methanol ergibt den dünnschichtchromatographisch (Rf = 0,Vl-; Silikagel; System Hexan/ Essigsäureäthylester 3:2) reinen 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxyacetyl-arnino)-ceph(3)om-4-carbonsäure-tert. -butylester der Formel
Ultraviolettabsorptionsspektruni (in Aethanol):^ = 263 Infrarotabsorptionsspektriun (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3^00μ, ^3Sl]L, 5jS3U-j ^,9^-P-, 6,11μ und β.,26μ; der durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten α»[^lß-(2-For:nyl-2-propy!mercapto)-2-oxo-3ß-(N-phenyloxyacetyl-amino)-l-azotidinyl]-a-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylcstsr der Formal
BAD ORiGlNAL
1 0 Qj ρ ς ι / ι ο ρ η
I U S3 ν «J I / i S) G i.i
O CH, n -0-CH0-C-HN S-C CT
2 \ κ ι xh
CH CH CH,
O=C N
C=P(C6H5 )3
O=C—0-
gebildet wird.
In analoger V/eise erhält man über den a~[^ß-(2-Formyl· 2-propylmereapto)-2-OXO-33-(N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-l-azetidinylj-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäurc-tert.-butylester als nicht isoliertes Zwischenprodukt den 2,2-Dirnothyl-7-(N-tert .-butyloxycarbonyl-amino)-ceph(3)em-;}-carbonsäure-tert.-butylester.
Beispiel 3:
Eine Lösung von 0,5$ g 2,,2-Dimethyl-7~(N-phenyiacetylamino)-ceph(3)em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 10 ml absoluter Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die schwach-gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zweimal mit einer kleinen Menge absolutem Toluol zur Trockne genommen. Der Rückstand, wird an 30 g Silikagel (5# Wasser; Säule) chromato-
10 9 8 5 1/19 6 0 Λ_.β1ΝΑ,
BAD ORIGINAL
graphlert. Mit Methylenchlorid, enthaltend"2-k% Aceton, werden Verunreinigungen ausgewaschen; mit 19:1- und 9:1-Geinischen von Methylenchlorid und Aceton wird die chromatosraphisch reine 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel
CH CH C
. 0=0~"χ/*0"3
O=C-OH
und mit 4:1- und 1:!-Gemischen dos gleichen Lösungsmittelgemisches leicht verunreinigtes Produkt eluiert. Die reine Säure wird als farbloses,glasartiges Material erhalten; Ultravi.olettabsorptionsspektrum (in Aethanol): ^ ^ν = 257 ττ,μ (S - 6450)
max
und λ . = 232 mu (£ = 4400); Infrarotabsorptionssoektruni (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,901A/ 5.>57μ.> 5,72μ, 5,83μ, 5,90μ, 6,11μ, 6,&ϊ\ι, 7,θ8μ, 7,31μ, 2,2Ομ und 9,θ8μί Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0.,^l (System n-Butanol/Aethanol/V/asser 40:10:50), Rf = 0,68 (System n-Butanol/ Essigsäure/Wasser khi12:¥\), Rf - 0,53 (System Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/V/asser 62:21:6:11), Rf = 0,62 (System n-ButanoI/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30), Rf = 0,61
10 9 8 5 1/19 6 0 BAD oRlGfNAL
(System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,53 (System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).
Versetzt man die 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacctylamino)-ceph(3)em-4-carbon3äure mit einem leichten Ueberschuss einer 3-molaren Lösung des Natriumsalzes der ct-Aethyl-capronsäure in Methanol, so erhält man beim Verdünnen mit Aceton das Natriumsalz der 2,2-Dirnethyl-7-(N-phcnylacetyl-arnino)- ceph(3)em- ^i-carbonsäure, das sich bei 218° (unkorr.) zersetzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Y/asser):/^ ■= 252 mμ (£ = 7300) und λ = 232 ηιμ (£.= 5500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99P-* 5>65μ* 5*98μ, β,22μ, 6,5Ομ, 6,67μ, 7,Ο5μ, 7,29μ, 8,64μ, 9,Ο3μ und 9 ~^
Beispiel 4:
Eine Lösung von O,Ol46 g 2",2-Dimethyl-7-(N-phenyloxyacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 1 ml Trifluoressigsäure wird eine Stunde bei 23 stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit einem Gemisch von Toluol und Chloroform zur Trockne genommen und unter vermindertem Druck ©trocknet. Man erhält so die 2,2-Dirnethyl-7-(N-phenyloxyacetyl-amino)- ceph (3)em-4-carbonsäure der Formel
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O=CJ N .CH 3
O=C-OH
Infrarotabsorptionsspoktrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,3^μ, 3,^9μ, 5,β2μ, 5,7V, 5,92μ, β,12μ, 6,27μ, 6,6ΐμ und β,72μ.
Beispiel 5:
Eine Lösung von 0,3^7 S 2,2-Dirr.Gthyl-7-(N-phcnylacetyl-amino)-ceph(3)em-;f-carbonsäurG (aus Dioxan lyophilisiert und unter Hochvakuum bei 30° getrocknet) in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,239 g Trimethylchlorsilan und 0,158 g absolutem Pyridin versetzt und während βθ Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die beinahe farblose Lösung wird auf unter -20° abgekühlt, worauf man nacheinander eine Lösung von 1,07 g absolutem Pyridin in 9,9 ml absolutem Methylenchlorid und 7/8 ml einer Steigen Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylenchlorid zugibt. Man rührt während 60 Minuten bei -10° bis -12°, wobei.sich die Lösung schwach gelb verfärbt. Nach erneutem Abkühlen auf etwa -20° lässt man 5 ml absolutes
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Methanol zufliessen und rührt während 25 Minuten bei -10 , dann v/ährend 35 Hinuten bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 5 ml V/asser, erhöht den pH-V/er t des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von Diäthylamin von 1,8 auf 2,2 und rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Der pH-V/er t wird durch erneute Zugabe von Triäthylamin auf 3,4 erhöht, das trübe, zweiphasige Gemisch wird wahrend 90 Minuten unter Kühlen im Eisbad gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Methanol, Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum exsikkator getrocknet. Man erhält so die 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)em-4-carbonsäure der Formel
H5N S
CII CH C
1 I |CH
O=C N .CH 3
O=C-OH
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): >· = 254 m\i ( S = 6350) und λ .
ma, J^ JI IJLx X
ΐημ (£=4250); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 3,10μ, 3,75μ, 5,51μ, 6,17μ, β,52μ, 7,Ο3μ, 7,3Ομ und 7,4θμ (in Mineralöl) und bei 2,88μ, 3,10μ, 3,82μ, 5^52μ, 6,17μ, β,50μ, 6,δ2μ, 7,θ4μ, 7,4θμ, δ,13μ, 9,57μ, 12,10μ und 12,67μ (in Kaliumbromid); Papierchromatogramm (Laufstrecke 24 cm,
i/.-/: ■-'"> 109851/1960
BAD ORIGINAL
— β? —
System n-Propanol/Wasser 7:3; Nachweis mit Ninhydrin/Collidin Reagens): Rf = Ο,^μΐDünnschichtchromatogramm (Cellulose; Laufstrecke 15,5 cm; System n-Butanol/Wasser/Aethanol 4:5:1; Nachweis mit Reindel-Hoppe Reagens); Rf = 0,37·
Beispiel _6;
Eine Aufschlämmung von Ο,ΟδΟ g 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)em-4-carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchlorid v/ird mit 0,0354 g Triäthylarnin in 0,36 ml Mcthylenchlorid versetzt. Die Suspension wird mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 Minuten gerührt, zeitweise im Ultraschallbad.
Man lost 0,113 S tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,0^55 S 4-Methylmorpholin, verdünnt mit 10 ml Acetonitril und kühlt auf -20° ab. Unter Rühren v/ird 0,0β05 S Chlorarneisonsäuroisobutylester zugegeben, worauf man während 30 Minuten bei -15 reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen auf unter -20° v/ird dann die milchige Suspension des Triäthylarrmoniuriisalzes der J-Amino-2,2-dimethyl-ceph(3)em-^-carbonsäure zugegeben und man rührt das. Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -15 j weitere 30 Minuten bei 0 und schliesslich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Unreagiertes Ausgangsmaterial v/ird abfiltriert und mit Acetonitril, Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen
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Λ ORJGINAL
und getrocknet. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in EssigsMurcäthylester und Wasser aufgenommen. Unter Gutem Rühren und Kühlen mit Eis wird durch Zugabe von 5-rnolarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen iiatriuinchloridlö'sung gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von Lösungsmittel befreit.
Der als Rückstand erhaltene gelbliche Schaum v/ird an 10 g Silikagel (Säule; Zusatz von 5;i V/aaser) chrcrnatccraphiert. Mit neun ^O ml-Portioncn Methylenchlorid, enthaltend l-l$ Aceton, wird ein zur Hauptsache aus unreagiertem tert.-ButyIoxycarbonyl-D-a-phenylglycin bestehendos Material eluiert, mit drei 40 ml-Portionen von Methylenchlorid, enthaltend 5Jo Aceton, v/ird ein Gemisch des tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycins und der 2,2-Dimethyl-7-[N-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino3-ceph(3)ern-^-carbonsäure der Formel
H5C-O-O-C=O
CH3 j BAD QRtGiNAL
109851/1960
erhalten.
Das reine Produkt wird mit iMethylenchlorid, enthaltend 7-50$ Aceton, erhalten, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9%i, 3,32μ, 5,βθμ, 5,86μ, 5,92μ, 6,12μ, 6,62μ (Schulter), 6,69μ, 7,ΐ8μ, 7,31μ^ 7,8θμ, 8,21μ, 8,6θμ, 9,10μ und 9,52μ; Dünnschichtchromatograrnm (Silikagel mit Calciumsulfatzusatz; llachv/eis mit Joddampf oder durch Besprühen mit Trifluoressigsäure, gefolgt von Ninhydrin/Collidin-Reagons): Rf = 0,67 (System n-Butanol/ Essigsäure/V/asscr 75:7*5:21), Rf =0,71 (System n-3utanol/ Essigsäure/Wasser hh:12:1I1I), Rf = 0,53 (System Esöi^cäureä ester/Pyridin/Essigsäuro/V/asser 62:21:6:11) und Rf = 0,68 (System Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigcäure/ V/asser 42:21:21:6:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):A =256 Γημ (£ = 5'700).
Beispiel 7;
Eine Lösung von 0,0237 g 2,2-Dimethyl-7-[N-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino ]-ceph( 3) err.--f-carbonsäure (dünnschichtchror.atographisch einlieitlich und aus Benzol lyophilisiert) in 5 m- reiner Ameisensäure v;ird bei Raumtemperatur viährend 2 Stunden stehen gelassen. Die klare, farblose Lösung wird im Hochvakuum gefriergetrocknet und das Lyo-
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. pc .
philisat zur vollständigen Entfernung der Ameisensäure während 16 Stunden bei 0,001 mm Hg und bei 35° getrocknet. Die 2,2-Dimethyl-7-[N-(D-a-phenylglycyl)-amino] - ceph(3) em-4-carbonsäure in der zwitterionischen Form der Formel
wird in Form eines feinen weissen Pulvers erhalten; Dünnschicht Chromatographie (Silikagel mit Calciumsulfatzusatz; Nachweis mittels Ultraviolettlicht oder Ninhydrin/Collidin-Rsagens): Rf = 0,29 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0,3^ (System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:2-t:4:30), und Rf = 0,l6 (System Essigsäure-äthylester/n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser K2: 21: 21: 6:10); Inf rarotabsorptions.o^ektrura (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,9Ομ., 3*£>9\ί>
und
BAD
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-se- 2 1 2 7 ? β 7
Beispiel 81
Die im Beispiel 5 beschriebene 7-Amino-2,2-dimethylceph(3)em-4-carbonsäure kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in 7-(N-Acyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph (3)em-4-carbonsäuren der Formel
Ac-HN
\ /S\ /CH
CH CH C ?
O=C N CH D ' K '
O=C-OH
übergeführt v/erden:
Variante A: 0,4 mMol einer Säure [AcOH] wird in 0,2 ml absolutem Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,056 ml (0,4 mMol) Triäthylamin [Stamm'lösung: 28,0 ml (200 irl-lol) Triäthylamin^mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf -15° abgekühlten Lösung wird 0,0452 ml (0,4 rrl'ol) Trichloressigsäurechlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stiimrnlösung 22,6 ml (200 ml-lol) Trichloressigsäurechlorid mit, mit "ethylen,-, chlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während 30 Minuten bei -15° gerührt. Die Lösung mit dem gemischten Anhydrid [Ac-O-C(-0) CCl,] wird mit einer feindispersen, auf -15° abgekühlten
10 9 8 5 1/19 6 0
BAD ORIGINAL
— R7 —
Aufschlämmung von 0,046 g (0,2 mMol) 7-Amino-2,2-dimethyl- . ceph(3)em-4-carbonsäure und 0,056 ml (0,4 mMol) Triäthylamin in 0,4 ml Mcthylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei -15° und dann während 30 Minuten bei 20 im Ultraschallbad
vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedämpft, und der erhaltene Rückstand zwischen 2 rnl einer 10^-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatiösung (pH 3,9) und 1 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit 20^-iger wässriger
Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt (6-10 ml) wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystera
während 2-5 Stunden auf einer Dünnschichtplatto an Silicagel
präparativ chromatographiert. Nach dem Trocknen der Platte
bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die
unter dom Ultraviolettlicht (254 ιημ) absorbierende Silicagel-Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10bis 30 ml Aethanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen
des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die 7-(N-Acylamino)-2,2-dinethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.
Falls die Dunnschichtplatte mehr als eine,im Ultraviolettlicht
..,..,,·. .,,., 109851/1960
21?7?87
absorbierende Zone aufweist, v/erden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Material wird im ■ Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten Zone wird einer erneuten präparativen Dünnschichttrennung unterworfen, wobei man das chromatographisch einheitliche Produkt isolieren kann.
Variante B; 0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONa] in 0,2 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 nvlol Trichloracetylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol 7-Amino-2,2-dimethyl~ceph(3)em-4-carbonsäure und 0,2 mMol Triäthylamin in 0,2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.
Variante C; Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcClJ in 0,2 rr.l Kethylenchlorid wird zu einer auf -15° abgekühlten Lösung von 0,0;f6 mg (0,2 inMol) 7-Amino-2,2-dimethyl-ceph(3)era-4-carbonsäurG und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 0,5 ml Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante Ä umgesetzt und aufgearbeitet.
109851/1980
-89- 21?7?87
BeisTDiel 9:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante B#das Natriumsalz des Malonsäure-methylhalbesters als acylierendes Ausgangsmaterial., so erhält man die 2,2-Dimsthyl-7-(N-methoxycarbonylacetyl-amino)-ceph(3)em-^-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
H CO—C—CH —C—
5 Ii H
0 0
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System Essigsäureäthylester/Essigsäure 9:1) einen Rf-Wert von O..55 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): ^max bei 25ο ΐκμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,57μ.
Beispiel 10;
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante B, das Natriumoal/. des Malonsäure-äthylhaibesters als acylierendes Ausgangsrr.aterialj so erhält man die 7-(N-Aethoxycarbonylacetyl-amino) -2,2-diir.ethyl-ceph(3)Gm-'!}-carboncäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
109851/1960 BAD ORIG/NAL
212 7^07
Hco—σ—cn—σ—
0 0
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/V/asser k2:2!'r:h:J>0) einen Rf-Wert von 0,57 auf v/eist; Ultraviolcttabsorptionsspektrum (in Methanol): Λ bei 259 Π11χ5 Infrarotabsorptionsspektrum
max
(in !Mineralöl): charakteristische Bande bei 5.»53 M-·
Beispiel 11:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante C1 das Bromessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7-(N-Brorr.acetyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel ia, worin Ac den Rest der Formel
Bi—CH —C—
* W
0
bedeutet, und die im Dunnschichtchromatograrcm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsüure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,30-0..!5^ aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (0,1-molare wässrige Matriurr.hydrogencarbonatlösung): bei 258
■^-tuniri . 109851/1960
BAD ORlGJNAL
Beispiel 12;
Ein Gemisch von 0,1394 g (0,4 mMol) 7-(N-Bromacetyl-amino)-2,2-dimcthyl-ceph(3)ern-^-carbonsäuro in 0,5 ml Methanol und 0,047 g (0,5 rnMol) 4-Arr,ino-pyridin wird· in Gegenwart von O,O48g (0,5 mMol) Diisopropyl-äthyl-arr.in bei bis zur beendigten Reaktion (Kontrolle mittels Dünnschichtchromatographie) umgesetzt. Man dampft ein und unterwirft den Rückstand zweimal der präparativen Dünnschichtchromatographie (Silicagel). Die so erhältliche Zwitterionenform der 7-(4-Aminopyridinium-acetyl)-amino-2,2-dimethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel
zeigt einen Rf-Wert von 0,25-0,4 im Dünnschichtchromatogramrn (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essissäure/Viasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptioncspektrum (in Wasser) Λ bei 266 mji; Infrarotabcorptionsspektrum (in Mineralöl)
charakteristische Bande bei 5*63 μ.
109851/1960 BAD
Beispiel I3z
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante Afdas Malonsäure-N-phenyl-halbamid als acylierendes Ausgangsmaterialj so erhalt man die 2,2-Dimethyl-7-[N-(N-phenylaminocarbonylacetyl)-amino]-ceph(3)-em-^-carbonsäure der Formel IA, v.'orin Ac den Rest der Formel
HN-C—CH-—C—
bedeutet, und die im Dünnschichtchromagrarnm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) einen Rf-Wert von 0,4l aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): AmQ„ bei 24l ηιμ und 256 ΐημ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,62 μ.
Beispiel 14:
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das Methoxy-essigsäurechlorid als aeylicrendes Ausßangsmaterial, so erhält man die 2,2-Diniethyl-7-(N-MGfchoxyacGtyl-aniino)-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest
der Formel ■
109 3 51/1930
BAD
H CO—CH-
bedeutet, und die im Dünnschichtchrornatcgramm (Silicagel; System Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/V.'asser βθ: 20:6:11) einen Rf-Wert von 0,3β aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Dioxan): λ = 257 mji; Infrarotmax
absorptionsspektrum (in Mineralöl): chrakteristische Bande bei 5,59 μ·
Beispiel 15:
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C, das Phenyloxyacetylchlorid als acylierendes Ausgangsrr.atorial, so erhält man die 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxyacetyl.-amino) ceph(3)em-;r-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
bedeutet, und die im Dünnschichtehromagramm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/V/asoer 75:7,5'·21) einen Rf-V/ert von 0,44 aufweist. Die Verbindung ist-gem&ss Infrarotabijorptionrj.-ipektrum und Dünncchichtchromatograrnm mit dor gemUss Verfahren de; Beispiels 4 erhältlichen Verbindung identisch.
.;/-·-; 109851/1960
BAD
Beispiel 16:
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C das 4-Methylphenylthio-essigrsäurechlorid als acylicrendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 2,2-Dimethyl-7-(N-^-Methylphenylthioacetyl-amino)-ceph(3)em-^-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
bedeutet., und die im DünnGchichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) einen Rf-V/ert von Oj,50 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): λ bei 2hg ηιμ; Inf rarotabsorptlonsspelctrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5*62 μ.
Bpispiel 17;
Eine lOjS-igc Aufschlämmung von 0,0697 g 7-Amino-2,2-dimothyl-ceph(3)em-^-carbonsäure und 0^0202 g (0,2 mMol) Triäfchylamin in MethylGnchlorid v/ird mit einer 10^-igen Lösung von 0,02l8 g (G,2β niMol) Diketen in Methylenchlorid
109851/1960
BAD ORIGINAL
versetzt und während einer Stunde bei 22° im Ultraschallbad vibriert; nach etwa J>Q Minuten erhält man eine klare Lösung. Man arbeitet das Reaktionsgemisch nach dem Verfahren des Beispiels 8/ Variante A auf und erhält so die 7-(N-Acetoacetyl-amino) -2,2~dirr.ethyl-ccph( 3) em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
H-O-O-CH9-O-' Il d I!
0 0
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/.7asser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,35 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-m. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung/: * bei 238 πτμ und 269 ιημ.
max ,
Beispiel 18t
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A die Benzoylessigsllure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7-(N-Benzoylacetyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)em-^-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
: κ
-C—CH_—O^— d i 0
BAD
109851/1960
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser ^Q:2h:8:'j>0) einen Rf-Viert von 0,60 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molaror iiatriumhydrogencarbonatlösung):
λ »239 ηιμ; Infrarotabsorptionsspektrurn (in Mineralöl): max
charakteristische Bande bei 5*67 M-·
Beispiel 19:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A1 die Cyanessigsäure als acylierendes Ausgangsmateri al, so erhält man die.7-(N-Cyanaeetyl-amino)-2,2-dimethyI-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
N5C-CII0-C-
d W
bedeutet, und die im Dünnrjchiehtchrornatograinrn (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Escigoäure/Viasser $6: PAi 8: j>0) einen Rf-Wert von 0,53 aufv;oist; Ultraviolettabnorptionsspektruiü (in O^l-molarer1 wässriger Natriumhy
natlösuns)sA bei 238 mit; Ir:frarotabsorDtior.s:5Dekfcrum
(in Mines=alöl)ö sharakteristische Banden bsi 1^ 33 P- und 5^60
108851/1960 BAD 0R1GINAt
Beispiel 2O:
Verwendet man im Beispiel 8 , Variante Cf das a-Cyan-propionsäurcchlorid als acylierendes Ausgangsmaterial., so erhält man die 7-(N-a-Cyanpröpionyl-amino)-2,2-dimethylceph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
N=G—CH-C—
I ι
CH 0
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Vasser 38:24:8:30) einen Rf-Viert von 0,59 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriurchydrogencarbonatlösung): Λ . . bei 257 ΐτ.μ; Infrarotabsorptionscpektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,4;l μ und 5*6;f μ.
Beispiel 21:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A1 die a-Cyan-phenylessigsäure als acylierendes Ausßangsmaterial, so erhält man die 7~(N-a-Cyan-phenylacetylamino)-2,2-dir.ethyl-ceph(3)em-;f-carbonsäure der Formel IA# worin Ao den Rest der Formel
BAD ORIGINAL H!"r.^ 10-^8 5 1 /1960
bedeutet, und die im DUnnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-V/ert von 0,38 aufweist; Ultravioiettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): maγ bei 2^O ^i Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,40 μ und 5,6;f μ.
Beispiel 22-s
Eine lOjS-ige Suspension von Ο,Οβ97 g (0,2 rrWol) 7-Arnino-2,2-dirncthyl-ceph(j5)em-^-carbonsäure und 0,0429 S (0,3 mMol) Tri-n-butylamin in Dimethylformamid v/ird mit einer 10^-igen Lösung von 0,0'^22 g (0,4 rntfol) 2-Chloräthylisocyanat in Dimethylformamid versetzt und das Gemisch während einer Stunde bei 22 im Ultraschallbad vibriert. Man arbeitet dann nach dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, Variante A, auf und erhält so die 7-[N-(2-Chloräthylaminocarbonyl)-amino 3-2,2-dimethyl-ceph(3)em-^-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest dar Formel
10 9 8 5 1/19 6 0
BAD ORIGINAL
Cl—CH0—CH0—HN—C— ■ 2 2 „
bedeutet, und die im Dünnschichtchrorr.atogramm (Silicagel) Rf-Werte von 0,53 (System n-Butanol/Essigsäure/V/asser 75: 7,5:21) und von 0,70 (System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 38:24:8:30) aufv/eist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Λ bei 258 πιμ.
ΠΙ el Jv
Beispiel 23:
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C,das 3-Chlorpropionsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die '7-(N-3-Chlorpropionyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)om-h-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formol
Cl-CH0-CH0-C —
2 d I
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf- Wert von 0,30 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrura
BAD ORIGINAL 109851/1960
(in 0,1-mölarer wässriger Natriurnhydrogencarbonatlösung):
A bei 25β πιμ; J.nfrarotabsorptionsspektrum (in Mineralmax
öl): charakteristische Bande bei 5>62 μ.
Beispiel 24:
Verv;endet man im Beispiel 8, Variante C( das Chloressigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial; so erhält man die 7-(N-Chloracetyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, v/orin Ac den Rest der Formel
Cl- CH-—C—
d Π
0
bedeutet, und die im Dünnschicht chroma tosramrn (Si lien System n-Butanol/Pyrirtin/EssigsäuroA'asscr ^8: '?J\: 8: j50) einen Rf-V/ert von 0,6l aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrurn (in 0.,1-molarer v/ässriger Natriurr:hydrogencarbonat· lösung): Λ bei 257 rcpö Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,62 μ.
Beispiel 25;
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A4 die Dichloressigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7-(N-Dichloracetyl-amino)-2,2-
109851/1960 BAD ORIGINAL
dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
Cl
01 ό
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatograrnm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,5^ aufweist; Ultraviolcttabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):
λ bei 257 rrp; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralms λ
öl): charakteristische Bande bei 5,70 μ.
Beispiel 26;
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C das 2-
Propencarbonsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7-(N-Butcnoyl-amino) -2,2-ditr.ethyl-ceph-(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
\y — Vy Π V/ Ii. /^ V
2 2 „
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/'.7asser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,65 aufweist.
■■ 109851/1960 BADOR1G1MAL
Beispiel .27:
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C1 das Phenylessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 2,2-Dlmethyl-7-(H-phony.lacetyl-amino) ceph(3)erc--4-carbonsäurc der Formel IA, v/orin Ac den Rest der Formel
C—
bedeutet, und die im Dünnschichtehromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäurc/v/asser 'j>Q:?A: 8:30) einen Rf-Wert von 0,62 aufweist. Die Verbindung ist mit der nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren herstellbaren Verbindung laut Dünnschichtehromatogramm identisch.
Beispiel 28;
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C1 das 2-Thienylessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 2,2-Dimethyl-7-(N-2-thienylacetyl-amino) ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
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BAD ORJGfNAL
-CH2-CJ—
O
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramrn (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:3:30) einen Rf-Wert von 0,59 auf v/eist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrorencarbonat-lösung): A bei 235 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5>64 μ.
Beispiel 29;
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante Af die Methylthiocssigsäure als acylicrendes Ausgangomaterial, so erhält man die 2,2-Dincthyl-7-(iI-Methylthioacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA/ worin Ae den Rest der Formel
H-C—S—CH —(J—
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/V/asser 38:24:8:30)
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einen Rf-Wert von Ο,βΟ aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in O,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):A bei 256 ηιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in ·
IXi ei Λ.
Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,7 μ.
Beispiel 30;
Verwendet man im Beispiel 8, Variante C1das Bismethoxycarbonyl-essigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7-(N-Bis-methoxycarbonyl-acetylamino)-2,2-dimethyl-ceph(3 )em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
It
H3CO-C
/ ■
H-CO-O 0
5 I!
0
bedeutet, und die im Dünnschicht chroma togramrn (Silicagel;
System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/.'/asser 38:2^:8:30)
einen Rf-V/ert von 0,57 aufweist; Ul.traviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer v/ässriger Natriumhydrogoncarbonat-
lÖsung): λ v bei 2^9 π:μ; Infrarotabsorptionsspektrum (in
max
Mineralöl): charakteristische Bande bei 5*57 μ· Das als
acylierendes Mittel verwendete Bis-methoxycarbonyl-essig-
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BAD ORIGINAL
säurechlorid wird durch Reaktion des Natriumsalzes des Malonsäuredimethylesters in Tetrahydrofuran mit Phosgen bei -10 hergestellt.·
Beispiel 31:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8, Variante A1 Phenylmalonsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7-(N-a-Carboxy-phenylacetyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
bedeutet, und die im Dünnsehichtchromatogramm (Silioagel; System n-Butanol/EssigsäureArasser 75:7*5:21) zwei Zonen aufweist: Die rascher vmndernde Zone mit Rf = 0^5 enthält die 2,2-Dimethyl-7-(M-phenylacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure und die langsamer wandernde Zone mit Rf = 0,26 die erwünschte 7-(N-a-Carboxy-phenylacetyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)em-^-carbonsäure.
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- 106 - 2127237
Beispiel 32:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 8 , Varinate B das Natriumsalz der DL-a-(N-tert.-Butyl-oxycarbonyl amino)-2-thienylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial so erhält man die 2,2-Dimethyl-7-[N-a-(N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-2-thicnylacetyl-amino]-eeph(3)em-4-carbonsäure der Formel IA, worin Ac den Rest der Formel
I!
—CH-ΟΙ
MH
!
O=C-O-C (ÖL )_
bedeutet, und die dünnschichtchromatographisch (Silicagel) gereinigt wird und im System Esöigsäureäthyleijter/Pyridin/ Essigsäure/Viasser (62:21:6:11) einen Rf-V/ert von 0.,5^ und im System Essigsäureäthyloster/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ V/asser (42:21:21:6:10) einen Rf-V/ert von 0,66 aufweist. Sie kann nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die 7-[N-(a-Ämino-2-thienylaeetyl)-amino]-2,2-dimethyl-ceph(3) em-K-carbonsäure der Formel ia, worin Ac den Rest der Formel
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-CH-
I B
bedeutet, übergeführt v/erden; diese liegt als Zwitterion vor und v/eist im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) im
System Essigsäureäthylester/Methyläthylketon/Ameisensäure/· Wasser (50:30:10:10) einen Rf-Viert von 0,^7 auf.
Beispiel 33:
Eine Lösung von der nach dem im Beispiel H beschriebenen Verfahren erhältlichen 7-(N-Bromacetyl-amino)-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure (etwa 0,15 rcMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 &il Diisopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid wird mit 0,0126 g (0,l8 mMol) Tetrazol in 0,3 ml Dimethylformamid versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Man arbeitet nach dem im Beispiel · beschriebenen Verfahren auf und erhält so die 2,2-Diir.othyl-7~(N-l-tetrazolylacetyl-amino) ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel XA, v/orin Ac den Rest der Formel
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bedeutet, und die im Dunnschientchromatogramm System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/V/asser (42:24: 4:3ö) einen Rf-Wert von 0,50 aufweist; Ültraviolettabsorptions--Spektrum (in Methanol):λ bei 257
Beispiel 34»
Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7-CK-Bromacetylamino)-2,2~dimethyl~eeph(3)em-4-carbonsäure (etwa 0,15 mllol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 m^ Diisopropyläthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid mit 0,0205 g (Q, l8 rnMol) 2-Kercapto-l-methyl-irnidazol in 0,3 ml Dimethylformamid nach dem im Beispiel 33 beschriebenen Verfahren um, wobei man während 7 Stunden bei 20° reagieren lässt, so erhält man die 7-CN-(l-Methyl-2-imida2olyl-thioacetyl )-amino]-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel ia, worin Ac den Rest der Formel
' 2 II
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagelj System n-ßutanol/Pyridin/Essigsäure/v/asser (42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,37 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): ^180x bei 253 πιμ.
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Beispiel 35;
Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7-(lJ-Brornacetylamino)-2,2-diraethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure (etwa 0,15 rnM'ol) in 0,3 ml einer Lösung von 17*3 ral Diisopropyläthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid mit 0,0l82 g (0,l8 rri-iol) 3~Mereapto-l,2,4-triazol nach dem im Beispiel 33 beschriebenen Verfahren um, wobei man während 7 Stunden bei 20 reagieren lässt, so erhält man die 2,2-Dimethyl-7-[N-(l, 2,4-triazol-3-yl-thioacetyl)-amino]-ceph(3)em-4-carbonsäure der Formel ia, worin Ac den Rest der Formel
HN N
C—S—CH —C— HC=/ «
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/V/asser 42: 24.: 4: 30) einen Rf-V/ert von 0,52 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): Λ bei 254 πιμ.
max
Beispiel 36j
Verwendet man im Beispiel 8 , Variante C das Dibrornesoigsäurechlorid als acylierendes Aungangsmaterial, so erhält man die 7-(N-Dibromacetyl-amino)-2,2-dimethyl-
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ceph(3)eni-4-carbonsäure der Formel IA, v/orin Ac den Rest der Formel
Br
CH—C—
y ι
bedeutet, und die im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,44 auf v/eist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer v;ässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): be:i· 253 1^M-; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,6ΐ μ.
Beispiel T37;
Eine bei 30° hergestellte Lösung der nach dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellten 7-(N-Bromacetyl-amino)-2,2-dinethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure (etwa 0,15 mMol) in 10 ml Aethanol und 0,3 ml V/asser viird mit einer Lösung von 0,03 g Natriumazid in 0,5 ml V/asser versetzt. Man · rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur und unter Lichtanschluss und arbeitet das Reaktionsgemisch nach dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren auf. Man erhält so die 7-(N-Azidoacetyl-amino) -2,2-dimethyl-ceph(3)ern-4-carbonsäure der Formel IA, v/orin Ac den Rest der Formel
• *
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- Ill -
bedeutet, und die im Dünnschichtehromatosramm (Silieagel; System n-Butanol/Pyridin/Essigcäure/Wasser 42:24:4:30)
einen Rf-Wert von 0,50 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): Λ bei 258 mji; Inf rarotabsorp-
roax
tionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,58 μ.
Beispiel 38:
Eine Suspension von O,O5 g 7-Amino-2,2-dimethylceph-S-era-^-carbonsäure in 5 ml Dioxan und 5 ml Tetrahydrofuran wird bei O mi*- 0,05 ml Triäthylamin und 0,5 ml Bromacetylchlorid «ersetzt. Man rührt während 1 Stunde bei 0°
und während 2 Stunden bei Raumtemperatui. Man dampft unter
vermindertem Druck ein und extrahiert den Rückstand zweimal mit je 5O ml und zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewachen. Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, enthaltend die T-Bromacetylaraino^^-dimethyl-ceph-S-em-^car-
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bonsäure,wird in 10 ml absolutem Methanol aufgenommen und mit einer Lösung eines Ueberschusses von Diazomethan in Diäthylather behandelt. Man lässt während 15 Minuten bei 0 stehen, dampft dann ein und chromatographiert an 10 g Silikagel. Der 7-Bromacetylamino-2,2-dimethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuremethylester der Formel
Il
Br—CH —C—HN
O=C—OCH
wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, F. 126-128 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,3 bis 0,4 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsoprtionsspektrum (95% Aethanol) : X = 257 ταμ (£ = 7050) ; Infrarotabsorptionsspek-
IfleDC
trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 3,45μ, 5,62μ, 5,80μ, 5,94μ, 6,13μ, 6,62μ, 7,17μ, 7,9Ομ und 8,27μ.
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Beispiel 39:
Ein Gemisch von 0,135 g des Natriumsalzes der 2,2-Dimethyl-T-phenylacetylamino-ceph-S-emr^-carbonsäure und 0,25 g 4-Bromphenacylbromid in 10 ml Dioxan und 0,5 ml Wasser wird während einer Stunde bei 70 gehalten und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die orgaganische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man unterwirft den Rückstand der präparat!ven Dünnschichtchromatographxe (Silikagel; Schichtdicke 1,5 mm, und Länge 1 m) und entwickelt mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester. Die unter Ultraviolettlicht fluoreszierende Zone mit Rf = 0,5 wird ausgekratzt und mit Aceton extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Der so erhältliche 4-Bromphenacylester der 2,2-Dimethyl-7-phenylacetylamxno-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel
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CH2—σ—ην
\ /CH,
CH CH C °
I I IXCH, O=Ci N CH °
O=C-O-CH -C—<\ />-Br
schmilzt bei 134-135°J Ultraviolettabsorptionsspektrum
(95%-iger Aethanol) : X « 258 χαμ (£ = 27400) ; Infra-
max
rοtabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0ΐμ, 3,35μ, 3,44μ, 5,58μ, 5,75μ# 5,85μ, 6,12μ# 6,30μ, 6,67μ, 7,16μ, 8,23μ und 8,55μ.
Die in den vorangegangenen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:
A: Man führt 15 ml eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustau-
schers (H -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Triäthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniumsalz-Form über, wäscht die Kolonne mit 3°° nil Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penlcillin-G in 10 ml V/asser und eluicrt darauf mit Wasser. Ein Volumen von 45 ml wird entnommen und bei einem Druck von
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0,01 mm Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz von ?enicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthyl· ammoniumsalzes in einem Gemisch von 1K) ml Methylenchlorid und kO ml Tetrahydrofuran wird auf -10 gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt v/ährend 90 Minuten bei -5 bis 0 , versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in 4 ml V/asser und rührt das Gemisch v/ährend Jß Minuten bei -5 bis 0 . Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, ^ί71μ* 5,62μ, 5,Βθμ, 5,9%* β,69μ und 8,50.
Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml 2,2,2-Tri'ehloräthanol versetzt und während 25 Stunden bei 70 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff
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festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt aus der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem Aether gewaschen. Man erhält so das reine 2,2-Dimethyl 6-(N-phenylacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam, das bei 223-223,5° schmilzt; [a]D = +172° (c = l,0l8 in Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei J>,Oh\i, 5>6ΐμ, 5,ΊΊμ, 6,97μ, 6,7Ομ, 8,3Ομ, 9Α7μ, 9,62μ und 11,85μ.
Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 70 erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 3-Jsocyanato-2,2-dimethy1-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam; Infrarotabsorptionsspektrura (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0βμ, 4,48μ, 5,62μ, 5,96μ und 6,7Ομ; erhält und dieses durch Umsetzen mit 2,2,2-Trichloräthanol in das gewünschte 2,2-Dimethyl-6-(N^phenylacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl- amino)-penain überführt.
Eine Lösung von 2,49 S 2,2-Dimethyl-6-(N-phe-
nylacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam in 50 ml Dimethylformamid, 25 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur zubereitet, dann auf 0
BAD
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abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in Portionen mit total 25 g Zinkstaub versetzt. Es wird während 20 Minuten bei 0 gerührt, dann das Gemisch in eine Vorlage von 500 ml. einer gesättigten wässrigen Natriurachloridlösung filtriert und der Filterrückstand mit 25 ml Essigsäure ausgewaschen. Das Piltrat wird dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert; die organischen Extrakte v/erden mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogenearbonatlösung und Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 45 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Fraktionen von je 100 ml werden entnommen, wobei man mit 300 ml Benzol, 300 ml eines 9:1-, 500 ml eines 4:1-, 600 ml eines 2:1- und 200 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 100 ml Essigsäureäthylester auswäscht. Fraktionen 8 und 9 enthalten kristallines Ausgangsmaterial, während man das 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-phenyiacetyl-amino)-penam aus den Fraktionen 11-15 als farbloses OeI erhält; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90μ, 3,Ο5μ, 5,β4μ> 5,99μ·> 6,70μ und 9*28μ·
Eine Lösung von 0,3 g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam in δ ml Tetrahydrofuran wird bei 0° mit 0,5 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml V/asser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird wäh-
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rend 20 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 20 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit 50 nil Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen., getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisieren aus Benzol das 4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propyl-rnercapto)-3ß-(N-phenylacetylamino)-azetidin-2-oh,das bei 129-129,5 schmilzt; [aJD = 1° ± 1° (c = 0,984 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): λ _v = 252 πιμ (I = 170), 258 πιμ
max
(£ = 200) und 265 mjx (£ = 150); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden in Methylenchlorid bei 2,75μ.» 2,92μ, 5,6ΐμ, 5,97μ, 6,23μ, 6,62μ, 6,68μ (Schulter) und und in raneralöl bei 3,12μ, 3,ΐ8μ (Schulter), 3,23μ, 5, 5ί75μ, 6,θ8μ, 6,23μ, 6,42μ, 8,02μ und 9.»45μ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =0,10 (Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,33 (Chloroform/Methanol 19:1) und Rf = 0,63 (Chloroform/Methanol 9:1).
Eine Lösung von 1,55 g 4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3ß-(N-phenylacetylamino)-azetidin-2-on und 1,42 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf 0° abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 3 Minuten mit einer Lö sung von 0,8l ml absolutem Pyridin (0,79 s) in 10 ml
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absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt nach beendeter Zugabe die Temperatur auf etwa 20 ansteigen und rührt während 2 Stunden weiter. Das Reaktionsgernisch wird mit 150 ml Methylenchlorid und 40 ml Wasser verdünnt, geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Methyienchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je JQ ml V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an einer Säule von 165 g Silikagel chroma tographiert. Mit einem I9.* !-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester ivird Bis-(2,2,2-trichloräthyl)-carbonat und etwas 2,2,2-Trichloräthanol ausgewaschen; das 3i3-(N-Phenylacetylamino) -4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxyloxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-azetidin-2-on wird als amorphes und dünncchichtchromatographisch reines Produkt mit einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert und aus Benzol lyophilisiert. Das Lyophilisat wird im Hochvakuum während 20 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet; [a]^0= -3° + 1° (c = 1,097 in Chloroform); Dünnschichtchroir.atogramm (Silikagel): Rf = 0,24 (Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,78 (Chloroform/Λceton 2:1);
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Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische' Banden bei 2,91μ, 5,βΐμ, 5,64μ (Schulter), 5,93μ, β,62μ, 7,22μ, 8,θ8μ, ΙΟ,ΟΟμ und 12,25μ·
Eine Lösung von 3*2 g Glyoxylsäure-tert.-butylester -hydrat in 8o ml Toluol wird zur Entfernung von Wasser auf die Hälfte des Volumens eingeengt und nach dem Abkühlen mit Ο,8δθ g 3ß-(N-Phenylacetylamino)-hß-(2-[2, 2,2-triehloräthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-azetidin-2-on versetzt. Man erwärmt dann während 4-1/2 Stunden bei 90 und zieht das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen auf eine Säule von 120 g Silikagel auf. Mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den a-Hydroxy-a-{2-oxo-3ß-(N-phenylacetylarnino) - 4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinyl} -α-hydroxyessigsäure-tert. -butylester, der im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,36 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) zeigt und ein einheitliches Produkt darstellt, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.
Eine auf -10° gekühlte Lösung von 0,932 g α-Hydroxy a-[2-oxo-3ß-(N-phenylacetylamino)-4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxymethyl)-2-propylnercapto]-l-azetidinyl]-essigsäuretert.-butylester in l8 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 0,3ββ ml Pyridin und dann mit einer L
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sung von 0,328 ml Thionylchlorid in 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei 0 und während einer v/eiteren Stunde bei Zimmertemperatur gerührt; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft. Der ölige Rückstand, welcher den α-Chloral 2-oxo-3ß-(N-phenylacetylamino) -4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinylJ-essigsäuretert.-butylester enthält, wird noch zweimal mit je 50 ml Benzol zur Trockne eingedampft, dann in 20 ml Dioxan aufgenommen und mit 0,769 g Triphenylphosphin und 0,122 ml Pyridin während 17 Stunden auf 55° erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält einen dunkelbraunen öligen Rückstand, der an der 25-fachen Menge SiIikagel chromatographiert wird..Man eluiert mit Essigsäureäthylester den dünnschichtChromatograph!sch einheitlichen α-[2-Oxo-3ß-(N-phenylacetylamino)-4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl)^-propylmercaptol-l-azetidinyl] a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,16 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Meth'ylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*θ4μ> 3^5μ# 5,68μ,
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9, 6,ΐ4μ'υηά 6,β3μ; Ultraviolettabsorptionsspektruni (in Aethanol: Endabsorption bei 220 ΐημ.
Eine auf etwa 15° gekühlte Lösung von OjSVi g des a-i2-0xo-3ß~(N-phenylacetylamino)-4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinylj-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml Eisessig wird mit 6,0 g Zinkstaub und 3*0 1^l V/asser versetzt und während 30 Minuten bei etwa 15 gerührt. Der Zinkstaub wird abfiltriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Benzol aufgenommen und mit 75 ml destilliertem Wasser, 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydro gencarbonatlö sung und 75 ml destilliertem V/asser gewaschen. Die wässrigen Phasen-werden mit 100 ml Benzol naehextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand den a-[kß-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-2-oxo-3ß-(N-phenylacetylamino)-1-azetidinylJ-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure- tert.-butylester, Dunnschichtchromatogramm: Rf = 0,1^5 (Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*00μ, 3,^7μΛ 5,68μ, β,,ΟΟμ, β,ΙΟμ und 6,6ΐμ; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
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B: Eine Lösung von 2,625 S Penicillin-V in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf -10° mit 5,31 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triethylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 'jj6 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorarr.eisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei -10 zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei -10° bis -5° gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 S Natriumazid in 5^1 ml V/asser behandelt, während 30 Minuten bei 0° bis -5° gerührt und mit IpO ml Eiswasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet " und bei 25° und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält -so das.amorphe ,Penicillin-V-azid als leicht gelbliches OeI; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0V, Ί,70μ, 5,6ΐμ, 5,82μ (Schulter), , 6,71μ, 8,5Ομ, und 9*
Eine Lösung von 2,^68 g des Penicillin-V-azid3 in 30 ml Benzol wird während 30 Minten auf 70 erhitzt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck kann man das reine 3-Isocysnato-2,2-dimethyl-6-(N-pheriyloxyacetyl-amino)-penam erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen-
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Chlorid): charakteristische Banden bei 3>Ο3μ, 4,46μ, 5,59μ, 5*93μ* δ,2βμ, 6,62μ, β,7Ομ, 7,53μ* 8,28μ, 8,53μ* 9*2'ίμ und c Die obige Lösung des 3~-socyanaito-2,2-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-penam wird mit 3,4 ml einer 10 ml Lösung von 2 ml 2,2,2-Trichloräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 70° gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 ml säuregewaschenem Silikagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 3OO ml Benzol und 3OO ml eines I9:!-Gemisches von 3enzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2,2-Dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam mit 96Ο ml eines 9:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester. Das Produkt schmilzt bei 169-I710 (Zersetzen)j [α]~ - +83° (c = 1,015 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,5 imΊ:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylcnchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5,β2μ, 5,77μ, 5,93μ, 6,27μ, 6,β2μ, β,70μ, 8,3Ομ> 9,23μ und 9>5Ομ.
Eine Lösung von 3 S kristallinem 2,2-Dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam in 65 ml 90^-iger wässriger Essigsäure und 30 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 20 Minuten un-
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ter Kühlen in Eis mit 32,6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der Ueberschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gev;aschen; das Filtrat wird mit ^50 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von JI5 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt. Man eiuiert mit 100 ml Benzol und J400 ml eines 9:!-Gemisches von Benzol und Essigsaureathylester und erhält apolare Produkte. Mit 100 ml eines ^:1-Gernisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird Ausgangsmaterial ausgewaschen und mit weiteren 500 rnl des ^cl-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester., und mit 200 ml eines 2:1-Gemisches von Benzol und Essigsaureathylester erhält man'das 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-penam t das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren mit wassergesättigtem Aether unscharf im Bereich von 62-850 schmilzt.
Verwendet man chromatographiertes, aber nichtkristallines 2,2-Dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-3-(N-2,2.,2-trichloräthoxycarbonyl-amino) -penam und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethyl-
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BAD ORiGiNAL
formamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62-70 schmilzt; Dünnrichichtchromatogramm (Silikagel): Rf --= 0,35 im l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93μ, 3,Ο9μ, 5,β5μ, 5,96l^ 6,29μ, 6,β5μ, 6,75μ, 8,57μ, 9,27μ, ΙΟ,ΟΟμ und 11,95μ.
• Eine Lösung von 0,l8 g 3-Hydroxy-2,2-dimethy1-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-penam-hydrat in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° mit 0,3 ml einer Lösung von Natriuniborhydrid in 5 ml V/asser versetzt. Das Gemisch -wird während 20 Hinuten bei 0 gerührt, dann durch Zugabe von 12 Tropfen Essigsäure auf pHv!* gestellt und mit 50 ml Me thy Ie= chlorid verdünnt. Die organische Lösung v;ird zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die wässrigen Waschflüssigkeit cn mit Eethyler.chlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Kethylcnchlorid und Aether umkristallisiert, wobei man das 4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propyl-mercapto)-3ß-(N-pncnyloxyacetyl-amino)-azetidin-2-on erhält, das nach wiederholten Umkristallisieren in Nadeln erhalten wird, F. 156-157°; Ca]^0 = -H30° + .1° (c - O//o8 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid)
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(in Methylcnchlorid): charakteristische Eanden bei 3^
5,59μ, 5,93μ, 6,2βμ, β,62μ, 6,70μ, und 9?
Eine Lösung von 0,'i g J}ß-(2-Hydroxyir,ethyl-2-propylinercapto)-3ß-(N-phenyIoxyacetyl-amino)-azetidin-2-on und 0,52 g 2,2,2-Trichloräthoxy-carconylchlorid in 6 ml trockenem Tetrahyds: furan v:ird unter Rühren und bei 0° langsam mit einer Lösung von 0,6 ml Pyridin in h ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt.
■ Nach beendeter Zugabe v/ird während 3 Stunden serührt, dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt; die organische Lösung wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an ^tO g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.
Mit Benzol, sowie 9:1- und ^:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester werden Nebenprodukte, zur Hauptsache das Bis-
2,2,2-trichloräthyl-carbonat, ausgewaschen. Das 3ß-(N-Phenyloxyacetyl-amino)-4ß-[2-(2J2,2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl) -2-propylmercapto]-azetidin-2-on v.'ird mit einem IrI-Gemisch von Benzol und Es.sigsäureäthylester cluiert und aus einem Gemisch von Aether und Pentan umkristalli.siert, F.93-95°; [a]ß = -6 +1 (c = 1,17 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 5,63μ, 5,68μ, 5,92μ, 6,26μ, 6,β9μ, 6,7Ομ, und 8,θ8μ.
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Eine Lösung von 0,4 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 5 ml Toluol.wird durch Abdestillieren unter Normaldruck von 2 ml Toluol azeotropisch getrocknet. Man kühlt auf 90° und gibt 0,121 g 3ß-(N-Phenyloxyacetylarnin^-Jlß-[2-(2J2>2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl) -2-propylmercapto]-azetidin-2-on in 2 ml wasserfreiem Toluol zu. Das Gemisch wird während 90 Minuten bei 90 erwärmt ; man destilliert die flüchtigen Bestandteile unter einem Druck von 0,01 mm Hg ab, Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von Benzol und Pentan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an 3*5 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, und man erhält das amorphe Gemisch der Isomeren des a-lIydroxy-a-{2-oxo-3ß-(M-phenyloxylacetyl-amino)- 1I ß-[2-("2,2,2-trichloräthoxy- carconyloxymethyl) -2-propylmercapto]-l-azetidinylj-essigsäure-tert.-butylesters durch Eluieren mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kethylenchlorid): charakteristische Banden bei 3Ό5μ, 5,δ^μ, 5,8θμ, 5,9V, 6,27μ, 7,32μ, 8,17μ und 8,βημ.
Eine Lösung von 0,252J g a-Hydroxy-α-ί2-oxo~3ß-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonylcxy-
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methyl)^-propylinercaptoj-l-azetidinyl; -essigsäure-tert.-butylester in 5 ml Dioxan (getrocknet mittels Filtrieren
durch Aluminiumoxyd, Aktivität I) wird auf 0 gekühlt und mit 0,320 g polymerer Hünig-Base (diisopropylaminomethylenpolystyrol ; hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol [J.Am.Chem.Soc. J35, 21^9 (1963)], 5OO ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 150 unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3:1-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 100 /10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser) und mit 0,6 ml einer Lösung von Thionylchlorid in trockenem Dioxan (l ml Thionylchorid pro 10 ml Lösung) versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit trockenem Dioxan gewaschen und das Filtrat unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den a-Chlor-a-[2-oxo- 3ß~ (N-phenyloxyacetyl-amino)-^ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-l-azetidinyl] -essigsäure-tert.-butylester, wird in 5 ml Dioxan gelöst, man gibt 0,2 g Triphenylphosphln und 0,2 g der polymeren Hünig-Base zu und rührt das Gemisch bei 55 während l6 Stunden. Man filtriert,
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wäscht den Filterrückstand mit Benzol und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 15 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Die mit einem JhI-Gemisch und die ersten, mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschenen Fraktionen enthalten nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, während die v/eiteren, mit dem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester und die mit einem l:l-Gemisch der gleichen Lösungsmittel eluierten Fraktionen den amorphen a-{2-0xo-3ß-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy-methyl)-2-propylmercaptoj-l-azetidinyl) -a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3iOj5|i, 5,694.I5 5,94μ, 6,2μ und 6,9μ, enthalten und die weiteren Fraktionen etwas Triphenylphosphinoxyd aufweisen.
Eine Lösung von 0,127 g a-V2-0xo-3ß-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4ß-[2-.(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-1-azetidinylj-a-triphonylphosphcranylidenessigsäure-tert.-butylester in 10 ml 90£>iger v/ässriger Essigsäure wird mit 1,0 g Zinkstaub versetzt und bei 0° während 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit 100 ml Benzol verdünnt, mit Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und V/asser gewaschen und
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die wässrigen Lösungen mit Benzol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben den amorphen a-[4[B-(2-Hyaroxymethyl-2-propy!mercapto)-2-oxo-3ß-(N-phenyloxyacetylamino)-l-azetidinyl] a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butyiester als farblose, gummiartige Substanz; Infrarotabsorptionsspektrurn (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96μ, 5ί 5,97μ, 6,12μ, 6,
und 9
C : Eine Suspension von 0,5 g roher 6-Amino-penicillansäure in 4 ml Chloroform (frisch über Phosphorpentoxyd destilliert) wird mit 1 ml Hexamethyldisilazan der Formel [(CH3J3Si]2N und 1 ml über Phosphorpentoxyd getrocknetem Chloroform behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 2V2 Stunden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit am Rückfluss gekocht, dann auf 0 abgekühlt und nach Zugabe von 1,9 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Chloroform mit 0,860 g destilliertem Fluorameisensäure-tert.-butyiester behandelt. Das Gemisch wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit 30 ml kaltem Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird zweimal mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlosung extrahiert; sofort nach dem Abtrennen werden die wässrigen Phasen
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in eiskaltes Methylenchlorid ausgegossen und mit Zitronensäure angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet und eingedampft; man erhält so die reine amorphe 6-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoJ-penicillansäure; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04μ, 5,63μ, 5,82μ, 6,67p, 7,32μ und 8,60μ, die ohne Reinigung sofort weiterverarbeitet wird.
Die erhaltene 6-(N-tert.-Butyloxy-carbonyl-amino)-penicillansäurewird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit'0,^3 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triethylamin in Kethylenchlorid behandelt. Beim Eindampfen erhält man als amorphen Rückstand das 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäure-triäthylammoniumsalζ; Infrarotspektrum (in Kethylenchlorid): charakteristische Banden bei 3..05P-, 5,&7P-t
und 8,53^· .*
Eine Lösung von 0,226 g des 6-(N-tert. -Butyloxy-carbonyl -amino)-penicillansäuro-triäthylamraoniumsalzes in 5 ml Tetra· hydrofuran wird bei -10° mit 0,26 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei -5° bis -10° wird mit einer. Lösung von 0,0^ g Natriumazid in 0,'i ml V/asser behandelt.
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Man rührt das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei -5 bis 0°, dann verdünnt man mit 20 ml Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt v;ird getrocknet und bei einer Temperatur unter 25 unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält so als Rückstand das rohe 6-(N- tert. Butyloxycarbonyl-amino)-penicillansäure-azidj Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, ^,70μ, 5,β2μ, 5,83μ, β,ΐβμ, 7,32μ, 8,βθμ und 9
Man löst das oben erhaltene Rohprodukt in 5 ml Benzol, rührt während 5 Minuten bei 70 unc* verdampft eine kleine Menge des Lösungsmittels; It. Infrarotspektrum (in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, H,l\B\it 5,βΐμ, 5,83μ, 6,β7μ, 7,31μ, 7,55μ und 8,β2μ.) ist die Umlagerung in das 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-amino)-penam vollständig. Die warme Benzollösung wird mit 0,2 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt; man rührt das Reaktionsgemisch während weiteren 90 Minuten bei 70 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man erhält so als kristallines Produkt das 2,2-Dimethyl-6-(N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Pentan bei l66-l67° schmilzt; Infrarotabsorp-
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tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,OV, 5,β3μ', 5,8ΐμ, 5,8>1μ, 6,β9μ, 7,3V, 8,β5μ, 9,ΐ6μ un-I 9,59μ·
Eine Lösung von 0,5 g 2,2-Dimethyl-6-(N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-3-(N-2, 2,2-trich.loräthoxycarbonyl-amino)-penam in 5 ml tert.-Butanol wird mit 4 ml Essigsäure und 1 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad werden unter Rühren innerhalb 15 Minuten 5 g Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben. Man rührt während weiteren J>0 Minuten bei 0 und filtriert dann in eine Vorlage von 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid naehgewaschen und die wässrige Phase des Piltrats mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Katriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographieren an 10 g säuregewaschenem Silikagel gereinigt werden, wobei man zuerst mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester vorwäscht und dann mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-penam als farbloses OeI eluiert. Dieses kristallisiert aus einem Gemisch von Aether und Pentan, P. 106-110° (Sintern ab 100°); ^0 » +115° + 1° (c = 0,858 in Chloroform); Dünnschicht-
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chro.-satograrnrn (Silicasel): Rf~O,53 im l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäuroäthylestcr; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91μ, 3,0;Ιμ, 5,6Ίμ, 5,δ^μ, β,68μ, 7,3> und 8,βθμ.
Eine Lösung von Ο,Οδ g 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-6-(N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-penam in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° mit 0,13 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 5 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 0,5 S säuregev/aschenem Silikagel chrorr.atographiert, wobei man mit je 5 ml Benzol, sowie 9:1~ und ^:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Nebenprodukte auswäscht und mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 5 ml Essigsäureäthylester das amorphe '^-^-Hydroxymethyl-^-propylmercapto) -3ß-(N-tert. -butyloxycarbonyl-amino)-azetidin-2-on eluiert; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mothylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,β3μ, 5,83μ, 6,β3μ, 7,31μ, 8,βθμ und 9>^3μ· Durch Behandeln des 4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propyl-
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— 13b —
mercapto)-3ß-tert.-butyloxycarbonyl-amino-azetidin-2-ons mit 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylchlorid in Gegenwart von Pyridin nach unter A gezeigten Verfahren erhält man das 3/3-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-^-[ 2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-azetidin-2-on, das man durch Behandeln mit dem Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat nach dem unter A gezeigten Verfahren in den a-Hydroxya-[2-oxo~4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-3/3-tert .-butyloxycarbonyl-amino-azetidinylj essigsäure-tert.-butylester umwandeln kann. In diesem wird analog dem unter A beschriebenen Verfahren die sekundäre Hydroxygruppe durch Behandeln mit Thionylchlorid in ein Chloratom umgewandelt und der so erhältliche a-Chlor-α-ί2~oxo-4£- [ 2-(2 , 2 ,2-trichloräthoxy-carbonylmethyl)-2-propy!mercapto]-3ßtert.-butyloxycarbonyl-amino-l-azetidinyl] -essigsäure-tert.-butylester mit Tripheny !phosphin zum ot-^2-Oxo-4ß-[ 2- (2 , 2 , 2-trichloräthoxycarbonyloxy-methyl)-2-propylmercapto]-3^-tert.-butyloxycarbonylamino-1-azetidinylj -α-triphenylphosphorany1-iden-essigsäure-tert.-buty!ester umgesetzt. In diesem wird die 2,2,2-Trichloräthoxycarbony!gruppe durch Behandeln mit Zink in 90%-iger wässriger Essigsäure nach dem unter A beschriebenen Verfahren gespalten, wobei man den α-[4ß-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)^-oxo-Sß-tert.-butyloxycarbonyl-amino-l-azetidinyl]-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester erhält.
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Beispiel 40:
Kapseln enthaltend 0,5 g der 2,2-Dimethyl-7-(D-aphenylglycyl)-amino-ceph-S-em^-carbonsäure können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung· (für 10'000 Kapseln)
2,2-Dimethyl-7-(D-a-phenylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure 5000 g
Weizenstärke 35Og
Magnesiumstearat 150 g
Die 2, 2-Dimethyl-7- (D-a-phenylglycyl) -amino-ceph-S-env^-carbonsäure, die Weizenstärke und das Magnesiumstearat werden gut untereinander vermischt und in Hartgelatinekapseln Nr. 0 oder 00 abgefüllt.
Jr r Ar. -· t ■ ι --
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Claims (103)

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen der Formel
1 CH CH C J
I I IXCH, (I) O=C N CH y
O=C-O-R2
a Ab
worin R Wasserstoff oder eine Amxnoschutzgruppe R und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R und R1 zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organi-
A
sehen Rest R^ steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 4ß-^-Hydroxymethyl-^-propyl-thia-i-(α-phosphoranyliden-
A b veresterte carboxymethyl)-3ß-N-R.-N-R..-amino-azetidin-2-onverbindung der Formel
1098B1/19SQ
1\
ΧΙ
CH •Ν
CH
S-C—CH0—OH ι 2
CH
uh
O=C-O-Rt
(II) ,
worin jeder der Reste R , R, und R einen gegebenenfalls sub-
el JO C
statuierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, die Carbinolgruppe zu einer Formylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht, in
einer erhältlichen Verbindung die Gruppe R. und/oder den eine
Acylgruppe Ac darstellenden Rest R oder eine durch R und R
gebildete bivalente Aminoschutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppierung der Formel -C(=0)-0-R„ in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppierung der Formel -C(=0)-0-R überführt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht. eine erhaltene Verbindung
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mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellt, R Wasserstoff und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine ver-
P1 esterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R einer Alkohol- oder Phenolverbindung steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 45-(2-Hydroxymethyl-2-propyl- thio) -
A b 1-(a-phosphoranyliden-veresterte carboxymethyl)-33-N-R1-N-R1 amino—azetidin-2-on—verbindung der Formel II gemäss Anspruch
b A
1, worin Rn und R_ die oben und R , R, und R die im Anspruch 12 abc
P1 1 gegebenen Bedeutungen haben, und R1 für eine Acylgruppe Ac steht, die Carbinolgruppe zu einer Formylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbindung die Acylgruppe Ac abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe acyliert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Estergruppierung
p^
der Formel -C(=0)-0-R2 in die freie Carboxylgruppe oder in
P1
eine andere Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-R überführt
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- 14© -
/M
und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1 verwendet, worin jede der Gruppen R , R und R für einen gegebenen-
3. D C
falls substituierten Niederalkyl- oder Phenylrest steht.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1 verwendet, worin jede der Gruppen R , R^ und R für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl- oder Phenylrest steht.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart eines Mittels mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften oxydiert.
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6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart eines Mittels mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften oxydiert.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aliphatische Sulfoxydverbindung verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aliphatische Sulfoxydverbindung verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diniederalkylsulfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd, verwendet .
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diniederalkylsulfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd, verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Niederalkylensulfoxyd, wie Tetramethylensulfoxyd, verwendet.
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12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Niederalkylensulfoxyd, wie Tetramethylensulfoxyd, verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 7, 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ueberschuss des SuIfoxydoxydationsmittels verwendet.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ueberschuss des SuIfoxydoxydationsmittels verwendet.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 7, 9, 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureanhydride als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8, 10, 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureanhydride als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von organischen Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Niederalkanearbonsäure, verwendet.
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18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von organischen Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Niederalkancarbonsäure, verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäureanhydrid verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäureanhydrid verwendet.
23. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von anorganischen Säuren, wie Phosphorsäuren, verwendet V^
24. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride von anorganischen Säuren, wie Phosphorsäuren, verwendet.
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25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentoxyd verwendet.
26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentoxyd verwendet.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 17, 19, 21,
23 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l:l-Gemisch des SuIfOxydoxydationsmittels, insbesondere des DirnethylsuIfoxyds, und des Anhydrids, insbesondere des Essigsäureanhydrids, verwendet .
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 16, 18, 20, 22,
24 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l:l-Gemisch des SuIfoxydoxydationsmittels, insbesondere des Dimethylsulfoxyds, und des Anhydrids, insbesondere des Essigsäureanhydrids, verwendet.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 7, 9, 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet .
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30. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8, 10, 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine als wasserentziehende oder wasseraufnehmende Mittel verwendet .
.31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
32. Verfahren nach Anspruch 30/ dadurch gekennzeichnet, dass man Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
33. Verfahren nach Anspruch 29 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine in Gegenwart von sauren Katalysatoren verwendet.
34. Verfahren nach Anspruch 30 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbodiimide oder Ketenimine in Gegenwart von sauren Katalysatoren verwendet.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 7, 9, 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefeltrioxyd, gegebenenfalls in Form eines Komplexes, als wasserentziehendesoder -aufnehmendes Mittel verwendet.
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36. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8, 10, 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefeltrioxyd, gegebenen falls in Form eines Komplexes, als wasserentziehendes oder -auf nehmendes Mittel verwendet.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3/ 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel
A b
I eine Aminoschutzgruppe R. und/oder eine Acylgruppe R1 abspaltet
38. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 und 36, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der For mel I exne Acylgruppe R abspaltet.
39. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -C(=O)-O-R» vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inkl. durch Silylierung, geschützte Carboxylgruppe
• b A
und R- Wasserstoff darstellen, die Aminoschutzgruppe R. eine geeignete Acylgruppe Ac darstellt und man diese durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium abspaltet.
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40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -C(=O)-O~R2 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inkl. durch Silylierung, geschützte Carboxylgruppe und R, Wasserstoff darstellen, die Acylgruppe R1 durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium abspaltet.
41. Verfahren nach Anspruch 37 oder 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die unsubstituierte Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, schützt.
42. Verfahren nach Anspruch 38 und 40, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die unsubstituierte Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, schützt.
43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 und 41, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer leicht in die freie Carboxylgruppe überführbaren geschützten Carboxylgruppe diese in die freie Carboxylgruppe überführt.
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44. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer leicht in die freie Carboxylgruppe überführbaren veresterten Carboxylgruppe diese in die freie Carboxylgruppe überführt.
45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,
11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41 und 43, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese verestert.
46. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese verestert.
47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,
11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43 und 45, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
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48. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, IO,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 4O, 42, 44 und 46, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45 und 47, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.
50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42,
44, 46 und 48, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.
51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43,
45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R* für Wasserstoff oder für einen in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb-
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oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R1 für Wasserstoff steht und R„ Wasser.stoff oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxy!gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenoIytisch, oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.
52. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, .4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R1 für Wasserstoff oder für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines KohlensMurehalbderivats steht, R Wasserstoff bedeutet und R2 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxy!gruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel oder beim Behandeln
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mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.
53. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R1 für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest, den Phenacylrest, den 4-Methoxybenzyl- oder 4-Nitrobenzylrest steht.
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54. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42,
44, 46, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für Wasserstoff oder für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest
b
darstellt, R. Wasserstoff bedeutet und R_ für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl- oder 2-Bromäthylrest oder den Phenacylrest steht.
55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43,
45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R- Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
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H11 O
I I "
R-(O)n 0— (Ia)
bedeutet, worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyciisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten alipha-
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tischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest, vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, bedeutet R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls sub-.
stituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abge-
oder Sulfogruppe
wandelte Carboxylgruppe/, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder
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araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charater aufweist, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasswasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und R1 und R die im Anspruch 53 gegebenen Bedeutungen haben.
56. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48,und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R und R im Anspruch 54 gegebenen Bedeutungen haben und R. Wasserstoff oder eine Acy!gruppe der Formel Ia gemäss Anspruch 55 darstellt, worin η für 0 steht und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffreste oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe be-
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BAD ORIGINAL
deutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte; vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatisehen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R
II
und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe,oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet.
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TTT
und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,
57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
J-HN Q
\ /S\ /CH,
CH CH C ^
I I I NHL (Ib)
O=C N CH ■>
O=C OH
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worin R£ Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
Il
Ar—CH—C— (Ic)
I
R
bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, und R für Amino, Guanidinocarbonylamino, Sulfonylamino, Carboxy oder SuIfο steht, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.
58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 35, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man den 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert,-butylester herstellt.
59. Verfahren nach einem der Ansprüche, 2, 4, 6, 8, 10, 12,
14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 und SO, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 58 gezeigte Verbindung herstellt.
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60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, . 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man den 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxyacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäuretert.-butylester herstellt.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44f 46, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 60 gezeigte Verbindung herstellt.
62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43,
47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2,2-Dimethyl-7-. (N-phenylacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure herstellt.
63. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 62 gezeigte Verbindung herstellt.
64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxyacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure herstellt.
65. Vorfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 64 gezeigte Verbindung herstellt.
66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 43, und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-2,2-di~ methyl-ceph(3)em-4-carbonsäure herstellt.
67. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 44, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 66 gezeigte Verbindung herstellt.
68. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 43,
und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2,2-Dimethyl-7-[N-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phenyl-glycylJ-aminoJ-cephOJem 4-carbonsäure herstellt.
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69. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 44, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 68 gezeigte Verbindung herstellt.
70. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 43, und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2,2-Dimethyl-7-[N-(D-a-phenylglycyl)-amino]-ceph(3)em-4-carbonsäure herstellt.
71. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 44, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 70 gezeigte Verbindung herstellt.
72. Das in den Beispielen 1-37 beschriebene Verfahren.
73. Das in den Beispielen 38 und 39 beschriebene Verfahren.
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74. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,
11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70 und 73 erhältlxchen Verbindungen.
75. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 2O, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71 und 72 erhältlxchen Verbindungen.
76. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-37 erhältlxchen Verbindungen.
77. Die nach dem Verfahren der Beispiele 38 und 39 erhältlxchen Verbindungen.
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78. / 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen der
rormel
CH CK C
I I I nch,
O=C N CH '
O=C-O—R
a Ab
worin R. Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R und R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R1 und R1 zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organisehen Rest R steht.
79. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 78, worin R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R einer Alkohol- oder Phenolverbindung steht, R Wasserstoff oder eine Acylgruppe darstellt, und R, Wasserstoff bedeutet.
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80. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 78, worin R für Wasserstoff oder für einen natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Aminopenicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, R, Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxy!gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
81. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 78, worin R1 für Wasserstoff oder für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxylgruppierung eine, beim Behandeln mit einem sauren Mittel oder beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen spaltbare
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veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxygruppe bildet.
82. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 78, worin R1 für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder T-Amino-ceph-S-em-^- carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv abspaltbaren Acylrest eines Kohlensaurehalbesters darstellt, R-. Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest, den Phenacylrest, den 4-Methoxybenzyl- oder 4-SJitrobenzylrest steht.
83. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 78, worin R1 für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7—Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, «ineri in hechwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3"carjoc?:-:.^s-- oder
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7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäurevernindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest darstellt, R1 Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl- oder 2-Bromäthylrest oder den Phenacylrest steht.
84. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 78, worin R. Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
R11 0
I I
R-(O)n 0— (la)
Rm
bedeutet, worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff-
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rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder herterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, darstellt, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abge-
oder Sulfogruppe,
wandelte CarboxylgruppeYeine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandel-
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te Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,
cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder
araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und R1 und
R die im Anspruch 82 gegebenen Bedeutungen haben.
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85. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 78, worin R und R_ die im Anspruch 83 gegebenen Bedeutungen haben und R. Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel Ia gemäss Anspruch 84 darstellt, worin η für 0 steht und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R V/asserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugs-
II
weise aromatischen Charakters bedeutet, R eine gegebenen-
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falls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe,oder eine gegebenen-, falls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen. Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
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2127/87
86. Verbindungen der Formel
R' —HN
1 \ /°\ /CH
CH CH C 9
I I I GH (Ib) O=C N CH y
O=C-OH
worin R' Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
Il
Ar -CH-C ac J
I R
bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, und R für Amino* Guanidinocarbonylamino, Sulfonylamino, Carboxyl oder SuIfο steht.
87. 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacetyl-amino)-ceph- 3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester.
88. 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxyacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure-tert.-buty!ester.
109851 / 1 960
89. 2,2-Dimethyl-7-(N-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-ceph (3)em-4-carbonsäure-tert.-butylester.
90. 2,2-Dimethyl-7-(N-phenylacetyl-amino)-ceph(3)era-4-carbonsäure.
91. 2,2-Dimethyl-7-(N-phenyloxyacetyl-amino)-ceph(3)em-4-carbonsäure.
92. 7-Amino-2,2-dimethyl-ceph(3)em-4-carbonsäure.
93. 2,2-Dimethyl-7-[N-(N-ter.-butyloxycarbonyl-D-apheny lglycy 1 )-amino]-ceph(3)em-4-carbonsäure.
94. 2,2-Dimethyl-7-[N-(D-a-phenylglycyl)-amino]-ceph(3) em-4-carbonsäure.
95. 7-Bromacetylamino-2,2-dimethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
96. 7-Bromacetylamino-2/2-dimethyl-ceph-3-eIH-4-carbonsäureäthylester.
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212 7 ? 8 7
97. 4-Bromphenacylester der 2,2-Dimethyl-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure.
98. Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 78, 80, 82, 84, 86 und 95.
99. Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 79, 81, 83, 85 und 90-94.
100. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 78, 80, 82, 84, 86 und 95.
101. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 79, 81, 83, 85, 90, 91 und 94.
102. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 78, 80, 82, 84, 86 , 95 und 100 beanspruchten Verbindungen.
103. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüche 79, 81, 83, 85, 90, 91, 94 und 101 beanspruchten Verbindungen.
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