DE69032857T2 - 2-spirocyclopropylcephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue 2-Spirocyclopropylcephalosporinsulfon-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
- Emphysem ist eine abnormale und irreversible Vergrößerung der Lufträume um die Bronchiolen, welche durch chronische Entzündung erzeugt wird. Sie ist auch charakterisiert durch die Zerstörung der Alveolarwände der Lungen. Mit zunehmendem Schaden der Alveolarwände verlieren die Lungen ihre Elastizität. Die progressiven Symptome schließen Atemnot nach minimaler Belastung, häufige Respirationsinfektionen und chronischen Husten ein. Emphysem wird als eine der chronischen Lungenerkrankungen betrachtet.
- Die hydrolytische Wirkung des menschlichen Enzyms Leukozyt- Elastase (HLE) auf die Bindegewebekomponente Elastin wird als Ursache für Lungenemphysem angenommen. Wie andere Serinproteasen kann Elastase durch Inhibitoren inaktiviert werden, welche die aktive Stelle des Enzyms durch festes daran Anbinden blockieren. Unter normalen Bedingungen sind diese Enzyme davor bewahrt, Schaden zu verursachen durch Wirkung des natürlichen Inhibitors α&sub1;-Antitrypsin, welches ein im menschlichen Serum vorhandenes Glykoprotein ist.
- Es ist ersichtlich, daß die durch Zigarettenrauch verursachte Entzündung die Freisetzung einer großen Menge an Leukozyt- Elastase hervorruft und daher ein Ungleichgewicht zwischen den beiden Enzymen sich ergibt. Die Menge an α&sub1;-Antitrypsin ist daher nicht ausreichend, um genügend Leukozyt-Elastase zu inhibieren. Konsequenterweise beginnt die überschüssige Elastase an den Oberflächen der Elastinfasern in den Lungen zu haften. Dies führt allmählich zu dem Lungenschaden, der charakteristisch für Emphysem ist.
- Zusätzlich wird angenommen, daß die Wirkung von Zigarettenrauch das α&sub1;-Antitrypsin inaktiviert. Auch kann ein α&sub1;-Antitrypsin-Mangel durch Erbfaktoren verursacht werden.
- Cephalosporin-Medikamente werden weit verbreitet für die Behandlung und Verhinderung verschiedener infektiöser Erkrankungen verwendet, die durch pathogene Bakterien verursacht werden.
- US-A-4 547 371 offenbart, daß bestimmte substituierte Cephalosporinsulfone potente Elastase-hemmende Effekte zeigen.
- US-A-4 711 886 beschreibt β-Lactam-Derivate, welche als potente Elastase-Hemmstoffe gefunden wurden. GB-A-2 198 640 A betrifft Penicillin-Derivate, die nützlich sind als antiinflammatorische und antidegenerative Mittel. Ein Artikel in Nature, Band 322, 10. Juli 1986, von J. B. Doherty et al., zeigt, daß Cephalosporin-Antibiotika modifiziert werden können, um humane Leukozyt-Elastase zu hemmen. Zusätzlich wird eine Studie über 1,3-dipolare Cycloadditionsreaktionen von Cephalosporin-Derivaten in einer Veröffentlichung bereitgestellt, mit dem Titel "Cycloadditionsreaktionen von Cephalosporinverbindungen XI" von J. Pitlik et al., J. Heterocyclic Chem., 26, 461 (1989). EP-A-124 081, EP-A-267 723 und WO-A- 89/10926 beschreiben sämtlich Cephalosporinsulfone mit Elastase-Hemmeigenschaften.
- Im Einklang mit der Erfindung werden neue 2-Spirocyclopropylcephalosporin-Derivate mit Antielastase-Aktivität geschaffen. Solche Derivate sind Elastase-Inhibitoren, welche nützlich für die Verhinderung, Steuerung und Behandlung entzündlicher Bedingungen, insbesondere Rheumatoid-Arthritis, Osteoarthritis, Zytoffibrose und Emphysem nützlich sind.
- Insbesondere werden 2-Spirocyclopropylcephalosporin-Derivate der Strukturformel (I) geschaffen:
- worin R&sub1; eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR&sub6; oder -NR&sub7;R&sub8; bedeutet, wobei. R&sub6; für eine Gruppe steht, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl; oder Phenyl, Benzyl oder Benzhydryl, wel che nicht substituiert sind oder ringsubstituiert sind durch eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkythio, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy, Nitro, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl; R&sub7; bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus den oben für R&sub6; definierten; und R&sub8; bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus den oben für R&sub6; definierten, oder Wasser; oder R&sub7; und R&sub8; bilden zusammen mit dem verbindenden N-Atom einen heterocyclischen Ring, enthaltend 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, welcher ein oder mehrere zusätzliche Ringatome, ausgewählt aus N, O und S. enthalten kann;
- R&sub2; bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CH&sub2;X, worin X ein Wasserstoff oder Halogenatom bedeutet, oder eine Aminogruppe oder eine Carbamoylgruppe, oder eine CONH(Mono-C&sub1;- C&sub6;-alkyl)- oder CON(Di-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-Derivat davon; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CH&sub2;YR&sub3;, worin Y Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet, und R&sub3; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Alkenyl- mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl- mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Acetyl- oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe, oder YR&sub3; bedeutet eine 1,2,3-Triazol-1-yl- oder 1,2,4-Triazol-1-yl-Gruppe;
- R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Halogenaryl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Benzyl, Halogen-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, -CH&sub2;COOH, -COOH, -COOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CH&sub2;COOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 3 Heteratome, ausgewählt aus N, S und O;
- oder R&sub3; ist Wasserstoff und R&sub4; ist wie oben definiert;
- oder R&sub4; ist Wasserstoff und R&sub3; ist wie oben definiert;
- R&sub5; bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, oder eine Acyl- oder Acyloxygruppe, ausgewählt aus C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, Halogen-C&sub2;-C&sub6;-alkanoyl-, Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- und Toluolsulfonyloxy- oder eine Sulfonamidogruppe, ausgewählt aus Phenylsulfonamido, Trifluormethansulfonamido, Methylsulfonamido und Ethylsulfonamido;
- und m ist 1 oder 2.
- Bevorzugte Beispiele für eine Gruppe R&sub6; sind Methyl, Ethyl, t- Butyl, Allyl, Methoxyethyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und 2,2,2-Trichlorethyl. Bevorzugte Beispiele für eine. Gruppe -NR&sub7;R&sub8; sind Pyrrolidin und Piperidin.
- In Bezug auf R&sub2; als CH&sub2;X, worin X Amino ist, kann die Cephalosporin-Verbindung i-n der Lactam-Form durch Verlust von Wasser mit der benachbarten Carboxylgruppe existieren.
- Die Substituenten R&sub3; und R&sub4; in Formel (I) können verschieden sein und sind vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff; Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl, Chlormethyl, Fluormethyl; Cyclopropyl, Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl; Benzyl; Trifluormethyl, -COOH, -CH&sub2;COOH, -CH&sub2;COOH&sub3;, -CH&sub2;COOC&sub2;H&sub5;, Pyri dyl, Thienyl, Furyl und Isoxazolyl oder können gleich sein und werden vorzugsweise ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl, Chlormethyl, Fluormethyl; Cyclopropyl; Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl; Benzyl; Trifluormethyl, -COOH, -CH&sub2;COOH, -CH&sub2;COOH&sub3;, -CH&sub2;COOC&sub2;H&sub5;, Pyridyl, Thienyl, Furyl und Isoxazolyl.
- Der Substituent R&sub5; bezeichnet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, oder eine Hydroxygruppe oder eine Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe; oder eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe; oder eine Methylsulfinyl- oder Ethylsulfinylgruppe; oder eine Methansulfonyl- oder Ethansulfonylgruppe; oder eine Acylgruppe, ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)carbonyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl, oder eine Gruppe, ausgewählt aus Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy; oder eine Sulfonamidogruppe, ausgewählt aus Phenyl, Sulfonamido, Trifluormethansulfonamido, Methylsulfonamido und Ethylsulfonamido.
- Insbesondere wird R&sub5; ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonamido, Trifluormethylsulfonamido, Methansulfonyloxy und Trifluormethansulfonyloxy.
- Vorzugsweise bedeutet m 2.
- Die durch die Formel:
- dargestellte Partialstruktur ist so zu verstehen, daß sie beide Regio-Isomere gemäß den Formeln
- einschließt.
- Weiterhin ist festzuhalten, daß falls R&sub3; und R&sub4; in Formel (I) verschieden sind, sie in Form eines optischen Isomers, beispielsweise der 1-, d- oder dl-Formen, vorhanden sein kann.
- Spezifischer umfassen die bevorzugtesten Ausführungsformen der Erfindung folgende Verbindungen:
- Benzyhydryl-7α-chlor-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7,7-dihydro-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- t-Butyl-7α-brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro[2',2'-(4- dichlor)diphenyl]cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat- 1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro[2',2'-(4-difluor)diphenyl]cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- t-Butyl-7α-chlor-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro(2'-ethoxycarbonyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro(2'-phenyl,2'-methyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-Brom-2-spiro(2'-phenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- 2,2,2-Trichlorethyl-7α-methoxy-2-spiro(2',2-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-pyrrolidincarboxamid-1,1-dioxid;
- 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-piperidincarboxamid-1,1-dioxid;
- 2,2,2-Trichlorethyl-7α-ethoxy-2-spiro(2',2-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- 7α-Brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem- 4-pyrrolidincarboxamid-1,1-dioxid;
- p-Methoxybenzyl-7α-brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzhydryl-7α-brom-2-spiro[2',2'-(4',4'-dichlor)diphenyl]- cyclopropyl-3-[[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl]- methyl]-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-[2-(s)-t-butoxycarbonylpyrrolidincarboxamid]-1,1-dioxid; und
- 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-(N-methylpiperazincarboxamid)-1,1-dioxid.
- Im Einklang mit einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines wie oben definierten 2-Spirocyclopropylcephalosporin-Derivats geschaffen, worin R&sub3; ein Halogenatom ist, und das Verfahren folgende Schritte aufweist:
- (1) Schaffung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
- (2) Verestern der Verbindung der Formel II, um dadurch deren Carboxygruppe zu schützen und eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu schaffen:
- (3) Halogenieren der Verbindung der Formel III zur Schaffung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
- worin R&sub3; ein Halogenatom bedeutet;
- (4) Oxidieren der Verbindung der allgemeinen Formel IV zur Schaffung einer Verbindung der allgemeinen Formel V:
- (5) Aminomethylieren der Verbindung der Formel V zur Schaffung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:
- (6) Durchführen einer Cycloadditionsreaktion an die Verbindung der allgemeinen Formel VI zur Schaffung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
- Alternativ hierzu können die Schritte (2) und (3) in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden.
- Die folgenden synthetischen. Wege sind zur Herstellung der Verbindung mit der Strukturformel (I) nützlich: SCHEMA I
- Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung von 7- substituierten Cephalosporin-Derivaten geschaffen, umfassend folgende Schritte: (Schema II)
- (1) Schaffung der Verbindung der Formel VII:
- (2) Behandeln der Verbindung VII mit einem geeigneten Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol usw.) zur Schaffung einer Verbindung der Formel VIII:
- (3) Oxidieren der Verbindung VIII mit einem geeigneten Oxidationsmittel (z. B. m-Chlorperoxybenzoesäure, Peressigsäure usw.) zur Schaffung eines Sulfoxids der Formel IX:
- (4) Erhitzen der Verbindung IX mit einem geeigneten Mercaptan (z. B. 2-Mercaptobenzothiazol) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol usw.) zur Schaffung der Verbindung der Formel X:
- (5) Behandeln der Verbindung X mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z. B. Chlor, Brom usw.) zur Schaffung einer Verbindung der Formel XI:
- (6) Behandeln der Verbindung XI mit einer organischen Base (z. B. Pyridin, Triethylamin usw.) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, zur Schaffung des 7α-substituierten Cephalosporin-Derivats der Formel XII:
- Alternativ hierzu kann das Cephalosporin-Derivat XII auch erhalten werden durch Erhitzen des Sulfoxids IX mit Essigsäureanhydrid in Dimethylformamid:
- Die folgenden synthetischen Wege sind nützlich zur Herstellung des 7α-substituierten Cephalosporin-Derivats XII (Schema II): SCHEMA II
- Die Carboxylgruppe der Verbindung II kann gemäß herkömmlicher Verfahren geschützt werden, die in der Cephalosporin- und Penicillin-Literatur beschrieben sind, beispielsweise kann ein geeignetes Salz der Verbindung II mit einem Alkylhalogenid, wie Benzylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, Methyliodid oder Allylbromid, umgesetzt werden. Die Salze der Verbindung II können Salze mit einer anorganischen Base, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium oder Kalium), oder ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calcium oder Magnesium), Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dialkylamin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, sein.
- Die Carboxylgruppe der Verbindung II kann auch in einen Ester mittels eines anderen Alkylierungsverfahrens umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Diazomethan oder Diphenyldiazomethan.
- Die Carboxylgruppe kann zu einem Ester durch Behandlung mit einem niedrigen Alkanol umgewandelt werden, beispielsweise mit Methanol, Ethanol in Gegenwart eines Katalysators, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder p- Toluolsulfonsäure und einer Lewis-Säure. Geeignete Lewis-Säuren für diese Reaktion schließen beispielsweise Borhalogenid (z. B. Bortrichlorid, Bortrifluorid), Titanhalogenid (z. B. Titanchlorid, Titanbromid), Zinnhalogenid, Aluminiumhalogenid, Zinkchlorid oder Ferrichlorid ein.
- Die Behandlung mit einem niederen Alken (z. B. Isobutylen) in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators (z. B. Schwefelsäure) ist ebenso ein bevorzugtes Verfahren zum Schützen der Carboxylgruppe.
- Die Veresterung kann auch in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N- Diethylcarbodiimid, N,N-Diisopropylcarbodiimid oder N,N-Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden.
- Ein weiteres Verfahren zur Veresterung (ebenso für die Amidierung geeignet) ist die Umwandlung der Carboxylgruppe zu einem geeigneten reaktiven Derivat mit nachfolgender Reaktion mit einem geeigneten Alkohol (oder Amin). Geeignete reaktive Derivate der Carboxylgruppe können ein Säurehalogenid, ein gemischtes oder symmetrisches Anhydrid oder ein aktiviertes Amid einschließen. Ein geeignetes Beispiel kann ein Säurechlorid oder -bromid sein über die Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid.
- Die Reaktionen werden gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
- Es sollte festgestellt sein, daß, falls geeignet, die Verbindung II zuerst halogeniert und anschließend verestert werden kann gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren.
- Die Verbindung IV, worin R&sub5; ein Halogen ist, kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Aminogruppe der Verbindung II einer Diazotierungsreaktion im Einklang mit herkömmlichen Verfahren in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs oder Metallhalogenids. Geeignete Halogenwasserstoffe, die in dieser Reaktion verwendet werden können, schließen beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff ein, und geeignete Metallhalogenide schließen Natriumbromid, Kaliumbromid oder Kupferchlorid ein. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter kühlen, bei Umgebungs- oder leicht erhöhten Temperaturen, durchgeführt.
- Die erfindungsgemäße Verbindung V kann durch Oxidieren der Verbindung IV hergestellt werden. Die vorliegende Oxidationsreaktion wird unter Bedingungen durchgeführt, bei welchen die -S-Gruppe zum Sulfoxid oder Sulfon, bevorzugt zum Sulfon, umgewandelt werden kann. Typische Oxidationsmittel können verwendet werden, wie beispielsweise Phenylioddichlorid, Ozon, Isocyanuroylchlorid, Periodsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure oder Wasserstoffperoxid.
- Die vorliegende Oxidationsreaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie Chloroform, Ethy lenchlorid, Dioxan, Benzol, Ethylacetat, oder anderen Lösungsmitteln, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.
- Die Einführung der exocyclischen Doppelbindung in 2-Stellung der Verbindung V kann gemäß einem in der Literatur detailliert angegebenen Verfahren durchgeführt werden [I. G. Wright et al., J. Med. Chem., 14, 420 (1971)]. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Alkohol (z. B. t-Butanol), Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, gemischte Lösungsmittel daraus, oder irgendeinem anderen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
- Es besteht keine besondere Beschränkung bezüglich der Reaktionstemperatur und die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur bis etwa 150ºC mit oder ohne Reflux durchgeführt, bis die Reaktion vollständig ist.
- Für die Einführung der 2-Spirocyclopropylgruppen, welche mit geeigneten Substituenten substituiert sein können, wird die Reaktion durchgeführt durch Umsetzen der Verbindung VI mit einer Verbindung der Formel R&sub3;R&sub4;CN&sub2;, worin R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sein können und für Gruppen stehen, die zuvor hier definiert wurden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Ether, Ethylacetat, oder irgendeinem anderen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.
- Die in vitro-Testdaten und die Antielastase-Aktivität von exemplarischen Derivaten mit der Strukturformel I sind in Tabelle I unten gezeigt. TABELLE I Aktivität von 2-Spirocyclopropylcephalosporine gegen HLE
- Die untersuchten Verbindungen waren folgende:
- Benzyhydryl-7α-chlor-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7,7-dihydro-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- t-Butyl-7α-brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro[2',2'-(4',4'-dichlor)diphenyl]- cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro[2',2'-(4',4'-difluor)diphenyl]- cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- t-Butyl-7α-Chlor-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro(2'-ethoxycarbonyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro(2'-phenyl,2'-methyl)cyclopropyl-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzyhydryl-7α-brom-2-spiro(2'-phenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- 7α-brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem- 4-pyrrolidincarboxamid-1,1-dioxid;
- 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-pyrrolidincarboxamid-1,1-dioxid;
- 2,2,2-Trichlorethyl-7α-ethoxy-2-spiro(2',2-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- 7α-Methoxy-2-spiro(2',2-diphenyl)cyclopropyl-3-cephem-4- piperidincarboxamid-1,1-dioxid;
- p-Methoxybenzyl-7α-brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3- chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
- Benzhydryl-7α-brom-2-spiro[2',2'-(4',4'-dichlor)diphenyl]- cyclopropyl-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3- cephem-4-carboxylat-1,1-oxid.
- Enzym: Gereinigte Elastase aus weißen menschlichen Blutkörperchen.
- Substrat:
- MeO-Succinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-propyl-L-valin-p-nitroanilid (NA)
- Reaktionsmischung:
- 10 mM Phosphatpuffer (pH 7,6)
- 500 mM NaCl
- 10% Dimethylsulfoxid (DMSO)
- 0,35 mM Substrat
- Die Enzymaktivität wurde bestimmt durch Aufzeichnen der Erhöhung der Absorption bei 410 nm, verursacht durch die Hydrolyse der chromogenen Substrate. Die Inhibierung des Enzyms durch die beschriebenen Verbindungen wurde bestimmt nach 10-minütiger Preinkubation mit dem Enzym in der Reaktionsmischung minus dem Substrat. Die Reaktion wurde durch Zugeben des Substrats initiiert. Die Konzentration von menschlicher Leukozyten- Elastase, die für die Untersuchung verwendet wurde, betrug 10 nM.
- Um die Spezifität der Verbindungen der Formel I gegen menschliche Leukozyt-Elastase zu demonstrieren, wurden einige dieser Verbindungen weiterhin gegen verschiedene Proteasen untersucht, und die IC&sub5;&sub0;-Werte sind in Tabelle II unten gezeigt. TABELLE II Selektivität von 2-Spirocyclopropylcephalosporine gegen verschiedene Proteasen
- HLE, CTG, PPE und CTD wurden bei 30ºC getestet und die anderen wurden bei 22ºC getestet.
- TRY Trypsin; THR Thrombin; PLM Plasmin; CTC Kathepsin C; APM Aminopeptidase H;
- CTG Kathepsin G; CTD Kathepsin D; PPE Schweinepankreas-Elastase
- Enzym: Gereinigte Elastase aus Schweinepankreas
- Substrat:
- MeO-Succinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-propyl-L-valin-pNA
- Reaktionsmischung:
- 50 mM Tris[tris(hydroxymethyl)aminomethan]; HCl-Puffer (pH 8,9)
- 500 mM NaCl
- 10% DMSO
- 1,4 mM Substrat
- Enzym: Gereinigtes Kathepsin G aus weißen menschlichen Blutkörperchen
- Substrat:
- N-Succinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-phenylalanin-p- NA
- Reaktionsmischung:
- 10 mM Phosphatpuffer (pH 7,5)
- 500 mM NaCl
- 10% DMSO
- 2,0 mM Substrat
- Enzym: Gereinigtes Trypsin aus Rinderpankreas
- Substrat: Bz-L-Arginin-p-NA
- Reaktionsmischung:
- 50 mM Tricin[N-tris(hyddroxymethyl)methylglycin]-NaOH
- Puffer (pH 8,8) 150 mM NaCl
- 10% DMSO
- 1,0 mM Substrat
- Enzym: Gereinigtes Thrombin aus menschlichem Plasma
- Substrat: Tosylglycyl-L-prolyl-L-arginin-p-NA-acetat
- Reaktionsmischung:
- 50 mM Tricin-NaOH-Puffer (pH 8,6)
- 500 mM NaCl
- 0,1% Polyethylenglykol 8000
- 10% DMSO
- 0,5 mM Substrat
- Enzym: Gereinigtes Plasmin aus menschlichem Plasma
- Substrat: Toxyl-glycyl-L-prolyl-L-lysin-pNA-acetat
- Reaktionsmischung:
- 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 8,9)
- 500 mM NaCl
- 5% DMSO
- 0,5 mM Substrat
- Enzym: Gereinigtes Kathepsin C aus Rindermilz
- Substrat: Glycyl-L-phenylalanin-pNA
- Reaktionsmischung:
- 50 mM Citrat-Puffer (pH 5,4)
- 5 mM β-Mercaptoethanol
- 150 mM NaCl
- 10% DMSO
- 20 mM Substrat
- Enzym: Gereinigte Aminopeptidase M aus Schweineniere
- Substrat: L-Leukin-pNA
- Reaktionsmischung:
- 50 mM Tricin-Puffer (pH 7,5)
- 500 mM NaCl
- 10% DMSO
- 2,0 mM Substrat
- Enzym: Gereinigtes Kathepsin D aus Rindermilz
- Substrat: Hämoglobin (Rind)
- Reaktionsmischung:
- 250 mM Glycin-Puffer (pH 3,2)
- 10% DMSO
- Mit Ausnahme von Kathepsin D wurden die Enzym-Aktivitäten durch Aufzeichnen der Zunahme der Absorption bei 410 nm, verursacht durch die Hydrolyse der chromogenen Substrate, bestimmt. Die Aktivität von Kathepsin D wurde bestimmt durch Aufzeichnen der Absorption eines 5%igen Trichloressigsäurelöslichen Materials bei 280 nm.
- Die Inhibierung der Enzyme durch die beschriebenen Verbindungen wurde bestimmt nach 10 Minuten Preinkubation mit den Enzymen in den Reaktionsmischungen minus Substrat. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe der Substrate ausgelöst. Die für die Untersuchungen verwendeten Konzentrationen waren Elastase aus Schweinepankreas mit 240 nM und menschliches Kathepsin G mit 50 nM. Kathepsin D wurde mit einer Konzentration verwendet, die eine Zunahme der optischen Dichte von 0,15 pro 20 min bei 280 nm unter Standardbedingungen erzeugt. Sämtliche anderen Proteasen wurden bei Konzentrationen untersucht, welche eine Änderung von etwa 0,1 der optischen Dichte pro Minute bei 410 nm unter Standardbedingungen erzeugten.
- Die Verbindungen, welche einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 0 104 M für HLE besaßen, wurden gegen Serinproteasen (Pankreas- Elastase, Leukozyt-Kathepsin G, Trypsin, Thrombin und Plasmin), eine Cysteinprotease (Kathepsin C), Metalloprotease (Aminoipeptidase M) und eine Aspartylprotease (Kathepsin D) untersucht. Die Ergebnisse zeigen klar die hohe selektive Natur für die Hemmung von menschlicher Leukozyt-Elastase durch diese Verbindungen. Die Spezifität der Verbindungen zeigt, daß sie wenig Nebeneffekte, verursacht durch die nicht-spezifische Hemmung von anderen als HLE-Proteasen, besitzen sollten, wenn sie für die Behandlung verschiedener Krankheiten verwendet werden, bei welchen HLE das hauptursächliche Mittel ist.
- Für die therapeutische Verabreichung wird die Verbindung mit der Strukturformel I in Form herkömmlicher pharmazeutischer Präparationen verwendet, welche diese Verbindung als aktiven Bestandteil in Mischung mit einem pharmazeutischen annehmbaren Träger, wie einem organischen oder anorganischen Feststoff, oder einem flüssigen Träger, der für die orale, parenterale oder externe Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparationen können in fester Form, wie in Form einer Kapsel, Tablette, Scheibe usw., oder in flüssiger Form, wie als Lösung, Suspension oder Emulsion, vorliegen. Bei den obigen Präparaten können Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungs- oder Emulgationsmittel, Puffer und andere gewöhnlich verwendete Additive eingeschlossen sein.
- Im allgemeinen kann eine tägliche Dosis zwischen 0,2 mg und 150 mg oder selbst mehr pro kg Körpergewicht pro Tag den Patienten verabreicht werden. Jedoch kann der Dosis-Level variieren und wird von einer Verschiedenheit von Faktoren, wie der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem Geschlecht, der Diät, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg usw. abhängen.
- Folgende Beispiele sollen die Funktionsfähigkeit der Erfindung zeigen. Die Strukturen der Verbindungen wurden durch Synthese- Modi, durch Infrarotspektroskopie und durch magnetische Kernresonanzspektren bei hohem Feld und Röntgenstrahlanalyse festgestellt.
- Eine Mischung von 7-ADCA (25 g, 0,117 Mol), Ethanol (700 ml), Wasser (163 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (163 ml) wurde auf 5ºC abgekühlt. Natriumnitrit (11,5 g, 0,167 Mol) wurde in kleinen Portionen über 25 Minuten zugegeben und die Mischung wurde für 3,5 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt; 300 ml Salzlauge wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert (16,1 g, 58,9%). Diese rohe Säure wurde direkt vor dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
- Die 7α-chlor-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (10,0 g, 0,0428 Mol) wurde in Methylenchlorid (200 ml) aufgelöst und Diphenyldiazomethan (10,8 g, 0,0557, Mol), aufgelöst in Methylenchlorid (50 ml), wurde über 30 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und das Produkt wurde über eine Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat- Mischung gereinigt und ergab Benzhydryl-7α-chlor-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat (7,8 g), 45,6%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,1 (s, 3 H, CH&sub3;), 3,25 (bs, 2 H, H-2), 4,70 (bs, 1 H), 4,75 (bs, 1 H), 7,0 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,3-7,7 (m, 10 H, aromatisch).
- Benzhydryl-7α-chlor-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (7,6 g, 0,019 Mol9 wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst und Peressigsäure (13,0 g, 0,171 Mol) wurde über 15-20 Minuten unter Eiskühlen zugetropft. Die Mischung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde anschließend aufeinanderfolgend mit Wasserportionen gewaschen, mit Natriumbicarbonat- Lösung und Wasser gesättigt. Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Filtration des Rückstands über eine kleine Silikagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab 9,3 g Benzhydryl-7α-chlor-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid als weißen Schaum.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,1 (s, 3 H, CH&sub3;), 3,8 (bs, 2 H, H-2), 4,75 (bs, 1 H), 5,3 (bs, 1 H), 7,0 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,4 (bs, 10 H, aromatisch).
- Benzhydryl-7α-chlor-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (9,3 g, 0,0215 Mol) wurde in Methylenchlorid (35 ml) aufgelöst, Dimethylaminhydrochlorid (4,9 g, 0,0645 Mol), Formaldehyd-Lösung (2,25 g, 0,075 Mol) und t-Butylalkohol (300 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß bei 95ºC für 4 Stunden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand wieder aufgelöst in Methylenchlorid, nachfolgend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde über einer Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat- Mischung als Eluierungsmittel gereinigt und ergab Benzhydryl- 7α-chlor-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (3,6 g, 40%) als weißen Schaum. IR (Nujol) ν max 1723, 1800 cm&supmin;¹. NMR (CDCl&sub3;) δ 2,01 (s, 3 H, CH), 4,82 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 5,3 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 6,12 (d, 1 H, Exomethylen, J = 2,0 Hz), 6,62 (d, 1 H, Exomethylen, J = 2,0 Hz), 6,93 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,25-7,39 (m, 10 H, aromatisch).
- Benzhydryl-7α-chlor-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat- 1,1-dioxid (1,0 g, 0,00225 Mol9 wurde aufgelöst in Methylenchlorid (70 ml) und auf -15ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Diphenyldiazomethan (0,44 g, 0,00225 Mol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, und nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt über eine Silikasäule unter Verwendung einer Gradienten-Eluierung mit Hexan-Ethylacetat-Mischung gereinigt. IR (Nujol) ν max 1726, 1791 cm&supmin;¹;
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,02 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,37 (d, 1 H, Cyclopropyl), J = 7 Hz), 2,97 (d, 1 H, Cyclopropyl, J = 7 Hz), 5,01 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 5,22 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,0 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,28-7,48 (m, 20 H, aromatisch).
- Zu einer eisgekühlten Mischung aus 7-ADCA (10,0 g, 0,4667 Mol), Ethanol (270 ml), Wasser (83 ml) und Bromwasserstoffsäure (48%, 56,7 ml), wurde Natriumnitrit (4,67 g, 0,6769 Mol) in kleinen Portionen über 25 Minuten zugegeben, und die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Eistemperatur gerührt. Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgezogen und die Rückstandsmasse wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden mit Kochsalzlösung gesättigt und mit Methylenchlorid reextrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 9,8 g (75,5%) 7α-Brom-3-methyl-3-cephem-4- carbonsäure. Diese Rohsäure wurde direkt für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
- Zu einer gerührten Lösung aus 7α-Brom-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (9,8 g, 0,0353 Mol) in 50 ml trockenem Methylenchlorid wurde eine Lösung aus Diphenyldiazomethan (8,21 g, 0,04228 Mol), aufgelöst in 50 ml Methylenchlorid, zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden belassen, mit Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert und ergab 11,91 g (76%) des Rohprodukts in Form eines braunen Schaums.
- Das obige Rohprodukt wurde über eine Silikasäule mit einer Mischung aus Hexan-Ethylacetat (85 : 1) gereinigt und ergab 8,02 g (51,2%) reines Benzhydryl-7α-brom-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,15 (s, 3 H, CH&sub3;), 3,29 (bs, 2 H, H-2), 4,72 (d, 1 H), 4,87α (d, 1 H), 6,99 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,25-7,55 (m, 10 H, aromatisch).
- Benzhydryl-7α-brom-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (16,0 g, 0,036 Mol) wurde in Methylenchlorid (75 ml) aufgelöst und Peressigsäure (24,6 g, 0,324 Mol) wurde langsam zugegeben, und die Mischung wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Mischung nachfolgend mit Wasser, Natriumbicarbonat- Lösung und Wasser gewaschen wurde. Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren, Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Reinigung des Rückstands über eine Silika säule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab Benzhydryl-α-brom-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat- 1,1-dioxid (6,7 g, 40%) als blaßgelben Schaum.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,1 (s, 3 H, CH&sub3;), 3,8 (bs, 2 H, H-2), 4,8 (s, 1 H), 5,25 (bs, 1 H), 6,95 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,2-7,6 (m, 10 H, aromatisch).
- Zu einer gerührten Lösung aus Benzhydryl-7α-brom-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (2,8 g, 0,0059 Mol) in Methylenchlorid (12 ml) wurde Dimethylaminhydrochlorid (1,44 g, 0,0176 Mol), Formaldehyd (0,61 g, 0,020 Mol) und t-Butylalkohol (100 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf 95ºC für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Lösungsmittelgradienten von 10 bis 25% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um Benzhydryl- 7α-brom-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (2,0 g, 69,5%) als weißen Schaum zu gewinnen. IR (Nujol) ν max 1720, 1800 cm&supmin;¹.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,10 (s, 3 H, CH&sub3;), 4,93 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 5,33 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 6,20 (d, 1 H, Exomethylen, J = 2 Hz), 6,70 (d, 1 H, Exomethylen, J = 2 Hz), 6,98 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,30-7,45 (m, 10 H, aromatisch).
- Benzhydryl-7α-brom-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat- 1,1-dioxid (0,6 g, 0,00123 Mol) wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst und auf -15ºC abgekühlt, und Diphenyldiazomethan (0,263 g, 0,00135 Mol9 wurde zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur bei 3 Stunden gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen leicht pinkfarbenen Schaum, welcher mittels Säulenchromatographie mit einem Lösungsmittelgradienten von 10 bis 30% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um Benzhydryl-7α-brom-2- spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid zu gewinnen. IR (Nujol) ν max 1728, 1790 cm&supmin;¹;
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,03 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,38 (d, 1 H, Cyclopropyl, J = 7 Hz), 2,96 (d, 1 H, Cyclopropyl, J = 7 Hz), 5,04 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 5,20 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,0 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,22-7,47 (m, 20 H, aromatisch).
- Eine Mischung aus 7-ADCA (10,0 g, 0,0467 Mol), Ethylenglykoldimethylether (80 ml), konzentrierte Schwefelsäure (6,0 ml) und Isobutylen (36,0 g, 0,6416 Mol) wurde in einer Druckfla sche bei Raumtemperatur 32. Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, Natriumbicarbonat- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 4,18 g t-Butyl-7β-amino-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (s, 9 H, t-Butyl), 2,07 (s, 3 H), 2,25 (bs, 2 H, ausgetauscht mit D&sub2;O), 3,12 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 3,59 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 4,70 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 4,95 (d, 1 H, J = 4,0 Hz).
- Zu einer eisgekühlten Mischung aus t-Butyl-7α-amino-3-methyl- 3-cephem-4-carboxylat (1,3 g, 0,0048 Mol), Ethanol (30 ml), Wasser (8,5 ml), Bromwasserstoffsäure (48%, 5,83 ml) wurde Natriumnitrit (0,48 g, 0,00696 Mol) portionsweise über 15 Minuten zugegeben und die Mischung wurde bei Eistemperatur (- 5ºC) 3 Stunden gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert (dreimal). Das kombinierte Ethylacetat- Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 800 ml (50%) reines t-Butyl- 7α-brom-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,54 (s, 8H, t-Butyl), 2,10 (s, 3 H), 3,20 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 3,60 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 4,71 (d, 1 H), 4,85 (d, 1 H).
- Zu einer Lösung aus t-Butyl-7α-brom-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (800 mg, 2,39 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde Peressigsäure (32%, 5,12 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 700 mg (80%) t-Butyl-7α-brom-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid zu ergeben. Dieses Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (s, 8H, t-Butyl), 2,10 (s, 3 H), 3,63 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 3,98 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 4,83 (d, 1 H), 5,33 (d, 1 H).
- Eine Mischung aus t-Butyl-7α-brom-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (700 mg, 1,9 mMol), Dimethylaminhydrochlorid (460 mg, 5,7 mMol), Methylenchlorid (3 ml) und t-Butylalkohol (50 ml), Formaldehyd (0,57 g, 37% w/v) wurde bei 80 bis 90ºC für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. t-Butylalkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 200 mg eines Rohprodukts zu ergeben, welches über Silikasäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 40 mg reines t-Butyl-7α-brom-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4- carboxylat-1,1-dioxid zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (s, 9 H, t-Butyl), 2,15 (s, 3 H), 4,95 (d, 1 H), 5,32 (d, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H).
- Zu einer Lösung von t-Butyl-7α-brom-2-methylen-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (40 mg) in 7 ml Methylenchlorid wurde Diphenyldiazomethan (23 mg) zugegeben, und die Mischung wurde bei Eistemperatur für 3 Stunden gerührt und nachdem das Lösungsmittel entfernt war, wurde das Rohprodukt mittels präparativer tlc gereinigt, um 30 mg reines t-Buty-7α-brom-2- spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,10 (s, 3 H, CH&sub3;), 1,55 (s, 9 H, t-Butyl), 2,37 (d, 1 H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 1 H, J = 7 Hz), 5,03 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,18 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,23-7,48 (m, 10 H, aromatisch).
- Trockenes Dioxan wurde von Peroxid befreit mittels Durchleiten durch eine Säule aus neutralem aktiviertem Alumina. Zu 100 ml dieses Lösungsmittels wurden in Reihenfolge unter Eiskühlen 10 ml konzentrierte H&sub2;SO&sub4;, 10,9 g 7-ACA und 50 ml flüssiges Isobutylen zugegeben. Die Mischung wurde in einer Druckflasche abgedichtet, bei 30ºC 2 Stunden gerührt, in überschüssige eiskalte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der kombinierte Ethylacetat- Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Filtrats unter vermindertem Druck ergab einen leichtbraunen Schaum aus 8,3 g (63%) t- Butyl-7β-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,5 (s, 9 H, t-Butyl), 1,8 (bs, 2 H, NH&sub2;), 2,1 (s, 3 H, OCOCH&sub3;), 3,45 (ABq, 2 H, H-2, J = 18 Hz), 4,7-5,2 (m, 4 H, H-6+H-7+CH&sub2;OCOCH&sub3;).
- Zu einer eisgekühlten Lösung aus t-Butyl-7α-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (4,0 g, 0,0122 Mol) in 75 ml Ethanol, 16,7 ml Wasser und 16,7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde portionsweise über 15 bis 20 Minuten Natriumnitrit (1,18 g, 0,017 Mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 bis 5ºC für 2,5 Stunden gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, um 3,1 g (73%) t-Butyl-7α-chlor-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (s, 9 H, t-Butyl), 2,1 (s, 3 H, OCOCH&sub3;), 3,5 (ABq, 2 H, J = 18 Hz), 4,6-5,1 (m, 4 H, H-6+H-7+CH&sub2;OCOCH&sub3;).
- Zu einer Lösung von t-Butyl-7α-chlor-3-acetoxymethyl-3-cephem- 4-carboxylat (3,1 g) in 50 ml Methylenchlorid wurde Peressigsäure (22 ml) tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen (sitered). Die Reaktionsmischung wurde gewaschen mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung, Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem, Natriumsulfat, konzentriert, und das Rohprodukt wurde über Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (3 : 1) gereinigt, um 1,9 g (48%) reines t-Butyl-7α-chlor-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub2;) δ 1,55 (s, 9 H, t-Butyl), 2,1 (s, 3 H, OCOCH&sub3;), 3,9 (ABq, 2 H, H-2, J = 18 Hz), 4,8 (bs, 1 H), 4,95 (ABq, 2 H, CH&sub2;OCOCH&sub3;, J = 14 Hz), 5,3 (bs, 1 H).
- Eine Mischung aus t-Butyl-7α-chlor-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carboxylat-1,1-dioxid (1,9 g), Methylenchlorid 83 ml), Dimethylaminhydrochlorid (0,817 g), t-Butanol (80 ml) und Formaldehydlösung (1,10 ml, 37% w/v in Wasser) wurde bei 90ºC für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,6 g (81,6%) t-Butyl- 7α-chlor-2-methylen-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1- dioxid, Schmp. 148-149ºC, zu ergeben. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
- Zu einer eisgekühlten Lösung aus t-Butyl-7α-Chlor-2-methylen- 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (200 mg, 0,51 mMol) in 25 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung aus Diphenyldiazomethan (109 mg) in 5 ml Methylenchlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt gereinigt mittels präparativer tlc, um reines t-Butyl-7α-chlor-2- spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carboxylat-1,1-dioxid (113 mg, 40%), Schmp. 163-165ºC, zu gewinnen.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (s, 9 H, t-Butyl), 2,01 (s, 3 H, OCOCH&sub3;), 2,37 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,03 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,12 und 4,08 (dd, 2 H, CH&sub2;OCOCH&sub3;), J = 13 Hz), 5,01 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,26 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,22-7,48 (m, 10 H, aromatisch).
- Weitgehend dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, Schritt E, beschrieben folgend, wurden 0,6 g Benzhydryl-7,7-dihydro-2- methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid in 50 ml Methylenchlorid mit Diphenyldiazomethan behandelt, um 0,340 g (39,4%) Benzhydryl-7,7-dihydro-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclo propyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid zu ergeben. IR (Nujol) ν max 1735, 1786 cm&supmin;¹.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,02 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,34 (d, 1 H, Cyclopropyl, J = 7 Hz), 2,94 (d, 1 H, Cyclopropyl, J = 7 Hz), 3,48 (ABX, 2 H, H-7, J = 2,5, 5,0, 16,0 Hz, 5,03 (dd, 1 H, H-6, J = 2,5, 5,0 Hz), 7,0 (s, 1 H, CHPh&sub2; = 7,2-7,48 (m, 20 H, aromatisch).
- Zu einer eisgekühlten gerührten Lösung aus Benzhydryl-7α-brom- 2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (aus Schritt D, Beispiel 2, 1,0 g, 2,047 mMol) in trockenem Anisol (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (4,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Eistemperatur für 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Hexan wurde direkt zu dem gelben Öl zugegeben, während ein weißer Feststoff ausgefällt wurde, welcher durch Filtration gesammelt wurde (0,549 g, 83%).
- NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d6) δ 2,19 (s, 3 H, CH&sub3;), 5,13 (d, 1 H), 5,4' (d, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H).
- 7α-Brom-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-1,1-dioxid (440 mg, 1,366 mMol) wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und auf -20ºC abgekühlt, und zu dieser Lösung wurde Phosphoroxychlorid (0,133 ml, 1,434 mMol) über 10 Minuten zugegeben, und die Mischung wurde bei -20ºC 30 Minuten gerührt. Pyrrolidin (0,456 ml, 5,464 mMol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei -20ºC 2 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde Eiswasser zugegeben und 15 Minuten gerührt und die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid reextrahiert, wobei die kombinierte Methylenchlorid-Schicht mit Wasser, Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen wurde, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert wurde, um 400 mg (78%) eines braunen Feststoffs zu ergeben, welcher über eine Silikasäule unter Verwendung von Ethylacetat-Acetonitril (9 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde; Reinprodukt (89 mg, 17,4%) wurde als weißer Feststoff isoliert.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,92 (s, 3 H, CH&sub3;), 1,85-2,1 (m, 4 H, Pyrrolidin), 3,42-3,73 (m, 4 H, Pyrrolidin), 4,98 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 5,37 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 6,0 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 6,54 (d, 1 H, J = 1,8 Hz).
- Zu einer eisgekühlten Lösung aus 7α-Brom-2-methylen-3-methyl- 3-cephem-4-pyrrolidincarboxamid-1,1-dioxid (60 mg, 0,1599 mMol) in 3 ml Methylenchlorid wurde Diphenyldiazomethan (31 mg, 0,1599 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Eistemperatur 1,5 Stunden gerührt und anschließend konzentriert, um 80 mg Rohprodukt zu ergeben, welches mittels präparativer tlc gereinigt wurde (30 mg, 35%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93 (s, 3 H, CH&sub3;), 1,86-2,0 (m, 4 H, Pyrrolidin), 2,275 (d, 1 H, J = 7,0 Hz, Cyclopropyl), 2,94 (d, 1 H, J = 7,0 Hz, Cyclopropyl), 3,42-3,68 (m, 4 H, Pyrrolidin), 5,03 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 5,20 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,18-7,49 (m, 10 H, aromatisch).
- Zu einer eisgekühlten Lösung aus 6-Diazopenicillanat (5,0 g, 0,01395 Mol) in einer Mischung aus Ethanol (10 ml) und Methylenchlorid (20 ml) wurde Bortrifluoretherat (4 Tropfen) zugegeben. Die Mischung wurde bei Eistemperatur 3 Stunden gerührt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 4,56 g (87%) Rohprodukt zu ergeben, welches über eine Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (4 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Ausbeute des reinen Produkts betrug 3,4 g (54,1%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,25 (t, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 3,75 (q, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,8 (s, 2 H), 5,30 (s, 1 H).
- Zu einer eisgekühlten Lösung von 2,2,2-Trichlorethyl-6α- ethoxy-2,2-dimethylpenicillanat (3,4 g, 9,026 mMol) in 40 ml Methylenchlorid wurde m-Chlorperbenzoesäure (80%, 1,95 g, 9,026 mMol) portionsweise über, 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei Eistemperatur gerührt, bis tlc anzeigte, daß sämtliches Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 4,0 g Rohprodukt zu ergeben, welches über eine Silikasäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt wurde (3,0 g, 84%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,3 (t, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H), 2,85 (q, 2 H), 4,65 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 5,02 (s, 3 H).
- Eine Lösung aus 2,2,2-Trichlorethyl-6α-ethoxy-2,2-dimethylpenicillanat-1-oxid (1,0 g, 2,546 mMol) in einer Mischung aus DMF (10 ml) und Essigsäureanhydrid (0,659 ml) wurde unter Rückfluß bei 125-130ºC für 1,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das dunkle Rückstandsöl wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nachfolgend mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 910 mg des Rohprodukts zu ergeben, welches auf einer Silikasäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt wurde, Ausbeute (400 mg, 42%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,28 (t, 3 H), 2,165 (s, 3 H), 3,2'5 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 3,51 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 3,62-3,88 (m, 2 H), 4,57 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 4,72 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 4,80 (d, 1 H, J = 12 Hz), 5,06 (d, 1 H, J = 12 Hz).
- Zu einer eisgekühlten Lösung aus 2,2,2-Trichlorethyl-7α- ethoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (340 mg, 0,9075 mMol) in Methylenchlorid (14 ml) wurde Peressigsäure (32%, 1,94 ml) tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Eiskaltes Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Lösung wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid reextrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonat- Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 370 mg Rohprodukt zu ergeben, welches über Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat(4 : 1)-Mischung gereinigt wurde, Ausbeute (300 mg, 81%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,29 (t, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,68 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 3,92 (d, 1 H, J = 18 Hz), 3,67-3,95 (m, 2 H), 4,67 (bs, 1 H), 4,83 (d, 1 H, J = 11,7 Hz), 5,035 (d, 1 H, J = 11,7 Hz), 5,22 (d, 1 H, J = 1,4 Hz).
- 2,2,2-Trichlorethyl-7α-ethoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat- 1,1-dioxid (290 mg, 0,7131 mMol) wurden in Methylenchlorid (5 ml), Dimethylaminhydrochlorid (168 mg, 2,066 mMol), Formaldehydlösung (0,19 ml, 2,375 mHol, 37% w/v) und t-Butylalkohol (3,3 ml) aufgelöst und unter Rückfluß bei 70-75ºC für 1,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 300 mg weißen Feststoff zu ergeben, welcher direkt für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,30 (t, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,67-3,89 (m, 2 H), 4,805 (d, 1 H, J = 11,8 Hz), 5,12 (d, 1 H, J = 11,8 Hz), 4,86 (d, 1 H), 5,32 (d, 1 H), 6,17 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,68 (d, 1 H, J = 2,0 Hz).
- Zu einer eisgekühlten Lösung aus 2,2,2-Trichlorethyl-7α- ethoxy-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (100 mg, 0,2388 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Diphenyldiazomethan (56 mg, 0,2866 mMol) zugegeben und die Mischung wurde bei Eistemperatur für 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und das Rohprodukt wurde über eine Silikasäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt, um 68 mg rei nes 2,2,2-Trichlorethyl-7α-ethoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)- cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,16 (s, 3 H, CH&sub3;), 1-22 (t, 3 H), 2,38 (d, 1 H, J = 7,0 Hz, Cyclopropyl), 2,98 (d, 1 H, J = 7,0 Hz, Cyclopropyl), 3,46-3,82 (m, 2 H), 4,67 (d, 1 H, J = 11,7 Hz), 5,02 (d, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 5,24 (d, 1 H, J = 11,7 Hz), 7,17-7,50 (m, 10 H, aromatisch).
- Zu einer eisgekühlten Lösung aus 6-Diazopenicillanat (5,0 g, 0,01395 Mol) in einer Mischung aus Methanol (25 ml) und Methylenchlorid (25 ml) wurde Bortrifluoretherat (4-5 Tropfen) zugegeben, und die Mischung wurde bei Eistemperatur 2 Stunden gerührt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 3,4 g Rohprodukt zu ergeben, welches über eine Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (3 : 2) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 2,3 g reines 2,2,2- Trichlorethyl-6α-methoxy-2,2-dimethylpenicillanat zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 3-55 (s, 3 H, OCH&sub3;), 4-625 (Duplett, überlagert mit einem Singlett, 2 H), 4-79 (d, 2 H), 5-35 (d, 1 H).
- Zu einer eisgekühlten Lösung aus 2,2,2-Trichlorethyl-6α- methoxy-2,2-dimethylpenicillanat (35,6 g, 0,09816 Mol) in Methylenchlorid (350 ml) wurde tropfenweise Peressigsäure (15,4 ml, 32%) zugegeben. Die Mischung wurde bei Eistemperatur für 1 Stunde gerührt, mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 26,0 g 2,2,2-Trichlorethyl-6α- methoxy-2,2-dimethylpenicillanat-1-oxid zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,34 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H, OCHS), 4-60 (s, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,63 (d, 1 H, J = 12,0 Hz), 5,03 (d, 1 H, J = 12,0 Hz).
- Eine Mischung aus 2,2,2-Trichlorethyl-6α-methoxy-2,2-dimethylpenicillanat-1-oxid (15,0 g, 0,0396 Mol) und 2-Mercaptobenzothiazol (7,44 g, 0,04357 Mol) in 250 ml trockenem Toluol wurde 2 Stunden unter Rückfluß unter Verwendung einer Dean-Stark- Falle erhitzt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das braune Rückstandsöl wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit Hexan unter Eiskühlung ausgefällt. Der ausgefällte Feststoff (18,4 g, 86%) wurde mittels Filtration gesammelt und für den nächsten Schritt verwendet.
- 2,2,2-Trichlorethyl-2-(benzothiazol-2'-yl-dithio)-α-isopropenyl-4-oxo-3α-methoxyazetidin-1-acetat (7,4 g, 0,01408 Mol) wurde in Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und auf -30ºC abgekühlt, und Brom (0,431 ml, 0,0084 Mol), aufgelöst in Methylenchlorid, wurde zu der obigen Lösung tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde bei -30ºC 40 Minuten gerührt, und der ausgefällte Feststoff wurde über ein Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die Rückstandsmasse wurde in Ether wieder aufgelöst und abgekühlt und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen Schaum (6,0 g) zu ergeben. Dieses Produkt wurde im nächsten Schritt verwendet.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,67 (s, 3 H), 3,55 (s, 5 H, OCH&sub3; + CH&sub2;Br), 4,67 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H).
- Die rohe Masse (6,0 g) aus Schritt D wurde in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (100 ml) und Pyridin (9,0 ml) aufgelöst, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Die klebrige Masse wurde in Methylenchlorid aufgelöst, nachfolgend mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen Halbfeststoff zu ergeben (5,0 g).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,15 (s, 3 H), 3,37 (d, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 4,58 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,90 (s, 1 H).
- 2,2,2-Trichlorethyl-7α-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (8,7 g, 24,12 mMol) wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst und Peressigsäure (51,6 ml) wurde zugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Natriumbicarbonat- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen klebrigen Feststoff zu ergeben. Zu der klebrigen Masse wurde eine Mischung aus Ether : Hexan (1 : 1) unter Eiskühlung zugegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt (9,33 g, 98,5%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,17 (s, 3 H), 3-57 (s, 3 H), 4-13 (d, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 5,96 (d, 1 H).
- Eine Mischung aus 2,2,2-Trichlorethyl-7α-methoxy-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (2,0 g, 5,094 mMol), Dimethylaminhydrochlorid (1,24 g, 15,28 mMol), t-BuOH (24 ml), Methylenchlorid (5 ml) und Formaldehyd (1,43 ml, 37% w/v in Wasser) wurde unter Rückfluß bei 80ºC für 1,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und die Rückstandsmasse wurde in Methylenchlorid aufgelöst, nachfolgend mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,78 g (86,4%) reines 2,2,2-Trichlorethyl-7α-methoxy-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid als weißen Feststoff zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,20 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 4,80 (d, 1 H, J = 14 Hz), 4,90 (bs, 1 H), 5,20 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,30 (bs, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H).
- 2,2,2-Trichlorethyl-7α-methoxy-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4- carboxylat-1,1-dioxid (1,78 g, 4,399 mMol) wurde in Methylenchlorid (70 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Diphenyldiazomethan (0,940 g, 4,839 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der pinkfarbene Schaum über Silikasäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 900 mg (35,8%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 2,16 (s, 3 H), 2,40 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 3,0 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 3,47 (s, 3 Hz), 4,68 (d, 1 H, J = 12 Hz), 5,02 (d, 1 H), 5,07 (d, 1 H), 5,23 (d, 1 H, J = 12 Hz).
- 2,2,2-Trichlorethyl-7α-methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)-3- methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (aus Schritt H, Beispiel 8, 2,39 g, 4,187 mMol) wurde in 50 ml Eisessigsäure aufgelöst und Zinkpulver (7,0 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, das überschüssige Zink wurde mittels Filtration durch ein Celite- Bett entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,5 g (83%) reine Säure zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,23 (s, 3 H), 2,38 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 2,94 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 3,47 (s, 3 H), 5,026 (bs, 1 H), 5,054 (bs, 1 H), 7,24-7,49 (m, 10 H, aromatisch).
- Zu einer gerührten Lösung aus 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-1,1-dioxid (830 mg, 1,889 mMol) in 20 ml Methylenchlorid wurde Diphenyldiazomethan (367 mg, 1,889 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, mit verdünnter Natriumbicarbon-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,3 g Rohprodukt zu ergeben, welches über eine Silikasäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 362 mg reines Benzhydryl- 7α-methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 0,96 (s, 3 H), 2,31 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 2,92 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,44 (s, 3 H), 4,95 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 5,05 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,01 (s, 1 H), 7,2-7,47 (m, 20 H, aromatisch).
- 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-carbonsäure-1,1-dioxid (1,84 g, 4,187 mMol, aus Schritt A, Beispiel 9) wurde in 45 ml Methylenchlorid aufgelöst und Oxalylchlorid (797 mg, 6,280 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von einem Tropfen N,N-Dimethylformamid. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der leichtbraune Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet.
- Der Feststoff wurde in trockenem Methylenchlorid (15 ml) wiederaufgelöst, in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung aus Pyrrolidin (596 mg, 8,374 mMol) in trockenem Methylenchlorid (8 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde bei Eistemperatur 1 Stunde gerührt, mit kaltem Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,57 g Rohprodukt zu ergeben, welches über eine Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (1 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 1,04 g (50,5%) reines 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl- 3-cephem-4-pyrrolidincarboxamid-1,1-dioxid zu ergeben. Die Kristallisation aus Ether ergab einen schwachgelben Feststoff, Schmp. 222ºC (Zersetzung).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 0,92 (s, 3 H), 1,71-2,04 (m, 4 H, Pyrrolidin), 2,23 (d, 1 H, J = 6,7 Hz), 2,91 (d, 1 H, J = 6,7 Hz), 3,09-3,68 (m, 4 H, Pyrrolidin), 3,46 (s, 3 H), 4,94 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 5,05 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,17-7,50 (m, 10 H, aromatisch).
- 7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3- cephem-4-carbohsäure-1,1-dioxid (1,0 g, 2,275 mMol, aus Schritt A, Beispiel 9) wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und Oxalylchlorid (0,3 ml, 3,413 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von einem Tropfen N,N-Dimethylformamid. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen.
- Der leichtbraune Feststoff wurde in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wiederaufgelöst, in einem Eisbad abgekühlt und Piperidin (388 mg, 4,551 mMol), aufgelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, wurde tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Eistemperatur 2 Stunden gerührt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 980 mg Rohprodukt zu ergeben, welches auf einer Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (2 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 491 mg (42-6%) reines 7α-Methoxy-2- spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-piperidincarboxamid-1,1-dioxid zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 0,903 (s, 3 H), 1,46-1,68 (m, 6 H, Piperidyl), 2,23 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 2,91 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 3,34-3,64 (m, 4 H, Piperidyl), 3,459 (s, 3 H, OCH&sub3;), 4,95 (d, 1 H, J = 1-5 Hz), 5,04 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,20-7,50 (m, 10 H, aromatisch).
- Zu einer gerührten eiskalten Lösung aus 4,4'-Dichlorbenzophenonhydrazon (1,303 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde Magnesiumsulfat (590 mg) und Silberoxid (1,196 g) in einer Portion zugegeben und nachfolgend noch Kaliumcarbonat (30 mg). Die Mischung wurde bei Eistemperatur 1 Stunde gerührt, anschließend bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde, abfiltriert über Celite, um eine dunkelpurpurfarbene Lösung zu ergeben, welche direkt für die Cycloadditionsreaktion verwendet wurde.
- Benzhydryl-7α-brom-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat- 1,1-dioxid (2,0 g, aus Schritt D, Beispiel 2) wurde in trockenem Methylenchlorid (30 ml) aufgelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Di(4-chlorphenyl)diazoamethan (aus Schritt A) zugegeben, und die Mischung wurde bei Eistemperatur 1 Stunde gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Reinigung über eine Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat-Mischung als Eluierungsmittel ergab reines Benzhydryl-7α-brom-2-spiro[2',2'-(4',4'-dichlor)- diphenyl]cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (1,2 g), Schmp. 202ºC (Zersetzung).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,03 (s, 3 H), 2,32 (d, 1 H, J = 7 Hz), 2-90 (d, 1 H, J = 7 Hz), 4,94 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 5,23 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,03 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,18-7,42 (m, 18 H, aromatisch).
- 4,4'-Difluorbenzophenon (1,0 g, 4,306 mMol) wurde in Methylenchlorid (9 ml), enthaltend Iod (0,2 ml; 1% w/v) und 1,1,3,3- Tetramethylguanidin (2,1 ml), aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Peressigsäure-Lösung (1,23 ml, 6,459 mMol) bei 0ºC über 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 1 Stunde gerührt, anschließend mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser pH 6 aufwies. Die Methylenchlorid-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein dunkelpurpurfarbenes Öl (850 mg, 83,7%) zu ergeben, welches direkt für die nächste Reaktion verwendet wurde.
- Benzhydryl-7α-brom-2-methylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (1,6 g, aus Schritt D, Beispiel 2) wurde in trockenem Methylenchlorid (20 ml) aufgelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Di(4-fluorphenyl)diazoamethan (aus Schritt A) zugegeben und die Mischung wurde bei Eistemperatur für 1 Stunde gerührt. Durch Verdampfung des Lösungsmittels und Reinigung über eine Silikasäule unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat-Mischung als Eluierungsmittel wurde reines Benzhydryl-7α-brom-2-spiro[2',2'- (4',4'-difluor)diphenyl]cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid (0,8 g) erhalten.
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,04 (s, 3 H), 2,33 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 2,92 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,92 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 5,22 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 6,88-7,44 (m, 18 H, aromatisch).
- Gemäß dem in Beispiel 13, Schritt B, beschriebenem Verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß von einer geeigneten Diazoverbindung ausgegangen wurde, wurden folgende Cyclopropyl-Derivate hergestellt:
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,23 (t, 3 H, COOCH&sub2;CH&sub3;), 1,80 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,18 (d, 2 H, Cyclpropyl, J = 8,5 Hz), 2,75 (t, 1 H, CHCOOCH&sub2;CH&sub3;, J = 8,5 Hz), 4,17 (q, 2 H, COOCH&sub2;CH&sub3;), 5,08 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 3,26 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 6,98 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,26-7,37 (m, 10 H, aromatisch).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 0,92 (s, 3 H, CH&sub3;), 1,78 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,23 (ABq, 2 H, Cyclopropyl, J = 7 Hz), 5,03 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 5,34 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 6,9 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,18-7,48 (m, 15 H, aromatisch).
- NMR (CDCl&sub3;) δ 1,07 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,09 (dd, 1 H, Cyclopropyl, J = 6,8 Hz und 8,0 Hz), 2,39 (dd, 1 H, Cyclopropyl, J = 6,8 Hz und 8,0 Hz), 3,29 (dd, 1 H, Cyclopropyl, J = 8,0 Hz und 10,0 Hz), 5,16 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 5,45 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 6,90 (s, 1 H, CHPh&sub2;), 7,22-7,36 (m, 15 H, aromatisch).
Claims (12)
1. 2-Spirocyclopropylcephalosporin-Verbindung der allgemeinen
Formel (I):
worin R&sub1; eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR&sub6; oder
-NR&sub7;R&sub8; bedeutet, worin R&sub6; eine Gruppe bedeutet, ausgewählt
aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl-C&sub1;-
C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-
alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl; oder Phenyl,
Benzyl oder Benzhydryl, welche nicht substituiert oder
Ring-substituiert sind durch eine oder mehrere
funktionellen Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-
C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy, Nitro, C&sub1;-
C&sub6;-Alkylamino, Amino, Halogen, Trifluormethyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl;
R&sub7; bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus solchen, die oben
für R&sub6; definiert sind; und R&sub8; bedeutet eine Gruppe,
ausgewählt aus solchen, die oben für R&sub6; definiert sind, oder
Wasserstoff; oder R&sub7; und R&sub5; bilden zusammen mit dem
ver
bindenden Endatom einen heterocyclischen Ring, enthaltend
3 bis 7 Ring-Kohlenstoffatome, welcher ein oder mehrere
zusätzliche Ringatome enthalten kann, ausgewählt aus N, O
und S;
R&sub2; bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen; oder eine Gruppe der
allgemeinen Formel CH&sub2;X, worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom
bedeutet, oder eine Aminogruppe oder eine Carbamoylgruppe,
oder ein CONH(mono-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- oder CON(di-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-
Derivat davon; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
CH&sub2;YR&sub3;, worin Y Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet, und
R&sub3; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-,
Alkenyl- mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl- mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Acetyl- oder 5-Methyl-
1,1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe, oder YR&sub3; bedeutet eine
1,2,3-Triazol-1-yl- oder 1,2,4-Triazol-1-yl-Gruppe;
R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;-
C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Halogenaryl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Benzyl,
Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-
C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, -CH&sub2;COOH, -COOH,
-COOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CH&sub2;COOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine 3- bis 8-
gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 3
Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O;
oder R&sub3; ist Wasserstoff und R&sub4; ist wie oben definiert;
oder R&sub9; ist Wasserstoff und R&sub3; ist wie oben definiert;
R&sub5; bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, oder eine Acyl- oder
Acyloxygruppe, ausgewählt aus C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, Halogen-C&sub2;-
C&sub6;-Alkanoyl-, Methansulfonyloxy-,
Trifluormethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- und Toluolsulfonyloxy- oder eine
Sulfonamidogruppe, ausgewählt aus Phenylsulfonamido,
Trifluormethansulfonamido, Methylsulfonamido und
Ethylsulfonamido;
und m ist 1 oder 2.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Benzhydryloxy, R&sub2;
Methyl, R&sub3; 2'-Phenyl und R&sub4; 2'-Phenyl, R&sub5; Br und m 2 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Pyrrolidin-1-yl, R&sub2;
Methyl, R&sub3; 2'-Phenyl, R&sub4; 2'-Phenyl, R&sub5; OCH&sub2; und m 2 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Piperidin-1-yl, R&sub2;
Methyl, R&sub3; 2'-Phenyl, R&sub4; 2'-Phenyl, R&sub5; OCH&sub3; und m 2 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche Benzhydryl-7α-chlor-2-
spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid; Benzhydryl-7α-brom-2-spiro(2',2'-
diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-
dioxid; Benzhydryl-7,7-dihydro-2-spiro(2',2'-diphenyl)-
cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid; 7α-
Brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-methyl-4-chephem
-carboxylat-1,1-dioxid;
Benzhydryl-7α-brom-2-spiro-
[2',2'-(4',4'-dichlor)-diphenyl]cyclopropyl-3-methyl-3-
cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid; Benzhydryl-7α-brom-2-
spiro[2',2'-(4',4'-difluor)-diphenyl]cyclopropyl-3-methyl-
3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid; t-Butyl-7α-chlor-2-
spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-
4-carboxylat-1,1-dioxid; Benzhydryl-7α-brom-2-spiro(2'-
ethoxycarbonyl)cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-
1,1-dioxid; Benzhydryl-7α-brom-2-spiro(2'-phenyl-2'-
methyl)-cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid; Benzhydryl-7α-brom-2-spiro(2'-phenyl)cyclopropyl-3-
methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dloxid; 7α-Brom-2-spiro-
(2',2'-diphenyl)-cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-pyrrolidincarboxamid-1,1-dioxid;
7α-Methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)-cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-pyrrolidincarboxamid-1,1-dioxid; 2,2,2-Trichlorethyl-7α-ethoxy-2-spiro-
(2',2'-diphenyl)-cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
Benzhydryl-7α-methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)-cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid;
2,2,2-Trichlorethyl-7α-methoxy-2-spiro(2',2'-diphenyl)-
cyclopropyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid; 7α-methoxy-2-spiro-(2',2'-diphenyl)-cyclopropyl-3-
methyl-3-cephem-4-piperidincarboxamid-1,1-dioxid;
p-Methoxybenzyl-7α-brom-2-spiro(2',2'-diphenyl)cyclopropyl-3-
chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid; oder
Benzhydryl-7α-brom-2-spiro-[2',2'-(4',4'-dichlor)diphenyl]-
cyclopropyl-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carb- oxylat-1-oxid ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Steuern von
Entzündungs- oder degenerativen Bedingungen bei einem Säugetier,
umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 5 in Mischung mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
7. Verfahren zur Herstellung eines
2-Spirocyclopropylcephalosporin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R&sub5; ein Halogenatom ist, und wobei das Verfahren folgende
Schritte umfaßt:
(1) Schaffung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
II:
(2) Verestern der Verbindung der Formel II, um dadurch
deren Carboxygruppe zu schützen, und eine Verbindung
der allgemeinen Formel III zu schaffen:
(3) Halogenieren der Verbindung der Formel III zur
Schaffung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
worin R&sub5; ein Halogenatom bedeutet;
(4) Oxidieren der Verbindung der allgemeinen Formel IV
zur Schaffung einer Verbindung der allgemeinen Formel
V:
(5) Aminomethylieren der Verbindung der Formel V zur
Schaffung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:
und
(6) Durchführen einer Cycloadditionsreaktion an die
Verbindung der allgemeinen Formel VI zur Schaffung einer
Verbindung der allgemeinen Formel I.
8. Verfahren nach Anspruch 7, welche alternativ die
Durchführung der Schritte 2 und 3 in umgekehrter Reihenfolge
umfaßt.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die
Verwendung als Medikament.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eine
Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Verwendung bei
einem Verfahren zum Steuern von Entzündungs- oder
degenerativen Bedingungen bei einem Säugetier.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eine
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei jede derartige
Verbindung oder Zusammensetzung in einer physiologisch
annehmbaren Form für die Verwendung bei der Behandlung
einer Elastase-übertragenen pathalogischen Bedingung bei
Menschen vorliegt.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
5 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung
von pathalogischen Bedingungen bei Menschen, welche
Elastase-übertragen sind.
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