CH646176A5 - Beta-lactam-antibiotika mit beta-lactamase-hemmwirkung. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue ß-lactam-Antibiotika mit Beta-Lactamase-Hemmwirkung und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze mit Säuren, auf Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie auf phar-5 mazeutische Zusammensetzungen, welche mindestens eine dieser neuen Verbindungen als Wirkstoffkomponente enthalten.

Durch die vorliegende Erfindung werden neue Verbindungen, die für die Behandlung von durch Bakterien venirlo sachten Infektionen brauchbar sind, zur Verfügung gestellt. Diese neuen Verbindungen sind insbesondere gegen Bakterien, die ß-Lactamase produzieren, stark wirksam.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, die wertvolle Antibiotika für die Human- und Veterinärpraxis darstellen, hais ben die folgende Formel

Ri für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Azabi-cycloalkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, steht,

R2 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt,

A einen Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist, bedeutet, oder ein pharmakologisch annehmbares nicht-toxisches Salz der Verbindung der Formel I mit Säuren, enthält.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente neben Verbindungen der Formel I zusätzlich ein Penicillinderivat enthält, wobei das Verhältnis der aktiven Verbindungen zueinander 1:20 bis 20:1, vorzugsweise 1:5 bis 5:1, beträgt.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponenten 1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-aze-pin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat oder ein entsprechendes Salz davon sowie Penicillin 6-[D-ct-Amino-a-(p-hydroxy-phenyl)-acet-amido]-penicillansäure enthält.

(i)

25

o r2

in der Rj für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Aza-bicycloalkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, 30 wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert. Butyl, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, steht, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Aryl oder Aralkylgruppe bedeutet, das Sternchen in dem Esterrest in den Fällen, in welchen R2 eine andere Be-35 deutung als Wasserstoff hat, ein chirales Zentrum anzeigt und A den Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors darstellt, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist. Insbesondere wird A durch eine der allgemeinen Formeln

40

(II), 55 (III) und (IV)

wiedergegeben, in denen R3 für ein Wasserstoff- oder Halo- R] eine der Gruppen Piperidyl-1, Hexahydro-lH-azepin-1-yl, genatom steht, R4 ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Hexahydro-l(2H)-azocin-l-yl, Octahydro-lH-azonin-l-yl, Acylaminogruppe ist, wobei aber zumindest einer der Substi- 2-Methyl-hexahydro-lH-azepin-l-yl, 3-Methyl-hexahydro-tuenten R3 und R4 Wasserstoff bedeutet, R5 ein Halogenatom so lH-azepin-l-yl, 4-Methyl-hexahydro-lH-azepin-l-yl, 2,6-Di-darstellt und R6 für eine Hydroxylgruppe steht. methylpiperidyl-1, cis-3-Azabicyclo-[3.3.0]octyl-3 oder cis-8-

Unter der Bezeichnung «Niederalkyl» ist eine gerade oder Azabicyclo[4.3.0]-nonyl-8 darstellt und R2 Wasserstoff, eine verzweigte C]-C6-Alkylgruppe zu verstehen. Die Bezeich- Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet.

nung «Aryl» bedeutet eine monocyclische oder bicyclische, Das mögliche Vorliegen eines oder mehrerer Chiralitäts-

carbocyclische Gruppe, und der Terminus «Acylamino» steht 65 Zentren in R] und auch in dem Esterrest, durch ein Sternchen insbesondere für eine Gruppe, die in der Seitenkette von be- angedeutet, kann die Bildung mehrerer diastereomerer For-kannten Penicillinen vorhanden ist. men der Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen, in welchen Die Erfindung umfasst ebenfalls alle möglichen diastereome-

5 646 176

ren Formen der Verbindungen der Formel I und auch deren einer umfangreichen Reihe von ß-Lactamasen. In Kombina-

Mischungen. tion mit ausgewählten Penicillinen und Cephalosporinen wir-

Wie oben erwähnt wurde, bezieht sich die Erfindung auch ken diese Verbindungen synergistisch gegen eine Vielzahl von auf Salze der Ester der Formel I, nämlich auf pharmazeutisch ß-Lactamase-produzierenden Bakterien, weil sie die Penicil-

annehmbare, nichttoxische Salze mit Säuren, wie Chlorwas- 5 line und Cephalosporine gegen eine Inaktivierung schützen,

serstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Wie bereits oben erwähnt wurde, werden durch die vorlie-

Schwefel-, Salpeter-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Amei- gende Erfindung neue Verbindungen zur Verfügung gestellt,

sen-, Essig-, Propion-, Citronen-, Wein-, Malein-, Pamoin- die insbesondere für eine enterale Verwendung vorgesehen und p-(Dipropylsulfamyl)-benzoesäure (Probenecid), wobei sind und in vivo eine hohe antibakterielle Wirkung haben,

diese Beispiele jedoch keineswegs einschränkend aufzufassen io Die vorteilhafte Wirkung gegen Bakterien, die ß-Lactamase sind. Ferner können auch Salze mit sauren Antibiotika in den produzieren, wird auf Grund des Umstandes erreicht, dass die Rahmen der Erfindung fallen. In manchen Fällen ist es vorzu- Verbindungen in ein und demselben Molekül sowohl den ziehen, leicht lösliche Salze zu verwenden, wogegen es für an- Rest einer antibakteriell hochaktiven 6-Amidinopenicillan-

dere Zwecke günstig sein kann, ein nur schwer lösliches Salz säure als auch den Rest eines starken ß-Lactamase-Inhibitors zu benutzen, beispielsweise um eine verlängerte Wirkung zu is enthalten. Es sind jedoch zwei Voraussetzungen erforderlich,

erreichen. Eine längere Wirkung kann insbesondere bei Ver- um diese Eigenschaft bzw. dieses Merkmal der gegenständ-

wendung eines Salzes mit Probenecid, das die tubuläre Aus- liehen neuen Verbindungen ausnutzen zu können. Die Ver-

scheidung von ß-Lactamverbindungen blockiert, erhalten bindungen müssen imstande sein, vom Magen-Darm-Trakt werden. absorbiert zu werden, und sie müssen während oder nach der

Es ist gut bekannt, dass gewisse 6-Amidinopenicillansäu- 20 Absorption unter Freisetzung der Amidinopenicillansäure ren wertvolle Antibiotika sind, die insbesondere gegen viele und des ß-Lactamase-Inhibitors hydrolysiert werden. Es hat gramnegative Bakterien eine gute Wirkung zeigen. Sie werden sich herausgestellt, dass beide diese Voraussetzungen erfüllt jedoch nur ungenügend absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden, und aus diesem Grunde sind die gegenständlichen werden, und werden daher in erster Linie auf parenteralem Verbindungen wertvolle Vordrogen sowohl der Amidinope-

Wege verabfolgt. Für eine orale Verabreichung werden ge- 25 nicillansäuren als auch der ß-Lactamase-Inhibitoren.

wohnlich leicht hydrolysierbare Ester, z.B. Acyloxyalkylester, So haben an Tieren und an freiwilligen Versuchspersonen dieser Verbindungen verwendet, die im Gegensatz zu den durchgeführte Versuche ergeben, dass die gegenständlichen freien Säuren vom Magen-Darm-Trakt leicht absorbiert wer- neuen Verbindungen vom Magen-Darm-Trakt leicht absor-

den. Solche Ester können Alkanoyloxyalkylester sein, doch biert werden. Während oder nach der Absorption werden sie kommen auch Bisester der 6-Amidinopenicillansäuren mit 3" unter Freisetzung äquimolarer Mengen der beiden in Frage

Aldehydhydraten in Betracht. Diese zuletzt erwähnten Ver- stehenden Komponenten, nämlich der 6-Amidinopenicillan-

bindungen sind in der DE-OS 27 16 172 beschrieben. säure und des ß-Lactamase-Inhibitors, hydrolysiert und ha-

Bei der klinischen Behandlung von bakteriellen Infektio- ben gleichzeitig hohe Blut- und Gewebespiegel an diesen bei-

nen ist es jedoch ein ernstes Problem, dass ß-Lactamase-pro- den Komponenten zur Folge. Dabei werden die 6-Amidino-

duzierende Bakterien mit steigender Häufigkeit vorkommen. 35 penicillansäuren auf äusserst wirksame Weise gegen eine In-

Diese Enzyme inaktivieren die meisten ß-Lactam-Antibio- aktivierung durch die ß-Lactamasen geschützt.

tika, und es ist gut bekannt, dass ß-Lactamasen sowohl von Die wirksame Absorption und in vivo erfolgende Hydro-grampositiven als auch von gramnegativen Bakterien in be- lyse der erfindungsgemässen Verbindungen werden durch die deutendem Umfang zur Resistenz von Bakterien gegen ß-Lac- Ergebnisse einer Studie an freiwilligen Versuchspersonen ge-tamase-Antibiotika beitragen. 40 zeigt, bei der diesen Personen oral eine der neuen Verbindun-Es sind bereits verschiedene natürlich vorkommende ß- gen, nämlich das Hydrochlorid von 1,1 -Dioxopenicillanoyl-Lactamase-Inhibitoren, einschliesslich von Clavulansäure oxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-und den Olivansäuren, beschrieben worden. In neuerer Zeit penicillanat, im folgenden als VD-1825 bezeichnet, verabist festgestellt worden, dass eine Anzahl von halbsyntheti- reicht wurde.

sehen ß-Lactamverbindungen, wie Penicillansäure-1,1 -di- 45 Zum Vergleich wurden der gleichen Gruppe von Freiwillioxid, 6a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid, eine Reihe von Cla- gen äquimolare Mengen des oral wirksamen Pivaloyloxy-

vulansäurederivaten, 6ß-Halogenpenicillansäuren, wie 6ß- methylesters von Mecillinam (internationaler Freiname für

Brompenicillansäure, Methicillinsulfon und Chinacillinsul- 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillan-

fon, ähnliche biologische Eigenschaften haben. Mit wenigen säure), Pivmecillinam-hydrochlorid bzw. Kaliumpenicillanat

Ausnahmen entfalten diese Verbindungen nur eine schwache 50 -1,1-dioxid verabreicht.

antibakterielle Aktivität gegen die meisten grampositiven und Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tagramnegativen Organismen, sind jedoch starke Inhibitoren bellen I und II wiedergegeben.

646176

6

Tabelle I

Serumkonzentrationen und Urinausscheidung von MecilHnam bei fastenden Versuchspersonen im Anschluss an eine orale Verabreichung von

A. 100 mg Pivmecillinam-hydrochlorid in Form von Tabletten,

B. 128 mg VD-1825-Hydrochlorid (entsprechend 100 mg Pivmecillinam-hydrochlorid) in wässeriger Lösung.

Serumkonzentrationen (ng/ml)

Urinausscheidung (% der Dosis)

Ver

h nach der Verabreichung

suchs

0,25

0,5

1

2

4

0-6

0-24

person

A

B

A

B

A

B

A

B

A

B

A

B

A B

GK

<0,06

0,66

0,53

1,2

1,1

1,3

0,61

0,46

0,09

0,07

49

54

50 55

MK

<0,06

0,34

0,30

1,1

1,5

1,3

0,70

0,46

0,13

0,06

41

42

41 43

FJ

<0,05

1,1

0,60

1,4

1,6

1,1

0,66

0,31

0,10

<0,06

37

42

38 43

MM

0,14

0,43

0,68

1,3

2,0

1,3

0,98

0,38

0,13

0,06

NS+)

36

NS+) 38

LA

0,34

0,60

0,82

1,9

1,6

1,6

0,59

0,61

0,13

0,16

47

42

48 44

Mittel

(0,10)

0,63

0,59

1,4

1,6

1,3

0,71

0,44

0,12

0,07

43

43

44 45

+) Keine Probe

20

Tabellen

Urinausscheidung von Penicillansäure-1,1-dioxid in 0 bis 6 h bei fastenden freiwilligen Versuchspersonen nach oraler Verabreichung von

A. 60 mg Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid (entsprechend 52 mg Penicillansäure-1,1-dioxid) in wässeriger Lösung,

B. 128 mg VD-1825-HydrocUorid (entsprechend 49,0 mg Penicillansäure-1,1-dioxid) in wässeriger Lösung.

Versuchs-

Urinausscheidung (% der Dosis)

person

A

B

GK

2,4

78

MK

3,2

86

FJ

7,7

70

MM

5,2

79

LA

2,9

83

Mittelwert

4,3

77

Aus der Tabelle I ist zu ersehen, dass die orale Verabreichung von VD-1825 ähnliche Serumspiegel von MecilHnam zur Folge hat wie sie nach einer äquimolaren Dosis von Piv-mecillinam erhalten werden. Ferner ist aus Tabelle I zu erkennen, dass die Zurückgewinnung von Mecillinam aus dem Urin nach Verabreichung von VD-1825 der nach einer Verabfolgung von Pivmecillinam vergleichbar ist.

Wie in Tabelle II gezeigt ist, wuden nur 4,3% Penicillan-säure-1,1-dioxid nach oraler Verabreichung des entsprechenden Kaliumsalzes im Urin ausgeschieden. Im Gegensatz dazu ergab eine Verabfolgung einer äquimolaren Menge von VD-1825 77% Rückgewinnung von Penicillansäure-1,1-dioxid aus dem Urin, wodurch gleichfalls die wirksame Absorption von VD-1825 belegt wird.

Die wirksame Absorption und in vivo-Hydrolyse der er-findungsgemässen Verbindungen werden ferner durch eine Studie an acht fastenden, gesunden, freiwilligen Versuchspersonen illustriert, welchen eine orale Dosis von 260 mg VD-1825-HCl (entsprechend 200 mg Pivmecillinam-HCl) in einer Kapsel verabreicht wurde. Nach der Verabfolgung wurden die Serumspiegel von Mecillinam und Penicillansäure-1,1-dioxid bestimmt, und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Die strichlierte Linie bezieht sich auf Serumspiegel von Penicillansäure-1,1-dioxid, die voll ausgezogene Linie auf Serumspiegel von Mecillinam.

Aus dieser Figur ist zu ersehen, dass die Verabreichung von VD-1825-Hydrochlorid gleichzeitig hohe Spiegel an Mecillinam und ß-Lactamase-Inhibitor zur Folge hat und dass 25 diese zuletzt erwähnte Verbindung immer in annähernd dem gleichen molaren Verhältnis vorhanden und daher imstande ist, das Mecillinammolekül gegen die Einwirkung von ß-Lac-tamasen wirksam zu schützen.

Bei Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen 30 wird das antibakterielle Spektrum der in Frage stehenden 6-Amidinopenicillansäure weit ausgedehnt, da auch ß-Lac-tamase-produzierende Stämme der Behandlung zugänglich sind. Solche ß-Lactamase-produzierende Stämme werden immer häufiger gefunden und stellen in der klinischen Therapie 35 ein ernstes Problem dar. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind für solche Zwecke ausserordentlich wertvoll.

In therapeutischer Hinsicht haben die neuen Verbindungen gegenüber blossen Kombinationen der Amidinopenicil-4o lansäuren und der ß-Lactamase-Inhibitoren, zu welchen sie hydrolysiert werden, oder gegenüber Kombinationen von oral wirksamen Estern derselben bestimmte Vorteile.

Beispielsweise werden viele ß-Lactamase-Inhibitoren, einschliesslich Penicillansäure-1,1-dioxid (vgl. Tabelle II), nur 45 geringfügig oder unregelmässig aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Ferner werden viele Amidinopenicillansäuren, einschliesslich Mecillinam, wenn sie oral verabreicht werden, nur unvollständig absorbiert. Schliesslich können individuelle Schwankungen der Absorptionsgeschwindigkeit der verschie-50 denen Amidinopenicillansäuren und ß-Lactamase-Inhibito-ren in vielen Fällen zu einer Situation führen, in der die wirksamen Komponenten nicht gleichzeitig oder nicht im optimalen Verhältnis vorhanden sind, und zwar selbst dann nicht, wenn die beiden Drogen gleichzeitig verabreicht werden. 55 Bestimmte leicht hydrolysierbare Ester von amidinopenicillansäuren und ß-Lactamase-Inhibitoren werden vom Ma-gen-Darm-Trakt besser absorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Eine Hydrolyse solcher Ester im Organismus bewirkt jedoch die Bildung von inaktiven Nebenprodukten, 60 und obgleich diese Nebenprodukte verhältnismässig ungiftig sind, ist es nicht wünschenswert, den Organismus der Einwirkung unnötiger Stoffwechselprodukte auszusetzen. Ein anderer Nachteil der Verwendimg von Kombinationen leicht hy-drolysierbarer Ester der Amidinopenicillansäurederivate und 65 der ß-Lactamase-Inhibitoren liegt darin, dass die Esterreste das Molekulargewicht der Verbindungen und in weiterer Folge davon auch die Grösse der Dosiseinheit erhöhen. Bei Verwendung der Verbindungen gemäss der Erfindung kann

7

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die Grösse der Dosiseinheiten beträchtlich vermindert werden.

Ferner wird die Absorption solcher Ester normalerweise nicht gleichzeitig erfolgen, selbst wenn die Verbindungen dem Patienten zur gleichen Zeit verabfolgt werden. Z.B. wird der Pivaloyloxymethylester von Mecillinam sehr rasch absorbiert, wogegen der schwer lösliche Pivaloyloxymethylester des ß-Lactamase-Inhibitors Penicillansäure-1,1-dioxid viel langsamer absorbiert wird.

Alle diese Nachteile werden bei Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen vermieden.

Es ist festgestellt worden, dass die Synergie zwischen den verschiedenen ß-Lactamase-Inhibitoren und zahlreichen Amidinopenicillansäurederivaten in vitro dann besonders ausgeprägt ist, wenn das Verhältnis zwischen den beiden Komponenten 3:1 bis 1:3 beträgt. Da die verschiedenen Ami-dinopenicillansäurederivate geringfügig verschiedene biologische Halbwertszeiten und Verteilungscharakteristika haben, kann das Verhältnis zwischen den freigesetzten Komponenten der neuen Verbindungen in den Organen und Geweben in gewissem Umfang schwanken, wird jedoch normalerweise innerhalb der oben erwähnten bevorzugten Grenzen liegen.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und ihre Salze. Gemäss einer Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X für eine entfernbare Gruppe steht, umsetzt und die Verbindungen der Formel I als solche oder in Form eines entsprechenden Salzes isoliert.

Die Verbindungen der Formel VII können erhalten werden, indem man eine Verbindung der weiter oben angegebenen Formel A-M mit einer Verbindung der Formel

10

Y-CH-X

I

(VI)

r,

20

25

e

(v)

30

-0-ch-x

I

35

in der R, und R2 wie oben definiert sind und X für eine entfernbare Gruppe, wie ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, steht, mit einer Verbindung der Formel A-M umgesetzt, in der A die oben angeführte Bedeutung hat und M ein Kation, wie Na+, K+, ein Ammoniumion, ein Tri- oder Tetraalkyl-ammoniumion, z.B. einTetrabutylammoniumion, darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthylacetat, Di-chlormethan, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretri-amid, über einen ausreichenden Zeitraum und bei einer zur vollständigen Durchführung der gewünschten Umsetzung geeigneten Temperatur, gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 60 °C durchgeführt.

Das zweite Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

40

umsetzt, Y stellt eine abspaltbare bzw. sich entfernende Gruppe, wie Brom, Jod, eine Halogensulfonyloxygruppe, z.B. Chlorsulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, a-Halogenalkoxy-sulfonyloxy, oder eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-sulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxy-, Tosyloxy-oder Brombenzolsulfonyloxygruppe, dar, und Y ist eine besser entfernbare Gruppe als X.

Die Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie dies für die Herstellung der bekannten Verbindungen der Formel V beschrieben ist, durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Äthylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexa-methylphosphorsäuretriamid, und gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 60 °C.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung kann der Substituent X in der Formel VII vorher gegen eine besser abspaltbare Gruppe ausgetauscht werden.

Die angeführten Umsetzungen werden insbesondere in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Äthylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, unter den oben erwähnten Bedingungen und üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 60 °C durchgeführt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel h h

(x)

50

0

-n-

ît c-o-ch-a 11 1 O R«

r^-ch=n oder ein Trialkylsilylderivat dieser Verbindung, mit einem re-(VIII) 55 aktionsfähigen Derivat eines Amids oder Thioamids der Formel worin M ein Kation ist, mit einer Verbindung der Formel

R,-CH=Z

(XI)

A-CH-X I

R2

(VII)

60 worin

Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, umsetzt und die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines entsprechenden Salzes isoliert.

Die Verbindungen der Formel X können erhalten werden, 65 indem man eine Verbindung der Formel A-M mit einem 6-Aminopenicillansäureester der Formel IX oder einem Derivat desselben mit geschützter Aminogruppe, z.B. einem Trialkylsilylderivat, umsetzt.

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(IX)

g-o-ch-x I I 0 E„

Die Umsetzung kann in einem geeigneten organischen i0 Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 30 °C, durchgeführt werden.

Anderseits können die Zwischenverbindungen der Formel X auch durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure oder einem Salz oder einem Derivat derselben, das eine geschützte 15 Aminogruppe hat, mit einer Verbindung der Formel VII hergestellt werden.

Als Beispiele für reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der Formel XI können in nicht-einschränkender Weise folgende Typen von Verbindungen erwähnt werden: Imini- 20 umchloride, Iminiumäther, Iminiumthioäther und Amid-acetale.

Die Umsetzungen mit den erwähnten reaktionsfähigen Derivaten sind dem Fachmann auf diesem Gebiet für die Herstellung von Amidinopenicillansäurederivaten gut bekannt. 25

Gemäss einerweiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung werden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X oder eines Trialkylsilylderivats derselben mit einer Verbindung der Formel 30

H2N® = CH-Z-R7X'e

(XII)

in der X' ein Halogenion darstellt und Z wie oben definiert ist und R7 eine Niederalkyl- oder Benzylgruppe darstellt, herge- 35 stellt, wobei die Wasserstoffatome der 6-Aminogruppe in der Formel X durch die Gruppe R-7-Z-CH = ersetzt werden.

Ohne Isolierung des dabei gebildeten Reaktionsproduktes wird der Reaktionsmischung dann ein Amin der Formel Rj-H, in der Rj die oben angeführte Bedeutung hat, zugesetzt40 und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder Benzol, gewöhnlich bei Raumtemperatur 45 oder niedrigerer Temperatur durchgeführt. Der erste Teil der Reaktion geht rasch vor sich, und nach dem Zusatz des Amins R]-H wird die Reaktionsmischung im allgemeinen bei Raumtemperatur oder niedrigerer Temperatur stehengelassen, bis die Umsetzung beendet ist. 50

Die Zwischenverbindungen der Formeln VII und X sind bisher unbekannte Verbindungen.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln V, VI, Vili, IX, XI und XII sind bekannt oder können mit Hilfe von Methoden erhalten werden, die jenen für die Herstellung von ähn- 55 liehen bekannten Verbindungen analog sind.

Die meisten Ausgangsverbindungen der Formel A-M oder die entsprechenden Säuren sind gleichfalls bekannte Verbindungen. Neue Verbindungen sind Säuren und Salze, in welchen A ein Rest der Formel II ist, in der R4 für bestimmte 60 Acylaminogruppen steht. Diese zuletzt erwähnten Verbindungen sind Penicillansulfone, die mit Hilfe bekannter Methoden gewonnen werden können.

Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise gereinigt und isoliert werden und sie werden entweder als sol- 65 che oder in Form eines Salzes erhalten.

In manchen Fällen können die Verbindungen in Form von diastereomeren Mischungen, die gewünschtenfalls durch

Anwendung bekannter Verfahren, z.B. durch Chromatographieren, getrennt werden können, gewonnen werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Mischungen zu schaffen, die für die Behandlung Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar und für eine enterale, parenterale oder topische Anwendung geeignet sind.

Zur Erreichung dieses Zieles enthalten die erfindungsgemässen Mischungen als Wirkstoff mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen der Formel I und deren oben definierten Salzen, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

In diesen Mischungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Stoff zum Träger variieren und der Gehalt an Wirkstoff 1 bis 95 Gew.-% betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragées, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen u.dgl., welche die Verbindungen der Formel I oder deren nicht-toxische Salze, gemischt mit Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthalten, verarbeitet werden.

Zur Fertigstellung der Mischungen können pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Hilfsstoffe verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Poly-alkylenglykol, Puffer und andere bekannte Träger, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel für Medikamente sind samt und sonders geeignet.

Ferner können die Mischungen auch andere therapeutische Wirkstoffe, die zweckmässig zusammen mit den gegenständlichen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell wirkende Stoffe, Antitussiva, schmerzstillende Drogen, Probenecid u.a., enthalten. Insbesondere sind antibakterielle Stoffe, wie Penicilline oder Cephalosporine, die synergistisch mit einer oder beiden aktiven Komponenten, die bei einer in vivo-Hydrolyse der erfindungsgemässen Verbindungen gebildet werden, wirken, geeignet.

Die Verbindungen der Formel I können entweder als solche oder in Form eines Salzes verwendet werden. Die Verbindungen als solche sind in Wasser nur schwach löslich, wogegen viele ihrer Salze, z.B. die Hydrochloride, in Wasser leicht löslich sind.

Wie oben erwähnt, können die gegenständlichen Verbindungen zu pharmazeutischen Verabreichungsformen einschliesslich von Suspensionen und nicht-wässerigen Salben verarbeitet werden. Eine pharmazeutische Zubereitung für eine orale Behandlung kann in Form einer Suspension einer der gegenständlichen Verbindungen vorliegen und dabei 10 bis 100 mg/ml des Trägers enthalten.

Eine Dosiseinheit der erfindungsgemässen Mischungen wird auf solche Weise gewählt, dass die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. In der Humantherapie werden die gegenständlichen Verbindungen (Erwachsenen) zweckmässig in Form von Dosiseinheiten von Mischungen bzw. Zusammensetzungen verabreicht, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, berechnet als Verbindung der Formel I, enthalten.

Unter der Bezeichnung «Dosiseinheit» ist eine einheitliche, d.h. einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung desselben mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält.

9 646176

In Form einer Dosiseinheit kann eine Verbindung der ge- wasserstoffsäure unter Rühren auf 1,5 eingestellt und die or-

genständlichen Art einmal oder mehrmals täglich in geeigne- ganische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit ten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand 25 ml Äthylacetat neuerlich extrahiert, die vereinigten organi-

des Patienten und entsprechend der Anordnung des behan- sehen Auszüge wurden mit gesättigter wässeriger Natrium- '

delnden Arztes, verabreicht werden. s chloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum einge-

Demnach wird eine tägliche Dosis vorzugsweise von einer dampft. Der auf diese Weise erhaltene amorphe Rückstand

Menge von 0,25 bis 15 g einer Verbindung der Formel I oder wurde aus Äther-Diisopropyläther kristallisiert und lieferte von einer äquivalenten Menge eines Salzes derselben der oben dabei 6a-Brompenicillansäure-1,1 -dioxid mit Fp.

definierten Art gebildet sein, wobei eine solche Dosis zweck- 124-127 °C.

mässig in mehrere Einzeldosen geteilt sein kann. i0 Durch Zusatz von 1 m Kalium-2-äthylhexanoat in 3,6 ml

Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die Aceton zu einer Lösung von 0,94 g (3 mmol) (6a-Brompeni-

an Infektionskrankheiten leiden, stellen Tabletten oder Kap- cillansäure-1,1-dioxid in 12 ml Aceton unter Rühren wurde sein, gewünschtenfalls in Form von Mischungen mit verzö- ein kristallines Kaliumsalz dieser Verbindung erhalten.

gerter Wirkstoffabgabe, die geeignete Form einer pharmazeu- Das NMR-Spektrum von Kalium-6a-brompenicillanat-

tischen Verabreichung dar. 15 1,1-dioxid (CD3OD) zeigte Signale bei S = 1,48 (s, 3H;

In der Veterinärpraxis können die oben erwähnten phar- 2-CH3), 1,59 (s, 3H; 2-CH3), 4,48 (s, IH; 3-H), 5,10 (d,

mazeutischen Mischungen, vorzugsweise in Form von Dosi- J=2Hz, IH; 6-H) und 5,35 (d, J=2Hz, IH; 5-H) ppm. Te-

seinheiten mit einem Gehalt von 50 mg bis zu 25 g einer Ver- tramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

bindung der Formel I oder einer entsprechenden Menge eines Herstellung 2:6a-Chlorpenicillansäure-1,1 -dioxid:

Salzes einer solchen Verbindung, gleichfalls verwendet 20 Bei Verwendung von Kalium-6a-chlorpenicillanat an werden. Stelle von Kalium-6a-brompenicillanat bei dem Verfahren

Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, gemäss Herstellung 1 wurde 6 a-Chlorpenicillansäure-1,1-

insbesondere Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirk- dioxid aus Diisopropyläther in kritallisierter Form erhalten.

Stoff auf intramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Fp. 134-137 °C.

Form, z.B. als Salbe, oder zusammen mit einem im wesent- 25 Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 8 = 1,50

liehen wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel in (s, 3H; 2-CH3), 1,64 (s, 3H; 2-CH3), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,70

Form von Granalien verabreicht werden. (d, J=l,5Hz, 1H; 6-H) und 5,18 (d,J=l,5Hz, 1H;5-H)

Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, verab- ppm. Tetramethylsilan (TMS) wurde als innerer Standard reicht man gewöhnlich eine wirksame Menge einer Verbin- verwendet.

dung der Formel I, entweder als solche oder in Form eines 30 Ein kristallines Kaliumsalz dieser Verbindung wurde

Salzes der oben definierten Art und vorzugsweise in Form der durch Zusatz einer äquimolaren Menge von 0,8 m Kalium-2-

oben erwähnten Dosiseinheiten. Die Verbindungen der For- äthylhexanoat in Aceton zu einer Lösung von 6a-Chlorpeni-

mel I werden typischerweise in Mengen von 3 bis 200 mg/kg cillansäure-1,1-dioxid in Aceton unter Rühren erhalten.

Körpergewicht des Patienten pro Tag verabreicht, was bei er- Herstellung 3: Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid:

wachsenen menschlichen Patienten einer Menge von 0,25 bis 35 Einer Lösung von 1,17 g (5 mmol) Penicillansäure-1,1-

15 g pro Tag oder einer äquivalenten Menge eines Salzes der dioxid in 7,5 ml Dimethylformamid wurden 0,98 ml oben definierten Art einer Verbindung der Formel I ent- (7 mmol) Triäthylamin und 2,18 ml (30 mmol) Chlorjod-

spricht. methan zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtempe-

Bei der Behandlung von Patienten können die gegen- ratur 4 h lang gerührt. Nach Verdünnung mit 30 ml Äthyl-

ständlichen Verbindungen allein oder zusammen mit anderen 40 acetat wurde die Mischung dreimal mit jeweils 10 ml Wasser therapeutisch aktiven Verbindungen, z.B. Probenecid, die bei und hierauf mit 5 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von der Bekämpfung der Bakterieninfektion helfen, verwendet Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein-

werden. eine solche kombinierte Behandlung kann mit Mi- gedampft, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines schungen, die mehrere oder alle der therapeutischen Wirk- gelblichen Öls, das aus Äther-Petroläther kristallisierte, zu-

stoffe enthalten, durchgeführt werden, oder die Wirkstoffe 45 rückblieb. Fp. 94-96 °C.

können in Form von getrennten Mischungen verabfolgt wer- Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 5 = 1,47 den, wobei diese gleichzeitig oder in geeigneten Intervallen ge- (s, 3H; 2-CH3), 1,66 (s, 3H; 2-CH3), 3,53 (d, J=3Hz, 2H;

geben werden können. 6a-H und 6ß-H), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,68 (t, J=3Hz, 1H;

Bei der Behandlung von Patienten kann die tägliche Dosis 5-H) und 5,85 (ABq, J=6Hz, 2H; OCH2Cl) ppm. TMS

entweder auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z.B. 50 wurde als innerer Standard verwendet.

zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabfolgt werden.

Im folgenden sind unter der Bezeichnung «Herstellung» Herstellung 4:1 -Chloräthylpenicillanat-1,1 -dioxid:

Verfahren für die Herstellung der neuen Ausgangsstoffe und Bei Anwendung der in Herstellung 3 beschriebenen Ver-

Zwischenverbindungen im einzelnen beschrieben. fahrensweise, jedoch unter Verwendung von 1-Chlor- 1-jod-

Herstellung 1: 6a-Brompenicillansäure-1,1-dioxid: 55 äthan statt Chlorjodmethan und Erhöhung der Reaktionszeit

Einer Lösung von 1,90 g (12 mmol) Kaliumpermanganat auf 16 h, wurde rohes 1-Chloräthylpenicillanat-1,1-dioxid in in 35 ml Wasser und 1,36 ml (24 mmol) Essigsäure wurde un- Form eines gelben Öls erhalten, das durch Trockensäulen-

ter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C tropfenweise chromatographieren auf Silicagel (Äthylacetat-Petroläther,

eine einskalte Lösung von 1,91 g (6 mmol) Kalium-6a-brom- 7:3) gereinigt werden konnte.

penicillanat in 25 ml Wasser zugesetzt. Nach Beendigung des 60 Herstellung 5: Chlormethyl-6a-brompenicillanat-l, 1 -

Zusatzes (etwa 15 min) wurde die Mischung noch 20 min lang dioxid:

bei dieser niedrigen Temperatur gerührt. Dann wurde das Wenn bei dem Verfahren gemäss Herstellung 3 statt Peni-

Kühlbad entfernt und die Mischung mit 1,52 g (8 mmol) fe- cillansäure-1,1 -dioxid die Verbindung 6a-Brompenicillansäu-

stem Natriumpyrosulfit versetzt, um überschüssiges Oxida- re-1,1 -dioxid benutzt wurde, wurde Chlormethyl-6a-brompe-

tionsmittel zu reduzieren. Die ausgefallenen Manganoxide nicillanat-1,1 -dioxid in Form eines gelblichen Öls erhalten,

wurden abfiltriert, und das Filtrat (etwa 60 ml) wurde mit Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 5 = 1,48

20 g tm Natriumchlorid und 50 ml Äthylacetat versetzt. Der (s, 3H; 2-CH3), 1,64 (s, 3H; 2-CH3), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,71

pH-Wert der Mischung wurde durch Zusatz von 4 n Chlor- (d, J = l,5Hz, 1H; 6-H), 5,17 (d, J= 1,5 Hz, 1H; 5-H) und

646176 10

5,80 (ABq, J = 6Hz, 2H; 0CH2C1) ppm. TMS wurde als inne- Der Rückstand wurde aus Äthylacetat (250 ml)-Petroläther rer Standard verwendet. (500 ml) umkristallisiert und ergab die reine Verbindung mit

* »»* "c- m s : ♦ «v <•- '** w säure-1,1-dioxid und Triäthylamin bei dem Verfahren von 5 B. 6ß-Aminopenicillansäure-l,l-dioxid-hydrat: Herstellung 3 verwendet und dabei Chlormethyl-6ß-brompe- Eine filtrierte Lösung von 15,3 g 6ß-Benzyloxycarbonyl-nicillanat als viskoses Öl gewonnen. aminopenicillansäure-1,1-dioxid und 4 g Kaliumhydrogen-Herstellung 7: Chlormethylclavulanat: carbonatin 160 ml Wasser wurde über 5 g 10% Pd/BaS044h Beim Nacharbeiten des in Herstellung 3 beschriebenen lang unter schwach erhöhtem Druck hydriert. Nach Filtrieren Verfahrens unter Ersatz von Penicillansäure-1,1 -dioxid und io und Extraktion mit 100 ml Äthyläther wurde der pH-Wert Triäthylamin durch Natriumclavulanat wurde Chlormethyl- der eisgekühlten, wässerigen Lösung auf 2,5 eingestellt. Der clavulanat erhalten. dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser geHerstellung 8: Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid: waschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren Einer Suspension von 1,08 g Kaliumpenicillanat-l,l-di- aus Dimethylformamid-Wasser wurde das reine Monohydrat oxidin 12mlDimethylformamid wurden 1,6 gBis-chlor- 15 , ,, c in„ w , 20 .

methylsulfat zugesetzt, und die Mischung wurde 45 min lang erhalten. Fp. 199-200 C(Zers.).[o] D : +252,9 (c=l,Di-

bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml methylformamid).

Äthylacetat wurde sie mit Wasser und anschliessend mit wäs- Herstellung 12: Chlormethyl-l-l-dioxopenicillanat:

seriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und Eine Mischung von 2,7 g (10 mmol) Kalium-1,1-dioxope-

im Vakuum eingedampft. Dabei wurde als Rückstand ein Öl 20 nicillanat, 6,0 g (60 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und erhalten, das durch Chromatographieren auf Silicagel gerei- 0,34 g (1 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in nigt wurde und dabei die gewünschte Verbindung, die sich 10 ml Wasser und 15 ml Dichlormethan wurde mit 1,5 ml mit der in Herstellung 3 beschriebenen Verbindung als iden- Chlormethylchlorsulfat versetzt. Die Mischung wurde 1 h tisch erwies, ergab. lang bei 30 °C gerührt und dann filtriert, worauf die organi-

Herstellung 9: Chlormethyl-6a-chlorpenicillanat-1,1- 25 sehe Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet dioxid: wurde. Nach Verdünnen mit 25 ml Propanol-2 wurde die Lö-

Wenn bei dem Verfahren von Herstellung 3 6a-Chlorpeni- sung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt cillansäure-1,1-dioxid statt Penicillansäure-1,1-dioxid ver- und 1 h lang bei einer Temperatur von 5 °C stehengelassen,

wendet wurde, wurde Chlormethyl-6a-chlorpenicillanat-1,1- Dann wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit kaltem dioxid als viskoses Öl erhalten. 30 Propanol-2 gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die

Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei S = 1,48 Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit Fp.

(s, 3H; 2-CH3), 1,64 (s, 3H; 2-CH3), 4,47 (s, 1H; 3-H), 4,68 94-96 °C erhalten wurde.

(d, J = 1,5Hz, 1H; 6-H), 5,17 (d, J= 1,5Hz, 1H; 5-H) und 5,81 Herstellung 13: l-Chloräthyl-l,l-dioxopenicillanat:

(ABq, J = 6Hz, 2H; OCH2Cl) ppm.TMS wurde als innerer Einer Mischung von 40,7 g (0,15 mol) Kalium-1,1 -dioxo-

Standard verwendet. 35 penicillanat, 25,5 g (0,15 mol) Silbernitrat und 7,5 g Silber-

Herstellung 10: Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid: oxidin750mlAcetonitrilwurden42ml 1-Chlor-l-jodäthan

Zu einer Lösung von 5,6 g (20 mmol) Chlormethylpenicil- zugesetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 48 h bei lanat-1,1-dioxid in 45 ml Aceton wurden 9 g Natriumjodid Raumtemperatur wurden die Silbersalze abfiltriert, und das zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der gerührt, 1,15g ausgefallenes Natriumchlorid wurden abfil- 40 Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und die Lö-

triert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der sung mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewa-

auf diese Weise erhaltene Rückstand mit Äthylacetat-Äther sehen, filtriert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chro-

(1:1 behandelt. 6 g unlösliches Natriumjodid wurden abfil- matographieren des Rückstandes auf Silicagel (Hexan-Äthyl-

triert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck ein- acetat, 3:2) ergab die Titelverbindung in Form einer kristalli-

gedampft. 45 nen Mischung der beiden Diastereomeren mit Fp.

Das als Rückstand verbleibende Öl wurde durch Säulen- 130-132 °C.

chromatographieren auf Silicagel (Äthylacetat-n-Hexan, 4:6) Herstellung 14: l-Jodäthyl-l,l-dioxopenicillanat:

gereinigt und ergab dabei die Titelverbindung in Form von Eine Lösung von 30 g (etwa 0,1 mol) l-Chloräthyl-1,1-

farblosen Kristallen aus Äther. Fp. 101-102 °C. dioxopenicillanat in 100 ml Aceton wurde mit 30 g (0,2 mol)

Herstellung 11: 6ß-Aminopenicillansäure-1,1-dioxid- 50 Natriumjodid versetzt und die Mischung bei der Temperatur hydrat: der Umgebung 3 Tage lang gerührt. Dann wurde eine wässe-

A. 6ß-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäure-l,l- rige Lösung von Natriumthiosulfat zugesetzt und das Aceton dioxid: im Vakuum entfernt. Das abgeschiedene Öl wurde in Äthyl-

Einer Lösung von 63,5 g 6ß-Benzyloxycarbonylaminope- acetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrock-

nicillansäure und 18,1g Kaliumhydrogencarbonat in 55 net und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verblei-

1125 ml Wasser wurde unter Rühren langsam im Verlauf von bende Öl wurde auf Silicagel chromatographiert (Hexan-

etwa 45 min bei einer Temperatur von 0 °C eine Lösung von Äthylacetat, 3:1) und ergab eine kristalline Mischung (Fp.

38 g Kaliumpermanganat in 915 ml Wasser zugesetzt. Wäh- 134-136 °C) der diastereomeren 1-Jodäthyl- und 1-Chlor-

rend der Oxidation wurde in der Reaktionsmischung durch äthylester, die gemäss den Ergebnissen einer mikroanalyti-

Zusatz von verdünnter Schwefelsäure ein pH-Wert von 6,5 60 sehen Jodbestimmung 40% der Jodverbindung enthielt,

aufrechterhalten. Unlösliches Material wurde durch Filtrie- Herstellung 15: Chlormethyl-6ß-brompenicillanat:

ren entfernt und das Filtrat mit Äthyläther extrahiert. Die ge- Einer Lösung von 0,96 g (3 mmol) Kalium-6ß-brompeni-

bildete wässerige Phase wurde neuerlich filtriert und dann cillanat und 1,80 §, (18 mmol) Kaliumbicarbonat in 9 ml nach Zusatz von 600 ml Äthylacetat unter Rühren auf einen Wasser und 9 ml Äthylacetat wurden 0,10 g (0,3 mmol) Te-

pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die organische Schicht wurde 65 trabutylammoniumhydrogensulfat und anschliessend 0,45 ml abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 300 ml zu- (4,5 mmol) Chlormethylchlorsulfonat zugesetzt, und die Mi-

sätzlichem Äthylacetat ausgezogen. Nach Trocknen wurden schung wurde bei Raumtemperatur 1,5 hlang gerührt. Dann die vereinigten Äthylacetatauszüge im Vakuum eingedampft, wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige

11 646176

Phase neuerlich mit 9 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinig- Herstellung 19 : Chlormethyl-1,1 -dioxo-6a-chlorpeni-ten organischen Auszüge wurden zweimal mit je 5 ml Wasser cillanat:

gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf Bei Verwendung von Kalium-1,1-dioxo-6a-chlorpenicil-ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Das erhaltene Konzen- lanat an Stelle von Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem Vertrat wurde einer Trockensäulenchromatographie auf Silicagel 5 fahren gemäss Herstellung 15 wurde die Titelverbindung in (Petroläther-Äthylacetat, 9:1) unterworfen und ergab reines Form von farblosen Kristallen aus Äther-Diisopropyläther sen'ölTet^yl"6ß"br°mPeniCillanat ÌnFOrme'nes^ast erhalten. Fp. 111-113 °C. [a] g : +210° (c = 0,5, CHC13).

Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 6= 1,54 Herstellung 20: Jodmethyl-1,1 -dioxo-6a-chlorpeni-

(s, 3H; 2-CH3), 1,70 (s, 3H; 2-CH3), 4,54 (s, 1H; 3-H), 5,35 io cillanat:

und 5,59 (2d, J = 4Hz, 2H; 5-H und 6-H) und 5,77 (ABq, Wenn Chlormethyl-l,l-dioxo-6a-chlorpenicillanat statt J = 5Hz, 2H; OCH2Cl) ppm. TMS wurde als innerer Standard Chlormethyl-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren gemäss verwendet. Herstellung 16 verwendet wurde, wurde die Titelverbindung

Herstellung 16: Jodmethyl-6ß-brompenicillanat: in Form eines farblosen Schaums gewonnen.

Eine Lösung von 0,82 g (2,5 mmol) Chlormethyl-6ß- is Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei ô = 1,49

brompenicillanat in 5 ml Aceton wurde mit 0,75 g (5,0 mmol) (s, 3H; 2-CH3), 1,62 (s, 3H; 2-CH3), 4,41 (s, 1H; 3-H), 4,66

festem Natriumjodid versetzt, und nach Schutz gegen Licht- und 5,16 (2d, J = 1,5 Hz, 2H; 5-H und 6-H) und 6,01 (ABq, einwirkung wurde die Mischung 24 h lang bei Raumtempera- J = 5Hz, 2H; OCH2J) ppm. TMS wurde als innerer Standard tur gerührt. Ausgefallenes Natriumchlorid wurde abfiltriert verwendet.

und zweimal mit je 1 ml Aceton gewaschen, und das Filtrat 20 Herstellung 21 : Chlormethyl-1,1 -dioxo-6a-brompeni-

wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand cillanat:

erhalten wurde, der in 20 ml Äthylacetat wieder gelöst wurde. Es wurde Kalium-1, l-dioxo-6a-brompenicillanat statt

Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit je 10 ml Wasser ge- Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren von Herstel-

waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Einen- lung 15 benutzt und dabei die Titelverbindung in Form von gen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 farblosen Kristallen aus Äther-Diisopropyläther erhalten.

5 ml einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Ver- p q. r , 20 , pt-TM \

wendung von Petroläther-Äthylacetat (9:1) als Elutionsmittel D ' ' '

unterworfen. Fraktionen, welche, wie durch Dünnschicht- Herstellung 22: Jodmethyl-1,1 -dioxo-6a-brompeni-chromatographie festgestellt wurde, die reine Titelverbindung cillanat:

enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. 30 Bei Anwendung des in Herstellung 16 beschriebenen Ver-

Dabei wurde 6ß-Brompenicillanat in Form eines schwach fahrens unter Verwendung von Chlormethyl-l,l-dioxo-6a-

gelblichen Öls erhalten. brompenicillanat statt Chlormethyl-6ß-brompenicillanat

Das NMR-Spektrum zeigte Signale bei 8 = 1,55 (s, 3H; wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums

2-CH3), 1,69 (s, 3H; 2-CH3), 4,50 (s, 1H; 3-H), 5,34 und 5,57 gewonnen, der nicht zur Kristallisation gebracht werden

(2d, J = 4Hz, 2H; 5-H und 6-H) und 5,97 (ABq, J = 5Hz, 2H; " konnte.

OCH2J) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 8 = 1,49

Herstellung 17: Chlormethyl-l,l-dioxo-6ß-(2,6-dimeth- (s> 2-CH3), 1,63 (s, 3H; 2-CH3), 4,41 (s, 1H; 3-H), 4,70

oxybenzamido)-penicillanat: und 5,16 (2d, J= 1,5Hz, 2H; 5—H und 6—H) und 6,01 (ABq,

1,8 ml (18 mmol) Chlormethylchlorsulfat wurden im Ver- J = 5Hz, 2H; OCH2J) ppm. TMS wurde als innerer Standard lauf von 20 min bei Raumtemperatur einer Mischung von 40 verwendet.

6,2 g (15 mmol) l,l-Dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)- Herstellung 23: Chlormethyl-6ß-jodpenicillanat:

penicillansäure (Methicillinsulfon), 8,7 g (87 mmol) Kalium- Verwendung von Kalium-6ß-jodpenicillanat an Stelle hydrogencarbonat und 0,51 g (1,5 mmol) Tetrabutylammo- von Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren von niumhydrogensulfat in 15 ml Wasser und 15 ml Dichlormeth- Herstellung 15 wutde die Titelverbindung in Form eines an zugesetzt. 45 schwach gelblichen Öls erhalten.

Nach Rühren über weitere 15 min wurde die organische ^as NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 8 = 1,52

Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft (s> ^H; 2-CH3), 1,71 (s, 3H; 2-CH3), 4,55 (s, 1H; 3-H), 5,40

und ergab ein Öl, das aus 96%igem Äthanol kristallisierte und 5,63 (2d, J = 3,5Hz, 2H; 5-H und 6-H) und 5,78 (ABq,

und dabei farblose Kristalle mit Fp. 142-143 °C (Zers.) lie- ^ = 5,5Hz, 2H; OCH2Cl) ppm. TMS wurde als innerer Stan-

ferte. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton-Was- dard verwendet.

ser wurde eine analytisch reine Probe mit Fp. 154-155 °C Herstellung 24: Jodmethyl-6ß-jodpenicillanat:

20 Wenn Chlormethyl-6ß-jodpenicillanat statt Chlormethyl-

(Zers.) erhalten, [a] ^ : +195° (c= 1, CHC13). 6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren gemäss Herstellung

Herstellung 18: Jodmethyl-l,l-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxy- „ 16 benutzt wurde, wurde die Titelverbindung als gelbliches Öl benzamido)-penicillanat: gewonnen.

3 g (20 mmol) Natriumjodid wurden einer Lösung von Das NMR-Spektrum (CDC13), zeigte Signale bei 8 = 1,53

2,31 g (5 mmol) Chlormethyl-l,l-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxy- (s' 2-CH3), 1,70 (s, 3H; 2-CH3), 4,53 (s, 1H; 3 H), 5,39

benzamido)-penicillanat in 10 ml Aceton zugesetzt, und die und 5,61 (2d, J = 3,5Hz, 2H; 5-H und 6-H) und 6,00 (ABq,

Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. ^ = 5,5Hz, 2H; OCH2J) ppm. TMS wurde als innerer Stan-

Durch Zusatz von Wasser wurde die Titelverbindung in kri- dard verwendet.

stalliner Form ausgefällt, und die Kristalle wurden abfiltriert Herstellung 25: Chlormethyl-6ß-chlorpenicillanat:

und im Vakuum getrocknet. Fp. 153-156 °C (Zers.). Es wurde Kalium-6ß-chlorpenicillanat statt Kalium-6ß-

Das Produkt wurde in einer Mischung von Aceton und brompenicillanat bei dem Verfahren von Herstellung 15 be-

96%igem Äthanol gelöst, das Aceton im Vakuum entfernt 65 ™tzt und dabei die Titelverbindung in Form eines farblosen und die gewünschte Verbindung kristallisiert. Durch Wieder- Ols erhalten.

holung dieser Vorgangsweise konnte der Fp. auf 169-170 °C ^as NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 8—1,53

20 (s, 3H; 2-CH3), 1,69 (s, 3H; 2-CH3), 4,54 (s, 1H; 3-H), 5,24

(Zers.) erhöht werden, [et] D : +197° (c=l,CHCl3). und 5,62 (2d,J=4Hz,2H; 5-H und 6-H) und 5,80 (ABq,

646176

12

J=5Hz, 2H; 0CH2C1) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 26: Jodmethyl-6ß-chlorpenicillanat:

Bei Anwendung des in Herstellung 16 dargelegten Verfahrens unter Verwendung von Chlormethyl-6ß-chlorpenicilla-nat statt Chlormethyl-6ß-brompenicillanat konnte die Titelverbindung in Form eines schwach gelblichen Öls gewonnen werden.

Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 8= 1,52 (s, 3H; 2-CH3), 1,69 (s, 3H; 2-CH3), 4,52 (s, 1H; 3-H), 5,22 und 5,58 (2d, J=4Hz, 2H; 5-H und 6-H) und 5,99 (ABq, J=5Hz, 2H; OCH2J) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 27: Chlormethyl-6ß-brompenicillanat:

A. Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat:

Bei Verwendung von Kalium-6,6-dibrompenicillanat statt Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem in Herstellung 15 angeführten Verfahren wurde die Titelverbindung als schwach gelbliches Öl, das aus Äther-Diisopropyläther kristallisierte,

erhalten. Fp. 105-107 °C. [a] ^ : + 206° (c=0,5, CHC13).

Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 8 = 1,54 (s, 3H; 2-CH3), 1,66 (s, 3H; 2-CH3), 4,60 (s, 1H; 3-H), 5,80 (ABq, J=5Hz, 2H; OCH2Cl) und 5,83 (s, 1H; 5-H) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

B. Chlormethyl-6ß-brompenicillanat:

Einer Lösung von 1,63 g (4 mmol) Chlormethyl-6,6-di-brompenicillanat in 40 ml trockenem Benzol wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °C unter Rühren 1,16 g (4 mmol) Tri-n-butylzinnhydrid zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 h wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde durch Trockensäulenchromatographieren auf Silicagel (Petroläther-Äthylacetat, 85:15) gereinigt und ergab reines Chlormethyl-6ß-brompenicillanat als schwach gelbliches Öl.

Das NMR-Spektrum der Verbindung war identisch mit dem der in Herstellung 15 beschriebenen Verbindung.

Herstellung 28: Brommethyl- 1,1-dioxo-penicillanat:

Eine Lösung von 1,0 g Natriumbromid in 10 ml N,N-Di-methylformamid wurde mit 0,28 g (1 mmol) Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Äthylacetat wurde die Mischung viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographieren auf Silicagel gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls.

Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Signale bei 8 = 1,49 (s, 3H; 2-CH3), 1,64 (s, 3H; 2-CH3), 3,52 (m, 2H; 6-H), 4,47 (s, 1H; 3-H), 4,75 (m, 1H; 5-H) und 5,98 (ABq, J=4,5Hz, 2H; OCH2Br) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.

Beispiel 1

l,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-aze-pin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von 1,87 g (5 mmol) Chlormethyl-6-[(hexa-hydro-1 -H-azepin- l-yl)-methylenamino]-penicillanat in 25 ml Dimethylformamid wurde mit 1,36 g (5 mmol) Kali-umpenicillanat-1,1-dioxid versetzt und die Mischung 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 75 ml Äthylacetat zugesetzt, und die Mischung wurde viermal mit je 25 ml Wasser zur Entfernung von Dimethylformamid gewaschen. Die zurückbleibende organische Phase wurde getrocknet und durch Rühren mit Holzkohle entfärbt. Nach Entfernung der Holzkohle durch Filtrieren und Einengen des Filtrats auf ein Volumen von etwa 30 ml wurden 25 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 4 n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren 5 auf 2,6 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum (D20) zeigte Signale bei 8 = 1,48 und 1,55 (2s, 6H; C(CH3)2), 1,60 und 1,72 (2s, 6H; C(CH3)2), 10 1,68 (b, 8H; CH2CH2CH2), 3,65 (m, 6H; CH2NCH2,6<x-H und 6ß-H), 4,68 (s, 1H; 3-H), 4,75 (s, 1H; 3-H), 5,08 (dd, J1=4Hz, J2=2Hz, 1H; 5-H), 5,56 (d, J=4Hz, 1H; 6-H), 5,68 (d, J=4Hz, 1H; 5-H), 6,02 (s, 2H; 0CH20) und 8,03 (s, 1H; N-CH=N) ppm. TMS wurde als äusserer Standard ver-15 wendet.

Einer Lösung von 0,5 g des erwähnten Produktes in 1,5 ml Methanol wurde Isopropanol zugesetzt, bis eine Trübung auftrat, und dann wurde durch Kratzen eine Kristallisation eingeleitet. Nach Stehenlassen im Kühlschrank über 24 h 20 wurden die Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen, kristallinen Produktes mit einem schlecht definierten Schmelzpunkt (langsame Zersetzung bei über 120 °C) erhalten.

25 Das UR-Spektrum (KBr) zeigte Banden bei v = 1690 und 1790 (breit) cm-1.

Beispiel 2

1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-aze-30 pin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

1,41 g (5 mmol) Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid wurden einer Lösung von 1,63 g (5 mmol) 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure und 0,7 ml (5 mmol) Triäthylamin in 25 ml Dimethylformamid zuge-35 setzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 75 ml Äthylacetat wurde die Mischung viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen und die verbleibende organische Phase getrocknet und mit Holzkohle entfärbt. Dann wurde die Holzkohle abfiltriert und das Fil-40 trat mit 35 ml Wasser versetzt. Der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde durch Zusatz von 2 n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf 2,8 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab eine amorphe Verbindung, die sich mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen 45 Verbindung als identisch erwies.

Beispiel 3 bis 11

Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 2 statt 6-[(Hexa-hydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillansäure die 50 in der folgenden Tabelle angeführten Amidinopenicillansäuren verwendet wurden, wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten.

Ausgangsmaterial

55

60

65

Beispiel

3

4

5

6

7

R,

Piperidyl-1

2,6-Dimethylpiperidyl-1

2-Methyl-hexahydro-1 H-azepin-1 -yl

3-Methyl-hexahydro-1 H-azepin-1 -y 1

4-Methyl-hexahydro-1 H-azepin- 1-yl

Beispiel

9

10

11

Ri

(Fortsetzung)

Hexahy dro-1 (2H)-azocin-1 -yl Octahydro-1 H-azonin-1 -yl cis-3-Azabicyclo[3.3.0]octyl-3-cis-8-Azabicyclo[4.3.0]nonyl-8

Beispiel 12

1 -( 1,1 -Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Verwendung von 1-Chloräthylpenicillanat-1,1-dioxid statt Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde l-(l,l-Dioxopenicillanoyl-oxy)-äthyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid in Form eines farblosen Schaums erhalten.

Beispiel 13

1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1H-azepin-l-yl)-amethylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Eine gekühlte Mischung von 5,85 g (18 mmol) 6-[(Hexa-hydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillansäure und 6,12 g (18 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 35 ml Dichlormethan und 35 ml Wasser wurde unter Rühren mit 18 ml 2 n wässeriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase neuerlich mit 15 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene farblose Öl wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Dem Konzentrat wurde in einer Portion eine Lösung von 5,6 g (15 mmol) Jodmethylpe-nicillanat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt. Ausgefallenes Tetrabutylammoniumjo-did wurde abfiltriert, das Filtrat mit 75 ml Wasser versetzt und der scheinbare pH-Wert der Mischung unter Rühren bei 5 °C mit n Chlorwasserstoffsäure auf 3,0 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, und unter einer Schicht von 50 ml Äthylacetat wurde der pH-Wert durch Zusatz von 0,5 m wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren auf 7,2 eingestellt. Nach Entfernung der organischen Schicht wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der Mischung wurde unter Rühren mit n Chlorwasserstoffsäure auf 3,0 gebracht. Die wässerige Phase wurde dann abgetrennt und gefriergetrocknet und lieferte dabei die Titelverbindung in Form eines farblosen, amorphen Pulvers.

Eine Lösung von 5 g dieses Produktes in 15 ml Äthanol wurde mit etwa 20 ml Isopropanol bis zum Auftreten einer Trübung versetzt und angeimpft. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa lh bildete sich ein schwerer, kristalliner Niederschlag. Die Mischung wurde allmählich mit 40 ml Isopropanol verdünnt und 3 h lang auf einer Temperatur von 5 "C gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol und anschliessend mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde 1,1-Di-oxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem schlecht definierten Schmelzpunkt (langsame Zersetzung bei einer Temperatur über 120 °C) erhalten. Diese Verbindung erwies sich als identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.

Beispiel 14

Clavulanoyloxymethy 1-6- [(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Verwendung von Natriumclavulanat statt Kaliumpe-

13 646176

nicillanat-1,1-dioxid bei dem Verfahren gemäss Beispiel 1 und Verminderung der Reaktionszeit auf 16 h wurde die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Schaums erhalten.

5

Beispiel 15

1,1 -Dioxo-6a-chlorpenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahy-dro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydro-chlorid:

10 Wenn bei der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise Chlormethyl-6a-chlorpenicillanat-l, 1-dioxid statt Chlormethylpenicillanat- 1,1 -dioxid benutzt wurde, wurde die Titelverbindung in Form eines gelblichen Pulvers gewonnen.

ls Beispiel 16

6ß-Brompenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-aze-pin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Es wurde bei dem Verfahren von Beispiel 2 Chlormethyl-6ß-brompenicillanat an Stelle von Chlormethylpenicillanat-20 1,1-dioxid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhalten.

Beispiel 17

1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 (2H)-25 azocin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Es wurde das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren nachgearbeitet und dabei 6-[(Hexahydro-l-(2H)-azocin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure statt 6-[(Hexahydro-lH-aze-pin-l-yl)-methyIenamino]-peniciIlansäure benutzt. Die Titel-30 Verbindung wurde in Form eines farblosen, gefriergetrockneten Pulvers gewonnen.

Das NMR-Spektrum (CD3OD, TMS als innerer Standard) zeigte Spitzen bei 5 = 1,46 (s, 3H; 2-CH3), 1,57 (s, 6H; 2-CH3), 1,74 (s, 3H; 2-CH3), 1,5-2,0 (m, 10H; (CH2)5), 35 3,2-3,8 (m, 6H; (CH2)2N, 6<x-H und 6ß-H), 4,48 (s, 1H; 3-H), 4,63 (s, 1H; 3-H), 4,93 (m, 1H, 5-H), 5,53 (d, J=4Hz, 1H; 6-H), 5,63 (d, J=4Hz, 1H, 5-H), 5,97 (s, 2H; 0CH20) und 8,18 (s, 1H; N-CH=N) ppm.

40 Beispiel 18

1-(1,1 -Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-[(hexahydro-1H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Einer Lösung von 4,53 g (8 mmol) Tetrabutylammoni-um-6-[(hexahydro-lH-azepin-lyl)-methylenamino]-penicilla-« nat in 40 ml Äthylacetat wurde eine Lösung von 8,13 g 1-Jod-äthyl-l,l-dioxopenicillanat (38% Reinheit, entsprechend 3,09 g, 8 mmol) in 25 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 5 min bei der Umgebungstemperatur wurde abgeschiedenes Tetrabutylammoniumjodid abfil-50 triert und mit Äthylacetat gewaschen. Aus dem Filtrat wurde die Titelverbindung mit n Chlorwasserstoffsäure (pH-Wert 3,0,5 °C) in eine wässerige Phase (40 ml) übergeführt und aus der wässerigen Phase mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (pH-Wert 7,0,5 °C) in eine organische Phase 55 (40 ml Äthylacetat) eingebracht. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und die Titelverbindung auf die oben beschriebene Weise neuerlich in eine wässerige Phase übergeführt. Durch Gefriertrocknen der wässerigen Phase wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen, festen Stoffes ge-60 wonnen.

Das NMR-Spektrum (D20) zeigte Spitzen bei S = 1,50 (s), 1,56 (s), 1,61 (s), 1,66 (d, J=7), 1,73 (s), 1,5-2,0 (m), 3,20-3,85 (m), 4,61 (s), 4,75 (s), 5,10 (m), 5,53 (d, J = 4), 5,68 (d, J = 4), 7,05 (q, J = 7) und 8,03 (s).

65

Beispiel 19

1,1 -Dioxo-6-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanoyl-

646 176

oxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochiorid:

0,7 g (2 mmol) Natrium-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat wurden einer eiskalten Lösung von 1,11 g (2 mmol) Jodmethyl-1,1-dioxo-6-(2,6-dimethoxy-benzamido)-penicillanat in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 30 min wurde die Mischung mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen.

Die organische Phase wurde mit Wasser gerührt, wobei Chlorwasserstoffsäure bis zum Vorliegen eines pH-Wertes von 3 zugesetzt wurde. Die wässerige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum (CD3OD), TMS als innerer Standard, zeigte Signale bei S = 1,47 (s, 3H; 2-CH3), 1,58 (s, 6H;

2-CHj), 1,76 (s, 3H; 2-CH3), 1,25-2,25 (m, 8H; (CH2)4), 3,5-4,0 (m, 4H; (CH2)2N), 3,83 (s, 6H; OCH3), 4,67 (s, IH;

3-H), 4,70 (s, IH; 3-H), 5,29 (d, J = 4Hz, IH; 5-H), 5,5-5,8 (m, 2H; 5-H und 6-H), 6,03 (m, 2H; 0CH20), 6,26 (d,

J=4Hz, IH; 6-H), 6,71 (d, 2H; arom. 3-H und 5-H), 7,41 (t, IH; arom. 4-H) und 8,21 (s, IH, N-CH = N) ppm.

Beispiel 20

Clavulanoyloxymethyl-6-[(hexahydro- lH-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat:

Einer Lösung von 0,23 g (0,5 mmol) Jodmethyl-6-[(hexa-hydro-1 H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat in 3 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden 0,1 g (0,5 mmol) Lithiumclavulanat zugesetzt. Nach 90 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 20 ml Äthylacetat versetzt und viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Zugabe von Chlorwasserstoffsäure bis pH-Wert 3 mit 20 ml Wasser gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit 10 ml Äthylacetat verrührt, wobei wässeriges Natriumbicarbonat bis pH 7 zugesetzt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und dabei als Rückstand ein Öl erhalten, das durch Chromatographieren auf 8 g Sephadex LH-20 gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde dann in Form eines farblosen Öls isoliert.

Das NMR-Spektrum (CDC13, TMS als innerer Standard) zeigte Signale bei S=1,49 (s, 3H; 2-CH3), 1,65 (s, 3H;

2-CH3), 1,4-2,0 (m, 8H; (CH2)4), 3,11 (d, J= 1) Hz, 1H; 6ß-H), 3,48 (dd, J= 17 Hz, J = 3Hz, 1H; 6ot-H), 3,3-3,6 (m, 4H; (CH2)2N), 4,22 (d, j = 7Hz, 2H; CH2OH), 4,41 (s, 1H;

3-H), 4,91 (t, J = 7Hz, 1H, C = CH), 5,08 (s, 1H; 3-H), 5,18 (d, J=4Hz, 1H; 6-H), 5,51 (d,j = 4Hz, 1H; 5-H), 5,68 (d, J = 3Hz, 1H; 5-H), 5,87 (m, 2H; 0-CH20) und 7,60 (s, 1H; N-CH=N)ppm.

Beispiel 21

6ß-Brompenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-aze-pin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von 6,52 mg (1,40 mmol) Jodmethyl-6-[(he-xahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 535 mg (1,68 mmol) Kalium-6ß-brompenicillanat versetzt. Nach Rühren während 30 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 60 ml Äthylacetat verdünnt und viermal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Dem Konzentrat wurden 15 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde unter Rühren durch Zusatz von 0,5 n Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.

Das NMR-Spektrum (D20) zeigte Signale bei 5= 1,48 (s,

14

3H; 2-CH3), 1,51 (s, 3H; 2-CH3), 1,62 (s, 3H; 2-CH3), 1,68 (s, 3H; 2-CH3), 1,4-2,0 (m, 8H; (CH2)4), 3,47-3,75 (m,4H; (CH2)2N), 4,71 (s, 1H; 3-H), 4,76 (s, 1H; 3-H), 5,46, 5,59, 5,62 und 5,66 (4d, J~4Hz, 8H; 5-H und 6-H), 5,93 (s, 2H; s 0CH20) und 7,97 (s, IH; N-CH=N) ppm.

Beispiel 22

6ß-Jodpenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-aze-pin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

io Es wurde die in Beispiel 21 beschriebene Arbeitsweise angewandt, dabei jedoch Kalium-6ß-jodpenicillanat statt des entsprechenden 6ß-Brompenicillanats verwendet und dadurch die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers gewonnen.

15 Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1780 und 1680 cm-1.

Beispiel 23

l,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-aze-20 pin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

A. Tetrabutylammonium-6ß-aminopenicillanat:

Einer eisgekühlten Mischung von 4,32 g (20 mmol) 6ß-

Aminopenicillansäure, 6,8 g (20 mmol) Tetrabutylammoni-umhydrogensulfat, 50 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser, 25 die gerührt wurde, wurde langsam eine Lösung von 1,60 g (40 mmol) Natriumhydroxid in 3,5 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden getrocknet und im so Vakuum eingedampft und lieferten dabei die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls.

Das UR-Spektrum (CHC13) zeigte starke Banden bei 1760 und 1610 cm-1.

B. l,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6ß-aminopenicilla-35 nat-hydrochlorid:

Eine Lösung von 5,1 g (11 mmol) Tetrabutylammonium-6ß-aminopenicillanat in 25 ml Äthylacetat wurde mit einer Lösung von 3,73 g (10 mmol) Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid in 25 ml Äthylacetat versetzt. Nach Rühren über einen 40 Zeitraum von 15 min bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatogra-phieren auf SephadexR LH 20 unter Verwendung von Chlo-roform-Hexan (65:35) als Elutionsmittel gereinigt. Das gerei-45 nigte Produkt wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, der Lösung wurden 25 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 2 n Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt.

Die wässerige Phase wurde abgetrennt und ergab nach 50 Gefriertrocknen die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum (DzO) zeigte Signale bei 5= 1,52, (s, 3H; 2-CH3), 1,60 (s, 3H; 2-CH3), 1,65 (s, 3H; 2-CH3), 1,76 (s, 3H; 2-CH3), 3,52-3,8 (s, 2H; 6-H), 4,78 (s, 1H; 3-H, 4,90 (s, 55 1H; 3-H), 5,05-5,25 (m, 1H; 5-H), 5,20 (d, J = 4Hz, 1H; 6-H), 5,78 (d, J=4Hz, 1H; 5-H) und 6,08 (bs, 2H; 0CH20) ppm. TMS wurde als äusserer Standard verwendet.

C. 1, l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6ß-aminopeni-cillanat:

60 Das gemäss Beispiel 23B erhaltene Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und auf einem Eisbad abgekühlt . Dann erfolgte ein Zusatz von Äthylacetat, und hierauf wurde unter Rühren gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, bis der pH-Wert in der wässerigen Phase etwa 7 betrug. 65 Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei verblieb die gewünschte Verbindungin Form eines gelben Öls als Rückstand.

D. 1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1H-

azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid:

Einer eisgekühlten Lösung von 1,43 g 1-Thioformyl-hexa-methylenamin in 20 ml trockenem Dichlormethan wurden 1,90 g Triäthyloxoniumtetrafluorborat zugesetzt. Die Lösung wurde {/i h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann neuerlich in einem Eisbad gekühlt. Hierauf wurden 4,15 g einer eiskalten Lösung von l,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6ß-aminopenicillanat und 1,80 ml N,N-Diisopropyläthylamin in 20 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde langsam im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 0 °C eingeengt. Nach etwa 3 h war das gesamte Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert und der Di-äthylätherauszug getrocknet und mit Holzkohle behandelt. Dann erfolgte ein Zusatz von 100 ml Wasser, der scheinbare pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 n Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt und die wässerige Phase gefriergetrocknet. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvers gewonnen, und sie erwies sich mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung als identisch.

15 646 176

Beispiel 24

1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-aze-pin-1 -yI)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid.

Eine Lösung von 4,15 g 1,1-Dioxopenicillanoyloxymeth-s yl-6ß-aminopenicillanat und 3,2 ml Triäthylamin in 25 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform wurde bei einer Temperatur von etwa —20 °C tropfenweise mit 2,0 g 1-Chlor-methylenhexamethyleniminiumchloridin 10 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform versetzt. Nach Stehen über einen io Zeitraum von 1 ji bei — 20 °C wurde die Temperatur innerhalb von 15 min auf 0 °C erhöht. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 150 ml Äthyläther verrührt und ungelöstes Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Dann wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert i5 der Mischung wurde durch Zugabe von 2 n Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab dabei die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvers. Dieses erwies sich als identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen Ver-20 bindung.

C

Claims (13)

1. 646 176

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel h h

   R^-CM^

   (I)

   0

   /

   -n-

   ir nc-o-ch-a

   0 R0

   in der R! für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Aza-bicycloalkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, steht, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-gruppe darstellt, A einen Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist, bedeutet, und pharmakologisch annehmbar, nicht-toxische Salze der Verbindung der Formel I mit Säuren.
2. 2. Die reinen Diastereomeren der Formel I nach Anspruch 1 und Salze der Diastereomeren und deren Mischungen für den Fai, dass Ri und/oder der Esterrest ein chirales Zentrum enthalten.
3. 3

   646176

   in der

   R, für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Azabi-cycloalkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, steht,

   R2 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt,

   A einen Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist, bedeutet, bzw. von pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Salzen der Verbindung der Formel I mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel oder ein Trialkylsilylderivat dieser Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Amids oder Thioamids der Formel

   3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der A ein Rest ausgewählt aus einer der folgenden Gruppen ist:

   a) Ein Rest der Formel in der R6 für eine Hydroxygruppe steht, und deren entsprechende Salze mit Säuren.
4. 4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, in der A für einen Rest der Formel II steht und beide Substituenten R3
5. 5 R,-CH = Z

   (XI)

   worin

   Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, umsetzt und die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines entspre-lo chenden Salzes isoliert.

   5. Verbindung nach Anspruch 1, in der Rj eine der Gruppen Piperidyl-1-, Hexahydro-lH-azepin-l-yl, Hexahydro-l(2H)-azocin-l-yl, Octahydro-lH-azonin-l-yl, 2-Methyl-he-

   io xahydro-lH-azepin-l-yl, 3-Methyl-hexahydro-lH-azepin-1-yl, 4-Methyl-hexahydro-lH-azepin-l-yl, 2,6-Dimethylpi-peridyl-1, cis-3-Azabicyclo[3.3.0]octyl-3 oder cis-8-Azabicy-clo[4.3.0]-nonyl-8, darstellt.

   5 und R4 ein Wasserstoffatom darstellen, und deren Salze, wie in Anspruch 3 definiert.
6. 6.1,1- Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 Iiis azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat und dessen entsprechende Salze mit Säuren als Verbindung nach Anspruch 1.
7. 7 -g-0-

   ii

   0

   (I)

   h nc-0-ch-a 0 En

   7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel h

   20 -y h ç

   i/s

   (I)

   25

   0

   /

   -N-

   W

   xj-o-ch-a H I

   0

   R,

   in der

   30

   r,

   0 £> ¥\/

   (il)

   in der R3 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R4 ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet und mindestens einer der Substituenten R3 und R4 Wasserstoff darstellt,

   b) ein Rest der Formel

   R, für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Azabi-cycloalkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, steht,

   R2 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl-, Aryl- oder 35 Aralkylgruppe darstellt,

   A einen Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist, bedeutet, bzw. von pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Salzen der Verbindung der Formel I mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   40

   h h h rr

   (III)

   /

   -N-

   45

   50

   R1-CH=N r

   (v)

   h p-o-ch-x O

   r.

   H

   -0-

   0

   in der R5 für ein Halogenatom steht, und c) ein Rest der Formel worin t~

   X für eine entfernbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel A-M, in der M ein Kation ist, umsetzt und die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines 55 entsprechenden Salzes isoliert.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   Lo y

   R,

   (IV)

   N-
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   ïtpCMA !

   über die Carboxygruppe gebunden ist, bedeutet, bzw. von pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Salzen der 35 Verbindung der Formel I mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel h h

   (I)

   Ii Nî-0-CH-A 8 I

   0 fip in der

   Ri für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Azabi-cycloalkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, steht,

   R2 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt,

   A einen Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist, bedeutet, bzw. von pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Salzen der Verbindung der Formel I mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   (X)

   IT 'X3-0-CH-A

   0

   R,

   in der R2 und A die oben angeführte Bedeutung haben, oder ein Trialkylsilylderivat dieser Verbindung, mit einer Verbindung der Formel

   50

   H2N® = CH-Z-R7 • X'e

   (XII)

   (X)

   W -C-O-CH-A Ii 1 0 R~

   worin

   X ein Halogenion darstellt,

   55 Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und

   R7 eine Niederalkyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt, wobei die Wasserstoffatome der 6-Aminogruppe in Verbindungen der Formel X durch eine Gruppe der Formel Rt-Z-CH = ersetzt werden, dann der Reaktionsmischung 60 ohne Isolierung des Reaktionsproduktes ein Amin der Formel R,H zusetzt und hierauf die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines entsprechenden Salzes isoliert.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

    VCH=1W

    (VIII) HpCH-N,

    ■v'**. 20

    H C-O-M Ii

    0

    worin M ein Kation ist, mit einer Verbindung der Formel in der

    (I)

    H vC-0-CH-A ï i 0 IU

    25

    A-CH-X

    I

    R2

    R) für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Azabi-(VII) cycloalkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, steht,

    R2 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl-, Aryl- oder 30 Aralkylgruppe darstellt,

    worin X für eine entfernbare Gruppe steht, umsetzt und die A einen Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-

    Verbindungen der Formel I als solche oder in Form eines ent- Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, wobei A

    sprechenden Salzes isoliert.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass in der Ausgangsverbindung X für Halogen,

    65 vorzugsweise für Jod steht.
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,1-DioxopenicilIanoyloxy-methyl-6[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-peni-

    646176

    cillanat und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze aus entsprechenden Ausgangsverbindungen herstellt.
13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel

    JRrCH=N^

    (I)

    e ^-o-ch-a 0 R2

    worin